CN106795176A - 头孢菌素衍生物的盐、其结晶固体及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种下式(IA)：

Description

头孢菌素衍生物的盐、其结晶固体及其制造方法
技术领域
本发明是关于一种保存稳定性、溶解性、制剂化或制法上的操作性等优异的头孢菌素衍生物的盐、其结晶固体及其制造方法。
背景技术
业界期待提供于医药品的制造过程中具有优异的化学或物理特性的盐或结晶形态。
本案申请人于专利文献1中记载：具有儿茶酚基的头孢菌素衍生物具有广泛的抗菌谱，尤其对β-内酰胺酶产生菌表现出较强的抗菌活性，因此作为感染症的治疗或预防剂有用。于此文献的实施例12中记载了甜菜碱的形态的以下的化合物(I-12)：
[化学式1]
(以下也称为化合物(IA))，但关于其钠盐、酸加成盐及溶剂合物未作具体揭示。也没有关于其晶体的记载。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]国际公开第2010/050468号
发明内容
发明要解决的问题
医药活性成分根据其各种固体形态而可具有实质上不同的物理特性。上述物理特性的不同可对例如医药活性成分的制造方法或给药方法、或制剂化等造成影响。作为物理特性的改善方法之一，已知盐或结晶固体的制作。
根据本发明人等的研究、分析，专利文献1中所合成的化合物(IA)为非晶体。此外还明了作为医药活性成分或其原料使用时于纯度或保存稳定性等方面未必满足条件。因此，期望开发出化合物(IA)的优选的盐或结晶固体。
本发明人等针对化合物(IA)，尝试使用各种酸或碱进行结晶化，但迄今尚未成功。尤其关于酸，尝试使用盐酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、磷酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等各种酸，并改变溶剂、温度及晶析方法等，于1000例以上的条件下进行化合物(IA)的酸加成盐的结晶化，但最终发现结晶化非常困难。此外还得知化合物(IA)于水中的溶解度非常低，明了为了开发尤其是注射剂形态的化合物(IA)也必须改善水溶解度。
[解决问题的方法]
本发明人等为了解决上述问题，经过进一步的努力研究，结果发现通过使用如苯磺酸或对甲苯磺酸的具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸，可使化合物(IA)以稳定的酸加成盐的形态实现结晶化。进而，亦发现若将具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸组合使用，则可使化合物(IA)获得更稳定的混合酸盐的晶体。另外还发现通过将化合物(IA)转化为钠盐，水溶解性获得显著改善，尤其可作为注射剂的活性成分加以利用。另外，发现通过使用酸加成盐，可调整高纯度的化合物(IA)的钠盐。
本发明如下所述。
(项目1)一种式(IA)：
[化学式2]
所表示的化合物的酸加成盐、钠盐或它们的水合物，其中该酸为1)具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸、或者2)包含具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的混合酸。
(项目2)如项目1记载的酸加成盐或其水合物。
(项目3)如项目1记载的酸加成盐或其水合物，其是1)对甲苯磺酸盐、2)苯磺酸盐、或者3)由对甲苯磺酸或苯磺酸、与选自硫酸、盐酸及氢溴酸中的1种酸的组合所形成的盐。
(项目4)如项目1记载的酸加成盐或其水合物，其是1)对甲苯磺酸盐、或3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。
(项目5)如项目4记载的酸加成盐或其水合物，其含有相对于化合物(IA)为约1.0～约2.0摩尔当量的对甲苯磺酸。
(项目6)如项目4记载的酸加成盐或其水合物，其含有相对于化合物(IA)为约1.0～约1.8摩尔当量的对甲苯磺酸、及约0.1～约0.5摩尔当量的硫酸。
(项目7)如项目1至6中任一项记载的酸加成盐或其水合物，其为结晶固体。
(项目8)如项目4至6中任一项记载的酸加成盐或其水合物，其为结晶固体。
(项目9)如项目8记载的酸加成盐或其水合物，其为单相晶体或混合晶体。
(项目10)如项目4至9中任一项记载的水合物，其水分含量为约12～17％。
(项目11)如项目8至10中任一项记载的混合晶体，其含有：
2摩尔当量的对甲苯磺酸盐或其水合物的单相晶体，以及
包含1摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸的盐或其水合物的单相晶体。
(项目11-1)如项目7至11中任一项记载的酸加成盐的水合物的结晶固体，其含有1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸。
(项目12)如项目7至11中任一项记载的水合物的结晶固体，其为1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸的酸加成盐。
(项目13)如项目7至12中任一项记载的酸加成盐的水合物的结晶固体，其含有以脱水物换算计约20.2～23.2％的对甲苯磺酸及以脱水物换算计约3.5～5.0％的硫酸。
(项目14)如项目8至13中任一项记载的酸加成盐或其水合物的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°及20.3°±0.2°中的至少3个峰。
(项目15)如项目8至13中任一项记载的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、11.4°±0.2°、13.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、21.5°±0.2°及26.2°±0.2°中的至少3个峰。
(项目16)如项目8至13中任一项记载的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、20.3°±0.2及26.2°±0.2°中的至少3个峰。
(项目17)一种医药组合物，其包含如项目1至16中任一项记载的酸加成盐、其水合物、或它们的结晶固体。
(项目18)一种如项目8至16中任一项记载的酸加成盐或其水合物的结晶固体的制造方法，其特征在于：在含有化合物(IA)的溶液中添加对甲苯磺酸及硫酸。
(项目19)如项目18记载的制造方法，其特征在于：对含有化合物(IA)的柱洗脱液添加约2.2～2.5重量％的对甲苯磺酸1水合物及约5～6重量％的75％硫酸。
(项目20)如项目1记载的钠盐或其水合物。
(项目21)如项目20记载的钠盐或其水合物，其为无定形形态。
(项目22)一种医药组合物，其含有如项目20或21记载的钠盐或其水合物。
(项目23)如项目22记载的医药组合物，其为冷冻干燥制剂。
(项目24)一种含有化合物(IA)的钠盐或其水合物的冷冻干燥制剂的制法，其特征在于：使用如项目1至16中任一项记载的酸加成盐、其水合物、或它们的结晶固体。
(项目25)一种含有化合物(IA)的钠盐或其水合物的冷冻干燥制剂的制法，其特征在于：将包含如项目1至16中任一项记载的酸加成盐、其水合物、或它们的结晶固体、及氢氧化钠的水溶液进行冷冻干燥。
(项目26)如项目24或25记载的制法，其中酸加成盐为1)对甲苯磺酸盐、或3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。
(项目27)一种医药组合物，其包含化合物(IA)或可药用盐、或其水合物，进而含有对甲苯磺酸钠和/或硫酸钠。
(项目28)如项目27记载的医药组合物，其包含化合物(IA)的钠盐或其水合物，进而含有对甲苯磺酸钠和/或硫酸钠。
(项目29)一种用于非口服给药的医药组合物，其包含如项目1记载的化合物(IA)的钠盐、其酸加成盐、或它们的溶剂合物、或它们的结晶固体。
(项目30)如项目29记载的医药组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道给药。
(项目31)如项目29至31中任一项记载的医药组合物，其是注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气溶胶、吸入剂、洗剂、注入剂、涂敷剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、冻胶剂、乳霜剂、贴附剂、糊剂、外用散剂或栓剂。
(项目32)一种小儿用或高龄者用的医药组合物，其包含如项目1记载的化合物(IA)的钠盐、其酸加成盐、或它们的溶剂合物、或它们的结晶固体。
[发明的效果]
根据本发明，可提供化合物(IA)的酸加成盐、钠盐、或它们的溶剂合物。酸加成盐优选以结晶固体的形态提供。
该盐、溶剂合物或它们的结晶固体至少具有以下的任一特征。
(1)对热、湿度、溶剂、光等的稳定性良好，保存稳定性较高。
(2)着色稳定性良好。
(3)于水或有机溶剂中的溶解度良好。
(4)于水或有机溶剂中的溶解速度较快。
(5)高纯度。
(6)有机溶剂的残存率较低。
(7)过滤、离心分离、制剂化等的操作性优异。
(8)比容积较小。
(9)不易带电。
(10)于环境负荷较小的条件下高产率地制造，可大量制造。
(11)作为注射剂等的医药活性成分或其制造用有效成分有用。
(12)可将pH值控制于适于不伴有血管痛的静脉注射的范围，因此有利于制剂时的液量控制或赋形剂的削减等。
尤其本发明的结晶固体即便于较广的湿度范围(例如25～99％RH等)或严酷环境下(例如多湿环境下)稳定性亦较高。
附图说明
以下，所谓I型晶体，意指化合物(IA)的1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸盐的水合物的结晶固体。
图1是表示实施例3中所获得的化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐的8.5水合物的结晶固体的粉末X射线衍射光谱。横轴表示衍射角度2θ(°)，纵轴表示强度(Count)。
图2是表示实施例4中所获得的化合物(IA)的1摩尔当量的对甲苯磺酸及1摩尔当量的盐酸的混合酸盐的结晶固体的粉末X射线衍射光谱。
图3是表示实施例5中所获得的化合物(IA)的1摩尔当量的对甲苯磺酸及1摩尔当量的氢溴酸的混合酸盐的结晶固体的粉末X射线衍射光谱。
图4是表示实施例6-1中所获得的I型晶体D于含水率为13.5％±0.3％时的粉末X射线衍射光谱。
图5是表示实施例6-2中所获得的I型晶体E于含水率为13.8％±0.3％时的粉末X射线衍射光谱。
图6是表示实施例7中所获得的化合物(IA)的2摩尔当量的苯磺酸盐的结晶固体的粉末X射线衍射光谱。
图7是表示实施例8中所实施的I型晶体D的水分吸附脱附等温线曲线图。
图8是表示实施例8中所实施的I型晶体D于30％RH条件下所测得的粉末X射线衍射光谱。
图9是表示实施例8中所实施的I型晶体D于40％RH条件下所测得的粉末X射线衍射光谱。
图10是表示实施例8中所实施的I型晶体D于50％RH条件下所测得的粉末X射线衍射光谱。
图11是表示实施例8中所实施的I型晶体D于60％RH条件下所测得的粉末X射线衍射光谱。
图12是表示实施例8中所实施的I型晶体D于70％RH条件下所测得的粉末X射线衍射光谱。
图13是表示实施例8中所实施的I型晶体D于80％RH条件下所测得的粉末X射线衍射光谱。
图14是表示实施例8中所实施的I型晶体D于90％RH条件下所测得的粉末X射线衍射光谱。
图15是表示实施例8中所实施的I型晶体D于95％RH条件下所测得的粉末X射线衍射光谱。
图16是表示实施例11中所获得的化合物(IA)的1.05摩尔当量的对甲苯磺酸及0.65摩尔当量的硫酸的混合酸盐的水合物的结晶固体的粉末X射线衍射光谱。
图17是表示实施例12中所获得的化合物(IA)的1.0摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸的混合酸盐的水合物的结晶固体的粉末X射线衍射光谱。
图18是表示实施例13中所获得的化合物(IA)的2.0摩尔当量的对甲苯磺酸盐的水合物的结晶固体的粉末X射线衍射光谱。
具体实施方式
化合物(IA)于本说明书中是以式(IA)：
[化学式3]
表示，实质上亦可获得式(IA')：
[化学式4]
的状态，因此包含该两种结构。例如化合物(IA)的钠盐包含
[化学式5]
及
[化学式6]
通过研究盐形成而提供于不改变其化学结构的情况下改变药剂的物理化学特征及所获得的生物学特征的方法。盐形成可对药剂的特性造成巨大影响。适宜的盐的选择一部分是根据其结晶性结构的产率、比率及量而指定。进而，该盐形态的吸湿性、稳定性、溶解度及加工特性亦为重要考虑。盐形态的溶解度可影响其用作药剂的适合性。水性溶解度较低、即未达10mg/ml的情形时，in vivo(体内)给药时的溶解速度受吸收过程限速，可能导致较低的生体利用率。另外，由于水性溶解度较低，故而可能难以进行注射方式的给药，因此可能限制适宜的给药途径的选择。
形成化合物(IA)的酸加成盐的酸为选自具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸及无机酸(例如硫酸、盐酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、硼酸等)中的1或2种酸。尤其作为具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸，优选为对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲基苯磺酸、氯苯磺酸、甲氧基苯磺酸等，更优选为苯磺酸、对甲苯磺酸等。无机酸优选为盐酸、硫酸等。另外，作为该酸加成盐，可为选自它们酸中的2者以上的组合的混合酸盐，优选为具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的组合的混合酸盐。尤其对甲苯磺酸与盐酸的混合酸盐、或对甲苯磺酸与硫酸的混合酸盐对湿度等的稳定性较高，保存稳定性优异。另外，该酸加成盐优选为结晶固体，可为单相晶体，也可以为混合晶体。
单相晶体可为1种酸加成盐，也可以为2种以上的酸的混合酸盐。混合晶体为2种以上的单相晶体以混合物的形式存在的结晶固体，例如可为具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸加成盐的结晶固体、与由具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的组合所形成的混合酸盐的结晶固体的混合物，或者也可以为由具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的组合所形成的混合酸盐、与由不同于上述组合的具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的组合所形成的混合酸盐的混合物。
具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的混合酸的优选范围为约1.0～1.9摩尔当量的具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸及约0.1～0.9摩尔当量的无机酸的任意组合的混合酸，更优选为约1.0～1.5摩尔当量的具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸及约0.2～0.7摩尔当量的无机酸的任意组合的混合酸。进而优选为约1.2～1.4摩尔当量的具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸及约0.3～0.7摩尔当量的无机酸的任意组合的混合酸。该酸的摩尔当量数也可包括附着酸等作为残留溶剂的酸。
作为本发明的酸加成盐或其溶剂合物、优选为结晶固体的形式，可例示：化合物(IA)的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)、对甲苯磺酸盐的水合物、对甲苯磺酸及硫酸的混合酸盐(以下记为对甲苯磺酸-硫酸混合酸盐)(非溶剂合物)、对甲苯磺酸-硫酸混合酸盐的水合物、对甲苯磺酸及盐酸的混合酸盐(以下记为对甲苯磺酸-盐酸混合酸盐)(非溶剂合物)、对甲苯磺酸-盐酸混合酸盐的水合物、对甲苯磺酸及氢溴酸的混合酸盐(以下记为对甲苯磺酸-氢溴酸混合酸盐)(非溶剂合物)、对甲苯磺酸-氢溴酸混合酸盐的水合物、对甲苯磺酸及硝酸的混合酸盐(以下记为对甲苯磺酸-硝酸混合酸盐)(非溶剂合物)、对甲苯磺酸-硝酸混合酸盐的水合物、苯磺酸盐(非溶剂合物)、苯磺酸盐的水合物等。
作为本发明的酸加成盐、其溶剂合物、或它们的结晶固体所含的酸的种类与含量，相对于化合物(IA)，可例示：1)约1～2摩尔当量的对甲苯磺酸盐、2)约1.0～1.9摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.1～0.9摩尔当量的硫酸的混合酸、3)约1.0～1.9摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.1～1.0摩尔当量的盐酸的混合酸、4)约1.0～1.9摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.1～1.0摩尔当量的氢溴酸的混合酸、5)约1.0～1.9摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.1～1.0摩尔当量的硝酸的混合酸、及6)约1～2摩尔当量的苯磺酸等。该酸的摩尔当量数也可包括附着酸等作为残留溶剂的酸，该溶剂合物的摩尔当量数也可包括附着溶剂等残留溶剂。
尤其作为化合物(IA)的约1.0～1.9摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.1～0.9摩尔当量的硫酸的混合酸盐的非溶剂合物或水合物的结晶固体的优选形式，为约1.0～1.5摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.2～0.6摩尔当量的硫酸的任意组合的混合酸盐的水合物。更优选为约1.2～1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.4～0.5摩尔当量的硫酸的任意组合的混合酸盐的水合物、或约1.1～1.4摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.3～0.7摩尔当量的硫酸的任意组合的混合酸盐的水合物。进而优选为约1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.4～0.5摩尔当量的硫酸的任意组合的混合酸盐的水合物。作为另一优选形式，为上述任意组合所表示的对甲苯磺酸及硫酸的混合酸的水合物的混合晶体、或约1摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.5摩尔当量的硫酸的混合酸盐的水合物的结晶固体。
作为形成溶剂合物时的溶剂，可例示：水、乙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、1,2-二甲氧基乙烷、甲基异丁基酮、乙腈等。优选为水、乙醇或2-丙醇。更优选为水。作为优选的溶剂合物的量，为约0.5～20摩尔当量，更优选为约5～17摩尔当量。作为水合物的水，优选为结晶水，也可包括附着水等作为残留溶剂的水。
本发明的水合物的水分含量可自例如约5～20重量％的范围加以选择，可为约10～20重量％，也可以为约12～17重量％。另外，关于该水合含量，相对于化合物(IA)，例如可自约0.5～20摩尔当量的范围加以选择，可为约5～17摩尔当量，也可以为约6～12摩尔当量。尤其本发明的结晶固体多数是水分含量越多则稳定性越提高。
酸加成盐、其溶剂合物、优选为它们的结晶固体是对化合物(IA)的溶液于约0℃～室温下添加通常约0.5～50摩尔当量的酸后，视需要冷却至约-5℃～5℃，经数小时～数日的搅拌或静置，由此使其晶析。优选的酸的量约为5～40摩尔当量，更优选为约10～30摩尔当量。作为优选的溶剂，为乙腈、丙酮、水、乙醇、2-丙醇、或选自它们中的2种以上的混合溶剂，更优选为乙腈、水、或其等的混合溶剂。溶剂合物的结晶固体的制备方式如下，即，使化合物(IA)的酸加成盐于约0℃～室温下溶解于至少包含增溶溶剂的可溶性溶剂，于约0℃～室温下进行数小时～3天的搅拌或静置。所晶析的溶剂合物可通过过滤或离心分离等通常的分离方法自溶剂分离，并通过清洗、干燥等通常的精制方法实现分离。
本说明书中所采用的所谓“结晶固体”，意指具有由构成固体的原子、离子、分子等规整排列而成的结构，其结果呈现如具有周期性、各向异性的结构的固体。所谓“单相晶体”，意指由单一成分、单一结构构成的结晶固体。所谓“混合晶体”，意指2种以上的单相晶体的混合物、或由化学成分不同的2种以上的物质构成周期结构的结晶固体。关于“由化学成分不同的2种以上的物质构成周期结构的结晶固体”，例如可列举：1)利用由成分物质以各种比率经化学性混合所得的混合物，形成结晶学上的均匀固相的结晶固体(例如由非金属彼此构成、或由金属及非金属构成的固溶体)；2)由化学成分不同的2种以上的物质所构成且周期结构的一部分经另一化学成分物质置换的结晶固体；3)由化学成分不同的2种以上的物质构成且于周期结构的间隙内插入有溶质的原子或分子的结晶固体等。即，“结晶固体”包含“单相晶体”及“混合晶体”。只要无特别说明，本说明书中的“结晶”与“结晶固体”同义。结晶形态的结晶化度可通过例如包括粉末X射线衍射测定、水分吸附脱附测定、差示扫描热量测定、溶液比色测定、溶解特性在内的多种技术进行测定。
本发明的结晶固体可为单晶、双晶、多晶等，通常多为单晶或其混合晶体。结晶的形态(外形)并无特别限制，例如可为三斜晶、单斜晶、斜方晶(长方晶)、正方晶、立方晶、三方晶(菱面体晶)、六方晶等，也可以为球晶、骸晶、树皮状晶、针状晶(例如须状结晶)等。结晶的尺寸并无特别限制，例如基于激光衍射法，结晶的平均粒径可为0.5μm～1mm，优选为1～500μm左右。
另外，化合物(IA)的酸加成盐或其溶剂合物的结晶固体也可因相对湿度的变化而发生水分的吸附，水合水产生变化。即，也可以为因外部的湿度变化使得空气中的水分子能够以结晶水的形式容易地出入晶格内的结晶固体。关于此种结晶固体，即便于粉末X射线衍射图案随着水分含量的变动而出现若干变化的情形时，只要具有本说明书记载的特征峰，则可解释为实质上同一的结晶固体。该水分可为结晶水、附着水等残留溶剂中的任一者。另外，该结晶固体可为单相晶体、混合晶体中的任意。
化合物(IA)的酸加成盐或其溶剂合物的结晶固体优选为由粉末X射线衍射光谱中的衍射峰予以表征。
本发明也含有由含复数种化合物(IA)的结晶固体所构成的混合晶体，复数种化合物(IA)的结晶固体于粉末X射线衍射光谱中于互不相同的衍射角度具有衍射峰。该混合晶体至少包含下述由衍射峰予以表征的单相晶体。
需要说明的是，本说明书中，衍射峰可为1个陡峭的峰(单峰形)，可为1个平缓的峰(宽峰形)，可为2～5个左右的多重峰(双重峰形、三重峰形、四重峰形、五重峰形等多重峰形)，通常多为1个陡峭峰。
化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐的8.5水合物的结晶固体显示如图1的粉末X射线衍射图案，于衍射角度(2θ)：8.1±0.2°、13.3±0.2°、17.4±0.2°、19.1±0.2°及21.3±0.2°出现特征峰。
化合物(IA)的1摩尔当量的对甲苯磺酸及1摩尔当量的盐酸的混合酸盐的结晶固体显示如图2的粉末X射线衍射图案，于衍射角度(2θ)：8.5±0.2°、10.2±0.2°、20.3±0.2°、24.6±0.2°及26.2±0.2°出现特征峰。
化合物(IA)的1摩尔当量的对甲苯磺酸及1摩尔当量的氢溴酸的混合酸盐的结晶固体显示如图3的粉末X射线衍射图案，于衍射角度(2θ)：8.5±0.2°、10.3±0.2°、16.6±0.2°、24.7±0.2°及26.3±0.2°出现特征峰。
化合物(IA)的2摩尔当量的苯磺酸的结晶固体显示如图5的粉末X射线衍射图案，于衍射角度(2θ)：10.3±0.2°、13.3±0.2°、16.5±0.2°、19.2±0.2°及20.8±0.2°出现特征峰。
化合物(IA)的1.05摩尔当量的对甲苯磺酸及0.65摩尔当量的硫酸的混合酸盐的结晶固体显示如图16的粉末X射线衍射图案，于衍射角度(2θ)：8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°及20.4±0.2°出现特征峰。
化合物(IA)的1.0摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸的混合酸盐的结晶固体显示如图17的粉末X射线衍射图案，于衍射角度(2θ)：8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.5±0.2°及20.3±0.2°出现特征峰。
化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸的水合物的结晶固体显示如图18的粉末X射线衍射图案，于衍射角度(2θ)：5.3±0.2°、8.0±0.2°、13.0±0.2°、19.0±0.2°及20.3±0.2°出现特征峰。
I型晶体(化合物(IA)的1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸的水合物的结晶固体)显示如图4、5或7～15的粉末X射线衍射图案，于衍射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°出现特征峰。尤其于衍射角度(2θ)：8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°出现更具特征的峰。
化合物(IA)的酸加成盐或其溶剂合物的结晶固体优选为具有选自衍射角度(2θ)：8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°中的至少1个峰。
或化合物(IA)的酸加成盐或其溶剂合物的结晶固体优选为具有选自衍射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°中的至少1个峰。
或化合物(IA)的酸加成盐或其溶剂合物的结晶固体优选为具有选自衍射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°及26.2±0.2°中的至少1个峰。
或化合物(IA)的酸加成盐或其溶剂合物的结晶固体优选为作为以2θ表示的衍射角度、具有选自衍射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.9±0.2°、19.0±0.2°、20.3±0.2及26.2±0.2°中的至少1个峰。
本发明的结晶固体通常多通过将化合物(IA)溶解于晶析溶剂和/或酸后使的成为过饱和状态而使化合物(IA)结晶化(或晶析)的方式调整。作为结晶化方法(转为过饱和状态的方法)，并无特别限制，例如可例示：蒸发法(从晶析体系中蒸发出晶析溶剂的方法)、冷却法(将晶析体系(或化合物(IA)溶液)进行冷却的方法)、不良溶剂添加法(于晶析体系中添加化合物(IA)的不良溶剂的方法)、晶种添加法(于晶析体系中添加含化合物(IA)的晶种的方法)等。例如由蒸发法(从包含化合物(IA)与晶析溶剂的晶析体系(或溶液)中蒸发出晶析溶剂而形成过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶化的方法)或冷却法(将包含化合物(IA)与晶析溶剂的晶析体系(或溶液)加以冷却而形成过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶化的方法)等获得晶种后，通过于使化合物(IA)溶解于晶析溶剂和/或酸所得的溶液中添加晶种而进行结晶化的晶种添加法等可制造本发明的结晶固体。通过此种方法，可效率良好地制造该结晶固体。
作为晶析溶剂，可例示：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等C1-4烷醇；戊烷、己烷等C5-6烷烃；二异丙醚等二C1-4烷基醚；丙酮、甲基乙基酮等C2-4酮；二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂；乙腈、水等。它们晶析溶剂可单独或作为混合溶剂使用。
关于晶析溶剂的使用量，相对于化合物(IA)1g，例如为1～100mL，优选为2～60mL，更优选为5～55mL左右。
晶析操作可为1次，但为了提高结晶固体的纯度，亦可反复进行复数次。经晶析所获得的晶析成分通常通过过滤、离心分离等分离方法进行精制(与非晶析成分进行分离)。所分离的晶析成分亦可加以干燥。
作为干燥方法，可为自然干燥、通风干燥、减压干燥中的任意。减压干燥时，例如可于约1～100hpa、优选为约1～40hpa(例如1.5～10hpa、10～35hPa)左右的压力下干燥。干燥温度例如可为室温～加热下，优选为20～80℃左右。干燥时间例如可为0.5～48小时，优选为0.5～24小时(例如0.5～10小时)左右。
另外，本发明的酸加成盐或其溶剂合物的结晶固体亦可通过于包含化合物(IA)的反应溶液或柱洗脱液等溶液中添加酸而合成。详细而言，于包含化合物(IA)的反应溶液或柱洗脱液等中添加约2～40重量％的该酸，视需要添加晶种，冷却至约-5～5℃，经过约1小时～约4天的搅拌或静置，由此使其晶析，将所获得的结晶固体利用冷水或该酸清洗，于常压或减压下干燥约0.5～10小时，由此可获得本发明的酸加成盐的结晶固体。或者使用本发明的酸加成盐的结晶固体(例如设为Z结晶)，使其溶解或悬浮于晶析溶剂，通过添加不同的酸进行盐交换而使其结晶化，由此也可获得与Z结晶不同的酸加成盐的结晶固体。
例如化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐水合物的结晶固体可以如下方式获得。即，于包含化合物(IA)的乙腈溶液、丙酮溶液、水溶液或它们的混合溶液中添加约2～20摩尔当量的对甲苯磺酸的水溶液，使其溶解，于室温或约0～5℃下静置约1～4天而使其晶析，将所获得的结晶固体以冷水清洗，于室温下风干约1～3小时，由此可获得目标的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐水合物的结晶固体。
另外，化合物(IA)的I型晶体(：1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸盐的水合物的混合晶体)可以如下方式获得。即，使化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐水合物的结晶固体溶解于硫酸-水混合液，于0～5℃下静置约1～4天而使其晶析，将所获得的结晶固体以冷水清洗，于室温下风干约0.5～2小时，由此可获得I型晶体。或者于包含化合物(IA)的乙腈-水混合溶液中添加对甲苯磺酸及硫酸，视需要添加晶种，冷却至约-5～5℃，经过约1小时～约4天的搅拌或静置，由此使其晶析，将所获得的结晶固体利用冷水或酸清洗，于常压或减压下干燥约0.5～10小时，由此也可获得I型晶体。I型晶体也存在进而以残留形式含有约0.01～0.1摩尔当量的对甲苯磺酸和/或约0.01～0.1摩尔当量的硫酸的情况。该残留酸也存在以附着于结晶或取入至结晶内的形态含有的情况。
另外，本发明的酸加成盐的结晶固体可通过利用不同组成的酸加成盐结晶进行盐交换而合成。例如使2摩尔当量的对甲苯磺酸盐水合物的结晶固体溶解或悬浮于晶析溶剂及或酸，添加所对应的酸，冷却至约-5～5℃，经过约1小时～约4天的搅拌或静置，由此一面进行盐交换一面晶析，将所获得的结晶固体利用冷水或该酸清洗，于常压或减压下干燥约0.5～10小时，由此可获得本发明的酸加成盐的结晶固体。
关于化合物(IA)的I型晶体(：1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸盐的水合物的混合晶体)的制造方法中优选的酸量，相对于含有化合物(IA)的溶液，对甲苯磺酸1水合物为约2～3重量％，更优选为约2.2～2.5重量％，75％硫酸为约4.5～7重量％，更优选为约5～6重量％。或相对于化合物(IA)1重量份，对甲苯磺酸1水合物为约1.2～1.5重量份，75％硫酸为约2.7～3.5重量份。
以下，对确定出本发明的结晶固体的方法进行说明。
只要未特别言及，本说明书中及权利要求范围中记载的数值为大概值。数值的变动起因于装置校准、装置误差、物质纯度、晶体尺寸、样品尺寸、其他因素。
本发明的结晶固体可通过分光学探针(例如X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱及固体NMR)明确识别。
化合物(IA)、其酸加成盐、或它们的溶剂合物的结晶固体优选为通过粉末X射线衍射分布进行识别。特征衍射峰优选为从衍射图案中的约10个、更优选为约5个、进而优选为约3个中进行选择。
一般而言，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可能产生±0.2°的范围内的误差，因此需将上述衍射角度的值理解为亦包含±0.2°左右的范围内的数值在内者。因此，不仅粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的结晶固体，峰的衍射角度计算了±0.2°左右的误差而一致的结晶固体也包含于本发明。
已知一般而言后述表及图中所显示的峰的绝对强度及相对强度可能由于多种因素、例如结晶固体的选择取向对X射线光束的效果、粗大粒子的影响、所分析的物质的纯度或样品的结晶化度而产生变动。另外，峰位置亦可根据样品高度的变动而发生移位。进而，若使用不同波长进行测定，则依据布勒格式(nλ＝2dsinθ)获得不同的位移值，此种通过使用不同波长所获得的不同的XRPD图案也包含于本发明的范围。
本说明书中所使用的特征衍射峰为选自所观察的衍射图案中的峰。于区别复数种结晶固体时，相较于峰的大小，于该结晶固体可见而于其他结晶固体不可见的峰更成为对确定出该结晶固体而言优选的特征峰。若为此种特征峰，即便一或两个峰，也可对该结晶固体进行表征。
尤其I型晶体可通过特征衍射峰的存在而与本说明书中揭示的其他结晶形态(例如无水物等)加以区别。另外，比较所测得的图表，若它们的特征峰一致，则粉末X射线衍射光谱可谓实质上一致。I型晶体可因相对湿度的变化导致水分含量发生变化，而水合状态发生变化。此种水分含量不同的I型晶体如图4、5或8～15所示的那样具有共同的特征峰。
共同的特征峰为选自衍射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°中的至少3个峰。更优选的共同的特征峰为选自衍射角度(2θ)：8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°中的至少3个峰。
单晶结构解析(参照樱井敏雄著“X射线结构解析入门”裳华房发行(1983年)，Stout&Jensen著X-Ray Structure Determination：A Practical Guide,Macmillan Co.,New York(1968)等)为确定出晶体的方法之一，可获得该结晶的结晶学参数、进而原子坐标(表现各原子的空间上位置关系的值)及三维结构模型。在鉴定如本发明的复合体的晶体的结构时，单晶结构解析有用。
红外吸收光谱测定法是测定红外线于各波数下通过试样时被吸收的程度的方法。
红外吸收光谱通常是以于横轴取波数、于纵轴取透过率或吸光度的图表示。吸收峰的波数及透过率(或吸光度)不仅可于图上读取，亦可使用由数据处理装置所获得的计算值。红外吸收光谱取决于该物质的化学结构。因此，测定于各种波数下的吸收情况而可确认或定量物质。多晶型的判别可通过对该多晶型的特征性官能团，即，主要与晶体结构中的氢键相关的官能团、例如C＝O键、OH键及NH键等、以及其他特征性官能团、例如C-X(卤素)、C＝C及C≡C等的吸收带加以比较而进行。从特征性官能团所对应的约20个吸收峰、更优选为约10个吸收峰、最佳为约5个吸收峰中进行选择。通常于波数4000cm-1～400cm-1的范围内测定试样的吸收光谱。吸收光谱的测定是于与确认装置的分辨率、波数范围及波数精度时相同的操作条件下进行。
一般而言，红外吸收光谱测定中的吸收带(cm-1)可能产生±2cm-1范围内的误差，因此需将上述吸收峰的值理解为亦包含±2cm-1左右的范围内的数值在内者。因此，不仅红外吸收光谱测定中的吸收带的峰完全一致的晶体，吸收带的峰计算了±2cm-1左右的误差而一致的晶体也包含于本发明。
红外吸收光谱的测定方法有溴化钾片剂法、溶液法、糊料法、液膜法、薄膜法、气体试样测定法、ATR法、漫反射法等。其中，ATR法(Attenuated total reflection)称为全反射测定法，为反射法之一。该方法是使试样密接于由如KRS-5的高折射率物质所制作的棱镜的表面，对棱镜以临界角以上的角度使光射入，测定于棱镜与试样的界面发生全反射的光而获得吸收光谱的方法。可通过ATR法进行测定的条件之一在于棱镜的折射率大于试样，因此必须根据试样而改变棱镜的材质。另外，另一条件在于棱镜与试样必须密接。因此，适于测定液体、粉末、塑料、柔软橡胶等，具有可于不对试样施以化学或物理处理的情况下进行测定的优点。另一方面，漫反射法是于测定粉末试样时不制作溴化钾片剂而直接以粉末状态进行测定的方法。光与试样触碰时会产生于粉末表面发生正反射而向外部射出的光、及进入至试样内部而经反复投下与扩散后向表面射出的漫反射光(散射光)，漫反射法中使用后者获得吸收光谱。
拉曼光谱表现分子或复合体系的振动特征。其期限在于分子与光(包含光线)粒子即光子之间的非弹性碰撞。分子与光子的碰撞会引起能量的交换，结果致使能量发生变化，由此光子的波长发生变化。即，拉曼光谱是受到入射光照射时从对象分子产生的极窄光谱线的集合。各光谱线的宽度于较大程度上受到入射光的光谱宽度的影响，因此使用严格意义上的单色光源、例如激光。各拉曼线的波长是以自入射光的波数位移表示，其为拉曼线与入射光的波长的倒数间之差。拉曼光谱是测定分子的振动状态，此取决于该分子结构。
一般而言，拉曼光谱中的吸收带(cm-1)可能产生±2cm-1范围内的误差，因此需将上述吸收峰的值理解为亦包含±2cm-1左右的范围内的数值在内者。因此，不仅拉曼光谱中的吸收带的峰完全一致的晶体，吸收带的峰计算了计±2cm-1左右的误差而一致的晶体也包含于本发明。
固体13C-NMR(核磁共振)由于(i)光谱数与对象化合物的碳数一致、(ii)化学位移范围较1H-NMR更广、(iii)信号较固体1H-NMR更明显、(iv)于包含添加物但无相互作用的情形时化学位移不会发生变化等，故对晶体形态的确定有用。需要说明的是，推测所观察到的化学位移根据所使用的特定分光计及分析者的使用制备技法而稍有变动。固体13C-NMR光谱中的误差范围为约±0.5ppm。
本发明的结晶固体亦可通过热分析的方法进行确定。
DSC(差示扫描热量测定)为热分析的主要测定方法之一，测定作为原子、分子的集合体的物质的热性质。通过DSC测定医药活性成分随温度或时间的热量变化，将所获得的数据对应于温度或时间绘成图表，由此获得差示扫描热量曲线。根据差示扫描热量曲线，可获得医药活性成分融解时的起始温度、伴随融解的吸热峰曲线的最大值及焓的相关信息。
关于DSC，已知所观察的温度可取决于温度变化速度及所使用的试样制备方法及特定装置。因此，DSC中的所谓“熔点”是指不易受到试样制备方法影响的起始温度。由差示扫描热量曲线所获得的起始温度的误差范围为约±2℃。晶体的同一性的认定中熔点与整体图案均重要，可因测定条件或测定机器而稍有变化。
此处，TG/DTA(差示热-热重量同时测定)为热分析的主要测定方法之一，测定作为原子、分子的集合体的物质的重量及热性质。TG/DTA为测定医药活性成分随温度或时间的重量及热量变化的方法，将所获得的数据对应于温度或时间制成图表，由此获得TG(热重量)及DTA(差热分析)曲线。根据TG/DTA曲线，可获得与医药活性成分的分解、脱水、氧化、还原、升华、蒸发相关的重量及热量变化的信息。
关于TG/DTA，已知所观察的温度、重量变化可取决于温度变化速度及所使用的试样制备方法及特定装置。因此，TG/DTA中的所谓“熔点”是指不易受到试样制备方法影响的起始温度。晶体的同一性的认定中整体图案较为重要，可因测定条件或测定机器而稍有变化。
水分吸附脱附等温线测定(DVS)是通过对测定对象的固体于各相对湿度条件下测定重量变化而计测水分的吸附、脱附行为的测定法。
关于基本的测定法，可以0％RH(相对湿度0％)下的干燥重量作为基准，每次将相对湿度提高5％或10％，待各相对湿度下的重量稳定化后，根据自基准值的重量增加而求出吸附水的量。同样地，自100％RH起每次将相对湿度降低5％或10％，由此可测定水的脱附量。
通过将各相对湿度下的重量变化值绘成图表，可获得吸附脱附等温线。可由该结果考察各湿度下的附着水分的吸附、脱附现象。另外，于无水物晶体根据湿度而与水合物结晶相互进行结晶转化的情形时，可计算出晶体转化的发生湿度及结晶水的量。
附着水及结晶水的吸附脱附受到粒径、结晶化度、晶体习性等的影响，因此测定结果可稍有变化。
化合物(IA)的钠盐或其溶剂合物是通过于含有化合物(IA)的溶液中添加氢氧化钠或碳酸氢钠等Na源而将pH值调节为约5～6.5并进行减压浓缩和/或冷冻干燥而获得。该钠盐或其溶剂合物具有如下有利特征：1)于水中的溶解度较高，2)对热、湿度、溶解和/或光的稳定性良好，3)比容积较小，4)不易带电，5)可于环境负荷较小的条件下制造，6)可大量制造，7)可将pH值控制于向静脉给药时不伴有血管痛的适宜范围，8)具有适于冷冻干燥制剂的性质，或9)于水中的溶解速度较快等。
化合物(IA)的钠盐作为医药活性成分或其原料有用。该钠盐可由化合物(IA)直接制造，也可通过依据业者周知的方法将包含化合物(IA)的酸加成盐或其溶剂合物、优选为它们的结晶固体、氢氧化钠、及视需要的其他添加剂(例如糖类、pH值调整剂、氯化钠或氯化镁)的水溶液进行冷冻干燥而获得。化合物(IA)的钠盐优选为非结晶、即无定形形态，水溶解性非常高。
关于进行冷冻干燥的条件，作为冷冻条件，约-50～-3℃下0.5～5小时，优选为约-40～-5℃下1～4小时，作为退火条件，约-40～-20℃下1～3小时，优选为约-35～-25℃下1.5～2.5小时，作为一次干燥条件，约-50～-10℃下0.1～150小时且真空压力约5～20Pa，优选为约-40～-20℃下0.5～130小时且真空压力约7.5～15Pa，作为二次干燥条件，约15～70℃下1～7小时且真空压力约5～20Pa，优选为约20～65℃下1.5～6.5小时且真空压力约5～20Pa。
冷冻干燥后的本发明制剂于用时添加注射用蒸馏水、生理食盐液或葡萄糖液等溶解液使其溶解后进行给药。本案发明的医药组合物对革兰氏阳性菌、阴性菌表现出较强的广谱抗菌性，尤其对β-内酰胺酶产生革兰氏阴性菌表现出较强的抗菌活性，且与现有的头孢烯药或碳青霉烯药无交叉抗药性。
本发明的化合物(IA)、其钠盐、其酸加成物或它们的溶剂合物具有广泛的抗菌谱，尤其对β-内酰胺酶产生菌革兰氏阴性菌(例如类别B型的金属-β-内酰胺酶产生革兰氏阴性菌)具有较强的抗菌活性。因此，对由包括人类在内的各种哺乳动物体内的病原性细菌所引起的各种疾病、例如气管感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、败血症、肾炎、胆囊炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髓膜性脊髓炎、中耳炎、肠炎、积脓、创伤感染、机会性感染等的预防或治疗有效。
本发明的盐或其溶剂合物、及它们的结晶固体由于溶解性较高，故而特别适宜用作注射剂。另外，本发明的盐或其溶剂合物、及它们的结晶固体亦于体内动态方面具有血中浓度较高、效果持续时间较长、和/或组织移行性较显著等优点。进而，本发明的盐或其溶剂合物、及它们的结晶固体于人类血浆中具有较高的稳定性，作为医药品非常有效。另外，本发明的盐或其溶剂合物、及它们的结晶固体亦具有(1)对热、湿度、溶解和/或光的稳定性良好、(2)保存稳定性和/或着色稳定性良好，(3)可提供高纯度有效成分、(4)过滤或离心分离的操作性优异、(5)溶剂去除效率提高、(6)比容积较小、(7)不易带电、(8)可于环境负荷较小的条件下制造、(9)可大量制造等制造方面的有利特征，作为医药品制造用有效成分也有用。
本发明的盐或其溶剂合物、及它们的结晶固体可以其本身的形态对人类患者进行给药，或者可将上述结晶固体与适当的单体或赋形剂加以混合而以医药组合物的形态进行给药。有关药物配方及给药技术可见于“Remington's Pharmacological Sciences”MackPublishing Co.,Easton,PA.最新版。
于给药本发明的医药组合物的情形时，可以经口、非经口的任意方法进行给药。作为非经口给药的方法，可列举：经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内给药等。
关于经口给药，只要依据常规方法，制备成内用固体制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常所用的任意剂型进行给药即可。此处，片剂可为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、口含片、舌下片、口腔片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂及颗粒剂可为干糖浆，胶囊剂可为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
关于非经口给药，可适当以注射剂(例如静脉注射、肌肉注射、点滴、皮下注射用安瓿剂、小瓶剂、液剂、悬浮剂等)、局部给药剂(例如滴耳剂、滴鼻剂、滴眼剂、软膏剂、乳剂、喷雾剂、气溶胶剂、吸入剂、栓剂等)、外用剂(例如洗剂、注入剂、涂敷剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、冻胶剂、乳霜剂、贴附剂、糊剂、外用散剂、栓剂等)等通常所用的任意剂型进行给药。此处，注射剂也可以为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳化液。尤其注射剂可使用包含本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体的粉末填充制剂或冷冻干燥制剂进行调整。优选为包含本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体的冷冻干燥制剂。本发明的冷冻干燥制剂可以水溶液的形式用于注射剂等用途。于该情形时，优选为于水中的溶解度或溶解速度良好的盐或结晶固体。优选为化合物(IA)的钠盐。
可于有效量的本发明化合物中视需要混合适于其剂型的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂而制成医药组合物。进而，该医药组合物亦可通过适当变更本发明化合物的有效量、剂型和/或各种医药用添加剂而制成小儿用、高龄者用、重症患者用或手术用的医药组合物。小儿用医药组合物优选为对未满12岁或15岁的患者给药。另外，小儿用医药组合物可对出生后未满27天、出生后28天～23个月、2岁～11岁或12岁～16岁或18岁的患者给药。高龄者用医药组合物优选为对65岁以上的患者给药。
适宜的给药途径并无限定，可包括经口、直肠、经黏膜或肠给药或者肌肉内、皮下、脊髄内、鞘内、直接性心室内、静脉内、玻璃体内、腹腔内、鼻腔内、眼内、注射。优选给药途径为静脉注射。本发明的医药组合物可通过本领域中熟知的制法、例如惯用的混合、溶解、颗粒化、制作糖衣、粉末化、乳化、胶囊化、包括冷冻干燥工艺而制造。
本发明中所使用的医药组合物可使用使本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体易于被制成医药学上可采用的制剂的包括赋形剂及辅助剂的1种以上的可药用单体，利用公知方法进行制备。适宜的配方取决于所选择的给药途径。上述制剂根据给药形态而亦可含有适宜的添加物，例如赋形剂、助剂、稳定剂、浸润剂、乳化剂、其他添加剂等。它们需为于制剂学上、药理学上可利用且对头孢菌素衍生物亦无影响的物质。例如经口用的制剂中可含有乳糖、硬脂酸、硬脂酸镁、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸等。非经口用的制剂中可含有溶剂(醇、缓冲剂、油酸甲酯、水等)、缓冲剂、分散剂、溶解辅助剂、稳定化剂(对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸等)、吸收促进剂(甘油的单或二辛酸酯等)、抗氧化剂、芳香剂、镇痛剂、悬浮剂、副作用抑制剂、作用增强物质(吸收排泄调节剂、酶分解抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂、其他种类的抗菌剂等)等。
除上述添加物以外，为使本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体稳定化，亦可添加收载于日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准及食品添加物公定书中的可用于注射剂的抗氧化剂、缓冲剂、无痛化剂及保存剂等。具体而言，作为抗氧化剂，有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸等。作为缓冲剂，有柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐等。作为无痛化剂，有盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、氯丁醇、苄醇等。作为保存剂，有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯酚、甲酚、苄醇、氯丁醇、氯甲酚等。
于注射给药的情形时，可将本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体溶解于水性溶液、优选为生理学上适合的如林葛尔氏溶液或生理食盐水的缓冲液而给药。另外，亦可使用pH值调节用的碱(例如氢氧化钠等)等。于经黏膜给药的情形时，可使用适于应浸透的屏障的浸透剂进行给药。该浸透剂可采用该领域中的周知者。作为胶囊剂、颗粒剂、片剂使用的情形时的单体为公知的赋形剂(例如淀粉、乳糖、白糖、碳酸钙、磷酸钙等)、结合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石等)等。
含有本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体的医药组合物亦可包含适当的固体或凝胶相的单体或赋形剂。此种单体或赋形剂例如可列举：无机盐(例如氯化钠、氯化镁、碳酸钙、磷酸钙等)、有机盐(例如对甲苯磺酸钠、葡萄糖酸钠、柠檬酸钠等)、糖或糖醇(例如葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇等)、酸(例如葡萄糖酸、柠檬酸等)、聚合物(例如淀粉、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇等)等。优选为选自无机盐及有机盐中的1种以上的盐、以及糖或糖醇。
含有本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体的医药组合物是使本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体、及添加物溶解或悬浮于水中后加以干燥所得者，作为该干燥法，只要为可使本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体稳定的干燥法即可。具体而言，有通过蒸发器的抽吸干燥法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等，优选为冷冻干燥法，本案发明的医药组合物较理想为冷冻干燥物。
作为具体的含有本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体的医药组合物的制造方法，是
1)于注射用水中投入本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体，制备酸性浆液；
2)于1)的浆液中添加氢氧化钠水溶液而将pH值调整为5.5～6，加入添加物；
3)追加添加注射用水而将浓度调整为5w/w％，经过无菌过滤而制成制剂液；
4)将一定量的3)的制剂液分注至小瓶或安瓿等内，进行冷冻干燥而制造。
作为冷冻干燥机，可使用真空冷冻干燥机。
本发明的盐或其溶剂合物、或它们的结晶固体的给药量较理想为于考虑到患者的年龄、体重、疾病的种类或程度、或给药途径等的基础上进行设定，于经口给药的情形时，通常1μg～1g/天，优选为0.01～200mg/天，于非经口给药的情形时，通常1μg～10g/天，优选为0.1mg～10mg/天。1天1次或分成数次给药即可。
[实施例]
通过以下的实施例更详细地说明本发明。本发明并不限定于这些例子。关于数值(例如量、温度等)，努力保证其正确性，但应将一定程度的误差及偏差考虑在内。只要无特别提示，％意指成分的重量％及组合物的总重量的重量％，当量意指成分的摩尔当量。压力为大气压或接近其的压力。本说明书中使用的其他缩略语的含义如下：g表示克，L表示升，mg表示毫克，mL表示毫升，EDC表示1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二酰亚胺。
(粉末X射线衍射图案的测定)
关于各实施例中所获得的结晶固体的粉末X射线衍射测定，依据日本药典的一般试验法所记载的粉末X射线衍射测定法，于以下的测定条件1～3中任一条件下进行。需要说明的是，使用铝板作为试样保持器。2-Theta(2θ)值出现于38°附近的峰为铝的峰。
测定条件1：
(装置)
Bruker公司制造的D-8Discover
(操作方法)
测定法：反射法
光源的种类：Cu管球
使用波长：CuKα射线
管电流：40mA
管电压：40Kv
试样保持板：Al
测定范围：3°～40°
曝光时间：120s
测定条件2：
(装置)
Rigaku公司制造的RINT TTR III
(操作方法)
对试样于以下的条件下进行测定。
测定法：反射法、平行光束法
光源的种类：Cu管球
使用波长：CuKα射线
管电流：300mA
管电压：50Kv
X射线的入射角(2θ)：4°～40°
取样宽度：0.02°
扫描速度：5°/min
测定条件3：
(装置)
Rigaku公司制造的RINT2100Ultima+
(操作方法)
测定法：反射法
光源的种类：Cu管球
使用波长：CuKα射线
管电流：40mA
管电压：40Kv
试样保持板：Al
测定范围：5°～35°
取样宽度：0.020°
扫描速度：30°/min
(TG/DTA数据的测定)
可称取各实施例中所获得的各结晶固体约5mg置于铝盘，于开放系统中进行测定。(测定条件)
装置：SEIKO公司制造的TG/DTA6300
测定温度范围：25℃～300°
升温速度：10℃/min
(固体13C-NMR光谱的测定)
可使用Varian 600MHz NMR Systems，于以下的条件下测定各实施例中所获得的结晶固体的固体13C-NMR光谱。
光谱宽度(Spectral width)：43103.4Hz
采样时间(Acquisition Time)：0.04s
序列(Sequence)：tancpx
循环延迟(Recycle Delay)：10s
接触时间(Contact Time)：3ms
外部标准：金刚烷(38.52ppm)或甘氨酸(43.67ppm)
测定温度：10℃
旋转速度：20000rps
探针：3.2mm T3HX Probe
(水分吸附脱附等温线测定的测定)
进行各实施例中所获得的结晶固体的水分吸附脱附等温线测定。称取试样约18.0mg置于样品盘中进行测定。测定条件如下所示。
装置：Surface Measurement Systems Ltd.公司制造的DVS Advantage
测定点：自95％RH起每次递减5％直至0％RH
温度：25℃
(卡氏法(卡尔费希尔法)的测定方法)
针对水分，依据日本药典/一般试验法/水分(电量滴定)进行试验。其中，作为阳极液，使用三菱化学制造的Aquamicron(注册商标)AX，作为阴极液，使用Aquamicron(注册商标)CXU。基于卡氏法的水分测定可能产生±0.3％的范围内的误差，因此需将水分含量的值理解为亦包含±0.3％左右的范围内的数值在内者。
(毛细管电泳法(capillary electrophoresis法，CE法)的测定方法)
该方法是通过采用毛细管区带电泳技术而利用各试样成分于含电解质的缓冲液中的自由泳动的分离方法。
于填充有pH值调整为2.5～11.5的缓冲液的熔融硅石毛细管内注入化合物溶液后，若对毛细管施加高电压(Inlet侧+，Outlet侧-)，则化合物以可反映于缓冲液pH值下的离子化状态的速度(带正电的化合物较快，带负电的化合物较慢)移动。将该化合物的移动时间与中性分子(DMSO)的移动时间的差对应于pH值绘成图表，实行拟合而算出pKa。将测定条件示于以下。
使用装置：Beckman P/ACE系统MDQ PDA
电泳液：pH值2.5～11.5缓冲液(含10vol％MeOH)
样品溶液：空白DMSO 10μL+注用水90μL混合
样品：10mM DMSO储备溶液4uL+DMSO 6uL+注用水90uL
(方法)
毛细管：熔融硅石毛细管(BECKMAN COULTER，内径50μm，全长30.2cm，有效长20.0cm)
施加电压：10kV(331V/cm)
施加空气压：0.7psi
毛细管温度：25℃
电渗流标记物：DMSO
检测：紫外部多波长吸光检测(测定波长：215nm、238nm)
试样注入：加压法(0.5psi，5sec)
本说明书中，pKa为25℃的pKa，于具有复数个pKa值的酸中，意指最低值的pKa。
[合成例1]
化合物(IA)的合成
化合物(IA)是依据国际公开第2010/050468号中记载的方法调整，测定化合物(IA)的pKa，结果pKa1＝4.2、pKa2＝7.2。
[实施例1]
＜化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐的晶种A的合成＞
于室温下使用超声波使化合物(IA)(100mg)溶解于1.0mol/L的对甲苯磺酸水溶液(2mL)，于4℃下静置4天。对析出物进行过滤而获得晶种A(73mg)。通过显微镜确认为针状晶体。
[实施例2]
＜化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐的4水合物结晶固体的合成＞
对化合物(IA)(2.00g)添加对甲苯磺酸1水合物(7.58g)、乙腈(5mL)及水(5mL)，进行溶解。于该溶液中进而添加水30mL。于该水溶液中添加一小片晶种A，于室温下静置3小时，于5℃静置16小时。对析出物进行过滤，利用冷水清洗后，一面吹送干燥氮气一面干燥45分钟，获得结晶固体(2.00g)。
元素分析：(作为C30H34ClN7O10S2·2.0C7H8O3S·4.0H2O计算)
计算值：C 45.22(％)，H 5.00(％)，N 8.39(％)，Cl 3.03(％)，S 10.97(％)，H2O6.17(％)
实测值：C 45.22(％)，H 4.91(％)，N 8.25(％)，Cl 2.86(％)，S 11.23(％)，H2O(KF法)6.21(％)
于测定条件1下所测得的粉末X射线衍射光谱中，于衍射角度(2θ)：5.1±0.2°、8.2±0.2°、12.1±0.2°及13.9±0.2°确认到峰。
[实施例3]
＜化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐的8.5水合物结晶固体的合成＞
对化合物(IA)(2.00g)添加对甲苯磺酸1水合物(7.58g)、丙酮(5mL)及水(5mL)，进行溶解。于该溶液中进而添加水30mL。于该水溶液中添加一小片晶种A，于室温下静置3小时，于5℃静置16小时。对析出物进行过滤，利用冷水清洗后，一面吹送干燥氮气一面干燥45分钟，获得结晶固体(2.30g)。
元素分析：(作为C30H34ClN7O10S2·2.0C7H8O3S·8.5H2O计算)
计算值:C 42.28(％)，H 5.40(％)，N 7.84(％)，Cl 2.84(％)，S 10.26(％)，H2O12.25(％)
实测值:C 42.37(％)，H 5.26(％)，N 7.79(％)，Cl 2.70(％)，S 10.69(％)，H2O(KF法)12.11(％)
将于测定条件1下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图1及表1。
[表1]
[实施例4]
＜化合物(IA)的1摩尔当量的对甲苯磺酸及1摩尔当量的盐酸的混合酸盐的结晶固体的合成＞
利用超声波水浴使晶种A(50mg)于室温下溶解于6mol/L的HCl(0.5mL)。于该溶液中添加1mol/L的HCl(2mL)后，于4℃静置2天。对析出固体进行过滤后，利用冰水清洗而获得结晶固体(23mg)。通过显微镜确认为结晶固体。
将于测定条件1下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图2及表2。
[表2]
[实施例5]
＜化合物(IA)的1摩尔当量的对甲苯磺酸及1摩尔当量的氢溴酸的混合酸盐的结晶固体的合成＞
利用超声波水浴使晶种A(50mg)于室温下溶解于6mol/L的HBr水溶液(0.25mL)。于该溶液中添加1mol/L的HBr水溶液(2mL)后，于4℃静置2天。对析出物进行过滤后，利用冰水清洗而获得结晶固体(11mg)。通过显微镜确认为结晶固体。
将于测定条件1下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图3及表3。
[表3]
衍射角度
2θ(°)
8.5
10.3
13.2
16.6
19.3
20.3
22.0
24.7
26.3
27.8
29.6
33.0
[实施例6]
＜I型晶体：化合物(IA)的1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸盐的水合物的结晶固体的合成＞
(实施例6-1)I型晶体D的合成
步骤1：晶种C的合成
利用超声波浴使晶种A(50mg)于室温下溶解于6mol/L的H2SO4(3mL)，于4℃静置2天。对所析出的结晶固体进行过滤后，利用冰水清洗而获得晶种C(23mg)。
步骤2：化合物(IA)的合成及I型晶体D的合成
[化学式7]
于氮气环境下，使化合物1(18.0kg，22.6mol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(41L)，冷却至0℃。添加碘化钠(6.8kg，45.2mol)、化合物2(13.1kg，24.9mol)、N,N-二甲基乙酰胺(4L)，于0℃搅拌6小时。升温至7℃，搅拌16小时。冷却至0℃，添加碘化钠(5.1kg，33.9mol)后，于0℃历时90分钟滴下乙酰氯(8.9kg，113.0mol)，于0℃搅拌5小时。
于反应液中添加茴香醚(36L)，将该液添加于甲基乙基酮及亚硫酸氢钠水溶液的混合液中进行萃取。将有机层利用硫酸与食盐水的混合液清洗2次。添加茴香醚(90L)，冷却至15℃，添加75％硫酸(36.0kg)，于28℃搅拌2小时。添加水(90L)与乙酸乙酯(36L)进行萃取。将所获得的水层利用乙酸乙酯清洗2次后，通过使用层析分离用小粒径合成吸附剂(DiaionTMHP20SS)的逆相柱层析法(乙腈-硫酸水溶液)进行精制。于所获得的溶出液中添加75％硫酸(33.4kg)与对甲苯磺酸一水合物(16.7kg)的水溶液后，添加适量晶种C，使固体析出。冷却至5℃，于5℃搅拌10小时，过滤所析出的结晶固体。将该结晶固体利用冷却至5℃的水清洗，其后于约33hPa下减压干燥约3小时，由此获得化合物(IA)的I型晶体D(12.7kg，含量换算产率49％)。
I型晶体D中的对甲苯磺酸及硫酸的含量是通过以下方法定量。
(对甲苯磺酸含量测定方法)
步骤1：试样溶液的制备
精确称量试样约40mg，使其溶解于试样稀释溶剂，精确制成25mL。精确量取该液2mL，添加试样稀释溶剂而精确制成20mL。
步骤2：标准溶液的制备
精确称量已于25℃/60％RH的环境下恒湿化的对甲苯磺酸钠标准品约25mg，使其溶解于试样稀释溶剂，精确制成100mL。精确量取该液5mL，添加试样稀释溶剂而精确制成50mL。
上述试样稀释溶剂是使用5mmol/L磷酸盐缓冲液/液相层析用乙腈混合液(9：1)。此处，磷酸盐缓冲液是使用水：0.05mol/L磷酸二氢钠试液：0.05mol/L磷酸氢二钠试液混合液＝18：1：1(pH值约为7.1)。
步骤3：测定及定量
于下述试验条件下通过液相层析法对上述试样溶液及标准溶液进行测定，利用自动积分法测定对甲苯磺酸的峰面积。需要说明的是，所谓脱水物换算，是于将从总量中去除水分含量所得者设为100％的情况下的计算值。
(试验条件)
柱：Unison UK-C18，φ4.6×150mm，3μm，Imtakt制造
柱温度：35℃附近的恒定温度
流量：每分钟1.0mL(对甲苯磺酸的保持时间约7分钟)
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：218nm)
移动相A：0.1％三氟乙酸溶液
移动相B：液相层析用乙腈
梯度模式
注入后的时间(分钟) 移动相A(vol％) 移动相B(vol％)
0～7 95 5
7～7.01 95→60 5→40
7.01～15 60 40
15～15.01 60→95 40→5
15.01～25 95 5
使用以下的计算式，求出试样中的对甲苯磺酸的含量。
MS：对甲苯磺酸钠标准品的称取量(mg)
MT：试样的称取量(mg)
P：对甲苯磺酸钠标准品的纯度(％)
WT：试样的水分(％)
AT：从试样溶液获得的对甲苯磺酸的峰面积
AS：从标准溶液获得的对甲苯磺酸的峰面积
172.20：对甲苯磺酸的分子量
194.18：对甲苯磺酸钠的分子量
稀释倍率
(硫酸含量测定方法)
步骤1：标准溶液的制备
精确称量无水硫酸钠约50mg，使其溶解于移动相，精确制成25mL。精确量取该液2mL，添加移动相，精确制成50mL。进而精确量取该液2mL，添加移动相，精确制成20mL。
步骤2：试样溶液的制备
精确称量试样约30mg，使其溶解于移动相，精确制成25mL。精确量取该液2mL，添加移动相，精确制成20mL。
步骤3：测定及定量
于下述试验条件下通过液相层析法(离子层析法)对上述试样溶液及标准溶液进行测定，通过自动积分法测定硫酸根离子的峰面积。
(试验条件)
柱：Shim-pack IC-A3，φ4.6×150mm，5μm，岛津制作所
柱温度：40℃附近的恒定温度
流量：每分钟1.2mL(硫酸根离子的保持时间约15分钟)
检测器：导电率检测器(无抑制方式)
移动相：精确称量Bis-Tris约0.67g、硼酸约3.09g、及经粉碎的对羟基苯甲酸约1.11g，溶于水中，精确制成1000mL所获得的溶液
使用以下的计算式，求出试样中的硫酸的含量。
硫酸的量(％)＝MS/MT×100/(100－WT)×AT/AS×98.08/142.04×1/25×100
MS：无水硫酸钠的称取量(mg)
MT：试样的称取量(mg)
WT：试样的水分(％)
AS：从标准溶液获得的硫酸根离子的峰面积
AT：从试样溶液获得的硫酸根离子的峰面积
98.08：硫酸的分子量
142.04：无水硫酸钠的分子量
1/25：稀释倍率
(结果)
对甲苯磺酸：22.2±0.2％(脱水物换算)
硫酸：4.3±0.1％(脱水物换算)
元素分析：(作为C30H34N7ClO10S2·1.32C7H8O3S·0.45H2SO4·9.0H2O计算)
计算值：C 39.75(％)，H 5.39(％)，N 8.27(％)，Cl 2.99(％)，S 10.19(％)，H2O13.67(％)
实测值：C 39.73(％)，H 5.33(％)，N 8.53(％)，Cl 3.08(％)，S 10.11(％)，H2O(KF法)13.69(％)
将于测定条件2下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图4及表4。需要说明的是，使用铝板作为试样保持器。2-Theta(2θ)值出现于38°附近的峰为铝的峰。
[表4]
衍射角度
2θ(°)
8.3
9.0
10.1
11.5
13.0
16.3
17.3
18.1
19.1
19.9
20.3
20.8
21.6
26.2
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.3±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°。优选为8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°及20.3±0.2°。更优选为8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
(实施例6-2)I型晶体E的合成
使利用实施例6-1记载的方法所获得的I型晶体D(25.0g)悬浮于冷却至5℃的水(125mL)中后，于5℃搅拌26小时，对结晶固体进行过滤。将该结晶固体利用冷却至5℃的水(75mL)清洗而获得化合物(IA)的I型晶体E(22.92g)。
通过上述实施例6-1中记载的方法对I型晶体E中的对甲苯磺酸及硫酸的含量进行定量。
(结果)
对甲苯磺酸：21.9±0.2％(脱水物换算)
硫酸：3.9±0.1％(脱水物换算)
元素分析：(作为C30H34N7ClO10S2·1.30C7H8O3S·0.35H2SO4·9.0H2O计算)
计算值：C 40.05(％)，H 5.42(％)，N 8.36(％)，Cl 3.02(％)，S 9.98(％)，H2O13.82(％)
实测值：C 39.96(％)，H 5.32(％)，N 8.59(％)，Cl 2.99(％)，S 10.11(％)，H2O(KF法)13.78(％)。
将于测定条件2下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图5及表5。需要说明的是，使用铝板作为试样保持器。2-Theta(2θ)值出现于38°附近的峰为铝的峰。
[表5]
衍射角度
2θ(°)
8.3
9.0
10.1
11.5
13.0
16.3
17.3
18.1
19.1
19.9
20.3
20.8
21.6
26.2
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.3±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°。优选为8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°及20.3±0.2°。更优选为8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
如上所述，I型晶体D及I型晶体E于对甲苯磺酸及硫酸的含量方面存在差异，但具有相同的粉末X射线衍射图案，因此为相同的晶体形式。即，I型晶体D为于I型晶体E中残留有约0.02摩尔当量的对甲苯磺酸及约0.1摩尔当量的硫酸所得的结晶固体。
I型晶体亦存在以残留形式含有约0.01～0.1摩尔当量的对甲苯磺酸和/或约0.01～0.1摩尔当量的硫酸的情况。该残留酸可为附着于晶体的形式，也可以为组入至晶体内的形式。
I型晶体的优选的对甲苯磺酸含量为约20.2±0.2～23.2±0.2％(脱水物换算)，优选的硫酸含量为约3.5±0.1～5.0±0.1％(脱水物换算)。I型晶体的更优选的对甲苯磺酸含量为约21.5±0.2～22.3±0.2％(脱水物换算)，更优选的硫酸含量为约4.2±0.1～4.9±0.1％(脱水物换算)。I型晶体的进而优选的对甲苯磺酸含量为约21.5～22.3％(脱水物换算)，进而优选的硫酸含量约为4.2～4.9％(脱水物换算)。
[实施例7]
＜化合物(IA)的2摩尔当量的苯磺酸盐的结晶固体的合成＞
利用超声波使化合物(IA)的甜菜碱(100mg)于室温下溶解于1.0mol/L的苯磺酸水溶液(5.5mL)。于该溶液中添加一小片晶种A，于5℃静置4天。对析出物进行过滤而获得晶种B(27mg)。
使化合物(IA)的甜菜碱(300mg)溶解于乙腈(0.30mL)及水(0.75mL)，添加苯磺酸(949mg)。于该溶液中进而添加水(3.0mL)后，添加一小片晶种B，于5℃静置5天。对析出物进行过滤而获得结晶固体(79.8mg)。
于将测定条件1下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图6及表6。
[表6]
衍射角度
2θ(°)
8.4
9.2
10.3
11.6
13.3
16.5
19.2
19.6
20.3
20.8
22.1
23.6
24.5
25.2
26.3
31.2
32.4
33.1
34.3
[实施例8]
＜I型晶体D的水分吸附脱附等温线测定及各湿度条件下的粉末X射线衍射测定＞
将通过实施例6-1所获得的I型晶体D的水分吸附脱附等温线测定结果示于图7及表7。水分吸附脱附等温线测定可能产生±0.5％的范围内的误差。水分的增加量(％)表示相对于0％RH时的I型晶体的重量的增加量。
[表7]
将于测定条件3下所测得的于各相对湿度条件下保持3小时以上的I型晶体D的粉末X射线衍射的结果示于以下。
将30％RH条件下的粉末X射线衍射的结果示于图8及表8。
[表8]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.4±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、11.6±0.2°、13.0±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°及26.2±0.2°。更优选为8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°及20.4±0.2°。
将40％RH条件下的粉末X射线衍射的结果示于图9及表9。
[表9]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.4±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、20.0±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°及26.2±0.2°。更优选为8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
将50％RH条件下的粉末X射线衍射的结果示于图10及表10。
[表10]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.4±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、20.0±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°及26.2±0.2°。更优选为8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
将60％RH条件下的粉末X射线衍射的结果示于图11及表11。
[表11]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.3±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、6±0.2°及26.2±0.2°。更优选为8.3±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
将70％RH条件下的粉末X射线衍射的结果示于图12及表12。
[表12]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.3±0.2°、0±0.2°、1±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°及26.2±0.2°。更优选为3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
将80％RH条件下的粉末X射线衍射的结果示于图13及表13。
[表13]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.3±0.2°、0±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°及26.2±0.2°。更优选为8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
将90％RH条件下的粉末X射线衍射的结果示于图14及表14。
[表14]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.3±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、13.1±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°及26.2±0.2°。更优选为8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.1±0.2°及20.3±0.2°。
将95％RH条件下的粉末X射线衍射的结果示于图15及表15。
[表15]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.2±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、5±0.2°及26.2±0.2°。更优选为8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
由以上结果提示，I型晶体因相对湿度的变化而发生水分的吸附，成为水合水，该水合水大多以结晶水的形式组入至晶格内。即，I型晶体为因外部的湿度变化使得水分子能够以结晶水的形式容易地出入晶格内的结晶固体。即，如图7～图15所示，I型晶体为于不同湿度环境中保持数小时的程度下水合水数量发生变动的结晶固体，即便组成中的水合水数量即水分含量不同，亦可解释为实质上同于I型晶体的结晶固体。该水合水可为结晶水或附着水或残留溶剂。
I型晶体的优选的水分含量为约12～17％，更优选为约12～15％。I型晶体的优选的水合水为约7.5～12摩尔，更优选为约8～11.5摩尔。
它们水分含量不同的I型晶体具有共同的特征衍射峰。显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°及26.2±0.2°。优选为8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°。更优选为8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
[实施例9]
＜化合物(IA)的钠盐的合成＞
[化学式8]
步骤1化合物8的合成
使化合物6(970g，713mmol，纯度78w/w％)溶解于二氯甲烷(7.13L)，于内温15℃下添加化合物7。将该悬浮液冷却至-25℃，添加EDC盐酸盐(150.35g，784mmol)、吡啶(46mL，570mmol)，将反应液于-20℃搅拌3小时。将该反应液添加至经冰浴冷却搅拌化的2mol/L盐酸(285mL)、冷水(7.2L)、乙酸乙酯(2.4L)混合液中，于减压下蒸馏去除二氯甲烷。于所获得的溶液中添加乙酸乙酯(4.5L)，利用食盐水清洗2次。将有机层进行减压浓缩，获得包含化合物8的粗杂物(1250g)。包含化合物8的粗杂物无需精制而用于下一步骤。
步骤2化合物8的合成
将茴香醚(1.54L)于干冰-乙醇浴中冷却，添加氯化铝(495.4g，3.71mol)，继而添加二氯甲烷(0.93L)。使步骤1中所获得的包含化合物8的粗杂物中的610g溶解于二氯甲烷(0.51L)、茴香醚(1.03L)的混合液中，历时1小时滴于再冷却至-40℃的先前的氯化铝溶液中。将滴加时使用的容器利用二氯甲烷(0.36L)、茴香醚(0.51L)的混合液清洗，添加于反应液中。使反应液于-20℃经2小时搅拌，将所获得的溶液添加至冰浴冷却搅拌下的乙醇(7.1L)、1mol/L盐酸(7.1L)混合液中。将混合液于冰浴冷却下搅拌30分钟，添加二氯甲烷(5.14L)、饱和食盐水(257mL)，将所分离出的水层利用二氯甲烷(5.14L)清洗。利用水(2.57L)、饱和食盐水(100mL)的混合液萃取有机层，将所分离出的水层与先前的水层合并。于冰浴冷却下搅拌该水层，通过添加2mol/L氢氧化钠水溶液而将pH值调整为1.5，静置一晚。浓缩水层，利用HP20SS柱进行精制(洗脱液：13％乙腈水)。于所收集的包含目标物的级分中添加碳酸氢钠(8.75g)，进行减压浓缩直至成为500mL。添加水(1.6L)进行稀释，经棉塞过滤后，将滤液冷冻干燥而获得化合物9(77.8g)。
元素分析：(作为C30H33ClN7O10S2Na·4.5H2O计算)
计算值C：42.13，H：4.95，N：11.46，S：7.50，Cl：4.14，Na：2.69(％)
实测值C：42.22，H：4.88，N：11.24，S：7.01，Cl：4.04，Na：2.74(％)
所获得的化合物9于各种水介质(注射用水、生理食盐水、葡萄糖液)中的溶解度均100mg/mL以上，为非常高的溶解度。
[实施例10]
＜化合物(IA)的1摩尔当量的对甲苯磺酸及1摩尔当量的硝酸的混合酸盐的结晶固体的制法＞
使以与实施例1相同的方式所获得的晶种A(20mg)溶解于2mol/L-HNO3水溶液(0.3mL)。将该溶液于4℃静置2天。收集所析出的固体，获得结晶固体。通过显微镜确认为结晶固体。
于将测定条件1下所测得的粉末X射线衍射的结果示于表16。
[表16]
[实施例11]
＜化合物(IA)的1.05摩尔当量的对甲苯磺酸及0.65摩尔当量的硫酸的混合酸盐的结晶固体的制法＞
＜化合物(IA)的1.05摩尔当量的对甲苯磺酸及0.65摩尔当量的硫酸的混合酸盐的9.0水合物结晶固体＞
使通过实施例6-1记载的方法所获得的I型晶体D(2.00g)溶解于50％乙腈水(10mL)，添加水(40mL)、75％硫酸(4.0g)，于15℃搅拌5小时20分钟。冷却至0℃，搅拌1小时10分钟后，于冷藏库中静置14小时10分钟。过滤取出所析出的结晶，利用冷水(6mL)清洗后通气干燥，由此获得结晶固体(1.74g)。
使所获得的结晶固体(1.5g)溶解于50％乙腈水(7.5mL)，添加水(30mL)、75％硫酸(3.0g)，于15℃搅拌3小时30分钟。冷却至0℃，搅拌3小时后，于冷藏库中静置14小时50分钟。过滤取出所析出的结晶固体，利用冷水(4.5mL)清洗后通气干燥，由此获得结晶固体(1.17g)。
水分量测定是通过卡氏法进行测定。对甲苯磺酸及硫酸的含量是通过与实施例6-1中的记载相同的方法进行测定。
(结果)
水分含量：14.0±0.3％
对甲苯磺酸：18.2±0.2％(脱水物换算)
硫酸：6.4±0.1％(脱水物换算)
基于以上的结果，本结晶固体为C30H34N7ClO10S2·1.05C7H8O3S·0.65H2SO4·9.0H2O。
于将测定条件1下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图16及表17。
[表17]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.4±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、20.4±0.2°及26.3±0.2°。优选为8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°、16.3±0.2°及20.4±0.2°。更优选为8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°及20.4±0.2°。
[实施例12]
＜化合物(IA)的1.0摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸的混合酸盐的水合物结晶固体＞
使通过实施例6-1记载的方法所获得的I型晶体D(50.0g)溶解于乙醇(300mL)与水(200mL)的混合液。于室温下添加使75％硫酸(100g)混合于水(500mL)中所得的溶液后，进而添加水(400mL)。冷却至0℃而使晶体析出，搅拌6小时，对所析出的结晶固体进行过滤。将该晶体利用冷却至5℃的水(600mL)清洗而获得结晶固体(26.8g)。
通过上述实施例6-1中记载的方法对所获得的结晶固体中的对甲苯磺酸及硫酸的含量进行定量。
(结果)
对甲苯磺酸：18.3±0.2％(脱水物换算)
硫酸：4.9±0.1％(脱水物换算)
元素分析：(作为C30H34N7ClO10S2·1.0C7H8O3S·0.5H2SO4·10.0H2O计算)
计算值：C 38.52(％)，H 5.50(％)，N 8.50(％)，Cl 3.07(％)，S 9.73(％)，H2O15.61(％)
实测值：C 38.69(％)，H 5.31(％)，N 8.67(％)，Cl 3.04(％)，S 9.84(％)，H2O(KF法)15.85(％)。
于将测定条件2下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图17及表18。需要说明的是，使用铝板作为试样保持器。2-Theta(2θ)值出现于38°附近的峰为铝的峰。
[表18]
衍射角度
2θ(°)
8.3
9.0
10.1
11.5
13.0
16.5
17.2
18.1
19.1
20.0
20.3
20.9
21.7
26.3
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为8.3±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°及26.3±0.2°。优选为8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.5±0.2°及20.3±0.2°。更优选为8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
[实施例13]
＜化合物(IA)的2摩尔当量的对甲苯磺酸盐的水合物结晶固体的合成＞
使通过实施例6-1记载的方法所获得的I型晶体D(25.9g)溶解于乙腈(40mL)与水(40mL)的混合液。于室温下添加水(259mL)后，添加对甲苯磺酸一水合物(103.5g)。冷却至5℃，静置65小时，对所析出的结晶固体进行过滤。将该结晶利用冷却至5℃的水(80mL)清洗而获得结晶固体(15.0g)。
通过上述实施例6-1中记载的方法对所获得的结晶固体中的对甲苯磺酸及硫酸的含量进行定量。
(结果)
对甲苯磺酸：31.3±0.2％(脱水物换算)
硫酸：0.0±0.1％(脱水物换算)
元素分析：(作为C30H34N7ClO10S2·2.0C7H8O3S·10.5H2O计算)
计算值：C 41.10(％)，H 5.57(％)，N 7.63(％)，Cl 2.76(％)，S 9.97(％)，H2O14.71(％)
实测值：C 40.82(％)，H 5.43(％)，N 7.75(％)，Cl 2.83(％)，S 10.05(％)，H2O(KF法)14.91(％)。
于将测定条件2下所测得的粉末X射线衍射的结果示于图18及表19。需要说明的是，使用铝板作为试样保持器。2-Theta(2θ)值出现于38°附近的峰为铝的峰。
[表19]
显示特征衍射峰的衍射角度2θ为5.3±0.2°、8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.9±0.2°、13.1±0.2°、17.4±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、21.3±0.2°、24.4±0.2°及26.3±0.2°。优选为5.3±0.2°、8.0±0.2°、8.8±0.2°、13.1±0.2°、17.4±0.2°、19.0±0.2°、20.3±0.2°及26.3±0.2°。更优选为5.3±0.2°、8.0±0.2°、13.0±0.2°、19.0±0.2°及20.3±0.2°。
试验例1
结晶固体的固体稳定性试验
将I型晶体D约1g装入至聚乙烯袋内，绑上Convex。进而将该袋装入至聚乙烯袋内，同样地绑上Convex。将相同保存条件的上述样品一并装入至金属罐中，作为稳定性评价用样品。保存条件、保存期间及试验项目如下。
I型晶体D于下述保存条件下于保存期间无外观变化，亦未见相关物质的增加，确认极其稳定。
(保存条件)
温度：-20±5℃或5±5℃
遮光
包装形态：双层聚乙烯袋·Convex·金属罐
保存期间：0、3、6、9、12个月
(测定)
使用经保存(上述保存条件、保存期间)的I型晶体D，目视观察外观变化后，通过下述方法而测定相关物质及化合物(IA)的含量。
步骤1：试样溶液的制备
精确称量试样约40mg，使其溶解于试样稀释溶剂，精确制成25mL。
上述试样稀释溶剂是使用5mmol/L磷酸盐缓冲液/液相层析用乙腈混合液(9：1)。此处，磷酸盐缓冲液是使用水：0.05mol/L磷酸二氢钠试液：0.05mol/L磷酸氢二钠试液混合液＝18：1：1(pH值约为7.1)。
步骤2：相关物质的HPLC测定
于下述试验条件下通过液相层析法对上述试样溶液进行测定，通过自动积分法测定化合物(IA)及相关物质的峰面积。
(HPLC条件)
柱：YMC-UltraHT Pro C18，φ2.0×100mm，2μm，YMC
柱温度：35℃
UV检测波长：261nm
移动相：使[A]0.1％三氟乙酸溶液、[B]液相层析用乙腈进行如下所示的梯度化。
梯度模式
流量：每分钟0.5mL(化合物(IA)的保持时间约5分钟)
使用以下的计算式，求出试样中的相关物质的量。
Ai：除对甲苯磺酸以外的各相关物质的峰面积
ΣAi：除对甲苯磺酸以外的各相关物质的峰面积的合计
AT：系统峰及除对甲苯磺酸以外的峰面积的合计
步骤3：化合物(IA)的HPLC测定
(标准溶液的制备)
精确称量化合物(IA)的I型晶体D的标准品约40mg，使其溶解于试样稀释溶剂，精确制成25mL。
(试样溶液的制备)
精确称量恒湿化后的试样约40mg，使其溶解于试样稀释溶剂，精确制成25mL。
上述试样稀释溶剂是使用5mmol/L磷酸盐缓冲液：液相层析用乙腈混合液(9：1)。此处，磷酸盐缓冲液是使用水/0.05mol/L磷酸二氢钠试液：0.05mol/L磷酸氢二钠试液混合液＝18：1：1(pH值为约7.1)。
于下述试验条件下通过液相层析法对上述标准溶液及试样溶液进行测定，通过自动积分法测定化合物(IA)的峰面积。
(HPLC条件)
柱：YMC-UltraHT Pro C18，φ2.0×100mm，2μm，YMC
柱温度：35℃
UV检测波长：261nm
流量：每分钟0.5mL(化合物(IA)的保持时间约5分钟)
移动相：使[A]0.1％三氟乙酸溶液、[B]液相层析用乙腈进行如下所示的梯度化。
梯度模式
注入后的时间(分钟) 移动相A(vol％) 移动相B(vol％)
0～0.6 95→90 5→10
0.6～3.3 90→88 10→12
3.3～4.5 88 12
4.5～7.0 88→87 12→13
7.0～12.4 87→65 13→35
12.4～12.5 65→95 35→5
12.5～15.0 95 5
使用以下的计算式，求出试样中的相关物质的量。
化合物(IA)(C30H34ClN7O10S2)的脱水物换算含量(％)
＝MS/MT×C/1000×100/(100－WT)×AT/AS×100
MS：化合物(IA)的I型晶体标准品的称取量(mg)
MT：试样的称取量(mg)
C：化合物(IA)的I型晶体标准品的含量(μg/mg)
WT：试样的恒湿化水分(％)
AS：自标准溶液获得的化合物(IA)的峰面积
AT：自试样溶液获得的化合物(IA)的峰面积
制剂例1
使I型晶体D(123.1g，其中化合物(IA)为82.5g)悬浮于1155g的注射用水，添加8wt％的氢氧化钠水溶液(添加量159.2g)直至pH值成为6后，添加重量调整用的注射用水，制备化合物(IA)含量计为50mg/g的溶解液。此时，中和溶解需要2小时。对该溶液利用孔径0.2μm的PVDF膜进行灭菌过滤。将所获得的滤液装入至玻璃瓶内，进行冷冻干燥。作为冷冻干燥的条件，1)5℃冷却、2)于-5℃冷却1小时、3)于-40℃冷冻4小时、4)于-℃以10Pa真空压力进行123小时的一次干燥、5)于60℃以10Pa真空压力进行6小时的二次干燥，制造冷冻干燥物。

Claims (28)

1.一种式(IA)所表示的化合物的酸加成盐、钠盐或它们的水合物：
其中该酸为1)具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸、或者2)包含具有经取代或未经取代的苯磺酸基的酸与无机酸的混合酸。
2.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物。
3.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物，其是1)对甲苯磺酸盐、2)苯磺酸盐、或者3)由对甲苯磺酸或苯磺酸与选自硫酸、盐酸及氢溴酸中的1种酸的组合所形成的盐。
4.根据权利要求1所述的酸加成盐或其水合物，其是1)对甲苯磺酸盐、或3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。
5.根据权利要求4所述的酸加成盐或其水合物，其含有相对于化合物(IA)为约1.0～约2.0摩尔当量的对甲苯磺酸。
6.根据权利要求4所述的酸加成盐或其水合物，其含有相对于化合物(IA)为约1.0～约1.8摩尔当量的对甲苯磺酸、及约0.1～约0.5摩尔当量的硫酸。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的酸加成盐或其水合物，其为结晶固体。
8.根据权利要求4～6中任一项所述的酸加成盐或其水合物，其为结晶固体。
9.根据权利要求8所述的酸加成盐或其水合物，其为单相晶体或混合晶体。
10.根据权利要求4～9中任一项所述的水合物，其水分含量为约12～17％。
11.根据权利要求8～10中任一项所述的混合晶体，其含有：
2摩尔当量的对甲苯磺酸盐或其水合物的单相晶体，以及
包含1摩尔当量的对甲苯磺酸及0.5摩尔当量的硫酸的盐或其水合物的单相晶体。
12.根据权利要求7～11中任一项所述的水合物的结晶固体，其为1.3摩尔当量的对甲苯磺酸及0.35摩尔当量的硫酸的混合酸的酸加成盐。
13.根据权利要求7～12中任一项所述的酸加成盐的水合物的结晶固体，其含有以脱水物换算计约20.2～23.2％的对甲苯磺酸及以脱水物换算计约3.5～5.0％的硫酸。
14.根据权利要求8～13中任一项所述的酸加成盐或其水合物的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°及20.3°±0.2°中的至少3个峰。
15.根据权利要求8～13中任一项所述的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、11.4°±0.2°、13.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、21.5°±0.2°及26.2°±0.2°中的至少3个峰。
16.根据权利要求8～13中任一项所述的结晶固体，其于粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、20.3°±0.2°及26.2°±0.2°中的至少3个峰。
17.一种医药组合物，其包含权利要求1～16中任一项所述的酸加成盐、其水合物或它们的结晶固体。
18.一种权利要求8～16中任一项所述的酸加成盐或其水合物的结晶固体的制造方法，其特征在于：在含有化合物(IA)的溶液中添加对甲苯磺酸及硫酸。
19.根据权利要求18所述的制造方法，其中对含有化合物(IA)的柱洗脱液添加约2.2～2.5重量％的对甲苯磺酸1水合物及约5～6重量％的75％硫酸。
20.根据权利要求1所述的钠盐或其水合物。
21.根据权利要求20所述的钠盐或其水合物，其为无定形形态。
22.一种医药组合物，其包含权利要求20或21所述的钠盐或其水合物。
23.根据权利要求22所述的医药组合物，其为冷冻干燥制剂。
24.一种含有化合物(IA)的钠盐或其水合物的冷冻干燥制剂的制法，其特征在于：使用权利要求1～16中任一项所述的酸加成盐、其水合物、或它们的结晶固体。
25.一种含有化合物(IA)的钠盐或其水合物的冷冻干燥制剂的制法，其特征在于：将包含权利要求1～16中任一项所述的酸加成盐、其水合物、或它们的结晶固体、及氢氧化钠的水溶液进行冷冻干燥。
26.根据权利要求24或25所述的制法，其中酸加成盐为1)对甲苯磺酸盐，或者3)由对甲苯磺酸与硫酸的组合所形成的盐。
27.一种医药组合物，其包含：
化合物(IA)或可药用盐、或其水合物，以及
对甲苯磺酸钠和/或硫酸钠。
28.根据权利要求27所述的医药组合物，其包含：
化合物(IA)的钠盐或其水合物，以及
对甲苯磺酸钠和/或硫酸钠。
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