ES2881777T3 - Sal de amina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico - Google Patents

Abstract

Sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico.

Description

DESCRIPCIÓN

Sal de amina del ácido (1R,3S)-3-(5-c¡ano-4-fen¡l-1,3-t¡azol-2-¡lcarbamo¡l) ciclopentano carboxílico

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una nueva sal de amina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico, el cual es un antagonista del receptor A1 de adenosina. Particularmente, la presente invención se dirige a la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentanocarboxílico. Dicha sal es útil para el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina.

Antecedentes de la invención

Los antagonistas del receptor A1 de adenosina presentan utilidad para el tratamiento o prevención de diversas enfermedades entre las que se incluye la hipertensión, la insuficiencia cardiaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, lesiones de reperfusión del miocardio, asma, reacciones alérgicas incluyendo rinitis y urticaria, escleroderma y enfermedades autoinmunes tal como la esclerosis múltiple. ((Hocher, B, Adenosine A1 receptor antagonists in clinical research and development, Kidney International (2010) 78, 438445 y sus referencias; Haskó, G et al, Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases, Nature Reviews, volume 7, September 2008, 759 y sus referencias).

Específicamente la solicitud de patente WO2009044250A1 de este solicitante, divulga derivados de 5-ciano-1,3-tiazol, que son potentes antagonistas del receptor A1 de adenosina, por lo que son útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. En dicha solicitud de patente se divulga el compuesto ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentanocarboxílico, en particular el estereoisómero (1R,3S), cuya estructura se muestra a continuación:

En dicho documento se mencionan de forma genérica las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de 5-ciano-1,3-tiazol. Las bases farmacéuticamente aceptables para formar sales con los derivados de derivados de 5-ciano-1,3-tiazol descritas en dicho documento son hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, de sodio o potasio) y bases orgánicas, tales como alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas. Sin embargo, dicho documento no especifica ninguna sal en particular.

Aunque el ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico ha mostrado adecuada actividad farmacológica, dicho compuesto presenta ciertos niveles de higroscopicidad que pueden comprometer su estabilidad y con ello su desarrollo farmacéutico.

Numerosas propiedades pueden verse alteradas por la formación de las sales, como pueden ser la solubilidad, tasa de disolución, biodisponibilidad (Gwak HS et al, Enhanced bioavailability of piroxicam via salt formation with ethanolamines, Int J Pharm 2005; 297:156-161), la higroscopicidad, el sabor y la estabilidad física y química, entre otras (Farag Badawy SI, Effect of salt form on chemical stability of an ester prodrug of a glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist in solid dosage forms, Int J Pharm 2001; 223:81-87).

Dada la disponibilidad de un gran número de contraiones farmacéuticamente aceptables y la falta de correlación entre la naturaleza de un contraión farmacéuticamente aceptable con las propiedades finales de la sal correspondiente, el proceso de selección de sales resulta difícil y engorroso y su resultado impredecible a priori. Existe una necesidad de proporcionar una sal que mejore las propiedades fisicoquímicas y farmacéuticas del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentanocarboxílico, en particular una sal que mejore los niveles de higroscopicidad, sin afectar negativamente otros parámetros importantes, tales como la cristalinidad o la biodisponibilidad del compuesto activo. En particular, es necesario reducir la higroscopicidad del ácido (1R, 3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico bajo condiciones habituales de almacenamiento del fármaco <75% HR), y al mismo tiempo asegurar buenos niveles de estabilidad y solubilidad del mismo, para obtener una mejora en la producción, manipulación, almacenamiento y propiedades farmacéuticas de dicho ácido.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico con propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacológicas mejoradas respecto a dicho compuesto en forma de ácido libre o en otras sales.

Después de perfilar un número considerable de sales alternativas del ácido(1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico, los inventores han encontrado sorprendentemente que la sal de trometamina de dicho compuesto presenta mejores propiedades de higroscopicidad, solubilidad y biodisponibilidad, no sólo con respecto al compuesto en forma de ácido libre, sino también con respecto a otras sales de dicho compuesto. Adicionalmente, la sal de trometamina se obtiene en forma cristalina. La mejora de las propiedades antes mencionadas implica una ventaja para los procesos de producción, manipulación y almacenamiento de dicho compuesto, así como en las características farmacéuticas de dicho producto. Específicamente, se ha demostrado una mejora significativa en la biodisponibilidad oral de la sal de trometamina objeto de la presente invención, que permitirá la administración de dosis menores significativas del compuesto para alcanzar los niveles terapéuticos deseados.

En relación con el objeto de la presente invención, no es conocida ninguna divulgación en el estado de la técnica pertinente, relacionada con la preparación y utilización de una sal particular del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentanocarboxílico, y particularmente de la sal de trometamina de dicho producto o de cualquier otro compuesto perteneciente a la familia de compuestos divulgados en la solicitud de patente WO2009044250A1.

Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico o un estereoisómero del mismo, particularmente a la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la sal definida en el primer aspecto, que comprende:

a) mezclar ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo y trometamina en presencia de un disolvente, y

b) aislar la sal resultante de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico o un estereoisómero del mismo.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un producto de combinación que comprende la sal según el primer aspecto y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina, estatinas, betabloqueantes, antagonistas de calcio y diuréticos.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la sal según el primer aspecto o el producto de combinación según el tercer aspecto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un quinto aspecto, la presente invención se a la sal según el primer aspecto, el producto de combinación según el tercer aspecto o la composición farmacéutica según el cuarto aspecto, para usar como un medicamento.

En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a la sal según el primer aspecto, el producto de combinación según el tercer aspecto o la composición farmacéutica según el cuarto aspecto, para usar en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento la sal según el primer aspecto, el producto de combinación según el tercer aspecto o la composición farmacéutica según el cuarto aspecto.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 muestra el patrón DVS del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentanocarboxílico. Figura 2 muestra el patrón DVS de la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentanocarboxílico, reflejando el cambio del peso (en %) de dicha sal como función de la humedad relativa (HR).

Figura 3 muestra el espectro de 1H-RMN de la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico.

Figura 4 muestra una comparación entre los patrones DVS del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico y la sal de trometamina del mismo.

Figura 5 muestra el patrón DVS de la sal de trietanolamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico, reflejando el cambio del peso (en %) de dicha sal como función de la humedad relativa (HR).

Figura 6 muestra una comparación entre los patrones DVS de las sales de trometamina y trietanolamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico.

Figura 7 muestra el patrón DVS de la sal de magnesio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico, reflejando el cambio del peso (en %) de dicha sal como función de la humedad relativa (HR).

Descripción detallada de la invención

La presente solicitud de patente divulga varias sales del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico. Las siguientes sales han sido obtenidas a partir del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico: trometamina, trietanolamina, dietilamina, sodio, magnesio, lisina y arginina. Sin embargo, de todas ellas, únicamente la sal de trometamina ha mejorado las propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacológicas con respecto al ácido libre.

Sal de trometamina

Los inventores han encontrado sorpresivamente que la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (nombre IUPAC: (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxilato de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio) es la única sal encontrada que tiene las siguientes ventajas:

1) Estabilidad bajo condiciones forzadas: No se observaron cambios en la cristalinidad, en el color ni en ningún otro aspecto, a diferencia de, por ejemplo, la sal de trietanolamina, que cambió de color y se apelmazó.

2) Higroscopicidad: muestra menor higroscopicidad que el ácido libre y que otras sales, por ejemplo, la sal de trietanolamina, particularmente en las condiciones habituales de almacenamiento (<75% HR).

3) Solubilidad: tiene una solubilidad considerablemente mejor que el ácido libre y que otras sales estudiadas, particularmente tiene mejor solubilidad que las sales de trietanolamina y dietilamina.

4) Biodisponibilidad: especialmente sorprendente ha sido la mejora de la sal de trometamina en la exposición oral y la biodisponibilidad, comparada con el ácido libre y también con otras sales estructuralmente similares como es la sal de trietanolamina.

Por lo tanto, dicha sal de trometamina ofrece ventajas para la preparación de formas de dosificación sólidas, que contienen el compuesto farmacológicamente activo, facilitando su manipulación y permitiendo un mejor régimen de dosificación. Además, la sal de trometamina objeto de la presente invención posee una mayor solubilidad en agua que el ácido libre, proporcionando así un compuesto más factible para ser utilizado en la preparación de formas farmacéuticas acuosas que contienen el compuesto farmacológicamente activo, adecuado para administración parenteral.

La sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico es un sólido estable, incluso bajo condiciones forzadas de estabilidad. Esta sal es menos higroscópica que el ácido libre, especialmente hasta un 75% de HR, como se puede ver en los ejemplos cuando se compara la variación en el contenido de humedad alcanzada por la sal de trometamina (0,17% a 75% HR) con la que alcanzó el ácido libre (0,43% a 75% HR).

La sal de trietanolamina fue un sólido que ligeramente cambió de color y se apelmazó durante el estudio de estabilidad, mostrando algún grado de higroscopicidad. El análisis de higroscopicidad confirmó que esta sal es higroscópica, alcanzando un 3,44% de variación en el contenido de humedad a 75 % de HR.

La sal de dietilamina mostró cierta degradación durante el estudio de estabilidad. Por lo tanto, se considera que dicha sal carece de estabilidad, por lo que no se realizaron estudios adicionales con la misma.

Adicionalmente, fueron preparadas otras sales, por ejemplo, sal de sodio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico, la cual no tuvo buena estabilidad, cambió de color y mostró una evidente higroscopicidad; por lo tanto, la sal de sodio se consideró inadecuada para alcanzar una mejora en los parámetros físicos, químicos y farmacéuticos estudiados, con respecto al ácido libre.

La sal de magnesio fue muy higroscópica (la cantidad de agua adsorbida fue proporcional a la humedad relativa, alcanzando una variación en el contenido de humedad del 18% a 75 % de HR.

Como resulta evidente, la única sal que mostró una mejora en parámetros como la estabilidad, higroscopicidad, biodisponibilidad y solubilidad, con respecto al ácido libre es la sal de trometamina.

Por lo tanto, el primer aspecto de la presente invención está dirigido a la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico, o un estereoisómero del mismo, que tiene la siguiente fórmula general:

El término “sal” debe entenderse que significa cualquier forma del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo que asume una forma iónica, o está cargados y se acopla con un contraión (un catión).

En una realización preferida, la trometamina y el ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo están en una relación molar de 1:1, es decir, por cada mol de trometamina presente en la sal hay un mol de ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico o un estereoisómero del mismo.

En otra realización preferida, la sal de trometamina de la presente invención presenta una forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende al menos 5)°picos 2 seleccionados de entre: 8,7, 12,3, 18,0, 18,4, 21,7 y 26,1 ± 0,202?, preferentemente comprendiendo picos 25o a 8,7, 18,0, 18,4, 21,7 y 26,1 ± 0,2020o.

En una realización más preferida, la sal de trometamina de la presente invención presenta una forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos 25o en: 8,7, 12,3, 13,0, 13,4, 16,3, 16,8, 17,3, 18,0, 18,4, 19,5, 20,9, 21,7, 23,8, 24,6 and 26,1 ± 0,2020°.

Procedimiento general de preparación de la sal de trometamina

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la sal de trometamina objeto de la presente invención, que comprende:

a) mezclar ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo y trometamina en presencia de un disolvente, y

b) aislar la sal resultante de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo.

La etapa a) comprende mezclar el ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico y la trometamina en presencia de un disolvente.

El ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo se prepara mediante los procedimientos descritos en la solicitud de patente WO2009044250A1, que se incorporan por referencia al presente documento.

En una realización particular, en la etapa a) el ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo y la trometamina están en una proporción molar de entre 1:1 a 1:1,5, preferiblemente de 1:1 a 1:1,2. La mezcla de dichos compuestos puede realizarse, por ejemplo, mediante agitación mecánica. La mezcla puede ser una disolución o una suspensión. Preferiblemente la etapa a) comprende calentar la mezcla del ácido y la trometamina a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente hasta obtener una disolución. En una realización particular, se mantiene la mezcla, preferiblemente a temperatura de reflujo y con agitación, entre 30 minutos a 24 horas, más preferiblemente entre 30 minutos a 5 horas, aún más preferiblemente entre 1,5 horas a 2,5 horas, lo más preferido aproximadamente 2 horas.

El disolvente puede ser cualquier disolvente adecuado para formar la sal, es decir, un disolvente que no reaccione con el ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico ni con la trometamina. Preferiblemente el disolvente se selecciona del grupo que consiste en alcanoles, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, éteres, cetonas, ésteres, diclorometano, cloroformo, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua y mezcla de los mismos.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” debe entenderse como un radical de cadena hidrocarbonada lineal, ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, que tiene 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando el término alquilo está acompañado por una expresión que indica el número de átomos de carbono, tal como C1-C3, significa que dicho alquilo tiene el número indicado de átomos de carbono, tal como de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se usa en la presente memoria, el término “alcanol” hace referencia a un radical alquilo tal como se ha definido anteriormente unido a un resto hidroxilo (OH). Alcanoles preferidos son isopropanol, propanol, etanol, metanol, butanol, terc-butanol, isobutanol y mezcla de los mismos, preferiblemente isopropanol, propanol, etanol, metanol o mezcla de los anteriores.

Como se usa en la presente memoria, el término “hidrocarburo alifático” se refiere a compuestos que consisten en átomos de carbono e hidrógeno, saturados o con una o más insaturaciones (dobles o triples enlaces), por ejemplo, una, dos o tres, lineales o ramificados, que tienen preferiblemente de 5 a 12, átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente 6 o 7 átomos de carbono. Ejemplos de hidrocarburos alifáticos son pentano, hexano, heptano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, entre otros; preferiblemente heptano y ciclohexano.

Como se usa en la presente memoria, el término “hidrocarburo aromático” se refiere a compuestos que consisten en átomos de carbono e hidrógeno, cíclicos, insaturados y que cumplen la regla de Hückel, preferiblemente de 6 átomos de carbono en el ciclo, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos alquilo C1-C3 iguales o diferentes. Ejemplos de hidrocarburos aromáticos son tolueno y xileno o mezcla de ellos.

Como se usa en la presente memoria, el término “éter” se refiere a compuestos de fórmula R-O-R', en donde R y R' se seleccionan de: a) cadenas alquilo como se han definido previamente, b) donde R y R' forman juntos una cadena alquilénica -(CH2)m, siendo m un número entero seleccionado de 4 a 6, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C3, o c) donde R y R' forman juntos un grupo -(CH2)m -O--(CH2)p siendo n y p números enteros independientemente seleccionados de entre 1 a 3. Ejemplos de éter son éter dietílico, éter terc-butilmetílico, dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, y mezclas de los mismos, entre otros.

Como se usa en la presente memoria, el término “cetona” se refiere a compuestos de fórmula R-C(=O)-R', donde R y R' son independientemente seleccionados de entre radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos de cetonas son acetona y metilisobutilcetona y mezclas de los mismos, entre otros.

Como se usa en la presente memoria, el término “éster” se refiere a un grupo R-COOR', en donde R y R' son independientemente un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos de ésteres son acetato de etilo y acetato de isobutilo y mezclas de los mismos.

Como se usa en la presente memoria, el término "trometamina” se emplea en el presente documento para designar al compuesto de fórmula (HOCH2)3C-NH2 cuyo nombre IUPAC es 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol y que también recibe los nombres de trisamina, trometamol y trometano.

En una realización preferida de la invención, el disolvente de la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en isopropanol, propanol, etanol, metanol, butanol, terc-butanol, isobutanol y mezcla de los mismos.

El volumen de disolvente adecuado para el procedimiento de la invención lo puede determinar el experto en la materia. Preferiblemente se utiliza un volumen de disolvente (en ml) entre 1 y 50 veces el número de moles de ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo, más preferiblemente entre 1 y 10.

El experto en la materia puede determinar mediante procedimientos rutinarios el momento en que se ha formado la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo, por ejemplo mediante cromatografía en capa fina, resonancia magnética nuclear o cromatografía líquida de alta resolución.

Una vez formada dicha sal se procede a realizar la etapa b), es decir a aislar la sal resultante de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico o un estereoisómero del mismo, mediante procedimientos habituales en el campo de la invención, por ejemplo, mediante filtración. En una realización particular, la mezcla de la etapa a se enfría o se deja enfriar a temperatura de entre 15°C y 30°C antes de llevar a cabo la etapa b).

Preferiblemente, la etapa b) comprende además el lavado de la sal resultante, con el fin de eliminar impurezas, y el secado de la sal resultante. El lavado se realiza preferiblemente con el mismo disolvente que se ha utilizado en la etapa a). El secado se realiza preferiblemente al vacío y a temperatura ambiente.

Combinaciones y composiciones farmacéuticas

La invención proporciona además un producto de combinación que comprende la sal de la invención y uno o más agentes terapéuticos, seleccionado de (a) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), (b) antagonistas del receptor de angiotensina, (c) estatinas, (d) beta bloqueadores, (e) antagonistas de calcio, (f) diuréticos.

Ejemplos de inhibidores ECA son, por ejemplo, captopril, enalapril, benazepril, entre otros.

Ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina son, por ejemplo, losartán, azilsartán, irbesartán y eprosartán, entre otros.

Ejemplos de estatinas son, por ejemplo, atorvastatina, fluvastatina, simvastatina y lovastatina, entre otros.

Ejemplos de beta bloqueadores son, por ejemplo, acebutolol, atenolol, betaxolol, carvediol y propanolol, entre otros. Ejemplos de antagonistas de calcio son, por ejemplo, amlodipino, verapamilo, nifedipino and isradipino, emtro otros. Ejemplos de diuréticos son, por ejemplo, clorotiadiza, clortalidona, furosemida y espironolactona, entre otros.

Dicho producto de combinación puede ser una composición que comprende la sal y el uno o más agentes terapéuticos. Alternativamente, en el producto de combinación la sal y el uno o más agentes terapéuticos están composiciones diferentes.

Por otra parte, la invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden la sal como ha sido definida anteriormente o una combinación como se ha definido anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la sal de trometamina está en una cantidad terapéuticamente eficaz. El agente terapéutico, cuando está presente, también está preferiblemente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Por una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente farmacológicamente activo se entiende una cantidad no tóxica, pero suficiente del fármaco o el agente para proporcionar el efecto deseado. La cantidad que es "eficaz" variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y el estado general del individuo, del agente activo particular o agentes, y similares. Por lo tanto, no siempre es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, una cantidad apropiada "eficaz" en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto normal en la técnica usando experimentación de rutina.

La sal de la presente invención y el uno o más agentes terapéuticos definidos anteriormente se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado.

La administración simultánea puede, por ejemplo, tener lugar en forma de una composición que comprende la sal de la presente invención y el uno o más agentes terapéuticos definidos anteriormente, o mediante la administración simultánea, es decir, la administración al mismo tiempo, la sal de la presente invención y el uno o más agentes terapéuticos definidos anteriormente que se formulan de forma independiente, es decir, que no forman parte de la misma composición.

La administración secuencial significa preferiblemente la administración la sal de la presente invención, en un punto de tiempo, y el uno o más agentes terapéuticos definidos anteriormente en otro punto de tiempo diferente, de una manera escalonada.

Administración separada significa preferiblemente la administración de la sal de la presente invención y el uno o más agentes terapéuticos definidos anteriormente, independientemente uno de otro en diferentes puntos de tiempo. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo, diluyente, o adyuvante que se administra con el ingrediente activo. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de petróleo, animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares. Agua o soluciones salinas acuosas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para soluciones inyectables, preferiblemente se usan como vehículos. Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington Pharmaceutical Sciences" por EW Martin, 21a Edición, 2005.

Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables para las composiciones farmacéuticas de dosificación oral de la invención son excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, manitol, xilitol, sorbitol, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol, glicina, dextrosa, maltodextrina, dextrano, dextrina, almidones modificados; deslizantes y lubricantes de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearato de zinc, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio, silicio coloidal anhidro, glicerina, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio o talco; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón, crospovidona, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa o ésteres de ácidos grasos de sorbitán; agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril sulfato de sodio; adyuvantes de solubilización en agua tal como urea, betaína monohidrato, sulfato de potasio, acetato de potasio, manitol; agentes alcalinizantes tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de trisodio, fosfato de tripotasio, citrato de trisodio, citrato de tripotasio; edulcorantes tales como sacarina sódica, ciclamato de sodio y aspartamo; agentes aromatizantes tales como el mentol y el aceite de menta.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por vía parenteral, oral o tópica, preferiblemente por vía oral.

En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas están en una forma farmacéutica adecuada para la administración parenteral, tales como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma de unidad de dosificación adecuada. Se pueden utilizar excipientes adecuados tales como agentes de carga, agentes tamponantes o tensioactivos.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas de dosis adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones de polvo para solución o suspensión oral, gránulos, bolsitas; preferentemente la forma de dosificación se selecciona del grupo que consiste de polvos, gránulos y bolsitas.

Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos estándar tales como los descritos o contemplados en las farmacopeas española y estadounidense y textos de referencia similares.

Usos médicos

La sal de trometamina objeto de la presente invención exhibe/mantiene una potente actividad antagonista sobre el receptor A1 de adenosina.

Por tanto, la invención también está dirigida al uso de la sal de la invención como se ha descrito anteriormente, un producto de combinación de la sal de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos tal como se ha definido anteriormente o una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, para usar como medicamento. Este aspecto también se puede formular como la sal de la invención como se ha descrito anteriormente, un producto de combinación de la sal de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos tal como se ha definido anteriormente o una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, para preparar un medicamento.

Otro aspecto de la invención se dirige a la sal de la invención como se describe anteriormente, un producto de combinación de la sal de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos como se define anteriormente o una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente para uso en el tratamiento y / o prevención de una enfermedad conocida de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina.

Este aspecto también se puede formular comoel uso de la sal de la invención como se ha descrito anteriormente, un producto de combinación de la sal de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos tal como se ha definido anteriormente o una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina.

Este aspecto también se puede formular como un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento la sal de la invención como se ha descrito anteriormente, un producto de combinación de la sal de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos tal como se ha definido anteriormente o una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente.

La enfermedad o estado patológico susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina se selecciona de entre hipertensión, insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo o cualquier otra enfermedad producida por la retención de fluidos, daños de reperfusión del miocardio, asma, reacciones alérgicas incluyendo, pero no limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma y otras enfermedades autoinmunes. En una realización preferida, la enfermedad o estado patológico susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca, fallo renal agudo, asma, hipertensión arterial e hipotensión intradialítica.

Los términos "tratar" y "tratamiento", como se usa aquí, significan invertir, aliviar, inhibir el progreso de la enfermedad o afección al que se aplica dicho término o uno o más síntomas de tal enfermedad o condición.

Los términos "prevenir" y "prevención", como se usa en el presente documento, significan la inhibición de la aparición de la enfermedad o afección a la que se aplica este término o uno o más síntomas de tal enfermedad o condición.

En el uso de acuerdo con la invención, la sal de la invención, el producto de combinación de o la composición farmacéutica puede administrarse 1, 2, 3, 4 o 5 veces/día. En el uso, la sal de la invención, el producto de combinación de o la composición farmacéutica puede de acuerdo con la invención, se puede administrar hasta que los síntomas de la enfermedad o las condiciones a ser tratadas se invierten, alivian, o se inhibe su progreso.

Los siguientes ejemplos no limitativos pretenden ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como limitaciones del alcance de la presente invención.

Ejemplos

General

Los análisis por difracción de rayos X en polvo (XRPD) fueron realizados en condiciones ambientales utilizando un difractómetro PANalytical X'Pert con geometría de reflexión 0 -0, radiación Cu Ka y detector PIXcel, a 45 kV y 40 mA. Las muestras fueron montadas en portamuestras de silicio de fondo cero y rotaron a una velocidad de 0,25 rev/s durante la toma de datos. Las medidas se registraron en un intervalo angular de 3-40° (20) con un tamaño de paso de 0,013° a una velocidad de barrido de 0,328°/s. Únicamente picos con una intensidad igual o superior a 1% fueron reportados.

Las sales obtenidas fueron igualmente analizadas por resonancia magnética nuclear de protón (1 *H-RMN) en metanol deuterado y dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-d6), en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Los espectros se adquirieron disolviendo 5-10 mg de la muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.

Se realizaron estudios de estabilidad en condiciones forzadas manteniendo el producto en estudio durante una semana a 40°C y 70% HR. Las sales se analizaron mediante XRPD para comprobar cualquier cambio en la forma cristalina.

La higroscopicidad de las sales fue estudiada mediante la preparación de perfiles de sorción de vapor dinámica (DVS) con un aparato TA Instrument Q5000. Después de un periodo de estabilización inicial (muestras secadas previamentecon vacío a 60 °C), las isotermas (a 25 °C) fueron obtenidas para cada muestra: una sorción de humedad de 0 a 95 % de humedad relativa (HR) y desorción de humedad de 95 % de humedad relativa (HR) a sequedad. Ambas isotermas se realizaron en pasos de humedad de 5 % y 10 %.

La humedad relativa (HR) fue controlada por una mezcla de corriente de nitrógeno húmedo y seco. La HR se mantuvo constante hasta que el equilibrio se haya obtenido (peso constante) o hasta que el tiempo máximo se haya alcanzado, antes de cambiar la HR al nivel siguiente.

Los ensayos de solubilidad se llevaron a cabo de la siguiente manera: las soluciones madre (10-2M) de los compuestos ensayados se diluyeron hasta una molaridad reducida de 500 pM a 0,256 nM, en placa transparente de 384 pocillos (Greiner 781101) con DMSO al 5%: 95% de tampón PBS. Las muestras se incubaron a 37°C y se leyeron después de 2 y 4 horas en un NEPHELOstar Plus (BMGLABTECH). Los resultados se ajustaron a una regresión segmentada para obtener la máxima concentración en la que los compuestos son solubles.

Ejemplo 1: Síntesis del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico La síntesis del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico se describe en detalle en la solicitud de patente WO2009044250, que se incorpora a la presente por referencia.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó = 1,88 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,79 (m,

1H), 3,06 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 12,37 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).

La figura 1 ilustra el patrón DVS del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (forma de ácido libre).

Ejemplo 2: Preparación de la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenM-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico

Una suspensión de ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (100 mg, 0,293 mmol) y trometamina (39,0 mg, 0,322 mmol) en isopropanol (IPA) (1,5 ml) en un matraz de 10 ml equipado con agitación magnética y un refrigerante. Se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución. A continuación, la solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y la suspensión así obtenida se agitó a esta temperatura durante dos horas. El sólido se filtró con placa filtrante N° 3, se lavó con IPA (2 x 0,2 ml) y se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 15 horas, obteniéndose 104,9 mg de (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico en forma de sólido beige (75 %).

1H-RMN (400 MHz, MeOD-d4): ó = 8,11 - 8,09 (m, 2H); 7,51 - 7,45 (m, 3H); 3,64 (s, 6H);3,1 (qt, J= 8.0 Hz, 1H); 2,81 (qt, J= 8.0 Hz, 1H); 2,29 - 2,21(m, 1H); 2,17 - 2,10 (m, 1H);2,03 - 1,97 (m, 4H).

La forma cristalina obtenida de sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico se caracteriza por un patrón de XRPD, según se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1

La figura 2 ilustra el patrón DVS de la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico. De acuerdo con los resultados, dicha sal es menos higroscópica que la forma de ácido libre en las condiciones habituales de almacenamiento del fármaco (<75 % RH).

La figura 3 muestra el espectro 1H-RMN de la sal de trometamina obtenida, confirmando que el ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico y la trometamina están en una relación molar de 1:1. La figura 4 muestra una comparación entre los patrones DVS del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico y la sal de trometamina del mismo.

Ejemplo 3: Preparación de la sal de trietanolamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (Nombre IUPAC: Tris(hidroxietil)amonio (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)ciclopentano-1-carboxilato de etilo)

A una solución del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (100 mg, 0,293 mmol) en acetato de etilo (AcOEt) se le añadió una solución de trietanolamina (43,7 mg, 0,293 mmol) en AcOEt (0,8 ml) a temperatura ambiente. En un corto período de tiempo el sólido precipitó y la suspensión así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante siete horas. El sólido se filtró con la placa de filtro N° 3, se lavó con AcOEt (0,1 ml) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 15 horas para proporcionar 121,7 mg de la sal de trietanolamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico en forma de un sólido blanco (85% de rendimiento).

iH-RMN (400 MHz, MeOD-d6) ó = 7,99 (dd, 2H), 7,56 (dt, 3H), 4,46 (m, 3H), 3,42 (t, 6H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,82 -2,73 (m, 1H), 2,58 (t, 6H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 4H).

La forma cristalina obtenida de la sal de trietanolamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los siguientes picos: 5,29, 6,88, 8,89, 9,08, 10,27, 10,60, 11,89, 12,78, 13,07, 13,80, 14,26, 15,05, 16,63, 17,03, 18,10, 18,47, 19,44, 19,98, 20,61, 21,75, 22,63, 24,09, 24,51, 25,10, 25,42, 25,80, 26,41, 26,90, 27,63, 30,41, 34,54 ± 0,20 grados 20.

La figura 5 ilustra el patrón de DVS de la sal de trietanolamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico. Los resultados indican que dicha sal es moderadamente higroscópica hasta un 75 % de HR. De 0 a 75 % RH el peso aumenta un 3,44%. Por encima del 75 % de HR, la adsorción de agua se dispara bruscamente hasta alcanzar 17,58% a 85% de HR y 37,48% a 95% de HR.

De acuerdo con los resultados, esta sal es más higroscópica que la forma de ácido libre y que la sal de trometamina, en las condiciones usuales de almacenamiento del fármaco (<75 % RH). La figura 6 muestra una comparación entre los patrones de DVS de la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico y la sal de trietanolamina.

Ejemplo 4: Preparación de la sal de dietilamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (Nombre IUPAC: dietilamonio (1R,3S)-3-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil) ciclopentano-1-carboxilato)

A una solución del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (100 mg, 0,293 mmol) en etanol (EtOH) (1,35 ml) se le añadió una solución 0,5 M de dietilamina en EtOH (0,65 ml, 0,293 mmol). La solución resultante se dejó evaporar lentamente a temperatura ambiente durante dos días para obtener un sólido fino. El sólido se secó a vacío a temperatura ambiente durante 15 horas dando 105 mg de sal de dietilamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico como un sólido beige.

1H-RMN (400 MHz, MeOD-d6) 6 = 7,99 (d, 2H), 7,56 - 7,44 (m, 3H), 2,95 - 2,88 (m, 1H),

2,84 (q, 4H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,13 - 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,12 (t, 6H).

La forma cristalina obtenida de la sal de dietilamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los picos en: 5.51, 7.03, 9.23, 11.07, 12.11, 12.38, 13.14, 15.22, 15.64, 16.45, 17.26, 18.17, 19.22, 19.56, 19.95, 21.41, 22.71, 24.92, 25.35, 26.68, 28.34 ± 0.20 grados 20.

Ejemplo 5: Preparación de la sal de sodio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (Nombre IUPAC: (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano-1-carboxilato de sodio)

Una solución del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (200 mg, 0,586 mmol) y NaOH (25,7 mg, 0,642 mmol) en acetonitrilo (ACN) (2,0 ml) fue puesta en un matraz de 10 ml equipado con agitación magnética y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido se filtró con placa de filtro N° 3, se lavó con ACN (2 x 0,4 ml) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 15 horas para proporcionar 178,1 mg de sal de sodio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico en forma de un sólido blanco (83%).

iH-RMN (400 MHz, MeOD-d6) 6 = 7,99 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (d, 4H).

La forma cristalina obtenida de la sal de sodio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los picos en: 3,65, 7,24, 9,76, 11,08, 12,24, 12,84, 14,32, 16,11, 17,00, 19,29, 20,00, 21,33, 22,31, 23,24, 25,00, 25,56, 26,66, 28,18, 31,04, 32,69 ± 0.20 grados 20.

Ejemplo 6: Preparación de la sal de magnesio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (Nombre IUPAC:(1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano-1-carboxilato de magnesio)

A una solución del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico (100 mg, 0,293 mmol) y NaOH 2M (0,160 mL, 0,320) en H2O (1 ml) se le añadió MgCh x 6H2O (30,0 mg, 0,147 mmol). Al precipitado así obtenido se le añadió H2O (1 ml) para preparar una solución homogénea que se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El sólido se filtró y se lavó con H2O (2 x 0,2 ml) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 15 horas, para proporcionar 73,9 mg de la sal de magnesio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico como un sólido de color beige (71%).

iH-RMN (400 MHz, MeOD-d6) 6 = 7,99 (d, 4H), 7,51 (m, 6H), 2,91 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,18 - 1,96 (m, 4H), 1,84 (s, 8H).

La forma cristalina obtenida de la sal de magnesio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con los siguientes picos: 4,08, 7,23, 8,68, 10,76, 18,17, 25,14 ± 0.20 grados 20.

La figura 7 ilustra el patrón DVS de la sal de magnesio del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico, mostrando que dicha sal es muy higroscópica. El contenido de humedad es proporcional al % de HR y alcanza 18,11 % a 75 % de HR.

La tabla de abajo (Tabla 2) muestra el contenido de humedad de 3 sales diferentes y del ácido carboxíli medidos en los estudios de higroscopicidad.

Tabla 2

Como puede verse de la tabla anterior, la sal de trometamina es menos higroscópica que el ácido libre, especialmente hasta un 75 % HR. Una sal estructuralmente similar, como es la sal de trietanolamina, es considerablemente más higroscópica que la sal de trometamina.

Ejemplo 7. Ensayo de solubilidad

La solubilidad de los Ejemplos 1 a 5 a 37°C se muestra en la siguiente Tabla 3.

Tabla 3

Como puede verse de la tabla anterior, la sal de trometamina presenta mayor solubilidad comparada con otras sales, incluso con sales estructuralmente similares y con el ácido libre.

Ejemplo 8: Ensayo de biodisponibilidad oral

El objetivo de este ensayo fue investigar la farmacocinética en plasma de diferentes sales obtenidas a partir del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico, siguiendo una única administración intravenosa (IV) y oral (PO) en ratas machos SD.

Los animales se dividieron en dos grupos: Grupo 1 (IV: 1 mg/kg) y Grupo 2 (PO: 5 mg/kg). Se administró a los animales de los grupos 1 y 2 una solución de las diferentes sales del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico en solución salina normal. Las muestras de sangre se recogieron de grupos de tres ratas en cada punto de tiempo, en un tubo de microcentrífuga marcado que contenía solución de K2EDTA como anticoagulante en Pre-dosis, 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 h (IV), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 h (PO). Las muestras de plasma se separaron por centrifugación de sangre entera y se almacenaron por debajo de -70 ± 10 °C hasta el bioanálisis. Todas las muestras se procesaron para su análisis mediante precipitación de proteínas usando acetonitrilo y se analizaron con un método LC-MS/MS apto para el propósito (LLOQ= 1,00 ng/ml). Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando la herramienta de análisis no compartimental de Phoenix WinNonlin® (Versión 6.3).

Los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de los ejemplos 1- 5 en la Tabla 4 siguiente.

Tabla 4

Cmax se refiere a la concentración plasmática máxima del fármaco obtenida después de la administración oral de un fármaco entre el momento de la dosificación y el punto final observado.

ABC última se refiere al área bajo la curva desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última observación que es mayor que el límite de cuantificación.

Aclaramiento se refiere a la medida de la capacidad del cuerpo para eliminar el fármaco del plasma, y se calcula a partir de la dosificación intravenosa.

F% se refiere a la biodisponibilidad. La disponibilidad sistémica de un compuesto después de su administración oral se calcula utilizando la siguiente ecuación:

F (%) = (ABCúltima PO x Dose IV / ABCúltima IV x Dose PO) x 100

Como puede verse a partir de la tabla anterior, la sal de trometamina presenta mayor biodisponibilidad comparada con otras sales, incluso con sales estructuralmente similares y con el ácido libre.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-c¡ano-4-fen¡lo-1,3-t¡azol-2-¡lcarbamo¡l) ciclopentano carboxílico.

2. Sal de acuerdo a la reivindicación 1, donde la trometamina y el ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílico están en una relación molar de 1:1.

3. Sal de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por ser en una forma cristalina teniendo un patrón de difracción de rayos X en polvocomprendiendo picos 20o en: 8,7, 18,0, 18,4, 21,7, y 26,1 ± 0.2020°.

4. Sal de acuerdo a la reivindicación 3, comprendiendo ademáspicos 20° en el patrón de difracción de rayos X en polvo en: 12,3, 13,0, 13,4, 16,3, 16,8, 17,3, 19,5, 20,9, 23,8 y 24,6 ± 0.2020°.

5. Procedimiento para la preparación de la sal de trometamina de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende:

a) mezclar el ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílicoy la trometamina en presencia de un solvente, y

b) aislar la sal de trometamina del ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenilo-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) ciclopentano carboxílicoobtenida en el paso a).

6. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 5, en el que la mezcla del paso a) es calentada a una temperatura de reflujo del solvente.

7. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 5 o 6, en el que el solvente es seleccionado del grupo que consiste de alcanoles, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, éteres, cetonas, esteres, diclorometano, cloroformo, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos.

8. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 7, en el que el solvente es seleccionado de isopropanol, propanol, etanol, metanol, butanol, terc-butanol, isobutanol y mezcla de los mismos.

9. Producto de combinación que comprende la sal de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina, estatinas, beta-bloqueadores, antagonistas de calcio y diuréticos.

10. Composición farmacéutica que comprende la sal de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o el producto de combinación de acuerdo a la reivindicación 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Sal de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, producto de combinación de acuerdo a la reivindicación 9 o composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 10, para usar como un medicamento.

12. Sal de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, producto de combinación de acuerdo a la reivindicación 9 o composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 10, para usar en el tratamiento y / oprevención de una enfermedad conocida de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina, se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, fallo cardíaco, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, lesión por reperfusión miocárdica, asma, reacciones alérgicas incluyendo rinitis y urticaria, escleroderma y enfermedades autoinmunes.

13. Sal, producto de combinación o composición farmacéutica para usar de acuerdo a la reivindicación 12, en el que la enfermedad conocida de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina es seleccionada del grupo consistiendo de fallo cardíaco, fallo renal agudo, asma, hipertensión arterial e hipotensión intradialítica.