CN111100122A - 左旋四氢帕马丁新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的左旋四氢帕马丁新化合物，其分子式为C21H25NO4·nH2O，其中n=0.5、0.75。该化合物具有较少的吸湿性、更好的稳定性，利于降低储存过程有关物质或杂质含量，提升临床用药的安全性，适用于制备用于人或动物的镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、抑制血小板聚集、抗老年性痴呆、抑制胃酸分泌、减轻心肌缺血再灌注损伤、功能性消化不良、止咳、精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性等的治疗或预防的药物中的应用。

Description

左旋四氢帕马丁新化合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤等作用的左旋四氢帕马丁新化合物及其用途——罗通定结晶水合物及其制备和用途。
背景技术
罗通定或罗痛定或左旋四氢帕马丁[分子式：C21H25NO4，CAS号：10097-84-4]，是脑内多巴胺受体的阻滞剂，优先阻滞脑内多巴胺受体丰富的脑区如皮质、纹状体等，并通过加强内在抗痛系统功能和抑制痛信息传入中枢而达到镇痛作用。其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般镇痛药，且在治疗剂量下无呼吸抑制作用，不引起胃肠道平滑肌痉挛，对急、慢性持续性疼痛及内脏钝痛均有一定效果。适用于因疼痛而失眠的病人，亦可用于胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛、月经痛、分娩后宫缩痛、肾结石或泌尿系统结石致肾绞痛等、紧张性失眠、痉挛性咳嗽等。罗通定还具有镇静、催眠、安定、治疗高血压、心绞痛、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、治疗海洛因等药物依赖性、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤、钙拮抗剂、保肝作用、防止内脏牵连反应等作用。目前公开的文献报道了罗通定的药理与临床应用状况等，如参考文献[文献1、闵清,白育庭,任平，左旋四氢巴马亭对小鼠实验性肝损伤的作用[J].中药药理与临床,2006(Z1):43-45.；文献2、杜远东,赵玉珍，罗通定的药理作用和临床应用研究进展[J].西北药学杂志,2012,27(01):91-94.；文献3、赵娜, 党永辉,陈腾.左旋四氢巴马汀在治疗药物成瘾中的应用研究进展[J].中国药物依赖性杂志,2011,20(01):8-12.；文献4、庞君,周昕，颅痛定对小儿咳嗽的疗效探讨[J].菏泽医专学报,1999(03):39.；文献5、王云娇,李武毅,张永云，罗通定片镇痛、镇静作用的实验研究 [J].中药材,2006(07):713-714.；文献6、孙聊东，孙英国，罗通定治疗快速型心律失常 76例，中国新药与临床杂志，1999,18(3):185-186；等；文献7、罗通定晶C型固体物质与制备方法与用途，中国专利201010191012.9；文献8、罗通定晶B型固体物质与制备方法与用途，专利CN201010191013.3；文献9、崔利利,马云淑,汉会勋,许智樑，3种挥发油对罗通定贴剂的经皮促渗作用考察[J].中华中医药杂志,2012,27(01):196-198；文献10、罗通定的药物用途CN201510929272.4；文献11、包含羟考酮和罗通定的缓释片剂201310659013.5；文献12、左旋延胡索乙素经皮给药制剂CN201110100452.3B；文献13、徐春,孙明智,杨宝峰,等，左旋四氢巴马汀对大鼠心肌的保护作用[J].哈尔滨医科大学学报,1995(03):194+192-194；文献14、胡雪良.口服颅痛定治疗不稳定型心绞痛的疗效观察[J].中国医师杂志,2003(08):1132-1133.；文献15、马建群,毛焕元,曹林生,等，颅痛定对心肌缺血再灌注性室性心律失常及血浆去甲肾上腺素浓度的影响[J].中国实用内科杂志,2002(08):485-486.文献16、丁德良，静脉注射左旋四氢巴马汀或维拉帕米控制心房颤动快室率的对比观察[J].临床荟萃,1998(20):934-935.；文献17、赵娟,王洁,孙德夫,刘亚婧.罗通定的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2015,25(05):378-381.；文献18、霍立,甘永军,沈毅,等，罗通定的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(05):323-325.；文献 19、李秀芹,杨腾飞,张可璇,等，罗通定协同哌替啶镇痛作用的实验研究[J].徐州医学院学报,2009,29(05):319-320.；文献20、陈鹏,弥曼,李斌，左旋四氢巴马汀对脑缺血-再灌注损伤大鼠的保护作用[J].医药导报,2010,29(11):1405-1408.]。但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的罗通定结晶水合物及其制备方法和用途。
原料药的稳定性是确保药物制剂稳定和良好制备性的基础，是保证疗效和预防药物不稳定带来的意外不良反应的基础，寻找原料药的最稳定性型态是药物学上不断追求。药物学是一门实验科学，稳定性好的分子型态是事先无法预料的，在欧美药物发展史上有很多案例阐明寻找稳定性好的药物分子型态的价值，这客观上推动了药物学不断发展和进步。不为许多专业人士所知的是，有的工业化生产多年的原料药甚至在同样的工艺流程下的同一车间同一设备投入同样的批次的原料的不同批生产产品稳定性差异很大，有的甚至仅在规定条件下仅能保持3个月左右的稳定性，一些质量控制指标出现不同程度的明显变化，这带来令人困惑或棘手的问题，各种潜在威胁性问题不断，甚至尽管这些产品已上药典，这对患者无疑存在极大的意外的危险。
从目前实际情况来看，尽管罗通定或其片已上市多年，但罗通定无水物的稳定性依然也存在一些问题，譬如，引湿性较大，储存期含量下降幅度或有关物质增加幅度过大等，而且这些问题多年未能解决，这使得我们来寻求解决化合物稳定性问题的方案。尽管却在化合物分子式不变的基础上通过晶型变化希望获得有价值的结果，也未能获得明显改进，各种不同的问题依然存在。
然而，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道更易制备或稳定性更好的本发明的新型罗通定化合物，譬如罗通定ν型晶体化合物，即不同分子式或不同晶体形式的罗通定新化合物及其制备方法和用途。
化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位，不仅构建药物化合物库等，而且适用于更佳的制药需要。热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，十几年前，差热分析法在化工、制药系统就已广为应用。
发明内容
本发明所涉及的是具有镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、治疗海洛因等药物依赖性、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤、钙拮抗剂、保肝作用、防止内脏牵连反应等作用的左旋四氢帕马丁新化合物，包括左旋四氢帕马丁ν、ω型晶体化合物及其制备和用途，其分子式为C21H25NO4·n H2O，其中，n＝0.5、0.75等。
本发明获得的罗通定结晶水合物，令人惊奇的是，含有结晶水的罗通定的引湿性远低于罗通定无水物，含有结晶水的罗通定水合物比罗通定无水物或罗通定无定型更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。
令人惊奇的是，特征性的，本发明的结晶水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA 等)图谱显示出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出罗通定结晶水合物[C21H25NO4·0.5H2O]等，即罗通定ν、ω型晶体化合物，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。
人们常忽视细节上差异带来创新或进步，即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值，更不用说是同一药物不同分子式的新化合物的获得对药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值。药物一致性评价使得众多专业人士才重视药物细节上的差异，细微的差异给制剂带来众多差异，更或临床用药安全性。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会以便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅是对比研究用等，本领域需要罗通定的不同分子式的新化合物或和其新的晶形。
罗通定结晶水合物制备方法包括：
取左旋四氢帕马丁无水物或罗通定无定型物加到反应容器中，在其中加2-20倍量(体积重量比＝ml：g)的水、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种中到反应容器中，搅拌加热使溶解，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的一种或几种，放置，冷却，使结晶充分析出，过滤，用水洗涤固体，过滤，得固体，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、 C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进行一次或多次重结晶，过滤，用水等洗涤，干燥，得本发明的左旋四氢帕马丁新化合物——罗通定结晶水合物。
本发明产物的结晶或重结晶溶剂优选自：水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种中的一种或几种。
本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；2-6个碳原子的低级腈的碳原子数定义为C2-C6，如乙腈、丙腈等；3-8个碳原子的酮的低分子酮定义为C3-C8，包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、异己酮等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；2-8个碳原子的低级醚或低分子醚定义为C2-C8，如乙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃等；2-8个碳原子的低分子酯定义为C2-C8，如乙酸甲酯、乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯等；关于任何一类描述为“低分子”、“低级”化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低分子”的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如10-60℃)、干燥时间(如，0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等) 的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在 60℃或以内，更优选在35-50℃左右。
罗通定无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如80-100℃)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由无水苯混合放置数日处理或蒸馏带水的方法，并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。
本发明中提到的罗通定无水物：可取市售罗通定无水物样品进行实验，或按照文献方法或本发明制备的样品，在真空干燥箱中95-100℃左右高真空干燥约4小时后，然后在真空干燥箱放置盛有足量五氧化二磷的三角瓶，再抽真空(真空表读数大约为 0.08MPa左右)，在室温下继续保持真空干燥两天，得罗通定无水物，卡尔费休法测定其水分含量约0.4％。
本发明中或实施例中的罗通定及罗通定结晶水合物的检测(包括HPLC法等)参照文献方法。本发明中的罗通定结晶水合物或罗通定等的水分测定参照2010版中国药典附录ⅧM第一法A，采用卡尔费休法测定，罗通定结晶水合物项下水分测定方法。采用卡尔费休法测定本发明中提及的化合物等的水分时，以无水甲醇与甲酰胺(1:2)为混合溶剂。
本发明中的罗通定结晶水合物及罗通定无水物等的含量和相关物质的高效液相色谱检测方法均参考文献方法测定[文献：参考中国药典2015版二部罗通定项下方法；]，其色谱条件：流动相：以磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸二氢钾溶液和0.05mol/L庚烷磺酸钠溶液(1:1)，含0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值至6.5土0.05]-甲醇(35:65)为流动相，检测波长：280nm，柱温：室温，色谱柱：KROMASIL 4.6mm×250mm,5μm，C18 柱，流速：1.0mL/min，进样量：20μL。
原料药的稳定性是确保药物制剂稳定和良好制备性的基础，是保证疗效和预防药物不稳定带来的意外不良反应的基础，选择化合物更合理的形态作为药物原料药是药物研究内容之一，这与药物临床安全有效及准确制造和质量可控密切相关。药物引湿性是药物研究的一个重要内容，，也是药物研究过程中必须进行的工作，现将本发明的罗痛定结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验对比研究其优点。
1、引湿性试验
将罗通定无水物与本发明的罗通定结晶水合物等样品进行引湿性试验：取罗通定无水物、罗通定无定物和本发明的水合物粉末约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，置于约25±2℃、相对湿度为62±5％的实验箱中，分别于试验0h和10h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的结晶水合物具有显著的差异，本发明的罗通定结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由此可见，本发明的罗通定结晶水合物，能稳定存储。
将上述罗通定结晶水合物样品分别密闭于遮光的西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参照罗通定的2015版中国药典二部的含量测定方法，测定本发明不同的实施例1、实施例2、实施例3法制备的罗通定结晶水合物，发现实验前后本发明的罗通定结晶水合物的含量和有关物质均没有明显变化。
表1.引湿性试验结果
Figure RE-GDA0001976022640000041
引湿试验结果表明，无水物引湿性比本发明的罗通定新化合物的差异具有非常显著性，而实验过程中观察到本发明的新化合物并无风化现象，更利于稳定存储。，而药物学上历来倾向于选择稳定性更好化合物做原料药，显然，实验表明，罗通定新化合物是更合理的原料药药物形态的更好选择。
2、稳定性实验
在RH65±5％、25±2℃条件下，将本发明的罗通定结晶水合物样品(分别按实施例1法、实施例2法制备的样品)以及罗通定无水物密闭避光于西林瓶中进行12个月的稳定性试验，观察外观色泽变化情况，并测定实验前后的有关物质。
实验结果表明，其外观色泽变化不明显，实施例各组样品的有关物质增加幅度很少，但对照样依罗通定无水物的有关物质增加更明显。有关物质越多，由此可能带来的不良反应更多。实验结果说明本发明的罗通定结晶水合物比罗通定无水物具有更好的室温存储稳定性或更好的安全性(结果见表2)。
表2.稳定性实验研究结果
Figure BDA0001843553330000051
粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时，在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上，因此，以“约8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在7.8°2θ与8.2° 2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作用不提供关于晶体的结构信息。
本发明在一方面，提供罗通定的不同的新化合物分子或。
本发明在一方面，提供罗通定的不同的新化合物的不同新晶型。
本发明在另一方面，提供罗通定不同的结晶水合物的制备方法。
本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的罗通定水合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物用于制备药学上可接受的制剂。
本发明实施例1和实施例2或实施例3制备的罗通定的结晶水合物为结晶型固体，易于过滤干燥，在流动性等不同方面各有特点，为未来的制剂研究提供更多的选择。
研究结果显示，本发明罗通定的结晶水合物具有更低的引湿性，具有更好的稳定性和光稳定性，更有利原料药的储存和制剂应用。
本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的罗通定水合物和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
本发明进一步提供罗通定水合物，在制备用于治疗人或哺乳动物的镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤等治疗或预防用的药物组合物中的用途。本发明的罗通定水合物相对人体对罗通定吸收的缺陷，更有优势。
本发明的罗通定结晶水合物，其用途在于，用于制备含有罗通定结晶水合物的药用组合物上的应用或用于制备药学上可接受的制剂，该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释剂或载体；该药用组合物在药物制剂形式上可选自但不仅限于表现为，在制备注射用冻干粉针制剂、或小水针注射剂、大输液制剂、经胃肠道给药制剂、眼部给药制剂、经皮给药的软膏或乳膏或凝胶或透皮制剂、经鼻腔给药、滴鼻剂、鼻腔喷雾剂、栓剂、洗剂和搽剂、靶向制剂及各种微粒给药系统上的应用，固体制剂或经胃肠道给药制剂选自但不仅限于片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、软胶囊剂、微乳等，眼部给药制剂包括滴眼液和眼用凝胶等。
进一步说，本发明的新型罗通定结晶水合物用途：用于制备含有该化合物的固体及半固体制剂、脂质体制剂、微丸、微乳剂、纳米粒、栓剂、液体制剂、注射剂、软膏或凝胶以及药学上可接受的制剂，其中注射剂选自但不仅限于注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、小水针剂、大输液制剂、可注射给药的脂质体制剂或注射微球制剂、或微乳制剂等，其中，大输液制剂选自但不仅限于氯化钠注射液、瓶装或袋装大输液、双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液等药学上可接受的大输液制剂；固体制剂及半固体制剂选自但不仅限于片剂、胶囊剂(硬胶囊或软胶囊剂等)、滴丸、含脂质体的制剂等。液体剂型选自但不仅限于溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)。半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明所述本发明的罗通定新化合物或其药物组合物与药学上可接受的辅料(药用辅料可来自药物学文献所列举的全部)[药用辅料可参见文献：文献A、上海医药工业研究院等编著，药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，北京，2002 年；文献B、Remington’s Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company,Easton., Pa.,19thEdition,1995；各国药用辅料标准对比手册1～3册，国家药典委员会编著，中国医药科技出版社，北京，2016年；文献C、药用辅料手册，R.C.罗(Raymond CRowe)， P.J.舍斯基(PaulJSheskey)，P.J.韦勒(PaulJWeller)编，郑俊民主译，北京市：化学工业出版社，2005年]用于制备固体制剂或半固体制剂或液体制剂，固体制剂或半固体制剂中，其所用辅料可包含填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂或稳定剂等。
本发明的罗通定新化合物或其药物组合物与药学上可接受的辅料用于制备片剂(可选自但不仅限于普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片或缓释片或控释片等)、胶囊(选自但不仅限于硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、阴道用胶囊或缓释胶囊或控释胶囊)、滴丸等，其中可含有药学上可接受的辅料或载体，填充剂可选自但不仅限于淀粉、变性淀粉、乳糖(无水乳糖、一水乳糖、球粒状乳糖等)、微晶纤维素、环糊精、山梨醇(半水山梨醇、一水山梨醇、速溶山梨醇等)、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，可选自但不仅限于淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，可选自但不仅限于胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐等；药学上可接受的润滑剂和助流剂，可选自但不仅限于硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000－20000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，可选自但不仅限于阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等；其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂选自但不仅限于亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠2水合物、EDTA钙钠盐、 EDTA钙钠4水合物、EDTA四钠、N－二(2－羟乙基)甘氨酸、环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺烷基醚环糊精(SAE-CD)、羟烷基醚环糊精(HAE-CD)、磺烷基醚-烷基醚环糊精(SAE-AE-CD)、或磺烷基醚 -羟烷基醚环糊精(SAE-HAE-CD)、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、(2,6-二-O-) 乙基-β-环糊精、(2-羧基乙基)-β-环糊精钠盐、(2-羟基乙基)-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、(2-羟基丙基)-β-环糊精、(3-羟基丙基)-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、 6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精、丁基-β-环糊精、丁基-γ-环糊精、羧基甲基-β-环糊精、甲基 -β-环糊精、琥珀酰-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、琥珀酰-α-环糊精、(2-羟基丙基)-α- 环糊精等中的一种或者几种。
滴丸剂制备：将1份重量的本发明产物溶于2-100份重量的熔融的药学上可接受的基质中，其中可加入药学可接受的稳定剂或抗氧剂等，充分搅匀，用滴制法在冷却剂中制备滴丸，除去冷却剂，干燥即得滴丸。本发明的药学上可接受的基质可选自但不仅限于泊洛沙姆、甘油明胶、聚氧乙烯40单硬脂酸酯，硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇2000～8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等；冷却剂可选自但不仅限于二甲基硅油、植物油、液体石蜡、乙醇、水等。
本发明的罗通定结晶水合物或含有它的药物组合物或使用其制备的药物可以单位剂量形式给药，给药途径选自但不仅限于经肠道或非经肠道给药方式，选自但不仅限于口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等给药方式。
用于制备片剂或胶囊填充物得组合物可以通过湿法制粒在制备，在湿法制粒过程中，一些或全部的活性成分或粉末形式的赋形剂被混合，然后再液体的存在下进一步混合，这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和或研磨，干燥，然后过筛，到期望的粒度，该粒子然后可以制成片剂，或者在制备前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。本发明产物的片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、软胶囊剂等，其主药和辅料的重量比可为1份主药和0.5-10份重量的辅料组成。
制备成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如，活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片或薄片，然后粉碎成压实的颗粒，该压实的颗粒可以随后压制成为片剂。
作为干粒法的替代，混合后的组合物可以干法直接压片，直接压片得到更均匀的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、磷酸钙和胶体二氧化硅等。这些和其它赋形剂在直接压片中正确使用是对本领域中具有经验和技能的技术人员是已知的。
本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或颗粒，其描述参考制备成片剂，但是它们不进行最后的制备成片剂的步骤。
本发明还涉及制备含罗通定结晶水合物的缓释制剂，该制剂中可包括缓释部分及有或没有速释部分，其中每单位剂量中，缓释部分可含40-200mg罗通定结晶水合物，亲水胶体物质，致酸剂，润滑剂，速释部分含10-100mg罗通定结晶水合物，崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂，固体分散剂。
本发明的缓释制剂可为固体口服制剂，如片剂，胶囊等。
本发明的缓释制剂可比罗通定结晶水合物普通片剂在相同剂量下至少延长药效时间一倍。
本发明缓释制剂中所用物质如下进一步说明；
本发明速释部分中所用崩解剂，选自但不仅限于聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、淀粉及其衍生物、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；稀释剂选自但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙；粘合剂选自但不仅限于胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(PVP)、聚乙二醇系列；润滑剂选自但不仅限于硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)8000、十二烷基硫酸镁(钠)、微粉硅胶；固体分散载体选自但不仅限于环状糊精(α-CD、β-CD、γ-CD)及其衍生物(甲基β-CD、羟乙基β-CD、羟丙基β-CD、葡萄糖β-CD、磺丁基醚β-CD)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
在本发明缓释部分中采用的亲水胶体物质选自但不仅限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素；稳定剂选自但不仅限于维生素C、L-酒石酸、酒石酸氢钾、苹果酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸。润滑剂同速释部分的润滑剂。
本发明缓释制剂可进一步薄膜包衣，包衣材料可非水溶性、水溶性或肠溶性薄膜包衣材料，选自但不仅限于纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、丙烯酸类聚合物和共聚物。
本发明还涉及一种缓释制剂的制备方法，其包括将40-200mg罗通定与亲水胶体物质，致酸剂，润滑剂混合，如需要进一步将所得混合物与10-100mg罗通定，崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂，固体分散剂混合。
本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；罗通定水合物比罗通定的水溶性好，并使制备的固体制剂有利于具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。
滴眼剂其制备方式可以是：将罗通定水合物加入配制罐中，加适量注射用水，加药学上可接受的酸，搅拌，使溶解，加抗氧剂、防腐剂、渗透压调节剂、稳定剂，注射用水，搅拌均匀,成溶液状，用药学上可接受的pH调节剂使pH＝4.0－7.0，以微孔滤膜或超滤等方式过滤,检测，无菌分装于已灭菌的干净塑料眼药水瓶中即得。
本发明的结晶水合物可用来制备罗通定水合物针剂，其中包括硫酸罗通定注射液。罗通定水合物针剂，其制备方法选自但不仅限于：
硫酸罗通定小容量注射液的制备：可由罗通定水合物在适量的注射用水中用适量的稀硫酸溶解，再加药学上可接受的辅料、过滤、除菌制备而成。
罗通定水合物小容量注射液及其制备工艺：罗通定水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在3.0～7.0之间。
冻干粉针制剂的制备方法为：取罗通定结晶水合物加入配制罐中，加适量注射用水，用药学上可接受的pH调节剂溶解，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为3.5～6.8，加活性炭0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按5～20mg/ 瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
硫酸罗通定冻干粉针制剂的制备：取罗通定水合物加入配制罐中，加适量注射用水，用适量的稀硫酸溶解，再加药学上可接受的辅料、过滤、无菌过滤、分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
冻干支持剂或辅形剂选自但不仅限于木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠等中的一种或几种。
本发明的药学组合物中的药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有其中的一种或者几种，选自但不仅限于盐酸、磷酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反式或顺丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。
本发明的药学组合物中的药学上可接受的抗氧剂和稳定剂选自但不仅限于亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其药用盐、水杨酸或其药用盐；氨基酸以及其药用盐；抗坏血酸及其药用盐、异抗坏血酸及其药用盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N －二(2－羟乙基)甘氨酸、环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺烷基醚环糊精(SAE-CD)、羟烷基醚环糊精(HAE-CD)、磺烷基醚-烷基醚环糊精(SAE-AE-CD)、或磺烷基醚-羟烷基醚环糊精(SAE-HAE-CD)、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、(2,6-二-O-)乙基-β-环糊精、(2-羧基乙基)-β-环糊精钠盐、(2-羟基乙基)-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、(2-羟基丙基)-β-环糊精、(3- 羟基丙基)-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精、丁基-β- 环糊精、丁基-γ-环糊精、羧基甲基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、琥珀酰-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、琥珀酰-α-环糊精、(2-羟基丙基)-α-环糊精等中的一种或者几种；上述物质的盐类均选择其药学上可接受的盐。
本发明的药学组合物中药学上可接受的等渗调节剂选自但不仅限于葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量3000～20000的超滤膜。
罗通定新化合物或其药物组合物经皮给药制剂的剂型可以为溶液剂、透皮贴片、凝胶剂或软膏剂；所述的透皮贴片由背衬层、防粘层以及位于背衬层和防粘层之间的贮药层构成，所述的贮药层的骨架材料为药学上可接受的聚丙烯酸压敏胶；罗通定新化合物或其药物组合物0.05％-10％和药学上可接受的透皮吸收促进剂2％-40％；所述的药学上可接受的透皮吸收促进剂选自但不仅限于氮酮、乙醇、薄荷油、薄荷醇、桉叶油、冰片、丙二醇、辛夷油、干姜油、荜橙茄油等中的一种或几种；
所述的凝胶剂由以下重量百分比的原料组成：罗通定新化合物或其药物组合物、药学上可接受的凝胶基质、药学上可接受的其他助剂选自但不仅限于保湿剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂、pH调节剂中的一种或或几种；
在凝胶剂中，可包含形成凝胶的辅助凝胶基质材料，可选自但不仅限于泊洛沙姆、葡萄糖磷酸酯、葡萄糖磷酸酯衍生物、黄原胶、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、纤维素衍生物、多糖、硫酸软骨素、透明质酸或透明质酸钠、瓜尔胶、聚乙烯醇、海藻酸等。
水凝胶的赋形剂也可以选自但不仅限于：壳聚糖、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(N- 乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物、卡波姆系列等其中的一种或多种，其中卡波姆系列可包括卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P 等其中的一种或多种，通常，这些化合物所使用的浓度或重量范围可以在但不限于0.01-25.0％。
软膏或乳膏的基质及药学上可接受渗透剂、乳化剂或表面活性剂等选自但不仅限于：水、丙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、鲸蜡、白蜂蜡、石蜡、地蜡、植物油、氢化植物油、豚脂、胆固醇、肉豆蔻酸异丙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸聚烃氧40脂、聚乙二醇100-20000、聚乙二醇-400、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、液体石蜡、十八烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚甘油硬脂酸酯、甘油明胶、海藻酸钠、聚乙二醇的系列、泊洛沙姆的系列、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、吐温系列、吐温-60、吐温-80、聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、司盘60、司盘80、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(维生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、 PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60、聚乙烯吡咯烷酮K90、水溶性氮酮等。
本发明的罗通定结晶水合物可用于制备用于镇痛和/或戒毒、抗高血压或心绞痛等作用的药物组合物，用于镇痛和/或戒毒的药物组合物可以是有效量的罗通定结晶水合物和有效量的阿片受体激动剂(包括阿片受体完全激动剂或阿片受体部分激动剂)或和药用辅料，其中所说的阿片受体激动剂与罗通定结晶水合物的配伍比例选自但不仅限于1∶1至1∶30。其中，阿片受体完全激动剂选自但不仅限于羟考酮、氢考酮、吗啡或二氢艾托啡、哌替啶、丁丙诺啡。以减少阿片受体激动剂的用量，降低其药物依赖的发生概率。
本发明的罗通定结晶水合物，适用于制备下列对人或哺乳动物的镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤等治疗或预防方面的药物方面的应用。
用量用法：一般情况下，于成人，取本发明罗通定水合物10～100mg的小水针于0.9％氯化钠或者5～10％葡萄糖20～500亳升中，作静脉推注或滴注，每日1～2次；肌内注射：取本发明药物10～100mg小水针剂，进行肌内注射,每日1～2次；儿童减半量以上使用。经胃肠道给药制剂的剂量，一般情况下为口服：镇痛，50-200mg/片，成人一次1～4片；助眠，成人一次1～3片；一日3次，儿童减半量以上使用。
附图说明
图1为罗通定0.5水合物的热分析图谱(实施例1)；
图2为罗通定0.5水合物的X粉末衍射图谱(实施例1)；
图3为罗通定0.5水合物的热分析图谱(实施例2)；
图4为罗通定0.5水合物的X粉末衍射图谱(实施例2)
图5为罗通定0.75水合物的热分析图谱(实施例3)；
图6为罗通定0.75水合物的X粉末衍射图谱(实施例3)
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用，术语“得到”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90％、95％、96％、97％、98％和99％的含量和纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过关于罗通定的国家药品标准中规定的滴定法或紫外分光光度法或高效液相色谱测定。采用傅立叶变换红外光谱仪测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。
本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。
多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。
药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
在本发明中，除非有其他说明，其药学上可接受的盐或溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。
在本发明中，除非有其他说明，“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或最低需要的量或质量或重量或体积等。
在本发明中，除非有其他说明，“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
本文所用“药学上可接受的辅料或载体或药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如，用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂(例如，注射用水、盐溶液、不挥发油等)；合成的脂肪溶媒(例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等)；抗菌剂(例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠等)；螯合剂(例如，EDTA等)；缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等)；和或用于渗透压调节物质(如，氯化钠、葡萄糖等)，或他们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及他们的混合物。
作为非限定性实例，罗通定结晶水合物可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，并且可以以下列形式口服给药：片剂、胶囊、可分散散剂、颗粒剂或含有例如约0.05-5％助悬剂的混悬剂、滴丸剂、眼科制剂、或以无菌溶液剂或混悬剂的形式胃肠外给药，所述混悬剂在等渗介质中并含有0.05-5％的助悬剂，这些药物制剂可以含有例如约25％至约90％的活性成分以及载体，更通常含有5％至60％(重量)的活性活性成分。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。
凡是无菌原料均在无菌环境或GMP规范的洁净环境下制备，符合制药工业中的GMP规范洁净环境选自但不仅限于100级洁净区环境或1万级洁净环境等，在制备无菌原料时，使用无菌注射用水或无菌溶剂等溶剂或原辅料或包材或设施，并对设备、设施和环境进行洁净处理或和灭菌。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点或效果，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
红外光谱：溴化钾压片，测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括美国热电公司NICOLET 5700 FTIR Spectrometer，Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(ThermoNicolet)等。
热分析方法
热分析测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min， N2流速：50ml/min，温度：室温～400℃左右。
在本发明中，令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，其热分析图谱约在50-140℃之间的失重平台下对应显示有明显的吸热峰，失重前表现明显的平台，热分析图谱显示出罗通定结晶水合物，卡尔费休法测试佐证该失重为水分子。
粉末X衍射法
利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪，电压：30-60kv，电流：约30-100mA，扫描速度： 10°/min，步长：0.02°/步；铜靶，单色器：石墨单色器；波长
Figure BDA0001843553330000122
衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了罗通定结晶水合物的粉末X射线衍射图，全部峰位置在±0.2°2θ内；或利用德国Bruker公司的D8 Advance X射线衍射仪，波长
Figure BDA0001843553330000123
衍射角2θ，扫描范围3-60°，其它(电压、电流等指标)大约同前，对样品进行测量。本说明书中的各附图与实施例中的数据互为佐证。
实施例1附图2X-射线粉末衍射图谱数据
Figure BDA0001843553330000121
Figure BDA0001843553330000131
实施例2附图4X-射线粉末衍射图谱数据
Figure BDA0001843553330000132
实施例3附图6X-射线粉末衍射图谱数据
Figure BDA0001843553330000133
Figure BDA0001843553330000141
具体实施例
实施例1罗通定0.5水合物的制备(罗通定ν型化合物)
取罗通定无水物7g于250ml烧瓶中，加适量的乙醇和异丙醇(体积比3:2)，搅拌，加热至回流，使溶解，加水约60ml，搅拌，加热，搅拌，慢慢冷却到-5℃左右，放置，待沉淀充分析出，过滤，用水洗两次，抽滤，将所得结晶摊薄，45℃左右干燥3小时左右，得类白色结晶固体5.03克；熔点，约144℃；鉴别：取取本实施例制备的产物0.lg,加水10ml与稀硫酸lml,振摇溶解后，取溶液各2ml:第一份加重铬酸钾试液1 滴，即生成黄色沉淀；第二份加饱和氯化钠溶液1滴，即生成白色沉淀；第三份加稀铁氰化钾试液，即生成黄色沉淀，渐变为绿色，稍加热，渐变为蓝色；比旋度：取本实施例制备的产物，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每lml中含8mg(按无水物计算)的溶液，在25℃时依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥE),比旋度为-298.7°；HPLC：其HPLC的主峰保留时间与罗通定无水物对照样品的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为2.51％，热分析TG-DTA:平台失重约2.44％，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值2.47％)在误差范围内；ESI-MS(m/z)：355[M+H]+；红外光谱(νKBr max cm-1)：3609.5、3306.7、3198.1、3072.7、3000.9、2969.0、2941.1、2894.8、 2835.0、2799.4、2752.6、1633.6、1611.0、1514.8、1496.2、1460.4、1385.0、1359.1、 1337.5、1302.6、1280.8、1257.0、1229.0、1138.7、1104.0、1078.6、1051.8、1027.8、 1004.8、954.2、865.6、810.6、785.5、752.7、708.0、643.1；X-射线粉末衍射图谱(见附图4)在如下2θ值的位置约等有特征峰：7.857，14.11，14.60，15.01，15.68，16.12， 16.95，17.41，18.39，19.18，19.83，21.13，21.83，22.64，23.66，24.43，24.94，25.61， 27.,4，28.75，31.78，32.7；元素分析，理论值：C 69.21％，H 7.19％，N 3.84％；实测值：C 69.29％，H 7.13％，N 3.95％。
实施例2罗通定0.5水合物的制备(罗通定ν型晶体化合物)
取罗通定无水物7g于250ml烧瓶中、加适量的乙醇，搅拌，加热至回流，使溶解，回流下加水70ml，搅拌，然后每3-5分钟降温约3-4℃进入结晶，待温度降低到约30℃，快速冷却到-5℃左右，放置，待沉淀充分析出，过滤，用水洗两次，抽滤，将所得结晶摊薄，45℃左右干燥3小时左右，得类白色固体5.27克；熔点，约144℃；鉴别：取取本实施例制备的产物0.lg,加水10ml与稀硫酸lml,振摇溶解后，取溶液各2ml:第一份加重铬酸钾试液1滴，即生成黄色沉淀；第二份加饱和氯化钠溶液1滴，即生成白色沉淀；第三份加稀铁氰化钾试液，即生成黄色沉淀，渐变为绿色，稍加热，渐变为蓝色；比旋度：取本实施例制备的产物，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每lml中含8mg (按无水物计算)的溶液，在25℃时依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥE),比旋度为-298.6°；HPLC：其HPLC的主峰保留时间与罗通定无水物对照样品的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为2.59％，热分析TG-DTA:平台失重约2.87％，这与样品含有 0.5个结晶水的结果(理论值2.47％)在误差范围内；ESI-MS(m/z)：355[M+H]+；红外光谱(νKBr max cm-1)：3609.3、3306.1、3197.8、3069.4、3000.5、2968.1、2940.7、2895.2、2834.4、2799.4、2752.3、1634.1、1610.8、1587.8、1514.5、1495.8、1460.2、1385.2、 1359.0、1336.0、1301.8、1280.3、1257.0、1228.9、1138.7、1104.3、1078.8、1052.1、 1027.2、1004.4、987.8、954.2、911.0、861.5、810.1、784.9、752.6、707.5、643.2；X-射线粉末衍射图谱(见附图4)在如下2θ值的位置约等有特征峰：7.94，15.06，15.84，16.96，17.59，19.15，21.87，23.87，24.43，25.03，27.70，28.97，32.01，32.96，40.32，45.32，48.87。
实施例3罗通定0.75水合物的制备(罗通定ω型晶体化合物)
取罗通定无水物10g，于250ml烧瓶中，加甲醇5ml、加95％乙醇适量，搅拌，加热使溶解，然后回流，减压蒸去少量溶剂，中途再加30％乙醇约20ml，再加水约100ml，然后取出在室温下放置，再至-4～-10℃放置过夜，待结晶充分析出，抽滤，将所得结晶摊薄，于45℃左右鼓风干燥3小时左右，得类白色结晶8.07克；鉴别：取取本实施例制备的产物0.lg,加水10ml与稀硫酸lml,振摇溶解后，取溶液各2ml:第一份加重铬酸钾试液1滴，即生成黄色沉淀；第二份加饱和氯化钠溶液1滴，即生成白色沉淀；第三份加稀铁氰化钾试液，即生成黄色沉淀，渐变为绿色，稍加热，渐变为蓝色；比旋度：取本实施例制备的产物，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每lml中含 8mg(按无水物计算)的溶液，在25℃时依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥE), 比旋度为-295.8°；HPLC：其HPLC的主峰保留时间与罗通定无水物对照样品的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为3.76％，热分析TG-DTA:平台失重约3.79％(见附图 5)，这与样品含有0.75个结晶水的结果(理论值3.57％)在误差范围内。ESI-MS(m/z)：355[M+H]+。红外光谱(νKBr max cm-1)：3609.3、3306.1、3197.8、3069.4、3000.5、2968.1、 2940.7、2895.2、2834.4、2799.4、2752.3、1634.1、1610.8、1587.8、1514.5、1495.8、 1460.2、1385.2、1359.0、1336.0、1301.8、1280.3、1257.0、1228.9、1138.7、1104.3、 1078.8、1052.1、1027.2、1004.4、987.8、954.2、911.0、861.5、810.1、784.9、752.6、 707.5、643.2；X-射线粉末衍射图谱(见附图4)在如下2θ值的位置约等有特征峰：7.98， 14.11，14.62，15.02，15.94，16.189，17.04，17.57，18.47，19.24，21.30，21.96，22.65， 23.97，24.48，25.03，25.49，25.92，27.75，29.85，32.10，33.06，36.44，38.98，40.36， 47.94。
实施例4罗通定小水针制剂的制备(处方1000支，60mg/支)
处方：罗通定结晶水合物60.0g(重量以无水物计)，山梨醇5g，加盐酸半胱氨酸0.3g，EDTA二钠2水合物0.1g，2M乳酸和2M乳酸钠溶液适量，注射用水加至2000ml
称取处方量的罗通定水合物(按实施例1法或实施例2法或实施例3法制备)加到配液罐中，加注射用水1200ml，加适量的2M乳酸溶液，搅拌使溶解，加处方量的山梨醇、盐酸半胱氨酸，EDTA二钠2水合物，搅拌使溶解，然后用适量的2M乳酸和乳酸钠调节溶液的pH约为4.5，加活性炭0.01％(W/V)搅拌15～45min,过滤，补水至1000ml，用 0.22微米微孔滤膜过滤，按5ml/瓶分装，灭菌得成品。
实施例5硫酸罗通定小水针制剂的制备(处方：1000支)
处方：罗通定结晶水合物60.0g(重量以无水物计)，氯化钠5g，加硫脲0.3g，EDTA钙钠0.1g，2M硫酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量，注射用水加至2000ml
室温下，称取处方量的罗通定水合物(按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备)加到配液罐中，加注射用水1500ml，加适量的2M硫酸，搅拌使溶解，加处方量的硫脲，氯化钠，EDTA钙钠，搅拌使溶解，然后用适量的2M硫酸溶液和1M氢氧化钠调节溶液的pH为3.0～4.0，加活性炭0.01％(W/V)搅拌15～45min,过滤，补水至2000ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按2ml/瓶分装，灭菌得成品。
实施例6罗通定大容量注射液的制备
处方：罗通定结晶水合物60.0g(重量以无水物计)，葡萄糖500g，加盐酸L-半胱氨酸2g，EDTA二钠2水合物0.5g，1M乳酸和1M氢氧化钠溶液适量，注射用水加至50L
室温下，称取处方量的葡萄糖加到配液罐中，加入注射用水，搅拌使溶解完全，加入配液量0.05％的活性炭，升温到40-50℃搅拌10-30分钟左右，然后经砂滤棒过滤脱炭；在另一个配液罐中加处方量的罗通定水合物(按实施例1法或实施例2法制备)，加适量的40-60℃的注射用水，再加适量的1M乳酸溶液，搅拌使罗通定水合物溶解后，与上述滤液混合均匀，加处方量的盐酸L-半胱氨酸，EDTA二钠，用1M乳酸溶液和1M氢氧化钠调节pH值在3.0-5.0的范围内，加注射用水至50L，加配液量0.03％的活性炭，加热到40-60℃，搅拌15-30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤，灌封于50ml 或100ml的玻璃瓶中，灭菌，包装即得。
实施例7罗通定水合物氯化钠输液的制备
处方：罗通定结晶水合物60.0g(重量以无水物计)，氯化钠85g，加硫脲0.3g，EDTA二钠2水合物0.5g，2M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液适量，注射用水加至50L
室温下，将处方量的罗通定水合物(按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备)加入8000ml注射用水中，加2M的枸橼酸适量，搅拌使溶解完全，加处方量的氯化钠、、硫脲、EDTA二钠，搅拌使溶解，用2M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在4.0-5.0的范围内，加注射用水至50L，加配液量0.05％的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤，灌封于50ml或100ml的玻璃瓶中，灭菌，包装即得。
实施例8硫酸罗通定冻干粉针的制备(处方：1000瓶)
处方：罗通定结晶水合物(按实施例1或实施例2法制备，主药重量以罗通定计)60g，山梨醇80g，EDTA钙钠4水合物0.5g，2M硫酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量，适量，注射用水适量，加到2000ml；
取处方量的罗通定结晶水合物、注射用水400ml、于配液罐中，加2M硫酸溶液，搅拌使全溶，加山梨醇、EDTA钙钠，搅拌使溶解，用2M硫酸溶液和1M氢氧化钠溶液调节pH约为4.2，加活性炭0.01％(W/V)搅拌30min，加注射用水至2000ml，混匀，用 0.22微米微孔滤膜过滤，按主药重量60mg/瓶分装，-45～-30℃冷冻约4小时，-45～-10℃真空冷冻干燥约14小时，-10～25℃真空干燥约6小时，压塞，轧铝盖得成品。
实施例9罗通定结晶水合物片剂(处方：1000片)
Figure BDA0001843553330000163
将过100目筛的处方量的罗通定结晶水合物(按实施例1法或实施例3法制备，按无水物计重量)、微晶纤维素、柠檬酸、低取代羟丙基甲基纤维素，用10％的聚维酮K-30 乙醇水(7：3)溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，干燥，过14－20目筛整粒后，加微粉硅胶混匀、压片、检验、包装。
实施例10罗通定水合物片剂(处方：1000片)
Figure BDA0001843553330000164
Figure BDA0001843553330000171
取过100目筛的处方量的罗通定结晶水合物原料(按实施例1法或实施例2法制备)粉碎过100目筛，与处方量的过100目筛的预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、D-抗坏血酸混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过14目筛整粒，加处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。
实施例11罗通定水合物胶囊(处方：1000粒)
Figure BDA0001843553330000176
将过100目筛的处方量的罗通定水合物(实施例1法制备或实施例2法制备)、微晶纤维素、木糖醇过，用10％的胶化淀粉适量制软材，过18－24目筛制粒，干燥，过14－ 20目筛整粒后，加微粉硅胶混合，灌装胶囊。
实施例12罗通定结晶水合物胶囊剂(处方：1000粒)
Figure BDA0001843553330000173
取过100目筛的处方量的罗通定结晶水合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、D-抗坏血酸混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过20目筛整粒，加处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、灌装胶囊、检验、包装。
实施例13罗通定水合物的颗粒剂(60mg/包)
Figure BDA0001843553330000174
将过100目筛的处方量的罗通定0.5水合物(按实施例1法制备或实施例2法制备)、甘露醇、甜蜜素、D-抗坏血酸、食用香精，用8％的聚维酮K-30乙醇水溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，55℃以下干燥，过14－20目筛整粒后，混匀，加过100目筛的黄原胶，分包装。
实施例14罗通定结晶水合物滴丸的制备(10000粒)
Figure BDA0001843553330000175
将过100目筛的处方量的罗通定水合物(实施例1法或实施例2法或实施例3法制备) 过100目筛后，加到熔融的泊洛沙姆、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000基质中，充分搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，包装。
实施例15复方罗通定哌替啶滴丸的制备(10000粒)
Figure BDA0001843553330000181
将过100目筛的处方量的罗通定结晶水合物(实施例1法制备)过100目筛后，加到熔融的泊洛沙姆、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸基质中，充分搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，包装。
实施例16复方罗通定哌替啶滴丸的制备(10000粒)
Figure BDA0001843553330000182
将过100目筛的处方量的罗通定结晶水合物(实施例1法制备)和哌替啶，加到熔融的泊洛沙姆、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸基质中，充分搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，包装。
实施例17罗通定新化合物软膏的制备(规格20g/支)
处方：罗通定新化合物(实施例1法或实施例3法制备)10g，硬脂酸聚烃氧40脂50g、聚乙二醇-4000 60g，鲸蜡20g，液体石蜡100g，甘油30g，羊毛脂50g，白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取凡士林700g、及处方量的硬脂酸聚烃氧40脂、聚乙二醇-4000、鲸蜡、液体石蜡、甘油、羊毛脂混合于烧杯中，60～70℃加热熔解，然后依次加入过 100目筛的处方量的罗通定新化合物搅拌混匀，再加白凡士林至全量，搅拌混匀，按 20g/支的规格分装，密封，包装。
实施例18罗通定新化合物凝胶剂的制备(规格10g/支)
处方：罗通定新化合物10g(实施例2法制备)，卡波姆974P 22g，羟丙基β环糊精2g，水溶性氮酮3g，三乙醇胺和2M乳酸适量，山梨酸2g，EDTA二钠2水合物1g，注射用水加到1000克；
制备方法：取卡波姆974P用适量的注射用水溶胀；另取罗通定新化合物于适量的注射用水中，加适量2M乳酸搅拌使溶解，再在上述溶液中加山梨酸，羟丙基β环糊精、EDTA二钠2水合物搅拌使得其溶解，然后，将上述溶液加入溶胀后的卡波姆974P 中搅拌，再加入水溶性氮酮，搅匀，滴加三乙醇胺使成凝胶状，搅拌，成半透明凝胶状，制得凝胶剂，按10g/支的规格分装，密封，包装。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (10)

1.左旋四氢帕马丁新化合物，其特征在于：左旋四氢帕马丁新化合物为罗通定结晶水合物，其分子式为C21H25NO4·nH2O，其中n＝0.5、0.75。
2.根据权利要求1所述的左旋四氢帕马丁新化合物，其特征在于：该化合物为罗通定0.5水合物。
3.根据权利要求2所述的罗通定0.5水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ的3-60°的测量范围内，在如下2θ±0.2°值的位置具有相应的特征值：7.86，14.11，14.60，15.01，15.68，16.12，16.95，17.41，18.39，19.18，19.83，21.13，21.83，22.64，23.66，24.43，24.94，25.61，27.,4，28.75，31.78，32.7。
4.根据权利要求2所述的罗通定0.5水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ的3-60°的测量范围内，在如下2θ±0.2°值的位置具有相应的特征值：7.94，15.06，15.84，16.96，17.59，19.15，21.87，23.87，24.43，25.03，27.70，28.97，32.01，32.96，40.32，45.32，48.87。
5.根据权利要求1所述的左旋四氢帕马丁新化合物，其特征在于：该化合物为罗通定0.75水合物。
6.根据权利要求5所述的罗通定0.75水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角为2θ以及3-60°的测量范围内，在如下2θ±0.2°值的位置具有相应的特征值：7.98，14.11，14.62，15.02，15.94，16.189，17.04，17.57，18.47，19.24，21.30，21.96，22.65，23.97，24.48，25.03，25.49，25.92，27.75，29.85，32.10，33.06，36.44，38.98，40.36，47.94。
7.根据权利要求1-6任一所述的左旋四氢帕马丁新化合物，其特征在于，其制备方法选自：
取左旋四氢帕马丁无水物或罗通定无定型物加到反应容器中，在其中加水、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种中到反应容器中，搅拌加热使溶解，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的的一种或几种，放置，冷却，使结晶充分析出，过滤，用水洗涤固体，过滤，得固体，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进行一次或多次重结晶，过滤，洗涤，干燥，得本发明的左旋四氢帕马丁新化合物——罗通定结晶水合物。
8.根据权利要求7所述的左旋四氢帕马丁新化合物制备方法，其特征在于，所述结晶或重结晶溶剂选自：水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
9.根据权利要求1-8任一所述的左旋四氢帕马丁新化合物，其特征在于：其用途在于用于制备含有左旋四氢帕马丁新化合物的药用组合物或制备药学上可接受的制剂上的应用，该药用组合物含有药学上接受载体或制备药学上可接受的制剂；药学上可接受的制剂选自但不仅限于制备注射剂、固体制剂、半固体制剂、局部给药制剂；固体制剂选自不仅限于普通或缓控释的片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂，局部给药制剂选自不仅限于透皮制剂。
10.根据权利要求1-9任一所述的左旋四氢帕马丁新化合物，其特征在于：其用途在于，适用于制备下列对所引起的人和动物疾病的治疗或预防的药物中的应用：制备用于镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、抑制血小板聚集的抗血栓作用、抗老年性痴呆、抑制胃酸分泌、减轻心肌缺血再灌注损伤、功能性消化不良、止咳、精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤的治疗或预防的药物中的应用。
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