KR20190004787A - 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 - Google Patents

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아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

안정성 (보존 안정성, 분쇄 안정성 및 흡수 특성) 이 개선된 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 제공한다. 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 의 특징적인 회절 피크는, 회절 각도 2θ ＝ 9.6 °±0.2 °, 17.1 °±0.2 °, 20.2 °±0.2 °에 나타난다. 결정 다형 A 는, 융점 280 ∼ 283 ℃ 를 갖고, 프리즘정이다.

Description

15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형
본 발명은, 17α-아세톡시-6-클로로-15β-하이드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 (15β-하이드록시-아세트산오사테론) 의 결정 다형에 관한 것이다.
일본 특허공보 제2591640호 (특허문헌 1) 에는, 17α-아세톡시-6-클로로-15β-하이드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 (15β-하이드록시-아세트산오사테론) 이 개시되어 있고, 이 화합물이, 항남성호르몬 활성 (항안드로겐 활성) 을 갖고 있고, 안드로겐 의존성 질병, 예를 들어, 전립선 비대증, 전립선암, 탈모증, 다모증, 좌창, 지루 등의 예방, 치료, 처치에 있어서의 약제로서 유효한 것이 개시되어 있다. 이 특허문헌 1 에는, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 합성에 대해 기재되어 있지만, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정에 대해서는 기재되어 있지 않다.
Chem. Pharm. Bull. 41(5) 870-875(1993) (비특허문헌 1) 는, 상기 화합물의 제조 방법에 관한 문헌이며, 이 문헌에는, 15β,17α-디아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 탄산칼륨, 메탄올 및 물의 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 물로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 미정제 생성물을 TLC 로 정제하여, 15β-하이드록시-아세트산오사테론 (mp285-288 ℃ (아세톤-헥산)) 을 얻은 것이 기재되어 있다.
이들 문헌에는 결정 다형에 관한 기술은 없지만, 이들 문헌에 기재된 방법에 따라 상기 화합물을 조제하면, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 (이하, 간단히 B 형 결정이라고 한다) 이 얻어진다. 그러나, 얻어진 B 형 결정은, 안정성이 충분하지 않다. 예를 들어, 보존에 수반하여 순도가 저하되어, 보존 안정성 (열안정성) 이 낮을 뿐만 아니라, 분쇄 또는 압궤 등에 의해 압력이 작용해도 결정형을 유지할 수 없게 되어 순도가 저하된다. 또한, 분체 유동성도 낮아, 제제의 배합 작업에서의 취급성이 낮을 뿐만 아니라 제제 중의 약물 함유량이 변동하여, 함량이 안정된 제제를 얻기 어렵다. 나아가서는, 약물 동태에 있어서, B 형 결정은, 약물의 최고 혈장 농도 Cmax 가 높을 뿐만 아니라, Cmax 에 도달하는 시간 Tmax 가 짧다. 그 때문에, 단시간 내에 Cmax 에 도달하여, 급격한 흡수성을 나타내기 때문에, 안전성이 염려된다.
일본 특허공보 제2591640호 (청구항 3, 제 3 란 23 행 ∼ 제 4 란 19 행, 실시예 3(f))
Chem. Pharm. Bull. 41(5) 870-875(1993) (제 874 페이지 좌측란 아래에서 4 행 ∼ 우측란 14 행)
따라서, 본 발명의 목적은, 종래의 결정 다형 B 에 비해, 안정성이 개선된 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 분체 유동성도 향상되고, 약물 함량의 변동이 없는 안정적인 제제를 조제하는 데에 적합한 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 약물 동태에 있어서, 단시간 내에 약물의 최고 혈장 농도 Cmax 에 도달하지 않아, 안전성이 높은 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 15β-하이드록시-아세트산오사테론을 소정의 용매를 사용하여 결정화시키면, 안정성이 높고, 높은 분체 유동성을 가짐과 함께, 안전성이 높은 약물 동태의 프로파일을 나타내는 결정이 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 이하의 회절 각도 2θ 에 특징적인 회절 피크를 갖고 있다.
회절 각도 2θ : 9.6 °±0.2 °, 17.1 °±0.2 °, 20.2 °±0.2 °
상기 결정 다형 A 는, 추가로 결정 다형 B 에는 없는 특징적인 피크를 갖고 있어도 되고, 이와 같은 회절 피크는, 예를 들어, 회절 각도 2θ ＝ 25.6 °±0.2 °에 나타난다.
또한, 상기 결정 다형 A 는, 결정 다형 B 와는 회절 각도가 공통되지만, 결정 다형 B 보다 강도가 큰 피크를 갖고 있어도 되고, 이와 같은 강한 회절 피크는, 예를 들어, 회절 각도 2θ ＝ 12.1 °±0.2 °에 나타난다.
나아가서는, 상기 결정 다형 A 는, 결정 다형 B 와 회절 각도가 동일한 위치에 회절 피크를 갖고 있어도 되고, 예를 들어, 회절 각도 2θ ＝ 14.6 °±0.2 °, 16.2 °±0.2 °, 20.9 °±0.2 °, 24.9 °±0.2 °에 회절 피크를 나타내도 된다.
15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 의 융점은, 280 ∼ 283 ℃ (예를 들어, 281 ∼ 282 ℃) 정도여도 된다. 또, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 의 결정형은, 예를 들어, 프리즘정이어도 된다.
본 발명의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 15β-하이드록시-아세트산오사테론을 에탄올과 물의 혼합 용매에 가열하여 용해시키고, 용액 (예를 들어, 포화 상태의 용액) 을 냉각 (특히 서랭) 시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 와 담체를 함유하는 의약 조성물도 포함한다. 이 의약 조성물은 정제의 형태여도 된다.
본 발명에서는, 종래의 결정 다형 B 에 비해, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 안정성 (보존 안정성, 분쇄나 압축 등의 압력 또는 압궤력에 대한 안정성) 을 개선할 수 있다. 그 때문에, 정제 등의 제제의 조제에 적합하다. 또, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 분체 유동성도 높아, 작업성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 약물 함량의 변동이 없어 안정된 제제를 조제할 수 있다. 나아가서는, 약물 동태의 프로파일에 있어서, 단시간 내에 최고 혈장 농도 Cmax 에 도달하지 않아, 급격한 흡수를 억제할 수 있고, 안전성을 높일 수 있다.
도 1 은, 실시예 1 에서 얻어진 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 2 는, 실시예 1 에서 얻어진 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 의 현미경 사진이다.
도 3 은, 비교예에서 얻어진 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 B 의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 4 는, 비교예에서 얻어진 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 B 의 현미경 사진이다.
도 5 는, 실험예 1 에서의 열안정성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 분말 X 선 회절 스펙트럼에서의 회절 피크에 의해 특징지을 수 있다. 또한, 분말 X 선 회절 스펙트럼은, 관용의 방법, 예를 들어, 후술하는 실시예의 조건에서 측정할 수 있다. 회절 피크를 나타내는 회절 각도 2θ 는, 측정 조건 및 시료의 조제 등에 따라 ±0.2 °(예를 들어, ±0.1 °) 정도 변동하는 경우가 있다.
본 발명의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 이하의 회절 각도 2θ 에 결정 다형 B 에는 없는 특징적인 회절 피크를 갖고 있다.
2θ : 9.6 °±0.2 °, 17.1 °±0.2 °, 20.2 °±0.2 °
상기 결정 다형 A 는, 비교적 강도가 약하고, 결정 다형 B 에는 없는 특징적인 피크를 갖고 있으며, 이와 같은 회절 피크는, 예를 들어, 회절 각도 2θ ＝ 25.6 °±0.2 °에 나타난다.
또한, 결정 다형 B 와는 회절 각도가 동일하지만, 결정 다형 B 보다 강도가 큰 회절 피크를 갖고 있으며, 이와 같은 강한 회절 피크는, 예를 들어, 회절 각도 2θ ＝ 12.1 °±0.2 °에 나타난다. 또, 결정 다형 B 와는 회절 각도가 공통되지만, 결정 다형 B 보다 강도가 작은 피크를 갖고 있어도 되며, 이와 같은 회절 피크는, 예를 들어, 회절 각도 2θ ＝ 15.0 °±0.2 °에 나타난다.
나아가서는, 상기 결정 다형 A 는, 결정 다형 B 와 동일한 피크 위치 회절 각도 2θ ＝ 14.6 °±0.2 °, 16.2 °±0.2 °, 20.9 °±0.2 °, 24.9 °±0.2 °에도 회절 피크를 나타낸다.
이들 회절 피크 중, 결정 다형 A 에서는, 결정 다형 B 에 특징적인 회절 각도 2θ ＝ 17.8 °±0.2 °또는 24.5 °±0.2 °에서의 회절 피크는 거의 나타나지 않고, 비록 나타났다고 해도 작은 회절 피크가 나타난다. 또한, 결정 다형 A 에서는 가장 강한 회절 피크가 17.1 °±0.2 °에 나타나는 반면, 결정 다형 B 에서는 가장 강한 회절 피크가 15.0 °±0.2 °에 나타난다.
이들 회절 피크에 있어서, 회절 각도 2θ ＝ 17.1 °에서의 회절 강도가 가장 크다. 그 때문에, 회절 각도 2θ ＝ 17.1 °에서의 회절 강도 A0 을「100」으로 하였을 때, 다른 회절 각도 2θ 에서의 상대적 회절 강도는, 예를 들어, 이하와 같다.
회절 각도 2θ ＝ 9.6 °에서의 회절 강도 A1 ＝ 17 ∼ 37 (예를 들어, 20 ∼ 35), 바람직하게는 22 ∼ 32 (예를 들어, 25 ∼ 30)
회절 각도 2θ ＝ 12.1 °에서의 회절 강도 A2 ＝ 52 ∼ 72 (예를 들어, 55 ∼ 70), 바람직하게는 57 ∼ 67 (예를 들어, 60 ∼ 65)
회절 각도 2θ ＝ 14.6 °에서의 회절 강도 A3 ＝ 8 ∼ 28 (예를 들어, 10 ∼ 25), 바람직하게는 13 ∼ 23 (예를 들어, 15 ∼ 20)
회절 각도 2θ ＝ 15.0 °에서의 회절 강도 A4 ＝ 39 ∼ 59 (예를 들어, 42 ∼ 56), 바람직하게는 44 ∼ 54 (예를 들어, 46 ∼ 51)
회절 각도 2θ ＝ 16.2 °에서의 회절 강도 A5 ＝ 9 ∼ 29 (예를 들어, 12 ∼ 26), 바람직하게는 14 ∼ 24 (예를 들어, 16 ∼ 21)
회절 각도 2θ ＝ 20.2 °에서의 회절 강도 A6 ＝ 40 ∼ 60 (예를 들어, 43 ∼ 57), 바람직하게는 45 ∼ 55 (예를 들어, 47 ∼ 52)
회절 각도 2θ ＝ 20.9 °에서의 회절 강도 A7 ＝ 13 ∼ 33 (예를 들어, 15 ∼ 30), 바람직하게는 18 ∼ 28 (예를 들어, 20 ∼ 25)
회절 각도 2θ ＝ 24.9 °에서의 회절 강도 A8 ＝ 6 ∼ 26 (예를 들어, 8 ∼ 23), 바람직하게는 11 ∼ 21 (예를 들어, 13 ∼ 18)
회절 각도 2θ ＝ 25.6 °에서의 회절 강도 A9 ＝ 6 ∼ 26 (예를 들어, 8 ∼ 23), 바람직하게는 11 ∼ 21 (예를 들어, 13 ∼ 18)
상기와 같이, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 에 있어서, 분말 X 선 회절 스펙트럼에서의 회절 피크의 강도의 순서는, 이하와 같다.
A0 ≫ A2 ＞ A6, A4 ＞ A1 ＞ A7 ＞ A3, A5, A8, A9
15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 캐필러리법 (승온 속도 2 ℃/분) 에 의해 측정하였을 때, 융점 280 ∼ 283 ℃ (예를 들어, 281 ∼ 282 ℃) 를 갖고 있고, 결정 다형 B 의 융점 (285 ∼ 286 ℃) 보다 낮다. 또한, 시차 주사 열량계 (DSC) 로 측정하면, 승온에 수반하여 결정형이 전이되기 때문인지, 정확한 융점을 측정하는 것이 곤란하다.
또한, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 의 결정형은 특별히 제한되지 않지만, 현미경으로 관찰하면, 통상적으로 프리즘상의 결정 (프리즘정) 이다.
상기 결정 다형 A 의 입자 사이즈는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 레이저 회절법에 기초하여 측정한 평균 입자경은, 30 ∼ 50 ㎛ 정도인 경우가 많다.
또한, 프리즘정이기 때문인지, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 분체 유동성이 높고, 안식각이 작다는 특색이 있다. 예를 들어, 분말상의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 일본 약국방 (약국방) 의 안식각 측정법에 준거하여 3 회 측정하였을 때, 평균 안식각은, 예를 들어, 30 ∼ 38 °, 바람직하게는 32 ∼ 37 °(예를 들어, 33 ∼ 37 °), 더욱 바람직하게는 34 ∼ 36 °정도이다. 또한, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 B 는, 상기와 동일한 측정에 있어서, 평균 안식각은, 예를 들어, 42 ∼ 52 °(예를 들어, 44 ∼ 50 °, 특히 45 ∼ 47 °) 정도이다. 또한, 안식각은, 깔때기의 하단에서 퇴적면 (직경 1.5 ㎝ 의 원기둥의 상면) 까지의 높이를 4.5 ㎝ 로 고정하고, 깔때기 (깔때기부의 구경 50 ㎜, 중공축부의 내경 7 ㎜, 중공축부의 길이 40 ㎜ 의 유리제 깔때기) 를 통하여 원기둥면의 중심부에 과잉의 분말을 낙하시켜, 퇴적된 분말의 경사각을 측정하여 평가할 수 있다.
또한, 15β-하이드록시-아세트산오사테론 결정 다형 A 는, 소량 (예를 들어, 10 중량％ 이하, 바람직하게는 5 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 2.5 중량％ 이하) 이면, 다른 다형 (예를 들어, 결정 다형 B, 아모르퍼스 등) 을 함유하고 있어도 된다.
[15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 의 제조 방법]
15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 여러 가지 결정화 방법으로 얻을 수 있고, 예를 들어, 15β-하이드록시-아세트산오사테론을 유기 용매 (클로로포름 등의 양용매) 에 용해시키고, 이 용액을 빈용매 (옥탄 등의 빈용매) 와 혼합하여 정석함으로써 얻어도 된다. 이와 같은 석출법에서는, 다른 결정 다형을 함유하는 결정 다형 A 가 얻어지는 경우가 있다. 그 때문에, 대표적으로는, 과포화 상태의 용액으로부터 정석하는 방법, 예를 들어, 유기 용매를 함유하는 정석 용매 (예를 들어, 양용매와 빈용매의 혼합 용매) 에 용해시켜 포화 상태의 용액을 조제하고, 이 용액을 냉각 (특히, 서랭) 시킴으로써, 결정 다형 A 를 석출시킬 수 있다.
양용매로는, 알코올류 (에탄올, 이소프로판올 등의 직사슬형 또는 분기 사슬형 C1-4 알코올), 할로겐화탄화수소류 (디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에탄 등의 할로 C1-3 알칸 등), 에스테르류 (아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등), 케톤류 (아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 고리형 에테르류 (디옥산, 테트라하이드로푸란 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 양용매는, 수용성 용매, 예를 들어, 알코올류 (에탄올, 이소프로판올 등의 직사슬형 또는 분기 사슬형 C1-3 알코올), 케톤류 (아세톤), 고리형 에테르이다. 특히, 알코올류 (에탄올, 이소프로판올) 및 아세톤이 바람직하다.
빈용매로는, 물, 지방족 탄화수소류 (헥산, 옥탄 등의 알칸류, 시클로헥산 등의 시클로알칸류), 사슬형 에테르 (디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등) 등을 예시할 수 있다. 바람직한 빈용매는 물 또는 헥산이다.
양용매와 빈용매의 중량 비율은, 예를 들어, 양용매 100 중량부에 대해 빈용매 1 ∼ 200 중량부 (예를 들어, 1.5 ∼ 100 중량부), 바람직하게는 2 ∼ 50 중량부 (예를 들어, 2 ∼ 40 중량부), 더욱 바람직하게는 2.5 ∼ 20 중량부 (예를 들어, 3 ∼ 10 중량부) 정도여도 된다.
가열 (예를 들어, 40 ℃ ∼ 환류 온도로 가열) 하여 15β-하이드록시-아세트산오사테론을 용해시키면, 포화 상태의 용액을 용이하게 조제할 수 있다. 용액 중의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 농도는, 예를 들어, 0.1 ∼ 20 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 15 중량％, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 10 중량％ 정도여도 된다.
특히, 다른 결정 다형의 혼입을 억제하여, 고순도의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 조제하기 위해서는, 15β-하이드록시-아세트산오사테론을, 직사슬형 또는 분기 사슬형 C1-3 알코올 (에탄올, 이소프로판올 등, 특히 에탄올) 과 물의 혼합 용매 (정석 용매) 에 가열하여 용해시키고, 얻어진 용액 (포화 상태의 용액) 을 냉각시켜, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 석출시키는 것이 바람직하다. 냉각은, 급랭이어도 되지만, 서랭시킴으로써 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 석출시키는 것이 바람직하다. 서랭은, 통상적으로 가열된 용액을 실온에서 방치함으로써 실시할 수 있으며, 필요하다면 실온 이하의 온도로 냉각시켜도 된다.
석출된 결정은, 통상적으로 여과하고, 필요에 따라 세정하여 회수하고, 건조시킴으로써, 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 얻을 수 있다.
[용도 및 의약 조성물]
본 발명의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 단독으로 의약으로서 사용해도 되고, 담체 (약리학적 또는 생리학적으로 허용 가능한 담체 등) 와 조합하여 의약 조성물 (또는 제제) 로서 사용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 담체는, 의약 조성물 (또는 제제) 의 형태 (즉, 제형), 투여 형태, 용도 등에 따라 선택할 수 있다. 제형은 특별히 제한되지 않고, 고형 제제 [분제, 산제, 입제 (과립제, 세립제 등), 환제, 필, 정제, 캡슐제 (연캡슐제, 경캡슐제 등), 드라이 시럽제, 좌제, 필름 또는 시트상 제제 등], 반고형 제제 (크림제, 연고제, 겔제, 구미제 등), 액제 (주사제, 시럽제 등) 등이어도 된다.
또한, 상기 분제에는, 스프레이제, 에어졸제 등도 포함된다. 캡슐제는, 연캡슐, 경캡슐 중 어느 것이어도 되고, 액체 충전 캡슐이어도 되고, 과립제 등의 고형제를 충전한 캡슐이어도 된다. 또, 제제는 동결 건조 제제여도 된다. 또한, 본 발명의 제제는, 약제의 방출 속도가 제어된 제제 (서방성 제제, 속방성 제제) 여도 된다. 또, 제제는 경구 투여 제제 (과립제, 산제, 정제 (설하정, 구강 내 붕괴정 등), 캡슐제, 필름 제제 등) 여도 되고, 비경구 투여 제제 (흡입제, 경피 투여 제제, 경비 투여 제제 등) 여도 된다. 또한, 제제는 국소 투여 제제 (연고제, 첩부제, 파프제 등) 여도 된다. 본 발명의 제제는, 고형 제제 (예를 들어, 경구 투여 고형 제제) 인 경우가 많다. 그 때문에, 이하의 설명에서는, 고형 제제의 성분을 중심으로 설명한다.
상기 담체는, 예를 들어, 일본 약국방 (약국방) 외에, (1) 의약품 첨가물 핸드북, 마루젠 (주), (1989), (2)「의약품 첨가물 사전 2016」(약사 일보사, 2016년 2월 발행), (3) 약제학, 개정 제 5 판, (주) 난코도 (1997), 및 (4) 의약품 첨가물 규격 2003 (약사 일보사, 2003년 8월) 등에 수재되어 있는 성분 (예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등) 중에서, 투여 경로 및 제제 용도에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 고형 제제의 담체로는, 부형제, 결합제 및 붕괴제에서 선택된 적어도 1 종의 담체를 사용하는 경우가 많다. 또, 의약 조성물은 지질을 함유하고 있어도 된다.
상기 부형제로는, 젖당, 포도당, 자당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당류 또는 당알코올류 ; 옥수수 전분 등의 전분 ; 결정 셀룰로오스 (미결정 셀룰로오스도 포함한다) 등의 다당류 ; 경질 무수 규산 등의 산화규소 또는 규산염 등을 예시할 수 있다. 결합제로는, 알파화 전분, 부분 알파화 전분 등의 가용성 전분 ; 아라비아 고무, 덱스트린, 알긴산나트륨 등의 다당류 ; 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알코올 (PVA), 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산계 폴리머, 폴리락트산, 폴리에틸렌글리콜 등의 합성 고분자 ; 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC), 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 셀룰로오스에테르류 등을 예시할 수 있다. 붕괴제로는, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등을 예시할 수 있다. 이들 담체는, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 코팅제로는, 예를 들어, 당류, 에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리옥시에틸렌글리콜, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트-(메트)아크릴산 공중합체, 유드라짓 (메타크릴산·아크릴산 공중합물) 등이 사용된다. 코팅제는, 셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트-(메트)아크릴산 공중합체 등의 장용성 성분이어도 되고, 디알킬아미노알킬(메트)아크릴레이트 등의 염기성 성분을 함유하는 폴리머 (유드라짓 등) 를 함유한 위용성 성분이어도 된다. 또, 제제는, 이들 장용성 성분이나 위용성 성분을 제피에 함유하는 캡슐제여도 된다.
제제에 있어서는, 투여 경로나 제형 등에 따라 공지된 첨가제를 적절히 사용할 수 있다. 이와 같은 첨가제로는, 예를 들어, 활택제, 붕괴 보조제, 항산화제 또는 산화 방지제, 안정제, 방부제 또는 보존제, 살균제 또는 항균제, 대전 방지제, 교미제 또는 마스킹제, 착색제, 교취제 또는 향료, 청량화제, 소포제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물 (또는 의약 제제) 은, 필요에 따라 다른 생리 활성 성분 또는 약리 활성 성분을 함유하고 있어도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 유효 성분 외에, 담체 성분, 필요에 따라 첨가제 등을 사용하여, 관용의 제제화 방법, 예를 들어, 제 16 개정 일본 약국방에 기재된 제조법 또는 이 제조 방법에 준한 방법에 의해 조제할 수 있다.
본 발명의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 보존 안정성뿐만 아니라, 분쇄, 압궤 등의 압축 또는 마찰에 대한 안정성이 높다. 그 때문에, 마찰이 작용하는 방법, 예를 들어, 분쇄 및 타정에 의해 의약 제제 (예를 들어, 정제) 를 조제하는 데에 적합하다. 또한, 분체 유동성도 우수하여, 분말의 형태로 함유되고, 또한 균일한 함량의 제제 (예를 들어, 정제의 형태의 제제) 를 조제하는 데에 적합하다.
본 발명의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 독성도 낮고, 약물 동태에 있어서, 단시간 내에 급격하게 흡수되지 않아, 안전성도 우수하다. 즉, 결정 다형 A 는, 최고 혈장 농도 (Cmax) 가 작고, 약물의 최고 혈장 농도 (Cmax) 에 도달하는 시간 (Tmax) 이 길어, 안전성이 높은 약물 동태를 나타낸다. 그 때문에, 인간 및 비인간 동물, 통상적으로 포유 동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등) 에 대해, 안전하게 투여할 수 있다. 투여량은, 투여 대상의 종, 연령, 체중, 및 상태 (일반적 상태, 병상, 합병증의 유무 등), 투여 시간, 제형, 투여 방법 등에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 투여량 (1 일 용량) 은, 예를 들어, 0.01 ∼ 50 ㎎/일, 바람직하게는 0.05 ∼ 10 ㎎/일 (예를 들어, 0.5 ∼ 5 ㎎/일) 정도이다. 개에 대한 투여량은, 예를 들어, 1 일당 0.03 ∼ 3 ㎎/㎏, 특히 0.1 ∼ 1 ㎎/㎏ 정도이다.
투여 방법은, 경구 투여여도 되고, 국소 투여 또는 비경구 투여 (예를 들어, 피하 투여, 근육 내 투여, 직장 투여, 질 투여 등) 여도 된다.
투여 횟수는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 1 일 1 회여도 되고, 필요에 따라 1 일 복수 회 (예를 들어, 2 ∼ 3 회) 여도 된다.
실시예
이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
특허문헌 1 의 실시예 3(f) 와 동일하게 하여 15β-하이드록시-아세트산오사테론 (17α-아세톡시-6-클로로-15β-하이드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온) 을 조제하였다. 얻어진 15β-하이드록시-아세트산오사테론 1 g 에 에탄올/물 (25 : 1) 혼합 용매 20 ㎖ 를 첨가하고, 혼합액을 환류하여 15β-하이드록시-아세트산오사테론을 용해시킨 후, 실온에서 하룻밤 서랭시켰다. 석출된 결정을 여과하고, 소량의 상기 혼합 용매로 세정하였다. 실온에서 통풍 건조시켜 결정 다형 A 0.65 g 을 얻었다.
얻어진 결정 다형 A 의 분말 X 선 회절 (PXRD) 스펙트럼을 도 1 에 나타낸다.
얻어진 결정을 현미경으로 관찰한 결과, 프리즘정이었다. 얻어진 결정의 현미경 사진을 도 2 에 나타낸다. 또한, 캐필러리법에 의해 승온 스피드 2 ℃/분으로 측정한 융점은 281 ∼ 282 ℃ 였다.
비교예 1
비특허문헌 1 에 기재된 방법에 기초하여, 15β-하이드록시-아세트산오사테론 (결정 다형 B) 을 얻었다.
얻어진 결정 다형 B 의 분말 X 선 회절 (PXRD) 스펙트럼을 도 3 에 나타낸다.
얻어진 결정을 현미경으로 관찰한 결과, 분명한 형상은 나타나지 않았다. 얻어진 결정의 현미경 사진을 도 4 에 나타낸다. 캐필러리법으로 측정한 융점은 285 ∼ 286 ℃ 였다.
실험예 1 (열안정성 시험)
실시예 1 에서 얻어진 결정 다형 A 와 비교예 1 에서 얻어진 결정 다형 B 를, 각각, 온도 100 ℃ 에서 28 일간 보존 (보존 조건, 항온조 공기 중) 하고, 소정 시간마다 샘플링하여 HPLC 로 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 순도를 측정하였다. 결과를 도 5 에 나타낸다.
도 5 로부터 분명한 바와 같이, 결정 다형 A 는 약물 함량의 저하가 적고, 결정 다형 B 에 비해 열안정성 (및 시간 경과적 안정성) 이 매우 높다. 또한, 보존 후 7 일째에 결정 다형 A 및 B 는 담갈색으로 변화되어 있었는데, 결정 다형 A 는 담갈색을 유지하고 있었지만, 결정 다형 B 는 시간의 경과와 함께 갈색화되었다.
실험예 2 (마찰 또는 분쇄 안정성)
자동 유발 분쇄기 (유봉 중량 124 g, 50 회전/분) 에 시료 (결정 다형 A 또는 결정 다형 B) 50 ㎎ 을 넣고, 1 시간에 걸쳐 분쇄하고, 샘플링하였다. PXRD 분석을 실시하여, 결정화도의 변화를 확인한 결과, 1 시간 후의 결정화도는, 결정 다형 A 46.8 ％, 결정 다형 B 22.2 ％ 로, 결정 다형 A 가 분쇄에 대해 안정적이었다. 또한, PXRD 스펙트럼에서의 특징적인 회절 피크 (결정 다형 A 에서는 2θ ＝ 17.1 °에서의 회절 피크, 결정 다형 B 에서는 2θ ＝ 16.2 °에서의 회절 피크) 의 강도비 (피크 높이) 에 기초하여 결정화도를 측정하고, 결정화도의 변화율을 산출하였다.
실험예 3 (안식각)
깔때기 하단에서 퇴적면 (직경 1.5 ㎝ 의 원기둥의 상면) 까지의 높이를 4.5 ㎝ 로 고정하고, 깔때기를 통하여 원기둥면의 중심부에 과잉의 분말을 낙하시켰다. 퇴적된 분체의 경사각 (안식각) 을 측정하였다. 이 조작을 3 회 반복하고, 안식각의 평균값을 산출하였다.
결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00001
또한, 표 1 에 있어서, 유동성의 정도는, 안식각과 유동성의 관계에 대해 기재한 약국방 참고 정보 (G2 물성 관련 분체의 유동성) 에 기초하는 평가이다.
표 1 로부터 분명한 바와 같이, 실시예 1 에서 얻어진 결정 다형 A 는, 비교예 1 에서 얻어진 결정 다형 B 에 비해 안식각이 작고, 분체 유동성이 높다. 또한, 결정 다형 B 는 안식각의 편차가 크고, 유동성이 기준「약간 양호」인「39」에서 기준「약간 불량」인「51」까지, 불안정한 유동성을 나타내는 반면, 결정 다형 A 는 기준「양호」인「33」에서 기준「약간 양호」인「38」까지, 안정적인 유동성을 나타낸다.
실험예 4 (안정성 (현탁 교반))
(1) 아세톤/헵탄 혼합 용매 (1 : 1), (2) 아세톤/물 혼합 용매 (1 : 1), (3) 에탄올/물 혼합 용매 (1 : 1) 에 결정 다형 A 를 첨가하여 교반한 결과, 결정 다형 A 는, 1 일 후, 혼합 용매 (1) 에서는 98 ％, 혼합 용매 (2) 에서는 99 ％, 혼합 용매 (3) 에서는 100 ％ 의 비율로 결정 다형 A 의 결정 구조를 유지하고, 3 일 후, 혼합 용매 (1) 에서는 95 ％, 혼합 용매 (2) 에서는 98 ％, 혼합 용매 (3) 에서는 99 ％ 의 비율로 결정 다형 A 의 결정 구조를 유지하고, 7 일 후에도 혼합 용매 (1) 에서는 95 ％, 혼합 용매 (2) 에서는 98 ％, 혼합 용매 (3) 에서는 99 ％ 의 비율로 결정 다형 A 의 결정 구조를 유지하고 있었다.
또한, 결정의 제조에 있어서는, 통상적으로 교반하여 결정을 숙성시킨다. 그 때문에, 이와 같은 결정화에 있어서, 결정형이 안정적인 것은 매우 중요하다. 즉, 결정의 제조 과정에서 결정형이 변화되는 것은, 제조 로트 사이에서, 용해도의 변화나 생체 내로의 흡수에 차가 발생하게 되어, 기대되는 약효를 발휘할 수 없는 등의 폐해를 일으킨다. 이와 같은 상황에 있어서, 제제의 제조에 있어서 통상적으로 사용되는 상기 용매에 대해, 결정 다형 B 는 불안정하지만, 결정 다형 A 는 매우 안정적이다. 그 때문에, 결정 다형 A 는, 결정화에서 제제의 조제에 이를 때까지의 과정에서 안정적이며, 안정적인 제제를 조제할 수 있다.
실험예 5 (개에서 약물 동태)
실시예 1 에서 얻어진 결정 다형 A 및 비교예 1 에서 얻어진 결정 다형 B 를, 0.3 ㎎/㎏ 의 용량으로 젖당 수화물 (DFE Pharma 사 제조) 100 ㎎ 과 혼합하고, 젤라틴 캡슐 ((주) 마츠야 제조 MM, 사이즈 : 2 호) 에 충전하여 캡슐제를 조제하였다. 제 1 군 (5 마리) 의 자성 개에 결정 다형 A 를 함유하는 캡슐제를 경구 투여하고, 제 2 군 (5 마리) 의 자성 개에 결정 다형 B 를 함유하는 캡슐제를 경구 투여하고, 각각, 경구 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 24, 48 및 72 시간에 혈액을 채취하고, 원심 분리에 의해 혈장을 얻었다. LC-MS/MS (액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석) 법에 의해, 혈장 중의 15β-하이드록시-아세트산오사테론 농도를 측정하고, 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax) 및 최고 혈장 농도 (Cmax) 를 산출하였다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00002
표 2 로부터 분명한 바와 같이, 실시예 1 에서 얻어진 결정 다형 A 는, 비교예 1 에서 얻어진 결정 다형 B 와 비교하여, 최고 혈장 농도 (Cmax) 가 작고, 게다가 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (Tmax) 이 긴 점에서, 약물의 급격한 흡수를 나타내지 않고, 안전성이 높은 결정이다.
또한, 실시예 1 에서 얻어진 결정 다형 A 의 투여군과, 비교예 1 에서 얻어진 결정 다형 B 의 투여군을, Cmax 에 대해 유의차 검정 (t 검정) 한 결과, 통계적으로 유의차가 있었다 (p ＜ 0.05).
산업상 이용가능성
본 발명의 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 는, 항안드로겐 활성에서 기인하는 여러 가지 질환, 예를 들어, 전립선 비대증, 전립선암, 탈모증, 다모증, 좌창, 지루 등의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다. 또, 골다공증, 자궁근종, 자궁내막증 등의 예방 또는 치료에도 유효하다.

Claims (9)

15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형으로서, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 이하의 회절 각도 2θ 에 회절 피크를 갖는 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A.
9.6 °±0.2 °, 17.1 °±0.2 °, 20.2 °±0.2 °
제 1 항에 있어서,
추가로, 25.6 °±0.2 °의 회절 각도 2θ 에 회절 피크를 갖는 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
12.1 °±0.2 °의 회절 각도 2θ 에 회절 피크를 갖는 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
14.6 °±0.2 °, 16.2 °±0.2 °, 20.9 °±0.2 °, 24.9 °±0.2 °의 회절 각도 2θ 에 회절 피크를 갖는 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
융점 280 ∼ 283 ℃ 를 갖는 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
프리즘정인 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A.
15β-하이드록시-아세트산오사테론을 에탄올과 물의 혼합 용매에 가열하여 용해시키고, 용액을 냉각시켜, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 를 제조하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 15β-하이드록시-아세트산오사테론의 결정 다형 A 와 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 8 항에 있어서,
정제의 형태인 의약 조성물.
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