ES2829578T3 - Polimorfo cristalino de acetato de 15ß-hidroxi-osaterona - Google Patents

Polimorfo cristalino de acetato de 15ß-hidroxi-osaterona Download PDF

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Takayoshi Nakagawa
Hiroyuki Hayashi
Koichi Miyazaki
Shigeki Iwashita
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Abstract

Una forma polimórfica cristalina A del acetato de 15β-hidroxi-osaterona, que es una forma polimórfica cristalina que tiene picos de difracción en los siguientes ángulos de difracción 2θ en un espectro de difracción de rayos X en polvo: 9,6° ± 0,2°, 17,1° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°

Description

DESCRIPCIÓN
Polimorfo cristalino de acetato de 1513-hidroxi-osaterona
Campo técnico
La presente invención se refiere a formas polimórficas cristalinas de 17a-acetoxi-6-cloro-15p-hidroxi-2-oxapregna-4,6-dieno-3,20-diona (acetato de 15p-hidroxi-osaterona).
Antecedentes de la técnica
La patente japonesa No. 2591640 (documento de patente 1) divulga 17a-acetoxi-6-cloro-15p-hidroxi-2-oxapregna-4,6-dieno-3,20-diona (acetato de 15p-hidroxi-osaterona) y divulga que este compuesto tiene una actividad antiandrogénica y es eficaz como agente para prevenir, curar y/o tratar enfermedades dependientes de andrógenos, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, cáncer de próstata, alopecia, hipertricosis, contusión y seborrea. El Documento de Patente 1 describe la síntesis de acetato de 15p-hidroxi-osaterona pero no describe cristales de acetato de 15p-hidroxiosaterona.
Chem. Pharm. Toro. 41 (5) 870-875 (1993) (Documento no de patente 1) se refiere a un procedimiento para producir el compuesto mencionado anteriormente. Este documento divulga que una mezcla de 15p, 17a-diacetoxi-6-cloro-2-oxapregna-4,6-dieno-3,20-diona, carbonato de potasio, metanol y agua se agita a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla de reacción, el producto resultante se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica resultante se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, los disolventes se eliminan de la solución resultante y luego el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en capa fina (TLC) para dar acetato de 15p-hidroxihidroxi-osaterona (punto de fusión (mp) 285 a 288 °C (acetona-hexano)).
Estos documentos no describen formas polimórficas cristalinas (o polimorfos cristalinos). Sin embargo, cuando el compuesto anterior se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en estos documentos, se obtiene un cristal de acetato de 15p-hidroxi-osaterona (en lo sucesivo, simplemente denominado forma cristalina B). Desafortunadamente, la forma cristalina B resultante tiene una estabilidad insuficiente. Por ejemplo, el cristal no solo tiene una estabilidad de almacenamiento baja (estabilidad térmica) y disminuye su pureza con el almacenamiento, sino que tampoco mantiene la forma del cristal por una acción de presión tal como la pulverización o aplastamiento y disminuye su pureza. Además, el cristal tiene una propiedad de bajo flujo en polvo (fluidez), y el cristal no solo tiene poca facilidad de manejo en la operación de mezcla para una preparación, sino que también es difícil obtener una preparación que tenga un contenido constante de ingrediente activo debido a un contenido variable de ingrediente activo en una preparación. Adicionalmente, en farmacocinética, la forma cristalina B no solo tiene una Cmáx alta (concentración plasmática máxima) del ingrediente activo, sino que también un Tmáx corta (tiempo para alcanzar la Cmáx). Por consiguiente, dado que la forma cristalina B alcanza la Cmáx en un corto período de tiempo y muestra una rápida capacidad de aborción, la forma cristalina B tiene un problema por la seguridad.
Lista de citas
Literatura de patentes
Documento de patente 1: Patente japonesa No. 2591640 (reivindicación 3; columna 3, línea 23 a columna 4, línea 19; Ejemplo 3 (f))
Literatura no de patente
Documento no de patente 1: Chem. Pharm. Toro. 41 (5) 870-875 (1993) (página 874, columna izquierda, línea 4 desde la Parte inferior a la columna derecha, línea 14)
Sumario de la invención
Problema técnico
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una forma polimórfica cristalina A de acetato de 15phidroxi-osaterona que tiene una estabilidad mejorada en comparación con la forma polimórfica cristalina convencional B.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma polimórfica cristalina A de acetato de 15p-hidroxiosaterona que tenga una propiedad de flujo en polvo mejorada y que sea adecuada para preparar una preparación (o formulación) estable sin variación del contenido de ingrediente activo.
Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar una forma polimórfica cristalina A de acetato de 15phidroxi-osaterona que tenga una alta seguridad sin alcanzar la concentración plasmática máxima Cmáx del ingrediente activo dentro de un corto período de tiempo en farmacocinética.
Solución al problema
Los inventores de la presente invención realizaron estudios intensivos para lograr los objetivos anteriores y finalmente encontraron que el acetato de 15p-hidroxi-osaterona se cristaliza usando un solvente específico para dar un cristal que tiene una alta estabilidad y una alta propiedad de flujo en polvo y que muestra un perfil farmacocinético altamente seguro. La presente invención se logró basándose en los hallazgos anteriores.
Es decir, la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la presente invención tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos de difracción 20 en un espectro de difracción de rayos X en polvo.
Ángulos de difracción 20: 9,6° ± 0,2°, 17,1° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°
La forma polimórfica cristalina A puede tener además un pico característico que no se encuentra en una forma polimórfica cristalina B del acetato de 15p-hidroxi-osaterona. Tal pico de difracción se encuentra, por ejemplo, en un ángulo de difracción 20 = 25,6° ± 0,2°.
Además, la forma polimórfica cristalina A y la forma polimórfica cristalina B pueden tener un pico en un ángulo de difracción común, y el pico de la forma polimórfica cristalina A puede tener una intensidad más fuerte (o mayor) que la de la forma polimórfica cristalina B. Un pico de difracción tan fuerte (o alto) se encuentra, por ejemplo, en un ángulo de difracción 20 = 12,1° ± 0,2°.
Además, la forma polimórfica cristalina A y la forma polimórfica cristalina B pueden tener un pico de difracción en el mismo ángulo de difracción, por ejemplo, pueden tener picos de difracción en ángulos de difracción 20 = 14,6° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 20,9° ± 0,2°, 24,9° ± 0,2°.
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona puede tener un punto de fusión de aproximadamente 280 a 283 °C (por ejemplo, aproximadamente 281 a 282 °C). Además, la forma cristalina de la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona puede ser, por ejemplo, un cristal prismático.
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la presente invención se puede producir calentando y disolviendo el acetato de 15p-hidroxi-osaterona en un disolvente mixto de etanol y agua, y enfriando (particularmente, enfriando gradualmente) la solución resultante (por ejemplo, una solución saturada).
La presente invención incluye además una composición farmacéutica que contiene la forma polimórfica cristalina A de acetato de 15p-hidroxi-osaterona y un vehículo. La composición farmacéutica puede estar en forma de comprimido.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con la presente invención, en comparación con la forma polimórfica cristalina convencional B, la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona tiene una estabilidad mejorada (una estabilidad en almacenamiento, una estabilidad a la presión o al aplastamiento tal como pulverización o compresión). Por tanto, la forma polimórfica cristalina A es adecuada para producir una preparación tal como un comprimido. Además, la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona no solo tiene una alta propiedad de flujo en polvo y una aptitud para ser trabajada mejorada, sino que también permite una preparación estable sin variación del contenido de ingrediente activo. Además, en el perfil farmacocinético, la forma polimórfica cristalina A muestra una capacidad de absorción rápida reducida o impedida sin alcanzar la concentración plasmática máxima Cmáx del ingrediente activo en un período corto de tiempo y tiene una alta seguridad.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 es un gráfico que muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo de una forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona obtenido en el Ejemplo 1.
[Figura 2] La Figura 2 es una microfotografía de una forma polimórfica cristalina A de acetato de 15p-hidroxiosaterona obtenida en el Ejemplo 1.
[Figura 3] La figura 3 es un gráfico que muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo de una forma polimórfica cristalina B del acetato de 15p-hidroxi-hidroxi-osaterona obtenido en el Ejemplo comparativo.
[Figura 4] La figura 4 es una microfotografía de una forma polimórfica cristalina B de acetato de 15p-hidroxihidroxi-osaterona obtenida en el Ejemplo comparativo.
[Figura 5] La figura 5 es un gráfico que muestra los resultados de una prueba de estabilidad térmica en el ejemplo experimental 1.
Descripción de realizaciones
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la presente invención se caracteriza por picos de difracción en un espectro de difracción de rayos X en polvo. Incidentalmente, el espectro de difracción de rayos X del polvo se puede medir de acuerdo con un procedimiento convencional, por ejemplo, las condiciones descritas en los Ejemplos mencionados a continuación. Un ángulo de difracción 20 que muestra un pico de difracción puede variar dentro de un intervalo de aproximadamente ± 0,2° (por ejemplo, aproximadamente ± 0,1°) de acuerdo con las condiciones de medición y las condiciones de preparación.
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la presente invención tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos de difracción 20; tales picos no se encuentran en la forma polimórfica cristalina B.
20: 9,6° ± 0,2°, 17,1° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°
La forma polimórfica cristalina A tiene un pico característico que tiene una intensidad relativamente débil y no se encuentra en la forma polimórfica cristalina B. Tal pico de difracción se encuentra, por ejemplo, en un ángulo de difracción 20 = 25,6° ± 0,2°.
Además, la forma polimórfica cristalina A y la forma polimórfica cristalina B tienen un pico de difracción en el mismo ángulo de difracción, en el que la intensidad del pico de difracción de la forma polimórfica cristalina A es más fuerte (o mayor) que la de la forma polimórfica cristalina B. Un pico de difracción tan fuerte (o alto) se encuentra, por ejemplo, en un ángulo de difracción 20 = 12,1° ± 0,2°. La forma polimórfica cristalina A y la forma polimórfica cristalina B pueden tener un pico de difracción en el mismo ángulo de difracción, en el que la intensidad del pico de difracción de la forma polimórfica cristalina A es menor (o más débil) que la de la forma polimórfica cristalina B. Tal pico de difracción se encuentra, por ejemplo, en un ángulo de difracción 20 = 15,0° ± 0,2°.
Además, la forma polimórfica cristalina A y la forma polimórfica cristalina B también muestran picos de difracción en los mismos ángulos de difracción de posición de pico 20 = 14,6° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 20,9° ± 0,2° y 24,9° ± 0,2°.
Entre estos picos de difracción, en la forma polimórfica cristalina A, apenas se encuentra un pico de difracción en un ángulo de difracción característico 20 = 17,8° ± 0,2° o 24,5° ± 0,2° en la forma polimórfica cristalina B. Incluso si se encuentra el pico de difracción, el pico es pequeño. Además, en la forma polimórfica cristalina A, el pico más alto (o más fuerte) se encuentra a 17,1° ± 0,2°, mientras que en la forma polimórfica cristalina B, el pico más alto (o más fuerte) se encuentra a 15,0° ± 0,2°.
En estos picos de difracción, la intensidad de difracción en un ángulo de difracción 20 = 17,1° es la más fuerte (o más grande). Por tanto, cuando la intensidad de difracción A0 en un ángulo de difracción 20 = 17,1° es "100", las intensidades de difracción relativas en otros ángulos de difracción 20 son, por ejemplo, las siguientes:
Intensidad de difracción A1 en un ángulo de difracción 20 de 9,6° = 17 a 37 (por ejemplo, 20 a 35), preferentemente 22 a 32 (por ejemplo, 25 a 30)
Intensidad de difracción A2 en un ángulo de difracción 20 de 12,1° = 52 a 72 (por ejemplo, 55 a 70), preferentemente 57 a 67 (por ejemplo, 60 a 65)
Intensidad de difracción A3 en un ángulo de difracción 20 de 14,6° = 8 a 28 (por ejemplo, 10 a 25), preferentemente 13 a 23 (por ejemplo, 15 a 20)
Intensidad de difracción A4 en un ángulo de difracción 20 de 15,0° = 39 a 59 (por ejemplo, 42 a 56), preferentemente 44 a 54 (por ejemplo, 46 a 51)
Intensidad de difracción A5 en un ángulo de difracción 20 de 16,2° = 9 a 29 (por ejemplo, 12 a 26), preferentemente 14 a 24 (por ejemplo, 16 a 21)
Intensidad de difracción A6 en un ángulo de difracción 20 de 20,2° = 40 a 60 (por ejemplo, 43 a 57), preferentemente 45 a 55 (por ejemplo, 47 a 52)
Intensidad de difracción A7 en un ángulo de difracción 20 de 20,9° = 13 a 33 (por ejemplo, 15 a 30), preferentemente 18 a 28 (por ejemplo, 20 a 25)
Intensidad de difracción As en un ángulo de difracción 20 de 24,9° = 6 a 26 (por ejemplo, 8 a 23), preferentemente 11 a 21 (por ejemplo, 13 a 18)
Intensidad de difracción Ag en un ángulo de difracción 20 de 25,6° = 6 a 26 (por ejemplo, 8 a 23), preferentemente 11 a 21 (por ejemplo, 13 a 18)
Como se describió anteriormente, el orden de las intensidades de los picos de difracción en un espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona es el siguiente.
A0 >> A2 > A6 , A4 > A1 > A7 > A3, A5 , A8 , A9
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona tiene un punto de fusión de 280 a 283 °C (por ejemplo, 281 a 282 °C) cuando se mide mediante un procedimiento capilar (tasa de calentamiento: 2 °C/minuto), y el punto de fusión es inferior al punto de fusión de la forma polimórfica cristalina B (285 a 286 °C). Incidentalmente, es difícil medir un punto de fusión exacto de la forma polimórfica cristalina A mediante una calorimetría de barrido diferencial (DSC), probablemente porque la forma cristalina se transfiere a medida que se eleva la temperatura.
La forma cristalina de la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona no está particularmente limitada a una específica. Cuando se observa con un microscopio, la forma cristalina suele ser un cristal prismático (un cristal en prisma).
El tamaño de partícula de la forma polimórfica cristalina A no está particularmente limitado a uno específico. Por ejemplo, en muchos casos, la forma polimórfica cristalina A tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 30 a 50 |jm medido en base a un procedimiento de difracción láser.
Probablemente debido a que es el cristal prisma, la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona se caracteriza por una propiedad de alto flujo en polvo y un pequeño ángulo de reposo. Por ejemplo, la forma polimórfica cristalina pulverulenta A del acetato de l5p-hidroxi-osaterona tiene un ángulo promedio de reposo de, por ejemplo, aproximadamente 30 a 38°, preferentemente aproximadamente 32 a 37° (por ejemplo, aproximadamente 33 a 37°), y más preferentemente aproximadamente 34 a 36°, cuando el ángulo de reposo se mide tres veces de acuerdo con los procedimientos para el ángulo de reposo descritos en The Japanese Pharmacopoeia. Incidentalmente, la forma polimórfica cristalina B del acetato de 15p-hidroxi-osaterona tiene un ángulo de reposo promedio de, por ejemplo, aproximadamente 42 a 52° (por ejemplo, aproximadamente 44 a 50°, particularmente aproximadamente 45 a 47°) mediante la misma medición como anteriormente. El ángulo de reposo se puede evaluar de la siguiente manera. Se proporciona un embudo (un embudo de vidrio que tiene un diámetro de embudo de 50 mm, un diámetro interno del vástago de 7 mm y una longitud del vástago de 40 mm), la altura desde el extremo inferior del embudo hasta una superficie de base (una superficie superior de un cilindro que tiene un diámetro de 1,5 cm) se fija a 4,5 cm, se deja caer una cantidad en exceso de una muestra en polvo sobre el centro de la superficie del cilindro (la superficie de la base) a través del embudo, y un ángulo de incidencia del polvo acumulado resultante es medido.
Incidentalmente, la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona puede contener otras formas polimórficas, por ejemplo, una forma polimórfica cristalina B y una forma amorfa, en pequeñas cantidades (por ejemplo, no más del 10 % en peso, preferentemente no más del 5 % en peso, y más preferentemente no más del 2,5 % en peso).
[Procedimiento para producir la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona]
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona se puede obtener mediante diversos procedimientos de cristalización. Por ejemplo, la forma polimórfica cristalina A puede obtenerse disolviendo acetato de 15p-hidroxi-osaterona en un disolvente orgánico (un buen disolvente tal como el cloroformo) y mezclando la solución resultante con un disolvente pobre (un disolvente pobre tal como el octano) hasta la cristalización. La forma polimórfica cristalina A obtenida mediante tal procedimiento de precipitación puede contener otras formas polimórficas cristalinas. Por lo tanto, de manera representativa, la forma polimórfica cristalina A puede precipitarse mediante cristalización en una solución sobresaturada, por ejemplo, disolviendo acetato de l5p-hidroxi-osaterona en un disolvente de cristalización (por ejemplo, un disolvente mixto de un buen disolvente y un disolvente pobre) que contiene un disolvente orgánico para preparar una solución saturada y enfriar (particularmente enfriar gradualmente) esta solución.
El buen disolvente puede incluir un compuesto alcohólico (un alcohol C1-4 de cadena lineal o ramificada tal como etanol o isopropanol), un compuesto de hidrocarburo halogenado (por ejemplo, un haloalcano C1-3 tal como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono o tricloroetano), un compuesto de éster (tal como acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de butilo), un compuesto de cetona (tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona) y un compuesto de éter cíclico (tal como dioxano o tetrahidrofurano). Estos disolventes se pueden utilizar solos o en combinación. Un buen disolvente preferido incluye un disolvente soluble en agua, por ejemplo, un compuesto de alcohol (un alcohol C1-3 de cadena lineal o de cadena ramificada tal como etanol o isopropanol), un compuesto de cetona (acetona) y un éter cíclico. En particular, se prefieren un compuesto de alcohol (etanol, isopropanol) y acetona.
Como ejemplos del disolvente pobre, se pueden mencionar agua, un compuesto de hidrocarburo alifático (un compuesto de alcano tal como hexano u octano, y un compuesto de cicloalcano tal como ciclohexano) y un éter de cadena (tal como dietiléter o diisopropiléter). Un disolvente pobre preferido incluye agua o hexano.
Con respecto a la relación en peso del buen disolvente y el disolvente pobre, por ejemplo, el disolvente pobre con respecto a 100 partes en peso del buen disolvente puede ser de aproximadamente 1 a 200 partes en peso (por ejemplo, aproximadamente de 1,5 a 100 partes en peso), preferentemente aproximadamente 2 a 50 partes en peso (por ejemplo, aproximadamente 2 a 40 partes en peso), y más preferentemente aproximadamente 2,5 a 20 partes en peso (por ejemplo, aproximadamente 3 a 10 partes en peso).
La disolución del acetato de 15p-hidroxi-osaterona por calentamiento (por ejemplo, calentando a una temperatura de 40 °C hasta una temperatura de reflujo) permite fácilmente la preparación de una solución saturada de acetato de 15phidroxi-osaterona. La concentración de acetato de 15p-hidroxi-osaterona en la solución puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 20 % en peso, preferentemente de aproximadamente 1 a 15 % en peso y más preferentemente de aproximadamente 3 a 10 % en peso.
En particular, para reducir o prevenir la mezcla de otras formas polimórficas cristalinas y preparar la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de alta pureza, la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15phidroxi-osaterona se precipita preferentemente calentando y disolviendo el acetato de 15p-hidroxi-osaterona en un disolvente mixto (un disolvente de cristalización) de un alcohol C1-3 de cadena lineal o ramificada (tal como etanol o isopropanol, particularmente etanol) y agua y enfriar la solución resultante (solución saturada). El enfriamiento puede ser un enfriamiento rápido. Se prefiere que la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-hidroxiosaterona se precipite mediante enfriamiento gradual. El enfriamiento gradual puede realizarse habitualmente dejando que la solución calentada permanezca a temperatura ambiente. Si es necesario, la solución puede enfriarse a una temperatura no superior a la temperatura ambiente.
El cristal precipitado usualmente puede filtrarse, opcionalmente lavarse y recolectarse y secarse para dar la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-hidroxi-osaterona.
[Uso y composición farmacéutica]
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la presente invención puede usarse como medicamento solo, o la forma polimórfica cristalina A puede usarse en combinación con un portador (por ejemplo, un portador farmacológica o fisiológicamente aceptable) para proporcionar una composición farmacéutica (o una preparación).
Con respecto a la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, el vehículo puede seleccionarse dependiendo de la forma (es decir, la forma de dosificación) de la composición (o preparación) farmacéutica, la vía de administración, la aplicación (o uso), y otros. La forma de dosificación no se limita particularmente a una específica y puede ser una preparación sólida [por ejemplo, preparaciones en polvo, polvos, preparaciones granuladas (tales como gránulos o gránulos finos), preparaciones esféricas o esferoidales, píldoras, comprimidos, cápsulas (tales como cápsulas blandas o cápsulas duras), jarabes secos y supositorios, preparaciones en forma de película o lámina], una preparación semisólida (por ejemplo, cremas, ungüentos, geles y preparaciones en forma de bolas de goma) o una preparación líquida (por ejemplo, soluciones inyectables (o inyecciones) y jarabes).
Las preparaciones en polvo también pueden incluir aspersiones, aerosoles u otros. Las cápsulas pueden ser cápsulas blandas o cápsulas duras, pueden ser cápsulas llenas de un líquido o pueden ser cápsulas llenas de una preparación sólida (tal como gránulos). Además, la preparación puede ser una preparación secada por congelamiento. Además, la preparación de acuerdo con la presente invención puede ser una preparación que libere el agente a una tasa controlada (una preparación de liberación prolongada o una preparación de liberación rápida). Además, la preparación puede ser una forma de dosificación oral [por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos (por ejemplo, comprimidos sublinguales y comprimidos que se desintegran por vía oral), cápsulas y preparaciones de película] o una forma de dosificación parenteral (por ejemplo, inhalaciones, preparaciones para administración transdérmica y preparaciones para administración transnasal). Además, la preparación puede ser en forma de administración tópica o local (tal como ungüentos, parches o cataplasmas). La preparación de acuerdo con la presente invención es una preparación sólida (por ejemplo, una preparación sólida para administración oral) en muchos casos prácticos. Por consiguiente, la siguiente explicación se centrará en los componentes de la preparación sólida.
El portador puede seleccionarse, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y la aplicación de la preparación, a partir de componentes (por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, desintegradores, lubricantes y agentes de recubrimiento) listados en la Farmacopea japonesa, (1) Handbook of Pharmaceutical Excipients (Maruzen Company, ltd., (1989)), (2) Japanese Pharmaceutical Excipients Dictionary 2016 (Yakuji Nippo Ltd., publicado en febrero de 2016), (3) Pharmaceutics, quinta edición revisada (Nankodo, Co., Ltd. (1997) ) y (4) E Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 (Yakuji Nippo Ltd., expedida en agosto de 2003). Por ejemplo, como portador para una preparación sólida, a menudo se usa al menos un portador seleccionado del grupo que consiste en diluyentes, aglutinantes y desintegradores. Además, la composición farmacéutica puede contener un lípido.
Ejemplos de diluyentes pueden incluir un sacárido o un alcohol de azúcar tal como lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, sorbitol o xilitol; un almidón tal como el almidón de maíz; un polisacárido tal como una celulosa cristalina (que incluye una celulosa microcristalina); y dióxido de silicio o un silicato tal como un ácido silícico anhidro ligero. Como ejemplos de aglutinantes, se puede mencionar un almidón soluble tal como un almidón pregelatinizado o un almidón parcialmente pregelatinizado; un polisacárido tal como goma de acacia (o goma arábiga), dextrina o alginato de sodio; un polímero sintético tal como una polivinilpirrolidona (PVP), un alcohol polivinílico (PVA), un polímero de carboxivinilo, un polímero poliacrílico, un ácido poliláctico o un polietilenglicol; y un éter de celulosa tal como metilcelulosa (MC), una etilcelulosa (EC), una carboximetilcelulosa (CMC), una carboximetilcelulosa sódica, una hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Ejemplos de desintegradores pueden incluir un glicolato de almidón de sodio, una carmelosa, una carmelosa de sodio, una carmelosa de calcio, una croscarmelosa de sodio, una crospovidona y una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Estos portadores pueden usarse solos o en combinación.
Como agentes de recubrimiento, se pueden usar, por ejemplo, un sacárido o un azúcar, un derivado de celulosa tal como una etilcelulosa o una hidroximetilcelulosa, un polioxietilenglicol, un acetato ftalato de celulosa, un ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, un copolímero de metacrilato de metilo-ácido (met)acrílico y eudragit (un copolímero de ácido metacrílico y ácido acrílico). El agente de recubrimiento puede ser un componente entérico (por ejemplo, un ftalato de celulosa, un ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y un copolímero de metacrilato de metilo-ácido (met)acrílico) o un componente soluble gástrico que comprende un polímero (por ejemplo, eudragit) que contiene un componente básico tal como un (met)acrilato de dialquilaminoalquilo. La preparación puede ser una cápsula que tenga un componente entérico o un componente soluble gástrico tal como una cubierta de cápsula.
En la preparación, se puede usar adecuadamente un aditivo conocido dependiendo de una vía de administración, una forma de dosificación u otras. Tal aditivo puede incluir, por ejemplo, un lubricante, un auxiliar desintegrante, un agente antioxidante o antioxidante, un estabilizador, un agente antiséptico o un conservante, un fungicida o agente antibacteriano, un agente antiestático, un corrector o un agente enmascarante, un colorante, un desodorante o un perfume, un algefaciente y un agente antiespumante. Estos aditivos pueden usarse solos o combinados.
La composición farmacéutica (o preparación farmacéutica) de acuerdo con la presente invención puede contener otros componentes fisiológicamente activos o componentes farmacológicamente activos, si es necesario.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede preparar usando un componente portador además de un ingrediente eficaz, y si es necesario, un aditivo y similares, con una forma de preparación convencional (por ejemplo, un procedimiento de producción descrito en la Farmacopea Japonesa edición 16 o un procedimiento de acuerdo con el procedimiento de producción).
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la presente invención tiene no solo una alta estabilidad en almacenamiento sino también una alta estabilidad a la compresión o fricción tal como pulverización o trituración. Por tanto, la forma polimórfica cristalina A es adecuada para la producción de una preparación farmacéutica (por ejemplo, un comprimido) mediante un procedimiento que actúa por fricción, por ejemplo, mediante pulverización y formación de comprimidos. Además, la forma polimórfica cristalina A tiene una excelente propiedad de flujo en polvo y es adecuada para la producción de una preparación (por ejemplo, una preparación que tiene forma de comprimido) que contiene la forma polimórfica cristalina A en forma de polvo con contenido uniforme.
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la presente invención es menos tóxica y tiene una alta seguridad sin una absorción rápida en un período corto de tiempo en farmacocinética. Es decir, la forma polimórfica cristalina A tiene una concentración plasmática máxima baja (Cmáx) y un tiempo prolongado (Tmáx) para alcanzar una concentración plasmática máxima del ingrediente activo (Cmáx) y muestra una farmacocinética altamente segura. Por tanto, la forma polimórfica cristalina A puede administrarse de forma segura a seres humanos y no humanos, usualmente mamíferos (por ejemplo, seres humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, bovinos, caballos, cerdos y monos). La cantidad a administrar (o dosis) puede seleccionarse de acuerdo con la especie, edad, peso corporal y condición (por ejemplo, un estado funcional, una condición de una enfermedad, la presencia de una complicación) del sujeto que se va a administrar, la duración (o período o programa) de administración, la forma de dosificación, el procedimiento (o vía) de administración y otros. Por ejemplo, la cantidad que se va a administrar (o dosis) a seres humanos (dosis diaria) es de aproximadamente 0,01 a 50 mg/día y preferentemente de aproximadamente 0,05 a 10 mg/día (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a 5 mg/día). La cantidad que se va a administrar (o dosis) a los perros es, por ejemplo, de aproximadamente 0,03 a 3 mg/kg por día, particularmente de aproximadamente 0,1 a 1 mg/kg por día.
El procedimiento (o vía) de administración puede ser una administración oral o una administración local o parenteral (por ejemplo, administración hipodérmica, administración intramuscular, administración transrectal y administración transvaginal).
La frecuencia de administración no se limita particularmente a una específica. Por ejemplo, la frecuencia de administración puede ser una vez al día o, si es necesario, puede ser varias veces al día (por ejemplo, de dos a tres veces al día).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos están destinados a describir esta invención detalle adicional y de ningún modo deben interpretarse como que definen el ámbito de la invención.
Ejemplo 1
De la misma manera que en el Ejemplo 3(f) del Documento de Patente 1, se preparó acetato de 15p-hidroxi-osaterona (17a-acetoxi-6-cloro-15p-hidroxi-2-oxapregna-4,6-dieno-3,20-diona). A 1 g del acetato de 15p-hidroxi-osaterona resultante se le añadieron 20 ml de un disolvente mixto etanol/agua (25: 1), la mezcla se sometió a reflujo para disolver el acetato de 15p-hidroxi-osaterona, y luego se dejó que la solución resultante se enfriara gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. El cristal precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de un disolvente mixto que tenía la misma composición que el disolvente mixto descrito anteriormente. El producto lavado se secó mediante ventilación a temperatura ambiente para dar 0,65 g de una forma polimórfica cristalina A.
La figura 1 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la forma polimórfica cristalina resultante A.
El cristal resultante fue un cristal prismático en la observación microscópica. La figura 2 es una microfotografía del cristal resultante. Además, el punto de fusión del cristal se midió a una velocidad de calentamiento de 2 °C/minuto mediante un procedimiento capilar, y el punto de fusión fue de 281 a 282 °C.
Ejemplo comparativo 1
De acuerdo con un procedimiento descrito en el Documento no de patente 1, se obtuvo acetato de 15p-hidroxiosaterona (forma polimórfica cristalina B).
La figura 3 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la forma polimórfica cristalina resultante B.
El cristal resultante no tenía una forma definida en la observación microscópica. La figura 4 es una microfotografía del cristal resultante. El punto de fusión del cristal resultante medido por un procedimiento capilar fue de 285 a 286 °C.
Ejemplo experimental 1 (prueba de estabilidad térmica)
La forma polimórfica cristalina A obtenida en el Ejemplo 1 y la forma polimórfica cristalina B obtenida en el Ejemplo comparativo 1 se almacenaron cada una a una temperatura de 100 °C durante 28 días (condición de almacenamiento: en un baño termostático, en aire). Durante el almacenamiento, se tomaron muestras de los cristales cada tiempo predeterminado y se midió la pureza del acetato de 15p-hidroxi-hidroxi-osaterona en cada muestra mediante HPLC. Los resultados se muestran en la Figura 5.
Como se desprende de la Figura 5, la forma polimórfica cristalina A muestra solo algunas disminuciones en el contenido de ingrediente activo y tiene una estabilidad térmica (y estabilidad temporal) extremadamente alta en comparación con la forma polimórfica cristalina B. Incidentalmente, en el séptimo día después del almacenamiento, las formas polimórficas cristalinas A y B se habían vuelto de color marrón claro. La forma polimórfica cristalina A se mantuvo de color marrón claro, mientras que la forma polimórfica cristalina B se volvió marrón con el paso del tiempo.
Ejemplo experimental 2 (estabilidad a la fricción o pulverización)
En una trituradora de mortero automático (peso del pistilo: 124 g, 50 rpm) se colocaron 50 mg de una muestra (la forma polimórfica cristalina A o la forma polimórfica cristalina B), la muestra se pulverizó durante una hora y se muestreó. Se realizó un análisis PXRD de la muestra para determinar el cambio de un grado de cristalización. El grado de cristalización después de una hora de la forma polimórfica cristalina A fue del 46,8 % y el de la forma polimórfica cristalina B fue del 22,2 %. Por tanto, la forma polimórfica cristalina A era estable a la pulverización. Incidentalmente, el grado de cristalización se determinó en base a una relación de intensidad (altura del pico) de un pico de difracción característico en el espectro PXRD (para la forma polimórfica cristalina A, un pico de difracción a 20 = 17,1°; para la forma polimórfica cristalina B, un pico de difracción a 20 = 16,2°), y se calculó la tasa de cambio del grado de cristalización.
Ejemplo experimental 3 (ángulo de reposo)
La altura desde un extremo inferior de un embudo a una superficie de base (una superficie superior de un cilindro que tiene un diámetro de 1,5 cm) se fijó en 4,5 cm, se dejó caer una cantidad en exceso de una muestra en polvo sobre el centro de la superficie del cilindro (la superficie de la base) a través del embudo. Se midió un ángulo de incidencia (un ángulo de reposo) del polvo acumulado resultante. Esta operación se repitió tres veces y se calculó el valor promedio del ángulo de reposo.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Tabla 1
Angulo de reposo (°) Grado de Muestra Primer tiempo Segundo tiempo Tercer tiempo Promedio propiedad de flujo Forma polimórfica cristalina A 36 33 38 35 Bueno Forma polimórfica cristalina B 51 39 48 46 Pobre
En la Tabla 1, el grado de propiedad de flujo se evalúa según la Japanese Pharmacopoeia, General Information (G2 Solid-state Properties, Powder Flow), que se describe sobre la relación entre el ángulo de reposo y la propiedad de flujo.
Como se desprende de la Tabla 1, la forma polimórfica cristalina A obtenida en el Ejemplo 1 tiene un ángulo de reposo más pequeño y una propiedad de flujo en polvo más alta, en comparación con la forma polimórfica B cristalina obtenida en el Ejemplo comparativo 1. Además, las mediciones del ángulo de reposo en la forma polimórfica cristalina B varían ampliamente, y la forma polimórfica cristalina B muestra una propiedad de flujo inestable desde "39", que está en la escala "Regular", hasta "51", que está en la escala "Pobre". En contraste, la forma polimórfica cristalina A muestra una propiedad de flujo estable desde "33", que está en la escala "Bueno", hasta "38", que está en la escala "Regular".
Ejemplo experimental 4 (estabilidad (agitación-suspensión))
A (1) un disolvente mixto acetona/heptano (1:1), (2) un disolvente mixto acetona/agua (1:1), o (3) un disolvente mixto etanol/agua (1:1) se le añadió la forma cristalina polimórfica A, y la mezcla se agitó. Un día después, la forma polimórfica cristalina A mantuvo una estructura cristalina de la misma en una proporción de 98 % en el disolvente mixto (1) , 99 % en el disolvente mixto (2) y 100 % en el disolvente mixto (3). Tres días después, la forma polimórfica cristalina A mantuvo su estructura cristalina en una proporción del 95 % en el disolvente mixto (1), el 98 % en el disolvente mixto (2) y el 99 % en el disolvente mixto (3). Incluso siete días después, la forma polimórfica cristalina A mantuvo su estructura cristalina en una proporción del 95 % en el disolvente mixto (1), el 98 % en el disolvente mixto (2) y el 99 % en el disolvente mixto (3).
Incidentalmente, en la producción de cristales, un cristal usualmente se envejece mediante agitación. Por tanto, para tal cristalización, es muy importante que la forma cristalina sea estable. Específicamente, el cambio de una forma de cristal en un procedimiento de producción de cristales provoca diferencias en el cambio de solubilidad o absorción in vivo entre lotes de producción y, por lo tanto, da como resultado efectos adversos tales como no mostrar la eficacia médica esperada. Bajo tales circunstancias, la forma polimórfica cristalina B es inestable a los disolventes mencionados anteriormente comúnmente usados en la producción de preparaciones, mientras que la forma polimórfica cristalina A es muy estable a los mismos. Por tanto, la forma polimórfica cristalina A es estable en el proceso desde la cristalización hasta la producción de preparaciones, y se pueden producir preparaciones estables.
Ejemplo experimental 5 (farmacocinética en perro)
Para cada muestra de la forma polimórfica cristalina A obtenida en el Ejemplo 1 y la forma polimórfica cristalina B obtenida en el Ejemplo Comparativo 1, la muestra se mezcló a una dosis de 0,3 mg/kg con 100 mg de hidrato de lactosa (fabricada por DFE Pharma), y la mezcla se llenó con una cápsula de gelatina (fabricada por Matsuya Corporation, MM, tamaño: No. 2) para preparar una preparación de cápsulas. La preparación de cápsulas que contenía la forma polimórfica cristalina A se administró por vía oral a un primer grupo de perros hembras (5 perros), y la preparación de cápsulas que contenía la forma polimórfica cristalina B se administró por vía oral a un segundo grupo de perror hembras (5 perros). Se tomaron muestras de sangre de cada perro 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 7, 10, 24, 48 y 72 horas después de la administración oral, y el plasma sanguíneo de cada muestra se obtuvo por centrifugación. La concentración de acetato de 15p-hidroxi-osaterona en cada plasma sanguíneo se midió mediante un procedimiento LC-MS/MS (cromatografía líquida - espectrometría de masas en tándem) y se calcularon un tiempo para alcanzar una concentración plasmática máxima (Tmáx) y una concentración plasmática máxima ( Cmáx).
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2]
Tabla 2
Parámetro (Unidad) Ejemplo comparativo 1 (Forma polimórfica Ejemplo 1 (Forma polimórfica cristalina B) cristalina A)
Tmáx (hr) 5,8 ± 1,60 13,8 ± 8,33
Cmáx (ng/ml) 127,9 ± 19,23 84,2 ±29,06
Como se desprende de la Tabla 2, la forma polimórfica cristalina A obtenida en el Ejemplo 1 tiene una concentración plasmática máxima (Cmáx) más baja y un tiempo más largo para alcanzar una concentración plasmática máxima (Tmáx) en comparación con la forma polimórfica B cristalina obtenida en el Ejemplo comparativo 1. Los resultados muestran que la forma polimórfica cristalina A es un cristal altamente seguro sin mostrar una capacidad de absorción rápida.
Incidentalmente, el grupo al que se administró la forma polimórfica cristalina A obtenida en el Ejemplo 1 y el grupo al que se administró la forma polimórfica cristalina B obtenida en el Ejemplo comparativo 1 se sometieron a una prueba de significación (prueba t) para Cmáx, y hubo una diferencia estadísticamente significativa (p <0,05).
Aplicabilidad industrial
La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la presente invención es utilizable para prevenir o tratar diversas enfermedades causadas por actividades antiandrogénicas, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, cáncer de próstata, alopecia, hipertricosis, contusión y seborrea. Además, la forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona también es eficaz para prevenir o tratar la osteoporosis, los fibromas uterinos (leiomioma uterino), la endometriosis u otras enfermedades.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona, que es una forma polimórfica cristalina que tiene picos de difracción en los siguientes ángulos de difracción 20 en un espectro de difracción de rayos X en polvo: 9,6° ± 0,2°, 17,1° ± 0,2°, 20,2° ± 0,2°
2. La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la reivindicación 1, que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción 20 de 25,6° ± 0,2°.
3. La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción 20 de 12,1° ± 0,2°.
4. La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene picos de difracción en ángulos de difracción 20 de 14,6° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 20,9° ± 0,2° y 24,9° ± 0,2°.
5. La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene un punto de fusión de 280 a 283 °C.
6. La forma polimórfica cristalina A del acetato de 15p-hidroxi-hidroxi-osaterona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es un cristal prismático.
7. Un procedimiento de producción de una forma polimórfica cristalina A de acetato de 15p-hidroxi-osaterona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el procedimiento: calentar y disolver acetato de 15p-hidroxi-osaterona en un disolvente mixto de etanol y agua, y enfriar la solución resultante.
8. Una composición farmacéutica que comprende una forma polimórfica cristalina A de acetato de 15p-hidroxiosaterona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que está en forma de un comprimido.
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