ES2291503T3 - Formas pseudopolimorficas de carvedilol. - Google Patents
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Abstract
La forma pseudopolimórfica del hemihidrato de (+ -)1-(4-carbazoliloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]-2-propanol que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos-X obtenido con una radiación CuKalfa1- a 2zeta = 7, 0, 8, 3, 11, 5, 15, 7, y 17, 2, un espectro infrarrojo con picos agudos a 3526 cm-1, 3492 cm-1 y 3400 cm-1, y un punto de fusión de aproximadamente T = 94-96°C.
Description
Formas pseudopolimórficas de carvedilol.
La presente invención se refiere a formas
pseudopolimórficas de
(\pm)1-(4-carbazoliloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-2-propanol
(carvedilol) así como sus formas ópticamente activas o sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas. La presente invención
también se refiere a procedimientos para la preparación de dichas
formas pseudopolimórficas de carvedilol y las composiciones
farmacéuticas que lo contienen.
Carvedilol es un
\beta-bloqueante no selectivo con un agente
vasodilatador, que es debido al antagonismo de los adrenoreceptores
\alpha_{1}. Además, carvedilol también tiene propiedades
antioxidantes. Carvedilol es el objeto de la Patente Europea No. 0
004 920 y se puede elaborar de acuerdo con los procesos descritos
en esta.
Carvedilol tiene un centro quiral y, como tal,
puede existir tanto en forma de estereoisómeros individuales o en
forma de mezclas racémicas. Tanto el racemato como los
estereoisómeros se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos
bien conocidos en el campo
(PE-B-0127099).
WO 99/05105 revela una modificación
termodinámicamente estable de carvedilol con un punto de fusión de
123-126ºC (referido aquí posteriormente como forma
I de carvedilol), comparado con el carvedilol descrito en PE 0
004920 con un punto de fusión de 114-115ºC
(referido aquí posteriormente como forma II de carvedilol).
A los valores de pH dentro del rango
farmacéuticamente relevante de 1 a 8 la solubilidad del carvedilol
en medios acuosos reside entre alrededor de 1 mg y 100 mg por 100
ml (dependiendo del valor de pH). Se ha encontrado que esto es
especialmente problemático en la formulación de fórmulas
parenterales altamente concentradas, tal como por ejemplo
soluciones inyectables u otras formulaciones para la producción de
formas de administración de pequeño volumen para administración
oral u ocular.
En el caso de administración per oral de
formulaciones de carvedilol de rápida liberación, por ejemplo las
formulaciones comerciales, se obtienen unas cuotas de resorción
hasta del 80%, con una parte considerable del carvedilol
reabsorbido siendo rápidamente metabolizada.
En relación con las investigaciones en la
resorción gastrointestinal de carvedilol se ha establecido que la
resorción de carvedilol disminuye a su paso por el tracto
gastrointestinal y por ejemplo en el íleo y el colon realiza tan
sólo una fracción de la que se hace en el estómago. Se ha encontrado
que esto es muy problemático especialmente en el desarrollo de
formas retardadas en que la liberación se debería producir durante
varias horas. La pobre resorción es presumiblemente debida
enteramente o al menos en parte a la disminución de la solubilidad
del carvedilol con unos valores de pH crecientes. Una solubilidad
muy baja también se puede establecer en la región fuertemente
acídica (pH alrededor de 1-2).
Con el fin de mejorar la cuota de resorción,
especialmente en las regiones inferiores del intestino, las
investigaciones se han llevado a cabo para adyuvantes y,
respectivamente, formulaciones que son adecuadas para aumentar la
solubilidad y/o velocidad de disolución del carvedilol.
De este modo, un propósito subyacente de la
invención reside en la mejora de la resorción del carvedilol,
especialmente en el caso de administración per oral y aquí
especialmente en las regiones inferiores del intestino, usando
agentes disponibles en la tecnología farmacéutica.
Se ha encontrado sorprendentemente que las
formas polimórficas de
(\pm)1-(4-carbazoliloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-2-propanol
(carvedilol) de acuerdo con la presente invención, especialmente
los hidratos de carvedilol, particularmente el hemihidrato de
carvedilol (referido aquí posteriormente como la forma IV), se puede
formular a unas elevadas concentraciones en una composición que
además comprende ciertos adyuvantes seleccionados. Tales
composiciones contienen la forma de carvedilol IV con una mejor
resorción de la sustancia activa y mejorando así la
biodisponibilidad comparándolo con las formulaciones que contienen
formas de carvedilol I ó II.
Carvedilol se puede aislar así en diferentes
modalidades dependiendo del modo de preparación. Las tres formas
polimórficas son monotrópicas y se distinguen por sus espectros de
difracción de polvo de rayos X e infrarrojos y su punto de
fusión.
En una realización, la presente invención
proporciona una nueva modalidad cristalina (forma IV) de carvedilol
sustancialmente libre de otras formas físicas, teniendo un punto de
fusión de aproximadamente T 94-96ºC medido por
Calorimetria Diferencial de Barrido. El espectro IR de la forma IV
muestra mayores diferencias en el rango de vibración (3526, 3492 y
3400 cm^{-1}) comparándolo con el espectro de las formas I y II.
El patrón de difracción de polvo en rayos X de la forma IV de
carvedilol tiene unos picos característicos en 2\theta = 7,0,
8,3, 11,5, 15,7, y 17,2.
Tal como se usa aquí, el término "forma
pseudopolimórfica" se refiere a hidratos y solvatos,
preferiblemente a hidratos. Las formas pseudopolimórficas de
carvedilol, tal como hidratos y solvatos, contienen diferentes
cantidades de agua o solventes en el entramado cristalino.
El término "hidratos" engloba los
compuestos con diferentes cantidades de agua presente en el
entramado cristalino, tal como hemi hidratos, monohidratos,
dihidratos, siendo los hemihidratos especialmente preferidos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de
carvedilol engloban las sales de metales alcalinos, tales como sales
de Na o K, sales de metales alcalino térreos, tal como sales de Ca
y Mg, así como sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales
como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico, que no
sean tóxicos para organismos vivos.
Para la resolución de los racematos se puede
utilizar por ejemplo ácido tartárico, ácido málico, ácido camfórico,
o ácido camforsulfónico.
Cuando se hace referencia en esta solicitud a
las formas I, II y IV de carvedilol sustancialmente libres de otras
formas físicas, esto indica que al menos un 75% en peso,
preferiblemente 90% en peso, más preferiblemente 95% en peso de la
forma I, II ó IV de carvedilol, respectivamente, está presente en la
preparación.
Las formas pseudopolimórficas de carvedilol,
esto es hidratos y solvatos, se pueden preparar generalmente por
cristalización de los solventes en que el carvedilol es soluble, por
ejemplo alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol,
acetona, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o mezclas de los mismos o con
agua.
Además, la forma cristalina IV de carvedilol se
puede preparar mediante el aislamiento de la forma IV a partir de
material congelado en espray de carvedilol, la preparación del cual
se describe posteriormente, seguido de recristalización en
metanol/agua. Así, la forma de carvedilol IV se aisló primero a
partir de material congelado en espray preparado de acuerdo con el
Ejemplo 4 de WO 01/74357. Además, usando la forma II de carvedilol
como material de partida y añadiendo la forma IV de carvedilol se
asegura la cristalización de la forma IV.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una forma
pseudopolimórfica de carvedilol, especialmente la forma IV de
carvedilol sustancialmente libre de otras formas físicas de
carvedilol, un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante
y, si se desea, otros ingredientes activos. Tales composiciones se
pueden usar para el tratamiento o prevención de enfermedades.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar mediante cualquier vía apropiada, preferiblemente
en forma de una composición farmacéutica adaptada a la vía y en una
dosis adecuada para el tratamiento indicado. Los compuestos y
composiciones pueden, por ejemplo, administrarse oralmente,
intravascularmente, intraperitonealmente, de forma subcutánea,
intramuscular o tópica. El modo preferido de administración es la
administración oral. La composición farmacéutica puede estar en
forma de, por ejemplo, comprimido, cápsula, crema, pomada, gel,
loción, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se elabora
preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una
cantidad particular de ingrediente activo. Ejemplos de tales dosis
unitarias son comprimidos o cápsulas.
Las dosis terapéuticamente efectivas de los
compuestos de la presente invención que se requieren para prevenir
o parar el progreso de una condición médica se obtienen fácilmente
por cualquier entendido en el campo. El régimen de dosis para el
tratamiento de una enfermedad con los compuestos y/o composiciones
de esta invención se selecciona de acuerdo con varios factores,
incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y condición médica del
paciente y de acuerdo con la gravedad de la enfermedad variando así
ampliamente. Una dosis diaria adecuada para un mamífero variará
ampliamente dependiendo de la enfermedad del paciente y de otros
factores. No obstante, la dosis apropiada sería una de alrededor de
0,01 hasta 100 mg/kg de peso corporal, particularmente a partir de
alrededor de 0,05 a 3 mg/kg de peso corporal, respectivamente de
0,01 a 10 mg/cm^{2} de piel. El ingrediente activo también se
puede administrar por inyección.
Para los propósitos terapéuticos, los compuestos
de la invención se combinan de forma ordinaria con uno o más
adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si es
per os, el compuesto se puede mezclar con lactosa, sacarosa,
almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres
alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de
magnesio, óxido de magnesio, sales de calcio y sodio de ácido
fosfórico y sulfúrico, gelatina, acacia, alginato sódico,
polivinil-pirrolidona y/o polivinil alcohol, y de
este modo comprimir o encapsular para administrar convenientemente.
De forma alternativa, el compuesto se puede disolver en agua,
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de
semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol
bencílico, cloruro sódico y/o varios tampones. Los aditivos
apropiados para su uso como pomadas, cremas o geles son por ejemplo
parafina, vaselina, ceras naturales, almidón, celulosa, o
polietilenglicol (PEG). Otros adyuvantes y modos de administración
son bien y ampliamente conocidos en el arte farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas preferidas
contienen una forma pseudopolimórfica de carvedilol, especialmente
la forma IV de carvedilol, se pueden preparar con los adyuvantes
seleccionados que no son activos en superficie, tal como
polietilenglicoles (PEG) o azúcares sustitutivos así como
tensioactivos no iónicos, tal como estearatos de polioxietileno,
por ejemplo Mirj® 52, o copolímeros de
polioxietileno-polioxi-propileno,
por ejemplo Pluronic® F 68.
El contenido de grupos polioxietileno
hidrofílicos en los copolímeros mencionados anteriormente de
polioxi-etileno-polioxi-propileno
se encuentra entre el 70% y el 90%. En una realización
especialmente preferida la proporción de grupos polioxietileno
hidrofílicos respecto a los grupos polioxipropileno hidrofóbicos es
de alrededor de 80:20 y el peso molecular promedio es de alrededor
de 8,750.
Los estearatos de polioxietileno mencionados
anteriormente preferiblemente tienen un balance
hidrofílico-lipofílico (HLB) de 10 a 20,
preferiblemente de 14 a 20, especialmente de 16 a 18.
A partir de las series de azúcares sustitutivos
especialmente isomalt (isomaltulosa hidrogenada), por ejemplo
Palatinit®, se ha encontrado que es particularmente apropiado.
Palatinit® es una isomaltulosa hidrogenada, que consiste en partes
iguales de
1-O-\alpha-D-glucopiranosil-D-sorbitol
y
1-O-\alpha-D-glucopiranosil-D-manitol
dihidrato.
Además, en relación con la presente invención
los polietilenglicoles con un peso molecular de 200 a 20.000,
preferiblemente 1.000 a 20.000, más preferiblemente 4.000 a 10.000,
particularmente de 6.000 a 8.000, se ha encontrado que son
especialmente apropiados.
En una realización preferida de la presente
invención la forma I, II ó IV de carvedilol se disuelve en un
tensioactivo no iónico, preferiblemente Pluronic® F 68, o en un
adyuvante que no es activo en superficie, preferiblemente
polietilenglicol 6.000.
Así, las formas I, II ó IV de carvedilol se
pueden disolver en polietilenglicol 6.000 que se funde a una
temperatura aproximada de 70ºC. De este modo se obtienen
composiciones con elevadas concentraciones de carvedilol (más de
500 mg/ml). Además, otros aditivos, por ejemplo derivados de
celulosa tales como
hidroxi-propil-metilcelulosas o
hidroxipropilcelulosas, se pueden mezclar con el fin de controlar la
tasa de liberación de la sustancia activa. Además, las
composiciones de acuerdo con la invención pueden contener dióxido de
silicio en una elevada dispersión como agente
anti-endurecedor.
En una realización preferida, el contenido de
forma IV de carvedilol en las composiciones de acuerdo con la
invención es de 5% (p/p) a 60% (p/p), preferiblemente de 5% (p/p) a
50% (p/p), especialmente a 10% (p/p) a 40% (p/p), siendo el % en
peso en relación al peso total de la composición (sustancia activa y
adyuvante).
En una realización preferida los adyuvantes de
acuerdo con la invención tienen un punto de fusión inferior a
120ºC, especialmente un punto de fusión de 30ºC a 80ºC.
Los adyuvantes mencionados anteriormente se
pueden usar individualmente o en combinación de dos o más adyuvantes
uno con el otro. La combinación de un adyuvante que es activo en
superficie, preferiblemente polietilenglicol, con un tensioactivo
no iónico, preferiblemente un copolímero de
polioxietileno-polioxi-propileno,
por ejemplo Pluronic® F 68, es especialmente preferido, desde que
la adición de sustancias activas en superficie pueden acelerar la
liberación de sustancias activas a partir de la composición.
Las composiciones con la forma IV de carvedilol
que contienen como adyuvantes polietilenglicol, preferiblemente
polietilenglicol 6.000, tanto de 0,1% a 50%, preferiblemente de 0,1%
a 10%, de copolímeros de
polioxi-etileno-polioxi-propileno,
por ejemplo Pluronic® F 68, se ha visto que son especialmente
apropiados.
En una realización en particular de la presente
invención la proporción del adyuvante mencionado anteriormente que
no es activo en superficie, por ejemplo polietileno 6.000, en
relación con el adyuvante activo en superficie, por ejemplo
Pluronic® F 68, está entre 1000:1 y 1:1, preferiblemente entre 100:1
y 10:1.
Las composiciones de la forma IV de carvedilol
de acuerdo con la invención y los medicamentos producidos de esta
forma pueden contener además aditivos tales como, por ejemplo,
agregantes, plastificantes, diluyentes, vehículos, lubricantes,
antiestáticos, antioxidantes, agentes de adsorción, agentes de
separación, dispersantes, lacas de grageado,
anti-espumantes, formadores de capas, emulsionantes,
agentes de extensión y excipientes.
Los aditivos mencionados anteriormente pueden
ser sustancias orgánicas o inorgánicas, por ejemplo agua, azúcar,
sales, ácidos, bases, alcoholes, compuestos poliméricos orgánicos y
similares. Los aditivos preferidos son lactosa, sacarosa, lactosa
tablettose, carboximetilalmidón sódico, estearato magnésico, varias
celulosas y celulosas sustituidas tal como, por ejemplo,
metilhidroxi-propilcelulosa, compuestos poliméricos
de celulosa, dióxido de silicio altamente dispersado, almidón de
maíz, talco, varios compuestos poliméricos de polivinilpirrolidona
así como alcoholes polivinílicos y sus derivados. Es un requisito
que todos los aditivos usados en la producción no sean tóxicos y
una ventaja sería que no cambiaran la biodisponibilidad de la
sustancia activa.
En una realización preferida las composiciones
de acuerdo con la invención contienen la forma IV de carvedilol en
una forma sustancialmente pura, polietilenglicol, copolímero
polioxietilen-polioxipropileno así como dióxido de
sílicio altamente dispersado. En una realización especialmente
preferida las composiciones de acuerdo con la invención contienen
la forma IV de carvedilol 10-20% (p/p),
polietilenglicol 65-85% (p/p), copolímero de
polioxietileno-polioxipropileno
1-10% (p/p) y dióxido de sílico altamente dispersado
0,1-10% (p/p), con los porcentajes referidos al
peso total de las 4 sustancias nombradas independientemente de si
encontramos adyuvantes adicionales en la composición.
Las composiciones de la forma IV de carvedilol
en los adyuvantes se pueden preparar por disolución de la forma I,
II ó IV de carvedilol en los adyuvantes molturados, seguido de una
rápida solidificación de la mezcla de adyuvantes con la sustancia
activa disuelta, por ejemplo mediante congelación por pulverización
en espray o mediante secado en espray. De forma alternativa, las
composiciones de la forma IV de carvedilol en los adyuvantes se
puede preparar por disolución del vehículo de polímero (PEG) en un
disolvente orgánico apropiado o una mezcla de solventes (por
ejemplo etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, acetona o
mezclas de los mismos y/o con agua), seguido de la adición de la
forma I, II o IV de carvedilol. Por tanto el disolvente se elimina
mediante secado en espray. La conservación a temperatura ambiente
durante alrededor de 1 a 2 meses resulta en una composición que
contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como un
ingrediente activo. Dependiendo de las condiciones usadas en el
paso de solidificación en espray, la formación de la forma IV se
puede obtener desde una semana a varios meses.
La presente invención también se refiere por lo
tanto a un proceso para la producción de composiciones de la forma
IV de carvedilol, que comprende la mezcla de carvedilol con
adyuvantes hidrofílicos fundidos, tal como, por ejemplo,
polietilenglicol, y/o sustancias activas en superficie, tal como,
por ejemplo, Pluronic®F 68. De forma alternativa, el compuesto
activo y los adyuvantes se pueden mezclar en el siguiente paso de
fusión. En una realización preferida la formulación obtenida de
este modo a continuación se congela por pulverización en
espray.
En el caso de secado en espray, el material a
secar se pulveriza en forma de una solución o suspensión en el
extremo superior de un contenedor ancho cilíndrico a través de un
dispositivo de atomización para dar una nube de gotas. La nube de
gotas resultante se mezcla con aire caliente (preferiblemente >
100ºC) o un gas inerte que se conduce hacia la secadora alrededor
de la zona de atomización. El vapor de solvente resultante se
recoge con aire seco y se saca, y el polvo separado se elimina del
contendor mediante un separador.
En el caso de congelación por pulverización en
espray, el material a solidificar se pulveriza como una mezcla de
fusión en el extremo superior de un contenedor ancho cilíndrico a
través de un dispositivo de atomización calentable para dar una
nube de gotas. La nube de gotas resultante se trata con corrientes
de aire frío (preferiblemente < 25ºC), que apuntan al secador
hacia la zona de atomización. El calor de congelación que es
liberado se recoge mediante el aire y se saca, y el polvo
solidificado separado se elimina del contenedor mediante un
separador. Tanto como los dispositivos de atomización también entran
en consideración las toberas de presión giratorias (calentables),
toberas neumáticas (toberas binarias/ternarias) o atomizadores
centrífugos.
Las composiciones resultantes de la forma IV de
carvedilol se pueden usar farmacéuticamente de varios modos. Así,
por ejemplo, tales composiciones se pueden procesar además para
formas de administración de liberación rápida, tal como, por
ejemplo, comprimidos, comprimidos cubiertos, cápsulas, granulados,
pellets, etc. con una tasa de resorción mejorada. Esto permite bajo
ciertas circunstancias una reducción de la dosis en comparación con
los medicamentos orales de liberación rápida convencionales que se
han producido usando la forma II cristalina de carvedilol.
Las composiciones resultantes de la forma IV de
carvedilol también se pueden usar especialmente para la producción
de medicamentos con una característica de liberación modificada.
Bajo una característica de liberación modificada se tiene que
entender, por ejemplo, una liberación del 95% tras más de dos horas,
preferiblemente tras de 2 a 24 horas, o una liberación dependiente
del pH en que el inicio de la liberación está retrasado en el
tiempo. Para este propósito, las composiciones de carvedilol se
pueden procesar a todos los medicamentos orales farmacéuticamente
convencionales de liberación modificada.
Ejemplos de medicamentos con características de
liberación modificada son comprimidos cubiertos que son resistentes
a los ácidos gástricos o formas retardadas, tales como por ejemplo
matrices hidrocoloides o medicamentos similares de los que se
libera la sustancia activa mediante un proceso de erosión o
difusión. Las formulaciones de acuerdo con la invención se pueden
procesar a formulaciones con liberación de la sustancia activa
modificada por la adición de otros adyuvantes o cubridores en
película o mediante la incorporación de sistemas de liberación
farmacéutica convencionales. Así, las formulaciones de acuerdo con
la invención se pueden incorporar, por ejemplo, en sistemas de
matrices hidrocoloides, especialmente en aquellos que se basan en
derivados de celulosa tales como
hidroxi-propil-celulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa o derivados de
poliacrilato tal como, por ejemplo, Eudragit RL. Las matrices
mencionadas anteriormente pueden contener, adicionalmente o
alternativamente, un formación de matrices hidrocoloides que se
inflan dependiendo del pH, tales como, por ejemplo, alginato sódico
o carboximetilcelulosa sódica. Mediante la adición de estos se puede
obtener un adyuvante con una liberación diana que se puede
determinar individualmente. Por lo tanto, el uso de composiciones de
acuerdo con la invención nos lleva a una mejora apreciable en la
resorción en comparación con la forma IV cristalina de carvedilol
como sustancia activa.
Así, las composiciones congeladas por
pulverización en espray de carvedilol de acuerdo con la invención,
preferiblemente aquellas que comprenden Pluronic® F 68,
polietilenglicol 6000, dióxido de silicio altamente dispersado y
carvedilol (preferiblemente de acuerdo con el Ejemplo 4), se pueden
comprimir en comprimidos, por ejemplo, por compresión directa,
granulación y compactación junto con formadores de matrices
hidrofílicas que controlan la liberación, tales como por ejemplo
hidroxipropilmetil-celulosas 2208 con un promedio de
viscosidad de alrededor de 100 mPa \cdot s (Metocel® K100
LV-Premium) e
hidroxipropilmetil-celulosas 2208 con un promedio de
viscosidad de alrededor de 4000 mPa \cdot s (Metocel®
K4M-Premium), y con lubricantes o agentes
anti-apelmazantes, tales como por ejemplo estearato
magnésico y celulosas microcristalinas (Avicel® F102). Además, los
comprimidos se pueden recubrir con una laca convencional, tal como
por ejemplo Opadry® II White
Y-30-18037 y Opadry® Clear
YS-1-7006.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son apropiadas para la producción de formas de
administración farmacéuticas convencionales, preferiblemente formas
de administración oral, para el tratamiento y/o prevención de
trastornos cardíacos y circulatorios, tales como por ejemplo
hipertensión, insuficiencia cardíaca y angina de pecho.
La dosis en que se administran las composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención dependen de la edad y los
requerimientos de los pacientes y la vía de administración. En
general, para la administración oral, dosis simples de alrededor de
0,1 mg a 50 mg de carvedilol por día entran en consideración. Por
esto, se usaron las formulaciones con un contenido en sustancia
activa de carvedilol de alrededor de 1 mg a 50 mg.
La presente invención también se refiere por lo
tanto a un método para el tratamiento de enfermedades, tales como
la hipertensión, insuficiencia cardíaca o angina de pecho, que
comprende la administración de medicamentos que contienen las
formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente.
La CDB (calorimetría diferencial de barrido) se
llevó a cabo en un sistema Mettler TA 8000 con un DSC 821e, un
robot de muestras y un equipamiento interno de frío. Se usó
nitrógeno seco como gas purgante (flujo 150 ml/min) y gas seco
(flujo 150 ml/ min). Las tasas de barrido fueron de 5ºC/min y
1ºC/min (ciclos de calor y frío) y el rango de pesos de las
muestras de 1 a 12 mg. Se usaron recipientes de aluminio sellables
de 40 \mul cerrados herméticamente con una cubierta de
perforación. Antes de la medición la cubierta se perforó
automáticamente formando agujeros de aproximadamente 1,5 mm. Todas
las mediciones se realizaron con las cubiertas perforadas. La
calibración de las temperaturas y el calor de fusión se realizó con
indio 99,999% (Mettler-Toledo (Schweiz) AG;
CH-Greifensee). Punto de fusión 156,6ºC; Calor de
fusión 28,45 J/g.
El punto de fusión medido (T) de la forma IV de
carvedilol fue alrededor de 94-96ºC. El calor de
fusión de la forma IV de carvedilol fue \DeltaHf
144-154 J/g correspondiente a 60-64
kJ/mol para el hemihidrato (peso molecular: 406,5 + 9).
El AGT (Análisis gravimétrico térmico) se llevó
a cabo en un sistema Mettler TA 8000 con un AGT 851e y un robot de
muestras y enfriamiento con aire. Se usó nitrógeno seco como gas
purgante (flujo 50 ml/min) y gas seco (flujo 20 ml/ min). Las tasas
de barrido fueron de 5ºC/min y 1ºC min (ciclos de calor y frío), el
peso de la muestra fue de 10 a 50 mg. Se usaron recipientes de
aluminio sellables de 100 \mul cerrados herméticamente con una
cubierta de perforación. Antes de la medición la cubierta se perforó
automáticamente formando agujeros de aproximadamente 1,5 mm. Los
recipientes sellados previenen cualquier intercambio de solventes y
humedad con la atmósfera durante la posición de reposo en el robot
de muestras.
La pérdida de peso determinada (paso de peso)
entre 50ºC y 140ºC fue aproximadamente de 2,2% (porcentaje en
peso), correspondiente a la ½ molar de agua para el peso molecular
del hemihidrato.
El espectro de infrarrojos (IR) de la muestra se
grabó como una capa de una suspensión de Nujol que consistía
aproximadamente en 15 mg de muestra y aproximadamente 15 mg de Nujol
entre dos placas de cloruro sódico, con un espectrómetro
FT-IR en transmitancia. El espectrómetro es un
Nicolet 20SXB o equivalente (resolución 2 cm^{-1}, 32 o 64
barridos coañadidos, detector MCT).
La difracción de polvo de rayos X se llevó a
cabo con un difractómetro de rayos X Stoe de STADIP en transmisión,
radiación Cu_{K\alpha 1}, monocromador Ge, rotación de la muestra
durante la medición, detector sensible a la posición (PSD), rango
de angulos de 2º a 32º (2\theta), pasos de 0,5º (2\theta),
tiempo de medición 40 segundos por paso.
El patrón de difracción de polvo de rayos X de
la forma IV tiene picos característicos a 2\theta = 7,0º, 8,3º
(se subdivide en dos picos a 8,235º + 8,383º), 11,5º, 15,7º, y 17,2º
(Figura 5). Picos característicos de la forma II ocurren a
2\theta = 5,9º, 14,9º, 17,6º, 18,5º, y 24,4º (Figura 6) y de la
forma I a 10,5º, 11,7º, 14,3º, 18,5º, 19,3º, 21,2º, 22,1º (Figura
7).
Los datos de cristales para
C_{24}H_{26}N_{2}O_{4}*
C_{24}H_{26}N_{2}O_{4}*H_{2}O (dos moléculas de
carvedilol y una molécula de agua), grupo de espacio monoclínico
P2_{1}/n, a=13,517(3)\ring{A},
b=16,539(3)\ring{A},
c=19,184(4)\ring{A}, \beta=94,27(3)º,
V=4276,9(15) \ring{A}^{3}, Z=8, los datos se grabaron en
un detector de placas de imágenes STOE usando radiación
Mok_{\alpha} (monocromador de grafito), se usó un cristal
incoloro de dimensiones 0,3x0,3x0,05 mm y se recogieron un total de
5298 mediciones únicas. La estructura se solvato usando métodos
directos y se depuró a un R_{factor} de 0,0764. Había dos
moléculas de carvedilol y una molécula de agua en la unidad
asimétrica del cristal. El patrón de difracción de rayos X teórico
calculado a partir de su estructura coincide bien con el patrón de
difracción de polvo de rayos X derivado experimentalmente de
muestras de la forma cristalina IV.
Los espectros de IR de la forma IV de carvedilol
muestran las mayores diferencias comparándolo con los espectros de
las formas I y II de carvedilol en el rango de expansión de la
vibración de la forma IV 3400 cm^{-1}; forma I 3450 cm^{-1};
forma II 3345 cm^{-1} (ver Figuras 1 a 4), que son causadas por
diferentes puentes de hidrógeno.
Los siguientes Ejemplos intentan describir las
realizaciones preferidas de la invención, sin intención de
limitarlas.
\vskip1.000000\baselineskip
El carvedilol congelado por pulverización en
espray usado para aislar la forma IV se preparó de acuerdo con el
siguiente procedimiento: Macrogol 6000 (polietilenglicol) primero se
funde de 70 a 85ºC. A continuación se disuelve Pluronic F 68
(polipropilenglicol) y la forma II de carvedilol de 70 a 85ºC
proporcionando un material fundido de la presente composición
(tamaño del lote: aproximadamente 10 kg): 16,84% carvedilol; 5,05%
Pluronic F68 y 78,11% Macrogol 6000.
Este material fundido se congela por
pulverización en espray usando nitrógeno frío (0 a 5ºC) mediante una
tobera de dos fluidos calentada. El material congelado por
pulverización en espray se recoge usando un separador de corriente
de aire. Antes de su uso posterior el lote se conserva a 4 - 8ºC
durante 8 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 9 g de carvedilol congelado por
pulverización en espray y 100 ml de agua destilada durante toda la
noche a temperatura ambiente con un agitador magnético. La
suspensión obtenida se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum
y se lavó dos veces con 20 ml de agua destilada. El sedimento del
filtro se resuspendió en 100 ml de agua destilada y se agitó de
nuevo toda la noche. La suspensión obtenida de este modo se filtró
de nuevo a través de un filtro de 0,45 \mum, se lavó dos veces con
20 ml de agua destilada y se secó al vacío (10-15
mbar) a temperatura ambiente durante al menos 12 horas para obtener
aproximadamente 1,6 g de la forma IV. La forma IV obtenida se
caracteriza tal como se describe anteriormente.
Para obtener la forma IV pura, 130 mg del
material aislado anteriormente se suspende en 3,25 ml de
metanol/agua (90:10 v/v) y se calienta a 50-60ºC
hasta que todo el material se disuelve. La solución se enfría hasta
temperatura ambiente durante una hora y se conserva toda la noche a
temperatura ambiente. El material cristalino obtenido de este modo
se aísla y se seca en una corriente de nitrógeno seco para obtener
70-100 mg de la forma IV pura cristalina. La forma
IV obtenida se caracteriza tal como se describe anteriormente.
Para obtener cristales más grandes de forma IV
para las mediciones de los cristales simples por Rayos X, 100 mg
del material aislado anteriormente se suspendió en 4 ml de
metanol/agua (90:10 v/v) y se calentó a 50ºC-60ºC
hasta que todo el material se disolvió. La solución se enfrió muy
lentamente a partir de 55ºC hasta menos 10ºC durante 50 horas. El
material cristalino obtenido de este modo se aisló y se secó en
corrientes de nitrógeno seco para obtener 50-80 mg
de la forma IV pura cristalina. Los cristales obtenidos de este modo
se usaron para realizar las mediciones de cristales simples
mediante Rayos X.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 118 mg de la forma II de
carvedilol en 3 ml de metanol/agua (90:10 v/v) y se calentaron a
50-60ºC hasta que se obtuvo una solución clara. La
solución se enfrió a 40-50ºC y se puso una pequeña
cantidad de forma IV cristalizada (obtenida tal como se describe en
el Ejemplo 2). La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y
se conservó durante toda la noche a 5-8ºC. El
material cristalino obtenido de este modo se aisló y se secó en una
corriente de nitrógeno seco para obtener 50-80 mg de
la forma IV pura cristalina. La forma IV obtenida se caracteriza
tal como se describe anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El polietilenglicol 6.000 se funde a 70ºC. La
forma II de carvedilol se agita en la mezcla de fusión resultante y
se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congela
por pulverización en espray. De forma alternativa, la mezcla
fundida puede solidificar mediante otros métodos, a menos que la
solidificación ocurra fácilmente. La conservación a temperatura
ambiente durante alrededor de 2 meses resulta en una composición
que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como
ingrediente activo.
El polietilenglicol 6.000 se funde a 70ºC. La
forma I de carvedilol se agita en la mezcla resultante y se
disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla se congela por
pulverización en espray. De forma alternativa, la mezcla puede
solidificar mediante otros métodos, a menos que la solidificación
ocurra fácilmente. La conservación a temperatura ambiente durante
alrededor de 2 meses resulta en una composición que contiene
carvedilol en forma IV sustancialmente pura como un ingrediente
activo.
El copolímero
polioxietileno-polioxipropileno se funde a 70ºC. La
forma II de carvedilol se agita en la mezcla fundida resultante y
se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla se congela por
pulverización en espray. De forma alternativa, la mezcla puede
solidificar mediante otros métodos, a menos que la solidificación
ocurra fácilmente. La conservación a temperatura ambiente durante
alrededor de 2 meses resulta en una composición que contiene
carvedilol en forma IV sustancialmente pura como ingrediente
activo.
El polietilenglicol 6.000 se funde a 70ºC. A
continuación, el copolímero
polioxietileno-polioxipropileno se agitó con la
mezcla anterior, de mismo modo se fundió y la mezcla fundida se
homogeneizó. La forma II de carvedilol se puso en la mezcla
resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla se
congeló por pulverización en espray. De forma alternativa, la
mezcla puede solidificar mediante otros métodos, a menos que la
solidificación ocurra fácilmente. La conservación a temperatura
ambiente durante alrededor de 2 meses resulta en una composición
que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como
ingrediente activo.
Si se desea, las propiedades del proceso técnico
tal como, por ejemplo, la capacidad de flujo de las soluciones se
puede mejorar mediante la adición de otros adyuvantes, ver Ejemplo
9.
El polietilenglicol 6,000 se funde a 70ºC. A
continuación, el copolímero
polioxietileno-polioxipropileno se agita en la
mezcla anterior, se funde del mismo modo y la mezcla se homogeneiza.
La forma I de carvedilol se agita en la mezcla resultante y se
disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla se congela por
pulverización por espray. De forma alternativa, la mezcla se puede
solidificar mediante otros métodos, a menos que la solidificación
ocurra fácilmente. La conservación a temperatura ambiente durante
alrededor de 2 meses resulta en una composición que contiene
carvedilol en forma IV sustancialmente pura como ingrediente
activo.
Si se desea, las propiedades del proceso técnico
tal como, por ejemplo, la capacidad de flujo de las soluciones se
puede mejorar mediante la adición de otros adyuvantes, ver Ejemplo
9.
\vskip1.000000\baselineskip
El polietilenglicol 6.000 se funde a 70ºC. A
continuación, el copolímero
polioxietileno-polioxipropileno se agita en la
mezcla anterior, se funde del mismo modo y la mezcla fundida se
homogeneiza. La forma II de carvedilol se agita en la mezcla
resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla se
congela por pulverización en espray. De forma alternativa, la
mezcla se puede solidificar mediante otros métodos, a menos que la
solidificación ocurra fácilmente. La composición de carvedilol
entonces se trata con dióxido de silicio altamente dispersado y se
mezcla homogéneamente. La conservación a temperatura ambiente
durante alrededor de 2 meses resulta en una composición que
contiene carvedilol en forma IV sustancialmente pura como
ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El polietilenglicol 6.000 se funde a 70ºC. A
continuación, el copolímero
polioxietileno-polioxipropileno se agita en la
mezcla anterior, se funde del mismo modo y la mezcla fundida se
homogeneiza. La forma II de carvedilol se agita en la mezcla
resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla se
congela por pulverización en espray. De forma alternativa, la
mezcla puede solidificar mediante otros métodos, a menos que la
solidificación ocurra fácilmente. La conservación a temperatura
ambiente durante alrededor de 2 meses resulta en una composición
que contiene carvedilol en forma IV sustancialmente pura como
ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
El isomalt se funde por encima de su punto de
fusión. A continuación, la forma II de carvedilol se agita en la
mezcla resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla
se congela por pulverización en espray. De forma alternativa, la
mezcla puede solidificar mediante otros métodos, a menos que la
solidificación ocurra fácilmente. La conservación a temperatura
ambiente durante alrededor de 2 meses resulta en una composición
que contiene carvedilol en forma IV sustancialmente pura como
ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
El polietilenglicol 6.000 se funde a 70ºC. A
continuación, el copolímero
polioxietileno-polioxipropileno se agita en la
mezcla anterior, se funde del mismo modo y la mezcla fundida se
homogeneiza. La forma II de carvedilol se agita en la mezcla
resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla se
congela mediante pulverización en espray. De forma alternativa, la
mezcla puede entonces solidificar mediante otros métodos, a menos
que la solidificación tenga lugar fácilmente. La mezcla se trata a
continuación con dióxido de silicio altamente dispersado y se
mezcla homogéneamente. La mezcla obtenida se mezcla con lactosa
tablettose y se mezcla. La fase exterior (lubricante, agente de
flujo, agente de separación y extensión) consistente de
carboxi-metilalmidón sódico, dióxido de silicio
altamente dispersado y estearato magnésico se añade a la mezcla
anterior y se mezcla homogéneamente. La mezcla resultante se
comprime en formas farmacéuticas o se pone en cápsulas por el método
normal teniendo en consideración el contenido de sustancia activa
deseado. La conservación a temperatura ambiente durante alrededor
de 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la
forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo.
El polietilenglicol 6.000 se funde a 70ºC. a
continuación, el copolímero
polioxietileno-polioxipropileno se añade a la
mezcla anterior, se funde del mismo modo y la mezcla fundida se
homogeneiza. La forma II de carvedilol se agita en la mezcla
resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla se
congela por pulverización en espray. De forma alternativa, la
mezcla se puede solidificar mediante otros métodos, a menos que la
solidificación tenga lugar fácilmente. A continuación la mezcla se
trata con dióxido de silicio altamente dispersado y se mezcla
homogéneamente. La mezcla obtenida se trata con lactosa tablettose y
se mezcla. La fase exterior (lubricante, agente de flujo, agente de
separación y extensión), consistente en
hidroxi-propilmetilcelulosa 2208, dióxido de
silicio altamente dispersado y estearato magnésico se añade a la
mezcla anterior y se mezcla homogéneamente. La mezcla resultante se
comprime a formas farmacéuticas o se pone en cápsulas del modo
normal teniendo en consideración el contenido en sustancia activa
deseado. La conservación a temperatura ambiente durante alrededor
de 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en
forma IV sustancialmente pura como un ingrediente activo.
El polietilenglicol 6.000 se funde a 70ºC. a
continuación, el copolímero
polioxietileno-polioxipropileno se añade a la
mezcla anterior, se funde del mismo modo y la mezcla fundida se
homogeneiza. La forma II de carvedilol se agita en la mezcla
resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla se
congela por pulverización en espray. De forma alternativa, la
mezcla se puede solidificar mediante otros métodos, a menos que la
solidificación tenga lugar fácilmente. La composición de carvedilol
se trató a continuación con dióxido de silicio altamente dispersado
y se mezcló homogéneamente. La mezcla obtenida se trató con lactosa
tablettose y se mezcló. La fase exterior (lubricante, agente de
flujo, agente de separación y extensión), consistente en alginato
sódico, dióxido de silicio altamente dispersado y estearato
magnésico se añade a la mezcla anterior y se mezcla homogéneamente.
La mezcla resultante se comprime a formas farmacéuticas o se pone en
cápsulas del modo normal teniendo en consideración el contenido de
sustancia activa deseado.
Claims (23)
-
\global\parskip0.930000\baselineskip
1. La forma pseudopolimórfica del hemihidrato de (\pm)1-(4-carbazoliloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]-2-propanol que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos-X obtenido con una radiación Cu_{K\alpha 1}- a 2\theta = 7,0, 8,3, 11,5, 15,7, y 17,2, un espectro infrarrojo con picos agudos a 3526 cm^{-1}, 3492 cm^{-1} y 3400 cm^{-1}, y un punto de fusión de aproximadamente T = 94-96ºC. - 2. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades cardíacas.
- 3. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
- 4. La composición de acuerdo a la reivindicación 3, en donde uno o más adyuvantes en la composición no son activos en superficie.
- 5. La composición de acuerdo a la reivindicación 4, en donde polietilenglicol está presente como el adyuvante que no es activo en superficie.
- 6. La composición de acuerdo a la reivindicación 5, en donde el polietilenglicol posee un peso molecular de 200 a 20,000, preferiblemente de 4,000 a 10,000.
- 7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde un sustituto de azúcar está presente como el adyuvante que no es activo en superficie.
- 8. La composición de acuerdo a la reivindicación 7, en donde isomaltosa está presente como el sustituto de azúcar.
- 9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde uno o más tensioactivos no-iónicos están presentes.
- 10. La composición de acuerdo a la reivindicación 9, en donde un copolímero de polioxietilen-polioxipropileno está presente como el tensioactivo no-iónico.
- 11. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en donde un polioxietilen estearato está presente como el tensioactivo no-iónico.
- 12. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la proporción de adyuvantes que no son activos en superficie respecto a los tensioactivos no-iónicos está entre 1000:1 y 1:1, preferiblemente entre 100:1 y 10:1.
- 13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en donde el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 está presente en una concentración entre 5% (p/p) y 60% (p/p).
- 14. La composición de acuerdo a la reivindicación 13, en donde el compuesto de la reivindicación 1 está presente en una concentración entre 10% (p/p) y 40% (p/p).
- 15. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en donde está presente dióxido de silicio altamente dispersado.
- 16. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, que contiene 10-20% (p/p) de un compuesto de la reivindicación 1, 65-85% (p/p) polietilen glicol, 1-10% (p/p) copolímero polioxietilen-polioxipropileno y 0,1-10% (p/p) de dióxido de silicio altamente dispersado.
- 17. Una forma de administración farmacéuticamente aceptable que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16.
- 18. Una forma de administración farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 17, que posee una liberación modificada del principio activo, con el 95% de la sustancia activa siendo liberado en 2 a 24 horas.
- 19. Una forma de administración farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, que es una forma de administración sólida.
- 20. Una forma de administración farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que es una forma de administración oral.
- 21. Un procedimiento para la producción de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, que comprende la fusión de un compuesto de la reivindicación 1 en un adyuvante que no es activo en superficie y/o un tensioactivo no-iónico.
- 22. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 21, en donde la fusión resultante se solidifica mediante congelación por pulverización en spray.
- 23. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16 para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades tales como hipertensión, insuficiencia cardíaca o angina de pecho.
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