FORMAS PSEUDOPOLIMORFICAS DE CARVEDILOL
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas pseudopolimórficas de (±) 1- (4-carbazoliloxi) -3- [2- (2-metoxifenoxi ) etilamino] -2 -propanol (carvedilol) así como sus formas ópticamente activas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de tales formas pseudopolimórficas de carvedilol y a las composiciones farmacéuticas que lo contienen. Carvedilol es un ß-bloqueante no selectivo con un componente vasodilatador, que es debido al antagonismo de los adrenoreceptores ax. Además, carvedilol también tiene propiedades antioxidantes . Carvedilol es el objeto de la Patente Europea No. 0 004 920 y se puede elaborar de acuerdo con los procesos descritos en la presente. Carvedilol tiene un centro . quiral y, como tal, puede existir tanto en forma de estereoisómeros individuales o en forma de mezclas racémicas. Tanto el racemato como los estereoisómeros se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica (EP-B-0127099) . O 99/05105 describe una modificación termodinámicamenté estable de carvedilol con un punto de fusión de 123-126°C (referido aquí posteriormente como (Ref. 154583) forma I de carvedilol) , comparado con el carvedilol descrito en EP 0 004920 con un punto de fusión de 114-115°C (referido agui posteriormente como forma II de carvedilol) . A los valores de pH dentro del intervalo farmacéuticamente relevante de 1 a 8 la solubilidad del carvedilol en medios acuosos reside entre aproximadamente 1 mg y 100 mg por 100 mi (dependiendo del vapor de pH) . Se ha encontrado que esto es especialmente problemático en la formulación de formulaciones parenterales altamente concentradas, tal como por ejemplo soluciones inyectables u otras formulaciones para la producción de formas de administración de pequeño volumen para administración oral u ocular. En el caso de administración peroral de formulaciones de carvedilol de rápida liberación, por ejemplo las formulaciones comerciales, se obtienen unas cuotas de resorción hasta del 80%, con una parte considerable del carvedilol reabsorbido siendo muy rápidamente metabolizada . En relación con las investigaciones en la resorción gastrointestinal de carvedilol se ha establecido que la resorción de carvedilol disminuye a su paso por el tracto gastrointestinal y por ejemplo en el íleo y el colon realiza tan sólo una fracción de la resorción en el estómago. Se ha encontrado que esto es muy problemático especialmente en el desarrollo de formas retardadas en que la liberación se debería producir durante varias horas . La pobre resorción es presumiblemente debido enteramente o al menos en parte a la disminución de la solubilidad del carvedilol con unos valores de pH crecientes. Una solubilidad muy baja también se puede establecer en la región fuertemente ácida (pH de aproximadamente 1-2) . Con el fin de mejorar la cuota de resorción, especialmente en las regiones inferiores del intestino, las investigaciones se han llevado a cabo para adyuvantes y, respectivamente, formulaciones que son adecuadas para aumentar la solubilidad y/o velocidad de disolución del carvedilol. Por consiguiente, un propósito subyacente de la invención reside en la mejora de la resorción del carvedilol, especialmente en el caso de administración peroral y aquí especialmente en las regiones inferiores del intestino, usando agentes disponibles en la tecnología farmacéutica. Se ha encontrado sorprendentemente que las formas pseudopolimórficas de (+) 1- (4-carbazoliloxi) -3- [2- (2-metoxifenoxi) etilamino] -2-propanol (carvedilol) de acuerdo con la presente invención, especialmente los hidratos de carvedilol, particularmente el hemihidrato de carvedilol (referido aquí posteriormente como la forma IV) , se puede formular a elevadas concentraciones en una composición que además comprende ciertos adyuvantes seleccionados . Tales composiciones contienen la forma de carvedilol IV con una mejor resorción de la sustancia activa y mejorando asi la biodisponibilidad comparándolo con las formulaciones que contienen formas de carvedilol I o II. Carvedilol se puede aislar asi en diferentes modificaciones dependiendo del modo de preparación. Las tres formas polimórficas son monotropicas y se distinguen por sus espectros de difracción de polvo de rayos X e infrarrojos y su punto de fusión. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una nueva modificación cristalina (forma IV) de carvedilol sustancialmente libre de otras formas físicas, teniendo un punto de fusión de aproximadamente T 94-96°C medido por Calorimetría Diferencial de Barrido. El espectro
IR de la forma IV muestra mayores diferencias en el intervalo de vibración (3526, 3492 y 3400 cm"1) comparándolo con el espectro de las formas I y II. El patrón de difracción de polvo en rayos X de la forma IV de carvedilol tiene unos picos característicos en 2? = 7.0, 8.3, 11.5, 15.7 y 17.2. Como se utiliza en la presente, el término "formas pseudopolimórficas" se refiere a hidratos y solvatos, preferiblemente a hidratos. Las formas pseudopolimórficas de carvedilol, tal como hidratos y solvatos, contienen diferentes cantidades de agua o solventes en la red cristalina . El término "hidratos" abarca los compuestos con diferentes cantidades de agua presente en la red cristalina, tal como hemihidratos, monohidratos , dihidratos, siendo los hemihidratos especialmente preferidos . "Sales farmacéuticamente aceptables" de carvedilol abarcan las sales de metales alcalinos, tales como sales de Na o , sales de metales alcalinotérreos, tal como sales de Ca y Mg, así como sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleíco, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico, que no sean tóxicos para organismos vivos . Para la resolución de los racematos se puede utilizar por ejemplo ácido tartárico, ácido malico, ácido canfórico o ácido canforsulfónico . Cuando se hace referencia en esta solicitud a las formas I, II y IV de carvedilol sustancialmente libres de otras formas físicas, esto indica que al menos un 75% en peso, preferiblemente 90% en peso, más preferiblemente 95% en peso de la forma I, II o IV de carvedilol, respectivamente, está presente en la preparación. Las formas pseudopolimórficas de carvedilol, es decir hidratos y solvatos, se pueden agregar generalmente por cristalización de solventes en que el carvedilol es soluble, por ejemplo alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol, acetona, acetonitrilo, cloroformo, dimetil- formamida, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o mezclas de los mismos o con agua. Además, la forma cristalina IV de carvedilol se puede preparar mediante el aislamiento de la forma IV a partir de material congelado en pulverización de carvedilol, la preparación del cual se describe posteriormente, seguido ¦ de recristalización en metanol/agua . Así, la forma de carvedilol IV se aisló primero a partir de material congelado en pulverización preparado de acuerdo con el Ejemplo 4 de WO 01/74357. Adem s, usando la forma II de carvedilol como material de partida y añadiendo la forma IV de carvedilol se asegura la cristalización de la forma IV. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una forma pseudopolimórfica de carvedilol, especialmente la forma IV de carvedilol sustancialmente libre de otras formas físicas de carvedilol, un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante y, si se desea, otros ingredientes activos. Tales composiciones se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de enfermedades . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier vía apropiada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a la vía y en una dosis efectiva para el tratamiento indicado. Los compuestos y composiciones pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, intravascularmente, intraperitonealmente, de forma subcutánea, intramuscular o tópica. El modo preferido de administración es la administración oral. La composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, comprimido, cápsula, - crema, pomada, gel, loción, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular de ingrediente activo. Ejemplos de tales dosis unitarias son comprimidos o cápsulas. Las dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención que se requieren para prevenir o parar el progreso de una condición médica se obtienen fácilmente por cualquier experto en la técnica. El régimen de dosis para el tratamiento de una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y condición médica del paciente y de acuerdo con la gravedad de la enfermedad variando así ampliamente. Una dosis diaria adecuada para un mamífero variará ampliamente dependiendo de la enfermedad del paciente y de otros factores. No obstante, puede ser apropiada una dosis de aproximadamente 0.01 hasta 100 mg/kg de peso corporal, particularmente a partir de aproximadamente 0.05 a 3 mg/kg de peso corporal, respectivamente de 0.01 a 10 mg/cm2 de piel. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección. Para los propósitos terapéuticos, los compuestos de la invención se combinan de forma ordinaria con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si es per os, el compuesto se puede mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ásteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de calcio y sodio de ácido fosfórico y sulfúrico, gelatina, acacia, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinilico, y de este modo comprimir o encapsular para administrar convenientemente. De forma alternativa, el compuesto se puede disolver en agua, polietilenglicol , propilenglicol , etanol , aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o varios tampones. Los aditivos apropiados para su uso como pomadas, cremas o geles son por ejemplo parafina, vaselina, ceras naturales, almidón, celulosa, o polietilenglicol (PEG) . Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas preferidas que contienen una forma pseudopolimórfica de carvedilol, especialmente la forma IV de carvedilol, se pueden preparar con los adyuvantes seleccionados que no son tensioactivos, tal como polietilenglicoles (PEG) o sustitutos de azúcar así como tensioactivos no iónicos, tal como estearatos de polioxietileno, por ejemplo Mirj® 52, o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo Pluronic® F 68. El contenido de grupos polioxietileno hidrofílicos en los copolímeros mencionados anteriormente de polioxietileno-polioxipropileno se encuentra de preferencia entre el 70% y el 90%. En una modalidad especialmente preferida la proporción de grupos polioxietileno hidrofílicos respecto a los grupos polioxipropileno hidrofóbicos es de aproximadamente 80:20 y el peso molecular promedio es de preferencia de aproximadamente 8,750. Los estearatos de polioxietileno mencionados anteriormente preferiblemente tienen un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de 10 a 20, de preferencia de 14 a 20, especialmente de 16 a 18. A partir de la serie de sustitutos de azúcar especialmente isomalt (isomaltulosa hidrogenada) , por ejemplo Palatinit®, se ha encontrado que es particularmente apropiado. Palatinit® es una isomaltulosa hidrogenada, que consiste en partes iguales de 1-O-a-D-glucopiranosil-D-sorbitol y 1-O-a-glucopiranosil-D-manitol dihidrato. Además, en relación con la presente invención los polietilenglicoles con un peso molecular de 200 a 20,000, de preferencia 1,000 a 20,000, de más preferencia 4,000 a 10,000, particularmente de 6,000 a 8,000, se ha encontrado que son especialmente apropiados . En una modalidad preferida de la presente invención la forma I, II o IV de carvedilol se disuelve en un tensioactivo no iónico, de preferencia Pluronic® F 68, o en un adyuvante que no es tensioactivo, preferiblemente polietilenglicol 6,000. Así, las formas I, II o IV de carvedilol se pueden disolver en polietilenglicol 6,000 que se funde a una temperatura aproximada de 70 °C. De este modo se obtienen composiciones con elevadas concentraciones de carvedilol (hasta 500 mg/ml) . Además, otros aditivos, por ejemplo derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosas o hidroxipropilcelulosas , se pueden mezclar con el fin de controlar la tasa de liberación de la sustancia activa. Además, las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener dióxido de silicio en una elevada dispersión como agente anti-endurecedor. En una . modalidad preferida, el contenido de forma
IV de carvedilol en las composiciones de acuerdo con la invención es de 5% (p/p) a 60% (p/p) , de preferencia de 5% (p/p) a 50% (p/p) , especialmente de 10% (p/p) a 40% (p/p) , siendo el % en peso en relación al peso total de la composición (sustancia activa y adyuvante) .
En una modalidad preferida los adyuvantes de acuerdo con la invención tienen un punto de fusión inferior a 120°C, especialmente un punto de fusión de 30°C a 80°C. Los adyuvantes mencionados anteriormente se pueden usar individualmente o en combinación de dos o más adyuvantes entre sí . La combinación de un adyuvante que no es tensioactivo, preferiblemente polietilenglicol , con un tensioactivo no iónico, preferiblemente un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno , por ejemplo Pluronic® F 68, es especialmente preferido, desde que la adición de sustancias tensioactivas pueden acelerar la liberación de sustancias activas a partir de la composición. Las composiciones con la forma IV de carvedilol que contienen como adyuvantes polietilenglicol, de preferencia polietilenglicol 6, 000, asi como de 0.1% a 50%, de preferencia de 0.1% a 10%, de copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo Pluronic® F 68, se ha encontrado que son especialmente apropiados. En una modalidad en particular de la presente invención la proporción del adyuvante mencionado anteriormente que no es tensioactivo, por ejemplo polietileno 6,000, en relación con el adyuvante tensioactivo, por ejemplo Pluronic® F 68, está entre 1000:1 y 1:1, preferiblemente entre 100:1 y 10:1. Las composiciones de la forma IV de carvedilol de acuerdo con la invención y los medicamentos producidos de esta forma pueden contener además aditivos tales como, por ejemplo, aglomerantes, plastificantes , diluyentes, vehículos, lubricantes, antiestáticos, antioxidantes, agentes de adsorción, agentes de separación, dispersantes, lacas de grageado, anti-espumantes , formadores de capas, emulsionantes, agentes de extensión y relleno. Los aditivos mencionados anteriormente pueden ser sustancias orgánicas o inorgánicas, por ejemplo agua, azúcar, sales, ácidos, bases, alcoholes, compuestos poliméricos orgánicos y similares. Los aditivos preferidos son lactosa, sacarosa, lactosa tablettose, carboximetilalmidón sódico, estearato magnésico, varias celulosas y celulosas sustituidas tal como, por ejemplo, metilhidroxipropilcelulosa, compuestos poliméricos de celulosa, dióxido de silicio altamente dispersado, almidón de maíz, talco, varios compuestos poliméricos de polivinilpirrolidona asi como alcoholes polivinílicos y sus derivados. Es un requisito que todos los aditivos usados en la producción no sean tóxicos y una ventaja sería que no cambiaran la biodisponibilidad de la sustancia activa. En una modalidad preferida las composiciones de acuerdo con la invención contienen la forma IV de carvedilol en una forma sustancialmente pura, polietilenglicol , copolímero de polioxietileno-polioxipropileno así como dióxido de silicio altamente dispersado. En una modalidad especialmente preferida las composiciones de acuerdo con la invención contienen la forma IV de carvedilol 10-20% (p/p) , polietilenglicol 65-85% (p/p) , copolímero de polioxietileno-polioxipropileno 1-10% (p/p) y dióxido de silicio altamente dispersado 0.1-10% (p/p)/ con los porcentajes referidos al peso total de las cuatro sustancias nombradas sin tener en cuenta de si están presentes adyuvantes adicionales en la composición. Las composiciones de la forma IV de carvedilol en los adyuvantes se pueden preparar por disolución de la forma I, II o IV de carvedilol en los adyuvantes fundidos, seguido de una rápida solidificación de la mezcla o fusión de adyuvantes con la sustancia activa disuelta, por ejemplo mediante congelación por pulverización. De forma alternativa, las composiciones de la forma IV de carvedilol en los adyuvantes se puede preparar por disolución del vehículo de polímero (PEG) en un solvente orgánico apropiado o una mezcla de solventes (por ejemplo etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, acetona o mezclas de los mismos y/o con agua), seguido de la adición de la forma I, II o IV de carvedilol. Por lo tanto, el solvente se elimina mediante secado por pulverización. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como un ingrediente activo. Dependiendo de las condiciones usadas en la etapa de solidificación por pulverización, la formación de la forma IV se puede obtener desde una semana a varios meses . La presente invención también se refiere por lo tanto a un proceso para la producción de composiciones de la forma IV de carvedilol, que comprende la mezcla de carvedilol con adyuvantes hidrofílieos fundidos, tal como, por ejemplo, polietilenglicol , y/o sustancias tensioactivas , tal como, por ejemplo, Pluronic®F 68. De forma alternativa, el compuesto activo y los adyuvantes se pueden mezclar en la subsiguiente etapa de fusión. En una modalidad preferida la formulación obtenida de este modo a continuación se congela por pulverización. En el caso de secado por pulverización, el material a secar se pulveriza en forma de una solución o suspensión en el extremo superior de un contenedor ancho cilindrico a través de un dispositivo de atomización para dar una nube o llovizna de gotas. La llovizna de gotas resultante se mezcla con aire caliente (preferiblemente > 100 °C) o un gas inerte que se conduce hacia la secadora alrededor de la zona de atomización. El vapor de solvente resultante se recoge con aire seco y se expulsa, y el polvo separado se elimina del contenedor mediante un separador. En el caso de congelación por pulverización, el material a solidificar se pulveriza como una mezcla de fusión en el extremo superior de un contenedor ancho cilindrico a través de un dispositivo de atomización calentable para dar una llovizna de gotas. La llovizna de gotas resultante se mezcla con aire frío (preferiblemente < 25°C) , que se conducen al secador alrededor de la zona de atomización. El calor de congelación que es liberado se recoge mediante el aire y se expulsa, y el polvo solidificado separado se elimina del contenedor mediante un separador. Tanto como los dispositivos de atomización también entran en consideración las toberas o boquillas de presión (calentables) (por ejemplo tobera de presión con forma helicoidal) , toberas neumáticas (toberas binarias/ternarias) o atomizadores centrífugos. Las composiciones resultantes de la forma IV de carvedilol se pueden usar de manera ventajosa farmacéuticamente de varios modos. 'Así, por ejemplo, tales composiciones se pueden procesar además para formas de administración de liberación rápida, tal como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos cubiertos, cápsulas, granulados, pellets, etc., con un cociente de resorción mejorado. Esto permite bajo ciertas circunstancias una reducción de la dosis en comparación con los medicamentos perorales de liberación rápida convencionales que se han producido usando la forma II cristalina de carvedilol . Las composiciones resultantes de la forma IV de carvedilol también se pueden usar especialmente de manera ventajosa para la producción de medicamentos con una característica de liberación modificada. Bajo una característica de liberación modificada se tiene que entender, por ejemplo, una liberación del 95% después de más de dos horas, preferiblemente después de 2 a 24 horas, o una liberación dependiente del pH en que el inicio de la liberación está retrasado en el tiempo. Para este propósito, las composiciones de carvedílol se pueden procesar a o con todos los medicamentos orales farmacéuticos convencionales de liberación modificada. Ejemplos de medicamentos con características de liberación modificada son comprimidos cubiertos que son resistentes a los jugos gástricos o formas retardadas, tales como por ejemplo matrices hidrocoloides o medicamentos similares de los que se libera la sustancia activa mediante un proceso de erosión o difusión. Las formulaciones de acuerdo con la invención se pueden procesar a formulaciones con liberación de la sustancia activa modificada por la adición de otros adyuvantes o revestimientos en película o mediante la incorporación de sistemas de liberación farmacéutica convencionales. Así, las formulaciones de acuerdo con la invención se pueden incorporar, por ejemplo, en sistemas de matrices hidrocoloides, especialmente en aquellos que se basan en derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metil-celulosa o derivados de poliacrilato tal como, por ejemplo, Eudragit RL. Las matrices mencionadas anteriormente pueden contener adicionalmente o alternativamente, un formador de matrices hidrocoloides que se hinchan dependiendo del pH, tales como, por ejemplo9, alginato sódico o carboximetil-celulosa sódica. Mediante la adición de tal adyuvante se puede obtener una liberación diana que se puede determinar individualmente. De ese modo, el uso de composiciones de acuerdo con la invención nos lleva a una mejora apreciable en la resorción en comparación con la forma IV cristalina de carvedilol como sustancia activa. Así, las composiciones congeladas por pulverización de carvedilol de acuerdo con la invención, preferiblemente aquellas que comprenden Pluronic® F 68, polietilenglicol 6000, dióxido de silicio altamente dispersado y carvedilol (preferiblemente de acuerdo con el Ejemplo 4) , se pueden comprimir en comprimidos, por ejemplo, por compresión directa, granulación y compactación junto con formadores de matrices hidrofílicas que controlan la liberación, tales como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosas 2208 con un promedio de viscosidad de aproximadamente 100 mPa · s ( ethocel® 100 LV-Premium) e hidroxipropilmetilcelulosas 2208 con un promedio de viscosidad de aproximadamente 4000 mPa · s (Methocel® K4M-Premium) , y con lubricantes o agentes anti-aglutinantes, tales como por ejemplo estearato magnésico y celulosas mícrocristalinas (Avicel® F102) . Además, los comprimidos se pueden recubrir con una laca convencional, tal como por ejemplo Cpadry® II White Y-30-18037 y Cpadry® Clear YS-1-7006. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son apropiadas para la producción de formas de administración farmacéuticas convencionales, preferiblemente formas de administración oral, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos cardíacos y circulatorios, tales como por ejemplo hipertensión, insuficiencia cardíaca y angina de pecho. La dosis en que se administran las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención dependen de la edad y los requerimientos de los pacientes y la vía de administración. En general, para la administración oral, dosis simples de aproximadamente 0.1 mg a 50 mg de carvedilol por día entran en consideración. Por esto, se usaron las formulaciones con un contenido en sustancia activa de carvedilol de aproximadamente 1 mg a 50 mg. La presente invención también se refiere por lo tanto a un método para el tratamiento de enfermedades, tales como la hipertensión, insuficiencia cardíaca o angina de pecho, que comprende la administración de medicamentos que contienen las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente. En las figuras, la invención se representa mediante gráficas, las cuales muestran: Figura 1: espectro IR de la forma I de Carvedilol.
Figura 2 : Espectro IR de la forma II de Carvedilol . Figura 3 : Espectro IR de la forma IV de Carvedilol . Figura 4: Superposición del espectro IR de las formas I, II y IV de Carvedilol (escala expandida 4000-3000 cm-1. Figura 5 : Patrón de rayos X de polvo de cristal de la formula I de Carvedilol . Figura 6: Patrón de rayos X de polvo de cristal de la forma II de Carvedilol. Figura 7: Patrón de rayos X de polvo de cristal de la forma IV de Carvedilol . Caracterización de la Forma IV de Carvedilol Calorimetría Diferencial de Barrido (CDB) La CDB (calorimetría diferencia de barrido) se llevó a cabo en un sistema Mettler TA 8000 con un CDB 821e, un robot de muestras y un equipamiento interno de frío. Se usó nitrógeno seco como gas purgante (flujo 150 ml/min) y gas seco (flujo 150 ml/min) . Las tasas de barrido fueron de 5°C/min y l°C/min (ciclos de calentamiento y enfriamiento) y el peso de la muestra que varía de 1 a 12 ng. Se usaron recipientes de aluminio sellables de 40 µ? cerrados herméticamente con una cubierta de perforación. Antes de la medición la cubierta se perforó automáticamente formando agujeros pequeños de aproximadamente 1.5 mm. Todas las mediciones se realizaron con las cubiertas perforadas. La calibración de las temperaturas y el calor de fusión se realizó con indio al 99.999% (Mettler-Toledo (Schweiz) AG; CH-Greifensee) .
Punto de fusión 156.6°C; Calor de fusión 28.45 J/g. El punto de fusión medido (T) de la forma IV de carvedilol fue de aproximadamente 94-96°C. El calor de fusión de la forma IV de carvedilol fue ??? 14 -154J/g correspondiente a 60-64 kJ/mol para el hemihidrato (peso molecular: 406.5 + 9) . El AGT (Análisis gravimétrico térmico) se llevó a cabo en un sistema Mettler TA 8000 con un AGT 851e y un robot de muestras y enfriamiento con aire. Se usó nitrógeno seco como gas purgante (flujo 50 ml/min) y gas seco (flujo 20 ml/min) . Las tasas de barrido fueron de 5°C/min y 1°C min (ciclos de calentamiento y enf iamiento) , el peso de la muestra que varía de 10 a 50 mg. Se usaron recipientes de aluminio sellables de 100 µ? cerrados herméticamente con una cubierta de perforación. Antes de la medición la cubierta se perforó automáticamente formando agujeros pequeños de aproximadamente 1.5 mm. Los recipientes sellados previenen cualquier intercambio de solventes y humedad con la atmósfera durante la posición de reposo en el robot de muestras . La pérdida de peso determinada (etapa de peso) entre 50°C y 140°C fue aproximadamente de 2.2 % (porcentaje en peso) , correspondiente a la ½ molar de agua para el peso molecular del hemihidrato. Difractometría de FT-IR y rayos X El espectro de infrarrojos (IR) de la muestra se grabó como una capa de una suspensión de Nujol que consistía de aproximadamente 15 mg de muestra y aproximadamente 15 mg de Nujol entre dos placas de cloruro sódico, con un espectrómetro FT-IR en transmitancia . El espectrómetro es un Nicolet 20SXB o equivalente (resolución 2 ctn-1, 32 ó 64 barridos coañadidos, detector MCT) . La difracción de polvo de rayos X se llevó a cabo con un difractómetro de rayos X Stoe de STADIP en transmisión, radiación CuKai/ monocromador Ge, rotación de la muestra durante la medición, detector sensible a la posición (PSD) , intervalo de ángulos de 2o a 32° (2?) , etapas de 0.5° (2?) , tiempo de medición 40 segundos por etapa. El patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma IV tiene picos característicos a 2? = 7.0°, 8.3° (se subdivide en dos picos a 8.235° + 8.383°), 11.5°, 15.7°, y 17.2° (Figura 5) . Picos característicos de la forma II ocurren a 2? = 5.9°, 14.9°, 17.6°, 18.5°, y 24.4° (Figura 6) y de la forma I a 10.5°, 11,7°, 14.3°, 18.5°, 19.3°, 21.2°, 22.1° (Figura 7) . Los datos de cristales para C2 H26 2O4* C24H26 204*H2O (dos moléculas de carvedilol y una molécula de agua), grupo de espacio monoclínico P21(/.n, a=13.517 (3 ) Á, b=16.539 (3 ) Á, c=19.184 (4)Á, ß=94.27 (3)°, V=4276.9 (15)Á3, Z=8, los datos se grabaron en un detector de placas de imágenes STOE usando radiación Moka (monocromador de grafito) , se usó un cristal incoloro de dimensiones 0.3x0.3x0.05 mm y se recogieron un total de 5298 mediciones únicas. La estructura se solucionó usando métodos directos y se depuró a un Rfactor de 0.0764. Había dos moléculas de carvedilol y una molécula de agua en la unidad asimétrica del cristal. El patrón de difracción de rayos X teórico calculado a partir de su estructura coincide bien con el patrón de difracción de polvo de rayos X derivado experimentalmente de muestras de la forma cristalina IV . Los espectros de IR de la forma IV de carvedilol muestran las mayores diferencias comparadas con los espectros de las formas I y I I de carvedilol en el intervalo de expansión de la vibración de la forma IV 3400 crrf1; forma I 3450 crrf1; forma II 3345 crrf1 (ver Figuras 1 a 4) , que son causadas por diferentes puentes de hidrógeno. Los siguientes Ejemplos están destinados para describir las modalidades preferidas de la invención, sin intención de limitarlas. Ej emplo 1 Preparación de carvedilol congelado por pulverización El carvedilol congelado por pulverización usado para aislar la forma IV se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: Macrogol 6000 (polietilenglicol) primero se funde de 70 a 85°C. A continuación se disuelve Pluronic F 68 (polipropilenglicol) y la forma I I de carvedilol de 70 a 85°C proporciona un material fundido con la siguiente composición (tamaño de lote: aproximadamente 10 kg) : 16.84% carvedilol; 5.05% Pluronic F68 y 78.11% Macrogol 6000. Este material fundido se congela por pulverización usando nitrógeno frió (0 a 5°C) mediante una tobera de dos fluidos calentada. El material congelado por pulverización se recoge usando un separador ciclón. Antes de su uso posterior el lote se almacenó a 4-8 °C durante 8 meses. Ejemplo 2 Procedimiento para la preparación de la forma IV de carvedilol Se agitaron 9 g de carvedilol congelado por pulverización y 100 mi de agua destilada durante toda la noche a temperatura ambiente con un agitador magnético. La suspensión obtenida se filtró a través de un filtro de 0.45 µt? y se lavó dos veces con 20 mi de agua destilada. La torta de filtro se resuspendió en 100 mi de agua destilada y se agitó de nuevo toda la noche. La suspensión obtenida de este modo se filtró de nuevo a través de un filtro de 0.45 µt?, se lavó dos veces con 20 mi de agua destilada y se secó al vacío (10-15 mbar) a temperatura ambiente durante al menos 12 horas para producir aproximadamente 1.6 g de la forma IV. La forma IV obtenida se caracteriza tal como se describe anteriormente . Para obtener la forma IV pura, 130 mg del material aislado anteriormente se suspende en 3.25 mi de metanol/agua (90:10 v/v) y se calienta hasta 50-60°C hasta que todo el material se disuelve. La solución se enfría hasta temperatura ambiente durante una hora y se almacena toda la noche a temperatura ambiente. El material cristalino obtenido de este modo se aisla y se seca en una corriente de nitrógeno seco para producir 70-100 mg de la forma IV pura cristalina. La forma IV obtenida se caracteriza tal como se describe anteriormente. Para obtener cristales más grandes de forma IV para las mediciones de los cristales simples por Rayos X, 100 mg del material aislado anteriormente se suspendió en 4 mi de metanol/agua (90:10 v/v) y se calentó a 50-60°C hasta que todo el material se disolvió. La solución se enfrió muy lentamente a partir de 55°C hasta menos 10°C durante 50 horas . El material cristalino obtenido de este modo se aisló y se secó en corrientes de nitrógeno seco para producir 50-80 mg de la forma IV pura cristalina. Los cristales obtenidos de este modo se usaron para realizar las mediciones de cristales simples mediante Rayos X. Ejemplo 3 Proceso para la preparación de la forma IV de carvedilol Se suspendieron 118 mg de la forma II de carvedilol en 3 mi de metanol/agua (90:10 v/v) y se calentaron a 50-60°C hasta que se obtuvo una solución clara. La solución se enfrió a 40-50°C y se puso una pequeña cantidad de forma IV cristalizada (obtenida tal como se describe en el Ejemplo 2) .
La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se almacenó durante toda la noche a 5-8°C. El material cristalino obtenido de este modo se aisló y se secó en una corriente de nitrógeno seco para producir 50-80 mg de la forma IV pura cristalina. La forma IV obtenida se caracteriza tal como se describe -anteriormente . Ejemplo 4 Composición que contiene la forma IV de carvedilol Carvedilol 50.0 g Polietilenglicol 6,000 250.0 g Peso Total : 300.0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70°C. La forma II de carvedilol se agita en la fusión resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congela por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo. Ejemplo 5 Composición que contiene la forma IV de carvedilol Carvedilol 50.0 g Polietilenglicol 6,000 250.0 g Peso Total: 300.0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70°C. La forma
1 de carvedilol se agita en la fusión resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congela por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente
2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo. E emplo 6 Composición que contiene la forma IV de carvedilol Carvedilol 50.0 g Copolimero de polioxietileno-polioxipropileno 250.0 g Peso Total: 300.0 g El copolimero de polioxietileno-polioxipropileno se funde a 70 °C. La forma II de carvedilol se agita en la fusión resultante y se disuelve homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congela por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente . El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo.
Ejemplo 7 Composición que contiene la forma IV de carvedilol Carvedilol 50.0 g Copolímero de polioxietileno-polioxipropileno 15.0 g Polietilenglicol 6,000 235.0 g Peso Total: 300.0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70°C. A continuación, el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno se agitó en la mezcla fundida anterior, del mismo modo se fundió y la mezcla fundida se homogeneizó. La forma II de carvedilol se agitó en la fusión resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congeló por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo. Si se desea, las propiedades del procesamiento técnico tal como, por ejemplo, la capacidad de flujo de las soluciones se puede mejorar mediante la adición de otros adyuvantes, ver Ejemplo 9. Ejemplo 8 Composición que contiene la forma IV de carvedilol Carvedilol 50.0 g Copolímero de polioxietileno-polioxipropileno 15.0 g Polietilenglicol 6,000 235.0 g Peso Total: 300.0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70°C. A continuación, el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno se agitó en la mezcla fundida anterior, del mismo modo se fundió y la mezcla fundida se homogeneizó. La forma I de carvedilol se agitó en la fusión resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congeló por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo. Si se desea, las propiedades del procesamiento técnico tal como, por ejemplo, la capacidad de flujo de las soluciones se puede mejorar mediante la adición de otros adyuvantes, ver Ejemplo 9. Ejemplo 9 Composición que contiene la forma IV de carvedilol Carvedilol 50.0 g Copolímero de polioxietileno-polioxipropileno 15.0 g Polietilenglicol 6,000 232.0 g Dióxido de silicio, altamente dispersado 3.0 g Peso Total: 300.0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70°C. A continuación, el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno se agitó en la mezcla fundida anterior, del mismo modo se fundió y la mezcla fundida se homogeneizó. La forma II de carvedilol se agitó en la fusión resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congeló por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. La composición de carvedilol entonces se trató con dióxido ¦ de silicio altamente dispersado y se mezcló homogéneamente. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo. E emplo 10 Composición que contiene la forma IV de carvedilol Carvedilol 50.0 g Copolímero de polioxietileno-polioxípropileno 125.0 g Polietilenglicol 6,000 125.0 g Peso Total: 300.0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70°C. A continuación, el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno se agitó en la mezcla fundida anterior, del mismo modo se fundió y la mezcla fundida se homogeneizó . La forma II de carvedilol se agitó en la fusión resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congeló por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo. Ejemplo 11 Composición que contiene la forma IV de carvedilol Carvedilol 50.0 g Isomalt 450.0 g Peso Total: 500.0 g El isomalt se funde por encima de su punto de fusión. A continuación, la forma II de carvedilol se agitó en la fusión resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congeló por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo.
E emplo 12 Composición que contiene la forma IV de carvedilol - Comprimidos de liberación rápida: Carvedilol 50 .0 g Copolimero de polioxietileno-polioxipropileno 15 .0 g Polietilenglicol- 6,000 232 .0 g Dióxido de silicio, altamente dispersado 3 .0 g Lactosa Tablettose 146 .0 g Carboximetilalmidón sódico 15 .0 g Dióxido de silicio, altamente dispersado 4 .0 g Estearato magnésico 10 .0 g Peso Total: 475 .0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70 °C continuación, el copolimero de polioxietileno-polioxipropileno se agitó en la mezcla fundida anterior, del mismo modo se fundió y la mezcla fundida se homogeneizó. La forma II de carvedilol se agitó en la fusión resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congeló por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. La mezcla se trató a continuación con dióxido de silicio altamente dispersado y se mezcló homogéneamente. La mezcla obtenida se trató con lactosa tablettose y se mezcló. La fase exterior (lubricante, agente de flujo, agente de separación y extensión) que consiste de carboximetilalmidón sódico, dióxido de silicio altamente dispersado y estearato magnésico se agregó a la mezcla anterior y se mezcló homogéneamente. La mezcla resultante se comprimió entonces en formas farmacéuticas o se cargó en cápsulas en la forma usual, teniendo en consideración el contenido de sustancia activa deseado. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo. Ejemplo 13 Composición que contiene la forma IV de carvedilol - Comprimidos retardados : Carvedilol 50 .0 g Copolímero de polioxietileno-polioxipropileno 15 .0 g Polietilenglicol 6,000 232 .0 g Dióxido de silicio, altamente dispersado 3 .0 g Lactosa Tablettose 146 .0 g Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 240 .0 g Dióxido de silicio, altamente dispersado ' 4 .0 g Estearato magnésico 10 .0 g Peso Total : 700 .0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70 °C continuación, el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno se agitó en la mezcla fundida anterior, del mismo modo se fundió y la mezcla fundida se homogeneizó. La forma II de carvedilol se agitó en la fusión resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congeló por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. La mezcla se trató a continuación con dióxido de silicio altamente dispersado y se mezcló homogéneamente. La mezcla obtenida se trató con lactosa tablettose y se mezcló. La fase exterior (lubricante, agente de flujo, agente de separación y extensión) que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, dióxido de silicio altamente dispersado y estearato magnésico se agregó a la mezcla anterior y se mezcló homogéneamente. La mezcla resultante se comprimió entonces en formas farmacéuticas o se cargó en cápsulas en la forma usual, teniendo en consideración el contenido de sustancia activa deseado. El almacenamiento a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses resulta en una composición que contiene carvedilol en la forma IV sustancialmente pura como ingrediente activo. Ejemplo 14 Composición que contiene la forma IV de carvedilol - Comprimidos retardados : Carvedilol 50.0 g Copolímero de polioxietileno-polioxipropileno 15.0 g Polietilenglicol 6,000 232.0 g Dióxido de silicio, altamente dispersado 3.0 g Lactosa Tablettose 96.0 g Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 240.0 g Alginato sódico 50.0 g Dióxido de silicio, altamente dispersado 4.0 g Estearato magnésico 10.0 g Peso Total: 700.0 g El polietilenglicol 6,000 se funde a 70 °C. A continuación, el copolimero de polioxietileno-polioxipropileno se agitó en la mezcla fundida anterior, del mismo modo se fundió y la mezcla fundida se homogeneizó. La forma II de carvedilol se agitó en la fusión resultante y se disolvió homogéneamente. Entonces, la mezcla fundida se congeló por pulverización. De forma alternativa, la mezcla fundida puede solidificarse mediante otros métodos, con tal de que la solidificación ocurra rápidamente. La composición de carvedilol se trató a continuación con dióxido de silicio altamente dispersado y se mezcló homogéneamen e. La mezcla obtenida se trató con lactosa tablettose y se mezcló. La fase exterior (lubricante, agente de flujo, agente de separación y extensión) que consiste de alginato sódico, dióxido de silicio altamente dispersado y estearato magnésico se agregó a la mezcla anterior y se mezcló homogéneamente. La mezcla resultante se comprimió entonces en formas farmacéuticas o se cargó en cápsulas en la forma usual, teniendo en consideración el contenido de sustancia activa deseado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.