KR20040047872A - 카르베딜올의 유사다형태 - Google Patents

카르베딜올의 유사다형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-(4-카바졸일옥시)-3-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-2-프로판올(카르베딜올)의 유사다형태, 또는 이의 광활성 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

카르베딜올의 유사다형태{PSEUDOPOLYMORPHIC FORMS OF CARVEDILOL}
카르베딜올은, α1-아드레날린 수용체에 대한 길항작용에 의해 수행되는 혈관팽창 성분을 갖는 비선택적 β-차단제이다. 더욱이, 카르베딜올은 산화방지 특성도 갖는다. 카르베딜올은 유럽 특허 제0004920호의 대상이고 이에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
카르베딜올은 키랄 중심을 갖고, 예컨대 개별적 입체이성체로서 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 라세미체 및 입체이성체는 당분야에 공지된 절차에 따라 수득될 수 있다(EP-B-제0127099호).
WO 제99/05105호에는, EP 제0004920호에 기재된 114 내지 115℃의 융점을 갖는 카르베딜올(이후 "카르베딜올 형태 II"로 지칭한다)에 비해, 123 내지 126℃의 융점을 갖는 카르베딜올의 열동력학적으로 안정한 변형체(이후 "카르베딜올 형태 I"으로 지칭한다)가 개시되어 있다.
1 내지 8의 약학적으로 관련된 범위의 pH에서, 수성 매질중의 카르베딜올의 용해도는 (pH 값에 따라서) 100ml당 약 1mg 내지 100mg이다. 이는 매우 농축된 비경구 제제, 예컨대 주사 용액, 또는 점안 또는 경구 투여를 위한 작은 부피의 투여형태의 제조를 위한 다른 제형의 제형화시에 특히 문제가 되는 것으로 밝혀졌다.
속방성 카르베딜올 제형, 예컨대 시판용 제형을 경구 투여할 경우, 80% 이하의 재흡수 할당량(resorption quotas)이 달성되며, 이때 재흡수된 카르베딜올의 상당 부분이 매우 신속히 대사된다.
카르베딜올의 위장관 재흡수에 관한 연구와 관련하여, 카르베딜올의 재흡수는 위장관을 통해 지나가는 동안 더욱 불량하게 되고, 예컨대 회장 및 결장내에서는 위에서 재흡수된 일부만을 보충한다고 밝혀졌다. 이는 특히 방출이 수시간 이상 발생되어야 하는 지연 형태의 개발시 매우 문제가되는 것으로 밝혀졌다. 보다 불량한 재흡수는 pH 증가에 따른 카르베딜올의 용해도 감소에 전체적으로 또는 적어도 부분적으로 기인하는 것으로 추정된다. 또한, 용해도는 강한 산성 영역(약 pH 1 내지 2)에서 매우 낮아질 수 있다.
특히 소장의 하부 영역에서 재흡수 할당량을 증진시키기 위해서, 보조제, 및 카르베딜올의 용해도 및/또는 분해 속도를 증가시키기에 적합한 제형 각각에 대하여 연구가 수행되었다.
따라서, 본 발명의 기본 목적은 약학적 기법에 이용가능한 제제를 사용하여서, 카르베딜올의 재흡수를, 특히 경구 투여시 및 특히 소장의 하위 영역에서 증진시키는데 있다.
본 발명은 (±)1-(4-카바졸일옥시)-3-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-2-프로판올(카르베딜올)의 유사다형태, 및 이의 광활성 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 카르베딜올의 이러한 유사다형태의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
도 1은 카르베딜올 형태 I의 IR-스펙트럼을 도시한다.
도 2는 카르베딜올 형태 II의 IR-스펙트럼을 도시한다.
도 3은 카르베딜올 형태 IV의 IR-스펙트럼을 도시한다.
도 4는 카르베딜올 형태 I, II 및 IV의 IR-스펙트럼의 중첩을 도시한다(확장 범위 4000-3000cm-1).
도 5는 카르베딜올 결정 형태 I의 X-선 분말 패턴을 도시한다.
도 6은 카르베딜올 결정 형태 II의 X-선 분말 패턴을 도시한다.
도 7은 카르베딜올 결정 형태 IV의 X-선 분말 패턴을 도시한다.
이제 놀랍게도, 본 발명에 따른 (±)1-(4-카바졸일옥시)-3-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-2-프로판올(카르베딜올)의 유사다형태, 특히 카르베딜올의 수화물, 구체적으로 카르베딜올 반수화물(이후, "형태 IV"로 지칭한다)이, 선택된 특정 보조제를 추가로 포함하는 조성물에서 높은 농도로 제형화될 수 있음이 발견되었다.카르베딜올 형태 IV를 함유하는 이러한 조성물은 보다 우수한 활성 성분 재흡수를 나타내고, 따라서 카르베딜올 형태 I 또는 II를 함유하는 제형에 비해 생체이용률이 증진된다.
카르베딜올은 제조 방법에 따라 상이한 변형체로 단리될 수 있다. 세가지 다형태는 모노트로피성(monotropic)이고, 적외선 및 X-선 분말 횔설 스펙트럼과 이들의 융점에 의해 구별될 수 있다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명은 시차 주사 열계량법에 의해 측정된 융점이 대략 T Onset 94-96℃이고, 다른 물리적 형태가 실질적으로 존재하지 않는 카르베딜올의 신규 결정질 변형체(형태 IV)를 제공한다. 형태 IV의 IR 스펙트럼은 형태 I 및 II의 스펙트럼에 비해 신축 진동 범위(3526, 3492 및 3400cm-1)에서 크게 상이하다. 카르베딜올 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ=7.0, 8.3, 11.5, 15.7 및 17.2에서 발생하는 특성 피이크를 갖는다.
본원에서, "유사다형태"라는 용어는 수화물 및 용매화물, 바람직하게는 수화물에 관한 것이다. 카르베딜올의 유사다형태, 예컨대 수화물 및 용매화물은 결정 격자내에 물 또는 용매를 상이한 양으로 함유한다.
"수화물"이라는 용어는 결정 격자내에 존재하는 물의 양이 상이한 화합물, 예컨대 반수화물, 일수화물, 이수화물을 포함하고, 반수화물이 특히 바람직하다.
카르베딜올의 "약학적으로 허용가능한 염"은 알칼리 금속 염, 예컨대 Na 또는 K 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 Ca 및 Mg 염 뿐만 아니라, 유기산 또는 무기산염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 톨루엔설폰산을 포함하고, 이는 생체에 대해 무독성이다.
라세미체의 분해를 위해, 예를 들면 타르타르산, 말산, 캄포르산 또는 캄포르설폰산이 사용될 수 있다.
다른 물리적 형태가 실질적으로 존재하지 않는 카르베딜올 형태 I, II 및 IV에 대하여 본원에서 언급될 경우, 이는 75중량% 이상, 바람직하게는 90중량% 이상, 보다 바람직하게는 95중량% 이상의 카르베딜올 형태 I, II 또는 IV가 각각 제제중에 존재함을 의미한다.
카르베딜올의 유사다형태, 즉 수화물 및 용매화물은 일반적으로 카르베딜올이 용해되는 용매, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메틸렌클로라이드 또는 이들의 혼합물, 또는 물과의 혼합물로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다.
또한, 카르베딜올의 결정질 형태 IV는 카르베딜올의 분무 응고된 물질로부터 형태 IV를 단리시키고(이 제법은 하기에 기재된다), 이후 메탄올/물에서 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 이와 같이, 카르베딜올 형태 IV는 WO 제01/74357호의 실시예 4에 따라 제조된 분무 응고된 물질로부터 우선 단리되었다. 또한, 출발물질로서 카르베딜올 형태 II를 사용하고, 카르베딜올 형태 IV로 씨딩(seeding)하여 형태 IV의 결정화를 확보하였다.
추가의 양태에서, 본 발명은 카르베딜올의 유사다형태, 특히 카르베딜올의 다른 물리적 형태가 실질적으로 존재하지 않는 카르베딜올 형태 IV, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제, 및 필요할 경우 다른 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 약학 조성물의 형태로, 의도되는 치료를 위해 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 화합물 및 조성물은 예를 들면 경구, 혈관내, 복강내, 피하, 근육내 또는 국부로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 경구 투여이다. 약학 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐, 크림, 연고, 겔, 로션, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 특정 양을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다.
의학적 증상의 진행을 방지하거나 저해하는데 필요한 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 당업자에 의해 쉽게 확인된다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병을 치료하기 위한 용량법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상을 비롯한 다양한 요인 및 질병의 위중성에 따라 선택되고, 따라서 매우 다양할 수 있다. 포유류를 위한 적합한 1일 용량은 환자의 증상 및 기타 요인에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 체중 1kg당 0.01 내지 100mg, 특히는 약 0.05 내지 3mg, 피부 1cm2당 0.01 내지 10mg의 용량이 각각 적합할 수 있다. 활성 성분은 주사로투여될 수도 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 지시된 투여 경로에 적합한 1종 이상의 보조제와 함께 배합되는 것이 통상적이다. 경구 투여의 경우, 화합물은 락토즈, 수크로즈, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로즈 에스테르, 셀룰로즈 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있고, 편리한 투여를 위해 타정되거나(tabletted) 캡슐화될 수 있다. 다르게는, 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 호마유, 벤질 알코올, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충액에 용해된다. 연고, 크림 또는 겔로서 사용하기에 적합한 첨가제는 예를 들면 파라핀, 바셀린, 천연 왁스, 전분, 셀룰로즈 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이다. 다른 보조제 및 투여 방식은 약학 분야에 널리 잘 공지되어 있다.
카르베딜올의 유사다형태, 특히 카르베딜올 형태 IV를 함유하는 바람직한 약학 조성물은 선택된 비표면활성 보조제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 당 대용물 뿐만 아니라, 비이온성 텐사이드(tenside), 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 예컨대 미르즈(Myrj; 등록상표) 52, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예컨대 플루로닉(Pluronic; 등록상표) F 68과 함께 제조될 수 있다.
전술된 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체중 친수성 폴리옥시에틸렌기의 함량은 바람직하게는 70 내지 90%이다. 특히 바람직한 양태에서, 친수성 폴리옥시에틸렌 기 대 소수성 폴리옥시프로필렌 기의 비는 약 80:20이고, 평균 분자량은 바람직하게는 약 8,750이다.
전술된 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 바람직하게는 친수성-친유성 평형(HLB) 값이 10 내지 20, 바람직하게는 14 내지 20, 특히는 16 내지 18이다.
일련의 당 대용물 중에서, 특히 이소말트(수소화된 이소말툴로즈), 예컨대 팔라티니트(Palatinit; 등록상표)가 특별히 적합한 것으로 밝혀졌다. 팔라티니트는 수소화된 이소말툴로즈로서, 대략 동일부의 1-O-α-D-글루코피라노실-D-소르비톨 및 1-O-α-D-글루코피라노실-D-만니톨 이수화물로 이루어진다.
추가로 본 발명과 관련하여, 분자량이 200 내지 20,000, 바람직하게는 1,000 내지 20,000, 보다 바람직하게는 4,000 내지 10,000, 특히 6,000 내지 8,000인 폴리에틸렌 글리콜이 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, 카르베딜올 형태 I, II 또는 IV는 비이온성 텐사이드, 바람직하게는 플루로닉 F 68에 용해되거나, 비표면활성 보조제, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 6,000에 용해된다.
카르베딜올 형태 I, II 또는 IV는 약 70℃에서 용융되는 폴리에틸렌 글리콜 6,000에 용해될 수 있다. 상기 방식에서, 카르베딜올의 매우 농축된 조성물(500mg/ml 이하)이 수득된다. 더욱이, 추가의 첨가제, 예를 들면 셀룰로즈 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 하이드록시프로필셀룰로즈가 활성 성분의 방출 속도를 조절하기 위해 혼합될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른조성물은 점결 방지제(anti-caking agent)로서 고도로 분산된 이산화규소를 함유할 수도 있다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물중 카르베딜올 형태 IV의 함량은 5 내지 60%(중량/중량), 바람직하게는 5 내지 50%(중량/중량), 특히는 10 내지 40%(중량/중량)이고, 여기서 중량%는 조성물의 총 중량(활성 성분 및 보조제)에 대한 것이다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 보조제는 120℃, 특히는 30 내지 80℃의 융점을 갖는다.
전술된 보조제는 단독으로 또는 2종 이상 조합되어 사용될 수 있다. 비표면활성 보조제(바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜)와 비이온성 텐사이드(바람직하게는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예컨대 플루로닉 F 68)의 조합이 특히 바람직한데, 그 이유는 표면활성 물질의 첨가는 조성물로부터 활성 물질의 방출을 가속화시킬 수 있기 때문이다.
보조제로서 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 6,000 뿐만 아니라 0.1 내지 50%, 바람직하게는 0.1 내지 10%의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예컨대 플루로닉 F 68을 포함하는 카르베딜올 형태 IV의 조성물이 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 특정 양태에서, 전술된 비표면활성 보조제, 예를 들면 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 6,000 대 표면활성 보조제, 예를 들면 플루로닉 F 68의 비는 1000:1 내지 1:1, 바람직하게는 100:1 내지 10:1이다.
본 발명에 따른 카르베딜올 형태 IV의 조성물 및 이로부터 제조된 약제는 추가로 첨가제, 예를 들면 결합제, 가소화제, 희석제, 담체 물질, 활택제, 대전방지제, 산화방지제, 흡착제, 분리제, 분산제, 당의정 래커(drageeing lacquer), 소포제, 막 형성제, 유화제, 증량제 및 충전제를 함유할 수 있다.
전술된 첨가제는 유기 또는 무기 물질, 예컨대 물, 당, 염, 산, 염기, 알코올, 유기 중합체 화합물 등일 수 있다. 바람직한 첨가제는 락토즈, 사카로즈, 타블레토즈, 소듐 카복시메틸전분, 마그네슘 스테아레이트, 다양한 셀룰로즈 및 치환된 셀룰로즈, 예컨대 메틸하이드록시프로필셀룰로즈, 중합체성 셀룰로즈 화합물, 고도로 분산된 이산화규소, 옥수수전분, 활석, 다양한 중합체성 폴리비닐피롤리돈 화합물 뿐만 아니라, 폴리비닐 알코올 및 이들의 유도체이다. 제조에 사용되는 모든 첨가제가 무독성이고, 유리하게는 활성 성분의 생체이용률을 변화시키지 않는 것이 선결요건이다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 실질적으로 순수한 형태의 카르베딜올 형태 IV, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 고도로 분산된 이산화규소를 함유한다. 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 내지 20%(중량/중량)의 카르베딜올 형태 IV, 65 내지 85%(중량/중량)의 폴리에틸렌 글리콜, 1 내지 10%(중량/중량)의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 0.1 내지 10%(중량/중량)의 고도로 분산된 이산화규소를 함유하고, 여기서 백분율은 조성물에 추가의 보조제가 존재하는 지의 여부와 무관하게 4가지 지칭된 성분의 총 중량에 대한 것이다.
보조제중 카르베딜올 형태 IV의 조성물은 카르베딜올 형태 I, II 또는 IV를 용융된 보조제에 용해시킨 후, 예컨대 분무 응고에 의해, 용해된 활성 성분으로 보조제의 용융물을 신속하게 고형화함으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 보조제중의 카르베딜올 형태 IV의 조성물은 중합체 담체(PEG)를 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물(예: 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이의 혼합물 및/또는 물과의 혼합물)에 용해시키고, 이후 카르베딜올 형태 I, II 또는 IV를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이후, 용매를 분무 건조로 제거한다. 약 1 내지 2개월 동안 실온에서 저장한 결과, 조성물은 실질적으로 순수한 형태 IV의 카르베딜올을 활성 성분으로 함유하였다. 분무 고형화 단계에서 사용된 조건에 따라서, 형태 IV의 형성은 1주 내지 수개월 내에 달성될 수 있다.
따라서 본 발명은, 카르베딜올과 용융된 친수성 보조제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 표면활성 물질, 예컨대 플루로닉 F 68의 혼합물을 포함하는 카르베딜올 형태 IV의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이기도 하다. 다르게는, 활성 화합물 및 보조제는 후속되는 용융에 의해 혼합될 수 있다. 한 바람직한 양태에서, 이렇게 수득된 제형은 후속적으로 분무 응고된다.
분무 건조의 경우, 건조된 물질은 분무기 배열을 통해 용액 또는 현탁액으로서 넓은 원통형 용기의 상위 단부에 분무되어 소적 미스트(droplet mist)를 제공한다. 생성된 소적 미스트는 분무 대역 주위의 건조기내로 도입되는 고온 공기(바람직하게는 100℃ 보다 높은 공기) 또는 불활성 기체와 혼합된다. 생성된 용매 증기는 건조 공기에 의해 취해져서 멀리 전송되고, 분리된 분말은 분리기를 통해 용기로부터 제거된다.
분무 응고의 경우, 고형화된 물질은 가열된 분무기 배열을 통해 용융물로서 넓은 원통형 용기의 상위 단부에 분무되어 소적 미스트를 제공한다. 생성된 소적 미스트는 분무 대역 주위의 건조기내로 도입되는 냉각 공기(바람직하게는 25℃ 보다 낮은 공기)와 혼합된다. 방출된 응고 열은 공기에 의해 취해져 멀리 전송되고, 분리된 고형화된 분말은 분리기를 통해 용기로부터 제거된다. 분무기 배열로서, (가열가능한) 가압 노즐(예: 나선체를 갖는 가압 노즐), 공기 노즐(2중/3중 노즐) 또는 원심 분무기가 고려된다.
카르베딜올 형태 IV의 생성된 조성물은 약학적으로 다양한 방식으로 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 재흡수 할당량이 증진된 속방성 투여형, 예컨대 정제, 필름 정제, 캡슐, 과립, 펠렛 등으로 가공될 수 있다. 이는 특정 상황에서 결정질 카르베딜올 형태 II를 사용하여 제조된 통상의 속방성 경구 약제에 비해 투여량을 감소시킬 수 있다.
카르베딜올 형태 IV의 생성된 조성물은 또한 개질된 방출 특성을 갖는 약제의 제조를 위해 특히 유리하게 사용될 수 있다. 개질된 방출 특성하에, 예를 들면 2시간 이상 이후, 바람직하게는 2시간 후 내지 24시간에 95%의 방출, 또는 방출의 개시가 일정 시간내에 지연되는 pH-의존성 방출이 생각되어야 한다. 이를 위해, 카르베딜올 조성물은 개질된 방출 특성을 나타내며 모든 통상의 약학적 경구 약제로 가공될 수 있다.
개질된 방출 특성을 나타내는 약제의 예는 위장액에 내성인 필름 정제 또는지연 형태, 예컨대 하이드로콜로이드 매트릭스, 또는 활성 성분이 부식이나 확산 과정에 의해 방출되는 유사 약제이다. 본 발명에 따른 제형은 추가의 보조제 또는 필름 코팅재를 첨가하거나 통상의 약학 방출 시스템으로 혼입함으로써 활성 성분 방출이 개질된 제형으로 가공될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 예를 들면 하이드로콜로이드 매트릭스 시스템, 특히는 셀룰로즈 유도체, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 또는 폴리아크릴레이트 유도체, 예컨대 유드라짓(Eudragit) RL에 기초한 시스템에 혼입될 수 있다. 전술된 매트릭스는, 추가로 또는 다르게는, pH에 의존하여 팽윤하는 하이드로콜로이드 매트릭스 형성제, 예컨대 소듐 알기네이트 또는 소듐 카복시메틸셀룰로즈를 함유할 수 있다. 이러한 보조제를 첨가함으로써, 개별적으로 결정되는 목적하는 방출이 달성될 수 있다. 이로써, 본 발명에 따른 조성물의 사용은 활성 성분으로서 결정질 카르베딜올 형태 IV에 비해 재흡수를 상당히 증진시킨다.
따라서, 본 발명에 따른 카르베딜올의 분무 응고된 조성물, 바람직하게는 플루로닉 F 68, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 고도로 분산된 이산화규소 및 카르베딜올을 포함하는 조성물(바람직하게는 실시예 4에 따름)은, 예를 들면 방출을 조절하는 친수성 매트릭스 형성제, 예컨대 약 100mPa·s의 평균 점도를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208[메토셀(Methocel; 등록상표) K100 LV-프리미엄] 및 약 4000mPa·s의 평균 점도를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208(메토셀 K4M-프리미엄), 및 활택제 또는 점결 방지제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로즈[아비셀(Avicel; 등록상표) PH102]와 함께 직접 압착하고, 과립화하고, 응축시킴으로써 정제로 가공될 수 있다. 더욱이, 정제는 통상의 래커(lacquer), 예컨대 오파드리(Opadry; 등록상표) II 화이트(White) Y-30-18037 및 오파드리 클리어(Clear) YS-1-7006으로 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 심장 및 순환계 질환, 예컨대 고혈압, 심부전증 및 협심증의 치료 및/또는 예방을 위한 통상의 약학 투여형, 바람직하게는 경구 투여 형태의 제조를 위해 적합하다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 투여되는 투여량은 환자의 연령 및 요건과 투여 경로에 따라 좌우된다. 일반적으로, 경구 투여를 위해, 1일당 약 0.1 내지 50mg의 카르베딜올의 단일 투여량이 고려된다. 이를 위해, 약 1 내지 50mg의 카르베딜올 활성 성분 함량을 갖는 제형이 사용된다.
따라서, 본 발명은 또한 상술된 약학 제제를 함유하는 약제를 투여함을 포함하는, 고혈압, 심부전증 또는 협심증과 같은 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
카르베딜올 형태 IV의 특징화
시차 주사 열계량법(DSC)
DSC(시차 주사 열계량법)는 DSC 821e, 샘플 로봇 및 내부냉각기 장치가 구비된 메틀러(Mettler) TA 8000 시스템상에서 수행하였다. 무수 질소를 퍼지 기체(유속 150ml/분) 및 건조 기체(유속 150ml/분)로 사용하였다. 주사 속도는 5℃/분 및 1℃/분(가열 및 냉각 주기)였고, 샘플의 무게는 1 내지 12mg이었다. 천공 리드(lid)로 밀폐된 밀봉가능한 40㎕ 알루미늄 팬을 사용하였다. 측정전에, 리드를 자동적으로 천공시켜 약 1.5mm의 핀 홀을 생성하였다. 모든 측정을 천공된 리드로 수행하였다. 융합 온도 및 열의 보정을 99.999%의 인듐[스위스 그라이펜시 소재의 메틀러-톨레도(슈바이츠) 아게(Mettler-Toledo(Schweiz) AG)]으로 수행하였다. 융점은 156.6℃이고 융합열은 28.45J/g이었다.
카르베딜올 형태 IV의 측정된 융점(T Onset)은 약 94 내지 96℃였다. 카르베딜올 형태 IV의 융합열은 △Hf 144-155J/g였고, 이는 반수화물(분자량: 406.5+9)의 경우 60 내지 64KJ/몰에 상응한다.
TGA(열중량 분석; Thermal Gravimetric Analysis)은 TGA 851e, 샘플 로봇 및 공기 냉각기가 구비된 메틀러 TA 8000 시스템상에서 수행하였다. 무수 질소를 퍼지 기체(유속 50ml/분) 및 건조 기체(유속 20ml/분)으로 사용하였다. 주사 속도는 5℃/분 및 1℃/분(가열 및 냉각 주기)였고, 샘플의 무게는 10 내지 50mg이었다. 천공 리드로 밀폐된 밀봉가능한 100㎕ 알루미늄 팬을 사용하였다. 측정전에, 리드를 자동적으로 천공시켜 약 1.5mm의 핀 홀을 생성하였다. 밀봉된 팬은 샘플 로봇에서 대기 위치에 있는 동안의 분위기로 용매와 습기가 교환되는 것을 방지한다.
50 내지 140℃에서 측정된 중량 손실(중량부하 단계)은 대략 2.2%(중량)였고, 이는 반수화물의 분자량에 대하여 물의 1/2몰에 상응한다.
FT-IR 및 X-선 회절분석법
샘플의 IR-스펙트럼은, 두 개의 염화나트륨 판 사이에서 약 15mg의 샘플과 약 15mg의 뉴졸(Nujol)로 이루어진 뉴졸 현탁액의 필름으로서 투과시의 FT-IR 분광계에 의해 기록된다. 분광계는 니콜레트(Nicolet) 20SXB 또는 이의 등가물이다(분해 2cm-1, 32 또는 64 동시첨가된 스캔, MCT 검출기).
X-선 분말 회절을, CUkα1-방사선, Ge-모노크로메이터, 측정 동안의 샘플의 회전, 위치 선택적 검출기(PSD), 각도 범위 2 내지 32°(2θ), 0.5°의 단계(2θ), 단계당 40초의 측정시간으로, 전송시의 스토에(Stoe) X-선 회절분석계 STADIP에 의해 수행하였다.
형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ=7.0°, 8.3°(이는 8.235°+8.383°에서 두 개의 피이크로 세분된다), 11.5°, 15.7° 및 17.2°에서 특성 피이크를 갖는다(도 5). 형태 II의 특성 피이크는 2θ=5.9°, 14.9°, 17.6°, 18.5° 및 24.4°에서 나타나고(도 6), 형태 I의 특성 피이크는 10.5°, 11.7°, 14.3°, 18.5°, 19.3°, 21.2°, 22.1°에서 나타난다(도 7).
C24H26N2O4*C24H26N2O4*H2O(2분자의 카르베딜올과 1분자의 물)에 대한 결정 데이터, 단사정계(monoclinic) 이격기 P21/n, a=13.517(3)Å, b=16.539(3)Å, c=19.184(4)Å, β=94.27(3)°, V=4276.9(15)Å3, Z=8이다. 데이터는 Mokα(흑연 모노크로메이터) 방사선을 사용하는 STOE 상 플레이트 검출기에서 기록하였고, 0.3×0.3×0.05mm의 치수를 갖는 무색 결정을 사용하고, 총 5298의 고유의 측정값을 수집하였다. 이 구조는 직접적인 방법을 사용하여 밝혀졌고, 0.0764의 R인자로 정의된다. 2분자의 카르베딜올과 1분자의 물이 결정의 비대칭 단위에 존재한다. 이 구조로부터 계산된 이론적인 X-선 분말 회절 패턴은 결정 형태 IV의 샘플의 실험적으로 유도된 X-선 분말 회절 패턴과 일치한다.
카르베딜올 형태 IV의 IR 스펙트럼은 카르베딜올 형태 I 및 II의 스펙트럼에 비하여 신축 진동 범위에서 가장 큰 차이를 나타내는데, 형태 IV는 3400cm-1, 형태 I는 3450cm-1, 형태 II는 3345cm-1(도 1 내지 4 참조)이고, 이는 상이한 수소 결합에 의해 야기된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 설명하기 위한 것으로, 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
분무 응고된 카르베딜올의 제조
형태 IV를 단리하기 위해 사용된 분무 응고된 카르베딜올을 하기 절차에 따라 제조하였다: 우선 마크로골(Macrogol) 6000(폴리에틸렌 글리콜)을 70 내지 85℃에서 용융시켰다. 후속적으로 플루로닉 F 68(폴리프로필렌 글리콜) 및 카르베딜올 형태 II를 70 내지 85℃에서 후속적으로 용해시켜 하기 조성의 용융물을 제공하였다(배치 크기: 대략 10kg): 16.84%의 카르베딜올, 5.05%의 플루로닉 F 68 및 78.11%의 마크로골 6000.
이 용융물을, 가열된 2개의 유체 노즐을 통해 차가운 질소(0 내지 5℃)를 사용하여 분무 응고하였다. 분무 응고된 물질을 사이클론 분리기로 수집하였다. 추가의 사용 전에, 배치를 8개월 동안 4 내지 8℃에서 저장하였다.
실시예 2
카르베딜올 형태 IV의 제조 방법
분무 응고된 카르베딜올 9g 및 증류수 100ml을 하룻밤 실온에서 자기 교반기로 교반하였다. 수득된 현탁액을 0.45㎛ 필터를 통해 여과시키고, 증류수 20ml로 2회 세척하였다. 여과 케이크를 증류수 100ml에 재현탁시키고 하룻밤 다시 교반하였다. 이렇게 수득된 현탁액을 다시 0.45㎛ 필터를 통해 여과시키고, 증류수 20ml로 2회 세척하고 진공(10-15mbar)하에 실온에서 12시간 이상동안 건조시켜 약 1.6g의 형태 IV를 제공하였다. 수득된 형태 IV는 전술된 특징을 갖는다.
순수한 형태 IV를 수득하기 위해, 상기 단리된 물질 130mg을 메탄올/물(90:10 부피/부피) 3.25ml에 현탁시키고, 모든 물질이 용해될 때까지 50 내지 60℃ 이하로 가열하였다. 용액을 1시간 동안 실온으로 냉각시키고 실온에서 하룻밤 저장하였다. 이렇게 수득된 결정질 물질을 단리하고 무수 질소 스트림에서 건조시켜 70 내지 100mg의 순수 결정질 형태 IV를 제공하였다. 수득된 형태 IV는 전술된 특징을 갖는다.
X-선 단일 결정 측정을 위하여 형태 IV의 보다 큰 결정을 수득하기 위해, 상기 단리된 물질 100mg을 메탄올/물(90:10 부피/부피) 4ml에 현탁시키고, 모든 물질이 용해될 때까지 50 내지 60℃ 이하로 가열하였다. 용액을 55℃에서 -10℃로 50시간 동안 매우 천천히 냉각시켰다. 이렇게 수득된 결정질 물질을 단리하고 무수 질소 스트림에서 건조시켜 50 내지 80mg의 순수 결정질 형태 IV를 제공하였다. 수득된 결정은 X-선 단일 결정 측정을 수행하기에 이용가능하였다.
실시예 3
카르베딜올 형태 IV의 제조 방법
카르베딜올 형태 II 118mg을 메탄올/물(90:10 부피/부피) 3ml에 현탁시키고, 투명한 용액이 수득될 때까지 50 내지 60℃ 이하로 가열하였다. 이 용액을 40 내지 50℃로 냉각시키고 소량의 결정화된 형태 IV(실시예 2에 기재된 바와 같이 수득함)로 씨딩하였다. 씨딩된 용액을 실온으로 냉각하고 5 내지 8℃에서 하룻밤 저장하였다. 이렇게 수득된 결정질 물질을 단리하고 무수 질소 스트림에서 건조시켜 50 내지 80mg의 순수 결정질 형태 IV를 제공하였다. 수득된 형태 IV는 전술된 특징을 갖는다.
실시예 4
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
실시예 5
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 카르베딜올 형태 I을 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
실시예 6
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 70℃에서 용융시켰다. 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
실시예 7
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 후속적으로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 상기 용융물내로 교반하고, 유사하게 용융시키고, 용융물을 균질화하였다. 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
필요할 경우, 예를 들면 용액의 유동성과 같은 기술적 가공 특성이 추가의 보조제의 첨가에 의해 개선될 수 있다(실시예 9 참조).
실시예 8
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 후속적으로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 상기 용융물내로 교반하고, 유사하게 용융시키고, 용융물을 균질화하였다. 카르베딜올 형태 I을 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
필요할 경우, 예를 들면 용액의 유동성과 같은 기술적 가공 특성이 추가의 보조제의 첨가에 의해 개선될 수 있다(실시예 9 참조).
실시예 9
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 후속적으로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 상기 용융물내로 교반하고, 유사하게 용융시키고, 용융물을 균질화하였다. 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 이어, 카르베딜올 조성물을 고도로 분산된 이산화규소로 처리하고 균일하게 혼합하였다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
실시예 10
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 후속적으로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 상기 용융물내로 교반하고, 유사하게 용융시키고, 용융물을 균질화하였다. 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
실시예 11
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물
이소말트를 그의 융점보다 높은 온도에서 용융시켰다. 후속적으로, 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
실시예 12
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물-속방성 정제
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 후속적으로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 상기 용융물내로 교반하고, 유사하게 용융시키고, 용융물을 균질화하였다. 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 후속적으로, 혼합물을 고도로 분산된 이산화규소로 처리하고 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물을 타블레토즈로 처리하고 혼합하였다. 소듐 카복시메틸전분, 고도로 분산된 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 외부 상(윤활제, 유동제, 분리제 및 증량제)을 상기 혼합물에 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 이어, 원하는 활성 성분 함량을 고려하여, 생성된 혼합물을 통상의 방식으로 약학 형태로 가압하거나 캡슐내로 충전시켰다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
실시예 13
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물-방출지연 정제
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 후속적으로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 상기 용융물내로 교반하고, 유사하게 용융시키고, 용융물을 균질화하였다. 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고 균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 후속적으로, 혼합물을 고도로 분산된 이산화규소로 처리하고 균일하게 혼합하였다.수득된 혼합물을 타블레토즈로 처리하고 혼합하였다. 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208, 고도로 분산된 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 외부 상(윤활제, 유동제, 분리제 및 증량제)을 상기 혼합물에 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 이어, 원하는 활성 성분 함량을 고려하여, 생성된 혼합물을 통상의 방식으로 약학 형태로 가압하거나 캡슐내로 충전시켰다. 실온에서 약 2개월간 저장한 결과, 조성물은 활성 성분으로서 카르베딜올을 실질적으로 순수한 형태 IV로 함유하였다.
실시예 14
카르베딜올 형태 IV를 함유하는 조성물-방출지연 정제
폴리에틸렌 글리콜 6,000을 70℃에서 용융시켰다. 후속적으로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 상기 용융물내로 교반하고, 유사하게 용융시키고, 용융물을 균질화하였다. 카르베딜올 형태 II를 생성된 용융물내로 교반하고균일하게 용해시켰다. 이어, 용융물을 분무 응고하였다. 다르게는, 용융물을 다른 방법을 이용하여 고형화시킬 수 있으되, 고형화는 신속하게 발생해야 한다. 후속적으로, 카르베딜올 조성물을 고도로 분산된 이산화규소로 처리하고 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물을 타블레토즈로 처리하고 혼합하였다. 소듐 알기네이트, 고도로 분산된 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 외부 상(윤활제, 유동제, 분리제 및 증량제)을 상기 혼합물에 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 이어, 원하는 활성 성분 함량을 고려하여, 생성된 혼합물을 통상의 방식으로 약학 형태로 가압하거나 캡슐내로 충전시켰다.

Claims (28)

  1. (±)1-(4-카바졸일옥시)-3-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-2-프로판올의 유사다형태, 또는 이의 광활성 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    유사다형태가 수화물인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화합물이 (±)1-(4-카바졸일옥시)-3-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-2-프로판올 반수화물인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Cukα1-방사선에 의해 수득된 X-선 회절 패턴이 2θ=7.0, 8.3, 11.5, 15.7 및 17.2에서 특성 피이크를 갖고, 적외선 스펙트럼이 3526, 3492 및 3400cm-1에서 예리한 피이크를 가지며, 융점이 대략 T Onset=94-96℃인 화합물.
  5. 심장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    조성물중 1종 이상의 보조제가 비표면활성인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    비표면활성 보조제로서 폴리에틸렌 글리콜이 존재하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 200 내지 20,000, 바람직하게는 4,000 내지 10,000인 조성물.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    비표면활성 보조제로서 당 대용물이 존재하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    당 대용물로서 이소말트가 존재하는 조성물.
  12. 제 6 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    1종 이상의 비이온성 텐사이드가 존재하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    비이온성 텐사이드로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 존재하는 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    비이온성 텐사이드로서 폴리옥시에틸렌 스테아레이트가 존재하는 조성물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    비표면활성 보조제 대 비이온성 텐사이드의 비가 1000:1 내지 1:1, 바람직하게는 100:1 내지 10:1인 조성물.
  16. 제 6 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물이 5 내지 60%(중량/중량)의 농도로 존재하는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물이 10 내지 40%(중량/중량)의 농도로 존재하는 조성물.
  18. 제 6 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    고도로 분산된 이산화규소가 존재하는 조성물.
  19. 제 6 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    10 내지 20%(중량/중량)의 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 65 내지 85%(중량/중량)의 폴리에틸렌 글리콜, 1 내지 10%(중량/중량)의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 0.1 내지 10%(중량/중량)의 고도로 분산된 이산화규소를 함유하는 조성물.
  20. 제 6 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 투여형.
  21. 제 20 항에 있어서,
    활성 물질의 95%가 2 내지 24시간 이내에 방출되도록 활성 물질 방출성이 개질된 약학적으로 허용가능한 투여형.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    고체 투여 형태인 약학적으로 허용가능한 투여형.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여 형태인 약학적으로 허용가능한 투여형.
  24. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 비표면활성 보조제 및/또는 비이온성 텐사이드중에 용융시킴을 포함하는, 제 6 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    생성된 용융물을 분무 응고에 의해 고형화시키는 방법.
  26. 고혈압, 심부전증 또는 협심증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제 6 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 약학적으로 허용가능한 투여형의 용도.
  27. 고혈압, 심부전증 또는 협심증과 같은 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제 5 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  28. 상기 기재된 발명.
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