MXPA06002507A

MXPA06002507A - Composiciones de modafinil.

Info

Publication number: MXPA06002507A
Application number: MXPA06002507A
Authority: MX
Inventors: Mark Oliveira
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2004-09-04
Publication date: 2006-06-20
Also published as: AU2004270238A1; CA2534664A1; KR101184797B1; CA2534664C; WO2005023198A3; KR20060128831A; NZ545133A; WO2005023198A2; AU2004270238B2

Abstract

Se forman co-cristales y solvatos de modafinil racemico, enantiomericamente puro y mezclado enantiomericamente y se modulan varias propiedades fisicas importantes. La solubilidad, disolucion, biodisponibilidad, respuesta a la dosis, y estabilidad de modafinil pueden modularse para mejorar la eficacia en composiciones farmaceuticas.

Description

COMPOSICIONES DE MODAFINIL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones que contienen API, con composiciones farmacéuticas que comprenden esos API y con métodos para preparar los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓ .

Los ingredientes farmacéuticos activos (API o · APIs (plural)) en composiciones farmacéuticas pueden prepararse en una variedad de formas diferentes. Esos API pueden prepararse de manera tal que tengan una variedad de diferentes formas químicas que incluyen derivados químicos, solvatos, hidratos, co-cristales o sales. Esos API también pueden prepararse para tener diferentes formas físicas. Por ejemplo, los API pueden ser amorfos, pueden tener diferentes polimorfos cristalinos, o pueden existir en diferentes estados de solvatación o de hidratación. Variando la forma de un API, es posible variar las propiedades físicas de él. Por ejemplo, los polimorfos cristalinos generalmente tienen diferentes solubilidades unos de otros, de manera tal que un polimorfo termodinámicamente más estable es menos soluble que un polimorfo termodinámicamente menos estable. Los polimorfos farmacéuticos también pueden diferir en propiedades tales como duración, biodisponibilidad, morfología, presión de vapor, densidad, color y compresibilidad. Por consiguiente, la variación del estado cristalino de un API es una de muchas formas en las cuales se modulan sus propiedades físicas.

Seria ventajoso tener nuevas formas de estos API que tengan propiedades mejoradas, en particular formulaciones orales. Específicamente, es deseable identificar formas mejoradas de API que presentan propiedades significativamente mejoradas que incluyen solubilidad y estabilidad acuosa aumentada. Además, es deseable mejorar la procesabilidad, o la preparación de formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, las formas de cristales similares a agujas de API pueden producir la agregación, aún en composiciones donde el API se mezcla con otras sustancias, de manera tal que se obtiene una mezcla no uniforme. Las morfologías similares a agujas también pueden dar origen a problemas de filtración (Véase por ejemplo, Mirmehrabi et al, J. Pharm. Sci. Vol. 93, N° 7, páginas 1692-1700, 2004) . También es deseable aumentar el índice de disolución de las composiciones farmacéuticas que contienen API en agua, aumentar la biodisponibilidad de composiciones administradas oralmente, y proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico. También es deseable tener una forma del API que, cuando se administra un sujeto, alcanza un pico en el plasma más rápido, tener una concentración en plasma terapéutica duradera, y una exposición general más alta cuando se compara con cantidades equivalentes del API en su forma actualmente conocida.

Modafinil, un API usado para tratar a sujetos con narcolepsia, es prácticamente insoluble en agua. Modafinil (Registro CAS Número: 68693-11-8) está representado por la estructura (I) : Modafinil es una molécula quiral debido al grupo S=0 quiral. En consecuencia, modafinil existe como dos isómeros, R- (-) -modafinil y (S) -(+) -modafinil. Seria ventajoso tener nuevas formas de modafinil que tengan propiedades mejoradas, en particular, como formulaciones orales. Específicamente, es deseable identificar formas mejoradas de modafinil que presentan solubilidades acuosas aumentadas significativamente y estabilidad química y física. También es deseable aumentar el índice de disolución de las composiciones farmacéuticas que contienen API en agua, aumentar la biodisponibilidad de composiciones administradas oralmente, y proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico. También es deseable tener una forma del API que, cuando se administra a un sujeto, alcanza un nivel pico en plasma más rápido y/o tiene una concentración en plasma más duradera y una exposición general más alta a dosis altas cuando se compara con cantidades equivalentes del API en su forma actualmente conocida'.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que se pueden obtener co-cristales y solvatos de modafinil, muchos de los cuales tienen diferentes propiedades comparados con la forma libre del API.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un co-cristal de modafinil, en donde el formador del co-cristal es un éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, amida, amida primaria, amida secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterocíclico, tiofeno, anillo N-heterocíclico, pirrol, anillo O-heterociclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol o piridina.

La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende un co-cristal de modafinil. Generalmente, la composición farmacéutica además comprende uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se describen más detalladamente a continuación.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un co-cristal de modafinil, que comprende: (a) proporcionar modafinil; (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil puede formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden modafinil y el formador de co-cristal .

En una realización, el formador de co-cristal tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo formado por éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterociclico, tiofeno, anillo N-heterociclico, pirrol, anillo 0-heterocíclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol o piridina .

Realizaciones de la presente invención que incluyen, en forma no taxativa, co-cristales, polimorfos, y solvatos que comprenden modafinil racémico, modafinil enantioméricamente puro (es decir, R- (-) -modafinil o S- (+) -modafinil) , o modafinil enriquecido (por ejemplo, entre 55 y 90 por ciento ee) . En forma similar, los formadores de co-cristal y moléculas de solvente (por ejemplo, en un solvato) también pueden existir como una forma racémica, enantioméricamente pura o enriquecida en realizaciones de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar la solubilidad de modafinil en agua, fluido gástrico simulado (SGF) , o fluido intestinal simulado (SIF) para el uso en una composición farmacéutica o medicamento, cuyo proceso comprende: (a) proporcionar modafinil; (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil también puede formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, manera de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para modular la disolución de modafinil, por lo cual el índice de disolución acuosa o el índice de disolución en fluido gástrico simulado o en fluido intestinal simulado, o en un solvente o una pluralidad de solventes aumenta, cuyo proceso comprende: (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil puede formar un co-cristal, (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para modular la bioestabilidad de modafinil, por lo cual la AUC se incrementa, el tiempo a Tmax se reduce, la duración del tiempo que la concentración de modafinil es superior a ½ Tmax se incrementa, o Cmax se incrementa, cuyo proceso comprende: (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil puede formar un co-cristal, (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para modular la respuesta a la dosis de modafinil para usar en una composición farmacéutica o medicamento, cuyo proceso comprende : (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida, y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

En aún otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para mejorar la estabilidad de modafinil (comparado con una forma de referencia tal como su forma libre) , cuyo proceso comprende : (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil puedan formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera tal de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

En aún otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para modificar la morfología de modafinil, cuyo proceso comprende : (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil puede formar un co-cristal, (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida, y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

En aún otro aspecto, la presente invención en consecuencia proporciona un proceso de detectar compuestos de co-cristales, que comprende : (a) proporcionar (i) modafinil y (ii) un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal/ y (b) detectar co-cristales de modafinil con un formador de co-cristal sometiendo cada combinación de modafinil y el formador de co-cristal a un procedimiento que comprende: (i) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera tal de formar una fase sólida, y (ii) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

Una realización alternativa se lleva a un proceso de detectar los compuestos de co-cristales, que comprende: (a) proporcionar (i) modafinil y (ii) una pluralidad de diferentes formadores de co-cristales compatibles con un grupo funcional de modafinil de manera tal que cada formador de co-cristal pueda formar un co-cristal/ y (b) detectar co-cristales de modafinil con formadores de co-cristales sometiendo cada combinación de modafinil y formador de co-cristal a un procedimiento que comprende: () moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con un formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (ii) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de co-cristal que comprende un co-cristal, en donde el co-cristal comprende modafinil y un formador de co-cristal. En otras realizaciones el co-cristal tiene una propiedad mejorada comparado con la forma libre (que incluye hidratos y solvatos) . En otras realizaciones, la propiedad mejorada se selecciona del grupo formado por: solubilidad aumentada, disolución aumentada, biodisponibilidad aumentada, respuesta a la dosis aumentada, u otra propiedad descrita allí.

En otra realización, la prsente invención proporciona un co-cristal que comprende modafinil y un formador de co-cristal que se selecciona del grupo formado por ácido malónico, ácido glicólico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido oxálico, ácido l- idroxi-2-naftólico, ácido orótico, ácido glutárico, ácido L-tartárico, ácido palmitico, L-prolina, ácido salicílico, ácido láurico, ácido L-málico y ácido maleico .

En otras realizaciones, la presente invención proporciona los siguientes co-cristales : modafinil : ácido * malónico, modafinil : ácido glicólico, modafinil : ácido maleico, modafinil : ácido tartárico, modafinil : ácido cítrico, modafinil : ácido succínico, modafinil : ácido DL-tartárico, modafinil : ácido fumárico (Forma I), modafinil : ácido fumárico (Forma II), modafinil : ácido gentisico, modafinil : ácido oxálico, modafinil : ácido l-hidroxi-2-naftólico, R- (-) -modafinil: ácido malónico, R- (-) -modafinil : ácido succínico, R- (-) -modafinil : ácido cítrico, R- (-) -modafinil : ácido DL-tartárico, R-(-)-modafinil : ácido l-hidroxi-2-naftólico, R- (-) -modafinil : ácido orótico, R- (-) -modafinil : ácido glutárico, R-(-)-modafinil : ácido L-tartárico, R- (-) -modafinil : ácido palmítico, R-(-) -modafinil :L-prolina, R- (-) -modafinil : ácido salicílico, R-(-)-modafinil : ácido láurico, R- (-) -modafinil : ácido L-málico, y R-(-)-modafinil : ácido gentisico.

En otra realización, la presente invención proporciona un polimorfo o co-cristal novedoso de modafinil racémico (forma Vil) .

En otra realización, la presente invención proporciona los siguientes solvatos de modafinil: ácido acético, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, nitrometano, acetona, o-xileno, benceno, etanol, alcohol bencílico, isopropanol, acetonitrilo y tolueno.

Los procesos de acuerdo con la presente invención pueden cada uno comprender otro paso o pasos en donde el co-cristal de modafinil producido mediante ellos se incorpora en una composición farmacéutica .

En otra realización, una composición farmacéutica comprende un perfil de liberación modificada de uno o más de modafinil racémico, R- (-) -modafinil, y S- (+) -modafinil . El perfil de liberación modificado puede comprender, por ejemplo, dos o más máximos de concentración en plasma, tal como un perfil de liberación doble.

La invención además proporciona un medicamento que comprende un co-cristal de modafinil y métodos de fabricar el mismo. Generalmente, el medicamento además comprende uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los medicamentos de acuerdo con la invención se describen más detalladamente a continuación.

Los procesos de acuerdo con la presente invención pueden cada uno comprender otro paso o pasos en donde el co-cristal de modafinil producido mediante ellos se incorpora en un medicamento.

En aún otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un sujeto, preferentemente un sujeto humano, que sufre de somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia, fatiga relacionada con la esclerosis múltiple, infertilidad, trastornos de alimentación, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , enfermedad de Parkinson, incontinencia, apnea del sueño, o miopatias donde modafinil es un compuesto farmacéutico activo eficaz para ese trastorno. El método comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un co-cristal o un solvato que comprende modafinil o un polimorfo de modafinil.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico.

Figura 2: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico.

Figura 3: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico.

Figuras 4A y 4B: Espectro de Raman de un co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico (Figura 4A) y tres espectros de Raman de modafinil (espectro inferior) , ácido malónico (espectro del medio) , y co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico (espectro superior) (Figura 4B) .

Figura 5A y 5B: Espectro de radiación infrarroja de un co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico (Figura 5 A) y tres espectros de radiación infrarroja de modafinil (espectro superior) , ácido malónico (espectro del medio) y un co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico (espectro inferior) (Figura 5B) .

Figura 6A: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico.

Figura 6B : Termograma de DSC de un co-cristal que comprende modafinil y ácido malónico (a partir del molido) .

Figura 7: Diagrama de empaquetado para el co-cristal de modafinil : ácido malónico.

Figuras 8A y 8B: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido glicólico, fondo removido y recolectado, respectivamente.

Figuras 9A y 9B : Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido maleico, fondo removido y recogido, respectivamente .

Figura 10: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido L-tartárico.

Figura 11?: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido cítrico.

Figura 11B: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende modafinil y ácido cítrico.

Figuras 12A y 12B: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido succínico, fondo removido y recogido, respectivamente .

Figura 13: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende modafinil y ácido succínico.

Figura 14: Diagrama de empaquetado de un co-cristal que comprende modafinil y ácido succinico.

Figura 15: Difractograma de PX D de un co-cristal que comprende modafinil y ácido DL-tartárico .

Figura 16: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido fumárico (Forma I) .

Figura 17: Diagrama de empaquetado de un co-cristal que comprende modafinil y ácido fumárico (Forma I) .

Figura 18: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido fumárico (Forma II) .

Figura 19: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido gentisico.

Figura 20: Dif actograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil y ácido oxálico.

Figura 21: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende modafinil ácido l-hidroxi-2-naftoico .

Figura 22: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende R- (-) -modafinil y ácido malónico.

Figura 23: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende R-(-) -modafinil y ácido malónico.

Figura 24: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende R- (-) -modafinil y ácido succinico.

Figura 25: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende R-(-) -modafinil y ácido succinico.

Figura 26: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende R- (—) -modafinil y ácido cítrico.

Figura 27 : Termograma de DSC de un co-cristal que comprende R-(+) -modafinil y ácido cítrico.

Figura 28: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende R- (-) -modafinil y ácido Dl-tartárico .

Figura 29: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende R-(-) -modafinil y ácido DL-tartárico .

Figura 30: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende R- (-) -modafinil y ácido l-hidroxi-2-naftoico.

Figura 31: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende R-(-) -modafinil y ácido l-hidroxi-2-naftoico .

Figura 32: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende R- (-) -modafinil y ácido l-hidroxi-2-naftoico obtenido de un experimento de alto rendimiento.

Figura 33: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende R- (-) -modafinil y ácido orótico.

Figura 34: Termograma de DSC de un co-cristal que comprende R-(-) -modafinil y ácido orótico.

Figura 35: Difractograma de PXRD de un solvato que comprende modafinil y ácido acético.

Figura 36: Termograma de TGA de un solvato que comprende modafinil y ácido acético.

Figura 37: Termograma de DSC de un solvato que comprende modafinil y ácido acético.

Figura 38: Espectro de Raman de un solvato que comprende modafinil y ácido acético.

Figura 39: Difractograma de PXRD de un solvato que comprende modafinil y tetrahidrofurano.

Figura 40: Difractograma de PXRD de un solvato que comprende modafinil y lf4-dioxano.

Figura 41: Difractograma de PXRD de un solvato que comprende modafinil y metanol.

Figura 42 : Termograma de TGA de un solvato que comprende modafinil y metanol.

Figura 43: Termograma de DSC de un solvato que comprende modafinil y metanol.

Figura 44: Difractograma de PXRD de un solvato que comprende modafinil y nitrometano.

Figura 45: Difractograma de PXRD de un solvato que comprende modafinil y acetona.

Figura 46: Difractograma de PXRD de un solvato posible que comprende modafinil y acetona.

Figura 47: Difractograma de PXRD de un solvato posible que comprende modafinil y 1, 2-diclorometano .

Figura 48: Difractograma de PXRD de un polimorfo de modafinil (Forma VII) .

Figura 49: Gráfico de estabilidad de co-cristal de modafinil: ácido malónico durante un periodo de 26 semanas.

Figura 50: Vista más cercana del gráfico de estabilidad de co-cristal de modafinil : ácido malónico durante un periodo de 26 semanas .

Figura 51: Comparación de Difractogramas de PXRD de co-cristal de modafinil: ácido malónico después de que se soportar varias condiciones ambientales.

Figura 52: Perfil de disolución de varias formulaciones de la forma libre de modafinil y de modafinil : ácido malónico.

Figura 53: Perfil de disolución in vitro del co-cristal de modafinil : ácido malónico en SGF y SIF.

Figura 54: Perfil de disolución in vitro del co-cristal de modafinil : ácido malónico en HCl .

Figura 55: Gráfico de DVS del co-cristal de modafinil : ácido malónico .

Figura 56: Farmacocinética de co-cristal de modafinil : ácido malónico en perros.

Figura 57: Difractograma de PXRD de un co-cristal que comprende R- (-) -modafinil y ácido gentisico. Figura 58: Diagrama de empaquetado de solvato de canal de acetona de modafinil.

Figura 59: Diagrama de empaquetado adicional de solvato de canal de acetona de modafinil.

Figura 60: Difractograma de PXRD de solvato de o-xileno.

Figura 61: Espectro de Raman de solvato de o-xileno (espectro del medio) .

Figura 62: Termograma de TGA de solvato de o-xileno.

Figura 63: Termograma de DSC de solvato de o-xileno.

Figura 64: Difractograma de PXRD de solvato de benceno.

Figura 65: Espectro de Raman de solvato de benceno (espectro del medio) .

Figura 66: Termograma de TGA de solvato de benceno.

Figura 67: Termograma de DSC de solvato de benceno.

Figura 68: Difractograma de PXRD de solvato de tolueno. Figura 69: Espectro de Raman de solvato de tolueno (espectro del medio) .

Figura 70: Termograma de TGA de solvato de tolueno.

Figura 71: Termograma de DSC de solvato de tolueno.

Figura 72: Difractograma de PXRD de solvato de R- (-) -modafinil etanol .

Figura 73: Termograma de TGA de solvato de R- (-) -modafinil etanol .

Figura 74: Difractograma de PXRD de sulvato de R- (-) -modafinil bencil alcohol.

Figura 75: Termograma de DSC de solvato de R- (-) -modafinil bencil alcohol .

Figura 76: Termograma de TGA de solvato de R- (-) moda inil bencil alcohol.

Figura 77: Difractograma de PXRD de solvato de R- (-) -modafinil isopropanol .

Figura 78: Difractograma de PXRD de solvato de R- (-) -modafinil acetonitrilo .

Figura 79: Difractograma de PXRD de co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido glutárico.

Figura 80: Difractograma de PXRD de co-cristal de R-(-) modafinil : ácido cítrico.

Figura 81: Difractograma de PXRD de co-cristal de R-(-) modafinil : ácido L-tartárico.

Figura 82A y 82B: Difractograma de PXRD de co-cristal de R (-) -modafinil : ácido oxálico.

Figura 83: Difractograma de PXRD de co-cristal de R-(-) modafinil : ácido palmítico.

Figura 84: Difractograma de PXRD de co-cristal de R-(-) modafinil : L-prolina .

Figura 85: Difractograma de PXRD de co-cristal de R-(-) modafinil : ácido salicílico.

Figura 86: Difractograma de PXRD de co-cristal de R-(-) modafinil : ácido láurico.

Figura 87: Difractograma de PXRD de co-cristal de R-(-) modafinil : ácido L-málico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La estructura de modafinil incluye un estereocentro y, en consecuencia, puede existir como un racemato, uno de dos isómeros puros, o cualquier relación de los dos pares isoméricos. El nombre químico de modafinil racémico es (±) -2-[ (Difenilmetil) sulfinil] acetamida . Los pares isoméricos de modafinil son R- (-) -2- [ (Difenilmetil) sulfinil] acetamida o R-(-)-modafinil y S- (+) -2- [ (Difenilmodafinil) sulfinil] acetamida y S- (+) -modafinil .

Como se usa aquí y a menos que se especifique de otro modo, el térrmino "enantioméricamente puro" incluye una composición que es en esencia enantioméricamente pura e incluye, por ejemplo, una composición con un exceso enantiomérico mayor o igual a 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 o 99 por ciento. El exceso enantiomérico se define por el porcentaje del enantiómero - el porcentaje del enantiómero B, o por la fórmula: porcentaje de ee = 100 * ( [R] - [S] / ( [R] + [S] ) , en donde R es moles de R- (-) -modafinil y S es moles de S- (-) -modafinil .

Como se usa aquí, el término "modafinil" incluye el racemato, otras mezclas de isómeros R y S, y un solo enantiómero, pero puede exponerse específicamente como el racemato, el isómero R, el isómero S, o cualquier mezcla de isómeros R y S.

Como se usa aquí y a menos que se especifique de otro modo, el término "co-cristal racémico" se refiere a un co-cristal que comprende una mezcla equimolar de los enantiómeros de modafinil, el formador de co-cristal, o ambos. Por ejemplo, un co-cristal que comprende modafinil y un formador de co-cristal no estereoisomérico es un "co-cristal racémico" solamente cuando está presente una mezcla equimolar de los enantiómeros de modafinil. En forma similar, un co-cristal que comprende modafinil y un formador de co-cristal estereoisomérico es un "cristal racémico" solamente cuando está presente una mezcla equimolar de los enantiómeros de modafinil y de los enantiómeros de formador de co-cristal.

Como se usa aquí y a menos que se especifique de otro modo, el término "co-cristal enantioméricamente puro" se refiere a un co-cristal que comprende modafinil y un formador de co-cristal estereoisomérico o no estereoisomérico donde el exceso enantiomérico de la especie estereoisomérica se mayor o igual al 90 porciento de ee exceso enantiomérico) .

El término "co-cristal" como se usa aquí significa un material cristalino compuesto por dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente (22°C) , cada uno de los cuales contiene características físicas distinguibles, tales como estructura, punto de fusión, calor de fusión, con la excepción de que, si se indica específicamente, el API puede ser un líquido a temperatura ambiente. Los co-cristales de la presente invención comprenden un formador de co-cristal unido por H a modafinil o un derivado de él. El formador de co-cristal puede estar unido por H directamente a modafinil y puede estar unido por H a una molécula adicional que está unida a modafinil. La molécula adicional puede estar unida por H a modafinil o unida iónicamente a modafinil. La molécula adicional también puede ser un API diferente. Los solvatos de compuestos de modafinil que no comprenden un formador de co-cristal no son co-cristales de acuerdo con la presente invención. Los co-cristales pueden sin embargo, incluir una o más moléculas de solvato en la red cristalina. Es decir, un solvato de co-cristal, o un co-cristal que además comprende un solvente o un compuesto que es un líquido a temperatura ambiente, es un co-cristal de acuerdo con la presente invención, pero el material cristalino compuesto solamente por modafinil y uno o más líquidos (a temperatura ambiente) no son co-cristales para los propósitos de la presente invención. Otras formas de reconocimiento molecular pueden estar presentes también que incluyen, superposición en pi, formación de complejos de anfitrión-huésped e interacciones de van der aals. De las interacciones" enumeradas anteriormente, el enlace de hidrógeno es la interacción dominante en la formación del co-cristal, (y una interacción requerida de acuerdo con la presente invención) por lo cual un enlace no covalente se forma entre un donador de enlace de hidrógeno de uno de los grupos y un aceptor de enlace de hidrógeno del otro. El enlace de hidrógeno puede derivar en varias configuraciones intermoleculares diferentes. Por ejemplo, los enlaces de hidrógeno pueden derivar en la formación de dimeros, cadenas lineales o estructuras cíclicas. Estas configuraciones pueden además incluir redes de enlaces de hidrógeno extendidas (bidimensionales) y tríadas aisladas. Una realización alternativa proporciona un co-cristal en donde el formador de co-cristal es un segundo API. En otra realización, el formador de co-cristal no es un API .

Para los propósitos de la presente invención, las propiedades físicas y químicas de modafinil en la forma de un co-cristal pueden compararse con un compuesto de referencia que es modafinil en una forma diferente. El compuesto de referencia puede especificarse como una forma libre, o más específicamente, un anhidrato o hidrato de una forma libre, o más específicainente, por ejemplo, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, cuadrahidrato, pentahidrato, o un solvato de una forma libre. Por ejemplo, el compuesto de referencia para modafinil en la forma libre co-cristalizada con un formador de co-cristal puede ser modafinil en la forma libre. El compuesto de referencia también puede especificarse como cristalino o amorfo. El compuesto de referencia puede especificarse también como el polimorfo más estable conocido de la forma especificada del compuesto de referencia .

La relación de modafinil al formador de co-cristal puede ser estequiométrica o no estequiométrica de acuerdo con la presente invención. Ejemplos no taxativos tales como, relaciones de 1:1, 1:1,5, 1,5:1, 1:2 y 2:1 de modafinil al formador de co-cristal son aceptables. Además, los co-cristales con espacios dentro de la red cristalina están incluidos en la presente invención. Por ejemplo, un co-cristal con menos del 0,01, 0,1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, le4, 115, 16, 17, 18, 19 o 20 por ciento de espacios dentro de la red cristalina está incluido en la presente invención. Los espacios pueden deberse a moléculas de modafinil faltantes o moléculas de formador de co-cristal faltantes de la red cristalina, ambos. Se ha descubierto sorpresivamente que cuando se deja que modafinil y un formador de co-cristal seleccionado formen co-cristales, los co-cristales resultantes con frecuencia dan origen a propiedades mejoradas de modafinil, comparados con modafinil en la forma libre, particularmente con respecto a: solubilidad, disolución, biodisponibilidad, estabilidad, Craax/ Tmax, procesabilidad (que incluye compresibilidad) , concentración terapéutica en plasma más duradera, etc. Por ejemplo, una forma de co-cristal de modafinil es particularmente ventajosa debido a la baja solubilidad de modafinil en agua. Además, las propiedades del co-cristal conferidas a modafinil son también útiles porque se puede mejorar la biodisponibilidad de modafinil y se puede mejorar la concentración en plasma y/o la concentración en suero. Esto es particularmente ventajoso para formulaciones administrables oralmente. Además, se puede mejorar la respuesta a la dosis de modafinil, por ejemplo aumentando la respuesta alcanzable máxima y/o aumentando la potencia de modafinil aumentando la actividad biológica por equivalente de dosificación .

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica (o medicamento) que comprende un co-cristal de modafinil y un formador de co-cristal, de manera tal que el modafinil y el formador de co-cristal son capaces de co-cristalizarse desde una fase de solución en condiciones de cristalización o desde el estado sólido, por ejemplo, mediante molido o calentamiento. En otro aspecto, el formador de co-cristal que tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo formado por éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterociclico, tiofeno, anillo N-heterociclico, pirrol, anillo O-heterociclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol, y piridina, o un grupo funcional de una Tabla de la presente, de manera tal lque el modafinil y el formador de co-cristal son capaces de co-cristalizarse desde una fase de solución en condiciones de cristalización.

En otra realización, se puede usar un exceso (más de 1 equivalente molar para un co-cristal 1:1) de un formador de co-cristal para impulsar la formación de co-cristales estequiométricos . Por ejemplo, se pueden producir co-cristales con estequiometrías de 1:1, 2:1 o 1:2 agregando un formador de co-cristal en una cantidad que es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces o más que la cantidad estequiométrica para un co-cristal dado. Ese uso excesivo de un formador de co-cristal para formar un co-cristal se puede emplear en solución o cuando se muele modafinil y un formador de co-cristal para provocar la formación de co-cristal.

En otra realización de la presente invención, un co-cristal de modafinil también comprende un formador de co-cristal que está unido a hidrógeno a través de una interacción preferida entre dos o más grupos funcionales. Por ejemplo, modafinil y ácido malónico se co-cristalizan a través de la interacción de un grupo funcional ácido carboxílico del formador de co-cristal con grupos sulfóxido y amida de modafinil.

En otra realización de la presente invención, el co-cristal comprende modafinil en donde el modafinil comprende una estructura de amida primaria dimérica a través de enlaces de hidrógeno con un motivo de R22(8). Véase, por ejemplo, J. Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals, Oxford University Press, 2002, páginas 55-59, o M.C. Etter, Acct. Chem. Res., 1990, 23, 120, o M.C. Etter, J.Phys. Chem., 1991, 95, 4601. En esa estructura, el grupo N¾ también puede participar en un enlace de hidrógeno con un donador o un grupo aceptor de, por ejemplo, un formador de co-cristal o una molécula adicional (tercera) , y el grupo C=0 puede participar en un enlace de hidrógeno con un grupo donador del formador de co-cristal o la molécula adicional. En otra realización, la estructura de amida primaria dimérica (formada por dos moléculas de modafinil) además comprende uno, dos, tres o cuatro donadores de enlace de hidrógeno (de uno, dos, tres, o cuatro formadores de co-cristal) . En otra realización, la estructura de amida primaria dimérica además comprende uno o dos aceptores de enlace de hidrógeno (de uno o dos formadores de co-cristal) . Otra realización, la estructura de amida primaria dimérica además comprende una combinación de donadores y aceptores de enlace de hidrógeno. Por ejemplo, la estructura de amida primaria dimérica puede también comprender un donador de enlace de hidrógeno y un aceptor de enlace de hidrógeno, un donador de enlace de hidrógeno y dos aceptores de enlace de hidrógeno, dos donadores de enlace de hidrógeno y un aceptor de enlace de hidrógeno, dos donadores de enlace de hidrógeno y dos aceptores de enlace de hidrógeno, o tres donadores de enlace de hidrógeno y un aceptor de enlace de hidrógeno.

Los co-cristales de la presente invención se forman cuando modafinil y el formador de co-cristal se enlazan juntos a través de enlaces de hidrógeno. También pueden estar presentes otras interacciones no covalentes, que incluyen superposición en pi e interacciones de van der Waals.

En una realización, el formador de co-cristal se selecciona de los formadores de co-cristal de la Tabla I y la Tabla II. En otras realizaciones, el formador de co-cristal de la Tabla I se especifica como un formador de co-cristal de la Clase 1, Clase 2, o Clase 3 (véase la columna con rótulo "clase" de la Tabla I) . La Tabla I enumera varios valores de pKa para formadores de co-cristal que tienen varias funcionalidades. Es fácilmente evidente para un experto en el arte el grupo funcional particular que corresponde a un valor de pKa particular .

En otra realización se especifica el grupo funcional particular de un formador de co-cristal que interactúa con modafinil (véase por ejemplo la Tabla I, las columnas rotuladas "Funcionalidad" y "Estructura Molecular" y la columna de la Tabla II rotulada "Grupo Funcional de Formador de Co-Cristal") .

En otra realización, el co-cristal comprende más de un formador de co-cristal. Por ejemplo, se pueden incorporar dos, tres, cuatro, cinco o más formadores de co-cristal en un co-cristal con modafinil. Los co-cristales que comprenden dos o más formadores de co-cristal y un API se unen juntos a través de enlaces de hidrógeno. En una realización, los formadores de co-cristal incorporados se enlazan con hidrógeno a moléculas de modafinil. En otra realización, los formadores de co-cristal se enlazan con hidrógeno a las moléculas de modafinil o los formadores de co-cristal incorporados.

En cada proceso de acuerdo con la invención, se necesita contactar modafinil con el formador de co-cristal. Esto puede consistir en moler los dos sólidos juntos o fundiendo uno o más componentes y dejando que se recristalicen. Esto también puede consistir en solubilizar modafinil y agregar el formador de co-cristal, o solubilizar el formador de co-cristal y agregar modafinil. Se aplican condiciones de cristalización a modafinil y el formador de co-cristal. Esto puede implicar alterar una propiedad de la solución, tal como el pH o la temperatura y puede requerir la concentración del soluto, generalmente mediante la remoción del solvente, generalmente secando la solución. La remoción del solvente deriva en la concentración de modafinil y el formador de co-cristal que aumenta con el tiempo de manera de facilitar la cristalización. Por ejemplo, se puede usar la evaporación, el enfriamiento, o el agregado de un antisolvente para cristalizar co-cristales . En otra realización, se usa una suspensión que comprende modafinil y un formador de co-cristal para formar co-cristales. Una vez que se forma la fase sólida que comprende cualquier cristal, esto se puede ensayar como se describe aquí.

Los co-cristales obtenidos como consecuencia de cada paso del proceso pueden incorporarse fácilmente en una composición farmacéutica (o medicamento) por medios convencionales. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos en general se discuten con más detalles a continuación y pueden comprender también un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de co-cristal de modafinl, que comprende: (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil puede formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida, y (d) aislar co-cristales que comprenden modafinil y el formador de co-cristal .

En una realización, el formador de co-cristal tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo formado por éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tiofeno, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterociclico, tiofeno, anillo N-heterociclico, pirrol, anillo 0-heterociclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol o piridina .

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de una composición farmacéutica o un medicamento, cuyo proceso comprende: (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil puede formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización; (d) aislar co-cristales formados por ello; y (e) incorporar los co-cristales en una composición farmacéutica o un medicamento.

En otra realización, un proceso para la formación de co-cristales incluye una forma meta-estable de modafinil, el formador de co-cristal, o ambos. Una forma meta-estable puede ser por ejemplo, en forma no taxativa, un polimorfo, solvato, o hidrato de modafinil o el formador de co-cristal. Si bien no estamos atados por la teoría, la incorporación de una forma meta-estable puede facilitar la formación de co-cristal aumentando la fuerza impulsora termodinámica.

El ensayo de la fase sólida por la presencia de co-cristales de modafinil y el formador de co-cristal puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos en el arte. Por ejemplo, es conveniente y de rutina usar técnicas de difracción de rayos X de polvo para evaluar la presencia de co-cristales. Esto puede verse afectarse comparando los difractogramas de modafinil, el formador de co-cristal y co-cristales putativos para establecer si se han formado co-cristales verdaderos. Otras técnicas, usadas en forma análoga, incluyen calorimetría de exploración diferencial (DSC) , análisis termogravimétrico (TGA) , espectroscopia de radiación infrarroja (IR) , y espectroscopia de Raman. La difracción de rayos X de un solo cristal es especialmente útil en la identificación de estructuras de co-cristales .

En otro aspecto, la presente invención en consecuencia proporciona un proceso de detectar compuestos co-cristales, que comprende : (a) proporcionar (i) modafinil y (ii) un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal y (b) detectar co-cristales del modafinil con el formador de co-cristal sometiendo cada combinación de modafinil y el formador de co-cristal a un procedimiento que comprende: (i) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización de manera de formar una fase sólida; y (ii) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal .

Una realización alternativa se refiere a un proceso de detectar compuestos co-cristales, que comprende: (a) proporcionar (i) modafinil y (ii) una pluralidad de diferentes formadores de co-cristal compatibles con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal; y (b) detectar co-cristales del modafinil con los formadores de co-cristal sometiendo cada combinación del modafinil y los formadores de co-cristal a un procedimiento que comprende: (i) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con cada formador de co-cristal en condiciones de cristalización de manera de formar una fase sólida, y (ii) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

La presente invención incluye varios co-cristales que comprenden modafinil y un formador de co-cristal de ácido carboxilico. Algunos ejemplos incluyen co-cristales de modafinil que comprenden ácido malónico, ácido (L- y DL-) tartárico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gentisico, ácido oxálico, y ácido l-hidroxi-2-naftoico. Estos ejemplos representan formadores de co-cristal de ácido mono-, di- y trí-carboxilico . Se pueden usar otros ácidos, que incluyen ácidos carboxilicos como formadores de co-cristal con modafinil que comprenden, en forma no taxativa, ácido palmitico, ácido orótico, y ácido adipico, etc. Estos formadores de co-cristal pueden comprender uno, dos o tres grupos funcionales ácido carboxilico. Los formadores de co-cristal también pueden incluir moléculas que no son de ácido carboxilico tales como, en forma no taxativa, urea, sacarina y cafeína.

En otra realización, un co-cristal comprende modafinil y un ácido carboxilico como un formador de co-cristal. En otra realización, el formador de co-cristal de ácido carboxilico tiene uno, dos, tres o más grupos funcionales ácido carboxilico.

Varios co-cristales pueden presentar una o más interacciones particulares entre modafinil y un formador de co-cristal de ácido carboxilico. Por ejemplo, un grupo funcional de ácido carboxilico puede interactuar con la amida primaria y/o el grupo funcional S=0 de modafinl a través de un enlace de hidrógeno. En otra realización, un grupo funcional ácido carboxilico del formador de co-cristal interactúa con el grupo funcional amida primaria o el grupo funcional S=0 de modafinil a través de un enlace de hidrógeno. En otra realización, un grupo funcional ácido carboxilico del formador de co-cristal interactúa con la periferia del dimero de amida de modafinil a través de un enlace de hidrógeno. En otra realización, un grupo funcional ácido carboxilico del formador de co-cristal interactúa con el dimero de amida y el grupo funcional S=0 de modafinil a través de un enlace de hidrógeno. En otra realización, un grupo funcional ácido carboxilico del formador de co-cristal interactúa con dos dimeros de amida de modafinil a través de un enlace de hidrógeno.

Modafinil y los formadores de co-cristal de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas . Como una consecuencia de estos centros quirales, modafinil y varios formadores de co-cristal de la presente invención ocurren como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, asi como diastereómeros y mezclas de diastereómeros . La totalidad de los racematos, enantiómeros, y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención que incluye que incluye, por ejemplo, cis- y trans-isómeros, enantiómeros R y S, e isómeros (D)- y (L)-. Los co-cristales de la presente invención pueden incluir formas isoméricas de modafinil o el formador de co-cristal o ambos. Las formas isoméricas de modafinil y formadores de co-cristal incluyen, en forma no taxativa, estereoisómeros tales como enantiómeros y diastereómeros. En una realización, un co-cristal puede comprender modafinil racémico y/o un formador de co-cristal. En otra realización, un co-cristal puede comprender R- o S-modafinil enantioméricamente puro y/o un formador de co-cristal. En otra realización, un co-cristal de la presente invención puede comprender modafinil o un formador de co-cristal con un exceso enantiomérico del 1 por ciento, del 2 por ciento, del 3 por ciento, del 4 por ciento, del 5 por ciento, del 10 por ciento, del 15 por ciento, del 20 por ciento, del 25 por ciento, del 30 por ciento, del 35 por ciento, del 40 por ciento, del 45 por ciento, del 50 por ciento, del 55 por ciento, del 60 por ciento, del 65 por ciento, del 70 por ciento, del 75 por ciento, del 80 por ciento, del 85 por ciento, del 90 por ciento, del 95 por ciento, del 86 por ciento, del 97 por ciento, del 98 por ciento, del 99 por ciento, más del 99 por ciento, o cualquier valor intermedio. Varios ejemplos no taxativos de formadores de cristal estereoisomérico incluyen ácido tartárico y ácido málico. En otra realización, un polimorfo o un solvato de la presente invención puede comprender modafinil con un exceso enantiomérico del 1 por ciento, del 2 por ciento, del 3 por ciento, del 4 por ciento, del 5 por ciento, del 10 por ciento, del 15 por ciento, del 20 por ciento, del 25 por ciento, del 30 por ciento, del 35 por ciento, del 40 por ciento, del 45 por ciento, del 50 por ciento, del 55 por ciento, del 60 por ciento, del 65 por ciento, del 70 por ciento, del 75 por ciento, del 80 por ciento, del 85 por ciento, del 90 por ciento, del 95 por ciento, del 96 por ciento, del 97 por ciento, del 98 por ciento, del 99 por ciento, más del 99 por ciento o cualquier valor intermedio.

Modafinil "enriquecido", de acuerdo con la presente invención, comprende ambos isómeros R-(-)- y S-(+)- de modafinil en cantidades mayores o iguales al 5, 6, 7, 8, 9, o 10 por ciento en peso y menor o igual al 90, 91, 92, 93, 04, o 95 por ciento en peso. Por ejemplo, una composición que comprende un 67 por ciento en peso de R- (-) -modafinil y un 33 por ciento de S- (+) -modafinil es una composición de modafinil enriquecido. En ese ejemplo, la composición no es ni racémica ni enantioméricamente pura. El término "R- (-) -modafinil enriquecido" puede usarse para describir una composición de modafinil con más del 50 por ciento de R-(-)-modafinil y menos del 50 por ciento de S- (+) -modafinil . En forma similar, el término "S- (+) -modafinil enriquecido" puede usarse para describir una composición de modafinil con más del 50 de S- (+) -modafinil y menos del 50 por ciento de R- (-) -modafinil .

Los términos WR- (-) -modafinil" y S- (+) -modafinil" pueden usarse para describir modafinil enriquecido, modafinil enantioméricamente puro, o modafinil en esencia enantioméricamente puro, pero también pueden excluir específicamente modafinil enriquecido, modafinil enantioméricamente puro, y/o modafinil en esencia enantioméricamente puro.

Los co-cristales, solvatos, y polimorfos que comprenden componentes enantioméricamente puros y/o enriquecidos enantioméricamente (por ejemplo, modafinil o formador de co-cristal) pueden dar origen a propiedades quimicas y/o fisicas que se modulan con respecto a aquellas del co-cristal correspondiente que comprende un componente racémico. Por ejemplo, el co-cristal de modafinil : ácido malónico del Ejemplo 1 comprende modafinil racémico. El R- (-) -moda inil : ácido malónico enantioméricamente puro está incluido en el alcance de la invención. En forma similar, el modafinil : ácido malónico enantioméricamente puro está incluido en el alcance de la invención. Un co-cristal que comprende un componente enantioméricamnete puro puede dar origen a una modulación de, por ejemplo, la actividad, biodisponibilidad, o solubilidad, con respecto al co-cristal correspondiente que comprende un componente racémico. Como un ejemplo, el co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido malónico puede tener propiedades moduladas comparado con el co-cristal de modafinil : ácido malónico racémico.

Se pueden preparar polimorfos y solvatos de modafinil con modafinil racémico, modafinil enantioméricamente puro o con cualquier mezcla de R-(-)- y S- (+) -modafinil de acuerdo con la presente invención.

En otra realización, la presente invención incluye una composición o un medicamento que comprende un co-cristal con modafinil enantioméricamente puro y/o formdor de co-cristal en donde la biodisponibilidad se modula con respecto al co-cristal racémico. En otra realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un co-cristal con modafinil enantioméricamente puro y/o formador de co-cristal en donde la actividad se modula con respecto al co-cristal racémico. En otra realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica o el medicamento que comprende un co-cristal con modafinil enantioméricamente puro y/o formador de co-cristal en donde la solubilidad se modula con respecto al co-cristal racémico.

En otra realización, se puede formular una composición farmacéutica o un medicamento para que contenga modafinil en forma de co-cristal como partículas micronizadas o nano-dimensionadas . Más específicamente, otra realización une el procesamiento de modafinil puro a una forma de co-cristal con el proceso de fabricar un tamaño de partícula controlado para la manipulación en una forma de dosificación farmacéutica. Esta realización combina dos pasos de procesamiento en un solo paso a través de técnicas tales como, en forma no taxativa, molido, aleación, o sinterización (es decir calentar una mezcla en polvo) . La unión de estos procesos resuelve una seria limitación de tener que aislar y almacenar el fármaco a granel que se requiere para una formulación, que en algunos casos puede ser dificil de aislar (por ejemplo, amorfa, química o físicamente inestable) .

Modulación de la estabilidad En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para aumentar la solubilidad de modafinil en agua, fluido gástrico simulado (SGF) , o fluido intestinal simulado (SIF) , para usar en una composición farmacéutica o un medicamento, cuyo proceso comprende: (a) proporcionar modafinil; (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

En una realización, la solubilidad de modafinil se modula de manera tal que la solubilidad acuosa (mg/mL) se incrementa al menos 1, 1, 1,2, 1,3, 1,5, 2,0, 5, 0, 10, 0, 20, 0, 50, 0, 75, 0 o 100,0 veces o más que la forma libre. La solubilidad de modafinil puede medirse por cualquier medio convencional tal como la cromatografía (por ejemplo, HPLC) o la determinación espectroscópica de la cantidad de modafinil en una solución saturada, tal como espectroscopia de radiación ultravioleta, espectroscopia de radiación infrarroja, espectroscopia de Raman, espectroscopia de masa cuantitativa o cromatografía de gas.

En otra realización, las composiciones o los medicamentos que incluyen co-cristales, solvatos, y polimorfos de la presente invención pueden comprarse con la forma libre de modafinil que se halla en PROVIGIL® (Cephalon, Inc.). (Véase la Patente Reemitida Estadounidense N° RE37.516). Por ejemplo, la biodisponibilidad de una composición o un medicamento de la presente invención puede compararse con aquella de PROVIGIL. Como realizaciones de la presente invención, se puede aumentar la solubilidad 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 50, 75, o 100 veces fabricando un co-cristal de la forma de referencia (por ejemplo, forma libre cristalina o amorfa, hidrato o solvato) . Además la solubilidad acuosa se puede medir en fluido gástrico simulado (SGF) o en fluido intestinal simulado (SIF) en lugar de agua. El SGF (no diluido) de la presente invención se elabora combinando 1 g/L de Tritón X-100 y 2 g/L de NaCl en agua y ajustando el pH con 20 mM HC1 para obtener una solución con un pH final = 1,7. El SIF es 0,68% de fosfato de potasio monobásico, 1% de pancreatina e idróxido de sodio donde el pH de la solución final es 7,5. El pH del solvente usado también puede especificarse como 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, o 12, o cualquier pH entre esos valores.

Ejemplos de realizaciones incluyen: composiciones de co-cristales con una solubilidad acuosa a 37°C y un pH de 7,0, que aumenta al menos 5 veces por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristales con una solubilidad en SGF que aumenta al menos 5 veces por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con una solubilidad en SIF que aumenta al menos 5 veces por encima de la forma de referencia.

Modulación de Disolución En otro aspecto de la presente invención, se modula el perfil de disolución de modafinil por lo cual se incrementa el índice de disolución acuosa o el índice de disolución en fluido gástrico simulado o ene fluido intestinal simulado, o en un solvente o en una pluralidad de solventes. El índice de disolución es la velocidad a la cual, se disuelven los sólidos de API en un medio de disolución. Para API cuyos índices de disolución son más rápidos que los índices de disolución (por ejemplo, esteroides) , el paso de limitar el índice en el proceso de absorción con frecuencia es el índice de disolución. Debido al tiempo de residencia limitado en el sitio de absorción, los API que no se disuelven antes de ser removidos del sitio de absorción intestinal se consideran inútiles. En consecuencia, el índice de disolución tiene un impacto importante sobre el rendimiento de los API que son pobremente solubles. Debido a este factor, el índice de disolución de los API en formas de dosificación sólidas es un parámetro de control de calidad de rutina, importante usado en el proceso de fabricación de API . La siguiente ecuación es una aproximación índice de Disolución = S (C3-C) Donde K es la constante del índice de disolución, S es el área superficial, Cs es la solubilidad aparente, y C es la concentración de API en el medio de disolución.

Para la absorción rápida de API, C3-C es aproximadamente igual a Cs.

El Indice de disolución de modafinil puede medirse por medios convencionales conocidos en el arte.

El aumento en el índice de disolución de un co-cristal, comparado con la forma de referencia (por ejemplo, la forma libre) , se puede especificar, por ejemplo 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, o 100% o 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15r 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 1000, 10.000 o 100.000 veces mayor que la forma de referencia (por ejemplo, la forma libre) en la misma solución. Las condiciones en las cuales se mide el índice de disolución son las mismas discutidas anteriormente. El aumento en la disolución puede especificarse más por el tiempo que la composición permanece sobresaturada antes de alcanzar la solubilidad de equilibrio.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para modular la disolución de modafinil, por lo cual aumenta el índice de disolución acuosa o el índice de disolución en fluido gástrico simulado o en fluido intestinal simulado, o en un solvente o en una pluralidad de solventes, cuyo proceso comprende : (a) proporcionar modafinil; (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

Ejemplos de las realizaciones anteriores incluyen: composiciones de co-cristales con un índice de disolución en solución acuosa, a 37°C y a un pH de 7,0, que aumenta al menos 5 veces por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristales con un índice de disolución en SGF que aumenta al menos 5 veces por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristales con un índice de disolución en SIF que aumenta al menos 5 veces por encima de la forma de referencia.

Modulación de Biodisponiblidad Los métodos de la presente invención se usan para fabricar una formulación farmacéutica de modafinil con mayor solubilidad, ldisolución y biodisponibilidad. La biodisponibilidad puede mejorarse aumentando la AUC, tiempo reducido Tmax (el tiempo para alcanzar niveles pico en suero sanguíneo), o Cmax aumentado. La presente invención puede derivar en concentraciones más altas de modafinil en plasma comparado con la forma libre (forma de referencia) .

La AUC es el área debajo del gráfico de la concentración en plasma de API (no el logaritmo de la concentración) en función del tiempo después de la administración del API. El área se determina convenientemente mediante la "regla trapezoidal": Los puntos de datos se unen mediante segmentos de linea recta, se erigen perpendiculares desde la línea de abscisas hasta cada punto de datos, y se computa la suma de las áreas de los triángulos y trapezoides así construidos . Cuando la última concentración medida (Cn al tiempo Tn) no es cero, la AUC desde tn hasta el tiempo infinito se estima mediante Cn/kei.

La AUC se usa particularmente en la estimación de la biodisponibilidad de los API, y en la estimación del aclaramiento total de los API (C1T) · Después de una sola dosis intravenosa, AUC = D/C1T, para sistemas de un solo compartimiento que obedecen a cinética de eliminación de primer orden, donde D es la dosis; alternativamemte donde kei es la constante del índice de eliminación del API. Con vías diferentes de la intravenosa, AUC= F'D/Clj, donde F es la biodisponibilidad absoluta del API.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para modular la biodisponibilidad de modafinil, por lo cual la AUC se incrementa, el tiempo hasta Tmax se reduce, la duración de la concentración de modafinil es superior a ½ Tmax se incrementa, o nax se incrementa, cuyo proceso comprende: (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

Ejemplos de las realizaciones precedentes incluyen: composiciones de co-cristales con un tiempo hasta Tmax que incrementa al menos un 5% comparado con la forma de referencia, composiciones de co-cristales con un tiempo hasta Tnax que se incrementa al menos un 10% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con un tiempo hasta Tmax que se incrementa al menos un 15% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con un tiempo hasta Tmax que se incrementa hasta un 20% por encima de la forma de referencia; composiciones de co-cristal con un Tmax que se incrementa al menos un 25% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con un Tmax que se incrementa al menos un 30% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con un Tmax que se incrementa al menos un 35% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con un Tmax que se incrementa al menos un 40% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con una AUC que se incrementa al menos un 5% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con una AÜC que se incrementa al menos un 10% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con una AUC que se incrementa al menos un 15% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con una AUC que se incrementa al menos un 20% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con una AUC que se incrementa al menos un 30% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con una AUC que se incrementa al menos un 35% por encima de la forma de referencia, composiciones de co-cristal con una AUC que se incrementa al menos un 40% por encima de la forma de referencia. Otros ejemplos incluyen aquellos en donde la forma de referencia es cristalina, en donde la forma de referencia es amorfa, o en donde la forma de referencia es una forma de cristal anhidro de modafinil .

Modulación de la Respuesta a la Dosis En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para modular la respuesta a la dosis de modafinil para su uso en una composición farmacéutica o un medicamento, cuyo proceso comprende : (a) proporcionar modafinil; (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera tal de formar una fase sólida; y (d) aislar, co-cristales que comprenden el modafinil y el formador de co-cristal.

La respuesta a la dosis es la relación cuantitativa entre la magnitud de la respuesta y la dosis que induce la respuesta y puede medirse por medios convencionales conocidos en el arte. La curva que relaciona el efecto (como la variable dependiente) con la dosis (como la variable independiente) para un sistema de células de API es la "curva de la respuesta a la dosis". Generalmente, la curva de la respuesta a la dosis es la respuesta medida para un API graficado en función de la dosis del API (mg/kg) administrada. La curva de la respuesta a la dosis también puede ser una curva de AUC en función de la dosis del API administrada .

En una realización de la presente invención, un co-cristal de la presente invención tiene una respuesta a la dosis aumentada o una curva de la respuesta a la dosis más lineal que el compuesto de referencia correspondiente.

Estabilidad Aumentada En aún otro aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para mejorar la estabilidad de modafinil (comparado con una forma de referencia tal como su forma libre) , cuyo proceso comprende : (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formdor de co-cristal.

En una realización preferida, las composiciones de la presente invención, que incluyen co-cristales de modafinil, solvatos, y formulaciones que comprenden modafinil, son adecuadamente estables para el uso farmacéutico. Preferentemente, el modafinil o las formulaciones de él, de la presente invención, son estables de manera tal que cuando se almacenan a 30°C durante 2 años, se forma menos del 0,2% de cualquier degradante. El término degradante se refiere aqui al producto (s) de un solo tipo de reacción química. Pro ejemplo, si ocurre un evento de hidrólisis que rompe una molécula en dos productos, con el propósito de la presente invención, se consideraría un solo degradante. Más preferentemente, cuando se almacena a 40°C durante 2 años, se forma menos del 0,2% de cualquier degradante. Alternativamente, cuando se almacena a 30°C durante 3 meses, se forma menos del 0,2% o del 0,15%, del 0,1% de cualquier degradante, o cuando se almacena a 40°C durante 3 meses, se forma menos del 0,2% o del 0,1% o del 0,1% de cualquier degradante. También alternativamente, cuando se almacena a 60 °C durante 4 semanas, se forma menos del 0,2% o del 0,15% o del 0,1% de cualquier degradante. La humedad relativa (RH) puede especificarse como RH ambiente, 75% de RH, o un número entero cualquiera entre el 1% y el 99% de RH. En otra realización, una sola dosis de la presente invención comprende menos del 0,5%, del 0,2%, o del 0,1% de degradantes al administrarse a un sujeto.

Modulación de la Morfología En aún otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para modificar la morfología de modafinil, cuyo proceso comprende : (a) proporcionar modafinil, (b) proporcionar un formador de co-cristal compatible con un grupo funcional de modafinil de manera tal que el formador de co-cristal y el modafinil pueden formar un co-cristal; (c) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (d) aislar co-cristales que comprenden el modafinil y el formdor de co-cristal.

En una realización el co-cristal comprende o consiste en modafinil y un formador de co-cristal en donde la interacción entre ambos, por ejemplo, enlace de H, ocurre entre el grupo amino de modafinil y un formador de co-cristal con un grupo interactuante correspondiente de la Tabla III. En otra realización, el co-cristal comprende modafinil y un formador de co-cristal de la Tabla I o II. En un aspecto de la invención, solamente los co-cristales que tienen un aceptor del enlace de H sobre la primera molécula y un donador de enlace de H sobre la segunda molécula, donde la primera y segunda moléculas son un formador de co-cristal y modafinil respectivamente, o modafinil o un formador de co-cristal respectivamente, están incluidos en la presente invención.

Un co-cristal puede comprender más de dos entidades químicas dentro de la estructura co-cristalina. Por ejemplo, un co-cristal puede comprender también una molécula de solvente, una molécula de agua, una sal, etc. Además, un co-cristal puede comprender un API y dos o más formadores de co-cristal, un formador de co-cristal y dos o más API, dos o más API, o dos o más formadores de co-cristal .

Como se define aquí, un co-cristal ternario es un co-cristal que comprende tres entidades químicas distinguibles en una relación estequiométrica, donde cada uno es un sólido a temperatura ambiente ambiente (con la excepción de que el API puede ser un liquido a temperatura ambiente) . Específicamente, un co-cristal ternario comprende tres entidades químicas distinguibles tales como API : formador ( 1 ) de co-cristal : formador (2) de co-cristal, donde la relación de componentes pueden ser, por ejemplo, en forma no taxativa, 1:1:1, 2:1:1, 2:1:1,5, 2:2:1, etc. Los co-cristales ternarios pueden también comprender otras combinaciones de componentes tales como, en forma no taxativa, API (1) : API (2) :formador de co-cristal, API ( 1) : API (2 ) :API (3) , y formador(l) de co-cristal : formador (2 ) de co-cristal: formador (3) de co-cristal. En otra realización, la presente invención proporciona un co-cristal que comprende modafinil y un formador de co-cristal que se selecciona del grupo formado por: ácido malónico, ácido glicólico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido orótico, ácido glutárico, ácido L-tartárico, ácido palmítico, L-prolina, ácido salicílico, ácido láurico, ácido L-málico y ácido maleico.

En otras realizaciones, la presente invención proporciona los siguientes co-cristales : modafinil : ácido malónico, modafinil : ácido glicólico, modafinil : ácido maleico, modafinil : ácido L-tartárico, modafinil : ácido cítrico, modafinil : ácido succínico, modafinil : ácido DL-tartárico, modafinil : a' cido fumárico (Forma I), modafinil : ácidofumárico, (Forma II), modafinil : ácido gentísico, modafinil : ácido oxálico, modafinil : ácido l-hidroxi-2-naftoico, R- (-) -modafinil : ácido malónico, R- (-} -modafinil : ácido succínico, R- (-) -modafinil: ácido cítrico, R- (-) -modafinil : ácido DL-tartárico, R-(-)-modafinil : ácido l-hidroxi-2-naftoico, R- (-) -modafinil: ácido orótico, R- (-) -modafinil : ácido glutárico, R-(-)-modafinil : ácido L-tartárico, R- (-) -modafinil : ácido palmítico, R- (-) -modafinil :L-prolina, R- (-) -modafinil : ácido salicílico, R-(-)-modafinil : ácido láurico, R- (-) -modafinil : ácido málico, R-(~)-modafinil : ácido gentísico. En otra realización, la presente invención proporciona un polimorfo o co-cristal novedoso de modafinil racémico (forma VII) .

En otra realización, la presente invención proporciona los siguientes solvatos de modafinil: ácido acético, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, nitrometano, acetona, o-xileno, benceno y tolueno.

Los co-cristales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por un medio de liberación controlada o retardada.

Los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia del fármaco comparada con aquella alcanzada por sus contrapartes de liberación no controlada. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada en forma óptima en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de la sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen: 1) actividad prolongada del fármaco; 2) frecuencia de dosificación reducida; 3) cumplimiento aumentado del paciente; 4) uso de menos fármaco total; 5) reducción de efectos colaterales locales o sistémicos; 6) minimización de acumulación de fármaco; 7) reducción en fluctuaciones del nivel en sangre; 8) mejora en la eficacia del tratamiento; 9) reducción de la potenciación o pérdida de la actividad del fármaco; y 10) mejora en la velocidad del control de enfermedades o condiciones. (Kim, Cherng-ju, Controlled Reléase Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa: 2000) .

Las formas de dosificación convencionales generalmente proporcionan una liberación rápida o inmediata del fármaco para la formulación. Según la farmacología y la farmacocinética del fármaco, el uso de las formas de dosificación convencionales puede derivar en amplias fluctuaciones en las concentraciones del fármaco en la sangre y otros tejidos del paciente. Estas fluctuaciones pueden impactar en numerosos parámetros, tales como la frecuencia de la dosis, el inicio de la acción, la duración de la eficacia, el mantenimiento de los niveles terapéuticos en sangre, la toxicidad, los efectos colaterales, y similares. Ventajosamente, se pueden usar formulaciones de liberación controlada para controlar el inicio de acción, la duración de la acción, los niveles en plasma dentro de la ventana terapéutica y los niveles pico en sangre de un perro. En particular, se pueden usar formas o formulaciones de dosificación de liberación controlada o prolongada para asegurar que se alcance la eficacia máxima de un fármaco mientras se minimizan los efectos adversos potenciales y las preocupaciones por la seguridad, lo cual puede ocurrir tanto desde la dosificación inferior de un fármaco (es decir, por debajo de los niveles terapéuticos mínimos) como excediendo el nivel de toxicidad para el fármaco.

La mayor parte de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades del fármaco para mantener este nivel del efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante del fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse desde la forma de dosificación a una velocidad que reemplaza la cantidad del fármaco que se metaboliza y se segrega desde el cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diferentes condiciones que incluyen, en forma no taxativa, pH, resistencia iónica, presión osmótica, temperatura, enzimas, agua y otras condiciones o compuestos fisiológicos.

Una variedad de formas, formulaciones y dispositivos de dosificación de liberación controlada o prolongada, se puede adaptar para el uso con los co-cristales y composiciones de la invención. Ejemplos incluyen, en forma no taxativa, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses N°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.1674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.733.566; y 6.365.185; cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Estas formas de dosificación pueden usarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos que usan, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos (tales como OROS® (Alza Corporation, Mountain View, California, Estados Unidos) , recubrimientos de varias capas, microparticulas, liposomas, o micoresferas o una combinación de ellos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variadas. Además, se pueden usar materiales de intercambio iónico para preparar co-cristales inmovilizados, adsorbidos y por lo tanto efectuar la administración controlada del fármaco. Ejemplos de intercambiadores aniónicos específicos incluyen, en forma no taxativa, Duolite® ?568 y Duolite® ???43 (Rohm & Haas, Spring House, PA, Estados Unidos) .

Una realización de la invención comprende una forma de dosificación unitaria que comprende un co-cristal farmacéuticamente aceptable, o una forma de solvato, hidrato, deshidratada, anhidra o amorfa de él y uno o más recipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica, el medicamento o la forma de dosificación se formula para la liberación controlada. Las formas de dosificación específicas utilizan un sistema osmótico de administración del fármaco .

Un sistema osmótico de administración del fármaco aprticular y conocido se denomina OROS® (Alza Corporation, Mountain View, California, Estados Unidos) . Esta tecnología puede adaptarse rápidamente para la administración de compuestos y composiciones de la invención. Diferentes aspectos de la tecnología se revelan en las Patentes Estadounidenses N° 16.375.978 Bl; 6.368.626 Bl; 6.342.249 Bl; 6.333.050 B2; 6.287.295 Bl; 6.283.953 Bl; 6.2170.787 Bl; 6.245.357 Bl; y 6.132.420; cada una de las cuales se incorpora aqui como referencia. Adaptaciones especificas de OROS® que pueden usarse para administrar compuestos y composiciones de la invención incluyen, en forma no taxativa, los Sistemas OROS® Push-Pull®, Delayed Push-Pull®, Multi-Layer Push-Pull®, y Push-Stick®, la totalidad de los cuales son conocidos. Véase, por ejemplo, http://www.alza.com. Sistemas de OROS® adicionales . que pueden usarse para la administración oral controlada de compuestos y composiciones de la invención incluyen OROS®-CT y L-OROS®. Id.; véase también Delivery Times, volumen II, impresión II (Alza Corporation) .

Las formas de dosificación orales OROS® convencionales se fabrican comprimiendo un fármaco en polvo (por ejemplo, un co-cristal) en una tableta dura, recubriendo la tableta con derivados de celulosa, para formar una membrana semipermeable, y luego perforar un orificio en el recubrimiento (por ejemplo con radiación láser) . im, Cherng-ju, Controlled Reléase Dosage Form Design, 231-238 (Tec nomic Publishing, Lancaster, Pa: 2000) . La ventaja de esas formas de dosificación es que el Indice de administración del fármaco no se ve influido por condiciones fisiológicas o experimentales. Aún un fármaco con una solubilidad dependiente del pH puede administrarse a un índice constante sin tener en cuenta el pH del medio de administración. Pero debido a que proporcionan estas ventajas mediante una formación de presión osmótica dentro de la forma de dosificación después de la administración, los sistemas de administración de fármaco OROS® convencionales no pueden usarse para administrar en forma eficaz fármacos con baja solubilidad en agua. Id. en 234. Debido a que los co-cristales de esta invención pueden ser mucho más solubles en agua que el propio modafinil, se adecúan bien para la administración a pacientes basada en osmótico. Esta invención sin embargo no comprende la incorporación de modafinil cristalino convencional (por ejemplo modafinil puro sin formador de co-cristal) e isómeros y mezclas isoméricas de ellos, en formas de dosificación OROS®.

Una forma de dosificación especifica de la invención comprende: una pared que define una cavidad, la pared tiene un orificio de salida formado o que puede formarse dentro de ella y al menos una parte de la pared es semipermeable; una capa expansible ubicada dentro de la cavidad remota desde el orificio de salida y en comunicación de fluidos con la parte semipermeable de la pared; una capa de fármaco de estado seco o sustancialmente seco ubicada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expansible; y una capa promotora de flujo intercalada entre la superficie interior de la pared y al menos la capa externa de la capa de fármaco dentro de la cavidad, en donde la capa de fármaco comprende un co-cristal, o un solvato, una forma hidratada, deshidratada, anhidra o amorfa de él. Véase la Patente Estadounidense N° 6.368.626, la totalidad de la cual se incorpora aquí como referencia.

Otra forma de dosificación especifica de la invención comprende: una pared que define una cavidad, la pared tiene un orificio de salida formada o que puede formarse en ella y al menos una parte de la pared es semipermeable; una capa expansible ubicada dentro de la cavidad remota del orificio de salida y en comunicación de fluidos con la parte semipermeable de la pared; una capa de fármaco ubicada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expansible; la capa de fármaco comprende una formulación del agente activo, liquida absorbida en partículas porosas, las partículas porosas están adaptadas para resistir las fuerzas de compactación suficientes para formar una capa de fármaco compactada sin exudación significativa de la formulación del agente activo, líquida, la forma de dosificación optativamente tiene una capa de placebo entre el orificio de salida y la capa de fármaco, en donde la formulación del agente activo comprende un co-cristal, o un solvato, una forma hidratada, deshidratada, anhidra o amorfa de él. Véase la Patente Estadounidense N° 6.342.249, la totalidad de la cual se incorpora aquí como referencia .

En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento comprende una mezcla de una forma novedosa de modafinil de la presente invención (por ejemplo, un co-cristal) y la forma libre de modafinil. Esta realización puede usarse, por ejemplo, como una forma de dosificación de liberación controlada, sostenida o prolongada. En otra realización, una forma de dosificación de liberación prolongada comprende la forma libre de modafinil y un co-cristal o un solvato de la presente invención. Esa forma de dosificación de liberación prolongada contiene modafinil en una forma (por ejemplo co-cristal de modafinil : ácido malónico) que tiene una mayor biodisponibilidad que aquella de la forma libre de modafinil. Además, la Cmax de esa forma puede eser mayor que aquella de la forma libre de modafinil, facilitando un efecto terapéutico con una duración más prolongada que la forma libre de modafinil sola.

En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento comprende un perfil de liberación modificado de uno o más de modafinil racémico, R- (-) -modafinil y S- (+) -modafinil . El perfil de liberación modificado puede comprender, por ejemplo, dos o más máximos de la concentración en plasma, por ejemplo un perfil de liberación doble. Ese perfil de liberación modificado puede ayudar a un paciente tratado con una composición o un medicamento de la presente invención que experimenta la pérdida de vigilia en la tarde, por ejemplo. Un segundo '"impulso" o liberación de API al menos 2, 3, 4, 6 o 6 horas después de la administración puede ayudar a resolver ese efecto. En otra realización, se puede emplear una composición farmacéutica o un medicamento que comprende una dosis de carga pequeña liberada inmediatamente después de la administración, seguido por un perfil de liberación de orden cero aproximado durante las siguientes 2, 3, 4, 5, o 6 horas. En esa composición, se pueden alcanzar niveles pico en plasma al mediodía.

En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificado de modafinil puede comprender R- (-) -modafinil y S- (+) -modafinil en donde el R- (-) -modafinil proporciona un aumento inicial (Cmax inicial debido a R- (-) -modafinil) en la concentración en plasma y el S- (+) -modafinil proporciona un aumento retardado (Cmax posterior debido a S- (+) -modafinil) en la concentración en plasma. El aumento retardado en Cmax debido a S- (+) -modafinil puede ser 2, 3, 4, 5, 6 horas o más después de la Cmax inicial debido a R- (-) -modafinil . En otra realización, la Cmax retardada es aproximadamente igual a la Cmax inicial. En otra realización, la Cmax retardada es mayor que la Cmax inicial . En otra realización, la Cmax retardada es menor que la Cmax inicial. En otra realización, la Cmax retardada se debe al modafinil racémico, en lugar del S- (+) -modafinil . En otra realización, la Cmax retardada se debe al R- (-) -modafinil, en lugar- del S-(+)-modafinil. En otra realización, la Cmax inicial se debe a modafinil racémico, en lugar del R- (-) -modafinil . En otra realización, la Cmax inicial se debe al S- (+) -modafinil, en lugar del R- (-) -modafinil . En otra realización, el perfil de liberación modificado tiene 3, 4, 5 o más "impulsos" en la concentración en plasma. En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada de modafinil en donde uno o más de modafinil racémico, R-(-)-modafinil, o S- (+) -modafinil están presentes en la forma de un co-cristal, solvato, forma libre, o un polimorfo de ellos.

En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada en donde R- (-) -modafinil se usa en una formulación oral. Esa composición puede minimizar el metabolismo de primer paso de modafinil a la sulfona. En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada en donde el modafinil racémico se usa en una formulación oral. En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada en donde S- (+) -modafinil se usa en una formulación oral. En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada en donde el modafinil racémico y el R- (-) -modafinil se usan en una formulación oral. En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada en donde el modafinil racémico y el S- (+) -modafinil se usan en una formulación oral. En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada en donde S- (+) -modafinil y el R-(~)-modafinil se usan en una formulación oral. En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada en donde el modafinil racémico, el S- (+) -modafinil y el R- (-) -modafinil se usan en una formulación oral.

En otra realización, una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un perfil de liberación modificada de modafinil se administra en forma transdérmica . Esa administración transdérmica (TD) puede impedir el metabolismo de primer paso.

Además, se puede tomar la estrategia de "pastilla y parche", donde se administra solamente una fracción de la dosis diaria a través de la piel para generar niveles sistémicos básales, a la cual se agrega una terapia oral para asegurar el efecto de vigilia.

Los excipientes empleados en composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención pueden ser sólidos, semisólidos, líquidos o combinaciones de ellos. Preferentemente, los excipientes son sólidos. Las composiciones y los medicamentos de la invención que contienen excipientes pueden prepararse mediante la técnica conocida de la farmacia que comprende mezclar un excipiente con un API o un agente terapéutico. Una composición farmacéutica o un medicamento de la invención contiene una cantidad deseada del API por cada unidad de dosis y, si se desea para la administración oral, puede estar en la forma, por ejemplo, de una tableta, una cápsula, una pastilla, una cápsula dura o blanda, una pastilla, una cápsula, un polvo distribuible, gránulos, una suspensión, un elixir, una dispersión, un liquido, o cualquier otra forma razonablemente adaptada para esa administración. Si se desea para la administración parenteral, puede estar en la forma, por ejemplo de una suspensión o un parche transdérmico . Si se desea para la administración rectal, puede estar en la forma, por ejemplo, de un supositorio.

Actualmente se prefieren las formas de dosificación orales que son unidades de dosis discretas cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del API, tales como tabletas o cápsulas .

Siguen ejemplos no taxativos de excipientes que pueden usarse para preparar composiciones farmacéuticas o medicamentos de la invención .

Las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la invención optativamente comprenden uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los portadores o diluyentes adecuados incluyen ilustrativamente, en forma no taxativa, individualmente o en combinación, incluyen lactosa anhidra y lactosa monohidratada; almidones que incluyen almidón directamente comprimible y almidones hidrolizables (por ejemplo, Celutab® y Emdex®) ; manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose® 2000) y dextrosa monohidratada; fosfato de calcio dibásico dihidratado; diluyentes basados en sucrosa; azúcar de confitería; sulfato de calcio monobásico monohidratado; sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio granulado trihidratado; dextratos; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; amilosa; celulosas que incluyen celulosa microcristalina, fuentes de nivel alimenticio de alfa-celulosa y celulosa amorfa (por ejemplo, RexcelJ) , celulosa en polvo, hidroxipripilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HP C) ; carbonato de calcio; glicina; bentonita; copolimeros de bloque; polivinilpirrolidona; y similares. Esos portadores o diluyentes, si están presentes, constituyen en total un 5% al 99%, preferentemente del 10% al 85% y más preferentemente del 20% al 80%, del peso total de la composición. El portador, portadores, diluyente o diluyentes seleccionados preferentemente presentan propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean tabletas, compresibilidad.

Lactosa, manitol, fosfato de sodio dibásico, y celulosa microcristalina (particularmente celulosa microcristalina Avicel PH tal como Avicel PH 101), individualmente o en combinación, son diluyentes preferidos. Estos diluyentea son químicamente compatibles con los API. El uso de celulosa microcristalina extragranulada (es decir, celulosa microcristalina agregada a una composición granulada) puede usrse para mejorar la dureza (para las tabletas) y/o el tiempo de desintegración. La lactosa, especialmente lactosa monohidratada, es particularmente preferida. La lactosa generalmente proporciona composiciones que tienen propiedades de índice de liberación adecuados de API, estabilidad, fluidez de precompresión, y/o secado a un costo de diluyente relativamente bajo. Proporciona un sustrato de alta densidad que ayuda a la densificación durante la granulación (donde la se emplea la granulación húmeda) y en consecuencia mejora las propiedades de flujo de la mezcla y las propiedades de la tableta.

Las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la invención optativamente comprenden uno o más desintegradores farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para las formulaciones de tabletas. Los desintegradores adecuados comprenden, en forma no taxativa, individualmente o en combinación, almidones, que incluyen glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab® de Pen West) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo, National® 1551 de National Starch and Chemical Company, National® 1550, y Colocorn® 1500) , arcillas (por ejemplo, Vcegum® HV de R.T. Vanderbilt) , celulosas tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, croscaramelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol® de F C) , alginatos, crospovidona, y gomas tales como gomas agar, guar, de algarroba, karaya, pectina y de tragacanto.

Se pueden agregar desintegradores en cualquier paso adecuado durante la preparación de la composición, particularmente anterior a la granulación o durante un paso de lubricación anterior a la compresión. Esos desintegradores, si está presente, constituyen en total un 0,2% al 30%, preferentemente del 0,2% al 10% y más preferentemente del 0,2% al 5% del peso total de la composición.

La croscaramelosa de sodio es un desintegrador preferido para la desintegración de tabletas o cápsulas, y, si está presente, preferentemente constituye del 0,2% al 10%, más preferentemente dele 0,2% al 7%, y aún más preferentemente del 10,2% al 5% del peso total de la composición. La croscaramelosa de sodio confiere capacidades de desintegración intragranulada superior a las composiciones farmacéuticas granuladas y los medicamentos de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la invención optativamente comprenden uno o más agentes de unión o adhesivos farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones de tabletas. Esos agentes de unión y los adhesivos preferentemente imparten una · cohesión suficiente al polvo que forma tabletas para permitir operaciones de procesamiento normales tales como dimensionamiento, lubricación, compresión y empaquetado, pero aún permitir que la tableta se desintegre y que la composición se absorba al ser ingerida. Esos agentes de unión también pueden prevenir o inhibir la cristalización o la recristalización de un API de la presente invención una vez que la sal se ha disuelto en una solución. Los agentes de unión adhesivos adecuados incluyen, en forma no taxativa, individualmente o en combinación, acacia, tragacanto, sucrosa, gelatina, glucosa, almidones tales como, en forma no taxativa, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National® 1511 y National® 1500) ; celulosas tales como, en forma no taxativa, metilcelulosa y carmelosa de sodio (por ejemplo, Tylose®) ; ácido alginico, y sales del ácido alginico; silicato de magnesio y aluminio; PEG; goma guar; ácidos de polisacéridos; bentonitas; povidona, por ejemplo, povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel® de Aqualon) ; y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® de Dow Chemical Company) . Esos agentes de unión y/o adhesivos, si están presentes, constituyen en total del 10,5% al 25%, preferentemente del 0,75% al 15% y más preferentemente del 1% al 10%, del peso total de la composición farmacéutica o del medicamento.

Muchos de los agentes de unión son polímeros que comprenden grupos amida, éster, éter, alcohol o cetona y, como tales, están preferentemente incluidos en las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención. Las polivinilpirrolidonas tales como povidona K-30 son especialmente preferidas. Los agentes de unión poliméricos pueden tener peso molecular, grados de entrecruzamiento, y niveles de polímero variables. Los agentes de unión poliméricos también pueden ser copolímeros, tales como copolímeros de bloque que contienen mezclas de unidades de óxido de etileno y óxido de propileno. La variación en estas relaciones de unidades en un polímero dado afecta las propiedades y el rendimiento. Ejemplos de copolímeros de bloque con composiciones variables de unidades de bloque son Poloxainer 188 y Poloxamer 237 (BASF Corporation) .

Las composiciones f rmacéuticas y los medicamentos de la invención optativamente comprenden uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Esos agentes humectantes preferentemente se seleccionan para mantener el API en asociación cercana con agua, una condición que se cree que mejora la biodisponibilidad de la composición.

Ejemplos no taxativos de surfactantes que pueden usarse como agentes humectantes en las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato de sodio, alquilfenil éteres de polioxietileno, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno) , glicéridos y aceites de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo mono- y diglicéridos caprilico/capricho de polioxietileno (8) (por ejemplo, Labrasol® de Gattefossee) , aceite de castor de polioxietileno (35) y aceite de castor hidrogenado de polioxietileno (40); alquil éteres de polioxietileno, por ejemplo cetoestearil éter de polioxietileno (20) , ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40) , ésteres de sorbitan de polioxietileno, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween® 80 de ICI), estéres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol® de Gattefosse) , lauril sulfato de sodio, ácidos grasos y sales de ellos, llpor ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitan, por ejemplo, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, mono almitato de sorbitan y monoestearato de sorbitan, tiloxapol y mezclas de ellos. Esos agentes humectantes, si están presentes, constituyen en total un 0,25% al 15%, preferentemente del 10,4% al 10%, y más preferentemente del 0,5% al 5% del peso total de la composición farmacéutica o del medicamento.

Los agentes humectantes que son surfactantes aniónicos son preferidos. El lauril sulfato de sodio es un agente humectante particularmente preferido. El lauril sulfato de sodio, si está presente, constituye del 0,25% al 7%, más preferentemente del 0,4% al 4% y aún más preferentemente del 0,5% al 2% del peso total de la composición farmacéutica o del medicamento.

Las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la invención optativamente comprenden uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (que incluyen antiadherentes y/o deslizantes) como excipientes. Lubricantes adecuados incluyen, en forma no taxativa, individualmente o en combinación, be apato de glicerilo (por ejemplo, Compritol® 888 de Gattefosse) ; ácido esteárico y sales de él, que incluyen estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex® de Abitec) ; sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax® 4000 y Carbowax® 6000 de la Dow Chemical Company) ; oleato de sodio; lauril sulfato de sodio; y lauril sulfato de magnesio. Esos lubricantes, si están presentes, constituyen en total del 0,1% al 10%, preferentemente del 0,2% al 8% y más preferentemente del 0,25% al 5%, del peso total de la composición farmacéutica o del medicamento .

El estearato de magnesio es un lubricante preferido usado, por ejemplo, para reducir el rozamiento entre el equipo y la mezcla granulada durante la compresión de las formulaciones de tabletas.

Los antiadherentes adecuados incluyen, en forma no taxativa, talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio y estearatos metálicos. El talco es un antiadherente o deslizante preferido que se usa, por ejemplo, para reducir la adhesión de la formulación a superficies del equipo y también para reducir la estática en la mezcla. El talco, si está presente, constituye del 0,1% al 10%, más preferentemente del 0,25% al 5%, y aún más preferentemente del 0,5% al 2%, del peso total de la composición farmacéutica o del medicamento. Los deslizantes pueden usarse para promover el flujo de polvo de una formulación sólida. Los deslizantes adecuados incluyen, en forma no taxativa, dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo y trisilcato de magnesio. El dióxido de silicio coloidal es particularmente preferido .

Otros excipientes tales como colorantes, saborizantes y edulcoratnes son conocidos en el arte farmacéutico y pueden usarse en composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención. Las tabletas pueden recubrirse, por ejemplo, con un recubrimiento entérico, o no recubrirse. Las composiciones de la invención puede comprender también, por ejemplo, agentes tampones .

Optativamente, se pueden usar uno o más agentes efervescentes como desintegradores y/o para mejorar propiedades organolépticas de composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención. Cuando está presente en las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención para promover la desintegración de la forma de dosificación, uno o más agentes efervescentes preferentemente están presentes en una cantidad total del 30% al 75% y preferentemente del 45% al 70%, por ejemplo el 60% en peso de la composición farmacéutica o del medicamento. De acuerdo con una realización particularmente preferida de la invención, un agente efervescente, presente en una forma de dosificación sólida en una cantidad inferior a aquella eficaz para promover la desintegración de la forma de dosificación, proporciona dispersión mejorada del API en un medio acuoso. Sin atarnos a la teoría, se cree que el agente efervescente es eficaz para acelerar la dispersión del API, desde la forma de dosificación en el tracto gastrointestinal, mejorando así la absorción y el inicio rápido del efecto terapéutico. Cuando está presente en una composición farmacéutica o en un medicamento de la invención para promover la dispersión gastrointestinal pero no para mejorar la desintegración, un agente efervescente está preferentemente presente del 1% al 20%, más preferentemente del 2,5% al 15%, y aún más preferentemente del 5% al 10% en peso de la composición farmacéutica o del medicamento.

Un "agente efervescente" aquí es un agente que comprende uno o más compuestos que, actuando juntos e individualmente, producen gas al contacto con el agua. El gas producido generalmente es oxigeno o, más comúnmente, dióxido de carbono. Los agentes efervescentes comprenden un ácido y una base que reacciona en la presencia de agua para generar gas dióxido de carbono. Preferentemente, la base comprende un carbonto o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y el ácido comprende un ácido carboxilico alifático.

Ejemplos no taxativos de bases adecuadas como componentes de agentes efervescentes en la invención incluyen sales de carbonato (por ejemplo, carbonato de calcio), sales de bicarbonato (por ejemplo, bicarbonato de sodio) , sales de sesquicarbonato, y mezclas de ellas. El carbonato de sodio es una base preferida.

Ejemplos no taxativos de ácidos adecuados como componentes de agentes efervescentes y/o ácidos sólidos útiles en la invención incluyen ácido cítrico, ácido tartárico (como ácido D-, L- o DL-tartárico) , ácido milico, ácido fumirico, ácido adipico, ácido succínico, anhídridos ácidos de esos ácidos, sales ácidas de esos ácidos, y mezclas de ellos. El ácido cítrico es un ácido preferido .

En una realización preferida de la invención, donde el agente efervescente comprende un ácido y una base, la relación de peso del ácido a la base es de 1:100 a 100:1, más preferentemente de 1:50 a 50:1, y aún más preferentemente de 1:10 a 10:1. En otra realización preferida de la invención, donde el agente efervescente comprende un ácido y una base, al relación del ácido a la base es aproximadamente estequiométrica.

Excipientes que solubilizan sales de metal de API generalmente tienen regiones hidrófilas e hidrófobas, o son preferentemente anfifílicas o tienen regiones anfifílicas. Un tipo de excipiente anfifílico o parcialmente anfifílico comprende un polímero anfifílico o es un polímero anfifílico. Un polímero anfifílico específico es un polioxietilenglico, que comúnmente comprende subunidades de etilenglicol y/o propilenglicol . Esos polialquilenglicoles pueden ser esterificados en sus extremos por un ácido carboxílico, éster, anhídrido ácido u otro grupo adecuado. Ejemplos de esos excipientes incluyen poloxámeros (copolímeros de bloque simétricos de etilenglicol y propilenglicol; por ejemplo poloxámero 237) , ésteres glicolados de polialquileno de tocoferol (que incluyen ésteres fornidos desde ácido carboxilico di- o multifuncional; por ejemplo, d-alfa-tocoferol polietilenglicol-1000 succinato) y macrogolglicéridos (formados mediante la alcohólisis de un aceite y la esterificación de un polialquilenglicol para producir una mezcla de mono- di- y triglicéridos y mono- y diésteres; por ejemplo, estearoil macrogol-32 glicéridos) . Esas composiciones farmacéuticas y medicamentos se administran por via oral ventajosamente.

Las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención comprenden del 10% al 50%, del 25% al 50%, del 30% al 45%, o del 30% al 35% en peso del API; del 10% al 50%, del 25% al 50%, del 30% al 45%, o del 30% al 35% en peso de un excipiente que presenta cristalización; y del 5% al 50%, del 10% al 40%, del 15% al 35%, o del 30% al 35% en peso de un agente de unión. En un ejemplo, la relación de peso del API al excipiente que presenta cristalización al agente de unión es de 1 a 1 a 1.

Las formas de dosificación sólidas de la invención pueden prepararse mediante cualquier proceso adecuado, que no se limita a los descritos aqui.

Un ejemplo de proceso comprende (a) un paso de mezclar una sal de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla y (b) un paso de formar tabletas o encapsular la mezcla para formar tabletas o cápsulas, respectivamente.

En un proceso preferido, las formas de dosificación sólidas se preparan mediante un proceso que comprende (a) un paso de mezclar una sal de API de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla, (b) un paso de granular la mezcla para formar un granulado, y (c) un paso de formar tabletas o encapsular la mezcla para formar tabletas o cápsulas respectivamente. El paso (b) puede realizarse mediante cualquier técnica de granulación en seco o húmeda conocida en el arte, pero preferentemente es un paso de granulación en seco. Una sal de la presente invención se granula ventajosamente para formar partículas de 1 micrómetro a 100 micrómetros, de 5 micrómetros a 50 micrómetros, o de 10 micrómetros a 25 micrómetros. Preferentemente se agrega uno o más diluyentes, uno o más desintegradores y un o más agentes de unión, por ejemplo en el paso de mezcla, se puede agregar optativamente un agente humectante, por ejemplo en el paso de granulación, y preferentemente se agrega uno o más desintegradores después de la granulación pero antes de la fabricación de tabletas o la encapsulación . Preferentemente se agrega un lubricante antes de la fabricación de tabletas. La mezcla y la granulación pueden realizarse independientemente con bajo o alto corte. Preferentemente se selecciona un proceso que forma un granulado que es uniforme en el contenido del API, que se desintegra rápidamente, que fluye con suficiente facilidad como para que la variación del peso se pueda controlar en forma confiable durante el rellenado de las cápsulas o la fabricación de tabletas, y que es suficientemente densa a granel para que un lote pueda procesasrse en el equipo seleccionado y que las dosis individuales encajen en las cápsulas o troqueles de tabletas especificadas. En una realización alternativa, se preparan formas de dosificación sólidas mediante un proceso que incluye un paso de secado por aspersión, en donde el API se suspende con uno o más excipientes en uno o más líquidos asperjables, preferentemente un liquido asperjable no prótico (por ejemplo, no acuoso o no alcohólico) , y luego se seca por aspersión rápidamente sobre una corriente de aire caliente.

Un granulado o un polvo secado por aspersión que deriva de cualquiera de los ejemplos de procesos precedentes puede comprimirse o moldearse para preparar tabletas o encapsularse para preparar cápsulas. Se pueden emplear técnicas de fabricación de tabletas y encapsulacion convencionales conocidas en el arte. cuando se desean tabletas recubiertas, las técnicas de recubrimiento convencionales son adecuadas.

Los excipientes para composiciones de tabletas de la invención preferentemente se seleccionan para proporcionar un tiempo de desintegración inferior a 30 minutos, preferentemente de 25 minutos o menos, más preferentemente de 20 minutos o menos y aún más preferentemente de 15 minutos o menos, en un ensayo de desintegración estándar.

En otra realización de la presente invención, se puede preparar una composición farmacéutica o un medicamento que comprende modafinil y un API adicional. El modafinil y el API adicional pueden estar en la forma de un co-cristal, o pueden incluirse como una mezcla o una combinación de ingredientes farmacéuticos activos. Por ejemplo, una composición puede comprender modafinil y cafeína como una combinación. Una composición que comprende modafinil y cafeína puede usarse como un agente terapéutico para tratar las mismas condiciones como modafinil. En una composición que comprende modafinil y cafeína, la cafeína puede dar una característica de liberación rápida (Tmax pequeña en relación con modafinil) al perfil de disolución mientras que el modafinil provoca que el efecto terapéutico esté presente durante horas después de la administración. Por ejemplo, la Tmax de la cafeína puede ser 0,001, 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, o 0,8 veces aquella de modafinil. Las terapias de combinación comprenden la administración de dos o más API en la misma fundación, o en dos o más formulaciones coadministradas. Los API pueden administrarse juntos al mismo tiempo, o individualmente a intervalos especificados.

Los usos para modafinil son conocidos en el arte e incluyen el tratamiento de narcolepsia, fatiga relacionada con la esclerosis múltiple, infertilidad, trastornos de la alimentación, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , enfermedad de Parkinson, incontinencia, apnea del sueño, o miopatias . En otra realización, una o más cualquiera de las composiciones de modafinil de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de una o más de las condiciones precedentes. La dosificación y la administración para las composiciones de modafinil de la presente invención pueden determinarse usando métodos de rutina en el arte pero generalmente están entre 50 y 700 mg/dia.

En otra realización, una composición de la presente invención puede administrarse a un mamífero a través de una inyección. Las inyecciones incluyen, en forma no taxativa, inyecciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares. En otra realización, una composición de la presente invención se formula para la inyección en un mamífero que necesita un efecto terapéutico.

EJEMPLOS Métodos Generales para la Preparación de Co-Cristales a) Cristalización de Alto Rendimiento usando la plataforma CrystalMax® CrystalMax® comprende una secuencia de estaciones robóticas de alto rendimiento integradas, automatizadas capaces de generación rápida, identificación y caracterización de polimorfos, sales y co-cristales de API y API candidatos. La generación de planillas de cálculo y el diseño de mezclas combinatorias se lleva a cabo usando el software de diseño patentado Architect®. Generalmente, un API o un API candidato se distribuye desde un solvente orgánico en tubos y se seca bajo una corriente de nitrógeno. También se pueden distribuir y secar de esta misma manera sales y/o formadores de co-cristal. Se pueden distribuir en forma combinatoria agua y solventes orgánicos en los tubos usando un distribuidor de varios canales. Cada tubo en una matriz de 96 tubos luego se sella dentro de 15 segundos de la distribución combinatoria para evitar la evaporación del solvente. Las mezclas luego se hacen sobresaturadas calentando a 70°C durante 2 horas seguido por una rampa de enfriamiento a l°C/minuto a 5°C. Luego se realizan verificaciones ópticas para detectar cristales y/o un material sólido. Una vez que se ha identificado un sólido en un tubo, se aisla mediante aspiración y secado. Luego se obtienen espectros de Raman sobre los sólidos y se realiza la clasificación de grupos de los patrones espectrales usando el software patentado (Inquire®) . b) Cristalización desde la solución Se pueden obtener co-cristales disolviendo los componentes separados en un solvente y agregando uno al otro. El co-cristal puede luego precipitarse o cristalizarse cuando la mezcla de solventes se evapora lentamente. El co-cristal puede obtenerse también disolviendo los dos componentes en el mismo solvente o una mezcla de solventes. El co-cristal también puede obtenerse sembrando una solución saturada de los dos componentes y sembrando con una mezcla molida del co-cristal. c) Cristalización desde la fusión (Co-fusión) Se puede obtener un co-cristal fundiendo los dos componentes juntos (es decir, co-fundiendo) y permitiendo que ocurra la recristalización. En algunos casos, se puede agregar un antisolvente para facilitar la cristalización. d) Microscopio térmico Se puede obtener un co-cristal fundiendo el componente con el punto de fusión más alto sobre un portaobjetos de vidrio ly dejando que se recristalice . El segundo componente luego se funde y también se deja recristalizar . El co-cristal puede formar como una fase/banda separada entre las bandas eutécticas de los dos componentes originales. e) Mezcla y/o modilo Se puede obtener un co-cristal mezclando o moliendo dos componentes juntos en el estado sólido. Por ejemplo, el Ejemplo 12 describe la síntesis de un co-cristal del ácido l-hidroxi-2-naftoico obtenido moliendo y agregando una pequeña cantidad de un solvente apropiado (molido húmedo) . En forma similar, el Ejemplo 5 describe la síntesis de un co-cristal de modafinil : ácido cítrico monohidratado obtenido moliendo con ly sin agregar una pequeña cantidad de un solvente apropiado. En una realización, se prepara un co-cristal triturando o moliendo modafinil con un formador de co-cristal (molido en seco) . En otra realización, se prepara un co-cristal triturando o moliendo modafinil, un formador de co-cristal, y una pequeña cantidad de solvente (molido húmedo) .

En otra realización, se prepara un co-cristal agregando un solvente, sin agregar un solvente o ambos. Los solventes usados en ese proceso de co-cristalización pueden ser, por ejemplo, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropilico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, nitrometano, diclorometano, cloroformo, tolueno, propilenglicol, sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dimetil formamida (DMF) , éter dietilico (éter) , formato de etilo, hexano, acetonitrilo, alcohol bencílico, agua u otro solvente orgánico que alcoholes. f) Co-sublimación Se puede obtener un co-cristal co-sublimando una mezcla de un API y un formador de co-cristal en la misma celda de muestra como una mezcla íntima calentando, mezclando, o colocando la mezcla al vacío. También se puede obtener un co-cristal mediante co-sublimación usando un aparato de neudsen donde el API y el formador de co-cristal están contenidos en celdas de muestra separadas, conectadas a un solo indicador frío, cada una de las celdas de muestra se mantiene a la misma o a diferentes temperatura bajo una atmósfera de vacío para co-sublimar los dos componentes en el indicador frío formando el co-cristal deseado.

Métodos Analíticos Se realizó el análisis calorimétrico de exploración diferencial (DSC) de las muestras usando un Calorímetro de Exploración Diferencial Q1000 (TA Instruments, New Castle, DE, Estados Unidos), que usa Advantage para QW-Series, versión 1.0.0.78, Thermal Advantage Reléase 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC) . Además, el software de análisis usado fue Universal Analysis 2000 para Windows 95/98/200/NT, versión 3.1E;Build 3.1.0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC) .

Para el análisis de DSC, el gas de purga usado fue nitrógeno seco, el material de referencia fue un sartén de aluminio vacío que se rizó y la purga de muestra fue 50 mL/minuto.

El análisis de DSC de la muestra se realizó colocando la muestra de modafinil en un sartén de aluminio con un cierre del sartén rizado. La temperatura inicial fue generalmente 20°C con un índice de calentamiento de 10°C/minuto, y la temperatura final fue de 200°C. Todas las transiciones de DSC informadas representan la temperatura de transición endotérmica y exotérmica a sus picos respectivos con un error de +/- 2°C, a menos que se indique de otro modo .

El análisis termogravimétrico (TGA) de muestras se realizó usando un Analizador Termogravimétrico Q500 (TA Instruments, New Castle, DE, Estados .Unidos), que usa Advantage para QW-Series, versión 1.0.0.78, Thermal Advantage Reléase 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC) . Además, el software de análisis usado fue Universal Analysis 2000 para Windows 95/98/2000/NT, versión 3.1.0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC).

Para los experimentos de TGA, el gas de purga usado fue nitrógeno seco, el resto de la purga fue 40 mL/minuto de N2 y la purga de muestra fue 60 mL/minuto de ¾.

Se realizó TGA en la muestra colocando la muestra de modafinil en un sartén de platino. La temperatura inicial fue generalmente 20°C con un índice de calentamiento de 10 °C/minuto y la temperatura final fue 300 °C. Se obtuvo un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) para las muestras, usando un D/Max Rápido, Contacto (Rigaku/ SC, The Woodlands, TX, Estados Unidos), que usa como su software de control el Software de Control Rápido RINT, Rigaku Rapid/XRD, versión 1.0.0 (1999 Rigaku Co.). Además, los software de análisis usados fueron el software de representación RINT Rapid, versión 1.18 (Rigakul/ SC) , y el Procesamiento de Patrón de XRD JADE, versión 15.0 y 6.0 ((1995-2002, Materials Data, Inc.).

Para el análisis de PXRD, los parámetros de adquisición fueron los siguientes: la fuente fue Cu con una linea de K a 1,5406 A; la etapa de x-y fue manual; el tamaño de colimator fue 0,3 nm; el tubo capilar (Charles Super Company, Natick, ??, Estados Unidos) fue 0,3 mm ID; se usó el modo de reflexión; el polvo al tubo de rayos X fue 46 kV; la corriente al tubo de rayos X fue 40 mA; el eje de omega estuvo oscilando en una gama de 0-5 grados a una velocidad de 1 grado/minuto; el eje de phi era giratorio a un ángulo de 360 grados a una velocidad de 2 grados/segundo; 0,3 mm de colimator; el tiempo de recolección fue 60 minutos; la temperatura fue temperatura ambiente; y el calefactor no se usó. La muestra se presentó a la fuente de rayos X en un tubo capilar de vidrio rico en boro.

Además, los parámetros del análisis fueron los siguientes: la gama de 2 theta de integración fue 2-60 grados; la gama de chi de integración fue 0-360 grados; el número de segmentos de chi fue 1; el tamaño de paso fue 0,02; la utilidad de la integración fue cylint; se usó normalización; las cuentas oscuras fueron 8; el desplazamiento de omega fue 180; y los desplazamientos de chi y phi fueron 0.

Los difractogramas de PXRD también se adquirieron a través del Difractómetro de rayos X Bruker AXS D8 Discover. Este instrumento se equipó con GADDS® (Sistema de Detección de Difracción de Área General) , un Detector de Área Bruker AXS HI-STAR a una distancia de 15,05 cm según la calibración del sistema, una fuente de cobre (Cu/Ka 1,50456 angstroms) , una etapa de x-y-z automatizada y 0,5 mm de colimator. La muestra se compactó en forma de pelotillas y se montó sobre la etapa de x-y-z. Se adquirió un difractograma en condiciones ambientales (25°C) a una fijación de polvo de 40 kV y 40 mA en el modo de reflexión mientras la muestra se mantuvo estacionaria. El tiempo de exposición se varió y se especificó para cada muestra. El difractograma obtenido se sometió a un procedimiento de remapeo espacial para explicar la distorsión en cojín geométrico del detector de área luego se integró a lo largo de chi desde -118,8 a -611,8 grados y 2-theta 2,1-2,37 grdos a un tamaño de paso de 0,02 grados con una normalización fijada para normalizar el cajón.

La intensidad relativa de los picos en un difractograma no es necesariamente una limitación del patrón de PXRD porque la intensidad pico puede variar de una muestra a otra, por ejemplo debido a impurezas cristalinas. Además, los ángulos de cada pico pueden variar en +/- 0,1 grados, preferentemente +/- 0,05. El patrón completo o la myor parte de los picos del patrón también pueden desviarse en +/- 0,1 grados a +/- 0,2 grados debido a las diferencias en la calibración, las fijaciones, y otras variaciones de un instrumento a otro y un operador a otro. Todos los picos de PXRD de las Figuras, los Ejemplos y en todos los lugares de aquí se informan con un error de ±0,1 grados 2-theta.

Para los datos de PXRD de aqui, que incluyen las Tablas y las Figuras, cada composición de la presente invención puede caracterizarse mediante una cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, seis cualquiera, siete cualquiera u ocho cualquiera o más de los picos de ángulos de 2 theta. Uno cualquiera, dos, tres, cuatro, cinco, o seis cualesquiera transiciones de DSC se pueden usr también para caracterizar las composiciones de la presente invención. Las combinaciones diferentes de los picos de PXRD y las transiciones de DSC también pueden usarse para caracterizar las composiciones.

El microscopio térmico (etapa térmica) se completó en un microscopio Zeiss Axioplan 2 equipado con un controlador Mettler Toledo FP90. La etapa térmica usada fue un Mettler Toledo FPL82HT. Todas las determinaciones de puntos de fusión se completaron colocando la muestra en un portaobjetos del microscopio y se cubrieron con una tira de tapa. La temperatura inicial se figó a 30°C y la temperatura se incrementó a una velocidad de 10°C/minuto. Se observó la fusión a través de un objetivo de 5x del microscopio.

Método de HPLC: (adaptado desde Donovan et al. Therapeutic Drug Monitoring 25:197-202.

Columna: Astee Cyclobond I 2000 RSP 250x4,6 mm (Parte N° 411121).

Fase Móvil A: Fosfato de sodio 20 mM, pH 3,0 B: Fase móvil A: acetonitrilo 70:30 Velocidad de Flujo: 1,0 mL/minuto (1500 PSI) Programa de Flujo: gradiente Tiempo de Funcionamiento: 35 minutos Detección: Radiación ultravioleta a 225 nm Volumen de Inyección: 10 microlitros Temperatura de la Columna: 30 +/- 1°C Diluyente Estándar: Fase Móvil A: acetonitrilo 90:10 (v/v) Lavado de Aguja: acetonitrilo Solvente de purga y lavado de sello: agua : acetonitrilo 90:10 (v/v) Preparación de la Fase móvil: 1. Preparación de fosfato de sodio monobásico 1 M: disolver 120 g de fosfato de sodio monobásico en agua y elaborar 1000 mL: filtrar . 2. Preparación de la Fase Móvil A (fosfato de sodio 20 mM, pH 3,0): para cada litro, diluir 20 mL de fosfato de sodio 1 M a 1000 mL con agua; ajusfar el pH a 3,0 con ácido fosfórico. 3. Preparación de Fase B Móvil (fosfato de sodio 20 mM, pH 3 : acetonitrilo 70:30 (v/v) : por cada litro, mezclar 700 mL de la Fase A Móvil y 300 mL de acetonitrilo.

Preparación de la Muestra: 1. Disolver muestras en fosfato de sodio 20 mM, pH 3,0: acetonitrilo 90:10 (v/v) a una concentración apropiada de 20 microgramos/mL .

Adquisiciones de Raman La muestra se dejó en el tubo de vidrio en el cual se procesó o una alícuota de la muestra se transfirió a un portaobjetos de vidrio. El tubo o portaobjetos de vidrio se posicionó en la cámara de muestras. La medición se hizo usando un sistema de Raman Dispersivo Almega® (Almega® Dispersive Raman, Termo-Nicolet, 5225 Verona Road, Madison, WI 53711-4495) equipado con una fuente de radiación láser de 785 nm. La muestra se se colocó en foco manualmente usando la parte del microscopio del aparato con un objetivo de polvo de lOx (a menos que se indique lo contrario) , dirigiendo asi la radiación láser sobre la superficie de la muestra. El espectro se adquirió usando los parámetros descritos en la Tabla A. (Los tiempos de exposición y número de exposiciones pueden variar; los cambios a parámetros se indican para cada adquisición) .

Tabla ?. Parámetros de adquisición de Espectro de Raman Parámetro Fijación Usada Tiempo de exposición (s) 2, 0 Número exposiciones 10 Longitud de onda de fuente de L785 radiación láser Polvo de radiación láser (%) 100 Forma de Perforación Agujero de pasador Tamaño de perforaciónl 1100 Gama espectral 104-342118 Posición de red Una sola Temperatura a adquisición (°C) 24,0 Adquisición de radiación infrarroja Se obtuvieron espectros de radiación infrarroja usando NexusTM 470 FT-IR, Thermo-Nicolet, 5225 Verona Road, Madison, WI 53711-4495 y se analizaron con el software de Control y Análisis: OMNIC, Versión 6.0a, (C) Thermo-Nicolet, 1995-2004.

Los datos para los co-cristales se muestran en la Tabla IV y en las Figuras.

Ejemplo 1 Co-Cristal de Modafinil Racémico :Ácido Malónico A una solución que contiene modafinil racémico (150 mg, 0,549 mmol) en ácido acético (600 microlitros) se agregó a ácido malónico (114,9 mg, 1,104 mmol). La mezcla luego se calentó sobre una placa térmica a 67°C hasta que todo el material se disolvió. La solución luego se secó bajo un flujo de nitrógeno para dar un co-cristal de modafinil : ácido malónico 1:1 como un sólido incoloro. El material sólido se caracterizó usando PXRD. El material luego se secó adicionalmente bajo un flujo de nitrógeno toda la noche para dar el mismo material con un ligero exceso de ácido malónico. El sólido incoloro se caracterizó usando PXRD (Bruker) , DSC, TGA, espectroscopia de radiación infrarroja y de Raman. Los datos de PXRD para el co-cristal de modafinil : ácido malónico (1:1) se enumeraron en la Tabla IV, y el difractograma se muestra en la Figura 1 (Datos recogidos/recibidos) . La DSC mostró una transición endotérmica a 106°C y el termograma se muestra en la Figura 2. El termograma de TGA se muestra en la Figura 3. Las Figuras 4A y 4B muestran un espectro de Raman del co-cristal de modafinil : ácido malónico y tres espectros de Raman de modafinil, ácido malónico, y del co-cristal, respectivamente. Las Figuras 5A y 5B muestran un espectro de radiación infrarroja del co-cristal de moddafinil : áido malónico y tres espectros de radiación infrarroja de modafinil, ácido malónico y del co-cristal, respectivamente. El co-cristal de modafinil : ácido malónico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos en la Figura 1 que incluyen, en forma no taxativa, 5,00, 9,17, 10,08, 16,81, 18,26, 19,43, 21,94, 22,77, 24,49, 26,63, 26,37 y 28,45 grados dos theta.

El co-cristal de modafinil : ácido malónico también se preparó moliendo el API y el formador de co-cristal juntos. El modafinil racémico (2,50 g, 0,009 mmol) y ácido malónico (1,01 g, 0,0097 mmol) se mezclaron en un mortero y mano grande durante un periodo de siete dias (ácido malónico agregado en incrementos durante 7 días con una relación de 1:1,05 elaborado el primer día e incrementos agregados durante los siguientes siete dias que derivó en una relación de modafinil : ácido malónico 1:2). La mezcla se molió durante 45 minutos inicialmente y durante 20 minutos cada vez que se agregó ácido malónico. El séptimo dia la mezcla del co-cristal y los componentes iniciales se calentaron en un tubo de 20 mLsellado a 80°C durante 35 minutos para facilitar la finalización de la formación del co-cristal. El análisis de PXRD (Bruker) del material resultante se completó, y se muestra en la Figura 6A (datos recibidos) . El co-cristal de modafinil : ácido malónico pueden caracterizarse con uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 6? que incluyen, en forma no taxativa, 5,08, 9,28, 16,81, 18,27, 19,45, 21,39, 21,99, 22,83, 23,50, 24,58, 25,112 y 28,49 grados dos theta. El termograma de DSC para el co-cristal muestra, en la Figura 16B, una transición endotérmica a 116°C. Se adquirieron datos de un solo cristal del co-cristal de modafinil : ácido malónico y se informan a continuación. La Figura 7 muestra un diagrama de empaquetado del modafinil : ácido malónico.

Datos del Cristal: CiaHig 06, M= 377, 40r C2/c monoclinico; a=18,1728(8) angstroms, b=5,480(2) angstroms, c= 33,894(13) angstoms, alfa= 90 grados, beta= 91,864(19) grados, gamma= 90 grados, T= 100(2), , ?= 8, Dc= 1, 442 Mg/m3, V= 3477 (2) angstroms cúbicos, ?= 0,71073 angstroms, 6475 reflexiones medidas, 3307 únicos (Rint^ 0,1567). Los residuales finales fueron Ri= 0, 1598, wR2= 0, 3301 para 1>2 sigma(I), y Ri= 0,2544, wR2= 0, 3740 para todos los 3307 datos.

Se usaron otros métodos para preparar el co-cristal de modafinil : ácido malónico. Se realizó una tercera preparación colocando modafinil (30 mg, 0,0001 mol) y ácido malónico en exceso en un tubo de acero inoxidable. Se agregaron 20 microlitros de acetona al tubo. El tubo luego se colocó en un triturador (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) y la mezcla sólida se molió durante 15 minutos. El polvo resultante luego se recogió y se caracterizó usando PXRD y DSC. En aún otra preparación del co-cristal de modafinil : ácido malónico, la tercera preparación precedente se completó sin agregar solvente. Se mostró que la totalidad de los métodos precedentes con ácido malónico rindieron el mismo co-cristal a través del análisis de PXRD y DSC. Ejemplo 2 Co-Cristal de Modafinil Racémico : Ácido Glicólico Modafinil racémico (1 mg, 0,0037 mmol) y ácido glicólico (0,30 mg, 0,0037 mmol) se disolvieron en acetona (400 microlitros) . La solución se dejó evaporar hasta secarse y el sólido resultante se caracterizó usando PXRD (Rigaku) . Los datos de PXRD para el co-cristal de modafinil : ácido malónico se enumeran en la Tabla IV. Véanse las Figuras 8? y 8B. la Figura 8A muestra el difractograma de PXRD después de la sustracción del ruido de fondo. La Figura 8B muestra los datos crudos de PXRD recogidos.

También se realizó un método alternativo para la preparación de co-cristales de modafinil : ácido glicólico. A una solución de modafinil (1 mg, 0,0037 mmol) disuelto en una mezcla de acetona ly metanol (3:1, 100 microlitros) se agregó ácido glicólico (0,28 mg, 0,0037 mmol) disuelto en metanol (50 microlitros). El solvente luego se evaporó hasta secarse bajo un flujo de nitrógeno para dar una mezcla de los dos componentes iniciales. Luego se agregó acetona (200 microlitros) a la mezcla y se calentó la 70°C y se mantuvo a 170°C durante 2 horas. La muestra luego se enfrió a 5°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 día. Después de 1 dia, se retiró la tapa del tubo ly el solvente se evaporó hasta secarse para dar un co-cristal de modafinil : ácido glicólico como un sólido incoloro. El co-cristal de modafinil : ácido glicólico se caracterizó mediante PXRD. El co-cristal de modafinil : ácido glicólico puede caracterizarse mediante uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos en la Figura 8 A que incluye, en forma no taxativa, 9,51, 14,91, 15,97, 19,01, 20,03, 21,59, 22,75, 25,03, y 25,71 grados dos theta. El co-cristal de modafinil : ácido glicólico puede, igualmente, caracterizarse mediante uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera de los picos de la Figura 8B que incluyen, en forma no taxativa, 9,53, 14,93, 15,99, 19,05, 20,05, 21,61, 22,77 y 25,05 grados dos theta.

Ejemplo 3 Co-Cristal de Modafinil Racémico ¡Ácido Maleico A una solución que contiene modafinil (150 mg, 0,549 mmol) en ácido acético (600 microlitros) se agregó ácido maleico (30,7 mg, 0,264 mmol). La mezcla luego se calentó sobre una placa térmica a 67 °C hasta que todo el material se disolvió. La solución luego se secó bajo un flujo de nitrógeno para dar un material amorfo transparente. El material amorfo se almacenó en un tubo sellado a temperatura ambiente. Después de 2 días, comenzó a formarse un material sólido y se recogió y se caracterizó para ser un co-cristal de modafinil : ácido maleico usando PXRD (Rigaku) , como se muestra en las Figuras 9A y 9B. La Figura 9A muestra el difractograma de PXRD después de la sustracción del ruido de fondo. La Figura 9B muestra los datos de PXRD cruda. Los datos de PXRD para el co-cristal de modafinil : ácido maleico se enumeran en la Tabla IV. El co-cristal de modafinil : ácido maleico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 9A que incluye, en forma no taxativa, 4,69, 6,15, 9,61, 10,23, 15,65, 16,53, 17,19, 18,01, 19,97, 21,83 y 22,45 grados 2-theta. El co-cristal de modafinil : ácido maleico puede, igualmente, caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera de los picos de la Figura 9B que incluyen, en forma no taxativa, 4,69, 6,17, 9,63, 10,25, 15,67, 16,53, 17,21, 18,05, 19,99, 21,85, y 22,47 grados 2-theta.

Ejemplo 4 Co-Cristal de Modafinil Racémico :Ácido L-tartárico A una solución de modafinil racémico (10,12 mg, 0,037 mmol) en metanol (2 mL) se agregó ácido L-tartárico (5,83 mg, 0,039 mmol). La solución luego se dejó evaporar a temperatura ambiente para dar un material viscoso, transparente. El material se secó bajo un flujo de nitrógeno durante 2 dias, y luego se colocó en un tubo y se tapó. Después de 6 días, se formó una cantidad pequeña de sólido incoloro. Un dia después los primeros sólidos se observan aproximadamente el 60% del volumen amorfo transparente remanente se convirtió en la forma sólida. Una muestra de este material se analizó por PXRD (Bruker) , que se muestra en la Figura 10. El co-cristal de modafinil : ácido L-tartárico puede caracterizarse mediante uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, seis cualquiera o más de los picos de la Figura 10 que incluyen, en forma no taxativa 6,10, 7,36, 9,38, 14,33, 16,93, 17,98, 18,81, 20,lr5, 20,71, 22,49 y 25,04 grados dos theta.

Ejemplo 5 Co-cristal de Modafinil Racémico :Ácido Cítrico Modafinil racémico (25,3 mg, 93 mmol) y ácido cítrico monohidratado (26,8 mg, 128 mmol) se molieron juntos durante 3 minutos. Un mg de la mezcla resultante luego se disolvió en acetona (100 microlitros) y se calentó a 70 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. La solución luego se enfrió a 5°C y se dejó a esas temperaturas durante 2 días. Después de 2 días se retiró la tapa del tubo y se agregó una gota de agua. El solvente luego se evaporó para dar un co-cristal de modafinl : ácido cítrico monohidratado como un sólido incoloro. El co-cristal de modafinil : ácido cítrico monohidratado se caracterizó por PXRD (Rigaku) , que se muestra en la Figura HA (fondo sustraído) . El co-cristal de modafinil : ácido cítrico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura llA que incluyen, en forma no taxativa, 5,29, 17,29, 9,31, 12,41, 13,29, 17,29, 17,97, 18,79, 21,37, y 23,01 grados 2-theta .

También se usaron otros métodos para preparar el co-cristal de modafinil : ácido cítrico monohidratado. Se realizó una segunda preparación colocando modafinil (30 mg, 0,0001 mol) y ácido cítrico monohidratado en exceso en un tubo de acero inoxidable. Se agregaron 20 microlitros de acetona al tubo. El tubo luego se colocó en un triturador ( ig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) y la mezcla sólida se molió durante 5 minutos. El polvo resultante luego se recogió y se caracterizó por PXRD y DSC. El termograma de DSC se muestra en la Figura 11B. En aún otra preparación del co-cristal de modafinil : ácido cítrico monohidratado, la segunda preparación precedente se completó sin agregar solvente. La totalidad de los métodos precedentes con ácido cítrico monohidratado se mostraron para dar el mismo co-cristal a través de análisis de PXRD y DSC.

Ej emplo 6 Co-cristal de Modafinil Racémico :Ácido Succinico Modafinil racémico (25mg, 90 mmol) y ácido succinico (10,6 mg, 90 mmol) se colocaron en un tubo de vidrio y se disolvieron en metanol (20 microlitros) . La solución resultante se calentó a 70°C durante 2 horas y luego se enfrió a 5°C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 dias . Después de 2 días, la tapa se retiró del tubo y el solvente se evaporó a 65°C para dar un co-cristal de modafinil : ácido succinico 2:1 como un sólido incoloro. El co-cristal es un co-cristal 2:1 que comprende dos moles de modafinil para todos los moles de ácido succinico. El co-cristal de modafinil : ácido succinico se caracterizó por PXRD (Rigaku) y DSC, que se muestra en la Figuras 12?, 12B, y 13. La Figura 12? muestra el difractograma de PXRD después de la sustracción del ruido de fondo. La Figura 12B muestra los datos de PXRD. La Figura 13 muestra el termograma de DSC.

También se completó un método alternativo para la preparación de co-cristales de modafinil : ácido succinico. Al modafinil racémico (49,7 mg, 0,182 mmol) y ácido succinico (21,16 mg, 0,182 mol) en un matraz de base circular se agregó metanol (1,5 iriL) . La mezcla luego se disolvió sobre una placa térmica a 65°C. Luego se agregaron cristales de semilla del co-cristasl de modafinil : ácido succínico de la preparación precedente al matraz. El metanol luego se evaporó usando un evaporador giratorio y un baño de agua caliente a 65 °C para dar el co-cristal de modafinil : ácido succinico como un sólido incoloro. PXRD (Rigaku) del sólido recogido confirma la síntesis del co-cristal de modafinil : ácido succínico. El co-cristal de modafinil : ácido succínico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más picos de la Figura 12A que incluyen, en forma no taxativa, 5,45, 9,93, 15,85, 17,97, 18,73, 19,95, 21,33, 21,93, 23,01 y 25,11 grados dos theta. El co-cristal de modafinil : ácido succínico puede, igualmente, caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 12B que incluyen, en forma no taxativa, 5,45, 9,93, 15,87, 17,99, 18,75, 19,95, 21,95, 23,03 y 25,07 grados dos theta. Los datos de un solo cristal del co-cristal de modafinil : ácido succínico se adquirieron y se informan a continuación. La Figura 14 muestra un diagrama de empaquetado del co-cristal de modafinil : ácido succínico.

Datos del cristal: Ci7Hi8N04S, P-l triclínico; a = 5, 672 (4) angstroms, b= 8,719(6) angstroms, c= 16,191(11) angstroms, alfa= 93,807(14) grados, beta= 96,471(17) grados, gamma= 92,513(13) grados, T= 100(2) K, ? = 2, Dc = 1,392 Mg/m3, V= 792, 8(9) angstroms cúbicos, ?= 0,71073 angstroms, 2448 reflexiones medidas, 1961 único (Rint= 0,0740). Los residuale finales fueron Rx = 0, 1008, R2 = 0, 2283 para l>2sigma(l), y Rx= 0, 1593, wR2= 0,2614 para todos los 1961 datos.

También se usó un tercer método para preparar el co-cristal de modafinil : ácido succinico. Este método se realizó colocando modafinil (30 mg, 0,0001 mol) excedente de ácido succinico en un tubo de acero inoxidable. Se agregaron 20 microlitros de acetona al tubo. El tubo luego se colocó en un triturador (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) y la mezcla sólida se molió durante 5 minutos . El polvo resultante luego se recogió y se caracterizó usando PXRD y DSC. Se mostró que la totalidad de los métodos precedentes con ácido succinico dio el mismo co-cristal a travéss de análisis de PXRD y DSC.

Ejemplo 7 Co-cristal · de Modafinil : Ácido DL-tartárico Una suspensión de modafinil racémico (162 mg, 0,591 mmol) y ácido DL-tartárico (462 mg, 3,08 mmol) en acetona (10 mL) se calentó a reflujo durante 1 minuto. El ácido DL-tartárico no disuelto se filtró mientras la suspensión aún estaba caliente a través de un filtro de PTFE de 0,2 micrómetros . La solución remanente se dejó enfriar a temperatura ambiente luego a 0°C durante 1 hora. Después de 1 hora, se observaron cristales incoloros grandes. El liquido madre se decantó y el sólido se dejó secar al aire y se caracterizó por PXRD (Rigaku) , que se muestra en la Figura 15. El co-cristal de modafinil : ácido DL-tartárico pueden caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 15 que incluyen, en forma no taxativa, 4,75, 9,53, 10,07, 15,83, 17,61, 19,37, 20,25, 21,53, 22,55 y 23,75 grados 2 theta (recogidos) .

Ejemplo 8 Co-cristal de Modafinil racémico : Ácido Fumárico (Forma I) Modafinil racémico (30 mg, 0,0001 mol) y ácido fumárico (2,3 mg, 0, 0002 mol) se colocaron en un tubo de acero inoxidable. Se agregaron 20 microlitros de acetona al tubo. El tubo luego se colocó en un triturador (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) y la mezcla sólida se molió durante 5 minutos. El polvo resultante luego se recogió y se caracterizó como un co-cristal de modafinil : ácido fumárico (Forma I) usando PXRD (Rigaku) que se muestra en la Figura 16. El co-cristal es un co-cristal 2:1 que comprende dos moles de modafinil para todos los moles de acido fumárico. El co-cristal de modafinil : ácido fumárico (Forma I) puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera, o más de los picos de la Figura 16 que incluyen, en forma no taxativa, 5,45, 9,95, 10,91, 15,93, 18,03, 18,81, 19,93, 20,25, 21,37, 21,95, 23,09 y 25,01 grados 2 theta (recogidos) . Los datos de un solo cristal del co-cristal de modafinil : ácido fumárico (Forma I) se adquirieron y se informan a continuación. La Figura 17 muestra un diagrama de empaquetado del co-cristal de modafinil : ácido fumárico (Forma I) .

Datos del cristal: Ci7Hi7N0S, M= 331,38, P-l triclinico; a = 5,7000(5) angstroms, b= 8,735(2) angstroms, c= 16,204(4) angstroms, alfa= 93,972(6) grados, beta= 97,024(6) grados, gamma= 93,119(7) grados, T= 100(2) , Z = 2, Dc = 1,381 Mg/m3, V= 797,2(4) angstroms cúbicos, ?= 0,71073 angstroms, 4047 reflexiones medidas, 2615 único (Rint= 0, 0475). Los residuale finales fueron ¾ = 0,0784, wR2 = 0,1584 para l>2sigma(l), y ¾= 0,1154, wR2= 0,1821 para todos los 2615 datos.

Ejemplo 9 Co-cristal de Modafinil : ácido Fumárico (Forma II) Modafinil racémico (30 mg, 0,0001 mol) y ácido fumárico (1,2 mg, 0,0001 mol) se colocaron en un tubo de acero inoxidable. El tubo luego se colocó en un triturador (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) y la mezcla sólida se molió durante 5 minutos. El polvo resultante luego se recogió y se caracterizó como el co-cristal de modafinil : ácido fumárico (Forma II) usando PXRD (Rigaku) que se muestra en la Figura 18. El co-cristal de modafinil : ácido fumárico (Forma II) puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 18 que incluyen, en forma no taxativa, 6,47, 8,57, 9,99, 13,89, 14,53, 16,45, 17,13, 17,51, 18,39, 20,05, 20,79, 25,93 y 27,95 grados 2 theta (recogido).

Ejemplo 10 Co-cristal de Modafinil Racémico : ácido gentisico Modafinil racémico (30 mg, 0,0001 mol) y ácido gentisico (1,5 mg, 0,0001 mol) se colocaron en un tubo de acero inoxidable. Se agragaron 20 microlitros de acetona al tubo. El tubo luego se colocó en un triturador (wig-l-bug, Bratt Tecnologies, 115V/60Hz) y la mezcla sólida se molió durante 5 minutos. El polvo resultante luego se recogió y se caracterizó usando PXRD (Bruker), que se muestra en la Figura 19. El co-cristal de modafinil : ácido gentisico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 19 que incluyen, en forma no taxativa, 6,96, 12,92, 14,76, 17,40, 18,26, 20,10, 20,94, 23,46 y 24,36 grados dos theta (recogidos) .

Ejemplo 11 Co-cristal de modafinil racémico : ácido oxálico Una preparación del co-cristal de modafinil : ácido oxálico se realizó colocando modafinil racémico (30 mg, 0,0001 mol) y ácido oxálico (1-2 mg, 0,0001-0,0002 mol) en un tubo de acero inoxidable. Se agregaron 20 microlitros de acetona al tubo. El tubo se colocó luego en un triturador (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) y la mezcla sólida se molió durante 5 minutos. El polvo resultante luego se recogió y se caracterizó usando PXRD (Bruker) que se muestra en la Figura 20. En otra preparación del co-cristal de modafinil : ácido oxálico, la preparación precedente se completó sin agregar solvente. Se mostró que ambos métodos riendieron el mismo co-cristal mediante el análisis de PXRD. El co-cristal de modafinil : ácido oxálico puede carcterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 20 que incluyen, en forma no taxativa, 5,98, 13,68, 14,80, 17,54, 19,68, 21,12, 21,86, y 28,90 grados 2-theta (recogidos) .

Ejemplo 12 Co-Cristal de Modafinil Racémico :Ácido l-hidroxi-2-naftoico Modafinil racémico (30 mg, 0,0001 mol) y ácido l-hidroxi-2-naftoico (21 mg, 0,0001 mol) se colocaron en un tubo de acero inoxidable. Se agregaron 20 microlitros de acetona al tubo. El tubo luego se colocó en un triturador (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Mz) y la mezcla sólida se molió durante 5 minutos . El polvo resultante luego se recogió y caracterizó usando PXRD (Bruker) , que se muestra en la Figura 21. El co-cristal de modafinil : ácido l-hidroxi-2-naftoico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 21 que incluyen, en forma no taxativa, 5.72, 7,10, 11,48, 14,16, 15,66, 17,92, 19,18, 20,26, 21,28, 21,94, 24,38 y 26,86 grados 2 theta (recogidos).

Los picos de PXRD a 10,05 y 26,36 grados dos theta pueden ser del exceso de formador de co-cristal. Ejemplo 13 Co-cristal de R- (-) -Modafinil :Ácido Malonico Un co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido malónico se preparó moliendo R- (-) -modafinil (29,7 mg, 0,109 mmol, 82,2 por ciento del isómero R) con ácido malónico (11,9 mg, 0,114 mmol). El polvo se analizó mediante PXRD (Bruker) y DSC, que se muestran en las Figuras 22 y 23, respectivamente. El patrón de PXRD confirma que el co-cristal se hizo y muestra muchas simililtudes con con el patrón de PXRD para el co-cristal de modafinil : ácido malónico. El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido malónico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 22 que incluyen en forma no taxativa, 5, 04, 9,26, 16,73, 18,23, 19,37, 21,90, 22,74, 24,44 y 25,67 grados dos theta (datos recogidos) . El DSC mostró una gama de puntos de fusión de 111, 5°C-114, 7°C con al menos un calor de fusión de 112,9 J/g.

Ejemplo 14 Co-cristal de R- (-) -Modafinil: Ácido Succinico Co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido succinico se preparó moliendo R- (-) -modafinil (30,9 mg, 0,113 mmol, 82,2 por ciento de isómero R) con ácido succinico (14,8 mg, 0,125 mmol). La mezcla molida luego se calentó a 145°C durante 5 minutos. El polvo se analizó mediante PXRD (Bruker) y DSC, que se muestran en las Figuras 24 y 25, respectivamente. El patrón de PXRD confirma que el co-cristal se hizo y muestra muchas similitudes con el patrón de PXRD para el co-cristal de modafinil racémico : ácido succinico hecho desde la solución. El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido succinico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 24 que incluyen, en forma no taxativa, 5,36, 9,83, 15,80, 17,88, 18,70, 19,87, 21,21, 21,85 y 25,96 grados dos 2 theta (datos recogidos). La DSC mostró una gama de puntos de fusión de 143, 3°C-145, 2 °C con un calor de fusión de 140,7 J/g.

Ejemplo 15 Co-cristal de R- (-) -modafinil: ácido cítrico Se preparó un co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido cítrico moliendo R- (-) -modafinil (30,0 mg, 0,110 mmol, 82,2 por ciento del isómero R) con ácido cítrico monohidratado (27,1 mg, 0,129 mmol) . El polvo se analizó por PXRD (Bruker) y DSC, que se muestran en las Figuras 26 y 27, respectivamente. El patrón de PXRD confirma que el co-cristal se hizo y muestra muchas similitudes con el patrón de PXRD para el co-cristal de modafinil racémico : ácido cítrico. El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido cítrico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o mas de la Figura 26 que incluyen, en forma no taxativa, 5,18, 7,23, 9,23, 12,32, 13,23, 17,25, 17,92, 18,76, 20,25, 21,30 y 23,71 grados 2 theta (datos recogidos). La DSC mostró una gama de puntos de fusión de 83, 5°C-89, 0°C con un calor de fusión de 39,8 J/g.

Ejemplo 16 Co-cristal de R- (-) -Modafinil: Ácido DL-tartárico El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido DL-tartárico se halló a partir de un experimento cristalización de alto rendimiento a partir de diclorometano . El tubo contenía una mezcla 1:2 de R-(-) -modafinil (más del 98 por ciento del isómero R) y ácido DL-tartárico. El co-cristal también se halló a partir de una mezcla 1:1 de R- (-) -modafinil (más del 98 por ciento del isómero R) y ácido DL-tartárico en nitrometano. Los materiales sólidos se recogieron y es caracterizaron mediante PXRD (Bruker) y DSC, que se muestran en las Figuras 28 y 29, respectivamente. El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido DL-tartárico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 28 que incluyen, en forma no taxativa, 4,67, 15,41, 17,97, 19,46, 20,50, 22,91 y 24,63 grados 2-theta (recogidos) . Estuvieron presentes transiciones endotérmicas a 107, 152 y 187°C.

Ejemplo 17 Co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido l-hidroxi-2-naftoico A una mezcla sólida de R- (-) -modafinil (98,6 mg, 0,361 rano, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido l-hidroxi-2-naftoico (71,2 mg; 0,378 mmol) se agregó o-xileno (4,5 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante menos de un minuto en cuyo punto ambos sólidos se disolvieron. La solución luego se enfrió lentamente a temperatura ambiente en cuyo punto un sólido se cristalizó. El sólido se recogió mediante filtración y se secó al aire. El polvo se caracterizó mediante PXRD (Bruker) , como se muestra en la Figura 30. El mismo material se ha preparado desde benceno, tolueno, y acetona usando el mismo procedimiento. El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido l-hdroxi-2-naftoico puede caraterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 30 que incluyen, en forma no taxativa, 5,27, 8, 85, 10,60, 12,11, 14,47, 17,80, 18,80, 21,20, 23,03 y 25,61 grados 2-theta (recogidos) .

El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido l-hidroxi-2-naftoico también se obtuvo de un experimento de cristalización de alto rendimiento desde un tubo que contiene una mezcla 1:1 de R-(-) -modafinil (más del 98 por ciento del isómero R) y ácido 1-hidroxi-2-naftoico en nitrometano. El material sólido se recogió y se caracterizó usando DSC y PXRD (Bruker) , que se muestran en las Figuras 31 y 32, respectivamente. El co-cristal de R-(-l)-modafinil : ácido l-hidroxi-2-naftoico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 32 que incluyen, en forma no taxativa, 5,34, 8,99, 10,68, 12,15, 14,51, 21,28, 23,14 y 24,50 grados dos theta (recogidos). La DSC muestra transiciones endotérmicas a 118°C y 179°C.

Ejemplo 18 Co-cristal de R— (-) -modafinil: ácido orótico El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido orótico se obtuvo desde un experimento de cristalización de alto rendimiento desde un tubo que contiene R- (-) -modafinil (1 mg, 0, 0036 mmol, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido orótico (1,14 mg, 0,0073 mmol) en acetona (100 mcrolitros) . El material sólido obtenido se caracterizó usando PXRD (Bruker) y DSC, que se muestran en las Figuras 33 y 34, respectivamente. El co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido orótico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 33 que incluyen, en forma no taxativa, 9,77, 20,52, 20,95, 24,03 y 26,80 grados 2-theta (recogidos). Los picos de PXRD a 14,61 pueden corresponder al exceso de formador de co-cristal. Transiciones endotérmicas estuvieron presentes a 116°C, 130°C y 169°C.

Tabla IV. Co-cristales de Modafinil Formador de Co- Picos de PXRD Representativos (grados 2- cristal theta) Ácido malónico 5,00, 19,17, 16,31, 18,26, 19,43, 21,36, 21,94, 22,77, 24,49, 25,63, 26,37, 28,45 Ácido glicólico 9,53, 14,93, 15,99, 19,05, 20,05, 21,61, 22,77, 25,05 Ácido maleico 4,69, 6,17, 19,63, 10,25, 15,67, 16,53, 17,21, 18,05, 19,99, 21,85, 22,47 Ácido L-tartárico 6,10, 7,36, 9,38, 14,33, 16,93, 17,98, 18,81, 20,15, 20,71, 22,49, 25,04 Ácido citrico 5,29, 7,29,9,31, 12,41, 13,29, 17,29, 17, 97, 18,79, 21, 37, 23, 01 Ácido succinico 5,45, 9,93, 15, 87, 17, 9, 18,75, 19,95, 21,95, 23, 03, 25, 07 Ácido DL- 4,75, 9,53, 10, 07, 15, 83, 17,61, 19, 37, tartárico 20, 25, 21, 53, 22, 55, 23, 75 Ácido fumárico 5,45, 9,95, 10, 91, 15, 93, 18, 81, 19,93, (Forma I ) 20, 25, 21,37, 21, 95, 23,09, 25 ,01 Ácido fumárico 6, 47 18, 57, 9,99, 13, 89, 14,53, 16, 45, (Forma II) 17, 13, 17,51, 18, 39, 20, 05, 20,79, 25, 93, 27, 95 Ácido gentisico 6,96, 12,92, 14,76, 17,40, 18,26, 20, 10, 20, 94, 23,46, 24, 36 Ácido oxálico 5,98, 13, 68, 14,80, 17,54, 19, 68, 21, 12, 21, 86, 28, 90 Ácido 1-hidroxi- 5,72, 17,10, 11,48, 14,16, 15,66, 17,92, 2-naftoico 19,18, 20,26, 21, 28, 21,94, 2438, 26, 86 *Ácido malónico 5, 04, 9,26, 16,73, 18, 23, 19,37, 21, 90, 22, 74, 24,44, 25, 67 *Ácido succinico 5,36, 9,83, 15, 80, 17, 88, 19,87, 21,21, 21, 85, 25, 96 *Ácido succinico 5, 36, 9,83, 15, 80, 17,88, 18,70, 19, 87, 21,21, 21,85, 25, 96 *Ácido cítrico 5,18, 7,23, 9,23, 12,32, 13,23, 17,25, 17,92, 18,76, 20,25, 21,30, 23,71 **Ácido DL- 4,67, 15,14, 17,97, 19,46, 20,25, 22,91, tartárico 24, 63 **Ácido 1- 5,27, 8,88, 10,60, 12,11, 14,47, 17,80, hidroxi-2- 18,80, 21,120, 23,03, 25,61 naftoicol **Ácido orótico 9,77, 17,85, 20,5220,95, 24,03, 26,80 **Ácido gentisico L7,07, 7,51, 19,07, 12,31, 16,03, 17,63, 18,39, 19,83, 21,27, 23,57, 26,93, 28,85 *= El API es - (-) -modafinil con 82,2 por ciento (de pureza) R-(-) -modafinil (17,8 por ciento de S- (+) -modafinil) **= El API es R-'(-) -modafinil con más del 98 por ciento (de pureza) R- (-) -modafinil (menos del 2 por ciento de S-(+)-modafinil. Todos los demás co-cristales comprenden modafinil racémico.

Ejemplo 19 Solvato de ácido acético de Modafinil Racémico A un modafinil racémico (12,9 mg, 0,047 mmol (40 microlxtros). La mezcla se calentó a 50°C para disolver completamente el sólido. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se dejó toda la noche, que no dio ninguna precipitación. La solución luego se evaporó bajo flujo de nitrógeno hasta que se observó precipitación. El sólido resultante se secó bajo flujo de nitrógeno. La caracterización del producto se ha realizado mediante PXRD (Rigaku) , TGA, DSC y espectroscopia de Raman, como se muestra en las Figuras 35-38, respectivamente. Un método alternativo para la preparación del solvato de ácido acético de modafinil también se completó. Una muestra de solvato de ácido acético de modafinil se preparó disolviendo modafinil racémico (12,9 mg, 0,047 mmol) en ácido acético (40 microlitros) e incubando a 65°C durante 30 minutos para disolver, luego se enfrió a 25°C para incubar toda la noche. La muestra luego se evaporó a aproximadamente 1/3 volumen. Después de la centrifución de la muestra, se observó nucleación rápida y crecimiento de cristales. Luego se agregaron 20 microlitros adicionales de ácido acéticol. La muestra se calentó a 50°C hasta que se observó la disolución parcial de los cristales. La muestra luego se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora, luego a 5°C durante 3 horas en un intento de inducir el crecimiento de cristales. La muestra luego se secó bajo gas nitrógeno. Se observó la aparición rápida de cristales. El solvato de ácido acético de modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 35 que incluyen, en forma no taxativa, 6,17, 9,63, 15,69, 17,97, 19,99, y 21,83 grados 2-theta (datos recogidos).

Ejemplo 20 Solvato de tetrahidrofurano de Modafinil Racémico El solvato de tetrahidrofurano (THF) de modafinil se preparó colocando modafinil racémico (10,4 mg, 0,038 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) . El polvo no se disolvió completamente en THF y se convirtió durante toda la noche en cristales con forma de agujas largas, finas que se recogieron y se analizaron por PXRD (Rigaku) , que se muestran en la Figura 39. El solvato de tetrahidrofurano de modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, seis cualquiera o más de los picos de la Figura 39 que incluyen, en forma no taxativa, 6,97, 9,79, 10,97, 16,19, 19,03, 19,71, 20,59, 22,25 y 25,13 grados 2-theta (datos recogidos) .

Ejemplo 21 Solvato de 1,4-Dioxano de Modafinil Racémico A modafinil racémico (11,6 mg, 0,042 mmol) se agregó 1,4-dioxano (1 mL) . La mezcla luego se dejó toda la noche y se convirtió en cristales con forma de agujas largas, finas que se recogieron y se analizaron mediante PXRD (Rigaku) , que se muestran en la Figura 40. El solvato de 1,4-dioxano de modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 40 que incluyen, en forma no taxativa, 6,93, 9,85, 10,97, 16,19, 18,97, 19,61, 20,33, 20,65 y 22,07 grados 2-theta (datos recogidos). El patrón de PXRD también contiene varias púas que fueron un resultado del error del instrumento y no se pudieron remover.

Ejemplo 22 Solvato de Metanol de Modafinil Racémico El solvato de metanol de modafinil se obtiene evaporando 2 mL de 30 mg/mL de solución de modafinil racémico en metanol bajo flujo de nitrógeno toda la noche. El solvato de metanol se caracterizó mediante PXRD (Rigaku) , TGA y DSC, que se muestran en las Figuras 41, 42 y 43, respectivamente. El solvato de metanol de modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 41 que incluyen, en forma no taxativa, 6,15, 9,89, 12,25, 15,69, 17,97, 20,07, 21,85 y 22,73 grados 2-theta (datos recogidos) .

Ejemplo 23 Solvato de Nitrometano de Modafinil Racémico A modafinil racémico (12,9 mg, 0,047 mmol) se agregó nitrometano (1 mL) . La mezcla que no se disolvió completamente se dejó toda la noche y se convirtió en cristales rectangulares grandes. El sólido se recogió y se analizó por PXRD (Rigaku) , como se muestra en la Figura 44. El solvato de nitrometano de modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 44 que incluyen, en forma no taxativa, 6,17, 9,77, 15,89, 18,11, 20,07, 22,17, 22,91, 25,31 y 25,03 grados 2-theta (datos recogidos).

Ejemplo 24 Solvato de Acetona de Modafinil Racémico Una solución que contiene modafinil racémico (300 mg, 0,001 mol) y ácido glutárico (150 mg, 0,001 mol) en acetona (3 mL) se calentó hasta que hirvió para disolver todo el material sólido. Una vez que los sólidos se disolvieron, la solución se colocó sobre un bloque de aluminio a 5°C. Después 15 minutos de reposar a 5°C, empezaron a formarse cristales en el fondo del tubo. La solución luego se decantó y los cristales únicos se recogieron y se analizaron usando PXRD (Rigaku) , que se mostraron en la Figura 45. Se determinó que los cristales eran un solvato de acetona de modafinil. El solvato de acetona de modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 45 que incluyen, en forma no taxativa, 6,11, 9,53, 15,81, 18,11, 20,03, 21,63, 22,45, 25,2,25,65, 218,85, 30,23, y 32,93 grados 2-theta (recogido). El solvato de acetona también puede obtenerse siguiendo el procedimiento precedente con otros varios formadores de co-cristales que incluyen ácido adipico, ácido lactobiónico, ácido maleico, y ácido glicólico.

Ejemplo 25 Modafinil racémico (1 mg, 0,0037 mmol) y ácido mandélico (0,55 mg, 0,0037 mmol) se disolvieron en acetona (400 microlitros) . La solución se dejó evaporar hasta secarse y el sólido resultante se caracterizó usando PXRD (Rigaku) , que se muestran en la Figura 46. El sólido obtenido es una mezcla del solvato de acetona y otro producto de modafinil. La forma puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 46 que incluyen, en forma no taxativa, 6,11, 9,53, 15,77, 18,03, 20,01 y 21,61 grados 2-theta (fondo removido). Otros picos que incluyen 6,75, 10,31, 14,77 y 23,27 pueden corresponder a un polimorfo de modafinil . Ejemplo 26 Modafinil racémico (1 mg, 0,0037 mmol) y ácido fumárico (0,42 g, 0,0037 mmol) se disolvieron en 1, 2-diclorometano (400 microlitros) . La solución se dejó evaporar hasta secarse y el sólido resultante se caracterizó usando PXRD (Rigaku) , que se muestra en la Figura 47. El sólido obtenido puede ser un solvato de modafinil. La forma lpuede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 47, que incluyen en forma no taxativa 5,87, 8,95, 12,49, 13,99, 18,19, 19,99, 21,57 y 25,01 grados 2-theta (fondo removido).

Ejemplo 27 Forma noveodosa de Modafinil Racémico Modafinil racémico se distribuyó desde una solución de material que contiene 50 mg de modafinil en 20 mL de una mezcla de acetona/metanol 15:5. La solución luego se evaporó hasta secarse bajo un flujo de nitrógeno. Se distribuyó ácido benzoico desde una solución de acetona y la mezcla se evaporó nuevamente hasta secarse. Luego se agregaron 200 microlitros de alcohol isopropílico o metanol y los tubos se taparon. Después de reposar a temperatura ambiente durante un día, las tapas se removieron y el solvente se dejó evaporar. Se relaizó PXRD (Rigaku) sobre la muestra, como se muestra en la Figura 48. La forma novedosa de modafinil racémico, que puede ser un polimorfo o un co-cristal, se indica como la Forma VII. La Forma VII puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 48 que incluyen, en forma no taxativa, 5, 47, 9, 99, 15,73, 117,85, 118,77, 20,05, 21,23, 22,05, 23,15 y 25,13 grados 2-theta (datos recogidos) .

Ejemplo 28 Estudio Farmacocinético del Co-cristal de Modafinil Racémico :Ácido Malónico en Perros El co-cristal de modafinil racémico: ácido malónico (del Ejemplo 1) se administró a perros en un estudio farmacocinético. En el estudio se administraron partículas del co-cristal de modafinil : ácido malónico con un tamaño mediano de partícula de 16 micrómetros. Como referencia, también se administró en el estudio, modafinil micronizado con un tamaño mediano de partícula de 2 micrómetros. la AUC del co-cristal de modafinil : ácido malónico se determinó que era del 40 al 60 por ciento más alta que el modafinil puro. Esa biodisponibilidad más alta ilustra la modulación de un parámetro farmacocinético importante debido a una realización de la presente invención. En la Tabla V se incluye una recopilación de parámetros farmacocinéticos importantes medidos durante el estudio de animales.

Tabla V - Parámetros farmacocinéticos del co-cristal de modafinil : ácido malónico y modafinil puro en perros Parámetro Modafinil Puro Co-cristal de modafinil : ácido malónico Tamaño mediano de 2 micrómetros 16 micrómetros partícula Cmax (ng/mL) 11,0 ± 5,9 10,3 ± 3,4 Tmax (horas) 1,3 + 0,6 1,7 ± 0, 6 AUC (relativa) 1,0 1,4-1,6 Semivida (horas) 2,1 ± 0,7 5,1 + 2,4 Ejemplo 29 Estabilidad del Estado Sólido del Co-cristal de Modafinil Racémico :Ácido Malónico La estabilidad del co-cristal de modafinil racémico : ácido malónico se midió a diferentes temperaturas y humedades relativas durante un periodo de cuatro semanas. Se halló que no ocurrió ninguna degradación a 20°C o 40°C. A 60°C, se determinó un 0,14 por ciento de degradación por día basado en un modelo exponencial simple. A 80°C se determinó un 8 por ciento de degredación por día .

La estabilidad del co-cristal de modafinil : ácido malónico también se midió a diferentes temperaturas y humedades relativas durante un periodo de 26 semanas. Las Figuras 49 y 50 muestran el % del área de impurezas medida mediante HPLC en función del tiempo (semanas) para muestras almacenadas en diferentes condiciones que incluyen 25°C, 60% de HR; 40°C, 75% de HR; 40°C, HR ambiente; 60°C, HR ambiente; 80°C, HR ambiente; y -20°C. Estos datos muestran que el compuesto es estable cuando se almacena a 40°C o por debajo de ellos durante al menos 26 semanas. La Figura 51 compara patrones de PXRD de muestras iniciales y de 26 semanas del co-cristal de modafinil : ácido malónico para varios niveles de temperatura y HR.

Ejemplo 30 Formulación de Co-cristal de Modafinil Racémico : Ácido Malónico La formulación de un co-cristal de modafinil racémico : ácido racémico se completó usando lactosa. Dos mezclas, una de modafinil y lactosa y la segunda de co-cristal de modafinil : ácido malónico y lactosa, se molieron juntas en un mortero y mano. Las mezclas tuvieron como blanco una relación de 1:1 de modafinil a lactosa. En la mezcla de modafinil y lactosa, se molieron juntos 901,2 mg de modafinl y 901,6 mg de lactosa. En la mezcla de co-cristal de modafinil : ácido malónico y lactosa se molieron juntos 1221,6 mg del co-cristal y 871,4 mg de lactosa. Los polvos resultantes se analizaron por PXRD y DSC. Los patrones de PXRD y los termogramas de DSC de las mezclas no presentaron virtualmente ningún cambio comaparados con ambos componentes individuales. La DSC de la mezcla de co-cristal presentó solamente el pico de fusión del co-cristal a 113, 6°C con un calor de fusión de 75,9 J/g. Este calor de fusión es un 59,5% de aquel hallado para el co-cristal solo (127,5 J/g). Este resultado coincide con un 58,4% de relación de peso del co-cristal en la mezcla. La DSC de la mezcla de modafinil y lactosa tuvo un punto de fusión de 165, 7 °C. Éste es ligeramente menor que el punto de fusión medido de modafinil (168, 7°C). El calor de fusión de la mezcla (59,3 J/g) es un 46,9% de aquel del modafinil solo (126,6 J/g) , que coincide con el valor estimado del 50%.

La disolución in vitro del co-cristal de modafinil : ácido malónico y de modafinil puro se ensayaron en cápsulas. Se usaron cápsulas de gelatina y de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en el estudio de disolución. Las cápsulas se formularon con y sin lactosa. Todas las formulaciones se molieron en un mortero y mano antes de la transferencia a una cápsula. La disolución de las cápsulas se ensayó en 0,01 M HC1 (véase la Figura 52).

En 0,01 N HC1 usando materiales tamizados y molidos en cápsulas de gelatina : Modafinil y el co-cristal de modafinil : ácido malónico se passaron a través de un tamiz de 38 micrómetros . Se llenaron cápsulas de gelatina (Tamaño 0, B&B Pharmaceuticals, Lote N° 15-01202) se llenaron con 200, 0 mg de modafinil tamizado, 280, 4 mg de co-cristal de modafinil : ácido malónico tamizado, 200,2 mg de modafinil molido, o 280,3 mg de co-cristal de modafinil : ácido malónico molido. Se realizaron estudios de disolución en un Aparato de Ensayo de Disolución Vankel VK 7000 Benchsaver con el calefactor/circulador VK750D fijado a 37°C. A los 0 minutos, las cápsulas se arrojaron en recipientes que contienen 900 mL de 0,01 M HC1 y se agitaron con paletas.

Se tomaron lecturas de absorbencia usando un Espectrofotómetro Cary 50 (longitud de onda fijado a 260nm) en los siguientes puntos de tiempo: 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 y 60 minutos. Los valores de absorbencia se compararon con aquellos de estándares y se calcularon las concentraciones de modafinil de las soluciones.

En 0,01N HC1, usando materiales molidos en cápsulas de gelatina o HPMCr con y sin lactosa: Modafinil y el co-cristal de modafinil : ácido malónico se mezclaron con cantidades equivalentes de lactosa (Spectrum, Lote QV0460) durante aproximadamente 5 minutos. Se llenaron cápsulas de gelatina (Tamaño 0, B&B Pharmaceuticals, Lote N° 15-01202) con 400,2 mg de modafinil y lactosa (aproximadamente 200 mg de modafinil), o 561,0 mg de co-cristal de modafinil : ácido malónico y lactosa (aproximadamente 200 mg de modafinil) . Se llenaron cápsulas de HPMC (Tamaño 0, Shionogi, Lote N° A312A6) con 399,9 mg de modafinil y lactosa, 560, 9 mg de co-cristal de modafinil : ácido malónico y lactosa, 199,9 mg de modafinil, o 280,5 mg de co-cristal de modafinil : ácido malónico. El estudio de disolución se realizó como se describió anteriormente.

Ejemplo 31 Disolución In Vitro La Figura 53 muestra datos de disolución in vitro del co-cristal de modafinil racémico : ácido malónico de modafinil micronizado en fluido gástrico simulado (SGF) y en fluido intesetinal simulado (SIF) . Ambas muestras se mezclaron con lactosa y se llenaron cápsulas de HPMC. El co-cristal libera modafinil en solución más rápidamente en SGF y SIF que la forma libre de modafinil. La Figura 54 compara la disolución de una cápsula de HPMC rellena con el co-cristal de modafinil : ácido malónico mezclado con lactosa y con aquella de una tableta de PROVIGIL. La Figura 55 muestra un gráfico de isotermas de la sorción de vapor dinámica (DVS) del co-cristal de modafinil : ácido malónico. Este gráfico no muestra ninguna absorción de agua apreciable hasta al menos el 40 por ciento de HR a 26°C.

Ejemplo 32 Estudios In Vivo Se realizó un estudio farmacocinético con perros usando modafinil racémico : ácido malónico formulado con lactosa y tabletas de PROVIGIL (200 mg) . Se llenaron siete cápsulas con un co-cristal de modafinil : ácido malónico y lactosa a 476,24 +/- 2 mg, cada que contienen cada una 200 mg de modafinil. La Figura 56 muestra la formulación del co-cristal que tiene una Cmax aumentada y una biodisponibilidad aumentada. Se describen varios parámetros farmacocinéticos en la Tabla VI. En la Tabla VI, "Cmax" es la concentración máxima en plasma sanguíneo, "AUC (inf)" es el área extrapolada debajo de la curva, "ti/2" es la cantidad de tiempo para que el nivel en plasma sanguíneo se reduzca a la mitad del nivel de Cmax que empieza a la administración, "Tmax" es el tiempo a la concentración máxima en plasma sanguíneo desde la administración, "CL" es el índice de aclaramiento de modafinil, y "F %" es el porcentaje de biodisponibilidad.

Tabla VI - Parámetros de PK del co-cristal de modafinil : ácido malónico y PROVIGIL desde el estudio In Vivo PROVIGIL (200 mg) Cmax AUC (inf) Tl/2 Tmax CL F % Media 7838,33 41193,33 1,76 2, 00 524, 17 66,48 SD 2734, 35 8104, 32 0, 88 0, 63 146,98 13,08 % CV 34, 9 19,7 49, 7 31, 6 28, 0 19, 7 Modafinil :Ácido malónico (200 mg de modafinil) Cmax AUC (inf) Tl/2 Tmax CL F % Media 11246, 67 50545, 00 1, 63 2, 00 368,33 81,57 SD 1662, 13 110635, 46 0, 64 0, 89 165, 60 17,16 % cv 14,8 21, 0 39,5 44,7 45, 0 21, 0 Ejemplo 33 Co-cristal de R- (-) -moda inil :Ácido gentlsico R- (-) -modafinil (50 mg, 0,183 mmol, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido gentisico (28,2 mg, 0,183 mmol) se colocaron en un tubo de acero inoxidable. Se agregaron 10 microlitros de acetona al tubo. El tubo luego se colocó en un triturador (wig-1-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) y la mezcla sólida se molió durante 5 minutos. El polvo resultante luego se recogió y caracterizó usando PXRD (Rigaku) , como se muestra en la Figura 57. El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido gentisico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 57 que incluyen, en forma no taxativa, 7,07, 9,07, 12,31, 13,03, 14,09, 18,93, 19,83 y 21,27 grados 2-theta (recogidos). Otros picos de PXRD a 17,51, 16,03, 17,63, 18,39, 23,57, 26,93 y 28,85 grados 2-theta corresponden a exceso de formador de co-cristal.

Ejemplo 34 Solvatos de Canal de odafinl Racémico Se han descubierto inesperadamente solvatos de canal de modafinil. El solvato de canal se fabricó desde una solución de modafinil xacémico (97,9 mg, 0,358 mmol) y ácido l-hidroxi-2-naftoico (68,8 mg, 0,366 mmol) en acetona (3,15 mL) , disueltos sobre una placa térmica a 60°C. La solución luego se evaporó bajo flujo de nitrógeno mientras estaba caliente a 1,6 mL del volumen total. Una vez enfriada, la solución se sembró con el co-cristal de modafinil racémico: ácido l-hidroxi-2-naftoico molido. Se obtuvieron cristales únicos y se caracterizaron usando un solo análisis de rayos X. Parámetros de rayos X de un solo cristal: P2 (1) /n, a = 12,737(3) angstroms, b = 5,5945(11) angstroms, c -22,392(5) angstroms, alfa = 90 grados, beta = 104, 140(4) grados, gamma = 90 grados, V = 1547, 3 (5) angstroms cúbicos, Z = 2. Las Figuras 58 y 59 muestran diagramas de empaquetado del solvato de canal de acetona de modafinil . Los diagramas de empaquetado muestran acetona con una posición variable dentro de la estructura del canal. También se ha preparado un solvato de canal de acetato de etilo de acuerdo con el método precedente usando acetato de etilo en lugar de acetona.

Ejemplo 135 Hemisolvato de o-Xileno de Modafinil Racémico Un hemisolvato de o-xileno se formó preparando una solución 1:2 de modafinil racémico (49,6 mg, 0,181 mmol) y ácido l-hidroxi-2-naftoico (68,3 mg, 0,363 mmol) en o-xileno (4,5 mL) . La mezcla se calentó sobre una placa térmica con remolino hasta que todos los sólidos se disolvieron. La solución luego se dejó cristalizar en un tubo sellado. El polvo resultante se recogió en un filtro centrifugo y se analizó por PXRD (Bruker) , como se muestra en la Figura 60. También se usaron espectroscopia de Raman (Figura 61), TGA (Figura 62) y DSC (Figura 63) para analizar y caracterizar el hemisolvato. El solvato de o-xileno puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, seis cualquiera o más de los picos de la Figura 60 que incluyen, en forma no taxativa, 5,31, 6,53, 6,96, 10,68, 14,20, 17,64, 19,93, 25,69 y 26,79 grados 2-theta. El solvato de o-xileno se puede caracterizar por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 61 (espectro del medio) que incluyen, en forma no taxativa, 1641, 1407, 1379, 11211, 1024 y 721 cm"1.

Ejemplo 36 Hemisolvato de Benceno de Modafinil Racémico Se formó un hemisolvato de benceno preparando una solución 1:2 de modafinil racémico (50,6 mg, 0,181 mmol) y ácido l-hidroxi-2-naftoico (70,1 mg, 0,373 mmol) en benceno (1,8 mL) . La mezcla se calentó sobre una placa térmica con torbellino hasta que todos los sólidos se disolvieron. La solución luego se dejó cristalizar en un tubo sellado. El polvo resultante se recogió en un filtro centrifugo y se analizó por PXRD (Bruker) , como se muestra en la Figura 64. Se usaron espectroscopia de Raraan (Figura 65), TGA (Figura 66) y DSC (Figura 67) para analizar y caracterizar el hemisolvato. El solvato de benceno puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 64 que incluyen, en forma no taxativa, 5,82, 6,09, 8,11, 10,28, 12,06, 13,28, 14,73, 17,03, 19,11, 19,93, 21,23, 25,38 y 26,43 grados 2-theta. El solvato de benceno puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 65 (espectro del medio) que incluyen, en forma no taxativa, 1637, 1600, 1409, 1380, 1214, 1025, 998 y 721 cm"1.

Ejemplo 37 Hemisolvato de Tolueno de Modafinil Racémico Se formó un hemisolvato de benceno fabricando una solución 1:2 de modafinil racémico (37,3 mg, 0,136 mmol) y ácido l-hidroxi-2-naftoico (51,3 mg, 0,273 mmol) en tolueno (1 mL) . La mezcla se calentó sobre una placa térmica con torbellino hasta que todos los sólidos se disolvieron. La solución luego se dejó cristalizar en un tubo sellado. El polvo resultante se recogió en un filtro centrifugo y se analizó por PXRD (Bruker) , como se muestra en la Figura 68. Se usaron espectroscopia de Raman (Figura 69), TGA (Figura 70) y DSC (Figura 71) para analizar y caracterizar el hemisolvato. El solvato de tolueno puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 68 que incluyen, en forma no taxativa, 5,30, 5,96 10,65, 12,90, 14,51, 17,60, 18,15 grados 2-theta. El solvato de tolueno puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 69 (espectro del medio) que incluyen, en forma no taxativa, 1640, 1581, 1408, 1380, 1209, 1024, 1001 y 722 cm"1.

Ejemplo 38 Farmacocinética de Isómeros de Modafinil Se realizó un estudio farmacocinético de perros (N=6) de una dosis intravenosa única de R- (-) -modafinil . La pureza del -(-) -modafinil en la formulación administrada fue del 80 por ciento. Esta formulación se comparó con una formulación del modafinil racémico, también administrado por la vía intravenosa a los mismos perros en un diseño de cruzamiento. Los resultados se informan en la Tabla VII. En la Tabla VII, "Cmax" es la concentración máxima en plasma sanguíneo, "AUC(inf)" es el área extrapolada debajo de la curva, "ti/2" es la cantidad de tiempo para que el nivel en plasma sanguíneo se reduzca a la mitad del nivel de Cmax que empieza a la administración, "Va" es el volumen de distribución, y "CL" es el índice de aclaramiento de modafinil .

Tabla VII - Parámetros de P de modafinil racémico y R-(-)-modafinil del estudio In Vivo Modafinil Racémico (5 mg/kg intravenosa) Cmax AUC (inf) Tl/2 vd CL (ng/mL) (ng/mL x h) (h) (mL/kg) (mL/h x kg) Media 8682, 83 15117,50 1, 05 588,83 341, 00 SD 1413,71 2870,24 0,16 96,41 65, 63 % CV 16,3 19, 0 15,4 16,4 19,2 R- (-) -modafinil (5 mg/kg intravenosa) Media 7806, 67 15905, 17 1, 53 646, 67 340,33 SD 827, 97 4958, 7 1, 11 68, 10 109 % CV 10,6 31, 2 72,5 10,5 30,1 Estos resultados sugieren que no existe ninguna diferencia significativa entre la farmcocinética de R- (-) -modafinil y modafinil racémico después de la administración intravenosa.

Estos resultados contrastan con la farmacocinética de los isómeros cuando se administran por via oral (Véase la Patente Estadounidense N° 4.927.855, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad) . En dicho estudio, se administró a cuatro perros 30 mg/kg de una dosis oral de R- (-) -modafinil (40-982), S- (+) -modafinil (40-983) o modaafinl racémico (40-476). Los valores de AUC se calcularon desde la concentración en plasma de ambas formas (40-476) y el metabolito de sulfona se midió de 2 a 9 horas después de la administración de la dosis. La Tabla VIII muestra los datos farmacocinéticos .

Tabla VIII - Parámetros de PK de modafinil racémico, R-(-)-modafinil y S- (+) -modafinil desde el estudio In Vivo Estos rsultados sugieren que diferencias llamativas en el metabolismo de ambos isómeros de modafnil, que derivan en diferencias en la formación del metabilito de sulfona inactiva que en consecuencia deriva en una mayor exposición al API cuando se administra como R- (-) -modafinil . El perfil diferente observado entre la vía intravenosa y la via oral puede explicarse por el hecho de que la formación del metabolito de sulfona es catalizada principalmente por citocroma CYP3A4 que está presente al nivel intestinal y hepático y que la afinidad de CYP3A4 con S- (+) - modafinil es más alta (metabolismo estereoselectivo) que aquella con R- (-) -modafinil . Esto puede derivar en una formación más rápida del metabolito con S- (+) -modafinil que puede reducir la exposición al API.

Ejemplo 39 Solvato de Etanol de R- (-) -modafinil Se preparó una solución que contiene R- (-) -modafinil (100 mg, 0,366 mmol, 85,4% del isómero R) y modafinil racémico (40 mg, 0,146 mmol) en etanol (3 mL) . La mezcla se calentó a reflujo para disolver el sólido completo y luego se enfrió a temperatura ambiente (25°C). Después de permanecer a temperatura ambiente durante 15 minutos, la solución se colocó a 5°C toda la noche. Se formó un precipitado sólido después de 1 dia y se recogió, se secó y se caracterizó por PXRD y TGA (Figuras 72 y 73) . Se determinó que el sólido era solvato de etanol de R- (-) -modafinil .

El solvato de etanol de R- (-) -modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 72 que incluyen, en forma no taxativa, 6,13, 9,59, 115,69, 17,97, 20,05, 21,55, 22,35, 25,77 y 29,07 grados 2-theta (PXRD de Rigaku, datos recogidos) .

El TGA del solvato de etanol de R- (-) -modafinil caracterizado en la Figura 73 presentó un 5,4 por ciento en peso de pérdida entre 25°C y 140°C.

Ejemplo 40 Solvato de alcohol bencílico de R- (-) -modafinil R- (-) -modafinil (100 mg, 0,366 mmol) se molió con alcohol bencílico (40 microlitros) durante 5 minutos. El polvo molido luego se analizó por PXRD, DSC, y TGA (Figuras 74, 75, y 76) . Se determinó que el polvo era solvato de alcohol bencílico de R-(-)-modafinil .

El solvato de alcohol bencílico de R- (-) -modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 74 que incluyen, en forma no taxativa, 5,77, 7,76, 10,48, 15,78, 17,80, 18,57, 21,53, 22,97 y 27,73 grados 2-theta (PXRD de Bruker, daatos recogidos).

La DSC del solvato de alcohol bencílico de R- (-) -modafinil caracterizada en la Figura 75 presentó una transición endotérmica a 83°C.

El TGA del solvato de alcohol bencílico de R- (-) -modafinil caracterizado en la Figura 76 presentó un 28,5% en peso de pérdida entre 25°C y 125°C.

Ejemplo 41 Solvato de Isopropanol de R- (-) -modafinil R- (-) -modafinil se suspendió toda la noche en isopropanol. El liquido se filtró en un filtro centrifugo, luego se secó bajo flujo de gas nitrógeno a 5°C. El sólido resultante se analizó por PXRD.

El solvato de isopropanol de R- (-) -modafinil puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, seis cualquiera o más de los picos de la Figura 77 que incluyen, en forma no taxativa, 5, 76, 7, 77, 110,49, 15,79, 18,58, 21,53, 25,76 y 27,74 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos) .

Ejemplo 42 Solvato de Acetonitrilo de R- (-) -modafinil 100 mg de R- (-) -modafinil se suspendieron en acetonitrilo durante 2 dias. El sólido se filtró desde la suspensión y se analizó por PXRD.

El sol ato de acetonitrilo de R- (-) -modafinil se puede caracterizar por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, seis cualquiera o más de los picos de la Figura 78 que incluyen, en forma no taxativa, 5,29, 6,17, 8,16, 10,19, 11,19, y 21,86 grdos 2-t eta (PXRD de Bruker, datos recogidos) .

Ejemplo 42 Co-cristal de R- (-) -modafinil: ácido glutárico R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido glutárico (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencilicol.

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véase la Figura 79) y puede comprender un co-cristal. El co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido glutárico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 79 que incluyen, en forma no taxativa, 4,30, 8,67, 9,78, 17,99, 18, 92, 19,74, 20,50, 21,36, 22,25, 23,87, 27, 16, 29,24, y 32,46 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos).

También se usó el molido húmedo con acetona y con agua, ambos derivaron en al formación del co-cristal.

Ejemplo 44 Co-cristál de R- (-) -modafinil: ácido cítrico R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido cítrico monohidratado (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencílicol.

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véase la Figura 80) y puede comprender un co-cristal. El co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido cítrico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 80 que incluyen, en forma no taxativa, 5,23, 7,06, 9,10, 12,43, 13,18, 14,37, 17,34, 17,95, 20,85, 21,39, 22,03, 22,96, 23,54, y 24,93 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos). También se usó el molido húmedo con acetona y con agua, ambos derivaron en al formación del co-cristal.

Ejemplo 45 Co-cristal de R- (-) -modafinl: ácido L-tartárico R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido L-tartárico (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencilicol.

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véase la Figura 81) y puede comprender un co-cristal. El co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido L-tartárico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 81 que incluyen, en forma no taxativa, 4,56, 10,33, 14,45, 17,29, 19,91, 21,13, 23,10, 24,10 y 26,76 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos) .

Ejemplo 46 Co-cristal de R- (-) -modafinil: ácido oxálico R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido oxálico (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencilicol .

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véanse las Figuras 82? y 82B) y puede comprender uno o más co-cristales . El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido oxálico (Forma I) puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 82A que incluyen, en forma no taxativa, 5,99, 14,73, 16,59, 17,38, 18,64, 25,66 y 28,85 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos). El co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido oxálico (Forma II) puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 82B que incluyen, en forma no taxativa, 5,66, 14,76, 17,20, 17,63, 19,60, 24,90 y 28,84 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos).

Ejemplo 47 Co-cristal de R- (-) -Modafinil: Ácido Palmitico R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido palmitico (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencilicol.

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véase la Figura 83) y puede comprender un co-cristal. El co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido palmitico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 83 que incluyen, en forma no taxativa, 3,80, 6,55, 7,66, 10,24, 11,49, 19,48, 21,09, 21,74, 22,20, 22,97 y 23,99 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos) .

Ejemplo 48 Co-crlstal de R- (-) -modafinil: L-prolina R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y L-prolina (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencilicol.

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véase la Figura 84) y puede comprender un co-cristal. El co-cristal de R-(-)-modafinil : L-prolina puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 84 que incluyen, en forma no taxativa, 6,52, 8,53, 10,25, 14,69, 19,06, 19,71, 20,75, 22,29, 22,75, 25,08 y 26,27 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos) .

El molido húmedo también se usó con acetona y con metanol, ambos derivaron en la formación del co-cristal.

Ejemplo 49 Co-cristal de R- (-) -modafinil: ácido salicllico R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido salicllico (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencilicol.

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véase la Figura 85) y puede comprender un co-cristal. El co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido L-tartárico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 85 que incluyen, en forma no taxativa, 8,92, 10,85, 12,18, 14,04, 17,07, 17,59, 18,81, 21,24, 23,32, 25,22 y 28,59 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos) .

Ejemplo 50 Co-cristal de R- (-) -modafinil : ácido láurico R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido láurico (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencilicol.

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véase la Figura 86) y puede comprender un co-cristal. El co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido láurico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 86 que incluyen, en forma no taxativa, 3,12, 6,55, 10,24, 13,97, 16,40, 17,62, 19,02, 20,05, 21,38, 22,24, 23,81 y 25,96 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos) .

Ejemplo 51 Co-cristal de R- (-) -modafinil: ácido L-málico R- (-) -modafinil (20 a 30 mg, más del 98 por ciento del isómero R) y ácido L-málico (15-20 mg) se molieron juntos en la presencia de una gota de alcohol bencilicol.

El sólido resultante se caracterizó por PXRD (véase la Figura 87) y puede comprender un co-cristal. El co-cristal de R-(-)-modafinil : ácido L-málico puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera, o seis cualquiera o más de los picos de la Figura 87 que incluyen, en forma no taxativa, 4,62, 9,32, 10,32, 15,83, 16,71, 17,38, 19,30, 19,93, 21,48, 23,07, 24,26 y 27,25 grados 2-theta (PXRD de Bruker, datos recogidos) .

Ejemplo 52 Preparación de ácido benchidriltioacético desde benc idrol A una solución de benchidrol (100 g, 0,542 mol) en ácido trifluoroacético (300 mL) a temperatura ambiente (22°C) se agregó ácido tioglicólico (50 g, 0,542 mol) gota a gota durante 20 minutos. El progreso de la reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada (TLC) . La reacción fue completa dentro de una hora en cuyo punto se agregó agua (1000 mL) lentamente en la mezcla de la reacción haciendo que el producto precipite. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó toda la noche bajo alto vacío para dar ácido benchidriltioacético (139,3 g, 99,3%) como un sólido amarillo pálido. (Véase Prisinzano, T. et al, Tetrahedron Asymm. , 2004, 15, 1053-1058) .

Ejemplo 53 Preparación de ácido benchidriltioacético desde bromobifenilmetano (Procedimiento de un Recipiente) A una solución de tiourea (30,4 g, 0,399 mol) en agua (200 mL) se agregó bromodifenilmetano (98,8 g, 0,399 mol) a 421°C. La mezcla se calentó gradualmente a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 50°C y posteriormente se agregó 5 N NaOH (200 mL) . La mezcla de la reacción luego se calentó a reflujo (101°C-102°C) durante 30 minutos y posteriormente se enfrió a 60°C. A esta mezcla de la reacción se agregó lentamente una solución de ácido cloroacético (53,4 g, 0,565 mol) y NaOH (22,2 g) en agua (150 mL) durante 45 minutos. La mezcla de la reacción se agitó durante otros 30 minutos. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con t-butilmetiléter (200 mi) para remover todas las impurezas que no eran de ácido carboxilico. La capa acuosa se acidificó (pH 2,0) usando HC1 concentrado (50 mL) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (2 x 200 mL) y heptano (200 mL) y se dejó secar al aire para dar ácido benchidriltioacético (116,8 g, 100%) (Véase la Patente Estadounidense 4.066.686).

Ejemplo 34 Preparación de ácido benchidriltioacético desde benchidrol usando ácido tri luoroacético en diclorometano A una solución de benchidrol (90 g, 0,488 mol) y ácido trifluoroacético (90 mL) en diclorometano (900 mi) se agregó ácido tioglicólico (40 g, 0, 488 mol) en diclorometano (60 mi) gota a gota durante 20 minutos. La reacción fue completa dentro en una hora. El solvente se removió in vacuo para dar un sólido crudo, que se secó toda la noche bajo alto vacio. El sólido se trató con 2 N NaOH (1,0 L) y se lavó con t-butilmetiléter (200 mi) para remover las impurezas que no son ácido carboxilico. La solución acuosa luego se acidificó con HC1 concentrado y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó para dar ácido benchidriltioacético (128,5 g) como un sólido incoloro .

Ejemplo 55 Preparación de ácido benchidrilsulfinilacético desde ácido benchidriltioacético ? una suspensión de ácido benchidriltioacético (63,7 g, 0,246 mol) en metanol (250 mL) se agregó una solución de H2S04 concentrado (1,6 mL) en alcohol isopropilico (65 mL) a temperatura ambiente (22°C) . ? esta suspensión se agregó 30% H202 en agua (65 mL) gota a gota durante 25 minutos. La reacción se monitoreó mediante TLC y se completó dentro de 2 horas . La solución se diluyó con una solución de NaHSC>3 (125 mg) en agua (700 mL) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, luego metanol : agua (1:1) y se secó para dar ácido benchidrilsulfinilacético (47,6 g) . 1H-NMR indicó que se obtuvo el producto deseado junto con 10 por ciento del material inicial y algunas impurezas. El compuesto se trituró con etanol (100 mL) , se filtró y se secó para dar ácido benchidrilsulfinilacético (33,4 g, 49,3%) como un sólido incoloro. (Véase Prisinzano, T. et al, Tetrahedron Asymm. r 2004, 15, 1053-1058).

Ejemplo 56 Oxidación de ácido benchidriltioacético Un matraz de base circular de tres cuellos de 50 L equipado con una barra de agitación mecánica, un embudo de goteo de 2 L, una entrada de nitrógeno y una sonda de temperatura interna se cargó con ácido benchidriltioacético (3,5 kg, 13,54 mol), metanol (14 L) , y solución de H2SO4 (72 g) en alcohol isopropilico (6,5 L) . A esta mezcla se agregó 30% solución de H2O2 en agua (3,75 L) gota a gota durante 80 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla de la reacción se agitó durante 7 horas, lo cual derivó en la formación de un sólido cristalino. La reacción se monitoreó usando TLC y HPLC. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (4,0 L) para dar ácido benchidrilsulfinilacético (2,5 kg) como un sólido incoloro. El peróxido se enfrió con una solución de NaHS03.

Ejemplo 57 Resolución de ácido benchidrilsulfinilacético usando S-(-) -cernetilbencilamina A una solución de ácido (+) -benchidrilsulfinilacético (62,4 g, 0,227 mol) en agua (300 mL) a 80°C se agregó S-(-)-ct-metilbencilamina (30 mL) , 0,236 mol) y se agitó a reflujo (101°C-102°C) durante 10 minutos. La solución se enfrió gradualmente a 40°C y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar un sólido incoloro (71,4 g) . La sal se recristalizó en agua (500 mi) para dar otro sólido incoloro (53,5 g) . La sal luego se suspendió en agua (200 mL) , se acidificó con HC1 concentrado (50 mi) y se agitó druante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua para dar ácido R-(-)-benchidrilsulfinilacético (21,5 g) como un sólido incoloro. La pureza quiral determinada por HPLC fue >99,9% ee (Véase la patente estadounidense N° 4.927.855).

Ejemplo 58 Amidación de ácido R- (-) -benchidrilsulfinilacético para dar R-(- )-modafinil usando N, N-carbonil diimidazol Un matraz de base circular de tres cuellos de 50 L equipado con una barra de agitación mecánica, una entrada de nitrógeno y una sonda de temperatura interna se cargó con ácido R-(-)-benchidrilsulfinilacético (1,32 kg, 4,81 mol) y tetrahidrofurano (7,0 L) . A esta suspensión se agregó N, N-carbonil diimidazol (1,215 kg, 7,49 mol) en tetrahidrofurano (7 L) , que dio una solución transparente. La solución luego se gatito durante 30 minutos y gas NH3 (191 g, 2,5 equivalentes) luego se hizo burbujear a través de la mezcla de la reacción durante 3,5 horas. Después de esc tiempo, los elementos volátiles se removieron in vacuo para dar un sólido crudo, que se trituró con una solución de 20% metanol en t-butilmetiléter (7,0 1) toda la noche. El material sólido luego se recogió y se purificó adicionalmente mediante el reflujo del sólido en una mezcla 1:1 de etanol y t-butilmetiléter (3 L) . La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y el material sólido se filtró y se secó para dar R-(-)-modafinil (501 g, 99,6% de pureza química y 100% ee) como un sólido incoloro.

Ejemplo 59 Preparación de Modafinil Racémico a través de la activación usando N, -Carbonil Diimidazol (CDI) A una suspensión de ácido (±) -benchidrilsulfinilacético (10,0 g, 0,036 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó N,N-carbonil diimidazol (7,1 g, 0,043 mol) que derivó en una solución transparente. La solución se agitó durante 10 minutos y se formó un precipitado al evolucionar CO2. Gas NH3 luego burbujeó a través de la mezcla de la reacción durante 10 minutos elevando la temperatura de la reacción de 16°C a 33°C. La mezcla de la reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, solución salina y se secaron sobre Na2S04. La capa orgánica luego se concentró in vacuo para dar modafinil crudo (11,5 g) . La recristalización desde 60% de metanol acuoso dio modafinil puro (6,0 g) como un sólido incoloro.

Ejemplo 60 Síntesis de (+) -Modafinil desde benchidrol A una solución de benchidrol (30 g, 0,162 mol) y ácido trifluoroacético (15 mL) en diclorometano (120 mi) se agregó una solución de metil tioglicolato (0,178 mol) en diclorometano (30 mi) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó lentamente una solución saturada de NaHCÜ3. La capa orgánica se separó y se concentró in vacuo para dar benchidriltioacetato crudo (38,2 g, 89%) .

A una solución de NH4C1 (0,29 mol, 2,0 equivalentes) y NH4OH (300 mi) en metanol (200 mL) se agregó una solución de benchidriltioacetato (38,2 g, 0,245 mol) en metanol (50 mi) manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La reacción se agitó durante 1 hora y se diluyó con agua (100 mi) y derivó en la formación de un precipitado. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó para dar benchidriltioacetamida (31 g) como un sólido incoloro.

Se obtuvo modafinil racémico de la oxidación de benchidriltioacetamida usando H2O2 siguiendo el mismo método usado en la oxidación de ácido benchidriltioacético en la preparación de R- (-) -modafinil .

TABLA I Formador de Co- MW MP (°C) Clase Funcionalidad N° N° Estructura Molecular Valores cristal (g/inol) Aceptores Donadores de pKa Ácido 1-hidroxi- 188,18 191-192 2 Ácido 1 2 OH 2,7, 2-naftoico carboxilico, 13,5 alcohol Ácido 4- 137,14 1187-188 2 Amina, ácido 1 3 4,7, ,4,8 aminobenzoico carboxilico 4-aminopiridina 94,11 158-159 3 Amina, piridina 1 2 10 Ácido 4- 192, 63 67 1 S03H 3 1 0-1 clorobenceno- Cl SOsH a lfónico 4-etoxifenil L180,2 173-174 3 Amida, NH 2 3 0 7-9 urea 7-oxo-DHEA 303 190-192 1 Alcohol, Cetona 3 1 Formador de Co- MW MP (°C) Clase Funcionalidad N° N° Estructura Molecular Valores cristal (g/mol) Aceptores Donadores de pKa Ipriflavona 280,32 115-117 1 Cetona, éter 3 0 Isoleucina 131,17 168-170 1 Amina, COOH 1 3 OH» 0 2,32, (sub) 9,76 NHÜ ácido 358,3 126-130 2 Alcohol, ácido 1 9 3,2 lactobiónico carboxilico, éter Ácido láurico 200, 32 44-48 1 Ácido Lll 1 CH3(CH2)10COOH 4,5 carboxílico Leucina 131,17 145-148 1 Ácido 1 3 2,36, (sub) carboxilico, 19,6 amina Lisina 146,19 225 (dec) 1 Amina, COOH 1 5 o 2,2, 8,9, 10,28 Maleico 116, 07 138-139 1 COOH 2 2 1,92, 6,23 Formador de Co- MW MP (°C) Clase Funcionalidad N° N° Estructura Molecular Valores cristal (g/mol) Aceptores Donadores de pKa Ácido málico 134,09 131-132 1 OH, COOH 3 3 O OH 3,46, 5,1 MaIónico 104,06 135 1 COOH 2 2 O 0 2,83, 5,70 Ácido mandélico 152,15 119 1 OH, COOH 2 2 3,37 Metionina 149,21 280- 1 Amina, COOH, S- 2 3 0 2-3, 9 282 (dec) Me Nicotinamida 122, 12 128-131 1 Piridina, amida 2 2 3,3 Ácido nicotinico 123,11 236-237 2 Ácido 2 1 2,07 (B) , carboxílico, 4,85 piridina Ácido orático 156,1 345-346 2 Ácido 3 3 carboxílico, °???° 5,85, 8, 95 lactama COOH 00 Oí TABLA II Formador de Co- Grupo Funcional Grupo Interaotuante cristal de Formador de Co-cristal Ácido 1,5- Ácido Sulfónico Piridina Cetona Aldehido Éter Ester Amida Ácido naftaleno- carboxilico disulfónico Ácido 1-hidroxi- Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol 2-naftoico carboxilico Ácido 1-hidroxi- Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol 2-naftoico Ácido 4- Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol aminobenzoico Ácido 4- Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol aminobenzoico carboxilico 4-aminopiridina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol 4-aminopiridina Piridina *alcohol Piridinio *amida Nitro *amina *ácido carboxilico Ácido 4- Ácido sulfónico Piridina Cetona Aldehido Éter Ester Amida Ácido clorobenceno- carboxilico sulfónico 4-etoxifenil Amida Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol urea Formador de Co- Grupo Funcional Grupo Interactuante cristal de Formador de Co-cristal 4-etoxifenil Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol urea T-oxo-DHEA Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol T-oxo-DHEA Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Fenol Acesulfamo Sulfona Piridina Cetona Aldehido Éter Ester Amida Ácido carboxilico Acesulfamo Amida Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Acido Amida Alcohol Cetona Rtiol Amida Amina Analina Fenol acetohidroxámico Ácido Amina . Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol acetohidroxámico Ácido Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol acetohidroxámico Adenina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Adenina N *alcohol Piridinio * *amida Nitro *amina *ácido carboxilico Ácido adipico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Alaniña Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Formador de Co- Grupo Funcional Grupo Interaotuante cristal de Formador de Co-cristal Alanina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Alopurinaol Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Alopurinaol Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Arginina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Arginina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido ascórbico Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido ascórbico Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido ascórbico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico TABLA II Formador de Co- cristal Ácido 1,5- Amina Metales Tioéter Sulfato Alcohol naftalenol-disulfónico Ácido 1-hidroxi- Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Ester Formador de Co- cristal 2-naftoico carboxílico Ácido 1- idroxi- Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido éster 2-naftoico carboxílico Ácido 4- Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido aminobenzoico carboxílico Ácido 4- Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido aminobenzoico carboxílico 4-aminopiridina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico 4-amionopiridina *sulfonamida *cetona Éter Triazol Amonio Oxima *cloro Ácido 4- Amina Metales Tioléster Sulfato alcohol clorobenceno-sulfónico 4-etoxifenil Fosf to Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido urea carboxílico 4-etoxifenil Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido metales Aldehido urea carboxílico T-oxo-DHEA Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Éster carboxílico Acesulfamo Amina Metales Tioéter Sulfato Alcohol Pormador de Co- cristal Acesulfamo Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido acetohidroxámico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfcna Nitrato Piridna Ácido Metales Aldehido acetohidroxámico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido acetohidroxámico carboxilico Adenina Fosfato Sulfato Sulfcna Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Adenina *sulfonamida *cetona Eter Triazol Amonio Oxima *cloro Ácido adipico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Alanina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales aldehido carboxilico Alanina fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales aldehido carboxilico Alopurinaol Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Alopurinaol Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Formador de Co- cristal Arginina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Arginina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido ascórbico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido ascórbico - Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido ascórbico Fosfato Sulfato Sulfona · Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico TABLA II Formador de co-cristal Ácido 1,5-naftaleno-disulfónic 0 Ácido 1- Eter Ciano Fu no Bromo Cloro s- Piridin hidroxi-2- heterocíclico a naftoico Ácido 1- Eter Ci no Fu ano Bromo Cloro s- Piridin hidroxi-2- heterociclico a naftoico Ácido 4- Eter Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-aminobenzo heteroc ico iclico Ácido 4- Éter Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-aminobenzo heteroc ico iclico 4- Ester Eter Ciano furano Bromo Cloro s-aminopirid heteroc ina iclico Formador de co-c istal 4- Tiol Anillo n- Tionadisulfuro Eirrolidindiona Yodo Hidrazona Tiocianato *bromo aminopirid heterocíclico ina Ácido 4-clorobence no-sulfónico 4- Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-etoxifenil heteocí urea clico 4- Ester Eter Ci no Furano Bromo Cloro s-etoxifenil heteroc urea iclico T-oxo-DHEA Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridin heterociclico a T-oxo-DHEA Éster Eter Ciano Furano B omo Cloro s- heteroc iclico Acesulfamo Acesulfamo Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Fonuador de co-cris al heteroc iclico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-acetohidro heteroc xámico iclico Ácido Éster Eter Ciano Furano B omo Cloro s-acetohidro heteroc xámico iclico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-acetohidro heteroc xámico iclico Adenina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heteroc iclico Adenina Tiol Anillo n- Tionadisulfuro Pirrolidindiona Yodo Hidrazona Tiocianato *bromo heterocíclico Ácido Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-adipico heteroc iclico Alanina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Formador de co-cristal heteroc iclico Alaniña Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heteroc iclico Alopurinao Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-1 heteroc iclico Alopurinao Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-1 heteroc iclico Arginina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heteroc iclico Arginina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heteroc iclico Ácido Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-ascórbico heteroc iclico Formador de co-cristal Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-ascórbico heteroc iclico Ácido Éster Eter Ciano Furarto B omo Cloro s-ascórbico heteroc iclico I—1 TABLA II Fonnador de Co-cristal Ácido 1,5-naftaleno-disulfónico Ácido 1-hidroxi- Ciano n-heterociclico Cetona Ester de Flúor Carbamato 2-naftoico fosfato Ácido 1-hidroxi- Ciano n-tieterociclico Cetona Éster de Flúor Carbamato 2-naftoico fosfato Ácido 4- Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor aminosulfónico fosfato Ácido 4- Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor aminosulfónico fosfato 4-aminopiridina Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor fosfato 4-aminopiridina Ácido Ciano Lcarboxamida *ácido *ácido N-óxido hidroxámico sulfónico fosfórico Ácido 4-clorobenceno-sulfónico 4-etoxifenil Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor urea fosfato Formador de Co-cristal 4-etoxifenil Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor urea fosfato 7-oxo-DHEA Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor Carbamato fosfato 7-oxo-DHEA Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor fosfato Acesulfamo Acesulfamo Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor acetohidroxámico fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor acetohidroxámico fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor acetohidroxámico fosfato Adenina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Adenina Ácido Ciano Carboxamida *ácido *ácido N-óxido hidroxámico sulfónico fosfórico Ácido adípico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúo fosfato Formador de Co-cristal Alanina Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Ester de Flúor fosfato Alanina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato Alupurinaol Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Ester de Flúor fosfato Alopurinaol Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Arginina . Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Arginina Piridina Ciano n-heteorcíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido ascórbico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido ascórbico Pi idina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido ascórbico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato TABLA II Formador de co-cristal Ácido 1,5-nftaleno-disulfónico Ácido 1-hidroxi- Imidazol BF4 2-naftoico Ácido 1-hidroxi- Imidazol BF4 2-naftoico Ácido 4- Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo aininobenzoico Ácido 4- Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo aminobenzoico 4-aminopiridina Ester Eter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazociclopentadienilo Ácido 4-clorobenceno-sulfónico 4-etoxifenil Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo EpóxidO urea 4-etoxifenil Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo urea 7-oxo-DHEA Imidazol BF4 Pormador de co-cristal 7-oxo-DHEA Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Acesulfamo Acesulfamo Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido ceto idroxámico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo acetohidroxámico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido acetohidroxámico Adenina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Adenina Ester Éter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazociclopentadienilo Ácido adípico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Alanina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Alanina Carbamato Imidazol BF4 N-SC-2 Tiourea Yodo Alopurinaol Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Alopurinaol Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Arginina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Arginina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido ascórbico Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 Tiourea Yodo Ácido ascórbico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Formador de co-cristal Ácido ascórbico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tioruea Yodo o TABLA II Formador de co-cristal Ácido 1, 5-naftaleno-disulfónico Ácido l-hidroxi-2-naftoico Ácido l-hidroxi-2-naftoico Ácido 4-aminobenzoico Ácido 4-aminobenzoico 4-aminopiridina 4-aminopiridina Ácido 4-clorobenceno-sulfónico 4-etoxifenil urea Peróxido 4-etoxifenil urea 7-oxo-DHEA 7-oxo-DHEA Acesulfamo Ace5ulfamo Peróxido Ácido acetohidroxámico Ácido acetohidroxámico Formador de co-erisfcal Ácido acetohidroxámico Adenina Adenina Ácido adípico Alanina Alanina Alopurinaol Alopurinaol Arginina Arginina Ácido ascórbico Ácido ascórbico Ácido ascórbico TABLA II Formador de Co-cris al Ácido 1,5-naftaleno-disulfónico Ácido 1-hidroxi- Imidazol BF4 2-naftoico Ácido 1- idroxi- Imidazol BF4 2-naftoico Ácido 4- Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo aminobenzoico Ácido 4- Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo aminobenzoico 4-aminopiridina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo 4-aminopiridina Ester Eter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazociclopentadienilo Ácido 4-clorobenceno-sulfónico 4-etoxifenil Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido urea 4-etoxifenil Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo urea Formador de Co-cristal 7-oxo-DHEA Imidazol BF4 7-oxo-DHEA Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Acesulf mo Acesulfamo Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido acetohidroxámico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 Tiourea Yodo acetohidroxámico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 Tiourea Yodo Epóxido acetohidroxámico Aden na Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Adenina Éster Éter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazociclopentadienilo Ácido adipico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Alanina Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 Tiourea Yodo Alanina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Alopurinaol Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo epóxido Alopurinaol Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Arginina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Arginina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido ascórblco Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Formador de Co-cris al Ácido ascorbico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido ascorbico Carbanato Imidazol BF4 N-SOz Tiourea Yodo f o -J TABLA II Formador de Co-cristal Ácido 1,5-naftaleno-disulfónic Ácido 1- idroxi-2-naftoico Ácido 1-hidroxi-2-naftoico Ácido 4-aminobenzoico Ácido 4-aminobenzoico 4-aminopiridina 4-minopiridina Ácido 4-clorobenceno-sulfónico 4-etoxifenil urea Peróxido 4-etoxifenil urea 7-oxo-DHEA 7-oxo-DHEA Formador de Co-cristal Acesulfamo Acesulfamo Peróxido Ácido Peróxido acetohidroxámico Ácido acetohidroxámico Ácido acetohidroxámico Adenina Adenina Ácido adípico Alanina Alanina Alopurinaol Alopurinaol Arginina Arginina Ácido ascórbico Ácido ascórbico Ácido ascórbico TABLA II Formador de co- Grupo Grupo Interactuante cristal funcional de formador de co-cristal Asparagina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Asparagina Amida Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Asparatina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido aspártico Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido aspártico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido ácido Piridina Cetona Aldehido Éter Ester Amida Ácido bencenosulfónico sulfónico carboxilico Ácido benzoico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Cafeína Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol alcanfórico carboxilico Pormador de co- Grupo Grupo Interactuante cris al funcional de formador de co-cristal Ácido cáprico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxílico Genisteina Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Fenol Genisteina Fenol Amina Amida Sufóxido N Piridina Ciano Aldehido Genisteina Éter Aromático-N Amida Amina Aromático-s Sp2 amina Sulfóxido Clorato Ácido cinámico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxílico Ácido cítrico Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido cítrico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxílico Clemizol Pirrolidina *alcohol Piridinio * * mida Nitro *amina *ácido carboxílico Ácido ciclámico Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido ciclámico Ácido Piridina Cetona Aldehido Éter Ester Amida Ácido sulfónico carboxílico Cisteína Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Cisteína Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxílico Formador de co- Grupo Grupo Interactuante cristal funcional de formador de co-cristal Cisteina Tiol Ácido Sodio Aldehido Cetona -N Cadmio carboxilico Dimetilglicina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Dimetilglicina .Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol D-ribosa Éter Aromático-N Amida Amina Aromático-s Sp2 amina Sulfóxido Clorato D-ribosa Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido fumárico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol galactárico carboxilico Ácido Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol galactárico Crisina Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina fenol TABLA II Formador de Co-cristal Asparagina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Asparagina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Asparagina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido aspartico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido aspártico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido Amina Metales Tioéter Sulfato Alcohol bencenosulfónico Ácido benzoico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Cafeína Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales aldehido carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido alcanfórico carboxílico Ácido cáprico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Formador de Co-cristal Genisteina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Genisteina Alcohol Ester Éter n-oxido Cloro Flúor Bromo Genisteina Cloro Ciano Ester Amina Nitro Nitrato Bromo Aldehido Ácido cinámico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido cítrico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido cítrico Fosf to Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Clemizol *sulfonamida *cetona Éter Triazol monio Oxima *cloro Ácido cinámico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina ' Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido cinámico Amina Metales Tioéter Sulfato Lcohol Cisteína Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Cisteína Fosf to Sulfato Sulfona Nitrato Piridna Ácido Metales Aldehido carboxílico Cisteína Arsénico Cloro Alcohol Potasio Ru Rb Sb Dimetilglicina Fosfato Sulfato Slulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Formador de Co-cristal carboxílico D-ribosa Cloro Ci no Ester Nitro Nitrato Bromo Aldehido D-ribosa Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido fumárico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Pirdina Ácido Metales Aldehido galactárico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Ester galactárico carboxilico Crisina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico TABLA II Formador de co-cristal Asparagina Ester Eter ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíc lico Asparagina Éster Éter Cinao Furano Bromo Cloro s- heterocíc lico Asparagina Éster Eter Cinao Furano Lbromo Cloro s- heterocic lico Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Clo o s-aspártico heterocíc lico Ácido Éster Eter Ciano Flurano Bromo Cloro s-aspártico heterocic lico Ácido bnecnosulf ónico Ácido Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- -Tomador de co-c istal benzoico heterocíc lico Cafeína Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heteroctc lico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-alcanfóric heterocío o lico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-cáprico heterocíc lico Genisteina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíc lico Genisteina Yodo Cetona Ácido Sulfato Fosfato Ácido fosfónico Ácido Nitro sulfónico carboxílico Genisteina Ceton Peróxido Epóxido Heterocíclico-S Yodo Éster a Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-cinámico heterocíc Formador de co-cristal lico Ácido Ester Eter Cinao Furano Bromo Cloro s-cítrico heterocíc lico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-cítrico eterocíc lico Clemizol Tiol Anillo n- Tioadisulfuro Pirrolidindiona Yodo Hidrazona Tiocianato *bromo heterocíclico Ácido Éster Éter Cinao Furano Bromo Cloro s-ciclámico heterocíc lico Ácido cilámico Cisteína ¦ Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- eterocíc lico Cisteína Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocic lico Formador de s?-cris al Cisteína Dimetilgli Ester Éter C ano Furano Bromo Cloro s-ciña eterocíc lico Dimetilgli Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-ciña heterocic lico D-ribosa Ceton peróxido Epóxido Heterociclico-S Yodo Éster a D-ribosa Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- eterocic lico Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-fumárico heterocíc lico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-galactáric heterocíc o lico Ácido Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina galactáric heterociclico Formador de caeristal o Crisina Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíc lico r o TABLA II Formador de Co-cristal Asparagina Piridina Ciano n- eterociclico Cetona Ester de Flúor fosfato Asparagina Piridina Ciano n- eterociclico Cetona Éster de Flúor fosfato Asparagina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor Formador de Co-cristal 1 heterocilclico fosfato Ácido aspártico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido aspártico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosf to Ácido bencenosulfónico Ácido benzoico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Cafeína Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido Piridina Ci no n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor alcanfórico fosfato Ácido cáprico Piridina Ci no n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Genisteina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Genisteina Sulfona Analina Genisteina Eter Ácido Sulfato Sulfona Alcohol carboxílico Formador de Co-cristal Ácido cinámico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona éster de Flúor fosfato Ácido cítrico Piridina Ciano n- eterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato Ácido cítrico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Clemizol Ácido Ciano Carboxamida *ácido *ácido N-óxido hidroxámico sulfónico fosfórico Ácido ciclámico Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido ciclámico Cisteína Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Cisteína Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona éster de flúor fosfato Cisteína Dimetilglicina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Dimetilglicina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Pormador de Co-cris al D-ribosa Éter Ácido Sulfato Sulfona Alcohol carboxilico D-ribosa Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato Ácido fumárico Piridina Ciano n-hete ociclico Cetona Ester de Flúor fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éter de Flúor galactárico fosfato Ácido Ciano n- Cetona Éste de Flúor Carbamato galactárico heteroc clico fosfato Crisina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato TABLA II Forraador de co-cristal Asparagina Carbaraato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Asparagina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Asparagina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido aspartico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido aspártico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido bencenosulfónico Ácido benzoico Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 Tiourea Yodo Cafeína Carbamato Imidazol BF4 N-D02 Tiourea Yodo Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 iourea Yodo alcanfórico Ácido cáprico Carbamato Imidaazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Genisteina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Genisteina Genisteina Fosfato Cianamida Ácido cinámico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido cítrico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido cítrico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Clemizol Ester Éter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazociclo pentadienilo Ácido ciclámico Carbamato Imidazol BF4 N-D02 Tiourea Yodo Ácido ciclámico Cisteína Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Cisteina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Cisteína Dimetilglicina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Dimetilglicina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo D-ribosa Fosfato Cianamida S-ribosa Carbamaato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido fumárico Ca bamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo galactáríco Ácido Imidazol BF4 galactárico Crisína Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 Tiourea Yodo TABLA II Formador de Co-cristal Asparagina Asparagina Peróxido Asparagina Ácido aspártico Ácido aspártico Ácido bencenosulfónico Ácido benzoico Cafeína Ácido alcanfórico Ácido cáprico Genisteína Genisteína Ácido cinámico Ácido cítrico Ácido cítrico Clemizol Ácido ciclámico Ácido ciclámico Cisteina Cisteína Cisteina Dimetilglicina Dimetilglicina D-ribosa D-ribosa Ácido fumárico Ácido galactárico Ácido galactárico Crisina TABLA II Formador de Grupo Grupo xnteractuante co-cristal funcional de formador de co-cristal Crisina Fenol Amina Amida Sulfóxido N Piridina Ciano Aldehido Crisina Eter Aromático-N Amida Amina Aromático-s S 2 amina Sulfóxido Clorato Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol gentlsico carboxilico Ácido Fenol Amina Amida Sulfóxido n Piridina Ciano aldehido gentísico N-metil Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol glucamina N-metil Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol glucamina Ácido Alcohol Alcohol Getona Tiol Amida Amina Analina Fenol glucónico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol glucónico carboxilico Glucosamina Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol glucurónico carboxilico Ácido Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Formador de Grupo Grupo interactuante co-cristal funcional de formador de co-cristal glucurónico Ácido Aldehido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol glucurónico Ácido Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina An lina Fenol glutámico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol glutámico carboxílico Glutamina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Glutamina Amida Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina fenol Glutamina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol glutámico carboxilico Glicina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Glicina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido Alcohol Alcohol Cetona Ltiol Amida Amina Analina Fenol glicólico Formador de Grupo Grupo interactuante co-cristal funcional de formador de co-cristal Ácido Ácido Alcohol Lcetona Tiol Amida Amina Analina Fenol glicólico carboxílico Ácido Amida Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol hipúrico Ácido Amina Alcohol cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol hipúrico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol hipúrico carboxílico Histidina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Histidina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxílico Histidina Imidazol Imidazol Cloro Acetamida Carboxilato Tiona Nitro Hidroquinona Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Hidroquinona Fenol Amina Amida Sulfóxido N Piridina Ciano Aldehido Imidazol Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol TABLA II Formador de co-cristal Crisina Alcohol Ester Éter n-óxido Cloro Flúor Bromo Crisina Cloro Ciano Ester Amina Nitro Nitrato Bromo Aldehido Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido gentísico carboxilico Ácido Alcohol Éster Éter n-óxido Cloro Flúor Bromo gentísico N-metil Fosfato Sulfato sulfojia Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Ester glucamina carboxilico N-metil Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido glucamina carboxilico Ácido Fosfato Lsulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido metales aldehido glucónico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Pirdina Ácido Metales Aldehido glucónico carboxilico Glucosamina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido glucurónico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Ester Formador de co-cristal glucurónico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridna Aromático Ácido Aldehido glucurónico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido glutámico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido glutámico carboxílico Glutamina Fosf to Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Glutamina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido metales aldehido carboxílico Glutamina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido glutárico carboxílico Glicina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Glicina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Slulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido glicólico Carboxílico Formador de co-cristal Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido glicólico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido ipúrico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido hipúrico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido hipúrico carboxilico Histidina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Histidina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Histidina Cianamida Cetona Ciano Ácido Alcohol Tiol Amina Ácido carboxilico fosfinico hemihidratado Hidroquinona Fosfato Sulfato Sulfolna Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Hidroquinona Alcohol Ester Éter n-oxido Cloro Flúor Bromo Imidazol Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico TABLA II Formador de co-cristal Crisina Yodo Cetona Ácido Sulfato Fosfato Ácido Ácido Ni ro sulfónico fosfónico carboxilico Crisina Cetona Peróxido Epóxido Heterocíclico- Yodo Ester S Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-gentísico heterociclico Ácido Yodo Cetona Ácido Sulfato Fosfato Ácido Ácido Nitro gentísico slulfónico fosfónico carboxilico CS3 N-metil Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina ) glucamina heterocíclico N-metil Éster Eter Ci no Furano Bromo Cloro s-glucamina heterocíclico Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-glucónico heterociclico Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-glucónico heterociclico Glucosamina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Ácido Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-glucurónico heterocíclico Formador de co-cristal Ácido Éter Ciano Fu ano Bromo Cloro s- Piridina glucurónico heterocíclico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-glucurónico heterocíclico Ácido Ester Eter Ciano Furano B omo Cloro s-glutámico eterocíclico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-glutámico heterociclico Glutmina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Glutamina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Glutamina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- eterocíclico Ácido Éster éter Ciano Furano Bromo Cloro s-glutárico heterocíclico Glicina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Glicina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclco Ácido Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- Formador de co-cristal glicólico heterociclico Ácido Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-glicólico heterocilico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bormo Cloro s-hipúrico heterociclico Ácido Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-hipúrico heterocíclico Ácido Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-hipúrico heterociclico Histidina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Histidina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Histidina Cloro Sulfonilo Sulfóxido Amida Flúor Éster de sulfonato Hidroquinona Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Hidroquinona Yodo Cetona Ácido Sulfato Fosfato Ácido Ácido Nitro sulfónico fosfónico carboxilico Imidazol Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico TABLA II Fonnador de co-cristal Crisina Sulfona Analina Crisina Eter Ácido Sulfato Sulfona Alcohol carboxilico Ácido Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Ester de Flúor gentisico fosfato Ácido Sulfona Analina gentisico N-metil ciano n- Cetona Ester de Flúor Carbamato glucamina heterocíclico fosfato N-metil Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor glucamina heterociclico efosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor glucónico heterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor glucónico heterociclico fosfato Glucosamina Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor heterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona éster de Flúor glucurónico heterociclico fosfato Formador de co-cristal Ácido Ciano n- Cetona Éster de Flúor Carbamato glucurónico heterocíclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor glucurónico heterocíclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor glutámico hsterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor glutámico heterocíclico fosfato Glutamina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterociclico fosfato Glutamina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterocíclico fosfato Glutamina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterocíclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor glutárico heterocíclico fosfato Glicina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterocíclico fosfato Glicina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor Formador de co-cristal glicólico heterocíclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor glicólico heterocíclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor hipúrico heterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor hipúrico heterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor hipúrico heterocíclico fosfato Histidina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterocíclico fosfato Histidina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor hete ociclico fosfato Histidina Hidroquinona piridina Ciano n- Cetona éster de Flúor heterocíclico fosfato Hidroquinona Piridina Ciano Analina Imidazol Piridina Ciano n- Cetona Éster de flúor heterociclico fosfato TABLA II Formador de co-cristal Crisina Crisina Fosfato Cianamida Ácido Carbamida Imidazzol BF4 N-S02 Tiourea Yodo gentísico Ácido gentísico N-metil Imidazol BF4 glucamina N-metil Carbamida Imidazol BF4 N-S<¾ Tiourea Yodo glucamina Ácido Carbamato Imidazol LBF4 N-SO2 Tiourea Yodo Epóxido glucónico Ácido carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo glucónico Gluccsamina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido Carbamato Imidazol FB4 N-S02 Tiourea Yodo glucuónico Ácido Imidazol BF4 glucurónico Ácido Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 Tiourea Yodo epóxido glucurónico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo glutámico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo glutámico Glutamina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Glutamina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Lyodo Epóxido Glutamina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo glutámico Glicina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 .Tiourea Yodo Glicina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido glicólico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido glicólico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo hipúirico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo hipúrico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo hipúrlco Histidina Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 Tiourea Yodo Histidina Carbamato Imidazol FB4 N-S02 Tiourea yodo Histidina Hidroquinona Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo E óxido Hidroquinona Imidazol Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo TABLA II Formador de 00-oris al Crosoma Crosoma Ácido gentisico Ácido gentisico N-metil glucamina N-metil glucamina Ácido glucónico Ácido glucónico Glucosamina Ácido glucurónico Ácido glucurónico Ácido glucurónico Ácido glutámico Ácido glutámico glutamina Glutamina Peróxido Glutamina Ácido glutárico Glicina Glicina Ácido glicólxco Ácido glicólico Ácido hipúrico Peróxido Ácido hipúrico Ácido hipúrico Histxdina Histidina Histxdina Hidroquinona Hidroquinona Imidazol TABLA II Formador de Grupo Grupo infceractuante co-cristal funcional de formador de co- cristal Ipriflavona Éter Aromático-N Amida Amina Aromático-s Sp2 amina Sulfóxido Clorato Ipriflavona Cetona Alcohol Tiol Amida amina Analina Fenol Isoleucina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Isoleucina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol lactobiónico carboxilico Ácido Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol lactobiónico Ácido Éter Aromático-N Amida Amina Aromático-s Sp2 amina Sulfóxido Clorato lactobiónico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol láurico carboxilico Leucina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Leucina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Formador de Grupo Grupo interactuante GO-cristal funcional de formador de co- cristal Lisina Amina Alcohol Cetona Tiol amida Amina Analina Fenol Lisina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Maleico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido málico Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido málico Ácido Alcohol cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico alónico Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Ácido Alcohol Alcohol Cetonal Tiol Amida Amina Analina Fenol mandélico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol mandélico carboxilico Metionina Amina Alcohol Cetonal Tiol Amida Amina Analina Fenol etioinina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Metionina Tioéter -N Amida Amina _s Sp2 amina Sulfóxido Clorato Formador de Grupo Grupo interactuante co-cristal funcional de formador de co- cristal Nicotinamida Piridina *alcohol * *amida Nitro *amina *ácido carboxilico Nicotinamida Amida Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analin Fenol nicotinico carboxilico Ácido piridina *alcohol L * *amida Nitro *amina *ácido nicotinico carboxilico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol orótico carboxilico Ácido Lactama Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Denol orótico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol oxálico carboxilico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol palmítico carboxilico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol palmítico carboxilico Ácido Alcohol Alcohol cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Formado*- de Grupo Grupo interactuante co-cristal funcional de formador de co- cristal palmítico Ácido Fenol .Amina ñmida Sulfóxido N Piridina Ci no aldehido pamoico -j TABLA II Formador de co-cristal Ipriflavona Cloro Ciano Éster Amina Nitro Nitrato Bromo Aldehido Iprifavona Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Isoleucina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Isoleucina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldheído carboxilico Ácido Fosf to Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido lactobiónico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Ester lactobiónico carboxílico Ácido Cloro Ciano Ester Amina Nitro Nitrato Bromo Aldehido lactobiónico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Aldehido 1 uxico carboxílico Leucina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Leucina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Formador de co-cris al Lisina Fosfato Sulfato Sulfonall Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Lisina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico aleico Fosfato Sulfato Slulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carobxílico Acido málico Fosfato Sulfato Sulfona nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido málico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Malónico Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido mandélico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido mandélico carboxílico etioinina Fosfato Sulfato Sulfonal Nitrato Piridina Ácido metales aldehido carboxílico etionina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Metionina Cloro Ciano Ester Amina Nitro Nitrato Bromo Aldehido Formadoi: de co-cristal Nicotinartiida *sulfonamida *cetona Éter Triazol Amonio Oxima *cloro Nicotinamida Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido nicotínico carboxílico Ácido *sulfonamida *cetona Eter Triazol Amonio Oxima *cloro nicotínico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Aldehido orótico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido orótico carboxílico Ácido Fosfato Sulf to Sulfona nitrato Piridina Ácido Aldehido oxálico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Aldehido palmitico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Aldehido palmitico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Éster pamoico carboxílico Ácido Alcohol Ester Éter n-óxido Cloro Flúor bromo pamoico TABLA II Formador de co-cristal Ipriflavona Cetona Peróxido Epóxido Heterocíclico- Yodo Éster S Ipriflavona Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Isoleucina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Isoleucina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- ¦ heterocíclico Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro lactobiónico heterocíclico Ácido Éter Ciano Furano B omo Cloro s- Piridina lactobiónico heterocíclico Ácido Cetona Peróxido Epóxido Heterocíclico- Yodo Éster lactobiónico S Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-láurico heterociclico Leucina Éster Eter Ciano Furanoq Bromo Cloro s- heterocíclico Pormador de co-cristal Leucina Ester Eter Ciano furano Bromo Cloro s- heterocíclico Lisina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Lisina Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Maleico Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Ácido málico Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Ácido málico Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Malónico Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-mandélico heterocíclico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-mandélico heterocíclico Metioinina Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Metionina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Formado de co-cristal heterociclico Metionina Cetona Peróxido Epóxido Ag Se Heterocíclico- Yodo Éster S Nicotinamida Tiol Anillo n- Tiona Pirrolidin Yodo Hidarzona Tiocianato *bromo heterociclico disulfuro diona Nicotinamida Tiol Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- eterocíclico Ácido , Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-nicotinico heterocíclico Ácido Tiol Anillo n- Tiona Pirrolidin Yodo Hidrazona Tiocianato *bromo nicotinico heterocíclico disulfuro diona Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-orótico heterociclico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-orótico heterocíclico Ácido Ester Eter Ciano Furano bromo Cloro s-oxálico heterociclico Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-palmitico heterociclico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-pamoico heterocíclico Formador de co-cristal Ácido Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina pamoico heterociclico Ácido Yodo Cetona Ácido Sulfato Fosfato Ácido Ácido Nitro pamoico sulfónico fosfónico carboxilico TABLA II Formador de co-cristal Iprif1 vona Éter Ácido Sulfato Sulfona Alcoholo carboxilico Ipriflavona Piridina Ci no n- Cetona Éster de Flúor heterociclico fosfato Isoleucina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterociclico fosfato Isoleucina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterocíclico fosfato Ácido Piridina Ci no n- Cetona Éster de Flúor lactobiónico heterocíclico fosf to Ácido Ciano n- Cetona Éster de Flúor Carbamato lactobiónico heterocíclico fosfato Fortnador de co-cristal Ácido Éter Ácido Sulfato Sulfona Alcohol lactobiónico carboxilico Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor láurico heterociclico fosfato Leucina Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor heterociclico fosfato Leucina Piridina Ciano n- Cetonal Éster de Flúor heterociclico fosfato Lisina Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor heterociclico fosfato Lisina Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterocicl co fosfato Maleico Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterociclico fosfato Ácido mélico Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterociclico fosfato Ácido mélico Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterocíclico fosfato Malónico Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor heterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor Formador de co-cristal mandélico heterociclico fosfato Metionina Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor heterociclico fosfato Metionina Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor heterociclico fosfato Metionina Éter Ácido Sulfato Sulfonall Alcohol carboxílico Nicotinamida Ácido Ciano Carboxamida *ácido *ácido N-óxido hidroxámico sulfónico fosfórico Nicotinamida Piridina Ciano n- cetona Ester de Flúor heterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor nicotinico heterociclico fosfato Ácido Ácido * Ciano Carobxamida *ácido *ácido N-óxido nicotinico hidroxámico sulfónico fosfórico Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor orótico heterociclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor orótico heterocíclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Éster de Flúor oxálico heterociclico fosfato Formador da co-cristal Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor palmítico heterocíclico fosfato Ácido Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor pamoico heterociclico fosfato Ácido Ciano n- Cetona Ester de Flúorl Carbamato pamoico heterociclico fosfato Ácido Sulfona ñnalina pamoico TABLA II Formador de co-cristal Ipriflavona Fosfato Cianamida Ipriflavona Carbamato Imidazol BF4 N-D02 Tiourea Yodo Isoleucina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Isoleucina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-SO3 Tiourea Yodo lacltobiónico Ácido Imidazol BF4 lactobiónico Formador de co-cristal Ácido Fosfato Cianamida lactobiónico Ácido láurico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Leucina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea yodo Leucina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Lisina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Lisina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Maleico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido málico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido málico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Malónico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido mandélico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo mandélico Metionina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Metionina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Metionina F03fato Nicotinamida Ester Éter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazo ciclopenta Formador de co-cris al dienilo Nicotinamida Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tio rea Yodo nicotínico Ácido Ester Éter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazo nicotínico ciclopenta dienilo Ácido orótico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido orótico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxidoq Ácido orótico Carbamto Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo palmítico Ácido pamoico Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo ' Ácido pamoico Imidazol BF4 Ácido pamoico TABLA II Formador de co-cris al Ipriflavona Ipriflavona Isoleucina Isoleucina Ácido lactobiónico Ácido lactobiónico Ácido lactobiónico Ácido láurico Leucina Leucina Lisina Lisina Maleico Ácido málico Ácido málico Malónico Ácido mandélico Ácido mandélico Metionina Fonnador de co-cristal etionina Metionina Nicotinamida Nicotinamida Peróxido Ácido nicotinico Ácido nicotinico Ácido orótico Ácido orótico Peróxido Ácido oxálico Ácido palmítico Ácido pamoico Ácido pamoico Ácido pamoico TABLA II Formador de Grupo Grupo interactuante co-cristal funcional de formador de co- cristal Fenilalanina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Fenilalanina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Piperazina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Aamina Analina Fenol Procaína Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Procaina Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Fenol Prolina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analinal Fenol carboxilico Prolina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido p- Ácido Piridina Cetona Aldehido Éter Ester Amida Ácido tolueno sulfónico carboxilico sulfónico Piridoxamina Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Piridoxamina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Piridoxamina Piridina *alcohol * *amida Nitro *amina *ácido carboxilico Piridoxina Piridina *alcohol Piridinio * *amida Nitro *amina *ácido Formador de Grupo Grupo interactuante co-cristal funcional de formador de co- cristal (ácido 4- carobxilico piridóxico) Piridoxina Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol (ácido 4-piridóxico) Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol piroglutámico carboxilico Ácido Lactaria Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol piroglutámico Quercetina Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Denol Quercetina Denol Amina Amida Sulfóxido N Piridina Ciano Aldehido Quercetina Éter Aromático-N Amida Amina Aromático s Sp2 amina Sulfóxido Clorato Resveratrol Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Fenol Resveratrol Fenol Amina Amida Sulfóxido N Piridina Ciano Aldehido Sacarina Amida Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Sacaraina Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Fenol Sacaraina Sulfóxido Piridina Cetona Aldehido Eter Éster Amida A'cido Formador de Grupo Grupo interactuante co-cristal funcional de formador de co- cristal carboxilico Sacaraina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Analina Fenol Ácido Ácido Alcohol Cetona Rtiol Amida Amina Analina Fenol salicllico carboxilico Ácido Alcohol Alcohol Cetonal Tiol Amida Amina Analina Fenol salicilico Ácido 4-amino Ácido Alcohol Cetonal Tiol Amida Amina Analina Fenol salicilico carboxilico Ácido 4-amino Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol salicilico Ácido 4-amino Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol salicilico TABLA. II Formador de co-cristal Fenilalaina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Lmetales Aldehido carboxilico Fenilalaina Fosfato Sulfato Sulona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilco Piperazina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Eiridina Ácido Mertales Aldehido carboxilico Procaina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Procaina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Eiridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Prolina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina ácido Metales Aldehido carboxilico Prolina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carobxílico Ácido p- Amina Metales Tioéter Sulfato Alcohol tolueno sulfónico Piridoxamina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Eiridina Ácido Metales Aldehido Pormador de co-cristal carobxilico Piridoxamina Fosfato Sulfato Sulfona Nitratol Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Piridoxamina *sulfonamida *cetona Eter Triazol Amonio Oxima *cloro Piridoxina *sulfonamida *cetona Eter Triazol Amonio Oxima *cloro (ácido 4-piridóxico) Piridoxina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido (ácido 4- carboxílico piridóxico) Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido piroglutámico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridian Ácido Metales Aldehido piroglutámico carboxílico Quercetina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Quercetina Alcohol Ester Éter n-óxido Cloro Flúor Bromo Quercetina Cloro Ciano Éster .Amina Nitro Nitrato Bromo Aldehido Resveratrol Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Formador de co-cristal carboxílico Resveratrol Alcohol Éster Éter n-óxido Cloro Flúor Bromo Sacarina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Sacarina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Sacarina Amina Metales Tioéter Sulfato Alcohol Sacarina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido salicilico carboxilico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido salicilico carboxílico Ácido 4- Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido aminos carboxílico alicilico Ácido 4-amino Fosfato Sdulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Éster salicilico carboxilico Ácido 4-amino Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales aldehido Formador de co-cristal salicílico carboxilico TABLA II Formador de co-cristal Fenilalanina Éster Eter Ciano Fu ano Bromo Cloro s- heterociclico Fenilalaina Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- eterocicllco Piperazina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Procaina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Procaina Esteer Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Prolina Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Prolina Éster Éter Ciano Furano Brmo Cloro s- Fo mador de co-cristal heterociclico Ácido ?-tolueno sulfónico Piridoxamina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Piridoxamina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterociclico Piridoxamina Tiol Anillo n- Tiona Yodo Hidrazona Tiocianato *bromo heterociclico disulfuro Piridoxina Tiol Anillo n- Tiona Pirrolidin Yodo Hidrazona Tiocianato *bromo (ácido 4- heterocíclico disulfuro diona piridóxico) Piridoxina Éster Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-(ácido 4- heterociclico piridóxico) Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-piroglutámico heterocícl co Ácido Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Formador de co-cristal piroglutámico heterocílico Quercetina Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocílccio Quercetina Yodo Cetona Ácido Sulfato fosfato Ácido Ácido Nitro sulfónico fosfónico carboxílico Quercetina cetona Peróxido Epóxido Heterocíclico- Yodo Ester s Resveratrol Ester Eter Ciano Furaano Bromo Cloro s- heterocíclico Resveratrol Yodo Cetona Ácido Sulfato Fosfato Ácido Ácido Nitro sulfónico fosfónico carboxílico Sacarina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Sacarina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- heterocíclico Sacarina Sacarina Ester Éter Ciano Fu eano Bromo Cloro s- heterocíclico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cirro s- Formador de co-cristal salicílico heterocíclico Ácido Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-salicílico heterocíclico Ácido 4-amino Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-salicílico heterocíclico Ácido 4-amino Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro 5-salicílico heterocílico Ácido 4-amino Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-salicílico heterocílico T¾BLA II Formador de co-cristal Fenilalanina Piridina Ciano n- Cetona Ester de Flúor heterocicliico fosfato Fenilalanina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato Piperazina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato Procaina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor fosfato Procaina Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor fosfato Prolina Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor fosfato Prolina Piridina ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido p-tolueno sulfónico Piridoxamina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor Formador de co-cristal fosfato Piridoxamina Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Ester de Flúor fosfato Piridoxamina Ácido Ciano Carboxamida *ácido *ácido N-óxido hidroxámico sulfónico fosfórico Piridoxina Ácido Ciano Carboxamida *ácido *ácido N-óxido (ácido 4- hidroxámico sulfónico fosfórico piridóxico) Piridoxina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor (ácido 4- fosfato piridóxico) Ácido Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor piroglutámico fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor piroglutámico fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor piroglutámico fosfato Quercetina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Pormador de co-cristal Quercetina Sulfona Analina Quercetina Eter Ácido Sulfato Sulfona Alcohol carboxílico Resveratrol Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato Resveratrol Sulfona Analina Sacarina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato Sacarina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Ester de Flúor fosfato Sacarina Sacarina Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor salicílico fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor salicílico fosfato Ácido 4-amino Piridina Ciano n-heterocíclico Cetona Éster de Flúor salicílico fosfato Formador de co-cristal Ácido 4-amino Ciano n- Cetona Ester de Flúor Carbamato salicilico heterocíclico fosfato Ácido 4-amino Piridina Ciano n-heterociclico Cetona Éster de Flúor salicílico fosf to TABLA II Formador de co-cristal Fenilalanina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Fenilalanina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Piperazina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Procaína Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Procaina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Prolina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Prolina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido p-tolueno sulfónico Piridoxamina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Formador de co-cristal Piridoxamina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Piridoxamina Ester Éter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazo ciclopenta dienilo Piridoxina Ester Eter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazo (ácido 4- ciclopenta piridóxico) dienilo Piridoxina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido (ácido 4-piridóxico) Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo piroglutámico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido piroglutámico Quercetina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Quercetina Quercetina Fosfato Cianamida Resveratrol Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Resveratrol Formador de co-cristal Scarina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóido Sacarina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Sacarina Sacarina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo salicilico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido salicilico Ácido 4-amino Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo salicilico Ácido 4-amino Imidazol BF4 salicílico Ácido 4-amino Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo salicilico TABLA. II Formador de co-cristal Fenilal niña Fenilalanina Piperazina Procaina Procaina Prolina Prolina Ácido p-toluenosulfónico Piridoxamina Piridoxamina Piridoxamina Piridoxina (ácido 4-piridóxico) Piridoxina (ácido 4-piridóxico) Ácido piroglutámico Ácido piroglutámico Peróxido Quercetina Quercetina Formador de co-cristal Quercetina Resveratrol Resveratrol Sacarina Peróxido Sacarina Sacarina Sacarina Ácido salicilico Ácido salicilico Ácido 4-aminol salicilico Ácido 4-amino salicilico Ácido 4-amino salicilico TABLA II Formador Grupo Grupo interactuante de co- funcional de cris al formador de oo-cristal Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol sebácico carboxílico Serina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxilico Serina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Serina Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol esteárico carboxilico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol s ccinico carboxílico Ácido Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol tartárico carboxílico Treonina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Treonina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxílico Treonina Alocohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Formador Grupo Grupo interactuante de co- funcional de cristal formador de co-cristal Tris Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Tris Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Triptofano Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Triptofano Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carhoxílico Triptofano Indol *alcohol Piridinio *amida Nitro *amina *ácido carboxílico Tirosina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Tirosina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxílico Tirosina Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Urea Cetona Alcohol Tiol Amida Amina Analina Fenol Urea Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Urea Amida Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Valina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol Valina Ácido Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol carboxílico Formador Grupo Grupo interactuante de co- funcional de cristal formador de co-cristal Titamina Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol K5 Vitamina Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol K5 Xilitol Alcohol Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina Fenol 3 TABLA II Formador de co-cristal Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido sebácico carboxilico Serina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Serina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Formador de co-cristal Serina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido esteárico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido succínico carboxílico Ácido Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido tartárico carboxílico Treonina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Treonina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina' Ácido Metales Aldehido carboxílico Treonina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Tris Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Tris Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Formador de co-cristal Triptofano Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Triptofano Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Triptofano *sulfonamida *cetona Éter Triazol Amonio Oxima *cloro Tirosina Fosfato Sulf to Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Tirosina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Tirosina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Urea Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Urea Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Urea Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxílico Valina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido Pormador de co-cris al carboxilico Valina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico Vitamina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido 5 carboxilico Vitamina Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido 5 carboxilico Xilitol Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Ácido Metales Aldehido carboxilico TABLA II Formador de co-cristal Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico sebácico Serina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Serina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Serina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico esteárico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico succ nico Ácido Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico tartárico Treonina Es er Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Treonina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Treonina Es er Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Tris Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Tris Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Triptofano Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterociclico Pormador de co-cristal Triptofano És er Éter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Triptofano Tiol Anillo n- Tiona Pirrolidin Yodo Hidrazona Tiocian *bromo heterocíclico disulfuro diona ato Tirosina És er Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Tirosina Es er Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Tirosina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Urea Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Urea Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Urea Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Valina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Valina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico Vitamina Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico K5 V amina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico K5 Xilitol Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s-heterocíclico TABLA II Formador de co-cris al Ácido Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Ester de Flúor sebácico fosfato Serina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Ester de Flúor fosfato Serina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Ester de Flúor fosfato Serina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor esteárico fosf to Ácido Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor esteárico fosfato Ácido Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor tartárico fosfato Treonina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor fosf to Treonina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster ds Flúor Formador de co-cristal fosfato Treonina Piridina Ciano n- sterocílico Cetona Ester de Flúor fosfato Tris Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Ester de Flúor fosfato Tris Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Éster de Flúor fosfato Triptofano Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Éster de Flúor fosfato Triptofano Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Éster de Flúor fosfato Triptofano Ácido Ciano Carboxamida *ácido *acido N-óxido hidroxámico sulfónico fosfórico Tirosina Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Éster de Flúor fosfato Tirosina Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Éster de Flúor fosfato Tirosina Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Éster de Flúor Formador de co-cristal fosfato Urea Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Ester de Flúor fosfato Orea Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Ester de Flúor fosfato Urea Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Éster de Flúor fosfato Valina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor fosfato Valina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor fosfato Vitamina Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor 5 fosfato Vitamina Piridina Ciano n-heterocilico Cetona Éster de Flúor 5 fosfato Xilitol Piridina Ciano n-heterocílico Cetona Éster de Flúor fosfato TABLA II Formador de co-cristal Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo sebácico Serina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Serina Carbamato Imidazol BF4 N-SOz Tiourea Yodo Serina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo esteárico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo succinico Ácido Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo tartárico Treonina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Treonina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Treonina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Tris Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Tris Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Triptofano Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Formador de co-cristal Triptofano Carbamato Imidazol BF4 N-SO-2 Tiourea Yodo Triptofano Ester Eter Flúor Acetato Tioona Ditiadiazo ciclopenta dienilo Tirosina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Tirosina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Tirosina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Urea Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Urea Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido Valina Carbamato Imidazol BF4 N-SO2 Tiourea Yodo Valina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Vitamina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo K5 Vitamina Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo Epóxido K5 Xilitol Carbamato Imidazol BF4 N-S02 Tiourea Yodo TABLA II Formador de co-cristal Ácido sebácico Serina Serina Serina Ácido esteárico Ácido succínico Ácido tartárico Treonina Treonina Treonina Tris Tris Triptofano Triptofano Triptofano Tirosinal Tirosina Tirosina Formador de co-oris al Urea Urea Urea Peróxido Valina Valina Vitamina K5 Vitamina K5 TABLA III Grupo Estructura de grupo Grupo interactuanted funcional funcional Tiocetona S Alcano Tiocetona Cetona Sulfamida Amina tiol Tl TABLA III Formador de co-cristal Piridina *sulfonamida *cetona Éter Triazol Alcano Amonio Oxima *cloro Alquino Tiol Imidazol Cianamida Cetona Ciano Ácido Alcohol Alcano Tiol Amina Ácido Cloro carboxílico fosfínico hemihidratado Ácido Sulfonamida Carboxila Amina Aromático hidroxámi to co Peróxido Aromático Alcohol Pirimid Analina Tiazol Peroxi Cetona Ácido Azida Óxido in ácido carboxíli de diona co fosfina Epóxido Alqueno Hidrazona Aromáti Tioéter Cetona Aldehido Cloro Ácido Alquino co carboxíli co Tioéster Yodo Amina Ciano Tiocetona Amida Cloro Nitro Tiocetona Sulfóxido O o Cloro Bromo Aromático Alqueno Sulfona Yodo Azoxi Potasio TABLA III Formador de co-cristal Pridina Anillo n- Tiona Pirrolidin Yodo Hidrazona Tiocianato *bromo Aromático Ácido Ciano heterocíclico disulfuro diona hidroxámico Imidazol Sulfonilo Sulfóxido Amida Flúor Ester de sulfóxido Ácido hidroxámico Peróxido Sulfonamida Analina Epóxido Amonio Flúor Nitro Amina Ciano Tioéster Tiocetoná Epóxido n-óxido Ciano Hierro Cobalto Amina Sulfato TABLA III Grupo funcional Piridina Carboxamida *ácido *ácido N- Éster Eter Flúor Acetato Tiona Ditiadiazociclo sulfónico fosfónico óxido pentadienilo Imidazol Ácido hidroxámico Peróxido Epóxido Tioéster Tiocetona TABLA III Grupo funcional Piridina Imidazol Ácido hidroxámico Peróxido Epóxido Tioéster Tiocetona TABLA III TABLA III TABLA III Grupo funcional Ester de nitrato Éster-0 de tiofosfato Ester de fosfato Cetona Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina Ciano heterocílico Aldheído Éster Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridna Ciano heterocíli-co Tiol Alcohol Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridna Ciano heterocílico TABLA III Grupo funcional Ester de nitrato Éster-0 de tiofusfato Ester de fosfato Cetona n- Cetona Ester de Flúor Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 heterociclico fosfato aldehido n- Cetona Ester de Flúor Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 heterociclico fosfato Tiol Alcohol n- Cetona Ester de Flúor Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 heterociclico fosfato TABLA III Grupo funcional Ester de nitrato Éster-0 de tiofosfato Ester de fosfato Cetona Tiourea Yodo Aldehido Tiourea Yodo Epóxido Tiol Alcohol Tiourea Yodo Epóxido TABLA III Grupo Estructura de grupo Grupo interactuante funcional funcional Tioéter Aromático-N Amida Amina Aromático_s Sp2 amina Sulfóxido R R Eter Aromático-N Amida Amina Aromático s Sp2 amina Sulfóxido R R Cianamida Ciano Amina Potasio Aromático-N Bromo Sodio N' C N T ocianato Aromático-S Ester Eter S C= Sp2 amina · Tioéter Eter Metales MoOC14 BF4 Bromo Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina Analina R NHZ primaria Amina Alcohol Cetona Tiol Amida Amina analina secundaria R2 NH TABLA III TABLA III Grupo funcional Tioéter Cetona Peróxido Epóxido Ag Se Heterocíclico- Yodo Ester Éter A' cido S carboxilico Éter Cetona Peróxido Epóxido Ag Se Heterocíclico- Yodo Ester Éter A' cido S carboxilico Cianamida Tiocianato Sp2 amina Amina Ester Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina Ciano primaria heterociclico Amina Ester Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina Ciano secundaria heterocíclico o 00 TABLA III Grupo funcional Tioéter Sulfato Sulfona Alcano Alcohol Fosfato Eter Sulfato Sulfona Alcano Alcohol Fosfato cianamida Cianamida tiocianato Sp3 amina Amina n- Cetona Ester Flúor Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 primaria heterociclico de fosfato Amina n- Cetona Ester Flúor Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 secundaira heterocíclico de fosfato TABLA III Grupo funcional Tioéter Éter Cianamida Tiocianato Sp2 amina Amina primaria Tiourea Yodo Amina Tiourea Yodo secundaria TABLA III Grupo funcional Amina Fenol Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Aromático Ácido Metales Aldehido tericiaria carboxilico .Amida Fenol Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Aromático Ácido Metales Aldehido carboxilico Ácido Ácido Amina Metales Tioéter Sulfato Alcohol sulfónico carboxilico Ácido Fenol Aromático Amina Alcohol Metales fosfinico Ácido Fenol Aromático Amina Alcohol Metales Ácido Sp2 amina Analina Éter fosfónico carboxilico Ácido Fenol Fosfato Sulfato Sulfona Nitrato Piridina Aromático Ácido Metales Aldehido carboxilico carboxilico TABLA III Grupo funcional Amina Eter Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina Ci no terciaria heterociclico Amida Éter Éter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina Ciano heterocíclico Ácido sulfónico Ácido fosfínico Ácido Ácido Aromático- Cetona Aldehido Imidazol fosfónico fosfónico N Ácido Éter Eter Ciano Furano Bromo Cloro s- Piridina Ciano carboxílico heterociclico TABLA III Grupo funcional Amina n- Cetona Éter de Flúor Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 terciaria heterocíclico fosfato Amida n- Cetona Éter de Flúor Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 heterocíclico fosfato Ácido sulfónico Ácido fosfinico Ácido fosfónico Ácido n- Cetona Éter de Flúor Carbamato Imidazol BF4 Alcano Aromático N-S02 carboxílico heterocíclico fosfato TABLA III G u o funcional Amina Tiourea Yodo terciaria Amida Tiourea Yodo Epóxido Peróxido Ácido sulfónico Ácido fosfinico Ácido fosfónico Ácido Tiourea Yodo carboxílico TABLA III TABLA III Grupo funcional Ester de Ácido Amina Metales Tioéter Sulfato Alcohol sulfato carboxíllco Oxima Piridina n- Clorato Cloro Sp2-N Diazo Tiocetona Ciano n-óxido Cetona aromático Nitrilo Amina Analina Bromo Amida Alcano Ácido Cloro n- Aromático Potasio carboxílico heterocíclico Diazo Nitro Ácido Amina Metales Tioéter Sulfato Alcohol carboxíllco Anillo S- Alcano Amina Cloro BF4 Sulfato Ester NO Éter Amida Yodo heterocíclico Tiofeno CO TABLA. III TABLA III sulfato Oxima Nitrilo Diazo Nitro Anillo S-heterociclico Tiofeno TABLA III Grupo funcional Ester de sulfato Oxima Nitrilo Diazo Nitro Anillo S-heterociclico Tiofeno TABLA III TABLA III Gropo funcional Anillo N- Alqueno Amina Cloro BF4 Sulfato Éster NO Eter Amida Yodo heterocíclico Anillo 0- Alqueno Amina Cloro BF4 Sulfato Ester NO Éter Amida Yodo heterocíclico Pirrol CO Imidazol Piridina n- Aldehido Ácido Sulfato Cloro Bromo Oxima aromático carboxílico Furano TABLA III TABLA III Grupo funcional Anillo N- heterocíclico Anillo 0- heteroc clico Pirrol Furano TABLA. III Grupo funcional Anillo N- eterociclico Anillo 0-heterociclico Pirrol Furano

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición de co-cristal, que comprende: modafinil y un formador de co-cristal, en donde el formador de co-cristal es un sólido a temperatura ambiente, y en donde el modafinil y el formador de co-cristal están unidos por hidrógeno uno a otro.

2. La composición de co-cristal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: (a) el formador de co-cristal se selecciona de un formador de co-cristal de la Tabla I o de la Tabla II; (b) el formador de co-cristal tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo formado por éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterociclico, tiofeno, anillo N-heterociclico, pirrol, anillo O-heterocíclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina; (c) la solubilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; (d) la respuesta a la dosis del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; (e) la disolución del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; (f) la biodisponibilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; o (g) la estabilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil .

3. Una composición de co-cristal, que comprende: modafinil, un formador de co-cristal, y una tercera molécula, en donde el formador de co-cristal es un sólido a temperatura ambiente, y en donde el modafinil y la tercera molécula están unidas una a otra y en donde el formador de co-cristal y la tercera molécula están unidas por hidrógeno una a otra.

4. La composición de co-cristal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: (a) el formador de co-cristal se selecciona de un formador de co-cristal de la Tabla I o de la Tabla II; (b) el formador de co-cristal tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo formado por éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosf nico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterocíclico, tiofeno, anillo N-heterociclico, pirrol, anillo O-heterocíclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina; (c) la solubilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; (d) la respuesta a la dosis del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; (e) la disolución del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; (f) la biodisponibilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; o (g) la estabilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil .

5. Una composición de co-cristal, que comprende: modafinil y un segundo API, en donde el segundo API es un liquido o un sólido a temperatura ambiente y en donde el modafinil ly el segundo API están unidos por hidrógeno a una molécula.

6. La composición de co-cristal de acuerdo con la reivindicación 5, en donde : (a) el modafinil está unido por hidrógeno al segundo API; (b) el segundo API es un líquido a temperatura ambiente; (c) el segundo API es un sólido a temperatura ambiente; (d) el segundo API tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo formado por éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoníaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterocíclico, tiofeno, anillo N-heterocíclico, pirrol, anillo O-heterocíclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina; (e) la solubilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; (f) la respuesta a la dosis del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; (g) la disolución del co-cristal aumenta comparada con el modafinil ; (h) la biodisponibilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil; o (i) la estabilidad del co-cristal aumenta comparada con el modafinil .

7. La composición de co-cristal de acuerdo con la reivindicación 1, (a) en donde la composición de co-cristal es una composición farmacéutica de co-cristal; (b) que además comprende un diluyente, excipiente o portador f rmacéuticamente aceptable.

8. Un co-cristal que comprende modafinil y un formador de co-cristal que se selecciona del grupo formado por: ácido malónico, ácido fumárico ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido gentisico ácido oxálico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido orótico, ácido glutárico, ácido L-tartárico, ácido palmitico, L-prolina, ácido salicílico, ácido láurico, ácido L-málico y ácido maleico .

9. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: (a) el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en dnde: (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,08, 9,28, y 16,81 grados; (ii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 16,81, 18,27 y 19,45 grados; (iii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,28, 19,45 y 22,83 grados; (iv) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,08 y 9,28 grados; (v) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 16,81 y 19,45 grados; (vi) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 18,27 y 22,83 grados; (vii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,08 grados; (viii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,28 grados; o (ix) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 16,81 grados; (b) el co-crístal se caracteriza por un termograma de DSC, en donde dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido malónico y dicho termograma de DSC comprende una transición endotérmica a 116°C; o (c) el co-cristal se caracteriza por un espectro de Raman que comprende picos expresados en términos de cm"1, en donde: (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho espectro de Raman comprende picos a 1004, 633 y 265; (ii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho espectro de Raman comprende picos a 1032, 1601 y 767; (iii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho espectro de Raman comprende picos a 1004 y 633 y 265; (iv) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho espectro de Raman comprende picos a 1183 y 767; o (v) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho espectro de Raman comprende picos a 1601 y 718.

10. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,51, 15,97 y 20,03 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 14,91, 19,01 y 22,25 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 15,97, 25,03 y 25,71 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,51 y 15,97 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 20,03 y 25,03 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 15,97 y 25,03 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,51 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 15, 97 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glicólico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 20,03 grados .

11. Un co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: (a) el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en dnde: (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,69, 6,15 y 9,61 grados; (ü) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,23, 19,97 y 21,83 grados; (iii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,69, 10,23 y 21,83 grados; (iv) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,69 y 19,97 grados; (v) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,15 y 9,61 grados; (vi) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl: ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,69 y 6,15 grados; (vii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 4,69 grados; (viii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9, 61 grados; o (x) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido maleico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 19,97 grados; o (b) el co-cristal se caracteriza por un termograma de DSC, en donde dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido maleico y dicho termograma de DSC comprende una transición endotérmica a 168 °C.

12. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl: ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,10, 14,33 y 20,71 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl: cido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 16,93, 20,15 y 22,49 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : cido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 16,93, 20,71 y 29,72 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl: ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,10 y 20,15 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : cido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 14,33 y 20,71 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,36 y 25,04 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 6,10 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y -dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 16,93 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 20,71 grados.

13. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,29, 7,29 y 9,31 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12,41, 13, 29 y 14, 61 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,29, 17,97 y 21,37 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,29 y 17,29 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,29 y 9,31 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido citrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12,41 y 21,37 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido citrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,29 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido citrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 7,29 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido citrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 12,41 grados .

14. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: (a) el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en dnde : (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,45, 9,93 y 17,99 grados; (ii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 19,95, 21,95 y 25,07 grados; (iii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,45, 17,99 y 21,35 grados; (iv) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,45 y 9,93 grados; (v) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,99 y 21,95 grados; (vi) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,93 y 19,95 grados; (vii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,45 grados; (viii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,93 grados; o (xi) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 17,99 grados; o (b) el co-cristal se caracteriza por un termograma de DSC, en donde dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido succínico y dicho termograma de DSC comprende una transición endotérmica a 149°C.

15. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,75, 9,53 y 15,83 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,61, 20,25 y 22,55 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,07, 17,61 y 21,53 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,75 y 15,83 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,53 y 17,61 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 21,53 y 22,55 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 4,75 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,53 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 15,83 grados.

16. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal see caracteriza por un patrón de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde : (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,45, 9,95 y 18,03 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 15,93, 18,81 y 21,95 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,95, 19,93 y 23,09 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,45 y 9,95 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,45 y 18,03 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 15,93 y 21,95 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5, 5 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,95 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 18,03 grados .

17. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el co-cristal es modafinil : ácido fumárico de la Forma I.

18. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,47, 8,57 y 9,99 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 13,89, 14,53 y 20,79 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 16,45, 18,39 y 20,05 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,47 y 20,79 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,99 y 14,53 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 13,89 y 20,05 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 6,47 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 13,89 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido fumárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 20,79 grados .

19. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el co-cristal es modafinl : ácido fumárico de la Forma II.

20. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,96, 12, 92 y 14, 76 grados ; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 14,76, 18,26 y 20,10 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,96, 17,40 y 20,94 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,96 y 14,76 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12,92 y 17,40 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,96 y 18,26 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 6,96 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 14,76 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 18,26 grados .

21. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,98, 17,54 y 19,68 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 13,68, 14,80 y 21,12 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,54, 19, 68 y 21,86 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,98 y 19, 68 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 13,68 y 14,80 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,98 y 17,54 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,98 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 19, 68 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos x' comprende un pico a 17,54 grados .

22. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,72, 7,10 y 14,15 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 11,48, 15,66 y 20,26 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,72, 7,10 y 20,26 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,72 y 7,10 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 14,16 y 20,26 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,72 y 14,16 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,72 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 7,10 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 18,03 grados.

23. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: (a) el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en dnde : (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,04, 9,26 y 16,73 grados; (ii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 18,23, 19,37 y 22,74 grados; (iii) dicho co-cristal es un co-cristal de moda inl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,04, 16,73 y 19,37 grados; (iv) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,04 y 9,26 grados; (v) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 16,73 y 19,37 grados; (vi) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,26 y 18,23 grados; (vii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,04 grados; (viii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,26 grados; o (ix) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido malónico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 19,37 grados; o (b) el co-cristal se caracteriza por un termograma de DSC, en donde dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido malónico y dicho termograma de DSC comprende una transición endotérmica a 115°C.

24. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el modafinil es R- (-) -modafinil .

25. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: (a) el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en dnde : (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succínico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,36, 9,83 y 17,88 grados; (ii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succínico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 15,80, 19,87 y 21,85 grados; (iii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succínico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,36, 17,83 y 21,85 grados; (iv) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succínico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,36 y 9,83 grados; (v) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,88 y 19,87 grados; (vi) dicho co-cristal es un co-cristal .de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,83 y 15,80 grados; (vii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,36 grados; (viii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,83 grados; o (ix) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido succinico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 17,88 grados; o (b) el co-cristal se caracteriza por un termograma de DSC, en donde dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido succinico y dicho termograma de DSC comprende una transición endotérmica a 145°C.

26. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el modafinil es R- (-) -modafinil .

27. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 18, en donde: (a) el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en dnde: (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,18, 7,23 y 9,23 grados; (ii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12,32, 13,23 y 17,25 grados; (iü) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,23, 17,92 y 21,30 grados; (iv) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,18 y 9,23 grados; (v) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,23 y 113,23 grados; (vi) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,25 y 17,92 grados; (vii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,18 grados; (viii) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 7,23 grados; o (ix) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,23 grados; o (b) el co-cristal se caracteriza por un termograma de DSC, en donde dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido cítrico y dicho termograma de DSC comprende una transición endotérmica a 89°C.

28. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el modafinil es R- (-) -modafinil .

29. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,27, 8,85 y 10,60 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,60, 14,47 y 21,20 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,27, 14,47 y 23,03 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl: ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,27 y 8,85 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,60 y 23,03 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón " de difracción de rayos X comprende picos a 14,47 y 21,20 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,27 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 8,85 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido 1-hidroxi-2-naftoico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 14,47 grados.

30. el co-cristal de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el modafinil es R- (-) -modafinil.

31. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,67, 15,41 y 19,46 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,97, 19,46 y 22,91 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,67, 22,91 y 24,63 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,67 y 19,46 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,97 y 22,91 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 15,41 y 24,63 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 4,67 grados; (h) dicho- co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartarico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 19,46 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido DL-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 22,91 grados.

32. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el modafinil es R- (-) -modafinil .

33. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,77, 17,85 y 20,52 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,85, 24,03 y 26,80 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido, orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,11, 20,52 y 24,03 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,77 y 17,85 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,85 y 24,03 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,77 y 26,80 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,77 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 17,85 grados; o (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido orótico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 24,03 grados .

34. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el modafinil es R- (-) -modafinil .

35. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de ácido acético de modafinil y el patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17, 9,63 y 19,99 grados; (b) dicha forma es un solvato de ácido acético de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17 y 9, 63 grados; (c) dicha forma es un solvato de ácido acético de modafinil ly dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 19,99 y 21,83 grados; (d) dicha forma es un solvato de ácido acético de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,63 y 19,99 grados; y (e) dicha forma es un solvato de ácido acético de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 6,17 grados.

36. Una composición farmacéutica en donde la composición es forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de tetrahidrofurano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,97, 9, 79 y 10, 97 grados; (b) dicha forma es un solvato de tetrahidrofurano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,97 y 20,59 grados; (c) dicha forma es un solvato de tetrahidrofurano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,79 y 19,03 grados; (d) dicha forma es un solvato de tetrahidrofurano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,97 y 16,19 grados; o (e) dicha forma es un solvato de tetrahidrofurano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,97 grados .

37. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de 1,4-dioxano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,93, 9,85 y 10,97 grados; (b) dicha forma es un solvato de 1,4-dioxano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,93 y 20,65 grados; (c) dicha forma es un solvato de 1,4-dioxano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,97 y 18,97 grados; (d) dicha forma es un solvato de 1,4-dixoano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 16,19 y 23,33 grados; o (e) dicha forma es un solvato de 1,4-dioxano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,93 grados.

38. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de metanol de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,15, 9,89 y 20,07 grados; (b) dicha forma es un solvato de metanol de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,15 y 9,89 grados; (c) dicha forma es un solvato de metanol de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12,25 y 17,97 grados; (d) dicha forma es un solvato de metanol de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 20,07 y 21,85 grados; o (e) dicha forma es un solvato de metanol de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,15 grados.

39. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de nitrometano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17, 9,77 y 20,07 grados; (b) dicha forma es un solvato de nitrometano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12,39 y 15,89 grados; (c) dicha forma es un solvato de nitrometano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17 y 20,07 grados; (d) dicha forma es un solvato de nitrometano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,77 y 22,17 grados; o (e) dicha forma es un solvato de nitrometano de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17 grados.

40. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de acetona de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,11, 9,53 y 15,81 grados; (b) dicha forma es un solvato de acetona de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,11 y 9,53 grados; (c) dicha forma es un solvato de acetona de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 15,81 y 20,03 grados; (d) dicha forma es un solvato de acetona de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 18,11 y 21,63 grados; o (e) dicha forma es un solvato de acetona de modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,11 grados.

41. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el formador de co-cristal es un ácido carboxilico.

42. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 41, en donde un grupo funcional ácido carboxilico del formador de co-cristal interactúa con la amida primaria o el S=0 de modafinil mediante un enlace a hidrógeno.

43. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 41, en donde un grupo funcional ácido carboxilico del formador de co-cristal interactúa con la periferia del dimero de amida de modafinil mediante un enlace a hidrógeno.

44. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 41, en donde un grupo funcional ácido carboxilico del formador de co-cristal interactúa con el dimero de amida y el S=0 de modafinil mediante un enlace a hidrógeno.

45. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 41, en donde un grupo funcional ácido carboxilico del formador de co-cristal interactúa con dos dímeros de amida de modafinil mediante un enlace a hidrógeno.

46. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el modafinil es R- (-) -modafinil.

47. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el modafinil es S- (+) -modafinil .

48. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el modafinil es R- (-) -modafinil.

49. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el modafinil es S- (+) -modafinil.

50. Un proceso para preparar una composición de co-cristal farmacéutica que comprende modafinil y un formador de co-cristal, en donde: (a) proporcionar modafinil y un formador de co-cristal, en donde el formador de co-cristal es un sólido a temperatura ambiente; (b) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida, en donde el modafinil y el formador de co-cristal están unidos por hidrógeno uno a otro; (c) aislar co-cristales formados de ese modo; y (d) incorporar los co-cristales en una composición farmacéutica.

51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde: (a) el formador de co-cristal se selecciona de un formador de co-cristal de la Tabla I o de la Tabla II; o (b) el formador de co-cristal tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo que comprende éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianina, cianamida, oxima, nitrilo diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterociclico, tiofeno, anillo N-heterociclico, pirrol, anillo O-heterocíclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina.

52. Un proceso para preparar una composición de co-cristal farmacéutica que comprende modafinil, un formador de co-cristal y una tercera molécula, que comprende: (a) proporcionar modafinil y un formador de co-cristal, en donde el formador de co-cristal es un sólido a temperatura ambiente; (b) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir, o contactar en solución el modafinil con el formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida, en donde el modafinil y el formador de co-cristal están unidos por hidrógeno uno a otro; (c) aislar co-cristales formados de ese modo; y (d) incorporar los co-cristales en una composición farmacéutica.

53. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 52, en donde: (a) el formador de co-cristal se selecciona de un formador de co-cristal de la Tabla I o de la Tabla II; o (b) el formador de co-cristal tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo que comprende éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianina, cianamida, oxima, nitrilo diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterociclico, tiofeno, anillo N-heterociclico, pirrol, anillo O-heterociclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina.

54. Un proceso para preparar una composición de co-cristal farmacéutica que comprende modafinil y un segundo API, que comprende : (a) proporcionar modafinil y un segundo API, en donde el segundo API es un liquido o un sólido a temperatura ambiente; (b) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil y el segundo API en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida, en donde el modafinil y el segundo API están unidos por hidrógeno a una molécula; (c) aislar co-cristales formados de esta manera; y (d) incorporar los co-cristales en una composición farmcéutica.

55. El proceso de acuerdo con la reivindicación 54, en donde: (a) el modafinil está unido por hidrógeno al segundo API ; (b) el segundo API es un liquido a temperatura ambiente; (c) el segundo API es un sólido a temperatura ambiente; (d) el segundo API tiene al menos un grupo funcional que se selecciona del grupo formado por éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxilico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, sp2 amina, tiocianina, cianamida, oxima, nitrilo diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterocíclico, tiofeno, anillo N-heterociclico, pirrol, anillo O-heterociclico, furano, epóxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina.

56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, que además comprende: incorporar un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

57. Un proceso de preparar un co-cristal que comprende modafinil y un formador de co-cristal, que comprende: (a) proporcionar modafinil y un formador de co-cristal; (b) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil y formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar una fase sólida; y (c) aislar co-cristales formados de esta manera; en · donde el formador de co-cristal se selecciona del grupo formado por ácido malónico, benzamida, ácido mandélico, ácido glicólico, ácido fumárico y ácido maleico.

58. Un proceso para modular la solubilidad de modafinil para usar en una composición farmacéutica, cuyo proceso comprende: (a) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con un compuesto formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar un co-cristal del modafinil y el compuesto formador de co-cristal; (b) aislar el co-cristal, en donde el co-cristal tiene una solubilidad modulada comparado con el modafinil; y (c) incorporar el co-cristal que tiene solubilidad modulada en una composición farmacéutica.

59. El proceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la solubilidad del co-cristal aumenta comparado con el modafinil.

60. Un proceso para modular la respuesta a la dosis de modafinil para usar en una composición farmacéutica, cuyo proceso comprende : (a) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con un compuesto formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar un co-cristal del modafinil y el compuesto formador de co-cristal; (b) aislar el co-cristal, en donde el co-cristal tiene una respuesta a la dosis modulada comparado con el modafinil; y (c) incorporar el co-cristal que tiene respuesta a la dosis modulada en una composición farmacéutica.

61. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde la respuesta a la dosis del co-cristal aumenta comparado con el modafinil.

62. ün proceso para modular la disolución de modafinil para usar en una composición farmacéutica, cuyo proceso comprende: (a) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con un compuesto formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar un co-cristal del modafinil y el compuesto formador de co-cristal; (b) aislar el co-cristal, en donde el co-cristal tiene una disolución modulada comparado con el modafinil; y (c) incorporar el co-cristal que tiene disolución modulada en una composición farmacéutica.

63. El proceso de acuerdo con la reivindicación 62, en donde la disolución del co-cristal aumenta comparado con el modafinil.

6 . ün proceso para modular la biodisponibilidad de modafinil para usar en una composición farmacéutica, cuyo proceso comprende: (a) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con un compuesto formador de co-cristal en condiciones de cristalización, de manera de formar un co-cristal del modafinil y el compuesto formador de co-cristal; (b) aislar el co-cristal, en donde el co-cristal tiene una biodisponibilidad modulada comparado con el modafinil; y (c) incorporar el co-cristal que tiene biodisponibilidad modulada en una composición farmacéutica.

65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la biodisponibilidad del co-cristal aumenta comparado con el modafinil .

66. Un proceso para aumentar la estabilidad de modafinil para usar en una composición farmacéutica, cuyo proceso comprende: (a) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con un compuesto formador de co-crista en condiciones de cristalización, de manera de formar un co-cristal del modafinil y el compuesto formador de co-criatal; (b) aislar el co-cristal, en donde el co-cristal tiene una estabilidad modulada comparado con el modafinil; y (c) incorporar el co-cristal que tiene estabilidad modulada en una composición farmacéutica.

67. Un proceso- para modular la formología de modafinil para usar en una composición farmacéutica, cuyo proceso comprende: (a) moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o contactar en solución el modafinil con un compuesto formador de co-crista en condiciones de cristalización, de manera de formar un co-cristal del modafinil y el compuesto formador de co-cristal; (b) aislar el co-cristal, en donde el co-cristal tiene una morfología diferente comparado con el modafinil; y (c) incorporar el co-cristal que tiene morfología modulada en una composición farmacéutica.

68. Una composición farmacéutica que comprende un co-cristal de modafinil .

69. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 68, que además comprende un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

70. Un método para tratar a un sujeto que sufre somnolencia diurna excesiva asociada con narcolepsia, fatiga relacionada con esclerosis mútiple, infertilidad, trastornos de la alimentación, trastorno de déficit de atención con iperactividad (ADHD) , enfermedad de Parkinson, incontinencia, apnea del sueño, o miopatías, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un co-cristal que comprende modafinil.

71. El método de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el sujeto es un sujeto humano.

72. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de alcohol bencílico de R-(-)-modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 1,16, 18,57 y 21,53 grados; (b) dicha forma es un solvato de alcohol bencílico de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,77 y 7,76 grados; (c) dicha forma es un solvato de alcohol bencílico de R-(-)-modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 18,57 y 21,53 grados; (d) dicha forma es un solvato de alcohol bencílico de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,48 y 27,73 grados; o (e) dicha forma es un solvato de alcohol bencílico de R-(-)-modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,76 grados.

73. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de isopropanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,76, 7,77 y 21,53 grados; (b) dicha forma es un solvato de isopropanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,49 y 18,58 grados; (c) dicha forma es un solvato de isopropanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,77 y 18,58 grados; (d) dicha forma es un solvato de isopropanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,76 y 15,79 grados; o (e) dicha forma es un solvato de isopropanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,77 grados .

74. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de acetonitrilo de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17, 8, 16 y 21, 86 grados; (b) dicha forma es un solvato de acetonitrilo de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17 y 11,19 grados; (c) dicha forma es un solvato de acetonitrilo de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8,16 y 10,19 grados; (d) dicha forma es un solvato de acetonitrilo de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17 y 8,16 grados; o (e) dicha forma es un solvato de acetonitrilo de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,17 grados.

75. Una composición farmacéutica en donde la composición es una forma de solvato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicha forma es un solvato de etanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,13, 9,59 y 20,05 grados; (b) dicha forma es un solvato de etanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 15,69 y 21,55 grados; (c) dicha forma es un solvato de etanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,59 y 20,05 grados; (d) dicha forma es un solvato de etanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,13 y 15,69 grados; o (e) dicha forma es un solvato de etanol de R- (-) -modafinil y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6, 13 grados .

76. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,07, 9,07 y 12,31 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,07, 18,39 y 21,27 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,63, 23, 57 y 26, 93 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,07 y 16,03 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,51 y 21,27 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,07 y 7,51 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9, 07 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : cido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 7,07 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 16,03 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,07, 9,07, 16,03, 18,39, 21,27 y 23,57 grados; o (k) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido gentísico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,07, 9,07, 16,03, 18,39, 21,27 y 23,57 grados.

77. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,78, 18,92 y 21,36 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 20,50, 22,25 y 23, 87 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8,67, 19, 74 y 27, 16 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8, 67 y 18,92 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,78 y 20,50 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 21,36 y 23,87 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 23,87 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 8,67 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,78 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8,67, 9,78, 18,92, 20,50 y 23,87 grados; o (k) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido glutárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 18,92, 20,50, 21,36, 22,25 y 23,87 grados.

78. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,06, 9,10 y 17,95 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12,43, 13,18 y 20,85 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,23, 7,06 y 9,10 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,23 y 12,43 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,10 y 17,95 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,10 y 12,43 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 7,06 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,10 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 17,95 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,06, 12,43, 13,18, 17,95 y 20,85 grados; o (k) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido cítrico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,06, 9,10, 17,95, 21,39 y 22,96 grados.

79. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,56, 10,33 y 17,29 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,29, 19,91 y 21,13 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,56, 14,45 y 19,91 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,56 y 10,33 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,29 y 19,91 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 19,91 y 21,13 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 4,56 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 10,33 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 19,91 grados; o (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido L-tartárico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,56, 10,33, 17,29 y 21,13 grados.

80. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,99, 14,73 y 17,38 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,38, 18,64 y 28,85 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 14,73, 18, 64 y 25, 66 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,99 y 14,73 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 117,38 y 18, 64 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,99 y 28,85 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 5,99 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 14,73 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 28,85 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 5,99, 14,73, 17,38, 18,64 y 28,8 grados.

81. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido palmítico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,80, 6,55 y 7,66 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido palmítico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,24, 19,48 y 21,09 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,80, 19,48 y 23,99 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,80 y 6,55 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,55 y 7,66 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 19,48 y 23,99 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 3,80 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 6,55 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 7,66 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,80, 7, 66, 10,24 y 19,48 grados; o (k) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido oxálico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,80, 6,55, 7,66, 10,24, 19,48 y 23,99 grados.

82. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,52, 8,53 y 10,25 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 19,06, 22,75 y 25,08 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,52, 10,25 y 19,06 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,52 y 8,53 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,52 y 10,25 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 19,06 y 22,29 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 6,52 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 8,53 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 19,06 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,52, 10,25, 19,06, 22,75 y 25,08 grados; o (k) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : L-prolina y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8,53, 10,25, 19,06, 22,29 y 25,08 grados.

83. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8,92, 10,85 y 17,07 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12,18, 21,24 y 23,32 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl: ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8,92, 18,81 y 25,22 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8,92 y 10,85 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 17,07 y 21,24 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 23,32 y 25,22 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 8,92 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 10,85 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 21,24 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8,92, 12,18, 17,07, 21,24 y 23,32 grados; o (k) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,85, 14,04, 21,24 y 23,32 grados.

84. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido láurico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,12, 6,55 y 10,24 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,55, 13,97 y 17,62 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,12, 21,38 y 23,81 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,12 y 6,55 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl: ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 10,24 y 17,62 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 21,38 y 23,81 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 3,12 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 6,55 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 21,38 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,12, 10,24, 16,40, 19,02 y 21,38 grados; o (k) dicho co-cristal. es un co-cristal de modafinil : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 3,12, 6,55, 10,24, 21,38 y 23,81 grados.

85. El co-cristal de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos expresados en términos de ángulos de 2-theta, en donde: (a) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido gentisico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,62, 9,32 y 19,30 grados; (b) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-málico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,32, 10,32 y 21,48 grados; (c) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-málico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 19,30, 21,48 y 24,26 grados; (d) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-málico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,62 y 9,32 grados; (e) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido L-málico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,32 y 10,32 grados; (f) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 19,30 y 21,48 grados; (g) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 4,62 grados; (h) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 9,32 grados; (i) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinl : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 19,30 grados; (j) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,62, 15,83, 17,38, 19,30 y 21,48 grados; o (k) dicho co-cristal es un co-cristal de modafinil : ácido salicilico y dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 9,32, 10,32, 17,38, 19,30, 21,48 y 24,36 grados.