MX2007012605A - Formas cristalinas novedosas de armodafinil y preparacion de ellas. - Google Patents

Formas cristalinas novedosas de armodafinil y preparacion de ellas.

Info

Publication number
MX2007012605A
MX2007012605A MX2007012605A MX2007012605A MX2007012605A MX 2007012605 A MX2007012605 A MX 2007012605A MX 2007012605 A MX2007012605 A MX 2007012605A MX 2007012605 A MX2007012605 A MX 2007012605A MX 2007012605 A MX2007012605 A MX 2007012605A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
armodafinil
temperature
process according
crystalline form
crystalline
Prior art date
Application number
MX2007012605A
Other languages
English (en)
Inventor
Judith Aronhime
Viviana Braude
Sigalit Levi
Rinat Moshkovits-Kaptsan
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of MX2007012605A publication Critical patent/MX2007012605A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La invencion comprende las formas cristalinas de armodafinil, procesos para preparar las formas cristalinas y formulacion farmaceutica.

Description

FORMAS CRISTALINAS NOVEDOSAS DE ARMODAFINIL Y PREPARACIÓN DE ELLAS Campo de la invención La invención comprende formas cristalinas de armodafinil, procesos para preparar las formas cristalinas y formulaciones farmacéuticas de ellas.
Antecedentes de la invención Modafinil es comercializado actualmente por Cephalon, Inc. con la marca Provigil® como una mezcla racémica de sus enantiómeros R y S. Provigil® está indicado para el tratamiento de la somnolencia excesiva con narcolepsia, trastornos del sueño del trabajo por turnos (S SD) , y apnea obstructiva del sueño/síndrome de hipopnea (OSA/HS) .
Los estudios han demostrado que si bien ambos enantiómeros de modafinil son farmacológicamente activos, el enantiómero S se elimina del cuerpo tres veces más rápido que el enantiómero R. Prisinzano et al, Tetrahedron : Asymmetry, vol. 5 1053-1058 (2004) . En consecuencia, es preferible desarrollar composiciones farmacéuticas del enantiómero R de modafinil, en oposición a su mezcla racémica.
El enantiómero R de modafinil se denomina armodafinil y tiene el nombre químico 2- [ (R) - (difenilmetil) sulfinil] acetamida. El peso molecular de armodafinil es 273,34 y tiene la siguiente estructura química: Armodafinil está comercialmente disponible como Nuvigil®, Armodafinil y un método para su preparación se revelaron primero en la Patente Estadounidense N° 4.927.855 ("patente '855") y en la patente europea EP N° 0233106, ambas cedidas originalmente a Lafon Laboratories. La patente ? 855 describe la síntesis de armodafinil mediante el siguiente esquema general: tico Sulfato de d8etdo Meb?T NaC03 , re cristalización desde ^^ EtOH <** Éster de metilo del . , _ ., ? Ac-rid¡o mod .af „uii .co Armodafiíul Véase la patente v 855, columna 2, 11. 16-53.
Armodafinil puede existir en varias formas cristalinas, algunas de las cuales se revelan en WO 2005/023198 ( "WO ' 198"), WO 2005/077894 ( "WO ?894") y WO 2004/060858 ( "WO v858") . WO '858 revela las Formas I-IV y una forma amorfa de armodafinil, así como los solvatos carbonato de dimetilo, ácido acético y acetonitrilo de armodafinil. WO (858, páginas 10-12. WO v 894 revela las Formas III-V de armodafinil, así como los solvatos cloroformo, clorobenceno y ácido acético de armodafinil. WO ? 894, páginas 3, 8. WO '198 revela formas solvatadas adicionales de armodafinil, tales como los solvatos acetonitrilo, etanol, alcohol bencílico e isopropanol. WO '198, página 9. La Forma I se caracteriza por valores de separación de a: 13,40, 8,54, 6,34, 5,01, 4,68, 4,62, 4,44, 4,27, 4,20, 4,15, 4,02, 3,98, 3,90, 3,80, y 3,43 (angstroms) . La forma IV se caracteriza por valores de separación d a: 13,88, 12,38, 10,27, 8,58, 7,34, 6,16, 5,66, 5,12, 5,00, 4,64, 4,48, 4,26, 4,18, 4,09, 3,82, 3,66, 3,53, 3,42, 3,28, y 3,20 (angstroms).
La aparición de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, como armodafinil, puede dar origen a una variedad de sólidos que tienen propiedades distinguibles tales como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X, la impresión digital de absorción de radiación infrarroja, y espectro de NMR. Las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos derivan de la orientación y las interacciones moleculares de moléculas adyacentes (complejos) en el sólido global. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular aún cuando tienen propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas distinguibles comparadas con otras formas de la familia de los polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en soluciones acuosas, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, suele ser deseable que un fármaco que es inestable en las condiciones del estómago o el intestino del paciente se disuelva lentamente de manera tal que no se acumule en un medio perjudicial. Por otra parte, cuando la eficacia de un fármaco se correlaciona con los niveles pico del fármaco en el torrente sanguíneo, una propiedad compartida por los fármacos estatinas, y siempre que el fármaco sea absorbido rápidamente por el sistema gastrointestinal, entonces una forma de disolución más rápida es probable que presente una eficacia aumentada comparada con una cantidad comparable de una forma de disolución más lenta.
El descubrimiento de formas polimórficas cristalinas nuevas de un fármaco amplía el repertorio de los materiales con los cuales un científico en formulaciones puede diseñar una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otras características deseadas. En consecuencia, se necesita encontrar más formas cristalinas de armodafinil .
Extracto de la invención En una realización la presente invención proporciona una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 6,5, 10,3, 17,9, 19,5 y 21,8 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma cristalina precedente que comprende cristalizar la forma cristalina desde acetonitrilo.
Una forma cristalina de armodadinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 7,0, 9,3, 12,2, 14,4 y 16,2 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma cristalina que comprende cristalizar la forma desde el ácido acético.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar un solvato de ácido acético de armodafinil cristalino que comprende secar la Forma B cristalina de armodafinil .
En una realización la presente invención proporciona una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 5,4, 9,1, 10,3 y 10,8 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma cristalina precedente que comprende cristalizar la forma cristalina desde dioxano.
En una realización la presente invención proporciona una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 9,4, 12,5, 14,5 y 18,6 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización la presente invención proporciona una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 7,1, 9,1, 12,2 y 16,3 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma cristalina precedente que comprende cristalizar la forma cristalina en metiletilcetona.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma I armodafinil que comprende secar o humidificar cualquiera de las formas cristalinas precedentes.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende la Forma C de armodafinil.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende secar la Forma D de armodafinil.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende exponer la Forma A de armodafinil al 100% de humedad relativa a una temperatura de 20°C a 40°C.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende secar la Forma IV de armodafinil .
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende someter la Forma IV de armodafinil a una presión de 2 toneladas a 10 toneladas para obtener la Forma I de armodafinil. El proceso se puede detener en forma prematura para obtener una mezcla.
En una realización la presente invención proporciona una forma cristalina de armodafinil caracterizada por una pérdida de peso que del 0,3% a la gama de temperatura de 25°C a 100°C medida mediante TGA.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende la Forma IV de armodafinil.
En una realización la presente invención proporciona un solvato de THF de armodafinil cristalino.
En una realización la presente invención proporciona un solvato de THF de armodafinil cristalino caracterizado porque tiene picos de PXRD a 7,3, 9,3, 10,4, 12,3, 14,4, 17,8, 21, 6, m 23,6 y 24,7 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar el solvato de THF de armodafinil que comprende cristalizar la forma cristalina desde THF.
En una realización la presente invención proporciona un solvato de acetato de metilo de armodafinil cristalino.
En una realización la presente invención proporciona un solvato de acetato de metilo de armodafinil cristalino caracterizado porque tiene picos de PXRD a 7,3, 9,3, 10,4, 12,3, 14,4, 17,8, 21,6, 23,6 y 24,7 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización la presente proporciona un proceso para preparar la forma cristalina precedente que comprende cristalizar la forma cristalina desde metil cetona.
En una realización, la presente invención proporciona el proceso para preparar la Forma IV de armodafinil que comprende secar solvato de THF de armodafinil.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma IV de armodafinl que comprende secar la Forma E de armodafinil .
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma VI de armodafinil que comprende secar el solvato de acetato de metilo de armodafinil.
En una realización la presente invención proporciona Armodafinil Cristalino hidratado.
En una realización, la presente invención proporciona Armodafinil Cristalino hemihidratado.
En una realización la presente invención proporciona Armodafinil Cristalino hemihidratado caracterizado por picos de PXRD a 6,8, 10,5, 13,5, 14,2, 19,2, 20,2, 21,1, 22,5, 23,7 y 26,2 ± 0,2 grados 2 theta.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar armodafinil hemihidratado, que comprende exponer la Forma A de armodafinl a la humedad.
En una realización, la presente invención proporciona armodafinil cristalino monohidratado.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar armodafinil monohidratado que comprende exponer la Forma A de armodafinil a la humedad.
En una realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos una de las Formas A, B, C, D o E y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica de armodafinil que comprende combinar por lo menos una de las Formas A, B, C, D o E y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización la presente invención proporciona el uso de la composición farmacéutica precedente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la somnolencia excesiva.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra el patrón de XRD de polvo de la Forma de armodafinil .
La Figura 2 ilustra el termograma de DSC de la Forma A de armodafinil .
La Figura 3 ilustra el patrón de XRD de armodafinil hemihidratado preparado mediante la exposición de la Forma A a una humedad relativa del 100% durante 7 días a 30°C.
La Figura 4 ilustra el patrón de XRD de polvo de la Forma B de armodafinil .
La Figura 5 ilustra el patrón de XRD de polvo de la Forma C de armodafinil .
La Figura 6 ilustra el patrón de XRD de polvo de la Forma D de armodafinil.
La Figura 7 ilustra el patrón de XRD de polvo de la Forma E de armodafinil .
La Figura 8 ilustra los patrones de XRD del solvato de carbonato de dimetilo, del solvato de acetato de metilo y del solvato de THF.
La Figura 9 ilustra el patrón de XRD de polvo del solvato de ácido acético de armodafinil de acuerdo con WO 2004/060858.
Descripción detallada de la invención La invención comprende las formas cristalinas de armodafinil y procesos para elaborar estas formas cristalinas de armodafinil. Cada forma sólida posee propiedades que son útiles para el formulador farmacéutico durante la formulación. Éstas y otras propiedades también pueden ser ventajosas para el químico de procesos cuando diseña las condiciones de la síntesis de escala ascendente, la purificación y/o el almacenamiento de armodafinil. Los procesos descritos en la presente también son útiles en la producción de las formas cristalinas de armodafinil en las operaciones de laboratorio y de escala comercial .
Como se usa en la presente, el término "temperatura ambiente" se refiere a la temperatura de 10° a 30 °C.
Como se usa en la presente, el término "presión reducida" se refiere a una presión inferior a 100 mm Hg.
Como se usa en la presente, el término "presión ambiente" se refiere a una presión inferior a 760 mm Hg.
Como se usa en la presente, el término "contenido de agua" se refiere al contenido de agua basado en el método de Pérdida en el Secado (el método "LOD") descrito en Pharmacopeial Forum, Vol. 24, N° 1, p. 5438 (Enero - Febrero de 1998), el ensayo de Karl Fisher para determinar el contenido de agua, o el análisis termogravimétrico (TGA) . Todos los porcentajes de la presente son en peso a menos que se indique de otro modo.
Los expertos en el arte también entenderán que el término "monohidratado" cuando se refiere al armodafinil significa que hay una molécula de agua por cada molécula de armodafinil. En otras palabras, el armodafinil monohidratado tiene un contenido de agua del 5%-7% p/p. En forma similar, los expertos en el arte también entenderán que el término "hemihidratado" cuando se refiere a armodafinil significa que hay una molécula de agua por cada dos moléculas de armodafinil. Por lo tanto, el armodafinil hemihidratado tiene un contenido de agua del 3%-4% p/p.
En una realización, la invención comprende una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 6,5, 10,3, 17,9, 19,5 y 21,8 ± 0,2 grados 2 theta, definido aquí como la Forma A de armodafinil. La Forma A de armodafinil se pueden caracterizar por al menos uno de los siguientes: un patrón de XRD de polvo que tiene picos adicionales a 7,8, 20,8, 21,4, 23,5 y 32,6 ± 0,2 grados 2 theta sustancialmente como se ilustra en la Figura 1; un termograma de DSC que tiene un pico endotérmico a 154 °C sustancialmente como se ilustra en la Figura 2; o una pérdida de peso del 0,3% a una temperatura de 25°C a 120°C medido mediante TGA. La pérdida de peso medida del 0,3% indica que la Forma A de armodafinil se puede considerar que es anhidra por los expertos en el arte. La Forma A de armodafinil tiene un punto de fusión de 146 °C a 147 °c La Forma A es estable por la presión de 2-10 toneladas que se usa en la etapa de compresión durante la preparación de tabletas .
La invención proporciona un método para preparar la Forma A de armodafinil cristalizándola desde acetonitrilo. El proceso comprende: combinar armodafinil con acetonitrilo; calentar,-enfriar; y aislar. Después de calentar la combinación del armodafinil con acetonitrilo, se obtiene una solución o una suspensión. Generalmente, el armodafinil se puede combinar a una relación de 0,05 g/ml a 0,15 g/ml de armodafinil a acetonitrilo. El calentamiento preferentemente se realiza a una temperatura de 60 °C a la temperatura de reflujo, más preferentemente a una temperatura de 45°C a 60°C. Preferentemente, el calentamiento es durante 20 minutos a 30 minutos. Preferentemente, el enfriamiento es a temperatura ambiente, más preferentemente a una temperatura de 15 °C a 30°C, más preferentemente, a una temperatura de 18 °C a 25 °C. Según el tamaño de las partículas que se desee, durante el paso de enfriamiento, la solución o una suspensión se puede agitar. Preferentemente, el enfriamiento es durante 3 horas a 17 horas. Por ejemplo, 2000 g de armodafinil se combina con 30 ml de acetonitrilo y se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Los cristales obtenidos de la Forma A de armodafinil se pueden aislar mediante filtración. Los cristales se pueden secar adicionalmente. Preferentemente, el secado es mediante calentamiento en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas.
Otra realización de la invención comprende una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 7,0, 9,3, 12,2, 14,4 y 16,2 ± 0,2 grados 2 theta, definida en la presente como la Forma B de armodafinil. La Forma B de armodafinil se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo que tiene picos adicionales a 21,3, 23,3, 24,2, 24,7 y 25,1 ± 0,2 grados 2 theta o un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 4. La forma cristalina puede ser solvato de ácido acético.
La invención también comprende un método para preparar la Forma B de armodafinil cristalizándola desde el ácido acético. El proceso comprende: combinar armodafinil con ácido acético,- calentar,-enfriar,- y aislar. Preferentemente, el armodafinil se combina a una relación de 0,07 g/ml a 0,12 g/ml de ácido acético. El calentamiento preferentemente está a una temperatura de 70 °C hasta la temperatura de reflujo, más preferentemente a una temperatura de 75 °C. Preferentemente después de calentar se obtiene una solución. El calentamiento se puede hacer durante un tiempo suficiente para formar la disolución deseada del armodafinil en el ácido acético. Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura inferior a 0°C, más preferentemente, a una temperatura de -5°C a -20°C. Por ejemplo, 100 mg de armodafinil se disuelve en 1 ml de ácido acético y posteriormente se calienta a temperatura de reflujo durante 20 minutos. La solución luego se enfría a -19°C. Los cristales obtenidos de la Forma B de armodafinil se aislan mediante decantación o filtración.
La presente invención también proporciona un método para preparar el solvato de ácido acético de armodafinil, como se ilustra en la figura 8, que comprende secar la Forma B de armodafinil. Preferentemente, el proceso comprende calentar la Forma B de armodafinil a una temperatura de 45°C a 55°C, preferentemente a 50 °C. El método se puede realizar a presión ambiente o reducida. El tiempo necesario para obtener el solvato de ácido acético se puede variar según otros factores tales como las temperaturas de secado. Por ejemplo, los cristales de la forma B se calientan a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas para obtener el solvato de ácido acético de armodafinil. Otra realización de la invención comprende una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 4,3, 9,1, 10,3, y 10,8 ±0,2 grados 2 theta, en la presente definida como la Forma C de armodafinil. La Forma C de armodafinil se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 12,2, 21,7, 22,3, 23,2 y 27,6 ± 0,2 grados dos theta o un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 5. la forma cristalina puede ser solvato de dioxano.
Un método para preparar la Forma C de armodafinil comprende cristalizarla desde dioxano. El proceso comprende combinar armodafinil con dioxano,- calentar,- enfriar y aislar. Preferentemente, el armodafinil se combina a una relación de 0,04 g/ml a 0,25 g/ml de dioxano. Preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 55 °C a la temperatura de reflujo, más preferentemente, a una temperatura de 65 °C. Preferentemente, después de calentar se obtiene una solución. Por ejemplo, 35,5 mg de armodafinil se combinan con 0,8 ml de dioxano y se calientan a 65 °C hasta que el armodafinil se disuelve en el dioxano. Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura inferir a 0°C. El enfriamiento de la solución es más preferentemente a una temperatura de -5°C a -20°c, y más preferentemente a -19°C. Los cristales de la Forma C de armodafinil obtenidos se aislan mediante decantación o filtración.
Otra realización de la invención comprende una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 9,4, 12,5, 14,5 y 18,6 ± 0,2 grados dos theta, definida aquí como la Forma D de armodafinil. La Forma D de armodafinil puede caracterizarse también por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 21,7, 24,8, 27,8, 29,0 y 34,1 ± 0,2 grados 2 theta o una XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 6. La forma cristalina puede ser solvato de carbonato de dimetilo.
Un método para preparar la Forma D de armodafinil comprende cristalizarla desde carbonato de dimetilo. El proceso comprende combinar armodafinil con carbonato de dimetilo; calentar,- enfriar y aislar. Preferentemente, el armodafinil se combina a una relación de 0,1 g/ml a 0,2 g/ml de carbonato de dimetilo. Preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 55 °C a la temperatura de reflujo, más preferentemente a una temperatura de 60°C a 70°C, más preferentemente a una temperatura de 65 °C. Preferentemente después de calentar se obtiene una solución. Optativamente, se puede agregar agua al carbonato de dimetilo. Preferentemente, el agua y el carbonato de dimetilo están a una relación de 0,95:1,15, más preferentemente, 1:1 en volumen. Por ejemplo, 47,1 mg de armodafinil se combinan con 0,4 ml de carbonato de dimetilo y 0,4 ml de agua y se calientan a una temperatura de 65 °C hasta que el armodafinil se disuelve. Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura de 15 °C a 30°C, más preferentemente a una temperatura de 18°C a 25°C. Según el tamaño de las partículas que se desee, la solución optativamente se puede agitar durante el paso de enfriamiento. Preferentemente, el enfriamiento es durante 3 horas a 17 horas. Los cristales de la Forma D de armodafinil se aislan por decantación o filtración.
Otra realización de la invención comprende una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 7,1, 9,1, 12,2 y 16,3 ± 0,2 grados 2 theta, en la presente definida como la Forma E de armodafinil. La Forma E de armodafinil también se puede caracterizar por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 24,4, 24,6, 27,4, 28,8, 29,8 y 33,8 ± 0,2 grados 2 theta o un patrón de XRD como se ilustra en la Figura 7. La forma cristalina puede ser solvato de metiletilcetona.
La invención también proporciona un método para preparar la Forma E de armodafinil cristalizándola desde metiletilcetona. El proceso comprende combinar armodafinil con metiletilcetona; calentar, enfriar y aislar. Preferentemente, el armodafinil se combina a una relación de 0,02 g/ml a 0,2 g/ml de metiletilcetona. Preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 35°C a 45°C, más preferentemente, a una temperatura de 40°C. Por ejemplo, una cantidad de 0,2 g de armodafinil se puede calentar durante 16 horas. Por ejemplo, 18,3 mg de armodafinil se combinan en una suspensión con 1 ml de metiletilcetona y se calientan a 40 °C durante 16 horas. Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura de 5°C a -5°C, más preferentemente a una temperatura de 0°C. Los cristales de la Forma E de armodafinil obtenidos se pueden aislar mediante decantación o filtración.
La invención también comprende métodos para preparar la Forma I de armodafinil secando o humidificando las formas cristalinas novedosas descritas anteriormente.
Un método para preparar la Forma I de armodafinil comprende secar la Forma C de armodafinil. Preferentemente, el secado comprende calentar la Forma C de armodafinil a una temperatura de 45 °C a 55 °C durante por lo menos 4 horas. Más preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 50 °C. El método se puede realizar a presión ambiente o reducida. El tiempo depende de la cantidad de material que se debe secar, por ejemplo generalmente 0,04 g de la Forma C cristalina de armodafinil se seca durante 4 horas para obtener la Forma I de armodafinil.
Otro método para preparar la Forma I de armodafinil comprende secar la Forma D de armodafinil. El proceso se puede detener prematuramente para obtener una mezcla. Preferentemente, el secado comprende calentar la Forma D de armodafinil a una temperatura de 50 °C a presión ambiente o reducida durante un tiempo suficiente para formar la Forma I de armodafinil. El tiempo depende de la cantidad de la Forma D de armodafinil; por ejemplo, generalmente 0,05 g de la Forma D cristalina de armodafinil se seca durante 4 horas .
Otro método para preparar la Forma I de armodafinil comprende exponer la Forma A de armodafinil a una humedad relativa del 100% a una temperatura de 20°C a 40°C, preferentemente a una temperatura de 30 °C a 40 °C, durante un tiempo suficiente para formar la Forma I de armodafinil. Preferentemente, la exposición es durante un período de 7 días a 14 días, más preferentemente de 7 días. El tiempo depende de la cantidad de la Forma A de armodafinil; por ejemplo, generalmente 200 mg de la Forma A de armodafinil se exponen a una humedad relativa del 100% durante 7 días y se obtiene la Forma I de armodafinil.
La Forma I de armodafinil se puede preparar también secando la Forma IV de armodafinil. Preferentemente, el proceso comprende calentar la Forma IV de armodafinil a una temperatura de 120 °C a 150 °C durante por lo menos 10 minutos. Preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 145 °C. Preferentemente, el calentamiento se realiza durante un período de 15 minutos a 30 minutos. Por ejemplo, 200 mg de la Forma IV de armodafinil se calienta durante 10 minutos. La Forma IV se puede preparar de acuerdo con WO 2004/060858.
Otro método para preparar la Forma I de armodafinil comprende someter la Forma IV de armodafinil a una presión de 2 toneladas a 10 toneladas para obtener la Forma I de armodafinil. Preferentemente, la presión se aplica durante un período de 1 minuto a 5 minutos. El tiempo depende de la cantidad de la Forma IV de armodafinil; por ejemplo 100 mg de la Forma IV de armodafinl se prensan con 10 toneladas durante 1 minuto.
La Forma IV se caracteriza por una pérdida de peso inferior al 0,3% a la gama de temperatura de 25°C a 100°C medido mediante TGA. Otro método para preparar la Forma I de armodafinil comprende triturando la Forma IV de armodafinil. Preferentemente, la trituración se lleva a cabo durante un período de 1 minuto a 5 minutos, más preferentemente durante 1 minuto. Según la cantidad de la Forma IV de armodafinil, se pueden usar diferentes métodos de trituración. Por ejemplo, 200 mg de la Forma IV de armodafinil se muelen con una mano y mortero durante 1 minuto.
La invención comprende solvato de THF de armodafinil.
La invención también comprende solvato de THF de armodafinil caracterizado porque tiene picos de PXRD a 7,3, 9,3, 10,4, 12,3, 14,4, 17,8, 21,6, 23,6, 24,7 ± 0,2 grados 2 theta. El solvato de THF se puede caracterizar por una pérdida de peso que es del 39% a la gama de 25°C a 100°C medida mediante TGA.
En otra realización la invención comprende un método para preparar solvato de THF de armodafinil que comprende cristalizarlo desde THF. El proceso comprende: combinar armodafinil con THF; calentar,- enfriar,- y aislar. Preferentemente, el armodafinil se combina a una relación de 0,1 g/ml a 0,2 g/ml de THF. Preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 55 °C hasta la temperatura de reflujo, más preferentemente, a una temperatura de 65 °C. Preferentemente, después de calentar, se obtiene una solución. Preferentemente, el enfriamiento es a temperatura ambiente, más preferentemente, a una temperatura de 15 °C a 30°C, más preferentemente a una temperatura de 18 °C a 25 °C. Preferentemente, el enfriamiento se durante por lo menos 3 horas. Según el tamaño de las partículas que se desee, la solución se puede agitar mientras se enfría. Por ejemplo, 2 g de armodafinil se combinan con 40 ml de THF y se calientan a temperatura de reflujo durante 1 hora formando una solución. La solución luego se agita mientras se está enfriando a temperatura ambiente durante 3 horas lo cual deriva en la formación de cristales del solvato de THF de armodafinil. Los cristales de solvato de THF de armodafinil se pueden aislar mediante filtración o decantación.
La invención comprende solvato de acetato de metilo de armodafinil .
La invención también comprende el solvato de acetato de etilo de armodafinil caracterizado porque tiene picos de PXRD a 7,3, 9,3, 10,4, 12,3, 14,4, 17,8, 21,6, 23,6, 24,7 ± 0,2 grados 2 theta.
Otra realización de la invención comprende un método para preparar solvato de acetato de metilo de armodafinil que comprende cristalizarlo desde acetato de metilo. El proceso comprende: combinar acetato de metilo de armodafinil; calentar,- enfriar y aislar. Preferentemente, el armodafinil se combina a una relación de 0,02 g/ml a 0,5 g/ml de acetato de etilo. Preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 45 °C a 55 °C, más preferentemente de 50 °C a temperatura de reflujo. Preferentemente, después de calentar, se obtiene una solución. Preferentemente, el enfriamiento es a temperatura ambiente, más preferentemente, a una temperatura de 15 °C a 30°C, más preferentemente, a una temperatura de 18°C a 25°C. Preferentemente, el enfriamiento es durante 12 horas a 48 horas, más preferentemente durante 15 horas a 28 horas. Optativamente, el paso de enfriamiento se realiza, preferentemente, a una temperatura de -5°C a -20 °C. Según el tamaño de las partículas que se desee, la solución se puede agitar durante el enfriamiento. Por ejemplo, 20,5 mg de armodafinil se combinan con 1 ml de acetato de metilo y se calientan a una temperatura de 45 °C a 55 °C, más preferentemente de 37 °C, durante 1 hora, formando una solución. La solución luego se agita mientras se enfría a temperatura ambiente durante 2 días. Después de 2 días, la solución se enfría a -19 °C lo cual provoca la formación de solvato de acetato de metilo de armodafinil. Los cristales de solvato de acetato de metilo de armodafinil obtenidos se pueden aislar mediante decantación o filtración.
Otra realización de la invención comprende un método para preparar la Forma IV de armodafinil que comprende secar el solvato de THF de armodafinil. Preferentemente, el proceso comprende calentar el solvato de THF de armodafinil a una temperatura de 45 °C a 55 °C, más preferentemente a 50 °C, durante un tiempo suficiente para formar la Forma IV de armodafinil. El calentamiento puede ocurrir a presión ambiente o reducida. Por ejemplo, el solvato de THF de armodafinil se calienta a una temperatura de 50 °C en un horno de vacío bajo presión reducida durante 4 horas para obtener la Forma IV de armodafinil.
La invención también comprende un método para preparar la Forma IV de armodafinil, que comprende secar la Forma E de armodafinil. Preferentemente, el secado comprende calentar la Forma E de armodafinil a una temperatura de 45 °C a 55 °C, más preferentemente, a 50 °C. El secado puede ocurrir a presión ambiente o bajo vacío durante un tiempo suficiente para formar la Forma IV de armodafinil . El tiempo se determina basado en la Forma E de armodafinil de partida. Por ejemplo, 0,2 g de armodafinil se seca durante 4 horas bajo vacío. Por ejemplo, la Forma E de armodafinil se calienta a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas para obtener la Forma IV de armodafinil .
Otro proceso para preparar la Forma IV de armodafinil comprende secar solvato de acetato de metilo de armodafinil. Preferentemente, el proceso comprende: calentar solvato de acetato de metilo de armodafinl a una temperatura de de 45 °C a 55 °C, más preferentemente a 50 °C durante un tiempo suficiente para formar cristales de la Forma IV de armodafinil. El calentamiento puede ocurrir a presión ambiente o reducida. Por ejemplo, el solvato de acetato de metilo de armodafinil se calienta a una temperatura de 50°C en un horno de vacío bajo presión reducida durante 4 horas y se obtiene la Forma IV de armodafinil .
Otra realización de la invención comprende armodafinil en forma hidratada.
La invención comprende armodafinil hemihidratado.
La invención también comprende armodafinil hemihidratado caracterizado por picos de PXRD a 6,8, 10,5, 13,5, 14,2, 19,2, 20,2, 21,1, 22,5, 23,7, 26,2 ± 0,2 grados 2 theta.
La invención también comprende un proceso para preparar armodafinil hemihidratado, que comprende exponer la Forma A de armodafinil a una humedad del 100% durante por lo menos 7 días a una temperatura en la gama de 20°C a 40°C. Preferentemente, la temperatura es de 30°C.
Otra realización de la invención comprende armodafinil monohidratado. El armodafinil monohidratado se puede preparar mediante un método que comprende exponer la Forma I de armodafinil a una humedad relativa del 100% a una temperatura de 30°C a 60°C durante por lo menos 7 días. Preferentemente, el calentamiento es a una temperatura de 30°C a 40°C. En un ejemplo, 200 mg de la Forma I de armodafinil se calientan a 30 °C a una humedad relativa del 100% durante 13 días.
Otra realización de la invención comprende una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos una de las Formas A, B, C, D, E, solvato de THF, solvato de acetato de metilo, hemihidrato o monohidrato de armodafinil, preferentemente, la Forma A y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. También se proporciona un proceso para preparar esas composiciones farmacéuticas mezclando la formas cristalinas con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden usar para el tratamiento de la somnolencia excesiva.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir excipientes comúnmente usados en formulaciones farmacéuticas . Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la formulación incluyen, en forma no taxativa, diluyentes, ligantes, desintegradores, lubricantes, saborizantes, edulcorantes o conservantes .
Los diluyentes usados en la formulación incluyen diluyentes comúnmente usados en formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los diluyentes incluyen, en forma no taxativa, materiales derivados de celulosa, tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, sales de carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas y no sustituidas,- almidón,- almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos, tales como carbonato de calcio y difosfato de calcio,- ceras,- azúcares,- alcoholes de azúcar, tales como manitol y sorbitol; polímeros y copolímeros de acrilato,- pectina; dextrina; o gelatina.
Los ligantes usados en la formulación incluyen ligantes comúnmente usados en las formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los ligantes incluyen, en forma no taxativa, goma de acacia, almidón pregelatinizado, alginato de sodio o glucosa.
Los desintegradores usados en la formulación incluyen desintegradores comúnmente usados en formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los desintegradores incluyen, en forma no taxativa, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, o hidroxipropil celulosa con baja sustitución.
Los lubricantes usados en la formulación incluyen lubricantes comúnmente usados en formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los lubricantes incluyen, en forma no taxativa, estearato de magnesio, estearato de calcio, o fumarato de estearilo de sodio.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden proporcionar en formas de dosificación para la administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, u oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de las condiciones que se estén tratando, la vía preferida de la invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse en forma conveniente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte de la farmacia.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas, tales como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos, y tabletas, así como suspensiones y elixires líquidos .
Las dosificaciones de cápsulas contienen la composición sólida dentro de una cápsula que se puede hacer de gelatina u otro material de encapsulación convencional .
Las tabletas y los polvos se pueden recubrir, por ejemplo, con un recubrimiento entérico. Las formas de polvo recubiertas entéricas pueden tener recubrimientos que comprenden acetato de celulosa de ácido ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, carboximetiletilcelulosa, un copolímero de estireno y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y materiales similares, y si se desea, se pueden emplear con plastificadores adecuados y/o agentes extensores . Una tableta recubierta puede tener un recubrimiento sobre la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprende un polvo o granulos con un recubrimiento entérico.
Otra realización de la invención comprende métodos para tratar pacientes que sufren somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, trastorno del sueño de trabajo por turnos ("SWSD") y apnea obstructiva del sueño/síndrome de hipopnea ("OSA/HS") que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica que comprende por lo menos una forma de amodafinil de la invención y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención se define también con referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de formas cristalinas de armodafinil de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS PXRD: Se obtuvieron datos de la difracción polvo de rayos X usando métodos conocidos en el arte. Se empleó un difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido con radiación de cobre de 1,5418 A y un portamuestras de aluminio circular con fondo cero. Los parámetros de exploración incluyeron: gama: 2-40 grados dos theta; modalidad de exploración: exploración continua,- tamaño del paso.- 0,05 grados,- y una velocidad de 5 grados/minutos. Todas las posiciones de picos están dentro de ±0,2 grados dos theta.
Un experto en el arte apreciará que hay una pequeña magnitud de falta de certeza involucrada en las mediciones de PXRD, generalmente del orden de ±0,2 grados dos theta para cada pico. Por consiguiente, los datos de pico de PXRD de la presente se presentan en la forma de un "patrón de PXRD que tiene picos a A, B, C, etc ± 0,2 grados 2 theta". Esto indica que, para la forma cristalina en cuestión, el pico a A puede, en un instrumento dado en una corrida dada, aparecer en algún lugar entre A±0,2 grados 2 theta, el pico a B puede aparecer a B±0,2 grados 2 theta, etc. esa pequeña falta de certeza inevitable en la identificación de picos individuales no se traduce en una falta de certeza con respecto a la identificación de formas cristalinas individuales ya que generalmente es la combinación particular de picos dentro de las gamas especificadas, no cualquier pico particular, que sirve para identificar en forma inequívoca las formas cristalinas .
DSC: El análisis de DSC se realizó usando un Mettler 821 Star6. Se analizaron muestras de 4 mg en crisoles de alúmina de 40 µl comunes cubiertos por tapas con 3 orificios. Cada muestra se exploró a una velocidad de 10°C/minuto de 25°C a 200°C. El horno se purgó constantemente con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto.
TGA: El análisis de TGA se realizó usando un termogravímetro Mettler M3. Se analizaron muestras de 8 mg en crisoles de alúmina de 150 µl comunes cubiertos por tapas con 1 orificio. Cada muestra se exploró a una velocidad de 10°C/minuto a una temperatura de 25 °C a 200 °C. Se restó un blanco a la muestra. El horno se purgó en forma constante con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto.
Ejemplo 1 - Preparación de la Forma a de armodafinil Se combinó armodafinil (2 g) con 30 ml de acetonitrilo y se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Esto derivó en la formación de cristales. Los cristales se recogieron mediante filtración y se calentaron en un horno de vacío a 50°C durante 4 horas. Un análisis de XRD mostró que el producto era la Forma A de armodafinil.
Ejemplo 2 - Preparación de la Forma A de armodafinil Armodafinil (100 mg) se combinó con 1 ml de acetonitrilo y se calentó a temperatura de reflujo durante 20 minutos y luego se agitó mientras se enfriaba a temperatura ambiente durante toda la noche. Esto derivó en la formación de cristales. Los cristales se recogieron mediante la filtración y se calentaron en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas. Un análisis de XRD mostró que el producto era la Forma A de armodafinil.
Ejemplo 3 - Preparación de armodafinil hemihidratado La Forma A de armodafinil (200 mg) se expuso a una humedad del 100% durante 7 días a 30°C. En estas condiciones, la Forma A de armodafinil se transformó en la Forma I de armodafinil, como se muestra en la siguiente tabla. El difractograma de XRD de la Forma I de armodafinil se ilustra en la Figura 3.
Ejemplo 4 - Preparación de la Forma B de armodafinil y el solvato de ácido acético de armodafinil Armodafinil (100 g) se combinó con 1 ml de ácido acético y se calentó a 75 °C durante 20 minutos formando y una solución. La solución luego se enfrió a -19°C y derivó en la formación de cristales. Los cristales se recogieron posteriormente mediante decantación. Los cristales se analizaron mediante XRD y se identificaron como la Forma B de armodafinil. Los cristales luego se calentaron a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas y se analizaron mediante XRD. La XRD mostró la presencia solvato de ácido acético.
Ejemplo 5 - Preparación de la Forma C de armodafinil y la Forma I de armodafinil Armodafinil (35,5 mg) se combinó con 0,8 ml de dioxano y se calentó a 65 °C toda la noche. Se observó la disolución completa. La solución se enfrió a -19 °C que derivó en la formación de cristales. Los cristales posteriormente se recogieron mediante decantación.
Los cristales se analizaron mediante XRD y se identificaron como la Forma C de armodafinil. Los cristales luego se calentaron a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas y se analizaron mediante XRD. La XRD mostró la presencia de la Forma I de armodafinil .
Ejemplo 6 - Preparación de la Forma D de armodafinil Armodafinil (47,1 mg) se combinó con 0,4 ml de carbonato de dimetilo y 0,4 ml de agua y se calentó a 65 °C, y luego se enfrió a temperatura ambiente (el calentamiento y el enfriamiento se repitieron dos veces) . La solución se agitó a temperatura ambiente lo cual derivó en la formación de cristales . Los cristales posteriormente se recogieron mediante decantación.
Los cristales se analizaron mediante XRD y se identificaron como la Forma D de armodafinil. Los cristales luego se calentaron a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas y se analizaron mediante XRD. La XRD mostró la presencia de la Forma I de armodafinil .
Ejemplo 7 - Preparación de la Forma D de armodafinil Armodafinil (100 g) se combinó con 1 ml de carbonato de dimetilo y se calentó a 65 °C durante 20 minutos formando una solución. La solución luego se agitó mientras se enfriaba a temperatura ambiente toda la noche que derivó en la formación de cristales . Los cristales se recuperaron y se identificaron como la Forma D de armodafinil mediante XRD.
Ejemplo 8 - Preparación de la Forma E de armodafinil y la Forma IV de armodafinil Armodafinil (18,3 mg) se mezcló con 1 ml de de metiletil cetona y se calentó a 40°C durante 16 horas formando una solución. La solución luego se enfrió a 0°C que produjo la formación de cristales. Los cristales posteriormente se recogieron mediante decantación.
Los cristales se analizaron mediante XRD y se identificaron como la Forma E de armodafinil. Los cristales luego se calentaron a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas y se analizaron mediante XRD. La XRD mostró la presencia de la Forma IV de armodafinil .
Ejemplo 9 - Preparación de la Forma I de armodafinil desde la Forma IV de armodafinil La Forma IV de armodafinil (200 mg) se calentó a 145 °C durante 10 minutos formando una muestra. El análisis mediante XRD de la muestra calentada mostró la presencia de la Forma I de armodafinil .
Ejemplo 10 - Preparación de la Forma I de armodafinil desde la Forma IV de armodafinil La Forma IV de armodafinil (100 mg) se prensó con una presión de 2 toneladas o 10 toneladas durante 1 minuto formando una muestra prensada. El análisis mediante XRD de la muestra prensada mostró la presencia de la Forma I de armodafinil .
Ejemplo 11 - Preparación de la Forma I de armodafinil desde la Forma IV de armodafinil La Forma IV de armodafinil (100 mg) se molió con mano y mortero durante algunos minutos formando una muestra molida. El análisis mediante XRD de la muestra prensada mostró la presencia de la Forma I de armodafinil .
Ejemplo 12 - Preparación de solvato de THF y la Forma IV de armodafinil Armodafinil (2 g) se combinó con 40 ml de THF y se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora formando una solución. La solución luego se agitó mientras se enfriaba a temperatura ambiente durante 3 horas lo cual derivó en la formación de cristales. Los cristales posteriormente se recogieron mediante filtración.
Los cristales se analizaron mediante XRD y se identificaron como solvato de THF. Los cristales luego se calentaron a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas y se analizaron mediante XRD. La XRD mostró la presencia de la Forma IV de armodafinil .
Ejemplo 13 - Preparación de solvato de THF y la Forma IV de armodafinil El armodafinil (100 mg) se combinó con 1 ml de THF y se calentó a 65 °C durante 20 minutos formando una solución. La solución luego se agitó mientras se enfriaba a temperatura ambiente toda la noche lo cual derivó en la formación de cristales. Los cristales posteriormente se recogieron mediante decantación.
Los cristales se analizaron mediante XRD y se identificaron como solvato de THF. Los cristales luego se calentaron a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas y se analizaron mediante XRD. La XRD mostró la presencia de la Forma IV de armodafinil .
Ejemplo 14 - Preparación de solvato de acetato de metilo y la Forma IV de armodafinil Armodafinil (20,5 mg) se combinó con 1 ml de acetato de metilo y se calentó a 50 °C durante 60 minutos formando una solución. La solución luego se agitó mientras se enfriaba a temperatura ambiente durante 2 días. La solución luego se enfrió adicionalmente a -19°C que derivó en la formación de cristales. Los cristales posteriormente se recuperaron mediante decantación. Los cristales se analizaron mediante XRD y se identificaron como solvato de acetato de metilo. Los cristales luego se calentaron a 50 °C en un horno de vacío durante 4 horas y se analizaron mediante XRD. La XRD mostró la presencia de la Forma IV de armodafinil .
Ejemplo 15 - Preparación de armodafinil monohidratado Tabla 1. Resultados de TGA y XRD para la Forma I de armodafinil expuesta a una humedad relativa del 100% a 301C durante 13 días Tabla 2. Resultados de TGA y XRD para la Forma I de armodafinil expuesta al 100% de humedad relativa a 60 °C durante 13 días

Claims (107)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 6,5, 10,3, 17,9, 19,7 y 21,8 ± 0,2 grados 2 theta.
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina se caracteriza además por al menos uno de los siguientes: un patrón de XRD de polvo que tiene picos adicionales a 7,8, 20,8, 21,4, 23,5 y 32,6 ± 0,2 grados 2 theta sustancialmente como se ilustra en la Figura 1; un termograma de DSC que tiene un pico endotérmico de 154 °C sustancialmente como se ilustra en la Figura 2; o una pérdida de peso del 0,3% a la temperatura de 25°C a 120°C medida mediante TGA.
3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la forma cristalina es anhidra.
4. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma cristalina es un punto de fusión de 146 °C a 147 °C.
5. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma cristalina es estable mediante la presión de 2-10 toneladas.
6. Un proceso para preparar la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende cristalizar la forma cristalina desde acetonitrilo.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el proceso comprende combinar armodafinil con acetonitrilo; calentar; enfriar,- y aislar.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 60 °C a la temperatura de reflujo, más preferentemente, a una tmeperatura de 45°C a 60°C.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el enfriamiento se realiza a temperatura ambiente.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el enfriamiento se realiza a una temperatura de 15 °C a 30°C.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el enfriamiento se realiza a una temperatura de 18 °C a 25 °C.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde el enfriamiento es durante 3 horas a 17 horas.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-12, que también comprende secar los cristales.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el secado es mediante el calentamiento en un horno de vacío a 50 °C durante 4 horas .
15. Una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 7,0, 9,3, 12,2, 14,4 y 16,2 ± 0,2 grados 2 theta.
16. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 15, también caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos adicionales a 21,3, 23,3, 24,2, 24,7, y 25,1 ± 0,2 grados 2 theta.
17. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 15 o 16 caracterizada por un patrón de XRD de polvo sustancialmente que se ilustra en la Figura 4.
18. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde la forma cristalina es un solvato de ácido acético.
19. Un proceso para preparar la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-18, que comprende cristalizar la forma cristalina desde ácido acético.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el proceso comprende combinar armodafinil con ácido acético,-calentar; enfriar y aislar.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 70°C a la temperatura de reflujo.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 75 °C.
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21, en donde el enfriamiento se realiza a una temperatura inferior a 0°C.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la temperatura es de -5°C a -20°C.
25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19-24, en donde el aislamiento es mediante decantación o filtración.
26. Un proceso para preparar el solvato de ácido acético de armodafinil cristalino que comprende secar la Forma B cristalina de armodafinil.
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el proceso comprende calentar la Forma B de armodafinil a una temperatura de 45°C a 55°C.
28. Una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 5,4, 9,1, 10,3 y 10,8 ± 0,2 grados 2 theta.
29. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 28, también caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 12,2, 21,7, 22,3, 23 , 2 y 27 , 6 ± 0 , 2 grados 2 theta.
30. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 28 o 29, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 5.
31. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 28 o 29, en donde la forma cristalina es solvato de dioxano.
32. Un proceso para preparar la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 28-30, que comprende cristalizar la forma cristalina desde dioxano.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el proceso comprende combinar armodafinil con dioxano; calentar, enfriar y aislar.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 55 °C a la temperatura de reflujo.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el enfriamiento se realiza a una temperatura inferior a 0°C.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el enfriamiento de la solución se realiza a una temperatura de -5°C a -20°C.
37. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-36, en donde el aislamiento se realiza mediante decantación o filtración.
38. Una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 9,4, 12,5, 14,5 y 18,6 ± 0,2 grados 2 theta.
39. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 38, también caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 21,7, 23,7, 24,8, 29 , 0 y 34 , 1 ± 0 , 2 grados 2 theta.
40. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 38 o 39, también caracterizada por una XRD de polvo sustancialmente se ilustra en la Figura 6.
41. La forma cristalina de acuerdo con reivindicación 38 o 39, en donde la forma cristalina es solvato de carbonato de dimetilo.
42. Un proceso para preparar armodafinil cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38-40 que comprende cristalizar la forma cristalina desde carbonato de dimetilo.
43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el proceso comprende combinar armodafinil con carbonato de dinmetilo,- calentar,- enfriar y aislar.
44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 55 °C a la temperatura de reflujo.
45. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 y 44, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 60°C a 70°C.
46. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-45, en donde el carbonato de dimetilo está en una mezcla con agua.
47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el agua y el carbonato de dimetilo están una relación de 0,95:1,15.
48. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 y 46, en donde el agua y el carbonato de dimetilo están une una relación de 1:1 en volumen.
49. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-48, en donde el enfriamiento está a una temperatura de 15 °C a 30°C.
50. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-49, en donde el aislamiento es mediante decantación o filtración.
51. Una forma cristalina de armodafinil caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 7,1, 9,1, 12,2 y 16,3 ± 0,2 grados 2 theta.
52. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 51, también caracterizada por un patrón de XRD de polvo que tiene picos 24,4, 24,6, 27,4, 28,8, 29,9 y 33,8 ± 0,2 grados 2 theta.
53. La forma cristalina de acuerdo la reivindicación 51 o 52, también caracterizada por un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 7.
54. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 51 o 52, en donde la forma cristalina es solvato de metiletil cetona.
55. Un proceso para preparar el armodafinil cristalino de cuerdo con la reivindicación 51 o 52, que comprende cristalizar la forma cristalina desde metiletil cetona.
56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el proceso comprende combinar armodafinil con metiletilcetona,-calentar, enfriar y aislar.
57. El proceso de acuerdo con la reivindicación 55 o 56, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 35°C a 45°C, más preferentemente, a una temperatura de 40 °C.
58. El proceso de acuerdo con la reivindicación 55, 56 o 57, en donde el enfriamiento se realiza a una temperatura de 5°C a -5°C, más preferentemente, a una temperatura de 0°C.
59. El proceso de acuerdo con la reivindicación 55, 56, 57 o 58, en donde el aislamiento es mediante decantación o filtración.
60. Un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende secar o humidificar cualquiera de las formas cristalinas precedentes.
61. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el proceso comprende secar la Forma C de armodafinil .
62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el secado comprende calentar la Forma C de armodafinil a una temperatura de 45°C a 55 °C.
63. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 61-62, en donde el calentamiento es a una temperatura de 50 °C.
64. Un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende la Forma D de armodafinil .
65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el secado comprende calentar la Forma D de armodafinil a una temperatura de 50 °C.
66. Un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende exponer la Forma A de armodafinil a una humedad relativa del 100% a una temperatura de 20°C a 40°C.
67. El proceso de acuerdo con la reivindicación 66, en donde la exposición es durante un período de 7 días a 14 días.
68. Un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende secar la Forma IV de armodafinil .
69. El proceso de acuerdo con la reivindicación 68, en donde el secado comprende calentar la Forma IV de armodafinil a una temperatura de 120°C a 150 °C.
70. Un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende someter la Forma IV de armodafinil a una presión de 2 toneladas a 10 toneladas para obtener la Forma I de armodafinil.
71. Una forma cristalina de armodafinil caracterizada por una pérdida de peso que es del 0,3% a la gama de temperatura de 25°C a 100 °C medida mediante TGA.
72. Un proceso para preparar la Forma I de armodafinil que comprende moler la Forma IV de armodafinil.
73. Solvato de THF de armodafinil cristalino.
74. Un solvato de THF de armodafinil cristalino caracterizado porque tiene picos de PXRD a 7,3, 9,3, 10,4, 12,3, 14,4, 17,8, 21,3, 23,6, 24,7 ± 0,2 grados 2 theta.
75. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 74, en donde el solvato de THF cristalino se caracteriza por una pérdida de peso que es el 39% a la gama de 25 °C a 100 °C medida mediante TGA.
76. Un proceso para preparar solvato de THF de armodafinil que comprende cristalizar la forma cristalina desde THF.
77. El proceso de acuerdo con la reivindicación 76, en donde el proceso comprende combinar armodafinil con THF, calentar, enfriar y aislar.
78. El proceso de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el calentamiento está a una temperatura de 55 °C a la temperatura de reflujo, más preferentemente a una temperatura de 65 °C.
79. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 76-78, en donde el enfriamiento es a temperatura ambiente, más preferentemente a una temperatura de 15 °C a 30°C, más preferentemente a una temperatura de 18 °C a 25 °C.
80. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 76-79, en donde el aislamiento es mediante decantación o filtración.
81. Solvato de acetato de metilo de armodafinil cristalino.
82. Solvato de acetato de metilo de armodafinil cristalino caracterizado porque tiene picos de PXRD a 7,3, 9,3, 10,4, 12,3, 14,4, 17,8, 21,6, 23,6, 24,7 ± 0,2 grados 2 theta.
83. Un proceso para preparar el solvato de acetato de metilo de armodafinil de acuerdo con la reivindicación 82, que comprende cristalizar la forma cristalina desde acetato de metilo.
84. El proceso de acuerdo con la reivindicación 82 u 83, en donde el proceso comprende combinar armodafinil con acetato de metilo, calentar, enfriar y aislar.
85. El proceso de acuerdo con la reivindicación 84, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 50 °C a la temperatura de reflujo.
86. El proceso de acuerdo con la reivindicación 84 u 85, el enfriamiento es a temperatura ambiente, más preferentemente a una temperatura de 15 °C a 30°C, más preferentemente a una temperatura de 18°C a 25°C.
87. El proceso de acuerdo con la reivindicación 84, que también comprende un segundo paso de enfriamiento.
88. El proceso de acuerdo con la reivindicación 84, en donde el aislamiento es mediante decantación o filtración.
89. Un proceso para preparar la Forma IV que comprende secar el solvato de THF de armodafinil .
90. El proceso de acuerdo con la reivindicación 89, en donde el proceso comprende calentar el solvato de THF de armodafinil a una temperatura de 45°C a 55°C para formar la Forma IV de armodafinil .
91. Un proceso para preparar la Forma IV de armodafinil que comprende secar la Forma E .
92. El proceso de acuerdo con la reivindicación 91, en donde el secado comprende calentar la Forma E de armodafinil a una temperatura de 45°C a 55°C.
93. Un proceso para preparar la Forma IV de armodafinil que comprende secar solvato de acetato de metilo de armodafinil.
94. El proceso de acuerdo con la reivindicación 93, en donde el proceso comprende calentar el solvato de acetato de metilo de armodafinil a una temperatura de 45 °C a 55 °C.
95. Armodafinil cristalino hidratado.
96. Armodafinil cristalino hemihidratado.
97. Armodafinil cristalino hemihidratado caracterizado por picos de PXRD a 6,8, 10,5, 13,5, 14,2, 19,2, 20,2, 21,1, 22,5, 23,7, 26,2 ± 0,2 grados 2 theta.
98. Un proceso para preparar armodafinil hemihidratado, que comprende exponer la Forma A de armodafinil a la humedad.
99. El proceso de acuerdo con la reivindicación 98, en donde la exposición es a una humedad relativa del 100% durante por lo menos 7 días a una temperatura de de 20°C a 40°C.
100. Armodafinil cristalino monohidratado.
101. Un proceso para preparar armodafinil cristalino monohidratado que comprende exponer la Forma I de armodafinl a la humedad.
102. El proceso de acuerdo con la reivindicación 101, en donde la exposición es a una humedad relativa del 100% durante por lo menos 7 días a una temperatura de 30°C a 60°C.
103. El proceso de acuerdo con la reivindicación 102, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 30°C a 40°C.
104. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos una de las Formas A, B, C, D o E y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
105. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 104, en donde la forma cristalina es la Forma A.
106. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de armodafinil que comprende combinar por lo menos una de las Formas A, B, C, D o E de armodafinil y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
107. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 104 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la somnolencia excesiva.
MX2007012605A 2006-02-21 2007-02-21 Formas cristalinas novedosas de armodafinil y preparacion de ellas. MX2007012605A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77557206P 2006-02-21 2006-02-21
US85875806P 2006-11-13 2006-11-13
PCT/US2007/005039 WO2007098273A2 (en) 2006-02-21 2007-02-21 Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007012605A true MX2007012605A (es) 2008-01-11

Family

ID=38308730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007012605A MX2007012605A (es) 2006-02-21 2007-02-21 Formas cristalinas novedosas de armodafinil y preparacion de ellas.

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20070293702A1 (es)
EP (1) EP1986994A2 (es)
JP (2) JP2009508880A (es)
KR (1) KR20070119037A (es)
IL (1) IL193399A0 (es)
MX (1) MX2007012605A (es)
WO (1) WO2007098273A2 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
DK2056811T3 (en) * 2006-08-14 2018-05-22 Neurohealing Pharmaceuticals Inc Modafinil-based treatment for premature ejaculation
TWI788702B (zh) 2013-11-15 2023-01-01 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
US11991207B2 (en) 2022-03-14 2024-05-21 Bank Of America Corporation Anti-phish, personalized, security token for use with electronic communications
US11991172B2 (en) * 2022-03-29 2024-05-21 Bank Of America Corporation Double anti-phish, personalized, security token for use with electronic communications

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JP4302977B2 (ja) * 2000-07-27 2009-07-29 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶性の且つ純粋なモダフィニルおよびそれを製造する方法
IL143106A (en) * 2001-05-13 2005-11-20 Chemagis Ltd Process for the preparation of diphenylmethylthioacetamide
SK287170B6 (sk) * 2001-05-14 2010-02-08 Pfizer Products Inc. Tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]- hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom
US20030152624A1 (en) * 2001-12-20 2003-08-14 Aldrich Dale S. Controlled release dosage form having improved drug release properties
ITMI20020991A1 (it) * 2002-05-10 2003-11-10 Dinamite Dipharma S P A In For Procedimento per la sintesi del modafinil
US6875893B2 (en) * 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
FR2849029B1 (fr) * 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US7186860B2 (en) * 2003-01-31 2007-03-06 Alembic Limited Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide
EP1603867A2 (en) * 2003-02-24 2005-12-14 Mallinckrodt Inc. Process for preparing benzhydrylthioacetamide
CA2534664C (en) * 2003-09-04 2012-10-30 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
EP1516869A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-23 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
EA009949B1 (ru) * 2004-02-06 2008-04-28 Сефалон, Инк. Композиции модафинила
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007098273A2 (en) 2007-08-30
WO2007098273A3 (en) 2008-06-12
US20070293702A1 (en) 2007-12-20
KR20070119037A (ko) 2007-12-18
JP2009173620A (ja) 2009-08-06
IL193399A0 (en) 2009-05-04
JP2009508880A (ja) 2009-03-05
EP1986994A2 (en) 2008-11-05
US20090292025A1 (en) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006283842B2 (en) Delta and epsilon crystal forms of imatinib mesylate
CA2628330C (en) F,g,h,i and k crystal forms of imatinib mesylate
CN101687849B (zh) 艾普拉唑溶剂化物的晶形
JP2004501191A (ja) カルベジロール
TWI650316B (zh) Ｍｅｋ抑制劑之製備及包含ｍｅｋ抑制劑之調配物
MX2007012605A (es) Formas cristalinas novedosas de armodafinil y preparacion de ellas.
AU2010233718B2 (en) Crystal forms of Saxagliptin
JP2014205723A (ja) ピタバスタチンカルシウムの新規な結晶質形態
WO2008099944A1 (en) Crystalline forms of thiazolidinedione derivative and its manufacturing method
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
KR20080089659A (ko) 아프레피탄트의 비정질 및 결정 형태 및 그것의 제조 방법
WO2019094409A1 (en) Salts and solid state forms of ozanimod
WO2016155578A1 (zh) 达格列净的新晶型及其制备方法
CN117769540A (zh) 4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-l-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-乙基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈的盐的固体形式
JP2004526706A (ja) オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法
IL167659A (en) Crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
JP6818031B2 (ja) モルホリン誘導体の塩、結晶形、その製造方法、これらを含む医薬組成物およびその用途
US20090105346A1 (en) Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
TWI345566B (en) Motilide polymorphs
JP6357100B2 (ja) ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物
MXPA06006708A (es) Nuevas formas cristalinas de sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) -n-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridin-6 -carboxamida.
CN116120341A (zh) Gdc-0077的晶型及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal