SK287170B6 - Tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]- hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom - Google Patents

Tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]- hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287170B6
SK287170B6 SK1336-2003A SK13362003A SK287170B6 SK 287170 B6 SK287170 B6 SK 287170B6 SK 13362003 A SK13362003 A SK 13362003A SK 287170 B6 SK287170 B6 SK 287170B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tartrate
tartrate salt
hexadeca
triazatetracyclo
pentaene
Prior art date
Application number
SK1336-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13362003A3 (en
Inventor
David Everett Bogle
Peter Robert Rose
Glenn Robert Williams
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23117845&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287170(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK13362003A3 publication Critical patent/SK13362003A3/sk
Publication of SK287170B6 publication Critical patent/SK287170B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Opísaná je tartrátová sol 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutické kompozície s jej obsahom. Opisuje sa najmä L-tartrátu vrátane jeho dvoch hydrátov, ktoré sú tu označované ako Forma A a B, a hydrátu polymorfu, ktorý je tu označovaný ako Forma C. Ďalej sa opisuje D-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka- (11),3,5,7,9-pentaénu a jeho rôzne polymorfy; rovnako ako D,L-tartrát a jeho polymorfy a mezotartrát a jeho polymorfy.

Description

Predložený vynález sa týka tartrátovej soli 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2 (11),3,5,-
7,9-pentaénu, jej použitia a farmaceutických kompozícií s jej obsahom.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré sa viažu k miestam neuronálnych nikotínových receptorov vrátane 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02'll.04,9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu vzorca (1)
a jeho hydrochloridovej soli, sú opísané vo WO 99/3 5131, zverejnenej 15. júna 1999. V tejto prihláške rovnakého prihlasovateľa, ktorá je tu začlenená odkazom ako celok, sa všeobecne uvádzajú farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín tu uvedených s kyselinami.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02ai.04'9] hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaén-tartrátu a farmaceutických kompozícií s jeho obsahom. Predložený vynález sa predovšetkým týka L-tartrátu vrátane jeho dvoch hydrátov, (ktoré sú tu označované ako Forma A a B), a hydrátu polymorfu, (ktorý je tu označovaný ako Forma C).
Ďalej sa predložený vynález týka D-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’.04’9]-hexadeka-(ll),3,5,-
7,9-pentaénu a jeho rôznych polymorfov; rovnako ako D,L-tartrátu a jeho polymorfov a mezotartrátu a jeho polymorfov.
Zlúčenina 5,8,14-trizatetracyklo-[10.3.1.02’.04,9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén, sa viaže k miestam neuronálneho špecifického nikotínového receptora pre acetylcholín a je užitočná pri modulácii cholínergných funkcií. Táto zlúčenina je užitočná pri liečení zápalovej choroby čriev (vrátane, ale nie ako obmedzenie, ulceratívnej kolitídy, pyoderma gangrenosum a Crohnovej choroby), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poruchy, autizmu, porúch spánku, jet lag, amyotrofnej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, liekom/toxínom-indukovanej poruchy orientácie (ako alkoholom, barbiturátmi, nedostatkami vitamínov, rekreačnými drogami, olovom, arzénom, ortuťou), chorobami indukovaných porúch orientácie (ako porúch spôsobených Alzheimerovou chorobou (senilná demencia), vaskulámou demenciou, Parkinsonovou chorobou, roztrúsenou sklerózou, AIDS, eneefalitídou, traumou, renálnou a hepatickou encefalopatiou, hypotyroidizmom, Pickovou chorobou, Korsakoffovým syndrómom a frontálnou a subkortikálnou demenciou), hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcovej arytmie, gastrickej kyslej hypersekrécie, vredov, feochromocytoma, progresívnej supramuskulámej obmy, chemických závislostí a návykov (ako závislosti alebo návyku od nikotínu (a/alebo tabakové výrobky), od alkoholu, benzodiazepínu, barbiturátov, opiátov alebo kokaínu), bolesti hlavy, migrén, mŕtvice, traumatického mozgového poranenia (TBI), obsesívne-kompulzívnej poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovej chorey, tardovanej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, s vekom spojeného poklesu orientácie, epilepsie, vrátane petit mal absencie epilepsie, hyperaktívnej poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettovho syndrómu, najmä závislosti alebo návyku od nikotínu a ich odstránení; vrátane použitia pri terapii pri odvykaní fajčeniu.
Tartráty podľa tohto vynálezu môžu byť použité vo farmaceutických kompozíciách v kombinácii s antidepresivami, ako je, napr. tricyklické antidepresívum alebo serotonin reuptake inhibujúce antidepresívum (SRI), na účely liečenia poklesu orientácie a depresie spojenej s AD, PD, mŕtvicou, Huntingtonovou choreou alebo traumatickým mozgovým poranením (TBI); v kombinácii s muskarínovými agonistmi na účely stimulácie centrálnych muskarínových a nikotínových receptorov na liečenie, napríklad, ALS, orientačnej dysfunkcie, s vekom spojeného poklesu orientácie, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI; v kombinácii s neurotrofnými faktormi, ako je NGF s cieľom maximalizovať cholínergné posilnenie pri liečení, napríklad, ALS, poruchy orientácie, s vekom spojeného poklesu orientácie, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI; alebo v kombinácii s činidlami, ktoré spomaľujú alebo zastavujú AD, napr. na zlepšenie orientácie, in hibitormi amyloidnej agregácie, inhibítormi sekretázy, inhibítormi tau kinázy, neuronálnymi protizápalovými činidlami a estrogen-like terapiou.
L-tartrát podľa predloženého vynálezu má vlastnosti vrátane stability v pevnom stave a kompatibility s určitými excipientmi na prípravu liekových produktov, ktoré ho robia kvalitnejší ako skôr známe soli 5,8,14-triaza-tetracyklo-[10.3.1.02’ll.04'9] -hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaénu. Ďalej D-tartrát a D,L-tartrát majú vlastnosti, ktoré ich robia vhodnými na použitie pri príprave liekových foriem.
Predmetom vynálezu v hlavnom uskutočnení je tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.021l.04·9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu.
Tartráty podľa predloženého vynálezu zahŕňajú L-tartrát, D-tartrát, D,L-tartrát a mezotartrát.
Osobitne sa predložený vynález týka L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’11.04’9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu.
V jednom rozpracovaní vynálezu, L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02'.04’9]-hexadeka-2(l 1),3,5,-
7,9-pentaénu je bezvodý L-tartrát, označovaný tu ako Forma A.
Forma A L-tartrátu je charakterizovaná hlavnými pikmi rontgenového difrakčného vzoru vyjadrenými pomocou 20 a d-rozstupov, ak bolo namerané so žiarením medi (v rozmedzí indikovanej chyby):
Uhol 20 (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
6,1 14,5
12,2 7,2
13,0 6,8
14,7 6,0
16,8 5,3
19,4 4,6
21,9 4,1
24,6 3,6
Kryštál Formy A L-tartrátu je charakterizovaný tým, že má teplom počiatku topenia asi 223 °C, merané diferenčným skanovacím kalorimetrom pri zahrievaní rýchlosťou 5 stupňov za minútu. L-tartrát Forma A je rovnako charakterizovaný tým, že pri meraní 13C NMR pevného stavu krížovou polarizáciou s magickým uhlom rotácie má nasledujúce hlavné piky odozvy (± 0,1 ppm) pod 100 ppm (adamantánový štandard 29,5 ppm): 178,4, 149,3, 147,4, 145,1 a 122,9 ppm.
V inom rozpracovaní vynálezu, L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.0211.04’9]-hexadeka-2 (11),3,5,-
7,9-pentaénu je bezvodý polymorf L-tartrátu, označovaný m ako Forma B.
Forma B L-tartrátu je charakterizovaná hlavnými pikmi rontgenového difrakčného vzoru vyjadrenými pomocou 29 a d-rozstupov, ako bolo namerané so žiarením medi (v rozmedzí indikovanej chyby):
Uhol 20 (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
5,9 15,0
12,8 6,9
14,4 6,1
15,3 5,8
16,9 5,2
17,2 5,2
21,8 4,1
23,8 3,7
25,1 3,5
Soľ Formy B L-tartrátu má štruktúru jednotlivého kryštálu (absolútnu konfiguráciu), ako je znázornená na obrázku 8A. Ďalej ortorombické kryštály Formy B patria do priestorovej skupiny P2(l)2( 1 )2(1). Forma B je ďalej charakterizovaná tým, že má teplotu počiatku topenia asi 215 °C, merané diferenčným skenovacím kalorimetrom pri zahrievaní rýchlosťou 5 stupňov za minútu. Forma B je ďalej charakterizovaná tým, že má rozpustnosť vo vode asi 156 mg/ml a prirodzené pH asi 3,3 vo vodnom roztoku. Ďalej má Forma B hygroskopickosť približne 0,2 % pri 90 % relatívnej vlhkosti.
L-tartrát Forma B je rovnako charakterizovaný tým, že pri meraní 13C NMR pevného stavu krížovou polarizáciou s magickým uhlom rotácie má nasledujúce hlavné piky odozvy (± 0,1 ppm) pod 100 ppm (adamantánový štandard 29,5 ppm): 179, 2, 178,0, 147,4, 145,2, 144,4, 124,8 a 122,5 ppm.
V inom rozpracovaní vynálezu, L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.0211.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu je hydrát L-tartrátu, označovaný tu ako Forma C. Forma C L-tartrátu je charakterizovaná hlavnými pikmi rontgenového difrakčného vzoru vyjadrenými pomocou 20 a d-rozstupov, ako bolo namerané so žiarením medi (v rozmedzí indikovanej chyby):
Uhol 2Θ (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
5,9 15,1
11, 8 7,5
16,5 5,4
21,2 4,2
23,1 3,8
23,8 3,7
26,5 3,4
Hydrát L-tartrátu Formy C má štruktúru jednotlivého kryštálu, ako je znázornená na obrázku 8B. Ďalej jednoklonné kryštály hydrátu Formy C patria do priestorovej skupiny P2(l). Forma C je ďalej charakterizovaná tým, že teplota počiatku prechodu pevný stav-pevný stav pri asi 72 °C a počiatok topenia je asi 220 °C. Pretože Forma B konvertuje na hydrát Formy C pri kontakte so 100 % relatívnou vlhkosťou, má forma C rovnakú rozpustnosť vo vode ako Forma B.
L-tartrát Forma C je rovnako charakterizovaný tým, že pri meraní 13C NMR pevného stavu krížovou polarizáciou s magickým uhlom rotácie má nasledujúce hlavné piky odozvy (± 0,1 ppm) pod 100 ppm (adamantánový štandard 29,5 ppm): 179,0, 176,1, 147,5, 144,5 a 124,6 ppm.
V ďalšom rozpracovaní sa vynález týka D-tartrátovej soli 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’.04'9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu. Osobitne sa predložený vynález týka polymorfov troch foriem D-tartrátu (označovaných tu ako Formy A', B' a C') ktoré majú rovnaké rôntgenové difrakčné charakteristiky, hygroskopickosť, obsah vody a tepelné charakteristiky ako Formy A, B a C L-tartrátovej soli.
V inom rozpracovaní sa predložený vynález týka D,L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,ll.04’9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu a najmä, dvoch polymorfov. bezvodej formy (označovanej tu ako Forma X) a hydrátovej formy (tu označovanej ako Forma Y).
D,L-tartrát Forma X je charakterizovaná hlavnými pikmi rontgenového difrakčného vzoru vyjadrenými pomocou 2Θ a d-rozstupov, ako bolo namerané so žiarením medi (v rozmedzí indikovanej chyby):
Uhol 2Θ (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
6,0 14,6
11,9 7,4
15,0 5,9
17,1 5,2
22,1 4,0
24,5 3,6
D,L-tartrát Forma X je ďalej charakterizovaná tým, že má počiatok topenia asi pri 212 °C.
D,L-tartrát Forma Y je charakterizovaná hlavnými pikmi rontgenového difrakčného vzoru vyjadrenými pomocou 29 a d-rozstupov, ako bolo namerané so žiarením medi (v rozmedzí indikovanej chyby):
Uhol 2Θ (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
6,2 14,2
12,0 7,4
15,2 5,8
18,1 4,9
24,0 3,7
25,1 3,5
D,L-tartrát Forma Y je ďalej charakterizovaná tým, že má počiatok prechodu pevný stav-pevný stav pri asi 131 °C a počiatkom topenia pri asi 217 °C.
V ďalšom rozpracovaní sa vynález týka farmaceutickej kompozície zahŕňajúcej najmenej jednu z polymorfných Foriem A, B alebo C, výhodne Formu B, L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02’1 '.O4, ]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient, predovšetkým na použitie pri liečení zápalovej choroby čreva (vrátane, ale nie ako obmedzenie, ulceratívnej kolitídy, pyodcrma gangrenosum a Crohnovej choroby), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poru chy, autizmu, porúch spánku, jet lag, amyotrofnej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, liekom/toxínom-indukovanej poruchy orientácie (ako alkoholom, barbiturátmi, nedostatkami vitamínov, rekreačnými drogami, olovom, arzénom, ortuťou), chorobami indukovaných porúch orientácie (ako porúch spôsobených Alzheimerovou chorobou (senilná demencia), vaskulámou demencíou, Parkinsonovou chorobou, roztrúsenou sklerózou, AIDS, encefalitídou, traumou, renálnou a hepatickou encefalopatiou, hypotyroidizmom, Pickovou chorobou, Korsakoffovým syndrómom a frontálnou a subkortikálnou demencíou), hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcovej arytmie, gastrickej kyslej hypersekrécie, vredov, feochromocytoma, progresívnej supramuskulámej obmy, chemických závislostí a sklonov (ako závislostí od alebo návyku na nikotín (a/alebo tabakové výrobky), alkohol, benzodiazepíny, barbituráty, opiáty alebo kokaín), bolesti hlavy, migrén, mŕtvice, traumatického mozgového poranenia (TBI), obsesívnc-kompulzívnej poruchy(OCD), psychóz, Iíuntingtonovej chorey, tardovanej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, s vekom spojeného poklesu orientácie, epilepsie vrátane petit mal absencie epilepsie, hyperaktívnej poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettovho syndrómu, predovšetkým závislosti alebo návyku na nikotín a ich odstránenia; vrátane použitia pri terapii pri odvykaní fajčeniu.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií na použitie, ako je opísané v predchádzajúcom odseku, zahŕňajúcich niektorú zo solí zo skupiny, ktorú tvorí D-tartrát, D, L-tartrát alebo mezotartrát 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02, H.04’9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia zápalovej choroby čreva (vrátane, ale nie ako obmedzenie, ulceratívnej kolitídy, pyoderma gangrenosum a Crohnovej choroby), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystonie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poruchy, autizmu, porúch spánku, jet lag, amyotrofnej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, liekom/toxínom-indukovanej poruchy orientácie (ako alkoholom, barbiturátmi, nedostatkami vitamínov, rekreačnými drogami, olovom, arzénom, ortuťou), chorobami indukovaných porúch orientácie (ako porúch spôsobených Alzheimerovou chorobou (senilná demencia), vaskulárnou demencíou, Parkinsonovou chorobou, roztrúsenou sklerózou, AIDS, encefalitídou, traumou, renálnou a hepatickou encefalopatiou, hypotyroidizmom, Pickovou chorobou, Korsakoffovým syndrómom a frontálnou a subkortikálnou demencíou), hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcovej arytmie, gastrickej kyslej hypersekrécie, vredov, feochromocytoma, progresívnej supramuskulámej obmy, chemických závislostí a návykov (ako závislosti alebo návyku na nikotín (a/alebo tabakové výrobky), alkohol, benzodiazepíny, barbituráty, opiáty alebo kokaín), bolesti hlavy, migrén, mŕtvice, traumatického mozgového poranenia (TBI), obsesívne-kompulzívnej poruchy (OCD), psychóz, Huntingtonovej chorey, tardovanej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, s vekom spojeného poklesu orientácie, epilepsie vrátane petit mal absencie epilepsie, hyperaktívnej poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettovho syndrómu, zahŕňajúceho podávanie subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje, terapeuticky účinného množstva niektorej z Foriem A, B alebo C L-tartrátovej soli 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’.04'9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu výhodne Formy B.
Ešte výhodnejším rozpracovaním vynálezu je spôsob liečenia závislosti od nikotínu, návyku a odstránenia, predovšetkým na použitie v terapii pri ukončení fajčenia, zahŕňajúci podávanie niektorej z Foriem A, B alebo C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.021l.04,9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia, ako je opísaný v predchádzajúcom odseku, zahŕňajúci podávanie niektorej zo solí zo skupiny, ktorú tvorí D-tartrát, D,L-tartrát alebo mezotartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02 ll.04,9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje.
Termín „liečenie“, ako je tu používaný znamená a zahŕňa obrátenie, zmiernenie alebo potlačenie choroby, choroby alebo stavu alebo jedného alebo viacerých z ich symptómov; a termín „liečenie“ znamená uskutočnenie liečenia, ako je definované skôr.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby Formy A L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’.04’9]-hexadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaénu zahŕňajúceho kroky (i) kontaktovania 5,8,14-triazatetracyklohexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu vo vhodnom rozpúšťadle s 1 až 2 ekvivalentmi L-vínnej kyseliny, (ii) získania vytvorených kryštálov.
Vo výhodnom rozpracovaní predloženého vynálezu pri uvedenom spôsobe sa používa 1,1 ekvivalentu L-vínnej kyseliny a vínna kyselina sa pridáva k roztoku obsahujúcemu voľnú bázu. Výhodná realizácia spôsobu podľa vynálezu je, keď sa krok kontaktovania nechá prebiehať menej ako 2 hodiny. V ešte výhodnejšej realizácii sa uvedený spôsob vykonáva tak, že krok reakcie (tzn. krok (i) hore) sa uskutočňuje pri teplote asi 45 °C. V ďalšej výhodnej realizácii uvedeného spôsobu je vhodné rozpúšťadlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí (CrC6) alkylalkohol, (C|-C6) alkylketón alebo (CrC6) alkyléter, acetonitril a (CrC6) alkylestery (napr. etylacetát, izopropylacetát apod.) V ešte výhodnejšej realizácii je výhodným rozpúšťadlom etanol alebo metanol.
Vynález sa týka ďalej spôsobu výroby Formy A’ D-tartrátu zahŕňajúceho kroky:
(i) a (ii) opísané na výrobu Formy A L-tartrátu, ale pri použití D-vínnej kyseliny v kroku (i) namiesto L- vínnej kyseliny.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby Formy B L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02’11.04’9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu, zahŕňajúceho kroky:
(i) kontaktovania 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,ll.04'9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu vo vhodnom rozpúšťadle s 1 až asi 2,3 ekvivalentmi L-vínnej kyseliny; a (ii) získania vytvorených kryštálov.
Vo výhodnom rozpracovaní predloženého vynálezu pri uvedenom spôsobe sa používa 1,1 ekvivalentu L-vínnej kyseliny a tartarová kyselina sa pridáva k roztoku obsahujúcemu voľnú bázu. Výhodná realizácia spôsobu podľa vynálezu je, keď sa krok reakcie nechá prebiehať najmenej 1 hodinu; výhodnejšie najmenej 2 hodiny; najvýhodnejšie dlhšie ako 12 hodín. Vo výhodnej realizácii je vhodné rozpúšťadlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí (CrC6) alkyl-alkohol, (Ci-Cý) alkylketón alebo (C,-C6) alkyléter, acetonitril a (C!-C6) alkylestery (napr. etylacetát, izopropylacetát apod.) V ešte výhodnejšej realizácii je vhodným rozpúšťadlom etanol alebo metanol, najvýhodnejšie metanol.
Vynález sa týka ďalej spôsobu výroby Formy B' D-tartrátu zahŕňajúceho kroky (i) a (ii) opísané na výrobu Formy B L-tartrátu, ale pri použití D-vínnej kyseliny v kroku (i) namiesto L-vínnej kyseliny.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob výroby Formy C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu zahŕňajúci kroky:
(i) kontaktovania Formy A alebo Formy B L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02'll.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu s vodou; a (ii) získania vytvorených kryštálov.
Vo výhodnej realizácii uvedeného spôsobu krok kontaktu (i) zahŕňa zmiešanie niektorej z Formy A alebo B s vodou s následným pridaním organického rozpúšťadla na vyvolanie kryštalizácie produktu Formy C. Vo výhodnejšej realizácii sa ako organické rozpúšťadlo na vyvolanie kryštalizácie používa metanol, etanol alebo acetonitril.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby Formy C D-tartrátu zahŕňajúceho kroky (i) a (ii) používanej na výrobu Formy C L-tartrátu, ale pri použití Foriem A ’ alebo B 1 D-tartrátu v kroku (i) namiesto Foriem A alebo B L-tartrátovej soli.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu výroby Formy X D,L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’11.04’9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu zahŕňajúceho kroky:
(i) kontaktovania 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.021l.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu vo vhodnom rozpúšťadle s asi 1 až asi 2,3 ekvivalentmi D,L-tartárovej kyseliny; a (ii) získania vytvorených kryštálov.
Vo výhodnej realizácii predloženého vynálezu pri uvedenom spôsobe sa používa 2,2 ekvivalentu D,L-vínnej kyseliny a voľná báza v roztoku sa pridáva k roztoku obsahujúcemu D,L-vínnu kyselinu. Výhodná realizácia spôsobu podľa vynálezu je, keď sa krok reakcie nechá prebiehať najmenej 2 hodiny; výhodnejšie najmenej 12 hodín; a najvýhodnejšie najmenej 24 hodín.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní spôsobu výroby Formy X je vhodné rozpúšťadlo bezvodé alebo takmer bezvodé a je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí (Ci-C6) alkylalkohol, (C|-C6) alkylketón alebo (C|-C6) alkyléter, acetonitril a (C j -C(,) alkylestery (napr. etylacetát, izopropylacetát apod.) V ešte výhodnejšej realizácii je vhodným rozpúšťadlom etanol.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu výroby Formy Y D, L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’11.04,9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu zahŕňajúceho kroky:
(í) kontaktovania 5,8,14-triazatetracyklo-[I0.3.1.02’11.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu vo vhodnom rozpúšťadle s asi 1 až asi 2,3 ekvivalentmi D,L-vínnej kyseliny; a (ii) získania vytvorených kryštálov.
Vo výhodnom rozpracovaní predloženého vynálezu pri uvedenom spôsobe sa používa 2,2 ekvivalentu D,L-tartarovej kyseliny a voľná báza v roztoku sa pridáva k roztoku obsahujúcemu D,L-tartarovú kyselinu. Výhodná realizácia spôsobu podľa vynálezu je, keď sa krok reakcie nechá prebiehať najmenej 2 hodiny; výhodnejšie najmenej 12 hodín; a najvýhodnejšie najmenej 24 hodín.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní spôsobu výroby Formy Y je vhodné rozpúšťadlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí (CrC6) alkylalkohol, (CrC6) alkylketón alebo (CrC6) alkyléter, acetonitril a (CrC6) alkylestery (napr. etylacetát, izopropylacetát apod.) zmiešané s vodou. V ešte výhodnejšej realizácii je vhodným rozpúšťadlom etanol zmiešaný s vodou; výhodnejšie 20 % vodný etanol.
Podrobný opis vynálezu
Zlúčenina, 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,.04,9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaén je parciálnym nikotínovým agonistom na liečenie množstva chorôb a porúch CNS a stavov konkrétne vrátane nikotínovej závislosti, návyku a ich odstránenia.
Hoci soli 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,I1.04’9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu sú všeobecne kryštalické, väčšina týchto solí je značne hygroskopická a tým ich robí zlými kandidátmi na použitie vo farmaceutických prostriedkoch. L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,ll.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu je veľmi mierne hygroskopický a má vysokú rozpustnosť vo vode a vysokú teplotu topenia. Tieto vlastnosti kombinované s relatívnou inertnosťou k bežným excipientom používaným vo farmaceutických prípravkoch ho robia vysoko vhodným na použitie vo farmaceutických prípravkoch.
D-tartrát, D,L-tartrát a mezotartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.0211.04,9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu rovnako má priaznivé vlastnosti.
L-tartrát existuje ako tri možné formy: dve bezvodé formy a jedna hydrátová forma. Z dvoch bezvodých foriem, Formy A a Formy B, Forma A je kinetický polymorf, ktorý konvertuje za vhodných podmienok na termodynamicky uprednostňovanú Formu B. Hydrát L-tartrátu Formy C je monohydrát a je relatívne stabilný za podmienok prostredia.
Udržuje svoj jeden ekvivalent vody za vákua pri miernej teplote počas najmenej 1 dňa (tzn. počas 24 hodín pri 45 °C vo vákuovej sušiarni), ale pripadne dlhšie (tzn. 48 hodín alebo viac) stráca vodu a konvertuje na bezvodú Formu B. Forma B je najstabilnejšia z polymorfov pri nízkej vlhkosti. Preto sa Forma B zdá ako najvhodnejší a najstabilnejší polymorf z L-tartrátov 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.021l.04’9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu na použitie vo farmaceutických prostriedkoch.
Ako je poznamenané, Forma A je bezvodý kinetický polymorf, ktorý konvertuje za vhodných podmienok na termodynamicky výhodnú Formu B. Forma A je získateľná syntézou, tzn. kontaktovaním voľnej bázy 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,ll.04’9]-hexadeka-2(l 1) ,3,5,7,9-pentaénu s približne jedným ekvivalentom L-vínnej kyseliny v metanole alebo etanole, pri ponechaní krátkeho alebo žiadneho času na ekvilibráciu. Forma A je pozorovaná ako výsledný produkt zo spojenia voľnej bázy 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02'11.04,9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu a L-tartarovej kyseliny, ale Forma B sa začína tvoriť pri pokračovaní alebo predĺžení miešania reakčnej zmesi. Rýchlosť tvorby Formy B môže byť urýchlená pri použití najmenej dvoj- alebo viacnásobného prebytku L-vínnej kyseliny (tzn. rýchlejšie v prítomnosti 2,2 ekvivalentov L-vínnej kyseliny ako v prítomnosti iba 1,1 ekvivalentu) a pri priebehu reakcie v čase dlhšom ako dve hodiny, výhodne najmenej jedného dňa alebo dlhšie. Konverzia na formu B je zvyčajne dokončená asi po 5 hodinách pri použití 2,2 ekvivalentov. Naopak, konverzia môže vyžadovať viac ako 20 hodín pri použití 1,1 ekvivalentu. V každom prípade, konverzia na Formu B je zvyčajne ukončená za väčšiny podmienok po 48 hodinách pri 20 - 25 °C.
Teplota reakcie na vytvorenie L-tartrátu rovnako ovplyvňuje, či je izolovaná Forma A alebo Forma B, pretože Formy A a B sa zdajú ako tepelne nekonvertovateľné.
Pri priebehu reakcie tvorby soli nad 45 °C vzniká forma A. Naopak, tvorba soli pri teplote pod 45 °C vedie k vytvoreniu prevažne Formy B. Rovnako miešanie Formy A v metanole pri teplote pod 40 °C vedie k tvorbe Formy B.
Hoci môže byť použitý rad rozpúšťadiel vrátane väčšiny nižších alkoholov, Forma B sa získa vo vysokom výťažku predovšetkým pri použití metanolu, ktorý dovoľuje vysokú filtračnú rýchlosť kryštalického materiálu a dovoľuje priamo vytvorenie Formy B. Rozpustnosť voľnej bázy a L-vínnej kyseliny sú v metanole vyššie ako v iných nižších alkoholoch. Rýchlosť tvorby Formy B môže byť rovnako zvýšená použitím špecifického postupu pridávania, keď sa voľná báza 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04’9] -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu pridáva k roztoku L-vínnej kyseliny. Na maximalizáciu faktickej koncentrácie L-vínnej kyseliny prítomnej v reakčnej zmesi, sa metanolový roztok voľnej bázy môže pridávať k roztoku obsahujúcemu aspoň 1,1 alebo viac ekvivalentov L-vínnej kyseliny pri 20 °C. Požadovaná bezvodá Forma B môže byť potom izolovaná priamo a konverzia polymorfu je dokončená za menej ako 2 hodiny.
Optimalizovaný postup prípravy bezvodej Formy B zahŕňa naplnenie čistej nádoby 1,1 až 2,2 ekvivalentmi L-tartarovej kyseliny a metanolom (4 až 50 objemov), a miešanie tejto zmesi až do rozpustenia a filtráciu výsledného roztoku do kryštalizačnej nádoby. Voľná báza 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02,ll.04,9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu (1,0 ekvivalentu) a metanol (4 až 50 objemov) sa miešajú v nádobe až do rozpustenia a pri 0 až 50 °C, výhodnejšie pri 20 až 25 °C. Výsledný roztok voľnej bázy 5,8,14-triazatetracyklo-[ 10.3.1.02’1'.04,9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu sa potom pridáva počas v rozmedzí 1 minúty až 48 hodín, výhodnejšie v priebehu asi 30 minút, k roztoku L-vínnej kyseliny. Produkt sa nechá miešať pri 0 až 40 °C, výhodnejšie pri 20 až 25 °C, počas medzi 1 a 48 hodinami, výhodnejšie počas 1 hodiny, a potom sa izoluje filtráciou. Produkt sa suší zvyčajne za vákua pri 20 až 60 °C, výhodnejšie pri 35 až 45 °C, za vzniku Formy B L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’.04’9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu.
Obidve bezvodé formy A a B môžu byť konvertovane na monohydrát Formy C ich vystavením vlhkosti (RH) 100 % alebo ich zmiešaním s vodou. Formu C je možné priamo získať z Formy A alebo B ich rozpustením vo vode pri 20 až 50 °C nasledovaným pridaním organického rozpúšťadla, v ktorom je soľ nerozpustná, výhodne metanolu, etanolu alebo acetonitrilu, a miešaním zmesi počas medzi 1 a 30 minútami, výhodne asi 10 minút. Po odfiltrovaní Formy C, ktorá kryštalizuje ako biela soľ, môže byť Forma C vysušená vzduchom.
Pozoruhodné je, že keď je Forma B vystavená 100 % relatívnej vlhkosti (RH), konvertuje na Formu C v dvoch dňoch. Naopak Forma C konvertuje priamo na Formu B pri vystavení podmienkam 0 % relatívnej vlhkosti približne za rovnaký čas.
Hydrát Forma C sa dehydratuje pomalšie pri vystavení podmienkam relatívnej vlhkosti menšej ako 50 %. Pokusy pri 23 % a 43 % relatívnej vlhkosti potvrdili tento jav. Ale obidve Formy B a C sa zdajú relatívne stabilné počas obdobia niekoľkých mesiacov pri relatívnej vlhkosti (RH) vyššej ako 60 %, ako ukazujú experimenty pri 75 % a 87 % relatívnej vlhkosti.
Ďalej Forma A môže byť získaná z Formy C rozpustením Formy C v horúcom organickom rozpúšťadle, výhodne etanole, pri alebo blízko teplote refluxu, výhodne asi 75 °C, miešaním počas 10 minút až 3 hodín, výhodne 30 minút. Horúcou filtráciou zmesi je možné získať kryštály, ktoré po vysušení vo vákuovej sušiarni pri 45 °C poskytnú výťažok Formy A.
D-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02'11.04'9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu má tri polymorfy (Formy A1, B1 a C ’), ktoré majú rovnaké rôntgenové difrakčné charakteristiky, hygroskopickosť, obsah vody a tepelné charakteristiky, ako zodpovedajúce formy A, B a C, v danom poradí, L-tartrátu; a pripravujú sa rovnakým spôsobom ako zodpovedajúce polymorfy L-tartrátu s výnimkou toho, že namiesto L-tartrátu sa použije D-tartrát.
Príprava bezvodého polymorfu (Forma X) D,L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.021l.04'9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu zahŕňa kroky rozpustenia 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’11.04’9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne bezvodom etanole, s asi 1 až asi 2,3 ekvivalentmi D,L-vínnej kyseliny, výhodne 2,2 ekvivalentmi, pri 20 °C až teplote refluxu rozpúšťadla počas najmenej 2 hodín, výhodnejšie počas najmenej 12 hodín, ešte výhodnejšie najmenej 24 hodín; získanie vytvorených kryštálov, premytie produktu rozpúšťadlom a jeho vysušenie vzduchom. Polymorf hydrátu (Forma Y) D,L-tartrátovej soli môže byť pripravený analogickým spôsobom, ale pri použití rozpúšťadla zmiešaného s vodou, výhodne zmesi etanolu a vody, výhodnejšie 20 % vodného etanolu. Ďalej môže byť mezo-tartrát vyrobený spôsobom analogickým príprave D,L-tartrátu.
Diferenčná skanovacia kalorimetria
Tepelné správanie pevného stavu Foriem A, B a C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02'.04’9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu bolo skúmané diferenčnou skanovacou kalorimetriou (DSC). Záznamy pre Formy A a B sú ukázané na obrázku 9A, 9B a 9C, v uvedenom poradí. DSC termogramy boli získané na prístroji Mettler Toledo DSC 82le (STARe Systém). Všeobecne, vzorky s hmotnosťou medzi 1 a 10 mg boli pripravené v oblúčikovitých hliníkových miskách s malým otvorom. Merania prebiehali pri zahrievaní rýchlosťou 5 °C za minútu v rozmedzí 30 až 300 °C.
Ako je vidieť na obrázku 9A, L-tartrátová soľ Forma A má začiatok topenia pri 223 °C a pik topenia je sprevádzaný rozkladom pri 225 °C, merané pri rýchlosti 5 °C za minútu.
Ako je vidieť na obrázku 9B, L-tartrát Forma B má začiatok topenia pri 215 °C a pik topenia je sprevádzaný rozkladom pri 218 °C, merané pri rýchlosti 5 °C za minútu.
Ako je vidieť na obrázku 9C, L-tartrát Forma C má začiatok prechodu pevný stav-pevný stav pri 73 °C s pikom pri 7 6 °C. Prechod pevný stav-pevný stav zodpovedá strate vody z kryštálovej mriežky. Začiatok topenia je tiež pozorovaný pri 220 °C, s pikom pri 223 °C sprevádzaný rozkladom.
Tepelné správanie pevného stavu Foriem X a Y D, L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.0211.04,9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu bolo rovnako skúmané diferenčnou skanovacou kalorimetriou (DSC).
Ako je vidieť na obrázku 11 A, D,L-tartrát Forma X (bezvodá) má začiatok topenia pri 212 °C. Na obrázku 11B záznam diferenčnej skanovacej kalorimetrie D,L-tartrátovej soli Formy Y ukazuje, že sa počiatok prechodu pevný stav-pevný stav prejavuje pri 131 °C, s pikom pri 137 °C. Tento prechod pevný stav-pevný stav zodpovedá alebo je spojený so stratou vody z kryštálovej mriežky. Počiatok topenia Formy Y je rovnako pozorovaný pri 217 °C a je sprevádzaný rozkladom.
Odborník v odbore zaznamená, že pri meraní DSC je určitý stupeň variability pri aktuálnom meraní teplôt počiatku a piku, ktorý závisí od rýchlosti zahrievania, kryštálovej mriežky a čistoty a od radu parametrov merania.
Práškové rôntgenové difrakčné vzory
Práškové rôntgenové difrakčné vzory pre Formy A, B a C boli získané pri použití pristroja Bruker D5000 difraktometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) vybaveného žiarením medi (CuKa), pevnými štrbinami (1,0, 1,0, 0,6 mm), a detektorom pevného stavu Kevex. Údaje boli získané od 3,0 do 40,0 stupňov pri dve téta (2 Θ) pri použití veľkosti kroku 0,04 stupňov a kroku času 1,0 sekundu.
Práškový rôntgcnový difrakčný vzor L-tartrátu Forma A bol zmeraný s medenou anódou s vlnovou dĺžkou 1 pri 1,54056 a vlnovou dĺžkou 2 pri 1,54439 (relatívna intenzita: 0,500). Rozmedzie pre 2 0 bolo medzi 3,0 až 40,0 stupňami s krokom s veľkosťou 0,04 stupňov krokom času 1,00 sekunda, vyhadzovadcou šírkou 0,300 a prahom 1,0.
Difrakčné piky pri difrakčných uhloch (20) pri meraní rôntgenovou práškovou difrakčnou analýzou Formy A sú uvedené v tabuľke I. Relatívne intenzity sa však môžu meniť v závislosti od veľkosti a morfológie kryštálov. Skutočne nameraný práškový difraktogramje uvedený na obrázku 1.
Tabuľka I. Práškový rôntgenový difrakčný vzor pre Formu A s intenzitami a polohou pikov difrakčnou líniou
Uhol 2Θ d-hodnota (A) I (rel.) Uhol 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.) Uhol 20 d-hodnota (A) I (rel.)
6,1 14, 5 73, 3 20, 6 4,3 16, 8 30,8 2,9 5,6
11, 8 7,5 6,1 21, 9 4,1 100,0 32,0 2,8 5,8
12,2 7,2 15,8 22,6 3,9 9,1 32, 5 CO 04 8,9
13,0 6,'8 23, 9 23,9 3,7 13, 4 34,0 2,6 6,0
14,7 6,0 14, 6 24,6 3,6 29,2 34,8 2,6 6,9
16,8 5,3 99,5 27,2 3,3 10, 5 35,2 2,5 8,8
17, 6 5,0 11,7 27,7 3,2 6,1 37, 0 2,4 6,9
18,3 4,8 7,0 28,8 3,1 8,0 37,5 2,4 8, 6
19,0 4,7 14,4 29, 4 3,0 5,3 38,2 2,4 6,5
19, 4 4,6 28,4 29,8 3,0 15,9
Tabuľka II uvádza ďalej 2Θ, d-rozstupy a relatívne intenzity reprezentatívne pre Formu A. Uvedené čísla sú vygenerované počítačom.
Tabuľka II. Intenzity práškovej rôntgenovej difrakcie a polohy pikov reprezentatívne pre Formu A
Uhol d-hodnota I
20 (Á) (rel.)
i—1 14,5 73,3
12,2 7,2 15,8
13,0 6, 8 23,9
14,7 6,0 14,6
16,8 5,3 99,5
19, 4 4,6 28,4
21, 9 4,1 100,0
24,6 3,6 29,2
Práškový rôntgenový difrakčný vzor soli Formy B bol meraný s rovnakým zariadením a s rovnakými parametrami, ako byli použité na meranie Formy A. Difrakčné piky pri difrakčných uhloch (20) pri meraní Formy B rôntgenovou difrakčnou analýzou B sú uvedené v tabuľke III. Opäť sa však relatívne intenzity mô žu meniť v závislosti od veľkosti a morfológie kryštálov. Skutočne nameraný práškový difraktogram je uvádzaný na obrázku 2.
Tabuľka III. Práškový rôntgenový difrakčný vzor pre L-tartrát Formy B s intenzitami a polohou pikov dif5 rakčných línií
Uhol 2Θ d-hodnota (Á) I trel.) Uhol 2Θ d-hod- nota (Ä) I (rel.) Uhol 2Θ d-hodncta (Ä) I (rel.)
5,9 15,0 57, 0 19,1 4,6 11,1 29,1 3,1 8, 6
11,7 7,5 8,2 20,7 4,3 6, 3 29,7 3, 0 4,9
12,8 6,9 27,2 21,1 4,2 6,0 31,9 2,8 11,9
14,4 6,1 23,2 21,8 4,1 100,0 34,6 2,6 7,2
15,3 5,8 4,9 23, 8 3,7 26,9 34,9 2, 6 5,5
16, 4 5,4 23,0 24,3 3,7 10, 5 35,6 2,5 5,0
16, 9 5,2 41,8 25,1 3,5 15, 8 37,3 2,4 5,4
17,2 5,2 49, 3 25,8 3,4 11,4 38,8 2,3 5,4
17,8 5,0 6,8 26,9 3,3 6, 6
18,7 4,7 5,6 27,8 3,2 8,7
Tabuľka IV uvádza ďalej 2Θ, d-rozstupy a relatívne intenzity reprezentatívne pre Formu B. Uvedené čísla 10 sú vygenerované počítačom.
Tabuľka IV. Intenzity práškovej róntgenovej difrakcie a polohy pikov reprezentatívne pre L-tartrát Formy B
Uhol d-hodnota I
2Θ (Ä) (rel.)
5,9 15,0 57,0
12, 8 6,9 27,2
14,4 6,1 23,2
15,3 5,8 4,9
16, 9 5,2 41,8
17,2 5,2 49,3
21, 8 4,1 100,0
23,8 3,7 26,9
25,1 3, 5 15, 8
Práškový rôntgenový difrakčný vzor soli Formy C bol meraný s rovnakým zariadením a s rovnakými parametrami, ako boli použité na meranie Formy A.
Difrakčné piky pri difrakčných uhloch (20)pri meraní Formy C rontgenovou difŕakčnou analýzou sú uvedené v tabuľke V. Opäť sa však relatívne intenzity môžu meniť v závislosti od veľkosti a morfológie kryštá20 lov. Skutočne nameraný práškový difraktogram j e uvedený na obrázku 3.
Tabuľka V. Práškový rontgenový difrakčný vzor pre L-tartrát Formy B s intenzitami a polohou pikov difrakčných línií
Uhol 29 d-hod- nota (Ä) I (rel.) Uhol 29 d-hod- nota (A) I (rel.) Uhol 29 d-hod~ nota (A) I (rel.)
5,9 15, 1 85,5 23, 8 3,7 78,5 32,1 2,8 8,7
11, 8 7,5 49,4 26,1 3,4 11,6 33,5 2,7 5,9
13,1 6,8 14,4 26,5 3,4 65,8 35,8 2,5 10,0
14,5 6,1 9,2 27,0 3,3 9,6 36,0 2,5 13,0
16, 5 5,4 97,4 27,9 3,2 5,8 37, 0 2,4 5,7
17,5 5,1 10,0 28,9 3,1 9,5 37, 9 2,4 11, 5
18,8 4,7 7,0 29,3 3,0 27,3
20,3 4,4 3,2 29, 9 3, 0 33, 0
21,2 4,2 100, 0 31,3 2,9 6,7
23,1 3,8 35,0 31, 6 2,8 9,0
Tabuľka VI uvádza ďalej 20, d-rozstupy a relatívne intenzity reprezentatívne pre Formu C. Uvedené čísla sú vygenerované počítačom.
Tabuľka VI. Intenzity práškovej rontgenovej difrakcie a polohy pikov reprezentatívne pre L-tartrát Formy C.
Uhol 2Θ d-hodnota CA) I (rel.)
5,9 15,1 85,5
11,8 7,5 49, 4
16,5 5,4 97,4
21,2 4,2 100,0
23,1 3,8 35,0
23,8 3,7 78,5
26,5 3,4 65, 8
Ako je znázornené na obrázku 6, cez seba ležiace zmerané rontgenové difrakčné práškové vzory pre L-tartrát Foriem A, B a C majú rovnaké posuny rontgenovej práškovej difrakcie a každá forma má špecifický práškový vzor.
Práškový rontgenový difrakčný vzor D,L-tartrátu Formy X (bezvodej) bol meraný s rovnakým zariadením a s rovnakými parametrami, ako boli použité na meranie Formy A L-tartrátu. Difrakčné piky pri difrakčných uhloch (2Θ) pri meraní Formy X rontgenovou difrakčnou analýzou Formy X sú uvedené v tabuľke VII. Opäť sa môžu relatívne intenzity meniť v závislosti od veľkosti a morfológie kryštálov. Skutočne nameraný práškový difraktogram je uvedený na obrázku 10A.
Tabuľka VII. Práškový rôntgenový difŕakčný vzor pre D,L-tartrát Formy X s intenzitami a polohou pikov difrakčných línií
Uhol 29 d-hodnota (A) I (rel.) Uhol 29 d-hod- nota (A) I (rel.} □hol 2Θ d-hod- nota |A) I (rel.)
6,0 14,6 100, 0 18,3 CO 10,3 27, 5 3,2 3,7
10, 9 8,1 3,8 18,7 4,8 4,8 28,2 3,2 4,4
11,5 7,7 13,0 19, 6 4,5 6,0 31, 8 2,8 11,7
11, 9 7,4 38,0 22,1 4,0 49,5 37,2 2,4 4,0
13, 6 6, 5 18,4 24,5 3,6 24,5 37,3 2,4 3,7
14,1 6, 3 8,8 25,3 3,5 4,3
15,0 5, 9 27,6 25,6 3,5 3,9
17,1 5,2 49,2 26,4 3,4 11, 8
Tabuľka VIII uvádza ďalej 20, d-rozstupy a relatívne intenzity reprezentatívne pre Formu X. Uvedené čísla sú vygenerované počítačom.
Tabuľka VIII. Intenzity práškovej rontgenovej difrakcie a polohy pikov reprezentatívne pre L-tartrát Formy X
Uhol 28 d-hodnota (A) I (rel.)
6,0 14,6 100,0
11,9 7,4 38, 0
15,0 5,9 27,6
17,1 5,2 49,2
22,1 4,0 49,5
24,5 3,6 24,5
6, 0 14, 6 100, 0
Práškový rôntgenový difŕakčný vzor D,L-tartrátovej soli Formy Y (bezvodej) bol meraný s rovnakým zariadením a s rovnakými parametrami, ako boli použité na meranie Formy A L-tartrátovej soli.
Difrakčné piky pri difrakčných uhloch (20) pri meraní Formy Y rontgenovou difrakčnou analýzou sú uvedené v tabuľke IX. Opäť sa môžu relatívne intenzity meniť v závislosti od veľkosti a morfológie kryštálov. Skutočne nameraný práškový difraktogram je uvedený na obrázku 10B.
Tabuľka IX. Práškový rôntgenový difŕakčný vzor pre D,L-tartrát Formy Y s intenzitami a polohou pikov difrakčných línií
Uhol 29 d-hodnota (A) I (rel.) Uhol 29 d-hod- nota (A) I (rel.) Uhol 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.)
4,1 21,4 5,2 17,3 5,1 18,6 26, 1 3,4 8,5
6,2 14,2 100,0 18,1 4,9 32,2 27, 5 3,2 17,9
10,9 8,1 7,8 18,7 4,7 7, 1 29, 3 3,0 7, 4
11,5 7,7 23,1 19, 9 4,5 24,7 29,7 3,0 8,4
12,0 7,4 39,1 21, 1 4,2 7,0 30,3 2,9 11,7
12,5 7, 1 4,6 21,7 4,1 11,0 31, 5 2,8 17,4
Ohol 20 d-hodnota (Ä) I (rel.) Uhol 20 d-hod- nota (A) I (rel.) Uhol 20 d-hodnota (A) I (rel.)
13,5 6, 5 16,6 22,5 4,0 5,4 35, 8 2,5 6,4
14,4 6,1 14,7 23,2 3,8 12,2 36,7 2,4 4,5
15,0 5,9 16, 4 24,0 3,7 52,7 37,3 2,4 4,6
15, 2 5, 8 32, 7 25,1 3, 5 75,1 39,1 2,3 5,4
15, 6 5,7 9,6 25,5 3,5 10,3
Tabuľka X uvádza ďalej 2Θ, d-rozstupy a relatívne intenzity pre Formu Y, uvedené čísla sú vygenerované počítačom.
Tabuľka X. Intenzity práškovej rôntgenovej difrakcie a polohy pikov reprezentatívne pre D,L-tartrát Formy Y.
Uhol 20 d-hodnota (A) I (rel.)
6,2 14,2 100,0
12,0 7,4 39,1
15,2 5,8 32,7
18, 1 4,9 32,2
24,0 3,7 52,7
25, 1 3, 5 75, 1
Rôntgenová analýza jednotlivého kryštálu
Bol získaný jednotlivý kryštál L-tartrátu Foriem B a C a bol preskúmaný rôntgenovou difrakciou. Reprezentatívny kryštál bol preskúmaný a sada hodnôt 1 Á (maximum sin θ/λ =0,5) bola získaná na prístroji Siemens R4RA/v difraktometer. Faktory atómového rozptylu boli prevzaté z Intemational Tables for X-Ray Crystallography, Vo!. IV, pp.55, 99 and 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974) Z hodnôt zhromaždených 15 pre jednotlivý kryštál pri teplote miestnosti.
Všetky kryštalografické výpočty boli uskutočnené pri použití SHELXTL™ systému (SHELXTL™ Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). Príslušný súbor kryštálových údajov a upresnenia bol sumarizovaný v tabuľke XI ďalej pre Formu Bav tabuľke XII ďalej pre Formu C.
Pre obidve formy bola štruktúra vzorky získaná priamymi metódami a potom bola rutinne upravená.
Diferenčná mapa ukazuje dve vody z kryštalizácie -jednu pre každú molekulu soli. Boli vyrátané pozície vodíka kadekoľvek to bolo možné. Vodíky na dusíku a kyslíku boli umiestnené diferenčnou Fourierovou technikou. Vodíkové parametre boli pridané k výpočtom štruktúrneho faktoru, ale neboli upravené. Posuny vyrátané v konečnom cykle spresnené metódou najmenších štvorcov boli všetky menšie ako 0,1 zodpovedajúcich štandardných odchýlok. Pre Formu B bol výsledný R-index 3,25 %. Pre Formu C bol výsledný 25 R-index 3,47 %. Konečný R-index bol 5,31 %. Konečný rozdiel podľa Fouriera neodhalil žiadnu chýbajúcu alebo nevhodnú elektrónovú hustotu. Upravená štruktúra bola skonštruovaná pri použití SHELXTL kresliacich programov a je ukázaná na obrázku 8A (Forma B) a 8B (Forma C). Absolútna konfigurácia bola založená na použití L(+)-vínnej kyseliny.
Tabuľka XIII uvádza súbor atómových koordinátov(xl04) a zodpovedajúce parametre izotropných posu30 nov (Ä2 x 103) pre Formu B. Tabuľka XIV uvádza zistené dĺžky väzieb [Ä] a uhly [°] pre Formu B. V tabuľke XV sú uvedené parametre anizotropného posunu (Ä2 x 103) pre Formu B, na umožnenie vyrátania exponentu faktoru anizotropného posunu, ktorý má tvar: -2π2 [h2 a*2Un +... + 2 h k a* b*U|2] Konečne v tabuľke XVI uvedenej ďalej sú uvedené vodíkové koordináty (x 104) a parametre izotropných posunov (Ä2 x 103) pre Formu B.
Tabuľka XVII uvádza súbor atómových koordinátov (xlO4) a zodpovedajúce parametre izotropných posunov (Ä2 x 103) pre Formu C. Tabuľka XVII uvádza zistené dĺžky väzieb [Á] a uhly [°] pre Formu C. V tabuľke XIX sú uvedené parametre anizotropného posunu (Á2 x 103) pre Formu C, na umožnenie vyrátania exponentu faktoru anizotropného posunu, ktorý má tvar: -2π2 [h2 a*2Un +... + 2 h k a* b*U12j. Konečne v ta buľke XX uvedenej ďalej sú uvedené vodíkové koordináty (x 104) a parametre izotropných posunov (Ä2 x x 103) pre Formu C.
Tabuľka XL Hodnoty kryštálovej štruktúry a parametre merania: L-tartrát Forma B
Parameter
Empirický vzorec Molekulová hmotnosť( vzorec) Kryštalická sústava
Priestorová skupina
Veľkosť kryštálu, mm
A
B
C a
ľ
P
Objem
Hustota vyrátaná, p
Z
Teplota
Vlnová dĺžka
Absorpčný koeficient
F(000)
Zachytené odrazy
Nezávislé odrazy
Spresňovacia metóda
Údaj e/reštrikcia/parametre Vhodnosť preloženia na F* Konečné R ukazovatele [1 > 2 sigma (1)]
Absolútny parameter štruktúry Najväčší diferenčný pík a priehlbeň
Pre L-tartrát
Forma C cI3h14n3 +c4h6o6·
361,35
Ortorombická
P2(l)2(l)2(l)
0,01 x 0,08 x 0,10
7,0753(5) Ä
7,7846(5) Á
29,870(2) Á
90°
90°
90°
1645,21(19) Ä3
1,459 g/cm3
298(2) K
1,54178 Ä
0,944 mm’1
760
3490
1318 [R (int) =0,0542]
Plná matr. metóda najmenších štvorcov na F2
1318/0/251
0,856
Rl=0,0352, wR2=0,0638
0,0031(3)
0,115 a-0,150 e. Á'3
Tabuľka XII. Hodnoty kryštálovej štruktúry a parametre merania: L-tartrát Forma C
Parameter
Empirický vzorec
Molekulová hmotnosť(vzorec)
Kryštalická sústava
Priestorová skupina
Veľkosť kryštálu, mm
A
B
C a
Y β
Objem
Hustota vyrátaná, p
Z
Teplota
Vlnová dĺžka
Absorpčný koeficient
F(000)
Zachytené odrazy
Nezávislé odrazy
Pre hydrát tartrátovej soli Forma C c13h14n3 +c4h6o6-. h2o 379,37
Jednoklonná
P2(l)
0,04 x 0,38 x 0,30
7,5120 Ä
29,854 Á
7,671 Ä 0 °
90,40 °
1720,3 Ä3
1,465 g/cm3
298(2) K
1,54178 Ä
0,974 mm’1
800
1983
1817 [R (int) =0,0224]
Spresňovacia metóda
Udaje/reštrikcia/parametre Vhodnosť preloženia na F2 Konečné R ukazovatelej 1 > 2 sigma (1)]
Absolútny parameter štruktúry Najväčší diferenčný pík a Priehlbeň
Plná matr. metóda najmenších štvorcov na F2
1817/0/528
1,028
R 1=0,0347, wR2=0,0834
0,0(3)
0,168 a-0,230 e. Ä'3
Tabuľka XIII. Atómové koordináty (xlO4) a parametre ekvivalentného izotropného posunu (2 x 103) pre Formu B. (U(eq) je definovaný ako jedna tretina stopy ortogonalizovaného Ujj tenzoru)
X y Z U(eq)
N(l) 8211(8) 10638(7> 12233(1) 61(1)
C(2) 8968(8) 9093(11) 12235(2) 72(2)
C(3) 8093(11) 7629(9) 12047(2) 75(2)
N(4) 6431(8) 7715(6) 11853(1) 64(1)
C(5) 5624(9) 9313(8) 11834(2) 50(1)
C(6) 6502 (8) 10752(9) 12025(2) 49(1)
C(7) 5676(8) 12396(7) 11985(1) 48(1)
C(8) 4007(8) 12557(6) 11762 (2) 41(1)
C(9) 3107(7) 11097(7) 11572(1) 42(1)
C(10) 3890(8) 9495(7) 11605(1) 49(1)
C(ll) 2865(7) 14122(6) 11634(1) 44(1)
C(12) 891(6) 13347(6) 11573(1) 53(1)
C(13) 1397(7) 11686(6) 11315(1) 46(1)
C(14) 3510 (6) 14823(6) 11182 (1) 43(1)
N(15) 3597(5) 13405(5) 10838(1) 39(1)
C(16) 1962(6) 12183(5) 10838(1) 46(1)
C(20) 7858(9) 6393(6) 10523(1) 37(1)
0(21) 9522(5) 6116(4) 10603(1) 47(1)
0(22) 6680(4) 5324(4) 10349(1) 47(1)
C(23) 7033(6) 8162(5) 10623(1) 32(1)
0(24) 5062(4) 8318 (4) 10542(1) 44(1)
C(25) 8063(6) 9486(5) 10339(1) 31(1)
0(26) 7763(4) 9176(4) 9873(1) 35(1)
C(27) 7520(6) 11321(6) 10465(2) 35(1)
0(28) 7065(4) 11655 (4) 10852(1) 43(1)
0(29) 7681(4) 12417(4) 10148(1) 47(1)
Tabuľka XIV. Zistené dĺžky väzieb [A] a uhly [°] pre L-tartrát Formy B
DÍžky väzieb
N(l)-C(2) 1,316(6) C(ll)-C(12) 1,532(6)
N(l)-C(6) 1,362(6) C(12)-C(13) 1,547(6)
C (2) -C (3) 1,413(7) C(13)-C(16) 1,531(5)
C(3)-N(4) 1,314(7) C(14)-N(15) 1,510(5)
N(4)-C(5) 1,370(6) N(15)-C(16) 1,498(5)
C(5)-C(10) 1,411(6) C(20)-0(21) 1,221(5)
C(5) -C(6) 1,403(7) C(20)-0(22) 1,288(5)
C(6)-C(7) 1,412(6) C(20)-C(23) 1,525(6)
C(7) -C(8) 1,361(6) C(23)-0(24) 1,420(5)
C (8) -C (9) 1,421(6) C (23)-C (25) 1,521(5)
C(8)-C(ll) 1,511(6) C(25)-0(26) 1,428(5)
C(9)-C (10) 1,368(6) C(25)-C(27) 1,526(6)
C(9) -C(13) 1,504(6) C(27)-0(28) 1,227(5)
C(11)-C (14) 1,526(5) C(27)-0(29) 1,281(5)
Väzbové uhly
C2)-N(l)-C6) 115,0(5) C(14)-C(ll)-C(12) 107,9(3)
N(l)-C(2)-C(3) 123,9(5) C(11)-C(12)-C(13) 100,2(3)
N(4)-C (3) —C(2) 121,8(5) C(9) -C(13)-C(16) 110,0(4)
C(3) -N(4) -C(5) 116,0(5) C(9) -C (13)-0(12) 100,8(4)
N(4)-C(5)-C(10) 118,3(6) C(16)-C(13)-C(12) 108,2(4)
N(4) -C (5) -C(6) 121,5(6) N (15)-C (14)-C (11) 110,6(4)
C(10)-C(5)-C (6) 120,2(6) C(16)-N(15)-C(14) 115,7(3)
N(l) -C (6) —C(5) 121,8(6) N (15)-C(16)-C(13) 111,2(3)
N(l)-C (6)-C(7) 117,8(6) 0(21)-C (20)-0 (22) 126,1(5)
C(5) -C (6) -C(7) 120,3(5) 0(21)-C(20)-C(23) 119,4(5)
C(8) -C (7) -C(6) 119,0(5) 0(22)-C (20)-C (23) 114,5(5)
C(7) -C(8)-C(9) 120,7(5) 0(24)-C(23)-C(25) 108,5(3)
C(7)-C (8)-C(ll) 131,5(5) 0(24)-C(23)-C(20) 114,8(4)
C(9)-C(8)-C(ll) 107,7(4) C(25)-C(23)-C(20) 108,6(3)
C(10)-C(9)-C (8) 121,2(5) 0 (26)-C(25)-C(23) 111,0(3)
C(10)-C(9)-C(13) 129,8(5) 0(26)-C(25)-C(27) 111,2(3)
C(8)-C(9)-C (13) 108,7(5) C(23)-C(25)-C(27) 112,0(4)
C(9)-C(10)-C (5) 118,6(5) 0(28)-C(27)-0(29) 125,4(4)
C(8)-C(11)-C (14) 110,7(4) 0(28)-C(27)-C(25) 119,8(4)
C(8)-C(11)-C (12) 101,6(4) 0(29)-C(27)-C(25) 114,7(4)
Tabuľka XV. Parametre anizotropného posunu (Á2*x 103) pre Formu B. Exponent faktoru anizotropného posunu má tvar: -2π2 [h2a*2Uu + · · · + 2 h k a* b* U12]
Un UJŽ U33 Un U12
N(l) 63 (4) 70(4) 50(3) 12(2) -2(3) 8(3)
C (2) 54(4) 114(6) 49(4) 20(4) -3(3) 8(5)
C(3) 79(5) 78(5) 66(4) 14(4) -6(4) 30(5)
N(4) 78(4) 54(4) 60(3) 8(3) -9(3) 13(3)
C(5) 65(4) 45 (4) 39(3) 5(3) -3(3) 6(4)
C(6) 41(4) 69(5) 36(3) 8(3) -9(3) 1(4)
C(7) 51(4) 56(5) 38(3) 3(3) -2(3) -5(4)
C(8) 45(4) 41(4) 38(3) 4(3) 1(3) -3(4)
C(9) 46(4) 40(4) 40(3) 12(3) 9(3) -4(4)
C(10) 54(4) 52(5) 41(3) 8(3) -5(3) -14(4}
C(ll) 49(3) 43(3) 38(3) -1(3) 1(3) -1(3)
C(12) 45(4) 63(4) 50(3) 6(3) 7(3) 3(3}
C(13) 42(3) 49(3) 48(3) 11(3) -3(3) -4(3)
C(14) 43(3) 39(3) 46(3) -3(3) 2(2) -1(3)
N(15) 35(3) 41(3) 40(2) 7(2) 3(2) -2 (2)
C(16) 42(3) 51(3) 44(3) 6(3) -4(3) -2(3)
C(20) 48(4) 30(4) 33(3) 9(3) 10(3) -6(4)
0(21) 30(2) 41(2) 68(2) 3(2) -5(2) 7(2)
0(22) 44(2) 22(2) 73(2) -5(2) -2(2) 2(2)
C(23) 26(3) 28(3) 42(3) 0(2) 7(2) 0(3)
0(24) 33(2) 33(2) 68 (2) -10(2) 4(2) 1(2)
C(25) 35(3) 25(3) 32(3) -7 (2) -1(2) 4(3)
0(26) 35(2) 32(2) 38(2) -5(1) 3(2) -1(2)
C (27) 22(3) 40(4) 42(4) -7(3) -8(3) 1(3)
0(28) 53(2) 36(2) 41(2) -7(2) 2(2) 2(2)
0(29) 74(2) 27(2) 41(2) 5(2) 7(2) 4(2)
Tabuľka XVI. Vodíkové koordináty (xlO4) a parametre izotropného posunu (Á2*x 10J) pre Formu B
X y Z U (eq)
H(2A) 10149 8958 12367 80
H(3A) 8710 6576 12062 80
H(7A) 6264 13354 12108 80
H(10A) 3292 8546 11480 80
H(11A) 2887 15004 11868 80
H(12A) 76 14092 11398 80
H(12B) 295 13097 11858 80
H(13ä) 372 10840 11321 80
H(14A) 2636 15704 11082 80
H(14B) 4748 15344 11213 80
H(15A) 3600 (70) 14000(60) 10578 (14) 80
H(15B) 4860 (70) 12850(60) 10867 (14) 80
H(16A) 2302 11156 10672 80
H(16B) 894 12713 10688 80
H(23A) 7270 8427 10939 80
H(24A) 4680 (70) 7400(60) 10401(15) 80
H(25A) 9419 9355 10397 80
H(26A) 6710(70) 9120 (70) 9841 (17) 80
H(29A) 7180(60) 13930(80) 10298 (14) 80
Tabuľka XVII. Atómové koordináty (xlO4) a parametre ekvivalentného izotropného posunu (2x 103) pre Formu C. (U(eq) je definovaný ako jedna tretina stopy ortogonalizovaného Ujj tenzoru)
x y 2 U (eq)
N(l) -159(7) 10186(3) -1642(7) 45(1)
C(2) -239(10) 10333(3) -58(10) 52(2)
C (3) 1241(10) 10446(3) 959(9) 50(2)
N(4) 2878(7) 10415(3) 368(6) 42(1)
C{5) 3033(8) 10257(3) -1310 (8) 33(2)
C(6) 1520(7) 10141(3) -2302(8) 30(2)
C(7) 1723(7) 9967 -4007 (7) 32(2)
C(8) 3381(7) 9902(3) -4622(7) 25(1)
C (9) 4905(7) 10018(3) -3648(7) 25(1)
C(10) 4759(8) 10194(3) -2016(8) 36(2)
C(ll) 6537(7) 9881(3) -4655(7) 31(2)
C(12) 7003(7) 9395(3) -4191(7) 33(2)
N(13) 5380(6) 9102(3) -4292(6) 27(1)
C(14) 4292 (7) 9171(3) -5922(7) 29(1)
C(15) 4011 (7) 9668(3) -6277(7) 28(1)
C(16) 5826(8) 9887(3) -6550(8) 41(2)
C (IX) 1541(7) 7444(3) -5634(8) 23(1)
O(2X) 1182(4) 7444(2) -7182 (5) 36(1)
O(3X) 361(5) 7474 (2) -4418(5) 38(1)
C(4X) 3457(6) 7425(3) -4997(7) 24(1)
O(5X) 3649(5) 7280(2) -3247(5) 32(1)
C(6X) 4282(7) 7881(3) -5336(7) 25(1)
O(7X) 3348(4) 8230(2) -4482(5) 28(1)
C(8X) 6296(7) 7900 (3) -4948(7) 22(1)
O(9X) 7172(5) 7560(2) -5428(5) 37(1)
O(IOX) 6935(5) 8241(2) -4266(5) 35(1)
O(1W) 3226(6) 7996(2) -924(5) 37 (1)
N(51) 3493(6) 6295(3) 3311(7) 43(1)
C (52) 3598(9) 6141 (3) 4922(9) 47(2)
C(53) 2144(9) 6031(3) 5890(8) 45(2)
N(54) 494(7) 6065(3) 5313(7) 43(1)
C (55) 289(8) 6228(3) 3651(7) 30(1)
C (56) 1799(7) 6340 (3) 2642(8) 30(2)
C(57) 1574(8) 6528(2) 950(8) 32 (2)
C (58) -95(8) 6593(3) 320 (7) 27(1)
C (59) -1609(7) 6472(2) 1339(7) 25(1)
C(60) -1436(7) 6295(3) 2965(9) 35(2)
C(61) -3249(8) 6621(3) 334(8) 32(2)
C (62) -3717(7) 7097(3) 850(7) 33(2)
N (63) -2088(6) 7392(3) 720(6) 26(1)
C(64) -1014(7) 7329(3) -916(6) 29(1)
C(65) -765(7) 6828(3) -1308(7) 30(1)
C(66) -2599(8) 6612(3) -1564(7) 36(2)
C(1Y) -2999(7) 8598(3) 27(7) 26(1)
O(2Y) -3633(5) 8257(2) 745(5) 35(1)
O(3Y) -3884(5) 8934(2) -462(5) 34(1)
C(4Y) -986(6) 8611(3) -356(7) 20(1)
O(5Y) -53(4) 8261(2) 523(5) 28(1)
C(6Y) -163(7) 9070(3) -16(7) 23(1)
O(7Y) -328(5) 9219(2) 1725(5) 33(1)
C(8Y) 1746(7) 9048(3) -658(8) 24(1)
O(9Y) 2954(5) 9023(2) 572(5) 36(1)
O(IOY) 2085(5) 9039(2) -2209(5) 37(1)
O(2W) 54(6) 8500(2) 4066(5) 39(1)
Tabuľka XVIII. Zistené dĺžky väzieb [A] a uhly [°] pre L-tartrát Formy C.
Dĺžky väzieb (Forma
A(l)-C(2) 1,294(8) N(51)-C(52) 1,320(8)
A(l)-C(6) 1 1,369(7) N(51) -C(56) 1,375(7)
C(2)-C(3) 1 1,396(10) C(52)-C(53) 1,365(9)
C(3)-N(4) 1 1,316(8) C (53) -N (54) 1,317(8)
A(4)-C(5) 1 1,377(8) N (54) -C (55) 1,373(8)
C(5)-C(6) 1,407(8) C(55)-C(60) 1,410(8)
C(5)-C(10) 1,421(9) C(55)-C(56) 1,417(8)
C(6) -C(7) 1,417(8) C(56)-C(57) 1,424(8)
C(7)-C(8) 1,349(8) C (57)-C (58) 1,355(8)
C(8)-C(9) 1,407(8) C (58)-C (59) 1,431(8)
C(8)-C(15) 1,526(8) C (58)-C (65) 1,514(8)
C(9)-C(10) 1,362(8) C(59)-C(60) 1,360(8)
C(9)-C(11) 1,511(8) C(59)-C(61) 1,515(8)
C (11)-C (12) 1,534(8) C (61)-C (62) 1,518(9)
C(ll)-C(16) 1,545(8) C(61)-C(66) 1,539(8)
C(12)-N(13) 1,501(7) C (62)-N (63) 1,511(7)
A(13)-C(14) 1,504(6) N(63)-C(64) 1,508(6)
Qi4)-C(15) 1,525(8) C (64)-C (65) 1,537(8)
C(15)-C(16) 1,528(8) C(65)-C(66) 1,533(8)
C (IX) -0 (2X) 1,216(6) C(1Y) -0(3Y) 1,259(7)
C (IX) -0 (3X) 1,295(6) C(1Y)-O(2Y) 1,254(7)
C (IX) -C(4X) 1,518(7) C(1Y)-C(4Y) 1,543(8)
C (4X) -0 (5X) 1,417(6) C(4Y)-0(5Y) 1,424(6)
C(4X) -C(6X) 1,517(8) C(4Y)-C(6Y) 1,526(8)
C(6X) -0(7X) 1,419(7) C(6Y)-0(7Y) 1,413(7)
C(6X) -C(8X) 1,541(7) C(6Y) -C(8Y) 1,521(8)
C(8X) -O(IOX) 1,240(7) C(8Y)-0(10Y) 1,219(6)
C(8X)-0(9X) 1,267(7) C(8Y)-0(9Y) 1,306(7)
Väzbové uhly (Forma
C(2)-N(l)-C(6) 115,5(6) C(52)-N(51)-C(56) 115,6(5)
A (1)-C (2)-C (3) 124,4(7) N(51)-C(52)-C(53) 123,4(6)
A(4)-C(3)-C (2) 122,2 (6) N(54)-C(53)-C(52) 123,6(6)
C (3)-N (4)-C (5) 115,6(5) C (53)-N (54)-C (55) 116,0(5)
A (4)-C (5)-C (6) 121,1(6) N(54)-C(55)-C(60) 119,6(5)
A (4)-C (5)-C (10) 119,0(5) N(54)-C(55)-C(56) 120,4(5)
C (6)-C (5)-C (10) 119,8(6) C(60)-C(55)-C(56) 120,0(5)
A(l)-C(6) -C(5) 121,3(6) N(51)-C(56) -C (55) 121,0(6) 1
Väzbové uhly (Forma
A(l) -C(6)-C(7) 118,9(5) N(51)-C(56)-C(57) 118,8(5)
C(5)-C(6)-C (7) 119,9(5) C (55)-C(56)-C(57) 120,1(5)
C (8) -C (7) -C (6) 118,8(5) C (58)-C(57)-C(56) 119,0(5)
C (7)-C (8)-C (9) 121,9(5) C(57)-C(58)-C(59) 120,4(5)
C(7) -C(8)-C(15) 130,5(5) C(57)-C(58)-C(65) 131,4(5)
C (9)-C (8)-C (15) 107,4(5) C (59) -C (58)-C (65) 107,9(5)
C(10)-C(9)-C (8) 120,9(5) C(60)-C(59)-C(58) 121,9(5)
C(10)-C(9)-C(11) 130,2(5) C(60)-C(59)-C(61) 130,8(5)
C(B) -C(9)-C(13) 108,7(5) C(58)-C(59)-C(61) 107,1(5)
C(9)-C(10)-C (5) 118,7(5) C(59)-C(60)-C(55) 118,7(5)
C(9)-C(11)-C(12) 108,9(5) C(59)-C(61)-C (62) 109,2(5)
C(9)-C(11)-C(16) 101,6(5) C(59)-C(61)-C(66) 102,4(5)
C(12)-C(ll)-C(16) 107,9(5) C (62)-C (61)-C (66) 109,8(5)
A(13)-C(12)-C(11) 110,8(5) N(63) -C(62) -C (61) 109,8(5)
C(14)-N(13)-C(12) 113,6(4) C (64)-N (63)-C (62) 114,9(4)
A(13)-C(14)-C(15) 110,8(4) N(63) -C(64) -C (65) 110,6(4)
C(16)-C(15)-C(14) 108,6(5) C(58)-C (65)-C(66) 101,8(4)
C(16)-C(15)-C(8) 101,6(4) C(58)-C(65)-C(64) 109,1(4)
C (14)-C(15)-C(8) 109,8(4) C(66)-C(65)-C(64) 108,9(5)
C(15)-C(16)-C(ll) 99,7(4) C(65)-C(66)-C(61) 99,3(4)
0 (2X) -C(1X)-O(3X) 123,7(5) 0(3Y) -C(1Y)-O(2Y) 125,2(5)
0(2X) -C (IX) -C(4X) 121,2(5) O(3Y)-C(1Y) -C(4Y) 116,1(5)
0(3X) -C (IX) -C(4X) 115,1(5) 0 (2Y) -C(1Y)-C(4Y) 118,7(5)
0 (5X) -C(4X)-C(6X) 113,4(4) 0 (5Y) -C(4Y) -C(6Y) 112,3(4)
0(5X) -C(4X) -C (IX) 114,0(4) 0(5Y)-C(4Y) -C(1Y) 111,8(4)
C(6X)-C(4X) -C (IX) 107,5(4) C(6Y)-C(4Y)-C(1Y) 112,7(4)
0 (7X) -C(6X) -C(4X) 112,0(4) 0(7Y) -C(6Y) -C(8Y) 114,1(4)
0 (7X) -C(6X) -C(8X) 111,8(4) 0(7Y) -C(6Y)-C(4Y) 113,9(4)
C (4X) -C(6X) -C(8X) 113,7(4) C(8Y) -C(6Y) -C(4Y) 106,7(4)
0(10X)-C(8X)-0(9X) 125,6(5^ 0 (10Y)-C (8Y)-0 (9Y) 123,7(5)
0(10X)-C(8X) -C(6X) 119,3(5) 0(10Y)-C(8Y)-C(6Y) 121,4(5)
0(9X)-C(8X) -C(6X) 115,1(5) 0(9Y)-C(8Y)-C(6Y) 114,9(5)
SK 287170 Β6
Tabuľka XIX. Parametre anizotropného posunu (Á2*x 103) pre Formu C. Exponent faktoru anizotropného posunu má tvar: -2π2 [h2a*2Uu + . . . + 2 h k a* b* U,2]
Un U22 Ui3 1^23 Ui3 u12
N(l) 42 (4) 46(4) 46(4) -8(3) 4 (3) 0(3)
C(2) 53(5) 51 (5) 52(5) -5(4) 9(4) 3(4)
C(3) 63 (5) 40(4) 49(4) -2 (4) 19(4) 11(4)
N(4) 59(4) 30(3) 37 (3) -8 (3) — 7 (3) 11 (3)
C (5) 44 (4) 19(3) 35(4) 1(3) -8 (3) 9(3)
C(6) 27(3) 25(4) 39(4) 1(3) 3(3) 3(3)
C(7) 30(4) 36(4) 30(4) -1 (3) -10(3) 4(3)
C(B) 28(4) 27(3) 19(3) 1(2) -4(3) 3(3)
C(9) 27 (3) 20(3) 29(4) 4(3) -9(3) 0(3)
C(1O) 33(4) 32(4) 44 (4) — B (3) -14(3) -4 (3)
C (11) 30(3) 26(4) 38(4) 0(3) -1(3) -6(3)
C(12) 22(3) 44 (4) 34(3) 0(3) 0 (3) 0(3)
N<13) 27(3) 32 (3) 21(3) 1 (2) 0 (2) 1 (2)
C(14) 26(3) 34 (4) 27(3) -4(3) -11(3) -1(3)
C(15) 24(3) 29(4) 30(3) 7 (3) -5 (3) -2(3)
C (16) 42(4) 41 (4) 39(4) 5(3) 7 (3) —2 (3)
C (IX) 23(3) 19(3) 28 (4) -1 (3) 8 (3) 1(3)
0 (2X) 28 (2) 56(3) 25(2) -7(2) -2(2) -1 (2)
0 (3X) 19(2) 69 (3) 26(2) 8(2) 5 (2) 2(2)
C(4X) 19(3) 30 (3) 24 (3) 5(3) -1(2) 1(3)
0(SX) 29 (2) 34 (2) 33(2) 5(2) -5 (2) 8 (2)
C(6X) 20 (3) 28(3) 26(3) -1(3) 2(2) 1(3)
0 (7X) 21 (2) 25 (2) 36(2) -3(2) 5(2) 4 (2)
C(8X) 21 (3) 30 (4) 16 (3) -2 (3) 1 (2) 5(3)
O(9X) 19(2) 43(3) 49(3) -10(2) -1(2) 4(2)
0(1 ox) 26(2) 35(3) 45 (2) -10(2) -7(2) -1(2)
o (iw) 28 (2) 47(3) 35(2) -9(2) 1(2) -1 (2)
N(51) 29 (3) 47 (4) 54(4) 7 (3) -3(3) 8 (3)
C (52) 44 (4) 46(4) 51(5) 11(4) -9(4) 4(3)
C (53) 50 (5) 48 (4) 35 (4) 2 (3) -4 (3) 10 (4)
N(54) 53(4) 40(3) 37 (3) 4 (3) 5(3) 8 (3)
C(55) 34(4) 28 (3) 27(3) 5(3) 4(3) 3(3)
C(56) 28(4) 25 (3) 36(4) -5(3) 2(3) 2 (3)
C (57) 30(4) 34 (4) 32 (4) 4 (3) 7(3) 3 (3)
C (50) 32 (4) 24(4) 24 (3) -1(3) 5(3) -1 (3)
C(59) 22 (3) 21 (3) 33(4) 0 (3) 1 (3) —2 (3)
C(60) 25 (3) 32 (4) 49(4) 3(3) 10 (3) -3(3)
C(61) 26(3) 30 (4) 40(4) 2 (3) -6(3) -6(3)
C(62) 25 (3) 35 (4) 38(4) 4 (3) 0 (3) —2 (3)
N(63) 25 (3) 27 (3) 27 (3) —2 (2) 5 (2) 1 (2)
C(64) 36(3) 33 (4) 18 (3) 2 (3) 8 (3) 1 <3)
C(65) 35 (3) 33(4) 21 (3) -5(3) 3(3) 6(3)
C(66) 42 (4) 32 (4) 33 (4) -6(3) -6 (3) 2 (3)
C(1Y) 23(3) 38 (4) 17(3) -1 (3) -6 (2) 0 (3)
O (2Y) 21 (2) 42 (3) 43 (2) 11 (2) 5(2) —2 (2)
0 (3Y) 19(2) 41 (3) 44 (3) 11 (2) 3 (2) 8 (2)
C(4Y) 18 (3) 22 (3) 21(3) 3 (2) -1 (2) 4 (3)
O(5Y) 21 (2> 31 (2) 30 (2) 3 (2) —2 (2) 4 (2)
C(6X) 23(3) 30 (3) 17 (3) 4 (3) 1 (2) 7 (3)
0 (7Y) 32 <2) 37 (3) 31(3) -3 (2) 6(2) 7 (2)
C(8Y) 23 (3) 16 (3) 33 (4) 3 (3) —2 (3) -4 (2)
O (91) 19(2) 61 (3) 27 <2> -9(2) -6(2) 5 (2)
0 (1OT) 28 (2) 57 (3) 24(2) 4(2) 6(2) 1 (2)
0 (2W) 32 (2> 5050 (3) 35 (3) 7 (2) —2 (2) 3(2)
Tabuľka XX. Vodíkové koordináty (xlO4) a parametre izotropného posunu (Á2*x 103) pre Formu C
X y Z U(eq)
H(2) -1359 10366 435 80
H(3) 1066 10546 2094 80
H (7) 732 9899 -4690 80
H(10) 5770 10272 -1377 80
H(ll) 7541 10086 -4476 80
H (12 A) 7896 9284 -4990 80
H(12B) 7499 9383 -3021 80
H(13X) 5710(100) 8750 (30) -4290(90) 80
H(13Y) 4660(100) 9130 (30) -3380(100) 80
H(14A) 3147 9025 -5797 80
H (14B) 4897 9035 -6903 80
H (15) 3202 9720 -7264 80
H(16A) 5715 10190 -6996 80
H(16B) 6570 9712 -7324 80
H(3XX) -980(110) 7490(30) -4900(90) 80
H(4X) 4082 7208 -5730 80
H(5XX) 3350(100) 7550(30) -2600(100) 80
H(6X) 4144 7936 -6589 80
H(7XX) 3230(100) 8210(30) -3240(100) BO
H(1WX) 2060(110) 8070(30) -390(90) 80
H(1WY) 4280(110) 8050(30) -270 (100) 80
H(52) 4720 6106 5423 80
H (53) 2329 5927 7019 80
H(57) 2559 6605 286 80
H(60) -2435 6220 3610 80
H(61) -4250 6416 511 80
H(62A) -4647 7211 87 80
H (62B) -4158 7101 2035 80
H(63X) -2480(100) 7730(30) 650(90) 80
H(63Y) -1300(100) 7360(30) 1730(100) 80
H(64A) 141 7470 -772 80
H(64B) -1620 7471 -1889 80
H (65) 16 6777 -2307 80
H(66A) -2509 6308 -2010 80
H(66B) -3358 6788 -2329 80
H(4Y) -860 8553 -1607 80
H(5YX) -140 (100) 8240(30) 1670(100) 80
H(6Y) -797 9286 -757 80
H(7YX) -100(110) 9020(30) 2280(100) 80
H (9YX) 4230 (110) 8990 (30) 40(90) 80
H(2WX) 1040(110) 8370(30) 4630(100) 80
H (2WY) -990(110) 8380(30) 4830(100) 80
Práškové rôntgenové difrakčné vzory pre formy B a C boli vyrátané z hodnôt pre jednotlivý kryštál získaných pre každý L-tartrát pri použití XFOG a XPOW počítačových programov, ktoré sú poskytované ako súčasť počítačovej knižnice SHEĽXTL™. Vyrátaný práškový vzor pre Formu B je ukázaný na obr. 4A. Vyrátaný práškový vzor pre Formu C je ukázaný na obr. 4B.
Porovnanie stanoveného práškového vzoru Formy B a výsledkov vyrátaného vzoru je znázornené prekrylo tím práškových rôntgenových difrakčných vzorov na obr. 5A. Dolný pás zodpovedá vyrátanému práškovému vzoru (z výsledkov pre jednotlivý kryštál) a horný pás zodpovedá reprezentatívnemu experimentálnemu práškovému vzoru. Všeobecné porovnanie medzi dvoma pásmi ukazuje zhodu medzi práškovým vzorom a zodpovedajúcou štruktúrou jednotlivého kryštálu.
Porovnanie stanoveného práškového vzoru Formy C a výsledkov vyrátaného vzoru je znázornené prekrytím práškových rôntgenových difŕakčných vzorov na obr. 5B. Dolný pás zodpovedá vyrátanému práškovému vzoru (z výsledkov pre jednotlivý kryštál) a horný pás zodpovedá reprezentatívnemu experimentálnemu práškovému vzoru. Všeobecné porovnanie medzi dvoma pásmi ukazuje zhodu medzi práškovým vzorom a zodpovedajúcou štruknírou jednotlivého kryštálu.
NMR pevného stavu
Formy A, B a C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’11.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu boli charakterizované metódou NMR pevného stavu. Vzorka, približne 300 mg, bola uzatvorená do 7 mm ZrO rúrky. 13C NMR spektrá boli získané pri použití krížovej polarizácie pri magickom uhlu rotácie (CPMAS) pri 295 K na prístroji Bruker 7 mm WB MAS, vzorka bola umiestnená do širokého otvoru Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spektrometru. Vzorky boli podrobené rotácii 7 kHz. Kontaktný čas trvania krížovej polarizácie bol 1 ms. Celkový počet 512 snímaní (skanov) bol získaný pre väčšinu vzoriek v čase približne 30 minút.
Ako referenčná, externá vzorka bol použitý adamantan so signálom metylu väčšinou nad 29,5 ppm. Výsledné 13C NMR CPMAS spektrá Foriem A, B a C sú ukázané na obr. 7A, 7B a 7C v danom poradí. Vzorky sa správali dobre z hľadiska kvality spektra pevného stavu. Rozlíšenie bolo dobré a citlivosť bola prijateľná. Znaky spektier všetkých zlúčenín sa podstatne líšili od všetkých ostatných, čo ukazuje, že NMR pevného stavu môže ľahko odhaliť malé fyzikálne/ chemické rozdiely medzi vzorkami.
Všetky piky označené hviezdičkami (*) sú postranné rotačné pásy na obrázkoch 7A, 7B a 7C v danom poradí. Postranné rotačné pásy sú posunuté v násobkoch rotačných frekvencií po obidvoch stranách skutočných pikov (stredových pásov). Rýchlosť rotácie bola nastavená na 7 kHz, ktorá sa pri 500 MHz magnete prevádza na 55,7 ppm. Intenzity postranných pásov závisia od rýchlosti rotácie (vyššia rýchlosť, nižšia intenzita postranných pásov) a od veľkosti anizotropného prínosu chemického tienenia pre daný uhlík. Ľahko môžu byť rozlíšené od stredových pásov pokusmi s rôznou rotačnou rýchlosťou. Karbonyl a aromatické miesta majú tendenciu k veľmi intenzívnym postranným pásom, vzhľadom na ich veľkú anizotropiu chemického tienenia. CH a CH2 typy uhlíkov dávajú vzniknúť relatívne malým rotačným postranným pásom. Metylové skupiny (CH3) zvyčajne nevytvárajú žiadne postranné pásy.
Hlavné piky reakcie (pod 100 ppm ±0,1 ppm) pre spektrum uhlíka v pevnom stave Foriem A, B a C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.L02’H.04'9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu sú uvedené v tabuľke XXI.
Tabuľka XXI. Hlavné piky reakcie l3C-NMR pevného stavu pre Formy A, B a C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’11.04,9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu (Uvedené sú len piky pod 100 ppm) (Adamantánový štandard 29,5 ppm).
FORMA A FORMA B FORMA C
13C (ppm) 13C (ppm) 13C (ppm)
Pevný stav Pevný stav Pevný stav
178,4 179,2 179,0
149,3 178,0 176,1
147,4 147,4 147,5
145,1 145,2 144,5
122,9 144,4 124,6
124,8
122,5
L-tartrát, D-tartrát, D.L-tartrát a mezotartrát podľa vynálezu (ďalej „aktívne soli“) môžu byť podávané orálne, transdermálne (napr. pomocou náplasti), intranazálne, sublinguálne, rektálne, parenterálne alebo topikálne. Výhodné je podávanie transdermálne a orálne.
Aktívna soľ je najvhodnejšie podávaná v rozmedzí dávkovania od asi 0,01 mg až do asi 1500 mg za deň, výhodne od asi 0,1 do asi 300 mg za deň v jednej alebo v rozdelených dávkach, i keď odchýlky môžu byť
SK 287170 Β6 nevyhnutné v závislosti od hmotnosti a stavu subjektu, ktorý je liečený a predovšetkým od vybraného spôsobu podávania. Ale najvhodnejšie je používaná úroveň dávkovania, ktorá je v rozmedzí od asi 0,001 mg do asi 10 mg na kg telesnej hmotnosti za deň. Odchýlky sa napriek tomu môžu vyskytovať v závislosti od hmotnosti a stavu osôb, ktoré sú liečené a ich individuálnej odpovedi na uvedené liečivo, rovnako ako od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a časovej periódy a intervalu, počas ktorého prebieha podávanie. V niektorých prípadoch môže byť úroveň dávkovania pod dolnou hranicou uvedeného rozmedzia viac ako zodpovedajúca, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byť použité ešte vyššie dávkovanie bez toho, aby to spôsobilo dajaké škodlivé vedľajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sú najskôr rozdelené do niekoľkých malých dávok podávaných počas dňa.
Aktívna soľ môže byť podávaná samotná alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, niektorým z uvedených spôsobov. Osobitne je možné aktívnu soľ podávať v širokej rozmanitosti rôznych dávkovacích foriem, ako napr. môžu byť kombinované s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi vo forme tabliet, toboliek, transdermálnych náplastí, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, balzamov, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, masti, vodných suspenzii, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a pod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Prídavné môžu byť orálne farmaceutické kompozície vhodne osladené a/alebo ochutené. Všeobecne, aktívna soľ je prítomná v týchto dávkovacích formách v koncentráciách v rozmedzí od asi 5,0 % do asi 70 % hmota.
Na orálne podávanie tablety obsahujúcej rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalcium fosfát a glycín môžu byť použité popri rôznych disintegrantov, ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a niektoré komplexy silikátov, spoločne s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Prídavné môžu byť na účely tabletizácie použité lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý, laurylsíran sodný a mastenec. Pevné kompozície podobného typu môžu byť použité tiež ako náplne v želatínových tobolkách; výhodne materiály v tomto spojení tiež zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Keď sú požadované vodné suspenzie a/alebo elixíry na orálne podávanie, aktívna zložka môže byť kombinovaná s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chuť, farbiacimi látkami a, keď je to žiaduce, emulzifikátormi a/alebo suspenzačnými činidlami, spoločne s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie môže byť použitý roztok aktívnej soli buď v sezamovom alebo podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť vhodne tlmené (výhodne je pH vyššie ako 8), keď je to nutné a kvapalné riedidlo sa upraví na izotonické. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné účely. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikuláme, intramuskulárne a subkutánne injekčné účely. Príprava všetkých týchto roztokov za sterilných podmienok je ľahko uskutočniteľná štandardnými farmaceutickými technikami, ktoré sú odborníkom v odbore známe.
Rovnako je možné podávať aktívnu soľ topikálne čo môže byť realizované pomocou krémov, náplasti, želé, gélov, pást, mastí a podobne, v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 je práškový rôntgenový difrakčný vzor Formy A bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,Il.04'9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázok 2 je práškový rôntgenový difrakčný vzor Formy B bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02'H,04'9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázok 3 je práškový rôntgenový difrakčný vzot Formy C L-tartrátu 5,8,14-tirazatetracyklo-[10.3.1.02’11.04,9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázok 4A j e vyrátaný práškový rôntgenový difrakčný vzor Formy B bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,,l.04'9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázok 4B je vyrátaný práškový rôntgenový difrakčný vzor Formy C L-tartrátovej soli 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,ll.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázok 5A je vyrátaný práškový rôntgenový difrakčný vzor (nižšia stopa) položený cez zmeraný práškový rôntgenový difrakčný vzor (horná stopa) Formy B bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02'”.04'9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázok 5B je vyrátaný práškový rontgenový difrakčný vzor (nižšia stopa) položený cez zmeraný práškový rontgenový difrakčný vzor (horná stopa) Formy C hydrátu L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázok 6 sú cez seba položené práškové rontgenové difrakčné vzory Formy A (nižšia stopa), Formy B (prostredná stopa a Formy C (horná stopa) L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’ll.04’9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázky 7A, 7B a 7C sú spektrá 13C NMR spektra v pevnej fáze L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.L02 11.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu Foriem A, B a C v tomto poradí zmerané krížovou polarizáciou pri rotácii pod magickým uhlom (CPMAS) pri 295 K na prístroji Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spektrometer, vzorka na Bruker-7mm svetlosť s magickým uhlom rotácie (WB MAS). Piky označené hviezdičkami (*) sú rotačné postranné pásy, ktoré sú presunuté pri násobkoch rotačných frekvencii pozdĺž obidvoch strán skutočných pikov (stredových pásov).
Obrázok 8A je róntgen kryštálovej štruktúry (absolútna konfigurácia) Formy B bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04’9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu.
Obrázok 8B je rôntgen kryštálovej štruktúry (absolútna konfigurácia) Formy C hydrátu L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3. L02’.04’9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu.
Obrázok 9A, 9B a 9C sú záznamy diferenčnej skanovacej kalorimetrie L-tartrátu Forem A, B a C v danom poradí 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’.049] -hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu.
Obrázok 10A a 10B sú práškové rontgenové difrakčné vzory Foriem X a Y D,L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,ll.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu, v danom poradí (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 téta).
Obrázok 11A a 11B sú záznamy diferenčnej skanovacej kalorimetrie Foriem X a Y D,L-tartrátu 5,8,14tria-zatetracyklo-[10.3.1.02’H.04’9]-hexadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaénu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú metódy a zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Vynález však nie je obmedzený týmito špecifickými príkladmi.
Príklad 1
L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.L02’1'.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu (Bezvodý polymorf Forma B)
CP-526,555
MW 211.27
CP-526,555-18
MW361.38
Čistá nádoba bola naplnená L-vínnou kyselinou (780 gramov, 1,1 ekv,) a metanolom (7,5 1). Obsah nádoby bol miešaný do vytvorenia roztoku a bol prefiltrovaný do kryštalizačnej nádoby. Voľná báza 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.0211.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu (992 gramov) a metanol (7,5 1) boli rozpustené v nádobe; zmes bola udržovaná medzi 20 až 25 °C. Roztok voľnej bázy 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’“.04,9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu bol pridaný počas 45 minút k roztoku L-vínnej kyseliny cez filter na získanie roztoku bez nečistôt a vlákien. Produkt sa nechal miešať pri 20 až 25 °C cez noc a potom bol izolovaný filtráciou. Produkt bol vysušený za vákua pri 35 až 45 °C za vzniku 1618,4 gramov (95,4 %) L-tartrátu 5,8,14-tria-zatetracyklo-[10.3.1.02’.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu Forma B (MH 361,36). Teplota topenia 210,5 °C; overená ako Forma B práškovou rôntgenovou difrakciou.
Príklad 2
L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02’.04'9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu (Bezvodý polymorf, Forma A)
Reaktor bol naplnený voľnou bázou 5,8,14-triazatetracyklo-[lQ.3.1.02,11.04'9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,95 -pentaénu (2 g; 0,0095 mol, 1,0 ekv.) a metanolom (60 ml, 30 ml/g). Zmes bola miešaná pri 20 až 25 °C až do úplného rozpustenia. Druhý reaktor obsahujúci roztok L-vínnej kyseliny (1,55 g, 0,0103 mol, 1,1 ekv.) rozpustenej v metanole (60 ml, 30 ml/g) bol zahrievaný k refluxu v metanole (tzn. 60 až 66 °C). Roztok voľnej bázy bol pridávaný k roztoku L-vínnej kyseliny pri teplote refluxu metanolu počas 20 minút. Výsledná zmes bola ochladená na 20 až 25 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa nechala miešať počas približne 2 ho10 dín a nasledovala izolácia produktu filtráciou. Pevný produkt bol premytý metanolom (10 ml), potom bol vysušený za vákua pri 30 °C až 35 °C za vzniku 3,3 gramov (97 %) L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,ll.04’9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaénu Formy A. Identifikácia produktu ako Formy A bola vykonaná PXRD ako porovnanie so štandardnými vzorkami.
Príklad 3
L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo- [ 10.3.1.02’11,04’9]-hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaénu (F orma C)
Príprava CP-526, 555-18 Forma C z Formy A alebo Formy B:
L-tartrát Forma B(~5 g) bol rozpustený vo vode (10 až 15 ml). Bol pridaný acetonitril (200 až 300 ml) a Forma C bola vytvorená ako biely précipitát. Výsledná zmes sa nechala miešať 10 minút a potom sa filtrova20 la. Vlhký koláč sa potom nechal vysušiť vzduchom. Produkt bol stanovený ako Forma C NIR spektroskopiou, DSC a PXRD analýzami. Tento postup môže byť vykonávaný s Formou A za vzniku Formy C.
Príklad 4
L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02 ll.04’9]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaénu (Forma A)
Príprava Formy A z Formy C:
L-tartrátová soľ Forma C ( -2 g) bola pridaná k 200 až 300 ml horúceho etanolu (~75 °C) a nechala sa miešať počas 30 minút. Vzorka bola filtrovaná horúca a potom vysušená pri 45 °C vo vákuovej sušiarni (vnútorné vákuum). Materiál bol stanovený ako Forma A pomocou NIR spcktroskopie, DSC a PXRD analýzami.

Claims (15)

1. Tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1. 0211.04’9]-hexadeka-
2(l l),3,5,7,9-pentaénu.
35 2. Tartrátová soľ podľa nároku 1, ktorou je L-tartrát a je bezvodý.
3. Tartrátová soľ podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že v práškovom difrakčnom rontgenograme, obsahuje najmenej jeden z pikov, vyjadrených ako 2Θ a meraných so žiarením medi, vybraný z 6,1, 16,8 a 21,9.
4. Tartrátová soľ podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nasledujúce hlavné piky 40 práškového difrakčného rôntgenogramu vyjadrené v 20 a d-rozstupoch pri meraní so žiarením medi:
Uhol 2Θ d-hodnota (Á) 6,1 14,5 12,2 7,2 13,0 6,8 14,7 6,0 16,8 5,3 19,4 4,6 21,9 4,1 24,6 3,6
5. Tartrátová soľ podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje rezonančné piky 13C NMR v pevnom stave pri 178,4, 145,1 a 122,9 ppm.
45
6. Tartrátová soľ podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že v práškovom difrakčnom rôntgenograme obsahuje najmenej jeden z pikov, vyjadrených ako 20 a meraných so žiarením medi, vybraný z 5,9 a 21,8.
7. Tartrátová soľ podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nasledujúce hlavné piky práškového difrakčného rôntgenogramu vyjadrené v 2Θ a d-rozstupoch pri meraní so žiarením medi:
SK 287170 Β6
Uhol 20 d-hodnota (Á) 5,9 15,0 12,8 6,9 14,4 6,1 15,3 5,8 16,9 5,2 17,2 5,2 21,8 4,1 23,8 3,7 25,1 3,5
8. Tartrátová soľ podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že obsahuje rezonančné piky 13C NMR v pevnom stave pri 179,2, 178,0, 144,4, 124,8 a 122,5 ppm.
9. Tartrátová soľ podľa nároku 1, ktorou je L-tartrát a hydrát.
10. Tartrátová soľ podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že v práškovom difŕakčnom rôntgenograme obsahuje najmenej jeden z pikov, vyjadrených ako 20 a meraných so žiarením medi, vybraný z 11,8, 16,5, 23,1 a 26,5.
11. Tartrátová soľ podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nasledujúce hlavné piky práškového difrakčného rôntgenogramu vyjadrené v 2Θ a d-rozstupoch pri meraní so žiarením medi:
Uhol 20 d-hodnota (Ä) 5,9 15,1 H,8 7,5 16,5 5,4 21,2 4,2 23,1 3,8 23,8 3,7 26,5 3,4
12. Tartrátová soľ podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že obsahuje rezonančné piky bC NMR v pevnom stave pri 179,0, 176,1, 147,5 a 144,5 ppm.
13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a tartrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 6, 9 a 10.
14. Použitie tartrátovej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 6, 9 a 10 na výrobu liečiva na liečenie zápalovej choroby čriev, ulceratívnej kolitídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolámej poruchy, autizmu, porúch spánku, jet lag, amyotrefnej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, liekom/toxínom-indukovanej poruchy orientácie vyvolanej alkoholom, barbiturátmi, nedostatkami vitamínov, rekreačnými drogami, olovom, arzénom alebo ortuťou; chorobami indukovaných porúch orientácie vyvolaných Alzheimerovou chorobou, senilnou demenciou, vaskulámou demenciou, Parkinsonovou chorobou, roztrúsenou sklerózou, AIDS, encefalitídou, traumou, renálnou a hepatickou encefalopatiou, hypotyroidizmom, Pickovou chorobou, Korsakoffovým syndrómom a frontálnou a subkortikálnou demenciou; hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, srdcovej arytmie, gastrickej kyslej hypersekrécie, vredov, feochromocytoma, progresívnej supramuskulámej obmy; chemických závislostí a návykov na nikotín a tabakové výrobky, alkohol, benzodiazepíny, barbituráty, opiáty alebo kokaín; bolesti hlavy, migrén, mŕtvice, traumatického mozgového poranenia (TBI), obsesívne-kompulzivnej poruchy (OCD), psychóz, Huntingtonovej chorey, tardovanej dyskinézy, hyperkinézy, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, s vekom spojeného poklesu orientácie, epilepsie, vrátane petit mal absencie epilepsie, hyperaktívnej poruchy deficitu pozornosti (ADHD) a Tourettovho syndrómu.
15. Použitie tartrátovej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 6, 9 a 10 na výrobu liečiva na liečenie závislosti alebo návyku a abstinenčných príznakov pri odnímaní nikotínu.
SK1336-2003A 2001-05-14 2002-04-26 Tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]- hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom SK287170B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29086101P 2001-05-14 2001-05-14
PCT/IB2002/001437 WO2002092089A1 (en) 2001-05-14 2002-04-26 Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo {10.3.1.0?2,11.04,9¿}-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13362003A3 SK13362003A3 (en) 2004-11-03
SK287170B6 true SK287170B6 (sk) 2010-02-08

Family

ID=23117845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1336-2003A SK287170B6 (sk) 2001-05-14 2002-04-26 Tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]- hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom

Country Status (48)

Country Link
US (2) US6890927B2 (sk)
EP (1) EP1392307B1 (sk)
JP (1) JP3779682B2 (sk)
KR (1) KR100551184B1 (sk)
CN (1) CN100370987C (sk)
AP (1) AP1473A (sk)
AR (1) AR033635A1 (sk)
AT (1) ATE302607T1 (sk)
AU (1) AU2002253482B2 (sk)
BG (1) BG66408B1 (sk)
BR (1) BR0209605A (sk)
CA (1) CA2447405C (sk)
CR (1) CR7080A (sk)
CZ (1) CZ304763B6 (sk)
DE (1) DE60205742T2 (sk)
DK (1) DK1392307T3 (sk)
DO (1) DOP2002000392A (sk)
EA (1) EA005528B1 (sk)
EC (2) ECSP034850A (sk)
EE (1) EE05441B1 (sk)
EG (1) EG24228A (sk)
ES (1) ES2246396T3 (sk)
GE (1) GEP20053712B (sk)
GT (1) GT200200084A (sk)
HK (1) HK1062645A1 (sk)
HR (1) HRP20030910B1 (sk)
HU (1) HU229867B1 (sk)
IL (2) IL157933A0 (sk)
IS (1) IS2217B (sk)
MA (1) MA27020A1 (sk)
ME (1) ME00466B (sk)
MX (1) MXPA03010364A (sk)
MY (1) MY127807A (sk)
NO (1) NO326148B1 (sk)
NZ (1) NZ528210A (sk)
OA (1) OA12599A (sk)
PA (1) PA8545101A1 (sk)
PE (1) PE20021065A1 (sk)
PL (1) PL214876B1 (sk)
PT (1) PT1392307E (sk)
RS (1) RS50814B (sk)
SI (1) SI1392307T1 (sk)
SK (1) SK287170B6 (sk)
TN (1) TNSN03113A1 (sk)
TW (1) TWI262078B (sk)
UA (1) UA73422C2 (sk)
WO (1) WO2002092089A1 (sk)
ZA (1) ZA200307235B (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1044189T2 (sl) * 1997-12-31 2015-05-29 Pfizer Products Inc. Z arilom kondenzirane azapoliciklične spojine
CN1864663A (zh) 2001-11-30 2006-11-22 辉瑞产品公司 5,7,14－三氮杂四环[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯的药物组合物
CA2525874C (en) * 2003-05-20 2007-11-27 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
BRPI0512245A (pt) * 2004-06-30 2008-02-19 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso do composto
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
MX2007004495A (es) * 2004-10-15 2007-05-10 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para la administracion intranasal, bucal, sublingual y pulmonar de vareniclina.
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
DE602006003320D1 (de) * 2005-02-24 2008-12-04 Pfizer Prod Inc Herstellung eines substituierten chinoxalins von hoher reinheit
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US20070293702A1 (en) * 2006-02-21 2007-12-20 Viviana Braude Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
KR20090086071A (ko) * 2006-11-09 2009-08-10 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 니코틴 중간체의 다형체
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
US20090105346A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-23 Alexandr Jegorov Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
EP2262780A4 (en) * 2008-03-06 2012-01-25 Reddys Lab Ltd Dr TARTRATE OF VARENICLINE AMORPHOUS
US8440825B2 (en) 2008-03-06 2013-05-14 Medichem S.A. Fumaric acid salt of varenicline
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
CA2709774C (en) * 2008-05-22 2012-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
US20120093887A1 (en) 2009-06-10 2012-04-19 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
EP2438054A1 (en) 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
AU2011225747A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
JP5925381B2 (ja) 2012-04-13 2016-05-25 ▲連雲▼港金康和信▲薬業▼有限公司Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ Ｊｉｎｋａｎｇ Ｈｅｘｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 化合物［４−（２−アミノ−１０−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４ａ，７−エピミノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾイル］−グルタメート及びその製造
KR101663550B1 (ko) * 2014-06-11 2016-10-07 조선대학교산학협력단 주석산을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN117715910A (zh) 2021-08-20 2024-03-15 威智医药股份有限公司 一种亚硝胺杂质、能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用
KR20230068877A (ko) 2021-11-11 2023-05-18 주식회사 아울바이오 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN113980020B (zh) * 2021-11-22 2023-05-09 浙江车头制药股份有限公司 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
SI1044189T2 (sl) * 1997-12-31 2015-05-29 Pfizer Products Inc. Z arilom kondenzirane azapoliciklične spojine
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
CZ20011726A3 (cs) * 2000-05-26 2002-02-13 Pfizer Products Inc. Způsob reakční krystalizace, který umoľňuje řídit velikost částic

Also Published As

Publication number Publication date
CA2447405C (en) 2006-10-17
ES2246396T3 (es) 2006-02-16
DE60205742T2 (de) 2006-05-11
US7265119B2 (en) 2007-09-04
DOP2002000392A (es) 2002-11-15
HUP0304088A3 (en) 2011-11-28
ME00466B (me) 2011-10-10
JP2004533446A (ja) 2004-11-04
HUP0304088A2 (hu) 2004-04-28
CN100370987C (zh) 2008-02-27
NO326148B1 (no) 2008-10-06
ECSP034849A (es) 2003-12-24
NO20035036L (no) 2003-11-13
YU86703A (sh) 2006-05-25
ZA200307235B (en) 2004-09-16
IS2217B (is) 2007-03-15
SI1392307T1 (sl) 2005-12-31
RS50814B (sr) 2010-08-31
EP1392307A1 (en) 2004-03-03
PL214876B1 (pl) 2013-09-30
BR0209605A (pt) 2004-03-23
IS6957A (is) 2003-09-15
CR7080A (es) 2006-08-09
HRP20030910B1 (en) 2011-11-30
EG24228A (en) 2008-11-10
GT200200084A (es) 2003-09-12
IL157933A0 (en) 2004-03-28
US20030166701A1 (en) 2003-09-04
NO20035036D0 (no) 2003-11-13
HK1062645A1 (en) 2004-11-19
DK1392307T3 (da) 2005-11-07
TNSN03113A1 (fr) 2005-12-23
WO2002092089A1 (en) 2002-11-21
CZ20032916A3 (cs) 2004-09-15
PT1392307E (pt) 2005-11-30
US6890927B2 (en) 2005-05-10
JP3779682B2 (ja) 2006-05-31
AU2002253482B2 (en) 2007-09-06
BG66408B1 (bg) 2014-01-31
IL157933A (en) 2013-07-31
NZ528210A (en) 2005-04-29
EE200300556A (et) 2004-04-15
KR20040010638A (ko) 2004-01-31
CN1509174A (zh) 2004-06-30
EE05441B1 (et) 2011-08-15
UA73422C2 (en) 2005-07-15
PA8545101A1 (es) 2003-09-05
MY127807A (en) 2006-12-29
AP2002002523A0 (en) 2002-06-30
EP1392307B1 (en) 2005-08-24
PE20021065A1 (es) 2002-11-21
MXPA03010364A (es) 2004-03-16
HU229867B1 (en) 2014-10-28
EA200301121A1 (ru) 2004-02-26
AR033635A1 (es) 2003-12-26
US20050148591A1 (en) 2005-07-07
ATE302607T1 (de) 2005-09-15
AP1473A (en) 2005-09-30
PL366551A1 (en) 2005-02-07
CZ304763B6 (cs) 2014-10-01
OA12599A (en) 2006-06-08
EA005528B1 (ru) 2005-04-28
HRP20030910A2 (en) 2004-02-29
CA2447405A1 (en) 2002-11-21
GEP20053712B (en) 2005-12-26
SK13362003A3 (en) 2004-11-03
ECSP034850A (es) 2003-12-24
MA27020A1 (fr) 2004-12-20
DE60205742D1 (de) 2005-09-29
KR100551184B1 (ko) 2006-02-13
BG108343A (bg) 2004-12-30
TWI262078B (en) 2006-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287170B6 (sk) Tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]- hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom
AU2002253482A1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
US6787549B2 (en) Citrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
TW200300345A (en) Succinic acid salts of 5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
KR100572430B1 (ko) 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물
AU2002255219A1 (en) The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20220426