EA010307B1 - Фармацевтическое соединение - Google Patents
Фармацевтическое соединение Download PDFInfo
- Publication number
- EA010307B1 EA010307B1 EA200700186A EA200700186A EA010307B1 EA 010307 B1 EA010307 B1 EA 010307B1 EA 200700186 A EA200700186 A EA 200700186A EA 200700186 A EA200700186 A EA 200700186A EA 010307 B1 EA010307 B1 EA 010307B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tartrate
- piperazine
- carbonyl
- phenylglycinyl
- methylpiperidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1-(Индол-6-карбонил-D-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин D-тартрат образует стабильную кристаллическую соль и представляет собой ингибитор серинпротеазы, фактор Ха, полезный в лечении сердечно-сосудистых расстройств.
Description
Изобретение относится к фармацевтическому соединению, которое представляет собой селективный ингибитор серинпротеазы, Фактора Ха, к фармацевтическим композициям, которые его содержат, и к его применению для лечения человека или животного.
Серинпротеазы представляют собой группу протеолитических ферментов, которые объединены общим каталитическим механизмом, характеризующимся особенно реакционноспособным остатком 8ег. Примеры серинпротеаз включают трипсин, триптазу, химотрипсин, эластазу, тромбин, плазмин, калликреин, Комплемент С1, акросомальную протеазу, лизосомальную протеазу, кокооназу, α-литическую протеазу, протеазу А, протеазу В, серинкарбоксипептидазу, субтилизин, урокиназу, Фактор УНа, Фактор 1Ха и Фактор Ха. Серинпротеазы активно изучались в течение нескольких десятилетий и терапевтическое значение ингибиторов серинпротеазы хорошо известно. Например, ингибитор Фактора Ха известен в качестве терапевтического агента - антикоагулянта, например, в лечении и профилактике тромботических расстройств. Применение ингибитора Фактора Ха как антикоагулянта является желательным с точки зрения избирательности его действия. Многие зарегистрированные в клинической практике антикоагулянты ассоциировались с побочными эффектами, связанными с неспецифической природой их воздействия на каскад коагуляции.
XV О 00/76971 раскрывает, что соединение 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин представляет собой мощный селективный ингибитор Фактора Xа с особенно желательными биологическими свойствами. Таким образом, данное соединение и его фармацевтически приемлемые соли являются потенциально полезными для профилактики или лечения тромботических расстройств, в том числе тромбоза вен, легочной эмболии, тромбоза артерий, ишемии миокарда, инфаркта миокарда и церебрального тромбоза, включая предотвращение инфаркта при фибрилляции желудочков. Они потенциально могут быть полезными в лечении острой закупорки сосудов, связанной с тромболитической терапией и рестенозом, например, после транслюминальной коронарной ангиопластики или шунтирования коронарных или периферических артерий, а также для поддержания открытого состояния сосудов у пациентов, длительное время находящихся на гемодиализе.
Для того чтобы рассматриваться в качестве кандидата для дальнейшей разработки фармацевтического средства, соединение должно обладать не только желательными биологическими свойствами, но его физические свойства также должны быть адаптированы для использования в производстве фармацевтического продукта. В частности, соединение должно быть стабильным, предпочтительно кристаллическим твердым соединением, которое может быть легко получено и из которого можно изготовить препаративную форму.
Было показано, что особенно трудно получить стабильные кристаллические формы 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазина.
Соли 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина, которые образуют твердые кристаллические вещества, описаны в примерах 48а (гидрохлорид) и 48Ь (дифумарат) νθ 01/96323. νθ 02/100847, которая заявляет приоритет по заявке νθ 01/96323, указывает на то, что гидрохлорид продемонстрировал нежелательные свойства, и дополнительно раскрывает тот факт, что соль дифумарат могут существовать более чем в одной кристаллической форме, каждая из которых заявлена в заявке на данное изобретение. Кристаллы дифумарата по своим свойствам превосходят кристаллы гидрохлорида. Однако дальнейший опыт работы с ними выявил потребность в соли с более совершенными свойствами. Таким образом, форма, раскрытая в νθ 02/100847 как форма I, получена в виде тонких игольчатых кристаллов. Морфология тонких игл обладает недостатками с точки зрения получения препарата, в том числе, среди прочего, комкообразованием и низкой насыпной плотностью. Кроме того, было обнаружено, что форма I превращается в другой (высший) гидрат в условиях крайне высокой (около 80%) относительной влажности и в водных суспензиях превращается в форму, раскрытую в νθ 02/100847 как форма 2. Форма, раскрытая в νθ 02/100847 как форма 2, среди прочего, имеет такой недостаток, что размеры частиц очень малы, что приводит к очень медленной фильтрации.
Таким образом, остается потребность в соли 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазина, которая образует кристаллическое твердое вещество, обладающее желательной морфологией, является стабильной в присутствии воды и в условиях очень высокой относительной влажности (выше 80%) и большие партии которой могут быть легко произведены.
Было обнаружено, что новая соль 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазина легко может быть получена в стабильной кристаллической форме.
Таким образом, в одном аспекте изобретение обеспечивает 1-(индол-6-карбонил-Эфенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин Ό-тартрат, который также может быть назван солью Ό-винной кислоты 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазина (1:1).
Предполагается, что основное соединение может существовать в рацемической (Ό/Ь) или хиральной форме и что предпочтительный Ό-изомер может быть введен в рацемической смеси с Ь-изомером или отдельно. Ό-конфигурация означает Ό-конфигурацию фенилглицина, из которого может быть получено соединение.
- 1 010307
В соответствии с другим аспектом данное изобретение обеспечивает 1-(индол-6-карбонил-0фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин О-тартрат в кристаллической форме.
Обнаружено, что соль в форме кристаллов является стабильной, хорошо растворима в воде и является легкой в обращении и обработке.
Было обнаружено, что О-тартрат 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазин может кристаллизоваться из различных систем «вода-органический растворитель», в том числе систем вода/ацетон и вода/(С1_4)алканол, таких как вода/этанол, вода/н-пропанол и вода/изопропанол. Особенно хорошие выходы были получены с использованием систем «вода/ацетон», особенно с объемным соотношением вода/ацетон приблизительно 15/85. Традиционно 1-(индол-6-карбонил-Офенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин и 1 мол. экв. ϋ-винной кислоты растворяют в воде, после чего добавляют органический растворитель. Засевание небольшим количеством предварительно полученных кристаллов может помочь инициировать кристаллизацию.
Было обнаружено, что 1-(индол-6-карбонил-0-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазина О-тартрат кристаллизуется в виде тонких пластинок, которые являются высоко агломерированными и образуют текучий порошок с улучшенной плотностью.
Термическую стабильность и растворимость кристаллической соли тартрата определяли с помощью различных термических/термогравиметрических анализов с использованием ТА одновременного модуля ТС/ϋΤΑ. Образцы нагревают в открытых алюминиевых кюветах от 25 до >300°С со скоростью нагревания 10°С/мин при продувании азотом со скоростью 150 мл/мин. Температуру калибровали с помощью индия. Калибровку массы осуществляли с помощью предоставленных поставщиком стандартов и проверяли против десольватации натрия тартрата. Обнаружено, что кристаллы О-тартрата содержат приблизительно 5-6% по массе растворителя (преимущественно воды), что соответствует кристаллам дигидрата. При нагревании дигидрата выше приблизительно 50°С, вода теряется. Приблизительно при 145°С остаток безводного твердого вещества плавится. При повторном охлаждении расплав образует аморфное твердое вещество.
Изотерму сорбции влаги кристаллами О-тартрата также определяли с использованием вакуумных микровесов, с использованием стадии сушки при 40°С до регистрации начальных данных. При начальной стадии сушки наблюдалась первоначальная потеря массы 6%, что согласуется с удалением кристаллизационной воды. Поскольку относительная влажность увеличивалась, образец снова абсорбировал воду, с окончанием регидратации при достижении уровня относительной влажности приблизительно 20%. Как только образовывался дигидрат, он оставался стабильным в интервале от 5 до 95% относительной влажности при комнатной температуре.
Стабильность при низкой и высокой относительной влажности является желательной для продукта, который будет использоваться или продаваться в разнообразных условиях окружающей среды.
Кристаллический материал подвергали рентгеноструктурному анализу. Обнаружено, что полученная дифрактограмма содержит острые, интенсивные пики при ° 20=11,5; 15,9; 17,4; 18,1; 18,5 и 21,9. Пики при ° 20=5,2 и 12,0 также являются характерными для данной соли в кристаллической форме. Более подробный анализ пиков приведен в таблице. Дифрактограмма показана на фигуре чертежа.
Угол (° 2Θ) | 1/1о (%) |
5,2 | 22,8 |
11,5 | 75,8 |
12,0 | 53,4 |
12,5 | 14,8 |
13,7 | 61,1 |
15,6 | 38,3 |
15,9 | 100,0 |
16,2 | 32,8 |
17,0 | 37,1 |
17,4 | 92,7 |
18,1 | 94,1 |
18,5 | 86,2 |
18,8 | 14,8 |
21,1 | 35,2 |
21,4 | 43,3 |
21,7 | 55,7 |
Угол (° 2Θ) | Ι/Ιβ (%) |
21, 9 | 73,7 |
22,2 | 42,2 |
22,6 | 18,2 |
23,1 | 45,2 |
23,6 | 66,7 |
24,3 | 45,8 |
24,9 | 26,8 |
26,4 | 33,2 |
26,6 | 21, 3 |
27,7 | 20,7 |
30,6 | 11,5 |
31, 1 | 16,8 |
31,5 | 18,9 |
32,6 | 18,4 |
34,6 | 10,6 |
-2010307
Рентгенограмму получали с помощью порошкового дифрактометра 81ешеи8 Ό5000, оборудованного источником СиКа (λ= 1,54056 А) и детектором твердого состояния Кевекса 81(Ь1), работающим при 50 кВ и 40 мА. Образец сканировали 2Θ от 3 до 40°, с размером шага 0,02° в 2Θ и скоростью сканирования 9,0 с/шаг, с дивергенцией 1 мм, принимающими щелями и щелью детектора 0,1 мм. Сухой порошок упаковывали в нижний задний держатель образцов и поверхность сглаживали с использованием предметного стекла.
Специалисту в области рентгеноструктурного анализа будет понятно, что точные значения, измеренные для ° 2Θ (или соответствующие расстояния б), могут варьировать в зависимости от конкретного анализируемого образца, используемого аппарата и процедуры анализа. Типичной является ошибка ±0,1° 2Θ.
Кристаллы соли Ό-тартрата также анализировали с помощью твердофазной спектроскопии 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Твердофазные 13С химические сдвиги отображают молекулярную структуру и электромагнитную обстановку в молекулах кристалла. Спектр кристаллов включает изотропные пики катиона препарата и аниона тартрата при следующих химических сдвигах: 25,3; 26,2; 42,6; 45,8; 46,2; 47,1; 48,3; 50,3; 52,1; 54,0; 55,5; 57,1; 61,8; 73,4; 74,2; 76,4; 101,5; 102,2; 112,9; 114,9; 117,3; 118,2; 119,6; 121,1; 125,6; 126,2; 127,4; 128,5; 129,5; 130,6; 132,2; 136,7; 139,5; 167,6; 169,0; 170,4; 174,9; 175,8; 178,6 и 179,2 промилле.
Спектры 13С перекрестной поляризации/вращения образца под магическим углом (СР/МА8) ЯМР (твердофазная ЯМР или ТФЯМР) были получены с использованием ЯМР-спектрометра Уапаи Иийу 1иоуа 400 МГц, работающего на частоте углерода 100,573 МГц, оборудованного полным комплектом для твердых веществ, и зонда Сйетадпебск 4,0 мм Т3. Использовали перекрестную поляризацию со сползающей амплитудой (КАМР-СР) при 62 кГц и ТРРМ расцепление при 70 кГц. Параметры измерения следующие: 90° протон; импульс радиочастотного излучения шириной 4,0 мкс; время контакта 3,0 мс; время повторения импульса 10 с; частота МА8 10,0 кГц; спектральная ширина 50 кГц и время измерения 50 мс. Химические сдвиги были отнесены к метильной группе гексаметилбензола (δ=17,3 ррт) путем замены образца.
Были измерены значения равновесной растворимости кристаллов Ό-тартрата в воде и в 0,01 М НС1 при 25°С и получены значения >126 мг/мл и >125 мг/мл, соответственно (измерено как свободное основание).
Таким образом, было обнаружено, что соль Ό-тартрат дает кристаллический материал, который является стабильным, превосходно поддается обработке и хорошо растворяется в воде.
Будет понятно, что соль Ό-тартрат согласно изобретению может быть выделена в форме сольвата, такого как дигидрат, и что все такие сольваты, соответственно, находятся в рамках данного изобретения. Предусматривается, что сольват, который является физиологически несовместимым, может, тем не менее, быть полезным в производстве фармацевтического продукта, например, на стадии очистки.
Соль Ό-тартрат по изобретению может вводиться любым традиционным способом, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), в нос, легкие, мышцы, сосуды или трансдермально. Соль Ό-тартрат может вводиться в виде любой традиционной лекарственной формы, например таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, традиционно применяемые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты. Предпочтительно, композиции для инъекции или инфузии будут стерильными и будут иметь форму пригодного раствора или суспензии. Такие композиции представляют собой дополнительный аспект изобретения.
В данном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соль Ό-тартрат по изобретению вместе как минимум с одним фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. Фармацевтическая композиция также необязательно может включать как минимум один дополнительный антитромботический и/или тромболитический агент. Соединение может быть эффективным в качестве части комбинированной терапии с антикоагулянтом с другим механизмом действия или с тромболитическим агентом.
Еще один аспект изобретения обеспечивает применение соли Ό-тартрата по изобретению для производства лекарственного средства для лечения человека или животного (например, млекопитающего чувствительного вида) для борьбы (т.е. лечения или профилактики) с состоянием, отвечающим на указанный ингибитор (например, тромботическое расстройство, как описано выше).
В еще одном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения человека или животного (например, млекопитающего уязвимого вида) для борьбы с состоянием, которое отвечает на ингибитор Фактора Ха (например, тромботическое расстройство, как описано выше), причем указанный способ включает введение указанному реципиенту эффективного количества соли Ό-тартрата по изобретению.
Дозировка соединения по изобретению будет зависеть от природы и выраженности состояния, подлежащего лечению, способа введения и размера и вида пациента. Однако в общем будут вводиться количества от 0,01 до 100 мкмоль/кг массы тела.
- 3 010307
Все публикации, цитированные в данном описании, таким образом, включены путем ссылки. Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие не ограничивающие примеры. Экспериментальная часть.
1-(Индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин может быть получен, например, способом, описанным в \СО 01/96323.
Пример 1. Получение 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазин Ό-тартрата дигадрата.
1-(Индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин (50 мг) и Ό-винную кислоту (0,5 мол. экв., приблизительно 8,3 мг) растворяют в безводном этаноле (1 мл) при слабом нагревании. При охлаждении образуется тонкий порошок/муть. Добавляют несколько капель воды и прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 4 дня осадок, который образовался, отделяют вакуумной фильтрацией с получением названного продукта (типично, 30 мг) в виде белого порошка.
Альтернативно 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин (200 мг) и Ό-винную кислоту (один молярный эквивалент, 65 мг) растворяют в воде (2 мл) при комнатной температуре. Небольшую мутность раствора удаляют безнапорной фильтрацией. К прозрачному раствору добавляют изопропанол (8 мл) до образования стойкой мути. По прохождении приблизительно 15-20 мин наблюдается образование клейкого твердого вещества с последующим образованием белой суспензии. После загустевания суспензии добавляют еще изопропанол (2 мл) и суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый осадок отделяют вакуумной фильтрацией и промывают изопропанолом с последующим высушиванием в конвекционной печи при 70°С в течение 1 ч с получением названного в заголовке продукта (типичный выход 190 мг).
Пример 2. Получение 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазина Ό-тартрата дигидрата.
К 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазину (46,0 г, 0,1 моль) и Ό-винной кислоте (15,0 г, 0,1 моль, Л1бг1сй. энантиомерный избыток 99%) добавляют воду (230 мл) и ацетон (800 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, во время чего материалы растворяются с образованием прозрачного раствора. К полученному раствору добавляют в виде одной порции кристаллы для затравки 1-(индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазина Ό-тартрата дигидрата (100 мг). К полученной суспензии очень медленно (60-100 мл/ч) добавляют вторую часть антирастворителя ацетона (800 мл). По окончании добавления суспензию перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем охлаждают на бане, содержащей воду со льдом, до 5°С еще в течение 2 ч.
Кристаллы собирают и промывают холодным ацетоном (100 мл). Кристаллы сушат под вакуумом (приблизительно 15 мм, 2 кПа) при 40°С в течение 24 ч с получением указанной в заголовке соли (55,7 г, 86,8%). Альтернативно, кристаллы можно сушить продуванием азотом, чтобы избежать удаления гидратационной воды в продукте.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. 1 -(Индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазина Ό-тартрат.
- 2. 1-(Индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина Ό-тартрат в кристаллической форме.
- 3. 1-(Индол-6-карбонил-О-фенилглицинил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина Ό-тартрат в кристаллической форме, дифрактограмма которого имеет острые, интенсивные пики при ° 2θ=11,5, 15,9, 17,4, 18,1, 18,5 и 21,9.
- 4. Фармацевтическая композиция, которая включает соль Ό-тартрат по любому из пп.1-3 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
- 5. Соль Ό-тартрат по любому из пп.1-3, которая предназначена для использования в терапии.
- 6. Применение соли Ό-тартрата по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения тромботического расстройства.
- 7. Способ лечения человека или животного для борьбы с тромботическим расстройством, включающий введение указанному человеку или животному эффективного количества соли Ό-тартрата по п.1.
- 8. Способ лечения человека или животного для борьбы с тромботическим расстройством, включающий введение указанному человеку или животному эффективного количества соли Ό-тартрата по п.2.
- 9. Способ лечения человека или животного для борьбы с тромботическим расстройством, который включает введение указанному реципиенту эффективного количества соли Ό-тартрата по п.3.
- 10. Фармацевтическая композиция, включающая соль Ό-тартрат по любому из пп.1-3, для борьбы с тромботическим расстройством.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58359904P | 2004-06-30 | 2004-06-30 | |
PCT/US2005/020490 WO2006011955A1 (en) | 2004-06-30 | 2005-06-13 | 1 (indole-6-carbonyl-d-phenylglycinyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine d-tartrate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200700186A1 EA200700186A1 (ru) | 2007-06-29 |
EA010307B1 true EA010307B1 (ru) | 2008-08-29 |
Family
ID=35276192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200700186A EA010307B1 (ru) | 2004-06-30 | 2005-06-13 | Фармацевтическое соединение |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070249623A1 (ru) |
EP (1) | EP1763521A1 (ru) |
JP (1) | JP2008505075A (ru) |
CN (1) | CN1984903A (ru) |
AR (1) | AR049659A1 (ru) |
AU (1) | AU2005267579A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0512245A (ru) |
CA (1) | CA2570634A1 (ru) |
EA (1) | EA010307B1 (ru) |
EC (1) | ECSP067105A (ru) |
IL (1) | IL179903A0 (ru) |
MA (1) | MA28842B1 (ru) |
MX (1) | MXPA06015112A (ru) |
NO (1) | NO20070486L (ru) |
PE (1) | PE20060480A1 (ru) |
SV (1) | SV2006002156A (ru) |
TW (1) | TW200603806A (ru) |
WO (1) | WO2006011955A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200610091B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0616574D0 (en) * | 2006-08-21 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CN107365304A (zh) * | 2017-08-01 | 2017-11-21 | 齐宜涛 | 一种治疗心血管疾病的化合物及制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001096323A1 (en) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
WO2002100847A2 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Eli Lilly And Company | Factor xa inhibitor |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA51676C2 (ru) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)Цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирРолидин-1-илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол D-тартрат, способ его получения, способы лечения заболеваний поддающихся лечению агонистами эстрогена, и фармацевтическая композиция |
GB9821058D0 (en) * | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
JP2002539194A (ja) * | 1999-03-15 | 2002-11-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規の(2r,3r,4r)−3,4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピロリジンの塩 |
WO2000076971A2 (en) * | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
US6448293B1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-09-10 | Pfizer Inc. | Diphenyl ether compounds useful in therapy |
GB0019228D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
WO2002092089A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Pfizer Products Inc. | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo {10.3.1.0?2,11.04,9¿}-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
-
2005
- 2005-06-13 CN CNA2005800214090A patent/CN1984903A/zh active Pending
- 2005-06-13 EA EA200700186A patent/EA010307B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-13 CA CA002570634A patent/CA2570634A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-13 BR BRPI0512245-7A patent/BRPI0512245A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-13 MX MXPA06015112A patent/MXPA06015112A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-13 AU AU2005267579A patent/AU2005267579A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-13 WO PCT/US2005/020490 patent/WO2006011955A1/en active Application Filing
- 2005-06-13 US US11/570,686 patent/US20070249623A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-13 JP JP2007519246A patent/JP2008505075A/ja active Pending
- 2005-06-13 EP EP05760368A patent/EP1763521A1/en not_active Withdrawn
- 2005-06-17 TW TW094120115A patent/TW200603806A/zh unknown
- 2005-06-27 PE PE2005000741A patent/PE20060480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-29 AR ARP050102705A patent/AR049659A1/es unknown
- 2005-06-29 SV SV2005002156A patent/SV2006002156A/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-01 ZA ZA200610091A patent/ZA200610091B/en unknown
- 2006-12-07 IL IL179903A patent/IL179903A0/en unknown
- 2006-12-20 EC EC2006007105A patent/ECSP067105A/es unknown
-
2007
- 2007-01-25 NO NO20070486A patent/NO20070486L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-01-29 MA MA29641A patent/MA28842B1/fr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001096323A1 (en) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
WO2002100847A2 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Eli Lilly And Company | Factor xa inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ECSP067105A (es) | 2007-01-26 |
SV2006002156A (es) | 2006-02-15 |
EP1763521A1 (en) | 2007-03-21 |
EA200700186A1 (ru) | 2007-06-29 |
CA2570634A1 (en) | 2006-02-02 |
TW200603806A (en) | 2006-02-01 |
ZA200610091B (en) | 2008-02-27 |
BRPI0512245A (pt) | 2008-02-19 |
AU2005267579A1 (en) | 2006-02-02 |
WO2006011955A1 (en) | 2006-02-02 |
MXPA06015112A (es) | 2007-02-08 |
US20070249623A1 (en) | 2007-10-25 |
JP2008505075A (ja) | 2008-02-21 |
MA28842B1 (fr) | 2007-09-03 |
PE20060480A1 (es) | 2006-07-13 |
AR049659A1 (es) | 2006-08-23 |
CN1984903A (zh) | 2007-06-20 |
NO20070486L (no) | 2007-01-25 |
IL179903A0 (en) | 2007-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101708528B1 (ko) | 디아민 유도체의 결정 및 그 제조 방법 | |
AU2006311544B2 (en) | Pharmaceutical salts and polymorphs of N- (5-CHLORO-2-PYRIDINYL) -2- [ [4- [ (DIMETHYLAMINO) IMINOMETHYL] BENZOYL] AMINO] -5-METH OXY-BENZAMIDE, a factor XA inhibitor | |
EP2906551B1 (en) | Crystalline forms of a factor xia inhibitor | |
KR102381295B1 (ko) | {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 | |
JP2019135258A (ja) | 第Xa因子阻害剤の結晶形態 | |
KR20010014165A (ko) | 오메프라졸 나트륨염 | |
JP6370377B2 (ja) | 非晶質形態のダサチニブの塩 | |
US20210206721A1 (en) | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid | |
EA010307B1 (ru) | Фармацевтическое соединение | |
KR101852226B1 (ko) | 오타믹사반의 벤조산염 | |
KR20070067108A (ko) | 피라졸로[3,4-c]피리딘 인자 Xa 억제제의 결정질 형태 | |
KR100849242B1 (ko) | 1(인돌-6-카르보닐-d-페닐글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일) 피페라진 d-타르트레이트 | |
CN103864756B (zh) | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 | |
CZ20011216A3 (cs) | Benzamidové deriváty | |
JP7473554B2 (ja) | Par4阻害剤の結晶体 | |
KR20210050472A (ko) | 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
MX2008005143A (en) | Pharmaceutical salts and polymorphs of n- (5-chl0r0-2-pyridinyl) -2- [ [4- [ (dimethylamino) iminomethyl]benzoyl]amino]-5-meth oxy-benzamide, a factor xa inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |