CN107365304A - 一种治疗心血管疾病的化合物及制备方法和应用 - Google Patents

一种治疗心血管疾病的化合物及制备方法和应用 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明公开一种式(Ⅰ)所示的治疗心血管疾病的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其结构如下：

Description

一种治疗心血管疾病的化合物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，更确切地说是一种治疗心血管疾病的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
心血管疾病是极为常见的一种疾病，其症状的临床表现如冠心病的症状(包括心绞痛、心肌梗塞)：可见胸闷、心悸不宁、心慌气短；心率不齐；胸痛、胸骨后或心前区疼痛；气紧、晕厥、虚弱、嗳气；胸部刺痛、固定不移、入夜更甚；舌质紫暗、脉沉弦为主症的冠心病心绞痛、冠状动脉供血不足；上腹痛、恶心、呕吐；左后背痛、左手臂痛。由于经济的快速发展，疾病的模式和方面也已发生改变，因此，心血管疾病显著增加，例如，动脉硬化、高血压、心绞痛、心肌梗塞、缺血性心脏病、心力衰竭、腔内冠状血管成形术引起的并发症、脑梗塞、脑出血和中风均有增加。心血管疾病与深部静脉血栓形成、外周动脉栓塞及其它血液栓塞形成有密不可分的关系，血凝块部分或血管栓塞会引起或加重心血管疾病，血小板聚集和释放反应引起的血凝块也可引起或加重心血管疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗心血管疾病的化合物及制备方法和应用。
本发明采用以下技术方案：
一种式(Ⅰ)所示的治疗心血管疾病的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其结构如下：
所述的药学上可接受的盐为式(Ⅰ)表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
一种式(Ⅰ)所示的化合的制备方法，
化合物5通过以下方法制备得到：
化合物3通过以下方法制备得到：
化合物2通过以下方法制备得到：
一种式(Ⅰ)所示的化合物在制备治疗心血管疾病中的应用。
本发明的优点是：本发明的化合物可以抗血栓形成，从而可以成为治疗心血管疾病的药物。
具体实施方式
下面结合进一步阐述本发明的具体实施方式：
本发明公开了一种式(Ⅰ)所示的治疗心血管疾病的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其结构如下：
所述的药学上可接受的盐为式(Ⅰ)表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
本发明的制备方法如下：
化合物2通过以下方法制备得到：
将化合物10mol 1加入到反应瓶中，然向再向其中加入的10mol N,N-双(2－氯乙基)－4－甲基苯磺酸，20mol碳酸氢钠、20mol碘化钠、20mol四丁基碘化铵，正丁醇，140度反应至监测反应结束，支除溶剂，向其中加入去离子水和乙酸乙酯，去离子水去乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，然后有机相浓缩，得到化合物2。
制备化合物3：
将5mol化合物1加入反应瓶中，然后向其中加入过量的苯酚，室温下搅拌至反应结束，向其中加入水中止反应，然后将其PH调制11，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩得到化合物3。
制备化合物5.
将化合物4溶解于二氯乙烷中，然后向其中加入过量的氯亚砜，再加入DMF作催化剂，室温下搅拌至反应结束，然后去除溶剂，得到化合物5。
制备化物1
将5mol化合物5溶解于二氯乙烷中，然后向其中加入5mol化合物4，室温下搅拌至反应结束，去除溶剂，然后柱屋析进行提纯得到式(Ⅰ)所示的化合物。
ESI-MS(m/z)：560[M-1]-；
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.8(m,2H)；δ7.5-7.3(m,2H)；δ6.4(m,1H)；δ4.82(d,2H)；δ4.57(d,2H)；δ3.44(s,2H)；δ3.30(m,4H)；δ2.95(m,1H)；δ2.62(m,4H)；δ2.35(m,12H)；δ2.32(m,2H)；δ1.40(m,9H)。
药物cGMP免疫试验
取体重为200g左右健康的大白鼠90只，雌雄各半，随机分两组，药物组按体重450μg/kg给药，对照组给予生理盐水，尾静脉连续注射十天，两组取血，检测大鼠cGMP；对照组平均值为107.642μmol/L，药物组平均值为178.496μmol/L。
实施例三
药物对ADP诱发小鼠血栓的治疗
取体重30±2g的小鼠20只，雌雄各半；分为两组，药物组按0.54mg/20g灌胃化合物溶液，对照组正常饲养；每天给药一次，7-8天后，末次给药1小时后，分别注射ADP盐水，小鼠呼吸急促，行动受阻。记录给药ADP后，小鼠恢复的时间，对照组为8.2分钟，给药组为2.8分钟。
实施例四药物毒性试验
取体重28±2g的小鼠40只，雌雄各半；配置浓度为60mg/ml的化合物溶液；按0.35mg/20g灌胃偶联物溶液，连续观察30天内小鼠的生存情况，结果发现，30天内，所有小鼠进食活动正常，没有死亡，未检测到LD50。
以上可以说明发明的化合物基本无毒。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种式(Ⅰ)所示的治疗心血管疾病的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其结构如下：
2.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的化合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为式(Ⅰ)表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
3.一种式(Ⅰ)所示的化合的制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
化合物5通过以下方法制备得到：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
化合物3通过以下方法制备得到：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
化合物2通过以下方法制备得到：
7.一种式(Ⅰ)所示的化合物在制备治疗心血管疾病中的应用。
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