CN102240393A - 一种含有阿加曲班的注射用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以阿加曲班为活性成分的注射用制剂。它是以阿加曲班的单一旋光异构体或其盐、水合物为药用活性成分，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本专利所说明的技术手段制备开发成供静脉注射用的制剂。剂型包括粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。

Description

一种含有阿加曲班的注射用制剂

技术领域

本发明涉及一种以阿加曲班的构体或其盐、纯化水合物为活性成分的注射用制剂，包括粉针剂，小容量注射液或大容量注射液。属于医药技术领域。

背景技术

脑卒中(Stroke)是脑中风学名，是一种突然发病的脑血液循环障碍性疾病。临床表现以猝然昏迷、不省人事或突然发生口眼歪斜、半身不遂、舌强言蹇、智力障碍为主要特征。脑中风包括缺血性中风(短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑栓塞)、出血性中风(脑出血、蛛网膜下腔出血)、高血压脑病和血管性痴呆四大类。根据统计我国每年发生脑中风病人达200万。发病率高达120/10万。现幸存中风病人700万，其中450万病人不同程度丧失劳动力和生活不能自理。致残率高达75％。如常见的导致患者遗留语言、感觉或运动功能障碍，需长期住院和家人照顾，给社会和家庭带来严重的经济问题，更为严重的患者则可危及生命。在我国每年大约有300万人发生卒中，近年还呈上升趋势，且缺少急性期治疗药物。因此，充分认识脑中风的严重性，提高脑中风的治疗与预防水平，降低脑中风的发病率、致残率和死亡率是医药工作者的当务之急。

阿加曲班(Argatroban)是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物，具有如下的优点：(1)直接凝血酶抑制剂，对凝血酶具有高度的亲和性，选择性抑制凝血酶(2)分子量小，不但灭活血液中游离状态的凝血酶，而且还能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血栓(3)与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程。起效快，停药后很快恢复的特点使得阿加曲班即使过量也很快自然恢复凝血功能(4)作用不依赖于体内的抗凝血酶，极低浓度时即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集。因此它比肝素有更好的抗凝和抗血栓作用，可在发病48小时内用药，治疗有效率高，副反应发生率低.

阿加曲班于1970年由日本三菱化学研究所(三菱制药株式会社)首先合成.先被日本批准治疗外周血栓病和急性脑卒中。后被美国、法国和英国几家制药公司购买许可，陆续被美国FDA批准用以肝素诱发的血小板减少症和血栓综合症。阿加曲班在症状改善及总有效率方面在抗血栓药中处于领先地位，其安全性与高效性为广大脑卒中患者带来了希望。阿加曲班的问世为急性缺血性脑卒中的治疗提供了一个新方案.

美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKlineBeecham)和得克萨斯生物技术公司(Texas Biotechnology)的注射用抗血栓小分子药物阿加曲班(Argatroban，Novastan)应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病——血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。

2005年，天津药物研究院药业有限责任公司治疗急性脑血栓的一种新药″达贝·阿加曲班″已获国家食品药品监督管理局批准上市，这种药是目前国内独家生产上市的二类新药，而且被列入″十五″国家863项目并由国家科技部颁发了国家重点新产品证书。

发明内容

本发明为一种以阿加曲班为活性成分的注射用制剂，它含有活性成分阿加曲班或其盐、纯化水合物以及药学上可接受的药用辅料，其中阿加曲班为以下两种单一旋光异构体中的一种，其结构如下：

化学名称为：(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亚氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4四氢-(3R)-甲基-8-喹啉)磺酰胺基]戊院]-4-甲基-2-哌啶羧酸。

化学名称为：(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亚氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4四氢-(3S)-甲基-8-喹啉)磺酰胺基]戊院]-4-甲基-2-哌啶羧酸。

8.本发明的阿加曲班单一旋光异构体与药学上可接受的辅料可制成稳定的可供注射用的药用制剂。此剂型可以是粉针剂、小容量注射液(20ml以下)、大容量注射液(50ml以上)。

所述粉针剂其规格为50mg-500mg，注射液规格为0.05mg/ml-200mg/ml。所述的药学上可接受的药用辅料包括药用载体、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂中的一种或几种。

上述的粉药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。

上述的pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。

上述的等渗调节剂可以是氯化钠，葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐中的一种或几种。

上述的抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。

上述的大容量注射液(50ml以上)、小容量注射液(20ml以下)，其制备工艺为：取部分注射用水，加入阿加曲班搅拌溶解，如有必要，可加入适量的抗氧剂及螯合剂，用pH调节剂调pH值，加入适量针用活性炭，将药液加热至50℃-70℃，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，灭菌即可。

本发明阿加曲班制剂的药效学活性强于阿加曲班外消旋体，药理学毒性则比阿加曲班外消旋体要低，且质量稳定、可控，安全有效。

药理活性对比实验：

大鼠MCAO模型：

实验当天取大鼠静脉血2mL，放入消毒的小玻璃瓶中，然后分别加入凝血酶(250U·mL)、CaCl，(0.05mol·L)、ADP(0.2mmol·L)各20L，用玻璃棒迅速混匀，用5mL注射器将血液注入直径3mm的输液管中，于37℃水浴中反应1h，之后从水浴中取出放置于4℃(2h)，最后用注射器将血栓打人生理盐水中，得到直径为1mm的栓条，将栓条切成长度和直径均为1mm大小的栓子，再用生理盐水清洗2次，置于生理盐水中待用。

3％戊巴比妥钠腹腔麻醉(50mg·kg)，分离右侧颈总、颈内、颈外及翼腭动脉。将翼腭动脉及颈外动脉远心端结扎，用动脉夹在颈总动脉分叉处夹闭颈总动脉，用1mL注射器吸入6个栓子，通过5号针头将血栓由颈外动脉注入，再放开动脉夹，使血流将栓子进一步冲入中动脉，结扎颈外动脉近心端，缝合切El，则模型造好。假手术组不注入血栓，其他操作相同。整个手术过程使动物体温保持在(37.4-0.5)℃。

给药：

共60只大鼠随机分为阿加曲班消旋(I+II)组、阿加曲班异构体I组、阿加曲班异构体II组、假手术组、模型组。造模成功10min后，用TCI-II型注射泵进行给药，给药速度为6.0mL·h^-1，阿加曲班或其异构体的剂量为6.17mg·kg^-1，假手术组、模型组给予等体积的生理盐水，由颈外静脉给药。

神经功能症状观察及评分：

在术后12h观察大鼠的神经功能症状，进行评分。根据本实验具体标准为：0分：无异常；1分：左侧前肢屈曲；2分：左侧前肢抓力下降；3分：自发旋转运动；4分：无法自主行走，需给予一定刺激才能行走；5分：对外界刺激无反应，意识丧失。

脑梗死体积的测定：

神经症状观察完毕后处死大鼠，取大脑，先放入-20℃冷冻20min，然后将大脑均匀切成7片，每片厚度2mm，放入2％TTC染液中，37℃水浴染色15min，染色后正常脑组织呈红色，梗死部分呈白色，福尔马林(10％甲醛)固定24h，各组大脑切片用数码照相机拍照，然后用MPIAS-1000型多媒体图像分析系统测量脑梗死面积，最后用梗死面积之和乘以每片厚度(2mm)即为脑梗死体积。

结果：

1、阿加曲班对神经功能缺损评分及死亡率的影响

假手术组动物神经功能均未出现异常，而模型组动物神经功能症状明显，评分可达4.2(表1)。阿加曲班各剂量组与模型组比较有显著差异，评分显著降低。

表1  脑梗12小时后神经功能症状评分及死亡率

2阿加曲班对脑梗死体积的影响

假手术组动物脑部未见梗死，模型组脑梗死体积较大，阿加曲班各剂量组脑梗死体积显著降低(P＜0.001)，阿加曲班异构体组梗死体积最小，疗效最好，结果见(表2)。

表2  脑梗12小时后脑梗死体积

具体实施方式

通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，以下所述的阿加曲班均为本发明所述的阿加曲班异构体I或II中的一种，包括但并不仅限于以下实例。

实施例1：阿加曲班无菌粉针

处方：

制备方法：

1.取无水乙醇400g，加入D-山梨醇搅拌溶解，为溶液。

2.取阿加曲班无菌粉，定量灌装于3ml西林瓶中，每瓶0.25g加塞，轧盖即可。

3.使用时，用步骤1所得溶液，溶解步骤2所得无菌粉，并以0.9％NaCl注射液，或者5％葡萄糖注射液，或者乳酸林格氏注射液稀释至1mg/ml浓度，稀释是或有阿加曲班结晶析出，但是反复振摇可使其溶解。

实施例2：阿加曲班小容量注射液

处方：

制备方法：

取无水乙醇400g，加入D-山梨醇搅拌溶解，加入阿加曲班，搅拌溶解，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，每瓶2.5ml，加塞，轧盖。湿热灭菌，即可。

实施例3：阿加曲班小容量注射液

处方：

制备方法：

取占总体积约80％的注射用水，加入氯化钠，搅拌溶解，加入阿加曲班，搅拌溶解，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加生理盐水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，每瓶2.5ml，加塞，轧盖。湿热灭菌，即可。

实施例4：阿加曲班小容量注射液

处方：

制备方法：

取占总体积约80％的注射用水，加入葡萄糖，搅拌溶解，加入阿加曲班，搅拌溶解，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加生理盐水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，每瓶2.5ml，加塞，轧盖。湿热灭菌，即可。

实施例5：阿加曲班输液

处方：

制备方法：

取80％注射用水，加入阿加曲班，搅拌溶解，加入处方量的醋酸及氯化钠，搅拌溶解，按配制量加0.05％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于输液瓶中，加塞，轧盖。湿热灭菌，即可。

实施例6：阿加曲班输液

处方：

制备方法：

取80％注射用水，加入阿加曲班，搅拌溶解，加入处方量的酒石酸及氯化钠，搅拌溶解，按配制量加0.05％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于输液瓶中，加塞，轧盖。湿热灭菌，即可。

注：该药物对热稳定，所以没必要做冻干粉针。

Claims (7)

1.一种以阿加曲班为活性成分的注射用制剂，其特征在于，含有活性成分阿加曲班或其盐、纯化水合物以及药学上可接受的药用辅料，其中阿加曲班为以下两种单一旋光异构体中的一种，其结构如下：

化学名称为：(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亚氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4四氢-(3R)-甲基-8-喹啉)磺酰胺基]戊院]-4-甲基-2-哌啶羧酸。

化学名称为：(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亚氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4四氢-(3S)-甲基-8-喹啉)磺酰胺基]戊院]-4-甲基-2-哌啶羧酸。

2.根据权利要求1所述注射用制剂，其剂型包括粉针剂、小容量注射液(20ml以下)、大容量注射液(50ml以上)。

3.根据权利要求2所述的粉针剂，其规格为50mg-500mg，注射液规格为0.05mg/ml-200mg/ml。

4.根据权利要求2所述的小容量注射液，其特征在于，注射液中需要加入稳定剂及适量溶剂。

5.根据权利要求4所述的稳定剂，其特征在于，优选山梨醇。

6.根据权利要求4所述的溶剂，其特征在于，优选乙醇、丙二醇、丙三醇。

7.如权利要求1所述的阿加曲班为活性成分的注射用制剂，可用于预防和治疗各种形式的血栓相关性疾病。