CN115554245A - 一种阿加曲班注射液脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿加曲班脂质体注射剂，所述注射剂主要由以下重量配比的组分成分制成：阿加曲班1份、氢氧化钠0.1‑0.3份、磷脂10‑25份、磷脂酰甘油5‑8份、胆固醇5‑10份、吐温80 5‑10份，其中磷脂为大豆卵磷脂、培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂、大豆磷脂酰丝氨酸中的一种，本发明通过显著增强阿加曲班在溶液中的溶解度，同时依托特定脂质体的使用减少有机溶液的使用，降低注射液的毒性，解决传统阿加曲班注射液的肾毒性难题。

Description

一种阿加曲班注射液脂质体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体为一种阿加曲班注射液脂质体及其制备方法。
背景技术
脑梗死又称脑梗塞，又称缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke)，是指因脑部血液供应障碍，缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。脑梗死的临床常见类型有脑血栓形成、腔隙性梗死和脑栓塞等，脑梗死占全部脑卒中的80％，脑卒中发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高以及并发症多，是威胁人类健康的三大疾病之一。《中国脑卒中防治报告》数据显示，脑卒中在中国为第一位死亡原因，且患病率呈上升趋势。随着人口老龄化和各种危险因素的增加，缺血性卒中所占比例会越来越大。由于缺血性卒中的致残率复发率比出血性卒中更高。因此，预防和治疗缺血性卒中应该成为卒中防治的重点。
脑梗死属于神经内科的细分学科，常规治疗过程中通常采用抗凝治疗，凝血酶在凝血和血小板活化过程中起到较为关键的作用，脑梗死的治疗主要是对凝血酶进行抑制，肝素是最早的血浆凝血系统抑制剂，在临床中使用广泛，但是肝素对已凝血的血块没有作用，并且其能被血小板因子IV和肝素酶灭活出现肝素诱导的血小板减少，可出现血栓栓塞导致普通肝素的应用安全性降低，因此开发直接凝血酶抑制剂成为研究的热点，直接凝血酶抑制剂的抑制作用不依赖于体内的抗凝血酶，药理活性强，凝血效果更加优越，能够代替水蛭素、比伐卢定。
阿加曲班是日本三菱化学研究所研究合成的抗血栓药物，化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，结构式为：
Figure BDA0003898078770000021
阿加曲班作为治疗缺血性脑卒中的新型抗凝药物，是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，不但可以灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，在治疗缺血性脑卒中的同时不会因影响体内正常凝血功能而导致其他出血并发症。具有与凝血酶结合的速度快，能直接进入到血栓内部，停药后恢复快、无依赖性等优点。
阿加曲班在水中具有较差的溶解性，因此不适合制成包含高浓度阿加班曲的注射剂。美国专利US5214052通过将阿加曲班溶解在包含水、乙醇和糖类的溶出介质中来解决这一问题。中国专利CN101516370A提供了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂制成即可给药型可注射剂型。然而上述方法制备的阿加班曲注射剂，在长期放置过程中不稳定，影响了药物的临床应用
专利CN102366410(公布日2012年03月07日)公开了一种阿加曲班脂质体注射剂，脂质体由鞘髓磷脂、十八胺、吐温80制成，该方案制备方法相对复杂，不适合大规模化生产。
因此急需要一种制备方法简单，包封率高，治疗效果好的阿加曲班脂质体注射液，提升阿加曲班在注射液中的水溶性，提升产品的溶出度和稳定性，同时解决山梨醇、乙醇等有机溶剂对人体的损伤。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，通过构建合适的脂质体体系，探索脂质体的成分和各组分配比，惊奇的发现在特定的磷脂以及胆固醇的成分和配比下脂质体可以将阿加曲班活性成分有效的包覆，显著增强阿加曲班在溶液中的溶解度，同时依托特定脂质体的使用减少有机溶液的使用，提升注射液的毒性，解决传统阿加曲班注射液的肾毒性难题，具体的本发明采用如下技术方案：
本发明公开一种阿加曲班脂质体注射剂，其主要由以下重量配比的组分成分制成：
Figure BDA0003898078770000031
Figure BDA0003898078770000041
所述磷脂为大豆卵磷脂、培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂、大豆磷脂酰丝氨酸中的一种。
磷脂是制备脂质体的基础材料，常用的有天然磷脂和合成磷脂，磷脂的种类众多，在选择过程中综合考虑的因素较多，如何从众多磷脂中选择出合适的磷脂是制备脂质体的关键，通过反复的实验发现制备阿加曲班脂质体选用大豆卵磷脂、培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂、大豆磷脂酰丝氨酸效果最好，其中尤其以培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂的效果最好。
进一步优选的，所述各组分由以下重量配比的组分成分制成：
Figure BDA0003898078770000042
进一步优选的，所述脂质体注射剂还包括渗透压调节剂和缓冲溶液，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、甘油中的一种或几种，所述缓冲溶液选自pH为6.0-7.5的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
进一步优选的，所述磷脂与磷脂酰甘油的重量之和与大豆卵磷脂的重量比为3:1-6:1，所述磷脂与磷脂酰甘油的重量之和与吐温80的重量比为3:2-6:1。
进一步优选的，所述阿加曲班脂质体注射剂的规格为20ml注射液体积∶10mg阿加曲班重量。
本发明还公开了一种制备阿加曲班脂质体注射剂的方法，包括如下步骤：
1)将处方量的磷脂、磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80溶于缓冲溶液中，得空白脂质体；
2)将空白脂质蒸汽灭菌后超声处理；
3)将阿加曲班和氢氧化钠混合溶于水，将灭菌处理后的空白脂质体保温，在搅拌下缓慢加入阿加曲班的水溶液，继续保温10-15min，加入渗透压调节剂溶液，混匀，即得阿加曲班脂质体注射液。
进一步优选的，上述步骤3)中空白脂质体的保温温度为65-75℃。
本发明还公开了通过本发明的组分方案和制备方法得到的阿加曲班脂质体注射剂在制备用于治疗脑梗死疾病药物中的用途。
本发明的有益效果是：
1)通过筛选合适的脂质体，通过脂质体的包覆显著提升阿加曲班在水溶液中的溶解度，同时提升活性组分的包封率，产品溶出度显著提升。
2)通过选择合适的制剂组成成分，降低产品中杂质的含量，显著提升阿加曲班注射液的稳定性，延长注射液产品的货架期，同时显著降低注射液产品的毒性。
3)提供一种制备方法简单的阿加曲班注射液，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落在申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明采用的阿加曲班由山东新时代药业有限公司提供，氢氧化钠为药用级别，市售；培化磷脂酰乙醇(DSPE-MPEG2000)为注射液用，购自艾伟拓(上海)医药科技有限公司；磷脂酰甘油，胆固醇，吐温80购自淄博海杰化工有限公司；缓冲溶液和渗透压调节剂由常规方法配制。
实施例1：阿加曲班脂质体注射剂的制备，具体按照如下重量份处方
Figure BDA0003898078770000061
采用如下制备工艺制备阿加曲班脂质体注射液：
1)将处方量的培化磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80溶于120ml氯化钠溶液中，搅拌、超声15min得空白脂质体；
2)将步骤1)所得空白脂质蒸汽灭菌后超声处理，超声处理15min；
3)将处方量阿加曲班和氢氧化钠混合溶于300ml注射液用水，将灭菌处理后的空白脂质体加热至56℃保温，在搅拌下缓慢加入阿加曲班的水溶液，继续在56℃下保温10-15min，加入pH为6.5的枸橼酸盐缓冲液溶液120ml，混匀，即得阿加曲班脂质体注射液。
实施例2：阿加曲班脂质体注射剂的制备，具体按照如下重量份处方
Figure BDA0003898078770000071
采用如下制备工艺制备阿加曲班脂质体注射液：
1)将处方量的二鲸蜡磷脂、磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80溶于150ml乙醇溶液中，加热搅拌、旋蒸除去乙醇、剩余组分超声15min得空白脂质体；
2)将步骤1)所得空白脂质蒸汽灭菌后超声处理，超声处理15min；
3)将处方量阿加曲班和氢氧化钠混合溶于300ml注射液用水，将灭菌处理后的空白脂质体加热至56℃保温，在搅拌下缓慢加入阿加曲班的水溶液，继续在56℃下保温10-15min，搅拌混匀即得阿加曲班脂质体注射液。
实施例3：阿加曲班脂质体注射剂的制备，具体按照如下重量份处方
Figure BDA0003898078770000072
注射剂组成与组分含量按照上述(实施例3)处方，渗透压调节剂选用甘露醇，缓冲溶液选用pH为7.5的醋酸盐缓冲液，其余具体制备方法同实施例1
实施例4：阿加曲班脂质体注射剂的制备，具体按照如下重量份处方
Figure BDA0003898078770000081
注射剂组成与组分含量按照上述(实施例4)处方，渗透压调节剂选用氯化钠，缓冲溶液选用pH为6.0的枸橼酸盐缓冲液，其余具体制备方法同实施例1
对比实施例1：阿加曲班脂质体注射剂的制备，具体按照如下重量份处方
Figure BDA0003898078770000082
渗透压调节剂和缓冲溶液同实施例1，具体组分和含量按照上述对比实施例1调配，具体制备方法同实施例1。
对比实施例2：阿加曲班脂质体注射剂的制备，具体按照如下重量份处方
Figure BDA0003898078770000083
Figure BDA0003898078770000091
渗透压调节剂和缓冲溶液同实施例1，具体组分和含量按照上述对比实施例2调配，具体制备方法同实施例1。
对比实施例3：阿加曲班脂质体注射剂的制备，具体按照如下重量份处方
Figure BDA0003898078770000092
渗透压调节剂和缓冲溶液同实施例1，具体组分和含量按照上述对比实施例3调配，具体制备方法同实施例1。
对比实施例4：阿加曲班脂质体注射剂的制备，具体按照如下重量份处方
Figure BDA0003898078770000093
具体制备方法采用如下方案：
(1)将处方量培化磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80溶于150ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得磷脂膜；
(2)加入pH值5.7的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液200ml，振摇，搅拌25min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化20min，转速15000r/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将阿加曲班和氢氧化钠混合溶于220ml注射用水，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温70℃搅拌30分钟，得阿加曲班脂质体注射剂。
试验1：包封率的测定
将实施例1-4和对比例1-4制备的阿加曲班脂质体注射制剂高速离心，5000r/min，离心30min，取清液1ml，用乙醇溶解，以高效液相色谱法测定阿加曲班含量，确定被包封的含量M1，脂质体制剂中阿加曲班总量为M0，包封率N为：
N＝M1/M0×100％
具体结果见表1
表1实施例与对比实施例的包封率结果
Figure BDA0003898078770000101
试验2：稳定性实验
将以上各实施例和对比例制备的样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月(180天)，进行加速试验考察，结果见表2；
表2实施例1-4与对比对比实施例1-4中总杂含量
Figure BDA0003898078770000111
由表2可知，加速6月，本发明的样品性状、含量和有关物质变化均不明显，而对比文件所得制剂在加速试验中稳定性较差，因此表2说明本发明的产品稳定性好。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (8)

1.一种阿加曲班脂质体注射剂，所述注射剂主要由以下重量配比的组分成分制成：
Figure FDA0003898078760000011
所述磷脂为大豆卵磷脂、培化磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡磷脂、大豆磷脂酰丝氨酸中的一种。
2.根据权利要求1所述的阿加曲班脂质体注射剂，其特征在于，其中各组分由以下重量配比的组分成分制成：
Figure FDA0003898078760000012
3.根据权利要求1-2任一项所述的阿加曲班脂质体注射剂，其特征在于，所述脂质体注射剂还包括渗透压调节剂和缓冲溶液，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、甘油中的一种或几种，所述缓冲溶液选自pH为6.0-7.5的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的阿加曲班脂质体注射剂，其特征在于，所述磷脂与磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇的重量比为3:1-6:1，所述磷脂与磷脂酰甘油的重量之和与吐温80的重量比为3:2-6:1。
5.根据权利要求1-2任一项所述的阿加曲班脂质体注射剂，其特征在于，所述阿加曲班脂质体注射剂的规格为20ml注射液体积∶10mg阿加曲班重量。
6.一种制备权利要求1所述的阿加曲班脂质体注射剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将处方量的磷脂、磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80溶于缓冲溶液中，得空白脂质体；
2)将空白脂质蒸汽灭菌后超声处理；
3)将阿加曲班和氢氧化钠混合溶于水，将灭菌处理后的空白脂质体保温，在搅拌下缓慢加入阿加曲班的水溶液，继续保温10-15min，加入渗透压调节剂溶液，混匀，即得阿加曲班脂质体注射液。
7.根据权利要求6所述的阿加曲班脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中空白脂质体的保温温度为65-75℃。
8.根据权利要求1所述的阿加曲班脂质体注射剂在制备用于治疗脑梗死疾病药物中的用途。
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