CN101147728A - 6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种含6-甲氧基双脱氧鸟苷的脂质体制剂,该脂质体是由磷脂作为主要膜材形成的脂质双层膜的囊泡,美他卡韦包封在脂质体的内水相,这些脂质体外表面被亲水性高分子修饰,能够延长在血液中停留时间,达到提高药物生物利用度和疗效的作用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,特别是改变药物生物利用度,延长药物半衰期的脂质体制剂,本发明还涉及了一种6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
多年来已有许多新的药物用来治疗慢性乙型肝炎,但有很多问题尚未解决。例如缺少费用低廉,安全,短期治疗但能产生持续应答的药物。ALT正常或接近正常、有免疫耐受或合并HIV感染以及HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者对临床医师仍具有很大的挑战。在未来的若干年中,新的核苷类似物和其他抗病毒药物将被批准用来治疗慢性乙型肝炎。
脂质体是药剂学第四代给药系统——靶向给药系统的新剂型。一般认为普通的针剂、片剂为第一代给药系统;缓释制剂为第二代给药系统;控释制剂为第三代给药系统;靶向制剂是第四代给药系统。脂质体是目前靶向给药系统最成熟、最有代表性的新剂型。由于病毒是在细胞内复制和繁殖的,现有抗病毒药物制剂都不能有效地将抗病毒药物带入感染病毒的细胞中,在细胞内达到杀死病毒的浓度,如果增大给药剂量对人体的毒性也增大。现有抗病毒药物制剂的生物利用度很低。脂质体剂型在抗病毒药物、抗寄生虫药物、抗癌药物、生物工程药物等许多方面都显示了它比普通剂型提高药效、降低毒性等许多优点。这主要是由于脂质体是人工细胞,可以通过脂质体与细胞的相互作用,将包封的药物直接带入细胞和患病部位,延长药物体内半衰期,显著地提高药的治疗指数和大幅度降低药物的毒性、增加药物稳定性等,具有普通剂型不可比拟的优越性。
6-甲氧基双脱氧鸟苷为南京长澳医药科技公司研发中的核苷类新药,6-甲氧基双脱氧鸟苷化学结构式如下:
6-甲氧基双脱氧鸟苷用于治疗病毒性乙型肝炎,其疗效及多项指标均优于目前上市的拉米夫定,但6-甲氧基双脱氧鸟苷在体内的生物半衰期短,在血浆中较快的被清除而影响到药效更好的发挥。药物在体内的生物转化、储存及被机体排出,使体内药物活性降低和消除的过程,称为药物的消除。药物消除的快慢多用半衰期来表示,半衰期是药物自体内消除一半所需时间。
目前有多种方法来解决半衰期短的问题,一般是通过对药物的结构修饰来达到延长半衰期的目的,也可通过临床长时间持续输注的方案来克服。但是对药物的结构修饰难度较大,所需时间很长;长时间临床输注会占用大量医院资源,对病人的生活和工作也会有较大影响。
近年来由于药物传递系统的不断进步,其调节药物释放的手段和技术日新月异,越来越引人瞩目。脂质体技术是其中最为药学工作者所能接受的新的药物传递系统,能有效的改变药物生物利用度,延长药物半衰期,目前已有多种药物的脂质体制剂应用到临床中。其中的长循环脂质体是脂质体中的一项新技术,秉承脂质体的靶向性、生物相容性好、降低药物毒副作用等优点,还可以大大的延长药物在体内的半衰期,增加药物的治疗效果。
因此,本发明提供了一种配方和技术,制备了6-甲氧基双脱氧鸟苷的长循环脂质体制剂,极大的延长了6-甲氧基双脱氧鸟苷在血浆中的驻留时间,从而加强了6-甲氧基双脱氧鸟苷的治疗效果。
发明内容
本发明提供一种含有6-甲氧基双脱氧鸟苷的脂质体制剂,该脂质体的囊泡由含有磷脂作为主膜材的脂质双层膜构成,6-甲氧基双脱氧鸟苷包封在内水相,其中所述脂质体外表面被亲水性高分子材料修饰。
这种封闭的囊泡具有通过基于脂质的疏水性基团和亲水性基团的极性形成与外界隔开的空间结构,此囊泡的空间内含有水相(内水相),脂质体制剂是以此脂质体为载体,使其载带药物的制剂。
所谓“磷脂”,是生物细胞膜的主要组成部分,为分子内具有由长链烷基构成的疏水性基团和由磷酸基团构成的亲水性基团的两亲性物质。作为磷脂,可以举出磷脂酰胆碱(卵磷脂或豆磷脂)、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂及鞘氨醇磷脂或心磷脂等天然或合成的磷脂或其衍生物、及上述物质通过常用方法氢化的物质等。下面在表示含有上述物质的意思中,有时也称“磷脂”为磷脂类。
其中,优选氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)等氢化磷脂、神经鞘磷脂(Sphingomyelin,SM)等作为制备主要膜材,可以只含有一种磷脂,也可以含有多种磷脂。
脂质体,为使被包埋的药物在保存时或在血液等生物体中不易漏出,作为主要膜材,优选使用相转移点比生物体内温度(37℃)高的磷脂。另外,制备上述脂质体时有时会被暴露于比生物体温度高的温度下,即:有时在50℃~70℃左右,例如在60℃左右的温度条件下制备,由于温度对于脂质体形成的影响较大,因此,特别优选主要膜材的相转移点温度在50℃以上的磷脂。
脂质体含有上述主要膜材的同时还可以含有其他的膜成分,例如:含有磷脂以外的脂质或其衍生物(下面有时也称为其他脂质类),优选与上述磷脂一起形成混合脂质膜。
需要说明的是,在本发明中,“总脂质”是指从构成膜的脂质中除去亲水性高分子脂质衍生物的总脂质,具体而言,包括磷脂类及其他脂质类(包括胆固醇),此外在含有亲水性高分子脂质衍生物以外的表面修饰时,还包括此表面修饰剂,但不包括亲水性高分子脂质衍生物中含有的磷脂酰乙醇胺(PE)等磷脂、胆固醇等。
一般制备的述脂质体制剂,含有药物和磷脂的摩尔比为0.01~0.3∶1范围下载带所述药物,在本发明优选脂质体制剂含有药物和磷脂的摩尔比为0.05~0.2∶1的范围。
脂质体混悬液制备通常是采用旋转薄膜法制备,一般是将药物和脂材加入到有机溶剂中溶解。所用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、乙醚等,这些溶剂种类和用量选择要根据组成脂质体的磷脂材料和药物的性质来选择。在本发明中,选择了无水乙醇,具有毒性小、价格便宜和易于操作等特点。
这些组成脂质体的脂材如氢化大豆磷脂胆酰碱、磷脂及胆固醇等溶解在乙醇中,采用旋转蒸发仪去除乙醇,去除的温度应该在30-60度,过低的温度会影响蒸发的效率、温度过高则会引起药物的降解。因此将温度控制在50度左右是较为适宜的。
去除乙醇的磷脂等脂材增加了与药物水合液的接触面积。药物的浓度和量需要进一步的控制,本发明中加入6-甲氧基双脱氧鸟苷溶液的浓度在3.3mg/ml-6.0mg/ml之间),这样的药物浓度可以使药物包封率达到最高。
脂质体的混悬液,受到温度、时间的影响引起凝聚等不稳定化,此不稳定化根据脂质体的脂质组成的不同而有所差异,可针对每一种脂质组成的温度和时间不同,避免因脂质组成不同而引起的不稳定化,优选在脂质体形成步骤后加入聚乙二醇或聚乙二醇修饰的磷脂进行表面修饰。
聚乙二醇或聚乙二醇修饰的磷脂添加步骤中添加时间对于脂质体形成影响较大,一般而言该步骤后越快越好。具体而言,在240分钟以内热对膜成分或包封物的影响较小,因此作为优选,较优选在100分钟内,更优选在35分钟内,最优选在脂质体形成刚刚结束后。更具体而言,可以将脂质体形成步骤后的脂质体混悬液直接加入到聚乙二醇或聚乙二醇修饰的磷脂的高分子溶液中,另外,也可以采用相反地将聚乙二醇或聚乙二醇修饰的磷脂高分子溶液加入到脂质体形成步骤后的脂质体混悬液中的方法,另外,还可以采用将脂质体混悬液和聚乙二醇或聚乙二醇修饰的磷脂高分子溶液同时转移至其它容器中混合的方法。
亲水性高分子如聚乙二醇或聚乙二醇修饰的磷脂为分子量500~4,000道尔顿的聚乙二醇磷脂衍生物。聚乙二醇磷脂衍生物为聚乙二醇2000-磷脂酰甘油(PEG2000-PG)、聚乙二醇4000-磷脂酰甘油(PEG4000-PG)、聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG2000-PE)或聚乙二醇4000-磷脂酰乙醇胺(PEG4000-PE)。
脂质体混悬液,可以使用高压或挤压机使其数次强制通过过滤器,进行单层化。通过使用具有比所要粒径大的孔径的过滤器,需使用两种以上与最后获得期望粒径的孔径不同的过滤器。使用上述挤压机,通过不同孔径的过滤器次数越多,单层化率越高,表现为粒径越小,实质上可以将其作为单层囊泡的脂质体。所谓实质上单层囊泡的脂质体,具体而言是指在构成脂质体制剂的全部载体(囊泡)中,单层囊泡所占比率,以分布比率计可为整体的50-60%以上,优选为80%以上。通过这种方法制备的脂质体的平均粒径为40~250nm,优选的是在100-200nm(激光粒度测定仪)
本发明的脂质体制剂,根据给药途径不同还可以加入药学上允许的稳定剂及/或抗氧化剂。作为稳定剂,无特殊的限制,可以举出磷酸盐、甘油、蔗糖、葡聚糖、海藻糖等糖类。抗氧化剂无特殊的限制,可以举出抗坏血酸、生育酚衍生物如维生素E等,生育酚有多种异构物,在本发明中均可使用。
根据临床应用途径,该脂质体制剂也可以含有医药上允许的添加物,作为上述添加物的例子,可以举出水、生理盐水、医药上允许的有机溶剂、胶原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymer)、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原酸胶、阿拉伯胶、酪蛋白、明胶、琼脂、双甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂酸、硬脂醇、人血清蛋白(HSA)、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、PBS、活体内分解性聚合物、无血清培养基、作为医药添加物允许的表面活性剂或生物体内允许的生理PH缓冲液等。所用的添加物可根据剂型从上述中适当地选择或组合,但并不限定于此。
本发明中,所谓的“包封”是指药物被包埋于载体内部的状态,还可以是在作为载体构成成分的脂质层内含有一部分或全部药物的状态。本发明的载体可以通过多种方法进行精制,可以列举的方法有凝胶过滤、透析、膜分离及离心法等,通过这些方法可以除去未包封到载体内的药物。
本发明中脂质体制剂的制备方法,该方法为先将脂材和药物溶解在有机溶剂中,旋转薄膜法除去有机溶剂,然后,添加亲水性高分子脂质衍生物修饰所述囊泡的外表面,最终经过高压均质设备脂质体混悬液的粒径降低到所要求的水平。
在一项体内评价试验中,采用20只大鼠来研究6-甲氧基双脱氧鸟苷注射液和6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体(实施例1方法制备)的体内药动学试验中,分别在大鼠给药后0.5h,1h,4h,8h测定大鼠体内6-甲氧基双脱氧鸟苷药的浓度,结果如表1所示,药时曲线如附图1所示,可以看出,6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体能够明显提高药物在体内的滞留时间,从而更好的发挥药效。
表1 6-甲氧基双脱氧鸟苷注射液和6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体体内药时数据
0.5h | 1.0h | 2.0h | 4.0h | 8.h | |
6-甲氧基双脱氧鸟苷注射液 | 30.15±5.68 | 10.32±6.12 | 1.05±2.15 | N | N |
6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体 | 42.15±6.49 | 31.15±4.68 | 17.15±4.16 | 8.15±3.16 | 4.15±2.68 |
附图
附图1 6-甲氧基双脱氧鸟苷注射液和6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体体内药时曲线。
具体实施例
实施例1:
6-甲氧基双脱氧鸟苷 0.051g
氢化大豆磷脂胆酰碱 0.4220g
PEG5000-PG 0.3645g
胆固醇 0.1760g
分别在50ml无水乙醇中溶解氢化大豆磷脂胆酰碱及胆固醇后,采用旋转蒸发仪于50℃下去除乙醇,加入15ml的6-甲氧基双脱氧鸟苷溶液(3.3mg/ml),使其充分浸润,用漩涡混合器搅拌,制备脂质体混悬液。在上述脂质体混悬液中加入1.21ml聚乙二醇5000-磷脂酰甘油(PEG5000-PG)的蒸馏水溶液(相当于混合脂质的总脂质量的0.475mol%),通过60℃下加热30分钟,以PEG5000-PG修饰脂质体表面。在60℃下依次通过高压机均质机(Niro Soavi)中的过滤器(0.2um滤器2次,0.1um滤器2次),制备最终的脂质体混悬液。
实施例2:
6-甲氧基双脱氧鸟苷 0.060g
氢化大豆磷脂胆酰碱 0.4120g
PE63000-PE 0.3845g
胆固醇 0.1520g
在25ml常温的乙醇中溶解氢化大豆磷脂胆酰碱及胆固醇后,采用旋转蒸发仪于50℃下去除乙醇,加入10ml的6-甲氧基双脱氧鸟苷溶液(6.0mg/ml),使其充分浸润,用漩涡混合器搅拌,制备脂质体混悬液。在上述脂质体混悬液中加入含聚乙二醇3000-磷脂酰胆碱(PEG3000-PE)的蒸馏水溶液(相当于混合脂质的总脂质量的0.475mol%),在50℃下依次通过高压机均质机(Niro Soavi)中的过滤器(0.2um滤器2次,0.1um滤器3次),制备最终的脂质体混悬液。
实施例3:
6-甲氧基双脱氧鸟苷 0.060g
卵磷脂 0.4520g
PEG4000-PE 0.1845g
胆固醇 0.2020g
在25ml常温加热的乙醇中溶解卵磷及胆固醇后,采用旋转蒸发仪于55℃下去除乙醇,加入10ml的6-甲氧基双脱氧鸟苷溶液(6.0mg/ml),使其充分浸润,用漩涡混合器搅拌,制备脂质体混悬液。在上述脂质体混悬液中加入聚乙二醇4000-磷脂酰乙醇胺(PEG4000-PE)的蒸馏水溶液(相当于混合脂质的总脂质量的0.475mol%),在65℃下依次通过高压机均质机(Niro Soavi)中的过滤器(0.2um滤器2次,0.1um滤器2次),制备最终的脂质体混悬液。
实施例4:
6-甲氧基双脱氧鸟苷 0.060g
大豆磷脂胆酰碱 0.4520g
维生素E 0.085g
PEG2000-PE 0.1845g
胆固醇 0.2020g
在30ml的乙醇中溶解大豆磷脂胆酰碱、维生素E及胆固醇后,采用旋转蒸发仪于50℃下去除乙醇,加入10ml的6-甲氧基双脱氧鸟苷溶液(6.0mg/ml),使其充分浸润,用漩涡混合器搅拌,制备脂质体混悬液。在上述脂质体混悬液中加入含聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG2000-PE)的蒸馏水溶液(相当于混合脂质的总脂质量的0.475mol%),在50℃下依次通过高压机均质机(Niro Soavi)中的过滤器(0.2um滤器2次,0.1um滤器2次),制备最终的脂质体混悬液。
实施例5:
6-甲氧基双脱氧鸟苷 0.060g
大豆磷脂胆酰碱 0.4520g
生育酚 0.085g
PEG4000-PG 0.1845g
胆固醇 0.2020g
在25ml的乙醇中溶解氢化大豆磷脂胆酰碱及生育酚和胆固醇后,采用旋转蒸发仪于50℃下去除乙醇,加入15ml的6-甲氧基双脱氧鸟苷溶液(4.0mg/ml),使其充分浸润,用漩涡混合器搅拌,制备脂质体混悬液。在上述脂质体混悬液中加入含聚乙二醇4000-磷脂酰甘油(PE64000-PG)的蒸馏水溶液(相当于混合脂质的总脂质量的0.475mol%),在60℃下依次通过高压机均质机(Niro Soavi)中的过滤器(0.2um滤器2次,0.1um滤器1次),制备最终的脂质体混悬液。
Claims (10)
1.一种含有6-甲氧基双脱氧鸟苷的脂质体制剂,该脂质体的囊泡由含有磷脂作为主膜材的脂质双层膜构成,美他卡韦包封在内水相,其中所述脂质体外表面被亲水性高分子材料修饰。
2.根据权利要求1所述的脂质体制剂,该脂质体制剂含有药物和磷脂的摩尔比为0.05~0.2∶1范围下载带所述药物。
3.根据权利要求2中的任一项所述的脂质体制剂,其中所述主要膜材为相转移点为50℃以上的磷脂。
4.根据权利要求1~3中的任一项所述的脂质体制剂,其中所述磷脂优选为被氢化的磷脂或神经鞘磷脂。
5.根据权利要求1~4中的任一项所述的脂质体制剂,其中作为所述脂质双层膜成分,还含有所述磷脂以外的其他脂质。
6.根据权利要求5所述的脂质体制剂,其中作为所述脂质双层膜的膜成分,还含有胆固醇。
7.根据权利要求1所述的脂质体制剂,其中所述亲水性高分子为分子量500~4,000道尔顿的聚乙二醇磷脂衍生物。
8.根据权利要求7所述的脂质体制剂,其中所述聚乙二醇磷脂衍生物为聚乙二醇2000-磷脂酰甘油(PEG2000-PG)、聚乙二醇4000-磷脂酰甘油(PEG4000-PG)、聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG2000-PE)或聚乙二醇4000-磷脂酰乙醇胺(PEG4000-PE)。
9.根据权利要求1~8任一项所述的脂质体制剂,其中所述脂质体制剂的平均粒径为100-200nm。
10.权利要求1所述的脂质体制剂的制备方法,该方法为先将脂材和药物溶解在有机溶剂中,旋转薄膜法除去有机溶剂,然后,添加亲水性高分子脂质衍生物修饰所述囊泡的外表面,最终经过高压均质设备脂质体混悬液的粒径降低到所要求的水平。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009089702A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Limited | 6-méthoxy-2',3'-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant |
CN105412015A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-03-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 甘草次酸修饰的恩替卡韦脂质体制剂及其制备方法 |
CN105534905A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种含有恩替卡韦的多囊脂质体及其制备方法 |
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2007
- 2007-10-26 CN CNA2007101340335A patent/CN101147728A/zh active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009089702A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Limited | 6-méthoxy-2',3'-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant |
US8349811B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-01-08 | Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Limited | Stable 6-methoxy-2′,3′-dideoxyguanosine, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
CN105412015A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-03-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 甘草次酸修饰的恩替卡韦脂质体制剂及其制备方法 |
CN105534905A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种含有恩替卡韦的多囊脂质体及其制备方法 |
CN105534905B (zh) * | 2015-12-28 | 2017-03-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种含有恩替卡韦的多囊脂质体及其制备方法 |
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