CN103932981A - 一种肝素钠封管注射液 - Google Patents

Abstract

本发明公开了肝素钠封管注射液。本发明提供了成人使用的肝素钠封管注射液，每100毫升该注射液中含有：肝素钠1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg。本发明还提供了小儿使用的肝素钠封管注射液，每100毫升该注射液中含有肝素钠0.1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg。本发明肝素钠封管注射液的pH值与渗透压与人体血液相接近，避免了局部凝血堵管现象，减少了封管注射液的出血等不良反应，稳定性和安全性有显著提升。

Description

一种肝素钠封管注射液

技术领域

本发明涉及一种封管注射液及其制备方法，尤其涉及肝素钠封管注射液及其制备方法，属于肝素钠封管注射液的制备领域。

背景技术

肝素钠主要存在于哺乳动物的组织中。商品用的肝素钠主要是从猪的肠粘膜中提取的钠盐。肝素钠是一种酸性粘多糖，是需要迅速达到抗凝作用的首选药物。肝素钠可以与抗凝血酶的一些赖氨酸残基相结合，使抗凝血酶不能发挥作用而达到抗凝血的作用。临床广泛应用于治疗深层近端静脉血栓形成、肺栓塞、急性动脉闭塞或心肌梗死：也可用于外科预防血栓形成。肝素钠的另一重要临床应用是在心脏手术和肾脏透析时维持血液体外循环畅通。

肝素钠的主要不良反应为用药过多可致自发性出血。故临床大量使用时应备有硫酸鱼精蛋白注射液，以备肝素钠用量过多引起大出血时进行急救。自2008年以来，美国等发生多起肝素钠过敏反应事件，怀疑与肝素钠原料中的杂质有关。因此中检所出台了肝素钠的补充检验方法，用毛细管电泳法检测肝素钠中的多硫酸软骨素。2010年版药典增加了用高效液相法检测肝素钠中的多硫酸软骨素及硫酸皮肤素等杂质，为肝素钠的安全性提供了保证。

目前，国内有30多家企业生产肝素钠注射液，规格为2ml:12500单位～1000单位。常规生产的肝素钠注射液用于封管液有以下缺陷：1.高浓度的肝素钠注射液不能直接用于封管液，必须稀释后使用。2.高浓度的肝素钠注射液引易引起自发性出血。3，高浓度的肝素钠注射液生产工艺为非最终灭菌产品，存在着无菌不可靠的隐患；4，由于注射液的pH值与血液中的pH值相差较大，而且不是等渗溶液容易引起局部刺激与出血等。因此本发明的肝素钠封管注射液浓度体积合适。由于使用了氯化钠作为标准等渗液调节剂，能够使注射液与血液的等渗相符，使用了氢氧化钠作为pH值的调节剂，在药液中不增加其他物质或离子的情况下，保持了药液的pH值和渗透压与血液的pH值与渗透压基本相符，减少了局部刺激与出血的现象，且发明了检测肝素钠杂质不受氯化钠的干扰的检测方法。

肝素钠封管注射液可降低肝素钠的出血等不良反应及局部刺激等现象，如何能够达到等渗又不增加注射液的物质及离子是目前亟待需要解决的技术难题。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明人经过锐意研究，发明了一种肝素钠封管注射液，通过控制药液的等渗调节剂、pH调节剂及其用量、优选滤材过滤径以及优化灭菌温度及时间等，有效解决肝素钠的出血及局部刺激，提高注射液的稳定性及安全性。

为此，本发明首先提供一种成人使用的（规格为5ml:500单位或10ml:1000单位的）肝素钠封管注射液，每100毫升该注射液中含有：肝素钠1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg；pH值为6.5～7.6。

本发明还提供一种小儿使用的（规格为5ml:50单位或10ml:100单位）肝素钠封管注射液，每100毫升该注射液中含有：肝素钠0.1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg；pH值为6.5～7.6。

本发明还提供了一种制备成人使用的（规格为5ml:500单位或10ml:1000单位的）肝素钠封管注射液的方法，该方法包括：

（1）按照所述用量取各组分：每100毫升注射液中含有：肝素钠1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg，余量为注射用水；

（2）将氢氧化钠溶解于注射用水中至匀，加入肝素钠、氯化钠溶解至匀，过滤，灌封，分装，灭菌，即得。

本发明进一步提供了一种制备小儿使用的（规格为5ml:50单位或10ml:100单位的）肝素钠封管注射液的方法，该方法包括：

（1）按照所述用量取各组分：每100毫升注射液中含有：肝素钠0.1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg，余量为注射用水；

（2）将氢氧化钠溶解于注射用水中至匀，加入肝素钠、氯化钠溶解至匀，过滤，灌封，分装，灭菌，即得。

经检测，本发明的肝素钠封管注射液的渗透压为295～310mosmol/kg，pH值为6.5～7.6。

本发明为保证注射液特别是静脉注射液的安全性，在尽量不增加药液物质的种类和离子的数量保证药液的渗透压与血液的渗透压一致，因此使用氯化钠作为渗透压调节剂。同时解决了氯化钠对肝素杂质检测的干扰。

为防止封管注射液对血管的刺激性引起的局部不适，使用氢氧化钠调节药液的pH值为6.5～7.6，接近人体血液的pH值（7.4）

本发明的注射液在制成封管注射液时将液体经滤径0.45～0.22微米的微孔滤膜过滤。

本发明的封管注射液为保证注射液的无菌安全，采用115℃的高温对肝素钠封管注射液进行过度杀灭。

本发明的封管注射液有以下效果：

(1)低浓度等渗：本发明经研究采用0.9%氯化钠溶液是最佳渗透压调节剂。采用甘露醇、葡萄糖作为等渗调节剂，一是增加了注射液的物质的种类，作为静脉注射存在着一定的安全风险；二是血糖偏高的患者不能使用；三是肝素钠是一种酸性粘多糖，含有葡萄糖醛基，对肝素钠有关物质的检测有着极大的干扰。生理盐水是人体必需的液体，对人体安全，且氯化钠对肝素钠有关物质的检测的干扰已排除。因此本发明采用0.9%氯化钠溶液作为渗透压调节剂是最佳选择。经多次实验：10单位/ml、100单位/ml的肝素钠封管注射液中加入9mg/ml的氯化钠，可使注射液的渗压达到295～310mosmol/kg,接近人血液的渗透压313mosmol/kg,保证了肝素钠封管注射液的等渗效果。

（2）注射液安全性高：注射液的安全性包括两个方面：1.注射液处方的安全性。注射液特别是静脉注射液的辅料使用原则是：在保证注射液稳定性的前提下，能不使用辅料尽量不使用辅料，能使用一种辅料尽量不使用二种辅料，以减少液体中物质的种类及离子种类数量，本发明封管注射尽量少加辅料，只加入氯化钠用以调节溶液的渗透压，用氢氧化钠调节溶液的PH值，以保证注射液的安全性。2.注射液无菌性：肝素钠是一种酸性粘多糖，大浓度肝素钠在酸性条件加热N－硫酸基容易分解而导致失活，因此常规生产的肝素钠注射液只能作为非最终灭菌产品来生产，存在着无菌无保障的隐患。肝素钠在碱性溶液较稳定。经实验：低浓度的肝素钠封管注射液，在PH值为6.5～7.6左右的条件，经115℃30～40分钟灭菌后，溶液较稳定，效价无下降，有关物质无增加。pH值降为7.4左右。既保证了注射液的无菌安全，pH值与人体血液的pH值相符合。

（3）注射液稳定性高：肝素钠封管注射液的稳定性包括：肝素钠效价及有关物质的稳定性、注射液渗透压的稳定性。肝素钠封管注射液在贮存过程中降解会产生有关物质，这些杂质或有关物质一般是多硫酸软骨素和硫酸皮肤素，有关物质超标时会产生过敏反应。肝素钠封管注射液在长期贮存过程中，肝素钠会发生降解，效价及有关物质不发生变化或少量变化，是保持肝素钠封管注射液的稳定性的重要方面。肝素钠结构的重要组成N—硫酸键，是保持肝素钠活性的重要结构。N－硫酸键在酸性溶液中易发生降解，在偏碱性溶液中稳定。经研究发现，肝素钠封管注射液在PH值6.0以下高温灭菌效价下降较明显，有关物质变化也较明显，在贮存过程中变化也较大。在PH值6.5～7.6以下在高温灭菌及贮存过程中性质较稳定。因此我们用氢氧化钠调节药液的pH值在7.0～7.6左右，与人体血液的pH值一致。

本发明经多次实验，选择了氯化钠作为渗透压作为调节剂，氢氧化钠作为PH调节剂，提供了调节剂的用量，提供了封管注射液的生产工艺，既避免了血管局部凝血堵管保持输液畅通，减少了局部刺激性和出血现象，提高了肝素钠封管注射液的稳定性，降低了肝素钠可能降解引起的过敏反应，制作了适应于成人及儿童使用两种规格的封管注射液。处方简单，工艺成熟，注射液安全可靠。

具体实施方式

通过下列实施例将更具体说明本发明的实施方式，但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实施例1成人使用的肝素钠封管注射液的制备

制法：按比例称（量）取以上物料，先把氢氧化钠溶解于注射用水中至匀，加入肝素钠、氯化钠溶解至匀，测定pH值在6.5～7.6，用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，分装成每支5ml或10ml.115℃30～40分钟灭菌。检漏灯检包装即得肝素钠封管注射液。实施例2小儿使用的肝素钠封管注射液的制备

制法：按比例称（量）取以上物料，先把氢氧化钠溶解于注射用水中至匀，加入肝素钠、氯化钠溶解至匀，测定pH值在6.5～7.6，用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，分装成每支5ml或10ml.115℃30～40分钟灭菌。检漏灯检包装即得肝素钠封管注射液。

对比实施例1成人使用的肝素钠封管注射液的制备

处方    肝素钠        10万单位

注射用水加至   1000ml

制法：将肝素钠溶解到注射用水中至匀调节pH值在5.5～5.8，用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，分装成每支5ml或10ml.115℃30～40分钟灭菌。检漏灯检包装即得肝素钠封管注射液。

对比实施例2 小儿使用的肝素钠封管注射液的制备

处方    肝素钠        1万单位

注射用水加至1000ml

制法：将肝素钠溶解到注射用水中至匀调节pH值在5.5～5.8，用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，分装成每支5ml或10ml.115℃30～40分钟灭菌。检漏灯检包装即得肝素钠封管注射液。

实验例1本发明肝素钠封管注射液的稳定性实验

一、实验样品

1、供试品：实施例1制备的肝素钠封管注射液；

2、对照品：对比实施例1制备的肝素钠封管注射液；

二、实验方法及结果

将实验样品进行加速实验（40℃±2℃、相对湿度75%±5%）作对比实验。结果证明本品比对照品人有更好的稳定性。具体实验情况见表1：

表1加速试验对比结果

实验例2本发明肝素钠封管注射液的稳定性实验

二、实验样品

1、供试品：实施例2制备的肝素钠封管注射液；

2、对照品：对比实施例2制备的肝素钠封管注射液；

二、实验方法及结果

将实验样品进行加速实验（40℃±2℃、相对湿度75%±5%）作对比实验。结果证明本品比对照品人有更好的稳定性。具体实验情况见表2：

表2加速试验对比结果

实验例3调节渗透压的氯化钠溶液浓度的优化实验

本实验选择不同浓度的氯化钠溶液，配制成100单位/ml的肝素钠溶液，测定不同氯化钠溶液浓度的肝素钠溶液的渗透压，结果记录见表3。

检测仪器：FM－8P型全自动冰点渗透压计（不同浓度的氯化钠溶液配制3次，每批次检测3次）。

表3

氯化钠溶液浓度（%）	渗透压（mobmol/kg）均
		0.3	106
0.4	149
		0.5	165
0.6	189
		0.7	202
0.8	259

0.9	308
		1.0	354
1.1	369
		1.2	383

本发明非常意外的发现，0.9%氯化钠的肝素钠溶液的渗透压为308，非常接近于人体血液的渗透压，因此本发明优选肝素钠溶液的渗透压调节剂的氯化钠溶液的浓度为0.9%，即每毫升溶液中含有氯化钠的量为9mg。

Claims (6)

1.一种成人使用的肝素钠封管注射液，其特征在于，每100毫升该注射液中含有：肝素钠1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg。 

2.一种小儿使用的肝素钠封管注射液，其特征在于，每100毫升该注射液中含有：肝素钠0.1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg。 

3.按照权利要求1或2所述的肝素钠封管注射液，其特征在于：肝素钠封管注射液的渗透压为295～310mosmol/kg。 

4.按照权利要求1或2所述的肝素钠封管注射液，其特征在于：pH值为6.5～7.6。 

5.一种制备权利要求1所述的成人使用的肝素钠封管注射液的方法，该方法包括： 

(1)按照所述用量取各组分：每100毫升注射液中含有：肝素钠1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg，余量为注射用水； 

(2)将氢氧化钠溶解于注射用水中至匀，加入肝素钠、氯化钠溶解至匀，过滤，灌封，分装，灭菌，即得。 

6.一种制备权利要求2所述的小儿使用的肝素钠封管注射液的方法，该方法包括： 

(1)按照所述用量取各组分：每100毫升注射液中含有：肝素钠0.1万单位、氯化钠0.9g和氢氧化钠0.16mg，余量为注射用水； 

(2)将氢氧化钠溶解于注射用水中至匀，加入肝素钠、氯化钠溶解至匀，过滤，灌封，分装，灭菌，即得。