CN104257604B - 羟乙基淀粉氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种羟乙基淀粉氯化钠注射液及其制备方法。其中羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法，包括浓配步骤和稀配步骤，并在浓配步骤和稀配步骤分别加入部分活性炭。本发明所提供的这种羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法，利用活性炭安全、无热源，且可有效吸附物料中的细菌内毒素及其他杂质的优势，在注射剂的制备过程中加入活性炭。通过将活性炭分别在浓配和稀配两个步骤中添加，减少单独在一个步骤(例如浓配步骤)中所使用的活性碳的用量，降低每个步骤中过滤过程中通过钛棒的活性炭的量，改善了钛棒被堵塞的现象，加快了过滤速度，缩短了过滤时间，提高了生产效率，更适用于工业化生产。

Description

羟乙基淀粉氯化钠注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种羟乙基淀粉氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术

目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、果糖、钠盐、血浆蛋白、白蛋白等几种药物，但近年来，由于羟乙基淀粉本身是由淀粉改造而成，其结构和糖原相似，过敏发生率远低于右旋糖酐，无生物制品的肝炎感染的威胁，治疗费用又较低，而日益受到临床欢迎。

在现有羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备过程中，为了保证羟乙基淀粉氯化钠注射液无热原、保证其安全性，减少药液中的杂质，在生产过程中要加入一定量的活性炭进行吸附。然而，这种活性炭的添加，往往会使得本身黏度就较高的羟乙基淀粉氯化钠注射液在去除活性炭的过滤过程更加困难，会造成钛棒被堵塞，过滤速度变慢、时间增长问题。严重时，甚至因造成抽滤泵过热导致生产无法继续进行，造成物料的浪费。同时，若脱炭不完全导致残留的活性炭进入药液中，使药液的不溶性微粒增多，增加患者的用药风险。

现在急需研发一种羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法，以改善除活性炭的过滤过程中钛棒被堵塞，过滤速度变慢的现象。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种羟乙基淀粉氯化钠注射液及其制备方法，以改善除活性炭的过滤过程中钛棒被堵塞，过滤速度变慢的现象。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法，包括浓配步骤和稀配步骤，其中在浓配步骤和稀配步骤中分别加入部分活性炭。

本发明所提供的这种羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法，利用活性炭安全、无热源，且可有效吸附物料中的细菌内毒素及其他杂质的优势，在注射剂的制备过程中加入活性炭。通过将活性炭分别在浓配和稀配两个步骤中添加，减少单独在一个步骤(例如浓配步骤)中所使用的活性碳的用量，降低每个步骤中过滤过程中通过钛棒的活性炭的量，改善了钛棒被堵塞的现象，加快了过滤速度，缩短了过滤时间，提高了生产效率，更适用于工业化生产。同时，通过将活性炭分别在浓配和稀配两个步骤中添加，在优化过滤速度的同时，还提高了过滤质量，使药液在易于过滤的同时几乎不含不溶性微粒。与此同时分别对浓配和稀配过程中所产生的杂质进行吸附，进一步提高了产品质量，进而提高了患者用药的安全性。

本发明所提供的这种注射液的制备方法并不限于这种羟乙基淀粉氯化钠注射液，其适用于任意注射液的制备，其中特别适用于粘度较大的注射液的制备。在本发明中所使用的活性炭采用常规粒径范围即可，其中特别优选粒径为1-100μm的活性炭。

本发明所提出的上述羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法采用常规制备方法即可，只要在浓配步骤和稀配步骤分别加入部分活性炭即可改善钛棒被堵塞的现象。在本发明的一种优选实施方式中，上述制备方法的浓配步骤包括：将羟乙基淀粉和氯化钠分别投入到注射用水中，搅拌溶解后，加入第一部分活性炭，搅拌均匀，加热沸腾后过滤即得浓配液；上述方法中稀配步骤包括：在浓配液中补加注射用水至所需量，加入第二部分活性炭，搅拌均匀，过滤至药液澄明后得稀配液。在这种实施方式中，通过限定活性炭加入方式和加入时机，使活性炭过滤的更为完全，有利于提高产品质量。

在实际操作中，在上述稀配步骤中过滤至药液澄明后，还可以进一步包括检查药物活性物质含量，以及用HCl和/或NaOH溶液调节pH值的步骤。这一步骤根据本领域的常规手段进行即可。

具体地，本发明提供一种羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法：所述注射液中每升含羟乙基淀粉57g～63g，氯化钠8.55g～9.45g，

①浓配步骤：在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，投入羟乙基淀粉与氯化钠，搅拌溶解后，按稀配总体积加入活性炭0.035％～0.1(g/ml)搅拌均匀，加热沸腾，先经0.8-1.5μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.4-0.5μm聚醚砜滤芯过滤即得浓配液；

②稀配步骤：将上述浓配液补加注射用水至总量，按稀配总体积加入活性炭0.015～0.05％(g/ml)，搅拌均匀，经孔径为0.20-0.4μm聚醚砜滤芯过滤，检查药液澄明后，检测含量，调节pH值，得稀配液；

③灌装、封口，灭菌，灯检、包装。

在本发明上述制备方法的浓配步骤和稀配步骤中，所加入的活性炭的用量在起到吸附杂质作用的同时不会影响制备过程的运行即可。在本发明的一种优选实施方式中，在浓配步骤中，所加入的活性炭的量与稀配液总体积的固/液比为0.035％～0.1％(g/ml)，优选为0.05％～0.09％(g/ml)，更优选为0.06％～0.08％(g/ml)，特别优选为0.07％(g/ml)。在稀配步骤中，所加入的活性炭的量与稀配液总体积的固/液比为0.015％～0.05％(g/ml)，优选为0.02％～0.04％(g/ml)，更优选为0.03％(g/ml)。采用上述活性炭加入方式及加入量使药液易于过滤，大大缩短了过滤时间，同时活性炭过滤完全，药液几乎不含不溶性微粒，提高了生产效率，产品质量得到提高。

在本发明中对活性炭的总用量没有特殊要求，实际研发和生产过程中，以活性炭吸附细菌内毒素及杂质为指标，产品质量符合要求即可。在本发明的一种优选实施方式中，上述浓配步骤和稀配步骤中活性炭的总量为稀配液总体积的0.05％～0.15％(g/ml)。若活性炭的用量太大，势必会造成过滤困难的情况，违反了本发明的初衷。更为优选地，在浓配和稀配过程中活性炭的总量控制在0.05％到0.10％(g/ml)之间。

在本发明的一种优选实施方式中，在浓配步骤中，过滤步骤包括：先采用0.8-1.5μm的滤芯过滤，然后再采用0.4-0.5μm滤芯过滤。在稀配步骤中，过滤步骤采用孔径为0.20-0.4μm的滤芯进行过滤。采用上述过滤方式和滤芯范围，能够更好地过滤活性炭，获得几乎不含不溶性微粒的药液，提高了生产效率，产品质量得到提高。更为优选地，所使用的滤芯的材质包括但不限于四氟乙烯、尼龙、聚丙烯、醋酸纤维、聚醚砜的一种或多种。

本发明上述羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法，在稀配步骤后还包括灌装、封口，灭菌，灯检和包装，其中，灭菌步骤优选为115℃～125℃，10～30分钟湿热灭菌，更为优选115℃，30分钟或121℃，12分钟湿热灭菌。

在本发明上述羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法适用于任意羟乙基淀粉氯化钠比例组合，在一种优选的实施方式中，该羟乙基淀粉氯化钠注射液中，每升注射液中含羟乙基淀粉57g～63g，氯化钠8.55g～9.45g。同时，在上述制备方法中，含羟乙基淀粉优选为羟乙基淀粉20、羟乙基淀粉40、羟乙基淀粉200/0.5或羟乙基淀粉130/0.4。

同时，在本发明中还提供了一种羟乙基淀粉氯化钠注射液，该羟乙基淀粉氯化钠注射液采用上述方法制备而成。本发明所提供的这种羟乙基淀粉氯化钠注射液通过采用本发明上述制备方法制备而成，其药液几乎不含不溶性微粒，产品质量得到了提高。

应用本发明上述方案一种羟乙基淀粉氯化钠注射液及其制备方法，利用活性炭安全、无热源，且可有效吸附物料中的细菌内毒素及其他杂质的优势，在注射剂的制备过程中加入活性炭。通过将活性炭分别在浓配和稀配两个步骤中添加、选择活性炭的量与稀配液总体积的固/液比和滤芯孔径，减少单独在一个步骤(例如浓配步骤)中所使用的活性碳的用量，降低每个步骤中过滤过程中通过钛棒的活性炭的量，改善了钛棒被堵塞的现象，加快了过滤速度，缩短了过滤时间，提高了生产效率，更适用于工业化生产。同时，通过将活性炭分别在浓配和稀配两个步骤中添加，在优化过滤速度的同时，还提高了过滤质量，使药液在易于过滤的同时几乎不含不溶性微粒。与此同时分别对浓配和稀配过程中所产生的杂质进行吸附，进一步提高了产品质量，进而提高了患者用药的安全性。

具体实施方式：

以下结合具体实施例1-9本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

实施例1(S1)：

①浓配步骤：在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，投入计算量的羟乙基淀粉200/0.5与氯化钠，搅拌溶解后，按稀配总体积的加入活性炭0.035％(g/ml)搅拌均匀，加热沸腾30分钟后，先经1.0μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得浓配液。

②稀配步骤：将上述浓配液补加注射用水至总量，按稀配总体积的加入活性炭0.015％(g/ml)，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚醚砜滤芯过滤，检查药液澄明后，检测含量，并用HCl和/或NaOH溶液调节pH值，得稀配液。

③灌装、封口，在121℃下恒温12分钟灭菌，灯检、包装。

实施例2(S2)

①浓配步骤：在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，投入计算量的羟乙基淀粉200/0.5与氯化钠，搅拌溶解后，按稀配总体积的加入活性炭0.07％(g/ml)搅拌均匀，加热沸腾30分钟后，先经1.0μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得浓配液。

②稀配步骤：将上述浓配液补加注射用水至总量，按稀配总体积的加入活性炭0.03％(g/ml)，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚醚砜滤芯过滤，检查药液澄明后，检测含量，并HCl和/或NaOH溶液调节pH值，得稀配液。

③灌装、封口，在121℃下恒温12分钟灭菌，灯检、包装。

实施例3(S3)

①浓配步骤：在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，投入计算量的羟乙基淀粉200/0.5与氯化钠，搅拌溶解后，按稀配总体积的加入活性炭0.10％(g/ml)，搅拌均匀，加热沸腾30分钟后，经孔径为0.22μm聚丙烯滤芯过滤过滤即得浓配液。

②稀配步骤：将上述浓配液补加注射用水至总量，按稀配总体积的加入活性炭0.05％(g/ml)，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚丙烯滤芯过滤，检查药液澄明后，检测含量，并用HCl和/或NaOH溶液调节，得稀配液。

③灌装、封口，在121℃下恒温12分钟灭菌，灯检、包装。

实施例4(S4)

①浓配步骤：在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，投入计算量的羟乙基淀粉200/0.5与氯化钠，搅拌溶解后，按稀配总体积的加入活性炭0.09％(g/ml)搅拌均匀，加热沸腾30分钟后，先经1.0μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm醋酸纤维芯过滤过滤即得浓配液。

②稀配步骤：将上述浓配液补加注射用水至总量，按稀配总体积的加入活性炭0.04％(g/ml)，搅拌均匀，经孔径为0.22μm醋酸纤维滤芯过滤，检查药液澄明后，检测含量，并用HCl和/或NaOH溶液调节，得稀配液。

③灌装、封口，在121℃下恒温12分钟灭菌，灯检、包装。

实施例5(S5)

①浓配步骤：在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，投入计算量的羟乙基淀粉200/0.5与氯化钠，搅拌溶解后，按稀配总体积的加入活性炭0.06％(g/ml)搅拌均匀，加热沸腾30分钟后，经1.0μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得浓配液

②稀配步骤：将上述浓配液补加注射用水至总量，按稀配总体积的加入活性炭0.02％(g/ml)，搅拌均匀，经孔径为0.22μm聚丙烯滤芯过滤，检查药液澄明后，检测含量，并用HCl和/或NaOH溶液调节，得稀配液。

③灌装、封口，在115℃下恒温30分钟灭菌，灯检、包装。

实施例6(S6)

①浓配步骤：在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，投入计算量的羟乙基淀粉200/0.5与氯化钠，搅拌溶解后，按稀配总体积的加入活性炭0.08％(g/ml)搅拌均匀，加热沸腾30分钟后，先经1.0μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.45μm聚醚砜滤芯过滤即得浓配液。

②稀配步骤：将上述浓配液补加注射用水至总量，按稀配总体积的加入活性炭0.04％(g/ml)，搅拌均匀，经孔径为0.22μm醋酸纤维滤芯过滤，检查药液澄明后，检测含量，并用HCl和/或NaOH溶液调节，得稀配液。

③灌装、封口，在115℃下恒温30分钟灭菌，灯检、包装。

实施例7(S7)

制备工艺与实施例1相同，区别在于，在浓配阶段，先经1.5μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.4μm聚醚砜滤芯过滤即得浓配液；在稀配阶段，经孔径为0.2μm醋酸纤维滤芯过滤。

实施例8(S8)

制备工艺与实施例1相同，区别在于，在浓配阶段，先经0.8μm的聚醚砜滤芯过滤，再经0.5μm聚醚砜滤芯过滤即得浓配液；在稀配阶段，经孔径为0.4μm醋酸纤维滤芯过滤。

实施例9(S9)

制备工艺与实施例1相同，区别在于，灭菌条件为125℃灭菌10分钟。

对比例1(D1)

制备工艺与实施例1相同，区别在于，在浓配阶段，按稀配总体积的加入活性炭0.05％(g/ml)，在稀配阶段，不加入活性炭。

对比例2(D2)

制备工艺与实施例2相同，区别在于，在浓配阶段，按稀配总体积的加入活性炭0.1％(g/ml)，在稀配阶段，不加入活性炭。

对比例3(D3)

制备工艺与实施例3相同，区别在于，在浓配阶段，按稀配总体积的加入活性炭0.15％(g/ml)，在稀配阶段，不加入活性炭。

以下通过羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液的试验数据对本发明的优点进一步说明：

测试：考察实施例1至9以及对比例1至3中不同的加炭量、不同滤芯对样品各指标的影响。

测试结果：如表1及续表1所示。

表1.羟乙基淀粉氯化钠注射液药用特性

续表1.羟乙基淀粉氯化钠注射液药用特性

如表1及续表1的结果表明：分步加入活性炭制备的样品质量要优于只在浓配步骤加入活性炭的样品，同时过滤时间明显降低。同时，在浓配和稀配步骤中均加入活性炭的方式，三种不同浓度的加炭量，所制样品的羟乙基淀粉及氯化钠含量、吸收度、性状、可见异物、细菌内毒素、渗透压、不溶性微粒、分子量及分子量分布等各项检测指标检测结果均符合标准规定；其中活性炭用量为0.10％(浓配活性炭加入量0.07％；稀配活性炭加入量0.03％)时，产品的质量最优。

另外，在上述实施例中均是以羟乙基淀粉200/0.5为例进行的测试，但在本发明中含羟乙基淀粉并不限于羟乙基淀粉200/0.5，当采用羟乙基淀粉20、羟乙基淀粉40或羟乙基淀粉130/0.4时，也能够达到相同的效果。

二、滤芯材质对药液质量的影响

测试方法：分别采用聚丙烯、醋酸纤维、聚醚砜材质的滤芯，依照实施例2中的方法制备羟乙基淀粉氯化钠注射液，并测试聚丙烯、醋酸纤维、聚醚砜材质的滤芯对样品各指标的影响。

制备结果：如表2所示。

表2.滤芯材质对药液质量的影响

由表2中数据可知，采用聚丙烯、醋酸纤维、聚醚砜材质的滤芯均能够达到相应过滤效果，符合过滤要求。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种羟乙基淀粉氯化钠注射液的制备方法，包括浓配步骤和稀配步骤，所述注射液中每升含羟乙基淀粉57g～63g，氯化钠8.55g～9.45g，

①浓配步骤：在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，投入羟乙基淀粉与氯化钠，搅拌溶解后，按稀配总体积加入活性炭0.035％～0.1(g/ml)搅拌均匀，加热沸腾，先经0.8-1.5μm的滤芯过滤，再经0.4-0.5μm滤芯过滤即得浓配液；

②稀配步骤：将上述浓配液补加注射用水至总量，按稀配总体积加入活性炭0.015～0.05％(g/ml)，搅拌均匀，经孔径为0.20-0.4μm滤芯过滤，检查药液澄明后，检测含量，调节pH值，得稀配液；

③灌装、封口，灭菌，灯检、包装。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

在所述浓配步骤中，所加入的活性炭的量为所述稀配液总体积的0.05％～0.09％(g/ml)；

在所述稀配步骤中，所加入的活性炭的量为所述稀配液总体积的0.015％～0.05％(g/ml)。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，

在所述浓配步骤中，所加入的活性炭的量为所述稀配液总体积的0.06％～0.08％(g/ml)，

在所述稀配步骤中，所加入的活性炭的量为所述稀配液总体积的0.02％～0.04％(g/ml)。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

在所述浓配步骤中，所加入的活性炭的量为所述稀配液总体积的0.07％(g/ml)；

在所述稀配步骤中，所加入的活性炭的量为所述稀配液总体积的0.03％(g/ml)。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述滤芯的材质为四氟乙烯、尼龙、聚丙烯、醋酸纤维、聚醚砜的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述灭菌步骤为115℃～125℃，10～30分钟湿热灭菌。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含羟乙基淀粉为羟乙基淀粉20、羟乙基淀粉40、羟乙基淀粉200/0.5或羟乙基淀粉130/0.4。