CN114209647A - 一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法 - Google Patents

一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法。其制备方法为将处方量的羟乙基淀粉加入到配制总体积量40％～70％的注射用水中，加热沸腾，搅拌溶解，然后加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，降温，依次经孔径为0.2μm的聚丙烯滤芯和孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤，得羟乙基淀粉药液；补加注射用水至配制总量，加入pH调节剂调节pH至5.7～6.5，经孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装，灭菌，得所述羟乙基淀粉注射液。本申请通过加热煮沸，并配合采用特定孔径的滤芯进行三级过滤，减少了制备过程中引入的工艺杂质和不溶性微粒，并且显著降低了存储过程中杂质含量的增加。

Description

一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法。
背景技术
目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、血浆蛋白等药物。羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch，简称HES)由高分子量支链淀粉经降解、羟乙基化并进一步加工处理后制成。在临床上，羟乙基淀粉常用做容量治疗，静脉给药后，可迅速增加血容量，常用于救治因大出血，烧伤或其他外伤引起的休克或出血症，能防止回流血容量引起的循环障碍造成的各器官血流量、氧供量减少而出现的器官功能衰竭。几十年的实验研究与临床应用实践表明，从临床应用安全和血浆扩容量效果评价，羟乙基淀粉已成为世人用于治疗失血性和各种原因引起的休克病人的首选药品—血浆代用品。
现有羟乙基淀粉注射液在制备过程中需要使用活性炭进行脱色，不仅操作繁琐，还由于活性炭原材料与生产工艺的多样性、活化机理的不确定性、质量控制的局限性，可能会引入杂质和不溶性微粒，对产品质量造成影响。因此，研发一种不添加活性炭、操作简单的羟乙基淀粉注射液的制备工艺，对提高患者的用药安全及降低生产成本具有十分重要的意义。
发明内容
鉴于此，本申请提供一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法，通过采用特定孔径的多级聚丙烯、聚醚砜滤芯依次过滤，使得注射液产品中细菌、内毒素含量合格，减少工艺杂质和不溶性微粒的引入，同时还提高产品的质量稳定性。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种羟乙基淀粉注射液的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：
步骤A、将处方量的羟乙基淀粉加入到配制总体积量40％～70％的注射用水中，加热沸腾，搅拌溶解，然后加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，降温，依次经孔径为0.2μm的聚丙烯滤芯和孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤，得羟乙基淀粉药液；
步骤B、向所述羟乙基淀粉药液中补加注射用水至配制总量，加入pH调节剂调节pH至5.7～6.5，经孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装，灭菌，得所述羟乙基淀粉注射液。
相对于现有技术，本发明提供的羟乙基淀粉注射液的制备方法，具有以下优势：
本申请通过将处方量的羟乙基淀粉加入到注射用水中加热煮沸，不仅促进原料的溶解，还能实现将以5-羟甲基糠醛(5-HMF)为代表的杂质与羟乙基淀粉进行分离，有效减少了原料中的杂质含量，显著提高了羟乙基淀粉注射液的稳定性，并配合采用特定孔径、特定材质的滤芯进行三级过滤，减少了制备过程中引入的工艺杂质和不溶性微粒，同时还能将药液中的细菌、内毒素除去，并且显著降低了存储过程中杂质含量的增加。
本申请首先选择采用0.2μm的聚丙烯滤芯，能有效解决羟乙基淀粉药液粘度大难以过滤导致堵塞滤芯的问题，并初步截留原料中的杂质和细菌等，再采用孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤作为次级过滤和终端过滤，能有效截留微生物、细菌、内毒素和原料中的杂质，保证产品中细菌、内毒素含量合格，减少工艺杂质的引入，显著提升产品的质量。本发明通过严格控制制备工艺及参数，在羟乙基淀粉注射液生产过程中不采用活性炭，降低了对生产洁净区的污染，减轻了环保压力，也降低了活性炭可能引入的杂质和不溶性微粒，采用终端灭菌技术，显著提高了注射液的无菌保障水平，大大提高了产品临床用药的安全性，具有广阔的应用前景。
可选的，步骤A中，所述加热沸腾的时间为20min～30min。
优选的加热沸腾时间能有效将原料的杂质与羟乙基淀粉进行分离，并促进羟乙基淀粉充分溶解于注射用水中。
可选的，步骤A中，降温至温度为90℃～95℃。
优选的温度有利于粘度较大的羟乙基淀粉药液进行过滤。
可选的，步骤B中，所述灭菌的方式为121℃恒温灭菌12min～15min。
本发明采用终端灭菌工艺，大大提高了产品的无菌水平和灭菌效率。
可选的，步骤B中，所述灌装采用非PVC软袋进行灌装。
如采用采用聚丙烯多层共挤输液袋进行灌装。
可选的，步骤A和步骤B中，所述注射用水的温度为60℃～70℃。
可选的，所述pH调节剂为盐酸溶液。
进一步优选的，所述盐酸溶液的浓度为0.1mol/L。
可选的，所述复方电解质包括氯化钠、氯化钾、氯化镁和醋酸钠。
本申请还提供一种羟乙基淀粉注射液，由上述任一项所述的羟乙基淀粉注射液的制备方法制备得到。
可选的，所述羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质、pH调节剂和注射用水组成，其中，每1000mL羟乙基淀粉注射液中包含如下原料：羟乙基淀粉：57g～63g，醋酸钠：4.3g～4.9g，氯化钠：5.7g～6.4g，氯化钾：0.2g～0.4g和氯化镁：0.2g～0.4g，所述注射液的pH值为5.7～6.5。
本发明提供的羟乙基淀粉注射液，以羟乙基淀粉为主药，以复方电解质为等渗剂，显著提高了羟乙基淀粉注射液的稳定性，加速6个月试验过程中，细菌内毒素含量复合规定，杂质含量基本不增加，pH值稳定，溶液颜色始终为无色澄明溶液。与现有技术相比，本申请产品质量稳定，还降低了生产成本，便于实现工业化生产，具有较高的推广价值。
所述羟乙基淀粉为羟乙基淀粉130/0.4。
所述pH调节剂为盐酸溶液。
进一步优选的，所述盐酸溶液的浓度为0.1mol/L。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质、pH调节剂和注射用水组成，其中，每1000mL羟乙基淀粉注射液中包含如下原料：羟乙基淀粉130/0.4：57g，醋酸钠：4.3g，氯化钠：5.7g，氯化钾：0.2g和氯化镁：0.2g，所述注射液的pH值为5.7。
上述羟乙基淀粉注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、取70℃注射用水400mL，加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加热沸腾25min，搅拌溶解，然后加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，降温至90℃后依次经孔径为0.2μm的聚丙烯滤芯和孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤，得羟乙基淀粉药液；
步骤B、向所述羟乙基淀粉药液中补加注射用水至1L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.7，检测含量、pH合格后，经孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装于聚丙烯多层共挤输液袋，121℃恒温灭菌12min，得所述羟乙基淀粉注射液。
实施例2
本实施例提供一种羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质、pH调节剂和注射用水组成，其中，每1000mL羟乙基淀粉注射液中包含如下原料：羟乙基淀粉130/0.4：63g，醋酸钠：4.9g，氯化钠：6.4g，氯化钾：0.4g和氯化镁：0.4g，所述注射液的pH值为6.5。
上述羟乙基淀粉注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、取60℃注射用水700mL，加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加热沸腾30min，搅拌溶解，然后加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，降温至95℃后依次经孔径为0.2μm的聚丙烯滤芯和孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤，得羟乙基淀粉药液；
步骤B、向所述羟乙基淀粉药液中补加注射用水至1L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5，检测含量、pH合格后，经孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装于聚丙烯多层共挤输液袋，121℃恒温灭菌15min，得所述羟乙基淀粉注射液。
实施例3
本实施例提供一种羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质、pH调节剂和注射用水组成，其中，每1000mL羟乙基淀粉注射液中包含如下原料：羟乙基淀粉130/0.4：60g，醋酸钠：4.63g，氯化钠：6.02g，氯化钾：0.3g和氯化镁：0.3g，所述注射液的pH值为6.1。
上述羟乙基淀粉注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、取65℃注射用水500mL，加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加热沸腾28min，搅拌溶解，然后加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，降温至92℃后依次经孔径为0.2μm的聚丙烯滤芯和孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤，得羟乙基淀粉药液；
步骤B、向所述羟乙基淀粉药液中补加注射用水至1L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.1，检测含量、pH合格后，经孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装于聚丙烯多层共挤输液袋，121℃恒温灭菌13min，得所述羟乙基淀粉注射液。
为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。
对比例1
本对比例提供一种羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质、pH调节剂和注射用水组成，其中，每1000mL羟乙基淀粉注射液中包含如下原料：羟乙基淀粉130/0.4：57g，醋酸钠：4.3g，氯化钠：5.7g，氯化钾：0.2g和氯化镁：0.2g，所述注射液的pH值为5.7。
上述羟乙基淀粉注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、取70℃注射用水400mL，加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，搅拌溶解，加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，然后加入1g针用活性炭脱色，煮沸保温20min，得羟乙基淀粉药液；
步骤B、向所述羟乙基淀粉药液中补加注射用水至1L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.7，检测含量、pH合格后，经孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装于聚丙烯多层共挤输液袋，121℃恒温灭菌12min，得所述羟乙基淀粉注射液。
对比例2
本对比例提供一种羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质、pH调节剂和注射用水组成，其中，每1000mL羟乙基淀粉注射液中包含如下原料：羟乙基淀粉130/0.4：57g，醋酸钠：4.3g，氯化钠：5.7g，氯化钾：0.2g和氯化镁：0.2g，所述注射液的pH值为5.7。
上述羟乙基淀粉注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、取70℃注射用水400mL，加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，搅拌溶解，然后加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，依次经孔径为0.2μm的聚丙烯滤芯和孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤，得羟乙基淀粉药液；
步骤B、向所述羟乙基淀粉药液中补加注射用水至1L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.7，检测含量、pH合格后，经孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装于聚丙烯多层共挤输液袋，121℃恒温灭菌12min，得所述羟乙基淀粉注射液。
对比例3
本实施例提供一种羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质、pH调节剂和注射用水组成，其中，每1000mL羟乙基淀粉注射液中包含如下原料：羟乙基淀粉130/0.4：57g，醋酸钠：4.3g，氯化钠：5.7g，氯化钾：0.2g和氯化镁：0.2g，所述注射液的pH值为5.7。
上述羟乙基淀粉注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、取70℃注射用水400mL，加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加热沸腾25min，搅拌溶解，然后加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，降温至90℃后依次经孔径为孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯和0.2μm的聚丙烯滤芯过滤，得羟乙基淀粉药液；
步骤B、向所述羟乙基淀粉药液中补加注射用水至1L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.7，检测含量、pH合格后，经孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装于聚丙烯多层共挤输液袋，121℃恒温灭菌12min，得所述羟乙基淀粉注射液。
为了更好的说明本发明实施例提供的羟乙基淀粉注射液的稳定性特性，参照药物制剂稳定性指导原则，下面将实施例1～3以及对比例1～3制备的羟乙基淀粉注射液产品进行加速考察试验，在温度40℃±2℃、湿度25％±5％条件下分别进行1月、2月、3月、6月的加速试验，结果见下表1～2所示。
表1加速试验结果
Figure BDA0003410769960000071
Figure BDA0003410769960000081
Figure BDA0003410769960000091
由上述试验数据可以看出，与对比例1相比，本申请提供的技术方案实现了在羟乙基淀粉注射液生产过程中不采用活性炭，采用终端灭菌技术，显著提高了注射液的无菌保障水平，大大提高了产品临床用药的安全性。与对比例2～3相比，本发明实施例1～3制备的羟乙基淀粉注射液的稳定性更高，产品批次间性状、pH值、含量在加速6个月试验过程中基本不变，且总杂含量基本不增加，这证明本发明实施例制备的羟乙基淀粉注射液具有更好的稳定性和安全性，从而更有利于提高临床应用的安全性。
表2其他指标加速试验结果
Figure BDA0003410769960000092
Figure BDA0003410769960000101
Figure BDA0003410769960000111
Figure BDA0003410769960000121
由上述试验数据可以看出，本发明实施例1～3制备的羟乙基淀粉注射液从全方位各项指标如含量、pH、渗透压、吸光度、分子量与分子量分布、密封性等考察，产品具有良好的稳定性及可控性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于：所述制备方法至少包括以下步骤：
步骤A、将处方量的羟乙基淀粉加入到配制总体积量40％～70％的注射用水中，加热沸腾，搅拌溶解，然后加入处方量的复方电解质，搅拌溶解，降温，依次经孔径为0.2μm的聚丙烯滤芯和孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤，得羟乙基淀粉药液；
步骤B、向所述羟乙基淀粉药液中补加注射用水至配制总量，加入pH调节剂调节pH至5.7～6.5，经孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装，灭菌，得所述羟乙基淀粉注射液。
2.如权利要求1所述的羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述加热沸腾的时间为20min～30min。
3.如权利要求1所述的羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于：步骤A中，降温至温度为90℃～95℃。
4.如权利要求1所述的羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于：步骤B中，所述灭菌的方式为121℃恒温灭菌12min～15min。
5.如权利要求1所述的羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于：步骤B中，所述灌装采用非PVC软袋进行灌装；和/或
步骤A和步骤B中，所述注射用水的温度为60℃～70℃。
6.如权利要求1所述的羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于：所述pH调节剂为盐酸溶液；和/或
所述复方电解质包括氯化钠、氯化钾、氯化镁和醋酸钠。
7.一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于：由权利要求1～6任一项所述的羟乙基淀粉注射液的制备方法制备得到。
8.如权利要求7所述的羟乙基淀粉注射液，其特征在于：所述羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、复方电解质、pH调节剂和注射用水组成，其中，每1000mL羟乙基淀粉注射液中包含如下原料：羟乙基淀粉：57g～63g，醋酸钠：4.3g～4.9g，氯化钠：5.7g～6.4g，氯化钾：0.2g～0.4g和氯化镁：0.2g～0.4g，所述注射液的pH值为5.7～6.5。
9.如权利要求8所述的羟乙基淀粉注射液，其特征在于：所述羟乙基淀粉为羟乙基淀粉130/0.4。
10.如权利要求8所述的羟乙基淀粉注射液，其特征在于：所述pH调节剂为盐酸溶液。
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