CN102327209A

CN102327209A - 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法

Info

Publication number: CN102327209A
Application number: CN201110291311A
Authority: CN
Inventors: 田舟山; 王宽起; 金晓霞; 曹炜; 樊西东; 管启文; 李超
Original assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2011-09-30
Publication date: 2012-01-25
Anticipated expiration: 2031-09-30
Also published as: CN102327209B

Abstract

本发明涉及一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法，该方法将深层过滤技术和微孔过滤技术组合运用，能有效去除各种微粒、内毒素等有害物质，降低灭菌前生物负荷量的效果，适合工业化大生产。

Description

羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

低血容通常引起动静脉灌注不足、微循环障碍，导致组织缺氧，最终影响心、脑、肾等重要脏器而危及生命。临床上，输血和补液是最为重要的处理低血容的有效方法，但由于输血存在传染其他疾病的危险，如HBV、HCV或HIV病毒感染，使输血成为一个高风险事件。与此同时，血源紧张、人体对血液稀释有相当的耐受性，使得人工胶体血浆代用品在临床上的应用日趋广泛。

羟乙基淀粉(hydroxyethyk starch，简称HES)为第三代人造胶体，是由高分子量支链淀粉经降解、羟乙基化并进一步加工处理后制成。按分子量划分，有低分子量羟乙基淀粉(Mw40000～70000D)、中分子量羟乙基淀粉(Mw 130000～200000D)、高分子量羟乙基淀粉(Mw450000～480000D)。按取代程度划分，有低取代级羟乙基淀粉(Ms 0.3～0.5)和高取代级羟乙基淀粉(Ms 0.6～0.7)。为达到有效性和安全性的统一，早期的的高分子量、低分子量HES或高取代级的HES逐渐被中分子量低取代级的HES取代。现在临床常用的羟乙基淀粉有羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/0.4。

CN101450075A公开了羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途。该发明在制备过程中，将羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠混合，加入注射用水完全溶解后，用针用活性炭进行吸附，再采用中速沙滤棒脱炭。经试验，按该发明步骤制备，溶液的粘度大，过滤困难，耗时长，不适合工业化大生产；此外，用该方法制备所得羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，经检测合格放置一段时间后，溶液中会有微粒析出。出现这些实验现象的原因可能是：

1、羟乙基淀粉130/0.4一般是以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制等步骤制得，在反应过程中会产生乙二醇、2-氯乙醇、氯化钠等副产物，这些副产物将影响羟乙基淀粉溶液的过滤性能。

2、羟乙基淀粉130/0.4的相对分子量为130000，分子量较高，且分子分布集中，加水溶解后溶液粘度较大，过滤难；用中速沙滤棒进行脱炭不仅耗时长，难以适应工业化大生产，而且不能有效去除注射液中的活性炭，影响最终产品的质量和安全性。

3、羟乙基淀粉130/0.4为支链结构，活性炭加入其溶液中后，很容易被包裹，过滤时，这部分被包裹的活性炭随羟乙基淀粉透过沙滤棒，随着样品的放置时间延长和温度的变化，分子间的作用发生改变，从而使得这部分被包裹的活性炭释放出来，影响产品质量。

为提高产品质量和生产效率，降低生产成本，我们对羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法进行了两大方面的改进：

1、将羟乙基淀粉130/0.4和氯化钠分别配液，只在氯化钠溶液中加入活性炭；

2、将深层过滤技术与微孔过滤技术组合运用。

深层过滤技术与理论的研究已经具有了很长的历史。从1829年英国伦敦的Chelsea供水公司所建成的世界上第一座用于实际生产的慢砂滤池开始，到近年Frederick Spruce所研发出来的用于去除水和废水中病原微生物的多层深层过滤系统，此项技术在其应用范围和应用深度上都得到了前所未有的发展，目前，深层过滤在饮用水处理、工业水处理、油田回注水处理等领域取得很大的效益，但未见在羟乙基淀粉注射液制备生产中的应用，也未见将深层过滤与微孔过滤结合用于羟乙基淀粉注射液的制备生产。

微孔过滤和深层过滤各有其优势。微孔过滤借助多孔过滤介质截留溶液中的微粒，使之沉积在过滤介质表面，为表面过滤，它不能解决高分散度过滤物料的分离。深层过滤是利用过滤介质间隙进行过滤的过程，主要依靠吸附作用，能够截留比过滤介质孔隙小的固体颗粒，弥补微孔过滤的不足。

发明内容

发明目的：本发明是为了解决现有技术的不足，提供了羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法。

技术方案：为了解决以上技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.420～80g、氯化钠5～13g，其特征在于制备中采用微孔过滤器和深层过滤器。其制备包括以下步骤：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加入注射用水，70～100℃加热溶解，经1～3个微孔过滤器过滤，得溶液A；

b、称取处方量的氯化钠，加入注射用水，溶解，调节pH值至4.0～7.0，加入0.1％～0.3％的针用活性炭，煮沸，搅拌吸附20～30分钟，经钛棒过滤器和微孔过滤器过滤，得溶液B；

c、将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至配制量，得稀配液，将其依次经深层过滤器、1～3个微孔过滤器过滤，得溶液C；

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

具体地，步骤a和步骤c中所用微孔过滤器的孔径可以为0.2μm、0.45μm、1μm、3μm、5μm。

具体地，步骤a和步骤c中所用微孔过滤器的滤芯长度可以为10英寸、20英寸、30英寸、40英寸。

具体地，步骤a和步骤c中所用微孔过滤器的滤芯材质可以是聚四氟乙烯、尼龙、聚丙烯、醋酸纤维、聚醚砜。

具体地，步骤b中调节pH值所用试剂可以是盐酸、醋酸、乳酸。

具体地，步骤c中所用深层过滤器的滤芯可以是石英砂、木质纤维素、硅藻土。

具体地，步骤c中所用深层过滤器的滤芯优选为木质纤维素。

具体地，步骤c中所用深层过滤器的规格可以为30SP、60SP、90SP。

具体地，步骤c中所用深层过滤器的规格优选为60SP、90SP。

为获得更好的过滤效果，可以在步骤c中至少选用一个0.2μm的微孔过滤器。

本发明具有以下优点：

我们对羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法进行了两大方面的改进：

1、将羟乙基淀粉130/0.4和氯化钠分别配液，只在氯化钠溶液中加入活性炭，避免因在羟乙基淀粉130/0.4溶液中加入活性炭而造成脱炭困难，实验证明，通过该方法制备得到的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，各项检测指标符合标准，且放置后无微粒析出，产品质量和生产效率得以提高。

2、创造性地将深层过滤技术与微孔过滤技术组合运用，达到了有效去除各种微粒、内毒素等有害物质，降低灭菌前生物负荷量的效果：

(1)羟乙基淀粉130/0.4溶液经微孔过滤器过滤后，一方面可去除部分来源于原料的微粒，另一方面可以减少对深层过滤器的损耗；

(2)氯化钠溶液中加入活性炭，可去除其中的内毒素；

(3)经活性炭吸附处理的氯化钠溶液经钛棒过滤器和微孔过滤器过滤，主要为脱炭作用；

(4)稀配液经深层过滤器，可以去除溶液中残留的活性炭等微粒，再经1～3个微孔过滤器过滤，则可达到进一步去除微粒、除菌、去内毒素的目的。

通过以上方案，对羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法进行改进，有效地提高了产品质量和生产效率，降低生产成本。

具体实施方式

以下的实施例、试验例均是对本发明的进一步解释说明，不可理解为对本发明的限制。

实施例1 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备

1、处方(1000ml)

羟乙基淀粉130/0.4 20g

氯化钠 5g

2、实验步骤：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加入注射用水，70℃加热溶解，经1个孔径为5μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为聚四氟乙烯的微孔过滤器过滤，得溶液A；

b、称取处方量的氯化钠，加入注射用水，溶解，加盐酸调节pH值至4.0，加入0.1％的针用活性炭，煮沸，搅拌吸附20分钟，经钛棒过滤器和孔径为3μm、滤芯长度为20英寸、滤芯材质为聚四氟乙烯微孔过滤器过滤，得溶液B；

c、将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至配制量，得稀配液，将其依次经滤芯为石英砂、规格为90SP的深层过滤器，1个孔径为0.2μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为聚四氟乙烯的微孔过滤器过滤，得溶液C；

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

实施例2羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备

1、处方(1000ml)

羟乙基淀粉130/0.4 80g

氯化钠 13g

2、实验步骤：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加入注射用水，100℃加热溶解，依次经2个孔径为3μm、滤芯长度为20英寸、滤芯材质为聚醚砜的微孔过滤器过滤，得溶液A；

b、称取处方量的氯化钠，加入注射用水，溶解，加乳酸调节pH值至7.0，加入0.3％的针用活性炭，煮沸，搅拌吸附30分钟，经钛棒过滤器和孔径为1μm、滤芯长度为20英寸、滤芯材质为聚醚砜的微孔过滤器过滤，得溶液B；

c、将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至配制量，得稀配液，将其依次经滤芯为石英砂、规格为60SP的深层过滤器，3个孔径为0.2μm、滤芯长度为20英寸、滤芯材质为尼龙的微孔过滤器过滤，得溶液C；

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

实施例3羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备

1、处方(1000ml)

羟乙基淀粉130/0.4 60g

氯化钠 9g

2、实验步骤：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加入注射用水，80℃加热溶解，依次经2个孔径为1μm、滤芯长度为30英寸、滤芯材质为聚丙烯的微孔过滤器过滤，得溶液A；

b、称取处方量的氯化钠，加入注射用水，溶解，加醋酸调节pH值至6.0，加入0.2％的针用活性炭，煮沸，搅拌吸附25分钟，经钛棒过滤器和孔径为1μm、滤芯长度为30英寸、滤芯材质为聚丙烯的微孔过滤器过滤，得溶液B；

c、将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至配制量，得稀配液，将其依次经滤芯为硅藻土、规格为30SP的深层过滤器，2个孔径为0.2μm、滤芯长度为30英寸、滤芯材质为聚丙烯的微孔过滤器过滤，得溶液C；

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

实施例4羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备

1、处方(1000ml)

羟乙基淀粉130/0.4 50g

氯化钠 6g

2、实验步骤：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加入注射用水，85℃加热溶解，经1个孔径为5μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为尼龙的微孔过滤器过滤，得溶液A；

b、称取处方量的氯化钠，加入注射用水，溶解，加乳酸调节pH值至5.8，加入0.1％的针用活性炭，煮沸，搅拌吸附27分钟，经钛棒过滤器和孔径为3μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为醋酸纤维的微孔过滤器过滤，得溶液B；

c、将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至配制量，得稀配液，将其依次经滤芯为木质纤维素、规格为60SP的深层过滤器，1个孔径为0.45μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为尼龙，1个孔径为0.2μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为醋酸纤维的微孔过滤器过滤，得溶液C；

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

实施例5羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备

1、处方(1000ml)

羟乙基淀粉130/0.4 60g

氯化钠 9g

2、实验步骤：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加入注射用水，90℃加热溶解，经1个孔径为3μm、滤芯长度为40英寸、滤芯材质为醋酸纤维的微孔过滤器过滤，得溶液A；

b、称取处方量的氯化钠，加入注射用水，溶解，加乳酸调节pH值至6.0，加入0.2％的针用活性炭，煮沸，搅拌吸附25分钟，经钛棒过滤器和孔径为1μm、滤芯长度为30英寸、滤芯材质为尼龙的微孔过滤器过滤，得溶液B；

c、将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至配制量，得稀配液，将其依次经滤芯为硅藻土、规格为90SP的深层过滤器，2个孔径为0.2μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为尼龙的微孔过滤器过滤，得溶液C；

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

实施例6羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备

1、处方(1000ml)

羟乙基淀粉130/0.4 60g

氯化钠 9g

2、实验步骤：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加入注射用水，95℃加热溶解，依次经2个孔径为3μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为尼龙，1个孔径为0.45μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为尼龙的微孔过滤器过滤，得溶液A；

b、称取处方量的氯化钠，加入注射用水，溶解，加乳酸调节pH值至4.9，加入0.15％的针用活性炭，煮沸，搅拌吸附25分钟，经钛棒过滤器和孔径为1μm、滤芯长度为40英寸、滤芯材质为聚醚砜的微孔过滤器过滤，得溶液B；

c、将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至配制量，得稀配液，将其依次经滤芯为硅藻土、规格为60SP的深层过滤器，2个孔径为0.2μm、滤芯长度为20英寸、滤芯材质为聚四氟乙烯的微孔过滤器过滤，得溶液C；

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

实施例7羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备

1、处方(1000ml)

羟乙基淀粉130/0.4 80g

氯化钠 13g

2、实验步骤：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4，加入注射用水，95℃加热溶解，依次经2个孔径为5μm、滤芯长度为20英寸、滤芯材质为聚丙烯，1个孔径为0.2μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为聚丙烯的微孔过滤器过滤，得溶液A；

b、称取处方量的氯化钠，加入注射用水，溶解，加乳酸调节pH值至5.5，加入0.3％的针用活性炭，煮沸，搅拌吸附30分钟，经钛棒过滤器和孔径为3μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为醋酸纤维的微孔过滤器过滤，得溶液B；

c、将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至配制量，得稀配液，将其依次经滤芯为木质纤维、规格为90SP的深层过滤器，2个孔径为0.45μm、滤芯长度为10英寸、滤芯材质为聚四氟乙烯的微孔过滤器过滤，得溶液C；

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

实施例8羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的检测

实验样品为实施例6制备所得羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液。

主要检测内容及结果：

1、细菌内毒素：

取实验样品，依法检查(《中国药典》2010年版二部附录XI E)，每1ml含细菌内毒素的量为0.4EU，符合规定。

2、不溶性微粒

取实验样品，依法检查(《中国药典》2010年版二部附录IX C光阻法)，符合规定。

3、异常毒性

取实验样品，依法检查(《中国药典》2010年版二部附录XI C光阻法)，按静脉注射法给药，符合规定。

4、重均分子量与分子量分布

取实验样品，照分子排阻色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V H)测定，符合规定。

5、可见异物

取实验样品，依法检查(《中国药典》2010年版二部附录I B)，符合规定。

6、无菌

7、含量测定

(1)羟乙基淀粉130/0.4

取实验样品，依法检查(YBH15772006)，含羟乙基淀粉130/0.4为标示量的100.1％。

(2)氯化钠

取实验样品，依法检查(YBH15772006)，含氯化钠为标示量的99.5％。

Claims

1.一种制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.420～80g、氯化钠5～13g，其特征在于制备中采用微孔过滤器和深层过滤器。

2.根据权利要求1所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于包括以下步骤：

d、将溶液C灌装，灭菌，即得注射液。

3.根据权利要求2所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于步骤a和步骤c中所用微孔过滤器的孔径可以为0.2μm、0.45μm、1μm、3μm、5μm。

4.根据权利要求2所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于步骤a和步骤c中所用微孔过滤器的滤芯长度可以为10英寸、20英寸、30英寸、40英寸。

5.根据权利要求2所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于步骤a和步骤c中所用微孔过滤器的滤芯材质可以是聚四氟乙烯、尼龙、聚丙烯、醋酸纤维、聚醚砜。

6.根据权利要求2所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于步骤b中调节pH值所用试剂可以是盐酸、醋酸、乳酸。

7.根据权利要求2所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于步骤c中所用深层过滤器的滤芯可以是石英砂、木质纤维素、硅藻土。

8.根据权利要求2所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于步骤c中所用深层过滤器的滤芯优选为木质纤维素。

9.根据权利要求2所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于步骤c中所用深层过滤器的规格可以为30SP、60SP、90SP。

10.根据权利要求2所述的制备羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，其特征在于步骤c中所用深层过滤器的规格优选为60SP、90SP。