CN101450075A - 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途 - Google Patents
羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其中，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.4 20－80g、氯化钠5－13g。本发明还提供了该注射液的制备方法和用途。本发明药物原料中羟乙基淀粉130/0.4为“贺斯”的改进产品。临床用于治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释(ANH)等。通过优化分子量和分子量分布、降低取代级和改变取代方式(C2/C6)使其具有更好的容量治疗效果，静脉滴注后可较长时间停留于血液中，从而提高血浆渗透压，使组织液回流增多，血容量增加等作用，能够显著改善大手术术中和术后组织的氧合情况，可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。更好的满足临床需求。
Description
技术领域
羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，属药物领域。
背景技术
人工胶体作为血容量扩充药，在低血容量、休克的治疗及预防中发挥极为重要的作用。同血浆、白蛋白及晶体液相比，人工胶体作为血容量扩充药具有费用低，作用时间长的优点，能有效地避免由于血液制品使用导致的传染性疾病发生。以玉米淀粉为原料的羟乙基淀粉溶液是继明胶和右旋糖酐类胶体之后的第三代人工胶体，自1962年引入临床以来，历经30余年，由于不断的换代与更新，已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆扩容剂，市场前景广阔。
目前中国市场上常用的主要是羟乙基淀粉200/0.5，属中分子量的羟乙基淀粉，该品上世纪90年代初由德国费森尤斯公司研制成功(商品名：贺斯HES)，并陆续在一些国家上市，尤其在欧洲应用最为广泛。1998年贺斯进入中国市场，受到临床医生的欢迎。成为现在市场上的主导产品。但是单一的羟乙基淀粉200/0.5制剂尚不能满足临床需求。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液。本发明的另一技术方案是提供了该注射液的制备方法。
本发明提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.420-80g、氯化钠5-13g。
本发明所述的羟乙基淀粉130/0.4，英文名：Hydroxyethyl Starch 130/0.4 and SodiumChloride Injection。主要成分化学名为：Poly(O-2-hydroxyethyl)starch聚(O-2-羟乙基)淀粉，主要成分化学结构示意如下：
主要成分平均分子量范围：130,000±20,000道尔顿，羟乙基淀粉是一类有不同分子量和摩尔取代度的产品，它的疗效、药代动力学与分子量和摩尔取代度关系密切，故药品的通用名应标有分子量和摩尔取代度，以区分不同的产品。本发明的主要成分是聚(0-2-羟乙基)淀粉，平均分子量130,000±20,000(均数±标准差)道尔顿，每10个葡萄糖单位中约含4个羟乙基基团，即40％的葡萄糖单位被取代，摩尔取代度(MS)＝0.4，取代方式(羟乙基基团的位置)C2/C6约为8:1。
进一步优选地，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.460g、氯化钠9g。
其中，所述的注射液pH值为4.0-7.0。进一步优选地，所述的注射液pH值为4.0-5.5。
本发明还提供了该羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠，混合，加入注射用水完全溶解；
b、活性炭吸附：加入0.1％g/ml的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水，调pH值到4.0～7.0；
c、精滤：用直径0.45um微孔滤膜；灌装，得注射液。
本发明还提供了该注射液在制备血容量扩充药物中的用途。
具体地，所述的药物为治疗或预防低血容量的药物。
具体地，所述的药物为治疗或预防休克的药物。
本发明药物原料中羟乙基淀粉130/0.4为“贺斯”的改进产品。临床用于治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释(ANH)等。羟乙基淀粉130/0.4为中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000道尔顿，而且分子分布更加集中。通过优化分子量和分子量分布、降低取代级和改变取代方式(C2/C6)使其具有更好的容量治疗效果，静脉滴注后可较长时间停留于血液中，从而提高血浆渗透压，使组织液回流增多，血容量增加等作用，与羟乙基淀粉200/0.5(贺斯)比较，羟乙基淀粉130的取代级从0.5降低到0.4，取代方式从5∶1增至9：1，可以提供长达6小时的稳定容量作用，平台效应长达4～6小时，其容量作用至少和贺斯相当。治疗能够显著改善大手术术中和术后组织的氧合情况，可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。更好的满足临床需求。
具体实施方式
实施例1 本发明注射剂的制备
1、处方组成
羟乙基淀粉130/0.4 60g
氯化钠 加至9g
0.1mol/L盐酸 适量
注射用水 加至1000ml
每瓶中含羟乙基淀粉130/0.4 30g与氯化钠4.5g
2、生产工艺
前处理：按注射剂要求处理输液瓶，丁基胶塞和铝盖。
浓配：称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4和氯化钠，加入配料罐中，在搅拌下，用总体积50％新制备的注射用水使其完全溶解。
活性炭吸附：加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水至全量，调pH值到4.0～7.0。
精滤：用直径0.45um微孔滤膜。
中间体检测：包括澄明度、主药含量和pH值。
灌装：在60℃下，每瓶500ml。
封口：加丁基胶塞、轧盖。
灭菌：115℃热压灭菌30分钟。
全检、包装、入库。
实施例2 本发明注射剂的制备
羟乙基淀粉130/0.4 20g
氯化钠 加至5g
按实施例1方法制备。
实施例3 本发明注射剂的制备
羟乙基淀粉130/0.4 80g
氯化钠 加至13g
按实施例1方法制备。
实施例4 本发明注射剂制备方法筛选试验
1、渗透压调节剂选择
羟乙基淀粉130/0.4注射液中羟乙基淀粉130/0.4的浓度为6％，由于6％的羟乙基淀粉130/0.4几乎不产生渗透压，所以需要调节其渗透压。氯化钠是常用的渗透压调节剂，其等渗浓度为0.9％，因此，本品选用氯化钠作渗透压调节剂，其用量为0.9％。
2、活性炭吸附研究
对活性炭用量考察三个浓度0.1％、0.2％、0.4％(g/ml)，加入活性炭后，煮沸保温20分钟，过滤除炭补水，观察澄明度并测定羟乙基淀粉和氯化钠的含量，试验结果见表1。
表1 活性炭吸附试验结果
| 活性炭用量(g/ml) | 0 | 0.1％ | 0.2％ | 0.4％ |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 羟乙基淀粉含量(％) | 99.85 | 99.83 | 99.78 | 99.72 |
| 氯化钠含量(％) | 99.76 | 99.74 | 99.71 | 99.63 |
由结果可知，0.2％(g/ml)以上的活性炭对两种主药有一定的吸附，而0.1％(g/ml)的活性炭对两种主药几乎无吸附现象，并且吸附后澄明度也合格，可满足生产工艺要求。因此活性炭用量定为0.1％(g/ml)。
3、灭菌工艺研究
考虑到本品的包装为输液用瓶，常采用115℃热压灭菌。为确定灭菌时间，考察30分钟灭菌后，其外观、pH值、重均分子量及含量是否有明显变化，以及检查灭菌前后是否无菌，结果见表2。
表2 灭菌试验结果
| 名称 | 外观性状 | pH值 | Mw | 羟乙基淀粉含量(％) | 氯化钠含量(％) | 无菌检查 |
| 灭菌前 | 无色稍带粘性的澄明液体，显轻微的乳光，味咸。 | 5.67 | 148392 | 99.85 | 99.76 | 不合格 |
| 灭菌30分钟 | 无色稍带粘性的澄明液体，显轻微的乳光，味咸。 | 5.71 | 143382 | 99.79 | 99.73 | 合格 |
由结果可知，115℃热压灭菌30分钟后，外观、pH值、重均分子量及含量均无明显变化，而且无菌检查达到合格，因此确定灭菌条件为115℃热压灭菌30分钟。
4、冻融试验
冻融试验中，样品分别于-10℃和40℃加速条件下各放置两天，而后检查溶液澄清度、澄明度、重均分子量和主药含量，如此反复循环共3次。
表3 冻融循环试验结果
| 循环次数 | 澄清度 | 澄明度 | 羟乙基淀粉含量(％) | 氯化钠含量(％) | Mw | 10％大分子重均分子量 | 90％小分子重均分子量 |
| 0 | 澄清 | 合格 | 99.85 | 99.76 | 145392 | 297832 | 73673 |
| 1 | 澄清 | 合格 | 99.81 | 99.68 | 142981 | 293223 | 71298 |
| 2 | 浅于2号浊度液 | 不合格 | 99.75 | 99.72 | 143662 | 292367 | 70233 |
| 3 | 浅于3号浊度液 | 不合格 | 99.90 | 99.75 | 146321 | 301672 | 78723 |
由结果可知，冻融试验前后，溶液澄清度和澄明度有明显变化，分子量几乎无变化。冻融试验后，溶液浊度变深，澄明度不合格；因此本品应保存在0℃以上，防止冰冻影响其质量。
实施例5 本发明注射剂质量标准
1、性状：无色稍带粘性的澄明液体，显轻微的乳光，味咸。
2、重均分子量及分子量分布
参照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定
用测多糖专用凝胶柱；采用多角度激光光散射检测器(，Wyatt TechnologyCo.，Santa Barbara，CA，USA)和示差折光检测器(Dawn-DSP，Wyatt Technology Co.，SantaBarbara，CA，USA)联用。通过稳定性试验、精密度试验，确定了重均分子量及分子量分布的测定方法：
以醋酸盐缓冲液(18.7g醋酸钠和34.5mL冰醋酸，加二次水使溶解并稀释至5L)为流动相；精密称取本品约30mg，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，放置过夜，滤过，精密量取20ul续滤液注入液相色谱仪，记录色谱图，数据用专用软件进行处理。结果表明，三批样品的重均分子量均在110000～150000之间，10％大分子部分重均分子量均不大于400000，90％小分子部分重均分子量不小于15000。
3、置换度
参照中华人民共和国卫生部部颁标准1998年版二部六分册附录7页进行试验，经过了方法的精密度试验，三批样品的置换度均在0.38～0.45之间。
以下通过药效学试验证明本发明有益效果。
一、药效作用
在大鼠休克模型中，羟乙基淀粉130/0.4(6％)挽救生命的效果等同于羟乙基淀粉200/0.5(6％)，其平均存活率可达95％。给药30分钟后，平均动脉压升高约60mmHg，表现出与血浆扩容剂羟乙基淀粉200/0.5(6％)相同的抢救效果。
在犬急性等容稀释试验中，羟乙基淀粉130/0.4(6％)可完全稳定血压，除因血液稀释引起的反应外，没有发现其对心血管，血液或纤溶参数的影响。两种羟乙基淀粉溶液的药效学结果一致。关于羟乙基淀粉200/0.5(6％)的药效学已经很明确，通过羟乙基淀粉130/0.4(6％)与羟乙基淀粉200/0.5(6％)的比较研究，证明了羟乙基淀粉130/0.4(6％)的临床疗效。
健康志愿者出血500ml后输注500mlHES130/0.4，可对失血产生容量替代作用，同时血浆容量轻微扩张；与输注前相比，血浆容量至少扩张5％，扩容效果持续19小时，具有临床意义的容量扩张时间持续约为6小时。
二、药代动力学研究
在大鼠的重复给药药代动力学中，应用14C进行标记，以羟乙基淀粉200/0.5作为对照，静脉注射0.7g14C-标记的羟乙基淀粉130/0.4(10％)或羟乙基淀粉200/0.5(10％)，为期18天。于末次给药后第3、第10、第24和52天，分别对淋巴结、肝、肾、脾、血浆、尿液及躯体的放射活性进行检测，结果表明，末次给药后52天，全身放射性标记HES200/0.5的含量(2.45％)约为放射性标记HES130/0.4的含量(0.65％)的4倍，具有显著性差异。在肝中含量差异也十分明显。结论：与中分子取代级(0.5)HES相比，低分子取代级(0.4)HES多次注射后，在组织的蓄积量显著降低。
三、毒理研究综述
1、一般药理
健康志愿者出血500ml后静注等量羟乙基淀粉130/0.4后，在整个试验期间收缩压、舒张压和心率轻微波动，但无临床意义。输注部位的局部耐受性和全身耐受性均十分良好。
24位男女健康志愿者单剂静注6％HES130/0.4或者10％HES130/0.4，只有少数受试者在试验期间出现与HES130/0.4有关不良事件，但无严重不良事件发生。试验期间血压和脉搏监测表明，与静注前相比受试者无临床意义的改变。试验期间ECG监测表明，受试静注HES130/0.4也无临床意义的改变。健康志愿者静注6％和10％HES后，最常见的不良事件为头痛(分别为3/12和2/12)。试验结束后，受试者实验室检查一些参数的变化均无任何临床显著意义。
40位急性脑卒中患者连续4天输注6％HES130/0.4或者晶体溶液，输注量约为6,500ml在整个试验期间，心输出量均增高(大约增高0.5L/min)，平均收缩压和舒张压均降低，但没有明显差异。输注HES130/0.4组或者晶体溶液的受试者血流动力学、凝血和临床生化指标都没有统计学的显著差异。输注期间，不良反应发生的人数、严重程度等两组没有显著差异。总之，大量长时间输注羟乙基淀粉130/0.4具有很高的治疗安全范围，其安全范围与晶体溶液没有显著差异。
以上三个试验表明，无论是健康志愿者还是脑卒中患者，无论是单次输注还是长时间大剂量输注6％羟乙基淀粉130/0.4，对血压、心率、心电图和血流动力学等生命指征均无明显影响。
2、急性毒性
小鼠单剂静注24g/kg羟乙基淀粉130/0.4未出现死亡，无明显急性毒性反应。
上述试验证明，本发明注射剂药效明确，安全性高。
Claims (8)
1、一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于：每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.4 20-80g、氯化钠5-13g。
2、根据权利要求1所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于：每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.4 60g、氯化钠9g。
3、根据权利要求1或2所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于：所述的注射液pH值为4.0-7.0。
4、根据权利要求3所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于：所述的注射液pH值为4.0-5.5。
5、一种制备权利要求1所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，包括如下步骤：
a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠，混合，加入注射用水完全溶解；
b、活性炭吸附：加入0.1％g/ml的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水，调pH值到4.0～7.0；
c、精滤：用直径0.45um微孔滤膜；灌装，得注射液。
6、权利要求1所述的注射液在制备血容量扩充药物中的用途。
7、根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的药物为治疗或预防低血容量的药物。
8、根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的药物为治疗或预防休克的药物。
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