CN101229185B - 一种治疗重症疾病用的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗重症疾病的药物组合物，其中包含羟乙基淀粉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，两者的质量比为0.05-6.0。羟乙基淀粉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺分别以溶液形式存在，并独立包装。本发明的药物组合物针对重症疾病患者的病理生理过程，可以维护肠道功能，减少细胞损伤，减少肠道液体向第三间隙的大量丢失，从而减少毛细血管渗漏综合症(CLS)的发生。

Description

一种治疗重症疾病用的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗重症疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
重症疾病(Critical Illness)，如败血症、创伤、大手术、烧伤、急性胰腺炎等，通常会出现机体免疫系统和细胞介质的激活，吞噬细胞释放可溶性炎性物质如细胞因子和血管活性物质，这一过程均可能导致危重病患者发生多脏器功能衰竭，并最终导致患者死亡。
全身性炎症反应综合征(Systemic Inflamma tory Response Syndrome，SIRS)是重症病患者疾病发展过程中很重要的病理生理反应，是机体内促炎症-抗炎症自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应，其本质为机体对外来刺激，包括创伤、缺血缺氧、感染等产生的一种炎症反应状态。内毒素是全身性炎症反应(SIRS)的触发剂，其后有多种细胞因子参与SIRS的最初启动，其中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8为最有影响的介质，这些介质被称为前炎症介质。
炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质，加重SIRS的瀑布样反应，在炎症介质的作用下，毛细血管内皮细胞损伤、收缩，细胞接连分离、出现裂隙，毛细血管通过性因而增高，血管内白蛋白渗漏到组织间隙，引起组织间隙胶体渗透压升高、间质水肿，组织缺氧，进而加剧细胞损伤，这种因毛细血管渗透性增高而加剧组织细胞损伤的病理生理过程临床上称之为“毛细血管渗漏综合症(Capillary Leakage Syndrome，CLS)”。持续高水平细胞因子的激活、瀑布样炎性反应的发生及毛细血管渗漏综合症的形成，常常导致患者进一步发展为多器官功能衰竭(MODS)并最终导致患者死亡。
肠粘膜通透性增加是重症病患者肠屏障功能衰竭的重要表现，由于感染、创伤、休克等因素，患者机体处于高动力及高分解代谢状态，营养底物尤其是谷氨酰胺缺乏常导致肠粘膜过度调亡甚至坏死，肠粘膜通透性增加，肠道局部淋巴结细胞和肝脏枯否细胞的免疫屏障功能减弱。当肠粘膜通透性增加到一定程度时，大分子物质细菌和内毒素即能穿越损伤的肠粘膜进入组织，发生移位，细菌及内毒素移位不仅造成机体的感染，更重要的是可激活组织内的巨噬细胞等分泌多种炎性介质，激活中性粒细胞产生蛋白分解酶及活性氧，激活补体凝固系统，过度的全身性炎症反应将导致多脏器功能不全，甚至衰竭。
因此，临床上对于重症病患者的治疗，除针对原发疾病的治疗外，往往采取其他积极的综合治疗措施，努力减轻SIRS及CLS的形成，以改善患者的病理生理状态，降低并发症的发生，从而提高危重病患者的存活率。
容量治疗是危重病患者重要的救治手段之一，积极的容量治疗可以提高危重病患者，尤其是休克患者的血流动力学状态、改善微循环灌注、提高组织氧供氧耗，从而改善器官功能，减少并发症的发生。同时，组织细胞因微循环灌注的改善和供氧量的增加，细胞结构和功能得以维持，表现为积极容量治疗后毛细血管通透性和肠道粘膜通透性降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗重症疾病的药物组合物，使用该药物组合物将比单纯使用羟乙基淀粉溶液进行容量治疗或单纯补充N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺双肽，对改善患者细胞功能和肠粘膜通透性将更有效。在对重症疾病治疗的同时使用该药物组合物，能够更有效地维护肠道功能，减少细胞损伤，减少肠道液体向第三间隙的大量丢失。
发明人经临床研究发现，危重病患者由于应激、炎症反应等刺激，通常处于高分解代谢状态，如果在进行容量治疗的同时补充谷氨酰胺等营养底物，对维持细胞功能和肠粘膜通透性将具有重要的价值。羟乙基淀粉与N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合用，一方面N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺能增强羟乙基淀粉对炎性样反应的抑制作用，另一方面羟乙基淀粉能促进N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺被组织细胞的摄取，减少N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的临床使用量，降低治疗成本。
本发明提供了一种治疗重症疾病的药物组合物，其中包含羟乙基淀粉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，两者的质量比最好为0.05-6.0。
所述羟乙基淀粉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺最好分别以溶液形式存在。
典型的羟乙基淀粉通过来自玉米、木薯、马铃薯各种天然产物的淀粉水解并进行羟乙基化而产生。除了α-1，4糖苷键外，在特定的羟乙基淀粉里有相当比例的α-1，6糖苷键，其含量根据制备淀粉的原材料有关。α-1，6糖苷键侧链的生物降解率明显低于α-1，4糖苷键，在羟乙基化后羟乙基淀粉的液体保留能力得到了提高。它通过淀粉水解生产，有不同分子量和摩尔取代度的产品。药品的通用名均标有分子量和摩尔取代度，以区分不同的产品。
上述羟乙基淀粉优选的分子量Mw为60000-600000道尔顿，理想的是80000-400000道尔顿；更优选的是Mw为100000-300000道尔顿。通过一系列研究，本发明人发现摩尔取代度为0.15-0.6，优选为0.43-0.5，最优为0.43-0.48的所述羟乙基淀粉具有更好的效果，所述羟乙基淀粉中C2和C6位置的羟乙基取代比为≥5时具有较好的效果，优选取代比为≥8，最优为9-20。
上述羟乙基淀粉溶液中羟乙基淀粉的浓度应当有所不同，理想的是4％-15％(W/W)，更理想的是4％-10％(W/W)，最理想的是约6％(W/W)的组合物。另外，羟乙基淀粉溶液中最好还含有：
氯化钠9.00克
Na+ 154mmol/l
Cl- 154mmol/l
其他成份
氢氧化钠、盐酸、注射用水
所述羟乙基淀粉溶液性质最好为：
理论克分子渗透压      308mosm/l
pH                    4.0-8.5
滴定酸度              ＜1.0mmol NaOH/l
羟乙基淀粉溶液中最好还含有，电解质成分，包括钠离子、钾离子、镁离子、氯离子、醋酸根和/或乳酸根离子。其组成及制法参见申请号为200610091185的题目为“一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法”的专利。
所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液，每1升含活性药物成分N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺200-400克(约等于L-丙氨酸82.0-164.0克，L-谷氨酰胺134.6-269.2克)。
所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液的性质最好为：
理论克分子渗透压        921mosm/L
滴定酸度                90-105mmol NaOH/L
pH值                    4.0-8.5
同时本发明还提供了上述药物组合物的制备方法：
制备方法1：
取规定量的羟乙基淀粉、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺及氯化钠成分，依次加入，分散在定量的无菌注射用水中，控制搅拌速度为100转/分下不断搅拌使其溶解，溶解过程中控制混合物温度在15-60℃范围内。待物料溶解后，使用氢氧化钠或盐酸将溶液的pH值调整至4.0-8.5范围内。随后采用无菌注射用水加至全量。进行制剂中间体质量检验，合格后采用0.45um过滤装置进行过滤。随后分分装入包装中。在120℃下灭菌处理10-40分钟。
制备方法2
取规定量的羟乙基淀粉、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺及电解质成分，依次加入，分散在定量的无菌注射用水中，控制搅拌速度为100转/分下不断搅拌使其溶解，溶解过程中控制混合物温度在15-60℃范围内。待物料溶解后，使用氢氧化钠或盐酸将溶液的pH值调整至4.0-8.5范围内。随后采用无菌注射用水加至全量。进行制剂中间体质量检验，合格后采用0.45um过滤装置进行过滤。随后分分装入包装中。在120℃下灭菌处理10-40分钟。
临床使用方法：
通过静脉输注的方式给药。
本发明还提供了一种由多腔室的包装分别对羟乙基淀粉溶液或N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液进行独立包装组成的复合包装形式。其特征在包装为一种用于制备医疗混合溶液的柔性多腔室容器，包括至少2个以上由密封接缝相互隔离的腔室。不同溶液的腔室通过密封接缝相互隔离。该包装的具体特征及制备方法参见申请号为CN200580021949、2005800219501中内容。
所涉及的复合包装形式的药品的制备方法如下：
1)羟乙基淀粉-电解质溶液的制备：
取规定量的羟乙基淀粉及氯化钠和/或其它电解质成分，分散在定量的无菌注射用水中，控制搅拌速度为100转/分下不断搅拌使其溶解，溶解过程中控制混合物温度在15-60℃范围内。待物料溶解后，使用氢氧化钠或盐酸将溶液的pH值调整至4.0-8.5范围内。随后采用无菌注射用水加至全量。进行制剂中间体质量检验，合格后采用0.45um过滤装置进行过滤。随后分分装入包装的一个独立腔室中。
2)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液的制备：
取规定量的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，分散在定量的无菌注射用水中，控制搅拌速度为100转/分下不断搅拌使其溶解，溶解过程中控制混合物温度在15-60℃范围内。待物料溶解后，使用氢氧化钠或盐酸将溶液的pH值调整至4.0-8.5范围内。随后采用无菌注射用水加至全量。进行制剂中间体质量检验，合格后采用0.45um过滤装置进行过滤。随后分分装入包装的另一个独立腔室中。
3)灭菌处理：
将由上述两个独立包装组成的复合包装在120℃下灭菌处理10-40分钟。
临床使用方法：
在使用时，拆开隔离腔室的接缝，将两种液体混合均匀后，通过静脉输注的方式给药。
本发明的药物组合物用于危重病患者时，羟乙基淀粉溶液的容量扩充效应有利于稳定患者的血流动力学，改善微循环灌注，提高器官组织血流，有利于稳定细胞膜功能，减少炎性介质的释放，因而减少炎性样反应综合症的发生(SIRS)。同时，胶体性羟乙基淀粉溶液因分子量大，可有效阻断因炎性刺激而引起的毛细血管渗漏，减少毛细血管渗漏综合症的发生(CLS)。另外，微循环灌注的改善，有利于组合物中谷氨酰胺双肽能被组织器官充分摄取，确保高代谢状态下重要营养底物谷氨酰胺双肽的充分供应，有利于减少细胞损伤，维护肠道功能。羟乙基淀粉与N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合用，一方面N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺能增强羟乙基淀粉对炎性样反应的抑制作用，另一方面羟乙基淀粉能促进N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺被组织细胞的摄取，减少N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的临床使用量，降低治疗成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明的药物组合物的治疗效果进行详细的说明。但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1
本实施例以重症急性胰腺炎(SAP)为研究对象。选择SAP患者为实施对象的原因是由于SAP病例的病理生理过程与其他重症疾病患者的病理生理过程相似，而且更加典型，其炎性反应综合症(SIRS)和肠道粘膜通透性增加的临床征象也更明显。反应炎性细胞因子释放的实验室指标[白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和反应肠粘膜通透性增加的指标(尿乳果糖/甘露醇比值，L/M)在SAP患者的病理变化过程中均能有很好体现。
受试者随机分为以下A、B和C 3个治疗组：
A组：标准药物治疗组，患者均接受标准的药物治疗措施，治疗方法参考中华医学会外科学会胰腺学组《急性胰腺炎的临床诊断及分级标准(1996年第二次方案)》推荐的综合治疗措施，容量治疗以晶体溶液为主，并根据临床需要加用非羟乙基淀类胶体溶液(如白蛋白)。整个用药周期为5-7天。容量治疗的液体用量以稳定血液动力学及组织灌注为基础。
B组：羟乙基淀粉溶液组，在A组标准药物治疗基础上，患者每日输注羟乙基淀粉溶液进行容量治疗，整个用药周期为5-7天。标准容量治疗及羟乙基淀粉溶液用量以稳定血液动力学及组织灌注为基础(中心静脉压(CVP)维持8-15mmHg，收缩压(SBP)＞90mmHg，尿量＞0.5ml/kg/hr)。
羟乙基淀粉溶液每日用量在1500-3000ml间，最高不超过50ml/kg。当羟乙基淀粉需要量超过50ml/kg时，改用其他胶体性溶液(如白蛋白)补充。
羟乙基淀粉溶液组成为1升溶液含聚O-2-羟乙基淀粉60.00克。摩尔取代度0.38-0.45；平均分子量：130,000。羟乙基淀粉溶液中还含有：
氯化钠9.00克
Na+  154mmol/l
Cl-  154mmol/l
其他成份
氢氧化钠、盐酸、注射用水
所述羟乙基淀粉溶液：
理论克分子渗透压   308mosm/l
pH                 4.0-5.5
滴定酸度           ＜1.0mmol NaOH/l
C组：羟乙基淀粉溶液与N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液联合用药组，在A组标准药物治疗基础上，患者每日输注羟乙基淀粉溶液和N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液联合用药，整个用药周期为5-7天。标准容量治疗及羟乙基淀粉溶液用量以稳定血液动力学及组织灌注为基础(中心静脉压(CVP)维持8-15mmHg，收缩压(SBP)＞90mmHg，尿量＞0.5ml/kg/hr)。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液用量每日250ml。羟乙基淀粉溶液每日用量在1500-3000ml间，最高用量不超过50ml/kg，当羟乙基淀粉需要量超过50ml/kg时，改用其他胶体性溶液(如白蛋白)补充。
联合用药组中羟乙基淀粉的成分同B组。
所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液，每1升含活性药物成分N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺200克(约等于L-丙氨酸82.0克，L-谷氨酰胺134.6克)。
所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液的性质为：
理论克分子渗透压    921mosm/L
滴定酸度            90-105mmol NaOH/L
pH值                5.4-6.0。
入组标准和排除标准
(1).入组标准
(1)年龄为18至65岁，性别不限；
(2)根据中华医学会外科学会胰腺学组《急性胰腺炎的临床诊断及分级标准(1996年第二次方案)》(附件1)诊断为重症急性胰腺炎；
(3)入选时距离初发症状时间在72小时之内；
(4)APACHE II评分不小于8分；
(5)Balthazar CT分级在C级或C级以上。
(2).排除标准
(1)已知对羟乙基淀粉或N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺过敏者；
(2)原有严重心功能不全病史，NYHA III级以上；
(3)原有严重肾功能不全病史；
(4)已经使用其它人工胶体液进行容量治疗者；
(5)已经妊娠的女性；
(6)入组前已使用H+抑制剂，如法莫替丁、洛赛克等；
(7)本试验前30天内参加了其它药物的临床研究。
(3).剔除标准
(1)入组后治疗时间少于5天者；
(2)通过研究者或申办者的判定，未遵守试验步骤(如违反方案规定或持续失访)和有安全性原因的受试者，必须退出此项研究；
(3)在此试验开始后又参加其它试验或使用了其它人工胶体液、谷氨酰胺制剂者；
(4)患者在用药期间发生了不良事件或者严重不良事件，以至于无法继续参加试验；
(5)患者由于某些与试验无关的客观原因要求退出试验。
研究过程
符合入组标准、不符合排除标准的患者，在签署知情同意书后被随机分配进入各试验组，并接受不同的容量治疗措施。A组采用标准的容量治疗；B组加用羟乙基淀粉溶液进行容量治疗；C组采用羟乙基淀粉溶液和N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液联合用药。整个治疗疗程为5-7天，用药疗程超过5天的患者被纳入分析。并分别于用药前、用药后第4天和用药结束后第1天采集血样进行分析。
同期用药
所有同期使用的药品应详细记录，包括用药开始时间、结束时间及总用量。
(1)研究期间禁止使用药物：H+抑制剂，如甲氰咪胍、法莫替丁、雷尼替丁、洛赛克等；其他胶体性溶液(如明胶、白蛋白)、血液制品(如全血、血浆)、其它方案中未注明的晶体溶液。
(2)研究期间允许使用药物：重症胰腺炎的常规治疗措施，包括：生长抑素、抗生素、胃肠减压术等；如果必需，可以使用血管活性药物、生物激素等其它药品。如有使用，需详细记录。
观察指标
(1)首要评价指标
(1)肠粘膜通透性：采用尿甘露醇/乳果糖(L/M)试验测定肠粘膜通透性，分别于用药前、用药开始后第4天、第8天(或用药结束后第1天)测定。
(2)微循环灌注：以胃粘膜pH值(pHi)为评价指标，分别于用药前、用药开始后第4天、第8天(或用药结束后第1天)测定。测定当日，分别测定用药前、用药期间、用药结束时的pHi。
(2)次要评价指标
(1)细胞因子：血清肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)，分别于用药前、用药开始后第4天、第8天(或用药结束后第1天)测定。
(2)免疫指标：免疫球蛋白G(IgG)、CD4T淋巴细胞(CD4)、CD8T淋巴细胞(CD8)、及CD4/CD8比值，分别于用药前、用药开始后第4天、第8天(或用药结束后第1天)测定。
(3)炎症反应因子：C反应蛋白(CRP)、血清内毒素，分别于用药前、用药开始后第4天、第8天(或用药结束后第1天)测定。
(3)其它指标
(1)液体平衡：研究期间每日记录液体入量、出量、体液正平衡量及正平衡时间。
(2)严重不良事件(SAE)：研究期间记录所有严重不良事件，并评价与研究用药的相关性。严重不良事件定义参考第9部分。
(3)血液生化指标：包括ALT、AST、TBIL、ALB、GLU、SCR、K+、Na+、CL-，分别于用药前、用药开始后第4天、第8天(或用药结束后第1天)测定。
(4)血气分析：包括PaO2、SaO2、PaCO2、HCO3、BE、pH。分别于用药前、用药开始后第4天、第8天(或用药结束后第1天)测定。
(5)其它基础指标：如性别、年龄、疾病诊断、体重、病史等，于入组前记录。
数据统计
数据统计使用生物统计软件SPSS13.0。对分类变量应用频数表计算各类别的受试者例数和百分比，对连续变量计算受试者例数、均数、标准差。对连续变量采用单因素方差分析模型，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。
研究结果
(1)入组情况
共收集病例26例，其中标准治疗组7例、羟乙基淀粉溶液组10例、羟乙基淀粉溶液和N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液的联合用药组9例，均按方案要求完成试验。
(2)患者一般资料
共入组病例26例，标准治疗组、羟乙基淀粉溶液和联合用药组分别入组7例(男/女，3/4)、10例(7/3)和9例(5/4)。三组病例性别分布、平均年龄、身高、体重无统计学差异。
羟乙基淀粉溶液组7日内平均羟乙基淀粉溶液用量118.20±54.44ml/kg；联合用药组羟乙基淀粉溶液用量87.42±33.53ml/kg，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液平均用量8.04±1.57ml/kg。三组其它液体均使用晶体溶液，三组液体出量、入量平衡无统计学差异。
                表1，性别分布(Pearson卡方检验)
  标准治疗组   羟乙基淀粉组 联合用药组   合计   P
  男女   34   73 54   1511
  合计   7   10 9   26   0.530
表2，年龄、身高、体重分布(M±SD，Kruska-Wallis非参数检验)
  n   年龄(岁)   身高(厘米)   体重(公斤)
  标准治疗组羟乙基淀粉组联合用药组   7109   41.86±13.8544.50±9.7745.11±11.57   165.86±6.04165.00±9.03169.25±6.67   66.5±8.6369.00±9.6872.38±8.43
  P   0.918   0.322   0.573
                表3，既往病史分布
  既往疾病   标准治疗组   羟乙基淀粉组 联合用药组   合计
  无肺结核高血压糖尿病胆囊炎、胆结石泌尿道结石   61   5122 5213   1612162
  合计   7   10 11   28
表4，液体平衡(M±SD，Mann-Whitney或Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  7日液体入量(ml/kg)7日液体出量(ml/kg)7日液体平衡量(ml/kg)   418.53±53.24346.15±38.2772.39±23.28   480.52±86.65395.94±81.3384.57±74.70   431.22±59.68404.60±74.3226.61±42.02   0.2980.2630.090
(3)生命体征
治疗期间三组患者生命体征变化无统计学差异，羟乙基淀粉溶液组病例在治疗第3天体温、心率、呼吸频率高于其它治疗组，参考患者血液生化指标、动脉血气分析结果，判断可能是因为本组病例病情相对较重。
           表5，生命体征变化及组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前体温(℃)第1日体温(℃)第2日体温(℃)第3日体温(℃)第4日体温(℃)第5日体温(℃)第6日体温(℃)第7日体温(℃)用药前心率(次/分)第1日心率(次/分)第2日心率(次/分)第3日心率(次/分)第4日心率(次/分)   37.31±0.9437.60±0.7437.84±0.4937.82±0.5037.93±0.5237.76±1.1737.57±0.6237.30±0.95111.71±33.20102.43±28.0196.71±21.0995.29±21.1099.00±29.51   37.46±0.7037.82±0.5438.12±0.6138.27±0.2738.06±0.5438.33±0.7238.08±0.9837.90±0.81126.20±34.61115.60±26.18116.10±23.76114.60±19.57107.60±17.44   37.88±0.9937.89±0.6937.71±0.5737.70±0.5537.51±0.6137.60±0.9437.31±0.8137.45±0.81110.75±26.70114.44±25.85113.11±14.77105.11±14.68105.11±27.53   0.3330.5580.4290.039*0.1440.1470.2450.2980.5350.4400.1340.046*0.152
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  第5日心率(次/分)第6日心率(次/分)第7日心率(次/分)用药前呼吸频率(次/分)第1日呼吸频率(次/分)第2日呼吸频率(次/分)第3日呼吸频率(次/分)第4日呼吸频率(次/分)第5日呼吸频率(次/分)第6日呼吸频率(次/分)第7日呼吸频率(次/分)用药前收缩压(mmHg)第1日收缩压(mmHg)第2日收缩压(mmHg)第3日收缩压(mmHg)第4日收缩压(mmHg)第5日收缩压(mmHg)第6日收缩压(mmHg)第7日收缩压(mmHg)用药前舒张压(mmHgt)第1日舒张压(mmHg)第2日舒张压(mmHg)第3日舒张压(mmHg)第4日舒张压(mmHg)第5日舒张压(mmHg)第6日舒张压(mmHg)第7日舒张压(mmHg)   101.71±36.2196.67±21.8396.00±25.7723.14±6.6922.29±2.5622.57±5.0925.00±5.8324.86±4.6324.86±8.5925.67±7.7126.33±9.87146.29±19.95150.14±14.42152.43±20.77145.29±9.32141.43±8.40135.86±4.95137.20±7.85135.00±14.5185.00±14.4087.14±10.3587.57±10.2089.71±6.9986.71±5.8286.71±7.9788.00±5.5185.00±10.82   113.33±17.73112.88±16.17112.75±17.0026.80±5.6731.40±9.4329.80±8.5030.60±9.4028.70±9.8228.33±8.8628.88±11.0024.75±4.50132.80±15.01142.30±20.44145.40±21.30146.30±20.48142.30±18.61144.44±20.92148.13±18.90144.88±21.3281.60±9.4790.60±9.7589.40±12.6292.60±10.2894.20±15.2087.56±9.1194.38±13.2696.38±13.09   106.89±29.9897.75±22.91101.38±21.0623.67±3.4625.33±5.5023.67±5.2426.33±5.8524.11±4.5725.25±8.0323.50±9.3424.25±10.21143.89±17.67147.44±14.12149.44±20.41145.00±18.16146.00±20.66146.63±17.66142.57±23.51144.57±18.1793.44±11.7085.44±11.2789.22±9.8089.22±8.4791.67±8.0992.00±8.1489.71±5.2590.57±7.39   0.1530.1770.1380.1180.046*0.029*0.3720.7460.4360.3770.5900.1550.7340.9570.9020.9230.1640.4080.4720.1310.5660.8830.7790.1870.3480.0960.293
注：三组组间比较：*p＜0.05
(4)疗效指标
A.肠粘膜通透性
三组病例肠粘膜通透性用药前均高于正常，治疗期间标准治疗组L/M逐渐升高、羟乙基淀粉溶液组保持不变、联合用药组逐渐下降。至用药第8天，羟乙基淀粉溶液组肠粘膜通透性低于标准治疗组(p＜0.05)，联合用药组则低于羟乙基淀粉溶液组(p＜0.05)，组间有统计学差异(p＜0.01)。
                     表6，尿乳果糖/甘露醇(L/M)
                  三组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
 用药前用药第4日用药第8日用药第4日变化值用药第8日变化值   0.12±0.010.15±0.100.24±0.230.03±0.030.12±0.16   0.17±0.120.09±0.040.17±0.18-0.08±0.14-0.00±0.15   0.16±0.110.06±0.070.04±0.04-0.11±0.10-0.13±0.10   0.7370.1160.007**0.029*0.003**
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
                    表7，尿乳果糖/甘露醇(L/M)
      标准治疗组与羟乙基淀粉组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   p值
 用药前用药第4日用药第8日用药第4日变化值用药第8日变化值   0.12±0.010.15±0.100.24±0.230.03±0.030.12±0.16   0.17±0.120.09±0.040.17±0.18-0.08±0.14-0.00±0.15   0.4950.1720.4950.0790.040*
注：*p＜0.05。
                   表8，尿乳果糖/甘露醇(L/M)
   羟乙基淀粉组与联合用药组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
 用药前用药第4日用药第8日用药第4日变化值用药第8日变化值   0.17±0.120.09±0.040.17±0.18-0.08±0.14-0.00±0.15   0.16±0.110.06±0.070.04±0.04-0.11±0.10-0.13±0.10   1.0000.1310.010*0.3740.041*
注：*p＜0.05。
B.胃粘膜pH值
治疗期间，三组胃粘膜pHi呈升高趋势，羟乙基淀粉溶液组升高幅度最大，但三组组间比较无统计学差异，与样本量小有关。
              表9，胃粘膜pH值
    三组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)  p值
  用药前用药第4日用药第8日第4日pHi变化第8日pHi变化   7.36±0.037.37±0.047.38±0.040.01±0.020.02±0.02   7.34±0.107.38±0.057.39±0.040.04±0.090.04±0.10   7.39±0.027.39±0.027.40±0.01-0.00±0.020.01±0.03   0.2520.6380.2930.5480.999
                   表10，胃粘膜pH值
标准治疗组与羟乙基淀粉组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   p值
 用药前用药第4日用药第8日第4日pHi变化第8日pHi变化   7.36±0.037.37±0.047.38±0.040.01±0.020.02±0.02   7.34±0.107.38±0.057.39±0.040.04±0.090.04±0.10   0.9220.9220.9220.6960.922
                   表11，胃粘膜pH值
羟乙基淀粉组与联合用药组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前用药第4日用药第8日第4日pHi变化第8日pHi变化   7.34±0.107.38±0.057.39±0.040.04±0.090.04±0.10   7.39±0.027.39±0.027.40±0.01-0.00±0.020.01±0.03   0.4240.8700.3690.2480.965
C.肿瘤坏死因子
治疗期间，标准治疗组TNF呈上升趋势，而羟乙基淀粉溶液组与联合用药组呈下降趋势，其中联合用药组在第4日下降幅度最大，至治疗第8日，标准治疗组明显高于其它治疗组，三组组间比较有统计学差异(p＜0.01)。羟乙基淀粉溶液组、联合用药组组间比较无差异。
                       表12，肿瘤坏死因子
              三组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前(pg/ml)用药第4日(pg/ml)用药第8日(pg/ml)第4日变化量(pg/ml)第8日变化量(pg/ml)   3.67±3.45.67±5.239.33±11.772.00±3.175.65±10.27   8.62±9.398.14±7.826.49±3.40-0.48±2.71-2.13±6.88   4.27±3.323.09±2.902.44±2.15-1.18±1.32-1.83±1.66   0.1610.1620.048*0.026*0.003**
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
                     表13，肿瘤坏死因子
    标准治疗组与羟乙基淀粉组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   p值
  用药前(pg/ml)用药第4日(pg/ml)用药第8日(pg/ml)第4日变化量(pg/ml)第8日变化量(pg/ml)   3.67±3.45.67±5.239.33±11.772.00±3.175.65±10.27   8.62±9.398.14±7.826.49±3.40-0.48±2.71-2.13±6.88   0.0870.4350.6260.1720.015*
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
                    表14，肿瘤坏死因子
羟乙基淀粉组与联合用药组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前(pg/ml)用药第4日(pg/ml)用药第8日(pg/ml)第4日变化量(pg/ml)第8日变化量(pg/ml)   8.62±9.398.14±7.826.49±3.40-0.48±2.71-2.13±6.88   4.27±3.323.09±2.902.44±2.15-1.18±1.32-1.83±1.66   0.1420.050*0.014*0.2210.094
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
D.白细胞介素IL-8
治疗期间，标准治疗组IL-8呈上升趋势，而羟乙基淀粉溶液组与联合用药组呈下降趋势，治疗第4日和第8日，标准治疗组明显高于其它治疗组，三组组间比较有统计学差异(p＜0.01)。但羟乙基淀粉溶液组、联合用药组组间比较无差异。
                     表15，白细胞介素IL-8
             三组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前(pg/ml)用药第4日(pg/ml)用药第8日(pg/ml)第4日变化量(pg/ml)   73.14±26.36127.85±110.04172.44±100.7454.71±99.93   520.36±744.18296.95±614.20116.36±55.62-223.41±   392.18±272.92168.34±123.4160.54±42.13-224.59±   0.012*0.8550.007**0.005**
第8日变化量(pg/ml) 99.30±93.75   971.55-404.88±761.92   209.77-332.39±255.89 0.001**
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
                           表16，白细胞介素IL-8
         标准治疗组与羟乙基淀粉组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   p值
  用药前(pg/ml)用药第4日(pg/ml)用药第8日(pg/ml)第4日变化量(pg/ml)第8日变化量(pg/ml)   73.14±26.36127.85±110.04172.44±100.7454.71±99.9399.30±93.75   520.36±744.18296.95±614.20116.36±55.62-223.41±971.55-404.88±761.92   0.019*0.6250.3290.0510.003**
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
                表17，白细胞介素IL-8
  羟乙基淀粉组与联合用药组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前(pg/ml)用药第4日(pg/ml)用药第8日(pg/ml)第4日变化量(pg/ml)第8日变化量(pg/ml)   520.36±744.18296.95±614.20116.36±55.62-223.41±971.55-404.88±761.92   392.18±272.92168.34±123.4160.54±42.13-224.59±209.77-332.39±255.89   0.5680.6380.027*0.1910.221
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
E.免疫球蛋白IgG
三组免疫球蛋白(IgG)治疗期间呈升高趋势，其中以标准治疗组升高幅度最大，但组间比较无统计学差异。
                       表18，免疫球蛋白IgG
                 三组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
 用药前(g/l)用药第4日(g/l)用药第8日(g/l)用药第4日变化值(g/l)用药第8日变化值(g/l)   10.83±2.0712.47±2.9214.73±4.641.63±2.303.90±3.63   7.71±1.737.59±1.769.57±2.64-0.12±1.351.86±1.78   7.58±2.108.17±1.9710.46±2.490.59±2.162.87±2.84   0.013*0.006**0.032*0.2350.376
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
                     表19，免疫球蛋白IgG
 标准治疗组与羟乙基淀粉组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   p值
  用药前(pg/ml)用药第4日(pg/ml)用药第8日(pg/ml)用药第4日变化值(g/l)用药第8日变化值(g/l)   10.83±2.0712.47±2.9214.73±4.641.63±2.303.90±3.63   7.71±1.737.59±1.769.57±2.64-0.12±1.351.86±1.78   0.006**0.002**0.019*0.0790.205
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
                      表20，免疫球蛋白IgG
羟乙基淀粉组与联合用药组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前(pg/ml)用药第4日(pg/ml)用药第8日(pg/ml)用药第4日变化值(g/l)用药第8日变化值(g/l)   7.71±1.737.59±1.769.57±2.64-0.12±1.351.86±1.78   7.58±2.108.17±1.9710.46±2.490.59±2.162.87±2.84   0.6830.5140.5130.7440.462
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
F.CD4淋巴细胞
三组CD4淋巴细胞呈升高趋势，但组间无差异。
                           表21，CD4淋巴细胞
                 三组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
 用药前(％)用药第4日(％)用药第8日(％)用药第4日变化值(％)用药第8日变化值(％)   27.91±6.8033.64±9.4139.14±8.355.73±5.7211.23±5.65   29.22±10.0936.43±10.0839.59±11.537.21±8.5210.37±11.80   32.14±10.4835.55±9.7033.56±15.303.41±4.371.42±10.40   0.4110.8830.4790.3510.114
                          表22，CD4淋巴细胞
标准治疗组与羟乙基淀粉呢组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   p值
 用药前(％)用药第4日(％)用药第8日(％)用药第4日变化值(％)用药第8日变化值(％)   27.91±6.8033.64±9.4139.14±8.355.73±5.7211.23±5.65   29.22±10.0936.43±10.0839.59±11.537.21±8.5210.37±11.80   0.2050.7700.8450.5580.845
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
                       表23，CD4淋巴细胞
 羟乙基淀粉组与联合用药组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
 用药前(％)用药第4日(％)用药第8日(％)用药第4日变化值(％)用药第8日变化值(％)   29.22±10.0936.43±10.0839.59±11.537.21±8.5210.37±11.80   32.14±10.4835.55±9.7033.56±15.303.41±4.371.42±10.40   0.6240.8060.3270.1510.142
G.CD8淋巴细胞
标准治疗组CD8细胞呈升高趋势，但羟乙基淀粉溶液组与标准治疗组保持不变或逐渐下降，第4天标准治疗组CD8变化值明显高于其它治疗组，羟乙基淀粉溶液组与联合用药组无差异。
                表24，CD8淋巴细胞
       三组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前(％)用药第4日(％)用药第8日(％)用药第4日变化值(％)用药第8日变化值(％)   23.47±5.8927.71±4.3130.82±6.794.24±3.757.36±7.29   22.09±12.6119.90±7.4922.21±9.38-2.19±8.920.12±9.10   25.00±12.6522.90±11.8725.22±9.66-2.10±5.260.22±7.32   0.8520.1430.1570.044*0.122
注：*p＜0.05
                    表25，CD8淋巴细胞
       标准治疗组与羟乙基淀粉组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   p值
 用药前(％)用药第4日(％)用药第8日(％)用药第4日变化值(％)用药第8日变化值(％)   23.47±5.8927.71±4.3130.82±6.794.24±3.757.36±7.29   22.09±12.6119.90±7.4922.21±9.38-2.19±8.920.12±9.10   0.6260.040*0.0640.0640.079
注：*p＜0.05
                               表26，CD8淋巴细胞
         羟乙基淀粉组与联合用药组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
 用药前(％)用药第4日(％)用药第8日(％)用药第4日变化值(％)用药第8日变化值(％)   22.09±12.6119.90±7.4922.21±9.38-2.19±8.920.12±9.10   25.00±12.6522.90±11.8725.22±9.66-2.10±5.260.22±7.32   0.6830.6240.5140.7440.935
H.C反应蛋白CRP
标准治疗组CRP保持不变或略有升高，羟乙基淀粉溶液组与联合用药组CRP则呈下降趋势，其中联合用药组于第4天和第8天的下降幅度最大。至用药第8天，标准治疗组CRP明显高于其它治疗组(p＜0.05)，羟乙基淀粉溶液组与联合用药组CRP变化无差异。
                       表27，C反应蛋白
            三组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前(mg/l)   181.57±   234.50±49.04   241.67±82.26   0.155
用药第4日(mg/l)用药第8日(mg/l)用药第4日变化值(mg/l)用药第8日变化值(mg/l)   83.57211.69±173.07169.64±105.1730.11±120.43-11.93±67.93 210.79±84.55165.89±84.79-23.71±70.34-68.61±63.57 194.67±51.49125.01±39.88-47.00±95.03-116.65±77.33 0.7180.4580.1790.029*
注：*p＜0.05
                      表28，C反应蛋白
标准治疗组与羟乙基淀粉组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   p值
  用药前(mg/l)用药第4日(mg/l)用药第8日(mg/l)用药第4日变化值(mg/l)用药第8日变化值(mg/l)   181.57±83.57211.69±173.07169.64±105.1730.11±120.43-11.93±67.93   234.50±49.04210.79±84.55165.89±84.79-23.71±70.34-68.61±63.57   0.0710.4950.8450.3290.118
                      表29，C反应蛋白
   羟乙基淀粉组与联合用药组组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  用药前(mg/l)用药第4日(mg/l)用药第8日(mg/l)用药第4日变化值(mg/l)用药第8日变化值(mg/l)   234.50±49.04210.79±84.55165.89±84.79-23.71±70.34-68.61±63.57   241.67±82.26194.67±51.49125.01±39.88-47.00±95.03-116.65±77.33   0.6240.7440.2880.1620.142
(5)安全性指标
A.血液生化
羟乙基淀粉溶液组病例用药前血肌酐、血钾水平高于其它治疗组，可能是因为羟乙基淀粉溶液组患者病情较重，但治疗后患者肌酐、血钾恢复，与其它治疗组无统计学差异，证实SAP患者连续使用羟乙基淀粉溶液5-7天是安全的。
                         表30，血液生化指标组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
  ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(umol/l)ALB(g/l)Glu(mmol/l)Scr(umol/l)K+(mmol/l)Na+(mmol/l)Cl-(mmol/l)   用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日   20.86±11.1028.14±23.8336.57±18.2851.71±39.3345.71±28.4743.57±14.1112.30±4.2713.47±4.7218.93±14.4029.26±3.4333.19±4.5034.01±3.217.79±1.407.70±1.517.99±0.8542.91±3.6150.03±18.9347.77±7.234.29±0.194.28±0.254.47±0.51143.01±5.33138.04±4.06142.11±4.94106.31±4.9794.81±18598.57±4.18   30.90±20.8230.20±14.3726.40±14.1060.20±38.7140.60±11.5133.70±14.1124.97±26.6031.90±34.9824.28±16.0126.87±10.4228.83±2.7629.56±3.6917.91±18.609.70±2.319.70±2.76187.59±247.04141.11±194.2391.21±112.614.44±0.723.99±0.714.05±0.42132.12±7.47143.37±9.60140.81±11.7798.44±6.81101.29±7.49102.38±   39.56±36.7227.44±29.8831.44±17.8536.22±18.5126.89±11.1229.44±10.5720.58±5.5127.22±25.6716.42±7.6831.61±4.0329.91±3.4731.03±3.1611.44±3.3711.31±3.4210.58±3.8867.68±11.1855.71±11.2756.68±10.323.69±0.444.09±0.464.12±0.46137.72±3.66139.37±5.13138.02±5.31104.97±3.3499.72±5.4196.79±4.37   0.5300.4480.5040.3710.0590.0870.022*0.1700.6210.3880.0750.0510.0610.031*0.3590.001**0.1270.1130.018*0.6540.0600.005**0.5520.2870.026*0.0590.689
  13.16
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
B.血气分析
羟乙基淀粉溶液组患者用药前动脉血气分析结果表明患者病情较其它组重(HCO3、PaCO2高于其它组，BE低于其它组)，但羟乙基淀粉溶液组患者保持了良好的氧合状态(PaO2与SaO2高于其它组)。治疗结束后第8日，羟乙基淀粉溶液组血pH值上升高于其它组。
             表31，动脉血气分析组间比较(M±SD，Kruska-Walli检验)
  标准治疗组(n＝7)   羟乙基淀粉组(n＝10)   联合用药组(n＝9)   p值
 PaO2(mmHg)SaO2(％)PaCO2(mmHg)HCO3(mmHg)BE(mmol/l)pH   用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日用药前用药第4日用药第8日   70.13±14.7672.29±5.8570.70±9.2982.80±9.4693.27±2.4496.01±2.2941.31±10.3236.03±2.5338.00±4.9923.60±0.7223.34±1.6724.60±3.040.23±2.35-0.20±3.131.31±3.457.32±0.067.38±0.057.42±0.03   96.13±21.3078.40±11.3289.06±15.1996.80±2.7295.55±1.7596.85±2.0830.77±3.7838.36±4.4538.21±4.6816.38±3.1924.39±2.0726.14±2.42-8.90±4.830.75±2.282.00±2.197.32±0.077.39±0.077.44±0.02   74.72±16.4380.76±15.6191.42±8.4193.54±4.0695.43±2.7296.26±2.9334.21±3.3436.64±3.6537.16±5.4520.79±1.9322.79±2.1823.40±2.97-3.77±2.80-1.37±2.35-0.74±3.087.35±0.027.38±0.037.41±0.03   0.010*0.3300.003**0.001**0.1420.7150.027*0.5420.8340.000**0.2190.0980.000**0.1650.0550.1640.7500.030*
注：*p＜0.05；**p＜0.01。
结果
众多研究结果表明，CLS是重症疾病早期严重的病理生理改变，其病理改变基础为血管内皮的损伤与间隙增大，加重SIRS的严重程度并加速MODS的发生，因此早期液体复苏成功与否是重症疾病治疗的关键。以往对于CLS认识不足，对于重症疾病早期的液体复苏不够及时和足量，更重要的是对于复苏的液体的选择存在误区。单纯高张晶体液或同时补充血浆蛋白，并不能有效缓解有效循环血量的不足，反而加重第三间隙液体的丢失。
羟乙基淀粉溶液为中分子羟乙基淀粉，可有效封堵扩大的内皮间隙，从而阻止液体向第三间隙的丢失。在本组观察中羟乙基淀粉溶液组和联合用药组中羟乙基淀粉溶液用量均为1000ml以上，部分病人甚至高达3000ml，但并未观察到肾功能损伤加重和凝血功能障碍，甚至羟乙基淀粉溶液组病例入组时血肌酐水平高于其它治疗组，但治疗后均恢复到与其它组相同的水平，表明羟乙基淀粉溶液具有较大的安全剂量范围，连续使用5-7天也是安全的。
在微循环改善方面，研究结果表明三组胃粘膜pHi均呈逐步升高趋势，而羟乙基淀粉溶液组升高幅度最大，但三组组间比较无统计学差异，可能与样本量小有关。而在反映肠粘膜通透性重要指标L/M值检测中却发现，三组病例肠粘膜通透性用药前均高于正常，治疗期间标准指标组L/M逐渐升高、羟乙基淀粉溶液组保持不变、联合用药组逐渐下降。至用药第8天，羟乙基淀粉溶液组肠粘膜通透性低于标准治疗组(p＜0.05)，联合用药组则低于羟乙基淀粉溶液组(p＜0.05)，组间有统计学差异(p＜0.01)。表明尽管三组出入量平衡时间及量无明显差异，但羟乙基淀粉溶液组很好地改善肠粘膜微循环和组织氧分压，同时联合肠粘膜细胞特殊营养底物N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液更为有效维护肠粘膜屏障功能。
在反应机体免疫功能的检测中发现，治疗期间，标准治疗组TNF、IL-8、均呈上升趋势，而羟乙基淀粉溶液组与联合用药组呈下降趋势，TNF指标于用药后第4天联合用药组下降幅度最大。至治疗第8日，标准治疗组明显高于其它治疗组，三组组间比较有统计学差异(p＜0.01)，羟乙基淀粉组与联合用药组变化无差异。标准治疗组CRP保持不变或略有升高，羟乙基淀粉溶液组与联合用药组CRP则呈下降趋势，其中联合用药组下降幅度最大。至用药第8天，标准治疗组CRP明显高于其它治疗组(p＜0.05)，羟乙基淀粉溶液组与联合用药组CRP变化无差异。联合用药对炎性反应的抑制作用应优于单纯输注羟乙基淀粉溶液，从TNF指标和CRP指标的变化幅度可以反映出来。使用联合用药与单用羟乙基淀粉溶液的CD4/CD8比值明显高于标准治疗组。表明羟乙基淀粉溶液增加组织微循环灌注与氧合度，减少细胞因子与炎性介质释放，减轻多器官功能损伤，维护正常细胞免疫功能同时抑制过度全身炎性反应。
以上实施例表明，羟乙基淀粉溶液可明显改善有效微循环，增加器官微循环灌注与组织氧合，同时抑制炎性细胞因子与介质释放，具有免疫调节作用；同时羟乙基淀粉溶液与N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液的联合用药能更为有效维护肠粘膜通透性，减少N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液临使用量，降低治疗成本，对于重症疾病早期目标指导液体治疗有极其重要意义；而且N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺还能更好的促进羟乙基淀粉发挥作用，增强了对炎性样细胞因子和介质的抑制。

Claims (14)

1.一种用于治疗败血症、创伤、大手术、烧伤或者急性胰腺炎的药物组合物，其特征在于含有羟乙基淀粉和N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，所述的羟乙基淀粉和N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的质量比为0.05-6.0，所述羟乙基淀粉的分子量Mw为60000-600000道尔顿，羟乙基淀粉的摩尔取代度是0.15-0.6，羟乙基淀粉中C2和C6位置的羟乙基取代比是≥5。
2.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于羟乙基淀粉和N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺以溶液形式存在。
3.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉溶液和N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液分别独立包装。
4.如权利要求1-3中任一所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉的分子量Mw为80000-400000道尔顿。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉的分子量Mw为100000-300000道尔顿。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉溶液中羟乙基淀粉的重量比浓度是4％-15％。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉溶液中羟乙基淀粉的重量比浓度是4％-10％。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉溶液中羟乙基淀粉的重量比浓度是6％。
9.如权利要求1-3中任一所述的药物组合物，其特征在于所述的羟乙基淀粉的摩尔取代度是0.43-0.5。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述的羟乙基淀粉的摩尔取代度是0.43-0.48。
11.如权利要求1-3中任一所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉中C2和C6位置的羟乙基取代比是≥8。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于所述羟乙基淀粉中C2和C6位置的羟乙基取代比是9-20。
13.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液的浓度为每1升溶液中含N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺200-400克。
14.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述独立包装采用的是一种多腔室容器，该容器包括至少2个由密封接缝相互隔离的腔室。
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