CN109223740A - 一种氨丁三醇有机酸盐的应用 - Google Patents

一种氨丁三醇有机酸盐的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种氨丁三醇有机酸盐的应用。本发明采用能被机体彻底降解的有机酸醋酸或乳酸与氨丁三醇混合制备氨丁三醇有机酸盐固体或溶液。氨丁三醇有机酸盐经口服或注射后，有机酸部分能够机体彻底分解，氨丁三醇保留在体内经肾脏排泄而呈现出碱化尿液、促进肾脏尿酸盐结石排出和其他酸性物质排出。氨丁三醇有机酸溶液具有较强pH缓冲功能，能中和或缓冲胃酸，因此口服也具有抗消化性溃疡的作用。氨丁三醇有机酸的pH接近中性，因此刺激性大大下降，注射给药不会因碱性过强过度中和碳酸而发生呼吸暂停，局部刺激作用也大大下降，使得氨丁三醇有机酸盐可以口服，而且在中和或缓冲胃酸的过程中不会产气，具有碳酸氢钠不可比拟的优势。

Description

一种氨丁三醇有机酸盐的应用
本案是由申请号为201611220156.6，申请日为2016年12月26日，名称为一种氨丁三醇有机酸盐及其制备方法和应用的发明专利分案而来。
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种氨丁三醇有机酸盐的应用。
背景技术
高尿酸血症和痛风是危害人们身体健康的常见病之一，随着生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的发病率还在进一步攀升。人类的尿酸酶是假基因，不表达尿酸酶，尿酸即是人类嘌呤代谢的终产物。尿酸的极性高，含三个羟基，但水溶性很低，在37℃时溶解度约为70μg/ml。当机体体液含量高于该浓度时，容易产生沉淀，继发炎症反应引起组织器官损害。在37℃以下，尿酸的溶解度还会进一步下降。机体容易产生尿酸沉淀的组织器官依次是肾小管、末端关节、耳郭等；其中的肾脏损伤是高尿酸血症和痛风最常见的损害，常因肾结石最终引发肾功能衰竭危机生命。
机体尿酸来源主要是机体细胞更替细胞核代谢产生的，另一个重要来源则是食物摄入的嘌呤类物质代谢产生的。正常情况下，机体三分之二以上的尿酸通过肾脏排泄，另不到三分之一的尿酸通过消化道排泄。
针对尿酸的高尿酸血症和痛风的治疗方式主要有二：一是抑制黄嘌呤氧化酶，阻止尿酸的生成；二是增加尿酸的排泄。其中阻止尿酸生成的策略因为是“堵”的策略，不良反应多，远期效果有限，临床多用于高尿酸血症和痛风的急性期；其中增加尿酸排泄的策略因属于“疏”的策略，临床应用较多。由于目前认为尿酸的主要排泄途径是肾，目前多是采用促进肾脏排泄的方式实现的。
促进肾脏排泄尿酸的方式目前也有两种方式，一种是碱化尿液，减少尿酸在肾小管结晶沉淀，尿酸是酸性物质，也容易分布到碱性尿液中，从而促进尿酸排泄。另一种方式是用药物如丙磺舒或苯溴马隆抑制肾小管的酸性转运体，阻止尿酸在肾小管的重吸收，从而促进尿酸的排泄。一般而言，酸性转运体抑制促尿酸排泄的效果较碱化尿液的能力强，但也带来一些问题，如酸性转运体抑制剂可能会导致肾小管内的尿酸浓度过高，从而加重肾小管尿酸结晶沉淀。而碱化尿液则有利于肾内的尿酸溶解排出，因此碱化尿液也常常是高尿酸血症和痛风防治的重要措施。
前期研究(ZL201610340128.1)表明，不同的碱性溶液对尿酸溶解度的影响是不同的，其中碱性强弱不是制约尿酸溶解的唯一因素。总的来说有机碱促进尿酸的溶解能力强于无机碱，如氨丁三醇能在很大浓度范围内促进尿酸溶解，随着浓度的增加，溶解曲线中几乎不下降；但碳酸氢钠在60mM浓度时，其促尿酸溶解作用达到最大值，如果再升高碳酸氢钠浓度，尿酸的溶解度不升反降。氨丁三醇是一种可用于防治代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒的上市碱性药物，具有可靠的碱化尿液作用，但因为碱性太强，该制剂只能静脉注射，容易导致呼吸暂停等严重不良反应，临床较少使用。
尽管目前常用碳酸氢钠碱化尿液辅助高尿酸血症和痛风的治疗，但碳酸氢钠在促尿酸溶解方面存在较多缺陷。如，钠离子大量摄入会加重心血管负担，口服产气等不良反应的存在，碳酸氢钠在高尿酸血症和痛风防治中的作用有限，且临床依从性也不是太好。从理论上讲，氨丁三醇能很好地碱化尿液并促尿酸溶解，但氨丁三醇是有机中强碱，只能静脉注射，但氨丁三醇还会引起低血糖、低血压、恶心、呕吐等，副作用较多，且有些比较严重。刺激性较强，静滴时，若漏于血管外，可引起组织坏死，并可引起血栓形成或静脉炎；大量快速滴入时，会导致呼吸中枢抑制，甚至使呼吸停止。因此不是高尿酸血症和痛风防治的最佳选择。实际上，氨丁三醇注射液在临床上作为储备药物仅用于呼吸性酸中毒，临床用量很少，国内仅有一家药厂生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供种氨丁三醇有机酸盐的应用。本发明在保留氨丁三醇碱化尿液作用的前提下，为了降低氨丁三醇的不良反应，使氨丁三醇类药物能够口服，用于碱化尿液、防治高尿酸血症和痛风。
本发明的技术方案如下：本发明提供一种氨丁三醇有机酸盐的应用。
进一步地，本发明提供所述氨丁三醇有机酸盐作为碱化血液药物在治疗或预防高尿酸血症中的应用。
进一步地，本发明提供所述氨丁三醇有机酸盐在作为抗酸剂在治疗消化性溃疡药物中的应用。
进一步地，本发明提供所述丁三醇作为碱化尿液药物在促进酸性物质排泄中的应用。
所述氨丁三醇有机酸盐经口服或注射后，有机酸部分能够机体彻底分解，氨丁三醇保留在体内经肾脏排泄而呈现出碱化尿液、促进肾脏尿酸盐结石排出和其他酸性物质排出；氨丁三醇有机酸溶液具有较强pH缓冲功能，能中和或缓冲胃酸，因此口服也具有抗消化性溃疡的作用。
作为优选，所述氨丁三醇有机酸盐中的有机酸为醋酸或乳酸；进一步优选，所述乳酸为L-乳酸。
所述氨丁三醇有机酸盐成人每天使用的剂量以氨丁三醇计不超过7g；所述氨丁三醇有机酸盐的给药方式为口服或静脉滴注射。
本发明还提供上述应用中采用的氨丁三醇有机酸盐。
本发明还提供所述氨丁三醇有机酸盐的制备方法，制备氨丁三醇有机酸盐固体时将氨丁三醇固体和有机酸按摩尔比1：1在密闭条件下混合。
制备氨丁三醇时将氨丁三醇有机酸盐溶液时将有机酸溶液滴加到氨丁三醇溶液中，控制pH为7.2-7.6；所述氨丁三醇溶液为含任意水分的溶液或混悬液，所述有机酸溶液为含任意水分的溶液或混悬液。
目前氨丁三醇在碱化尿液、防治高尿酸血症和痛风的应用中，由于氨丁三醇碱性较强，不能直接口服，只能静脉注射，但静脉注射刺激性比较大，且不良反应较多，本发明将氨丁三醇制备成氨丁三醇有机酸盐，有机酸主要是醋酸或乳酸，制得的氨丁三醇有机酸盐既能口服又能静脉注射，不仅能够降低刺激性和副作用，而且同样具有碱化尿液、防治高尿酸血症和痛风的作用，口服还具有抗消化性溃疡的作用。
氨丁三醇有机酸盐中的醋酸或乳酸均是体内能够彻底迅速降解的有机酸，氨丁三醇有机酸盐口服后从以盐的形式进入肝脏，而排出后即得到游离的氨丁三醇，醋酸和乳酸彻底代谢为二氧化碳和水，乙酸的降解速度快于乳酸。由于氨丁三醇极性高，化学性质稳定，不易被机体代谢，留下的氨丁三醇部分则能起到碱化血液的作用。由于进入体内的氨丁三醇主要通过尿液排泄，且不易被重吸收，继而氨丁三醇可以碱化肾小管环境，能够使沉积的酸性物质溶解从而排出体外。
本发明提供的氨丁三醇盐是弱碱性物质，pH与血液相近，与直接使用氨丁三醇相比，刺激性很低，继而能够避免或大大减轻因碱性过强而带来的不良反应和安全性问题。而且，醋酸和乳酸均为机体可降解酸，也是化学性质较稳定的常见医药工业原料，将氨丁三醇制成醋酸盐和乳酸盐后，其化学性质的稳定性有保障，且成本较低。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供的氨丁三醇有机酸的pH接近中性，因此刺激性大大下降，注射给药不会因碱性过强过度中和碳酸而发生呼吸暂停，局部刺激作用也大大下降；也因为刺激性大大下降，使得氨丁三醇有机酸盐可以口服，而且在中和或缓冲胃酸的过程中不会产气，具有碳酸氢钠不可比拟的优势。另外，氨丁三醇有机酸盐不含钠离子，对心血管的影响也将比碳酸氢钠轻微。
附图说明
图1为氨丁三醇醋酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的体重影响；灌胃造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的体重变化不明显；
图2为氨丁三醇醋酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(肾指数)；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的肾脏发生肿大(肾指数增加)。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的肾指数较模型组低。肾指数＝左侧肾脏重量/体重；
图3为氨丁三醇醋酸盐灌胃降低高尿酸血症大鼠血尿酸(UA)水平；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的血尿酸水平升高；造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的血清尿酸水平明显下降；
图4为氨丁三醇醋酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(尿素氮，BUN)；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠肾功能受损，血尿素氮升高。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的血尿素氮水平下降，说明氨丁三醇醋酸盐具有肾脏保护作用；
图5为氨丁三醇醋酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(血肌酐，Cr)；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠肾功能受损，血肌酐升高。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的血肌酐水平下降，说明氨丁三醇醋酸盐具有肾脏保护作用；
图6为氨丁三醇醋酸盐灌胃降低高尿酸血症大鼠肾脏内的尿酸(UA)含量；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠肾组织中尿酸含量增加。造模并使用高(1400mg/kg，醋酸盐高)、中(700mg/kg，醋酸盐中)和低(350mg/kg，醋酸盐低)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液灌胃5天后，大鼠肾组织中的尿酸含量下降，说明氨丁三醇醋酸盐有利于肾脏组织中尿酸排泄；
图7为氨丁三醇乳酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的体重影响；灌胃造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的体重变化不明显；
图8为氨丁三醇乳酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(肾指数)；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的肾脏发生肿大(肾指数增加)。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的肾指数较模型组低。肾指数＝左侧肾脏重量/体重；
图9为氨丁三醇乳酸盐灌胃降低高尿酸血症大鼠血尿酸(UA)水平；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的血尿酸水平升高。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的血清尿酸水平明显下降；
图10为氨丁三醇乳酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(尿素氮，BUN)；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠肾功能受损，血尿素氮升高。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的血尿素氮水平下降，说明氨丁三醇乳酸盐具有肾脏保护作用；
图11为氨丁三醇乳酸盐灌胃对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(血肌酐，Cr)；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠肾功能受损，血肌酐升高。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液灌胃5天后，大鼠的血肌酐水平下降，说明氨丁三醇乳酸盐具有肾脏保护作用；
图12为氨丁三醇乳酸盐灌胃降低高尿酸血症大鼠肾脏内的尿酸(UA)含量；使用腺苷(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠肾组织中尿酸含量增加。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液灌胃5天后，大鼠肾组织中的尿酸含量下降，说明氨丁三醇乳酸盐有利于肾脏组织中尿酸排泄；
图13为氨丁三醇醋酸盐腹腔注射对高尿酸血症大鼠的体重影响。灌胃造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液腹腔注射5天后，大鼠的体重有所减轻，其中高剂量较为明显。
图14为氨丁三醇醋酸盐腹腔注射对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(肾指数)；使用腺苷(200mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的肾脏发生肿大(肾指数增加)；造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液腹腔注射5天后，大鼠的肾指数较模型组低。肾指数＝左侧肾脏重量/体重；
图15为氨丁三醇醋酸盐腹腔注射降低高尿酸血症大鼠血尿酸(UA)水平；使用腺苷(120mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的血尿酸水平升高。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇醋酸盐溶液腹腔注射5天后，大鼠的血清尿酸水平明显下降；
图16为氨丁三醇乳酸盐腹腔注射对高尿酸血症大鼠的体重影响；灌胃造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液腹腔注射5天后，大鼠的体重有所减轻，其中高剂量较为明显；
图17为氨丁三醇乳酸盐腹腔注射对高尿酸血症大鼠的肾脏保护作用(肾指数)；使用腺苷(200mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的肾脏发生肿大(肾指数增加)。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液腹腔注射5天后，大鼠的肾指数较模型组低。肾指数＝左侧肾脏重量/体重；
图18为氨丁三醇乳酸盐腹腔注射降低高尿酸血症大鼠血尿酸(UA)水平图，使用腺苷(200mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)灌胃造模(模型组)5天后，大鼠的血尿酸水平升高。造模并使用高(1400mg/kg)、中(700mg/kg)和低(350mg/kg)剂量氨丁三醇乳酸盐溶液腹腔注射5天后，大鼠的血清尿酸水平明显下降。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1氨丁三醇醋酸盐固体物的制备
将冰醋酸和氨丁三醇在密闭容器内以摩尔比1:1混匀即得氨丁三醇醋酸盐固体物；即每取121.14g氨丁三醇，加入冰醋酸60.05g混匀即得。因固相反应较慢，混匀后建议至少反应24小时。得到固体易板结，可粉碎为粉末。如果固体氨丁三醇醋酸盐混入少量水，由于氨丁三醇醋酸盐水溶性好，容易形成玻璃状或粘稠膏状物。
实施例2氨丁三醇乳酸(L-乳酸)盐固体物的制备。
将冰醋酸和氨丁三醇在密闭容器内以摩尔比1:1混匀即得氨丁三醇乳酸盐固体物，即每取121.14g氨丁三醇，加入乳酸90.08g混匀即得。乳酸为粘稠液体，注意准确定量。因固相反应较慢，混匀后建议至少反应24小时。得到固体易板结，可粉碎为粉末。如果固体氨丁三醇乳酸盐混入少量水，由于氨丁三醇乳酸盐水溶性好，容易形成玻璃状或粘稠膏状物。
实施例3氨丁三醇醋酸盐溶液的制备。
称取一定重量的氨丁三醇置于容器内使溶解或混悬，滴加冰醋酸溶液使其pH为7.2-7.6，然后加水到预定体积。氨丁三醇醋酸盐溶液较容易制备，为了减少刺激性，建议将pH控制在7.4附近，即pH7.2-7.6。
实施例4氨丁三醇乳酸(L-乳酸)盐溶液的制备。
称取一定重量的氨丁三醇置于容器内使溶解或混悬，滴加乳酸溶液使其pH为7.2-7.6，然后加水到预定体积。氨丁三醇乳酸盐溶液较容易制备，为了减少刺激性，建议将pH控制在7.4附近，即pH7.2-7.6。
实施例5氨丁三醇醋酸盐灌胃降低高尿酸血症大鼠血尿酸水平和肾功能的保护作用
取40只SD雄性大鼠，体重180-220g，随机分为模型组、氨丁三醇醋酸盐低剂量治疗组、中剂量治疗组和高剂量治疗组，各组动物10只。模型组每天早上灌胃一次腺嘌呤(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)混悬液，下午用生理盐水(10ml/kg)灌胃，连续给药5天。氨丁三醇醋酸盐治疗组早上和模型组一样给药造模，4小时后(下午)灌胃不同剂量的氨丁三醇醋酸盐溶液进行治疗，剂量以氨丁三醇计，低剂量治疗组灌胃氨丁三醇醋酸盐350mg/kg、中剂量为700mg/kg、高剂量为1400mg/kg(相当于成人剂量7g，以氨丁三醇计)；给药体积为10ml/kg。每天记录大鼠的体重变化。5天后用乌拉坦(1g/kg)腹腔注射麻醉大鼠，剪开腹腔进行腹主动脉采集不抗凝血，血液凝固后收集血清用于血尿酸、血肌酐和血尿素氮检测。血尿酸、血肌酐和血尿素氮均用南京建成生物工程研究所的试剂盒进行测定。同时，剪下左肾，去除周围组织和包膜，对左肾进行称重，计算肾指数(肾指数＝左肾重量/体重)。取0.1-0.2g肾组织，加入10倍重量含饱和氧嗪酸钾和20mM碳酸氢钠的缓冲液进行匀浆，匀浆后10,000转/分离心5分钟，取上清液检测尿酸含量，上清液中的蛋白质含量测定按照BCA法蛋白定量试剂盒进行，肾组织中的尿酸含量以每mg蛋白含尿酸的μg数表示。
模型组大鼠造模5天，大鼠生长减慢，造模组和治疗组的体重变化不大，见图1。肾指数是反映肾脏病变的一个重要指标，肾指数越大表明肾脏发生炎症水肿越严重。模型组的肾脏表面可见大量白色或淡黄色沉积点，肾脏明显肿大；而不同剂量的治疗组肾脏的异常表现相对轻微，肾指数明显减小，趋于正常，见图2。正常大鼠的血清尿酸(UA)水平约为20μg/ml，模型大鼠的血清尿酸水平明显升高；相对模型组大鼠，氨丁三醇醋酸盐高、中、低剂量治疗组的血清尿酸水平均有所下降，说明氨丁三醇醋酸盐口服能降低血清尿酸水平，见图3。血尿素氮(BUN)和血肌酐(Cr)水平是反映肾功能状态的重要指标，模型组大鼠的血尿素氮和血肌酐处于较高水平，表明肾功能受损严重；而治疗组的血尿素氮(图4)和血肌酐(图5)明显降低，肾组织中沉积的尿酸量也明显减少(醋酸盐低、醋酸盐中、醋酸盐高，图6)。以上表明氨丁三醇醋酸盐具有一定的肾保护作用。
因此，口服氨丁三醇醋酸盐能降低血尿酸水平，同时能一定程度上缓解尿酸沉积所致的肾损伤。
实施例6氨丁三醇乳酸(L-乳酸)盐灌胃降低高尿酸血症大鼠血尿酸水平和肾功能的保护作用
取40只SD雄性大鼠，体重180-220g，随机分为模型组、氨丁三醇乳酸盐低剂量治疗组、中剂量治疗组和高剂量治疗组，各组动物10只。模型组每天早上灌胃一次腺嘌呤(150mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)混悬液，下午灌胃生理盐水(10ml/kg)，连续给药5天。氨丁三醇乳酸盐治疗组早上和模型组一样给药造模，4小时后(下午)灌胃不同剂量的氨丁三醇乳酸盐溶液进行治疗，剂量以氨丁三醇计，低剂量治疗组灌胃氨丁三醇乳酸盐350mg/kg、中剂量为700mg/kg、高剂量为1400mg/kg(相当于成人剂量7g，以氨丁三醇计)；给药体积为10ml/kg。每天记录大鼠的体重变化。5天后用乌拉坦(1g/kg)腹腔注射麻醉大鼠，剪开腹腔进行腹主动脉采集不抗凝血，血液凝固后收集血清用于血尿酸、血肌酐和血尿素氮检测。血尿酸、血肌酐和血尿素氮均用南京建成生物工程研究所的试剂盒进行测定。同时，剪下左肾，去除周围组织和包膜，对左肾进行称重，计算肾指数(肾指数＝左肾重量/体重)。取0.1-0.2g肾组织，加入10倍重量含饱和氧嗪酸钾和20mM碳酸氢钠的缓冲液进行匀浆，匀浆后10,000转/分离心5分钟，取上清检测尿酸含量，上清液中的蛋白质含量测定按照BCA法蛋白定量试剂盒进行，肾组织中的尿酸含量以每mg蛋白含尿酸的μg数表示。
模型组大鼠造模5天，大鼠生长减慢，模型组和治疗组大鼠的体重变化差别不大，见图7。肾指数是反映肾脏病变的一个重要指标，肾指数越大表明肾脏发生炎症水肿越严重。模型组的肾脏表面可见大量白色或淡黄色沉积点，肾脏明显肿大；而不同剂量的治疗组肾脏的异常表现相对轻微，肾指数明显减小，趋于正常，见图8。正常大鼠的血清尿酸(UA)水平约为20μg/ml，模型大鼠的血清尿酸水平明显升高；相对模型组大鼠，氨丁三醇乳酸盐高、中、低剂量治疗组的血清尿酸水平均有所下降，见图9。血尿素氮(BUN)和血肌酐(Cr)水平是反映肾功能状态的重要指标，模型组大鼠的血尿素氮和血肌酐处于较高水平，表明肾功能受损严重；而治疗组的血尿素氮(图10)和血肌酐(图11)明显降低，肾组织中沉积的尿酸量也明显减少(图12)。表明氨丁三醇乳酸盐也具有一定的肾保护作用。
因此，口服氨丁三醇乳酸盐能降低血尿酸水平，同时能一定程度上缓解尿酸沉积所致的肾损伤。
实施例7氨丁三醇醋酸盐腹腔注射降低高尿酸血症大鼠血尿酸水平和肾功能的保护作用
取40只SD雄性大鼠，体重180-220g，随机分为模型组、氨丁三醇醋酸盐低剂量治疗组、中剂量治疗组和高剂量治疗组，各组动物10只。模型组每天早上灌胃一次腺嘌呤(200mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)混悬液，下午腹腔注射生理盐水(10ml/kg)，连续给药5天。氨丁三醇醋酸盐治疗组早上和模型组一样给药造模，4小时后(下午)腹腔注射不同剂量的氨丁三醇醋酸盐溶液进行治疗，剂量以氨丁三醇计，低剂量治疗组腹腔注射氨丁三醇醋酸盐350mg/kg、中剂量为700mg/kg、高剂量为1400mg/kg(相当于成人剂量7g，以氨丁三醇计)；给药体积为10ml/kg。每天记录大鼠的体重变化。5天后用乌拉坦(1g/kg)腹腔注射麻醉大鼠，剪开腹腔进行腹主动脉采集不抗凝血，血液凝固后收集血清用于血尿酸检测。血尿酸用南京建成生物工程研究所的试剂盒进行测定。同时，剪下左肾，去除周围组织和包膜，对左肾进行称重，计算肾指数(肾指数＝左肾重量/体重)。
模型组大鼠造模5天，大鼠生长减慢，治疗组大鼠体重较模型组减轻，高剂量组大鼠更为明显，见图13，可能与腹腔注射高渗溶液引起刺激有关(氨丁三醇乳酸盐的高、中剂量均为高渗溶液)。肾指数是反映肾脏病变的一个重要指标，肾指数越大表明肾脏发生炎症水肿越严重。模型组的肾脏表面可见大量白色或淡黄色沉积点，肾脏明显肿大；而不同剂量的治疗组肾脏的异常表现相对轻微，肾指数明显减小，趋于正常，见图14。正常大鼠的血清尿酸(UA)水平约为20μg/ml，模型大鼠的血清尿酸水平明显升高；相对模型组大鼠，氨丁三醇醋酸盐高、中、低剂量治疗组的血清尿酸水平均有所下降，见图15。
腹腔注射一般认为等同于静脉注射，因此也说明氨丁三醇醋酸盐注射给药也能降低血尿酸水平，同时能一定程度上缓解尿酸沉积所致的肾损伤。
实施例8氨丁三醇乳酸(L-乳酸)盐腹腔注射降低高尿酸血症大鼠血尿酸水平和肾功能的保护作用
取40只SD雄性大鼠，体重180-220g，随机分为模型组、氨丁三醇乳酸盐低剂量治疗组、中剂量治疗组和高剂量治疗组，各组动物10只。模型组每天早上灌胃一次腺嘌呤(200mg/kg)和氧嗪酸钾(200mg/kg)混悬液，下午腹腔注射生理盐水(10ml/kg)，连续给药5天。氨丁三醇乳酸盐治疗组早上和模型组一样给药造模，4小时后(下午)腹腔注射不同剂量的氨丁三醇乳酸盐溶液进行治疗，剂量以氨丁三醇计，低剂量治疗组腹腔注射氨丁三醇乳酸盐350mg/kg、中剂量为700mg/kg、高剂量为1400mg/kg(相当于成人剂量7g，以氨丁三醇计)；给药体积为10ml/kg。每天记录大鼠的体重变化。5天后用乌拉坦(1g/kg)腹腔注射麻醉大鼠，剪开腹腔进行腹主动脉采集不抗凝血，血液凝固后收集血清用于血尿酸检测。血尿酸用南京建成生物工程研究所的试剂盒进行测定。同时，剪下左肾，去除周围组织和包膜，对左肾进行称重，计算肾指数(肾指数＝左肾重量/体重)。
模型组大鼠造模5天，大鼠生长减慢，治疗组体重较模型组减轻，以高剂量组较为明显，见图16，可能与腹腔注射高渗溶液引起刺激有关(氨丁三醇乳酸盐的高中剂量均为高渗溶液)。肾指数是反映肾脏病变的一个重要指标，肾指数越大表明肾脏发生炎症水肿越严重。模型组的肾脏表面可见大量白色或淡黄色沉积点，肾脏明显肿大；而不同剂量的治疗组肾脏的异常表现相对轻微，肾指数明显减小，趋于正常，见图17。正常大鼠的血清尿酸(UA)水平约为20μg/ml，模型大鼠的血清尿酸水平明显升高；相对模型组大鼠，氨丁三醇乳酸盐高、中、低剂量治疗组的血清尿酸水平均有所下降，见图18。
腹腔注射一般认为等同于静脉注射，因此也说明氨丁三醇乳酸盐注射给药也能降低血尿酸水平，同时能一定程度上缓解尿酸沉积所致的肾损伤。
实施例9氨丁三醇醋酸盐溶液降低大鼠胃液pH的作用
取6只雄性SD大鼠，每只体重180-200g，分为正常组和灌胃组。正常组给予生理盐水10ml/kg，灌胃组给予氨丁三醇醋酸盐350mg/kg(以氨丁三醇计，给药体积10ml/kg)。给药后禁食以减少进食的影响，4小时后用乌拉坦腹腔注射液麻醉大鼠。剪开腹腔，摘取胃，然后将胃液收集到试管中，用袖珍pH计检测两组动物的胃液pH，结果见表1。结果表明，正常大鼠的胃液为酸性，pH值较小；给予氨丁三醇醋酸盐4小时后，大鼠胃液的pH保持在较高的水平。由于胃酸相对或绝对增多是消化性溃疡的重要致病因素，中和胃酸能很大程度上减轻消化性溃疡的症状并促进溃疡修复。因此氨丁三醇醋酸盐口服对消化性溃疡具有一定的治疗作用，机理和碳酸氢钠是类似的。
表1氨丁三醇醋酸盐对大鼠胃液pH值的影响
实施例10氨丁三醇乳酸(L-乳酸)盐溶液降低大鼠胃液pH的作用。
取6只雄性SD大鼠，每只体重180-200g，分为正常组和灌胃组。正常组给予生理盐水10ml/kg，灌胃组给予氨丁三醇乳酸盐350mg/kg(以氨丁三醇计，给药体积10ml/kg)。给药后禁食以减少进食的影响，4小时后用乌拉坦腹腔注射液麻醉大鼠。剪开腹腔，摘取胃，然后将胃液收集到试管中，用袖珍pH计检测两组动物的胃液pH，结果见表2。结果表明，正常大鼠的胃液为酸性，pH值较小；给予氨丁三醇乳酸盐4小时后，大鼠胃液的pH保持在较高的水平。由于胃酸相对或绝对增多是消化性溃疡的重要致病因素，中和胃酸能很大程度上减轻消化性溃疡的症状并促进溃疡修复。因此氨丁三醇乳酸盐口服对消化性溃疡具有一定的治疗作用。
表2氨丁三醇乳酸盐对大鼠胃液pH值的影响
实施例11氨丁三醇醋酸盐和氨丁三醇乳酸盐灌胃后对大鼠尿液的碱化作用
取雄性大鼠24只，体重180-220g，随机分成6组，每组4只。正常组大鼠灌胃等体积的生理盐水；氨丁三醇醋酸盐组灌胃氨丁三醇醋酸盐(700mg/kg，以氨丁三醇计)；氨丁三醇乳酸盐组灌胃氨丁三醇乳酸盐(700mg/kg，以氨丁三醇计)；碳酸氢钠组灌胃碳酸氢钠溶液(485mg/kg，剂量与700mg/kg氨丁三醇盐相当)；造模组上午灌胃腺苷150mg/kg和氧嗪酸钾200mg/kg(混悬液)，4小时后灌胃等体积生理盐水；氨丁三醇醋酸盐治疗组上午造模，4小时后灌胃氨丁三醇醋酸盐700mg/kg；氨丁三醇乳酸盐治疗组上午造模，4小时后灌胃700mg/kg氨丁三醇乳酸盐700mg/kg。连续给药或同时造模5天后，固定大鼠，让其自然排尿，收集尿液，用袖珍pH计检测尿液pH，结果参见表3。
表3氨丁三醇醋酸盐和氨丁三醇乳酸盐灌胃对大鼠尿液pH值的影响
从表3可见，氨丁三醇醋酸盐能碱化正常大鼠的尿液，碱化效果优于等剂量的碳酸氢钠，但氨丁三醇乳酸盐的碱化效果相对较差；用腺苷和氧嗪酸钾造成高尿酸血症模型后，大鼠的尿液pH下降(呈酸性)，使用氨丁三醇醋酸盐或氨丁三醇乳酸盐后，尿液pH增加，但仍以氨丁三醇醋酸盐碱化尿液的效果较好。

Claims (7)

1.一种氨丁三醇有机酸盐的应用。
2.一种氨丁三醇有机酸盐作为抗酸剂在治疗消化性溃疡中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述氨丁三醇有机酸盐中的有机酸为醋酸或乳酸。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述乳酸为L-乳酸。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述氨丁三醇有机酸盐成人每天使用的剂量以氨丁三醇计不超过7g；所述氨丁三醇有机酸盐的给药方式为口服或静脉滴注射。
6.一种如权利要求3所述的应用，其特征在于，制备氨丁三醇有机酸盐固体时将氨丁三醇固体和有机酸按摩尔比1：1在密闭条件下混合。
7.如权利要求3所述的应用，其特征在于，制备氨丁三醇时将氨丁三醇有机酸盐溶液时将有机酸溶液滴加到氨丁三醇溶液中，控制pH为7.2-7.6；所述氨丁三醇溶液为含任意水分的溶液或混悬液，所述有机酸溶液为含任意水分的溶液或混悬液。
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