CN105853401A - 氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症及相关疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症及相关疾病药物中的应用。氨丁三醇能够作为治疗高尿酸血症、泌尿系尿酸结石以及痛风药物应用，成人每天使用的剂量为1～7g，用药方式为静脉滴注。本发明采用氨丁三醇促进尿酸溶解排泄，由于氨丁三醇是有机氨基碱，不存在无机阳离子，能够避免或削弱无机阳离子的抑制作用，故其促进尿酸溶解及排泄效果优于碳酸氢钠，能够用于治疗高尿酸血症、防治泌尿系尿酸结石和痛风。另外，氨丁三醇为外来物质，机体不会产生氨丁三醇物质，因此用药过程中，体内氨丁三醇的浓度较碳酸氢钠更好控制。

Description

氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症及相关疾病药物中的应用
技术领域
本发明属于氨丁三醇新用途领域，尤其涉及氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症及相关疾病药物中的应用。
背景技术
痛风(gout)是长期嘌呤代谢障碍、血尿酸增高引起的代谢性疾病，是一种古老的疾病，在欧洲和北美较为多见。高尿酸血症是痛风的重要生化基础，尽管痛风的患病率远低于高尿酸血症。自20世纪50年代以后，日本、台湾等地区经济迅速发展，痛风及高尿酸血症患病逐渐增加。我国在20世纪80年代后的患病情况也有明显的上升趋势，且男性高于女性，如2006年山东沿海地区流行病学调查显示高尿酸血症的男性患病率为18.32％，痛风为1.94％。因此高尿酸血症和痛风已成为了我国的常见病和多发病。
高尿酸血症和痛风的主要危害是因为尿酸或尿酸沉积而导致急慢性关节炎、痛风肾病和尿酸性肾石病。严重影响患者生活质量、劳动能力，甚至导致肾功能衰竭危害生命。因此对高尿酸血症和痛风的防治一直是临床关注的焦点之一。
高尿酸血症是痛风的基础，因此降低尿酸则可以有效防治痛风；尽管高尿酸血症的病因尚不完全清楚。人类的尿酸酶基因为假基因，不能表达尿酸酶，因此尿酸就成了嘌呤类物质的代谢终产物；由于尿酸在体内环境的溶解度为70μg/mL(420μM)，血液、尿液或其他体液高于此浓度很容易形成尿酸沉淀(痛风)。
根据目前的认识，高尿酸血症的形成大体归纳为尿酸来源过多和/或排泄过少。尿酸的来源增多包括内源性嘌呤类物质的生成过多(如HPRT酶缺乏不能重复利用次黄嘌呤，黄嘌呤氧化酶活性过高尿酸生成过多)和/或外源性嘌呤类物质摄入过多。尿酸的肾脏排泄占到总排泄量的2/3，其中以肾小管分泌最为重要。
因此，目前防治高尿酸血症的策略主要有三个，即减少摄入，抑制内源性合成，以及促进肾脏排泄。对于促进肾脏排泄来说，目前用的策略主要是碱化尿液(碳酸氢钠)和抑制尿酸转运体(如苯溴马隆等)。
氨丁三醇，分子式为C4H11NO3，为白色结晶；无臭，味微甜而带苦，易溶于水。氨丁三醇在我国有注射剂上市，是临床用于治疗代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒的药物，给药后能中和机体的挥发性酸(主要碳酸，二氧化碳)和代谢性酸(非挥发酸，如乳酸、酮酸等)，中和之后经肾脏排泄。但该药副作用较多，且有些比较严重，纠正代谢性酸中毒时不是首选药。另外，氨丁三醇刺激性较强，静滴时，若漏于血管外，可引起组织坏死，并可引起血栓形成或静脉炎。大量快速滴入时，会导致呼吸中枢抑制，甚至使呼吸停止。本品还可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐等不良反应。慢性呼吸性酸血症及肾性酸血症(如因肾小管排碱过度的肾小管酸中毒)患者禁用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症及相关疾病药物中的应用。临床在用的药物氨丁三醇注射液具有促尿酸溶解和排泄作用的新功能，其效果优于现有碱性药物碳酸氢钠。
本发明提供氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症药物中的应用。
本发明还提供氨丁三醇在作为治疗或预防泌尿系尿酸结石药物中的应用。
本发明还提供氨丁三醇在作为治疗或预防痛风药物中的应用。
所述氨丁三醇成人每天使用的剂量为1～7g，可以根据不同人体体内高尿酸血症情况自行调节；若高尿酸血症伴有代谢性酸中毒或呼吸性酸中毒，可将每日使用剂量调整至7～11g。
所述氨丁三醇的给药方式为静脉滴注为最好，但也可以采用口服或注射。
由于高尿酸是泌尿系尿酸结石、痛风的基础，促进血液、尿液中的尿酸溶解排泄，也能治疗或预防痛风、泌尿系尿酸结石。
由于高尿酸血症、痛风病患者的血液、尿液中含有大量尿酸，理论上讲，药物碱性越强，使用量越大(在身体允许范围内)，尿酸的溶解度会越高，越容易排泄，但由于尿液中的成分较为复杂以及尿酸本身性质的原因，药物的碱性并非影响尿酸溶解的唯一因素。
本发明研究结果显示，尿液中的无机金属阳离子如Ca2+，Na+，K+，Mg2+，NH4 +等会抑制尿酸的溶解、排泄，碱性因素会促进尿酸溶解，因此金属阳离子和碱性因素成为一对矛盾体。当服用碱性药物碳酸氢钠后，增加的阳离子Na+会进一步对抗HCO3 -碱化尿液、血液，促进尿酸溶解排泄作用，当碳酸氢钠超过一定剂量后甚至会降低尿酸的溶解度。特别地，体内也存在碳酸氢钠，而且在尿液中有很大的波动，这样的话，如果碳酸氢钠服用较少，排尿酸效果不佳，服用较多则可能反而加重尿酸在泌尿系统的沉积，钠盐的摄入也会加重心血管和肾脏负担。故为克服碳酸氢钠带来的缺点，本发明采用氨丁三醇促进尿酸溶解排泄。由于氨丁三醇是有机氨基碱，不存在无机阳离子，能够避免或削弱无机阳离子的抑制作用，故其促进尿酸溶解效果优于碳酸氢钠，能够用于治疗高尿酸血症及痛风等病的防治。本发明又通过模拟尿液试验，动物试验得到了治疗高尿酸血症的浓度或参考剂量范围。
一直以来，由于氨丁三醇在治疗代谢性酸中毒等疾病不良反应较多，故在治疗高尿酸血症及相关疾病方面，一直未见报道。代谢性酸中毒的主流认识一般不包含尿酸，也从未见尿酸性酸中毒临床报道。本发明将氨丁三醇用于高尿酸血症及相关疾病的治疗，其在使用方面不同于酸中毒的使用。用氨丁三醇治疗代谢性酸中毒或呼吸性酸中毒是要全身性地中和体内的酸，每天的剂量是7.2-10.8克；而用于泌尿系尿酸溶解和排泄显然不需要这么大的剂量，合理地减少用药剂量将有利于减少不良反应。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明采用氨丁三醇促进尿酸溶解排泄。由于氨丁三醇是有机氨基碱，不存在无机阳离子，能够削弱无机阳离子的抑制作用，故其促进尿酸溶解及排泄效果优于碳酸氢钠，能够用于治疗高尿酸血症、防治泌尿系尿酸结石和痛风。另外，氨丁三醇为外来物质，机体不会产生氨丁三醇物质，因此用药过程中，体内氨丁三醇的浓度较碳酸氢钠更好控制。
附图说明
图1为尿酸在不同碱性介质中的溶解度变化曲线图；
图2为尿酸在不同近中性介质中的溶解度变化曲线图；
图3为尿酸在四种氨基酸介质中的溶解度变化曲线图；
图4为尿酸在碳酸盐介质中的溶解度变化曲线图；
图5为非离子型中性物质对尿酸在碳酸氢钠中的溶解度变化曲线图；
图6为近中性阳离子对尿酸在碳酸氢钠中的溶解度变化曲线图；
图7为近中性阴离子对尿酸在碳酸氢钠中的溶解度变化曲线图；
图8为尿酸在氨丁三醇和碳酸氢钠溶液中的溶解度变化曲线图；
图9为尿酸在氯化钠氨丁三醇等摩尔混合溶液和氯化钠碳酸氢钠等摩尔混合溶液中的溶解度曲线图；
图10为尿酸在150mM氯化钠氨丁三醇混合溶液(氨丁三醇为梯度浓度)和150mM氯化钠碳酸氢钠混合溶液(碳酸氢钠为梯度浓度)中的溶解度曲线图；
图11为尿酸在氯化钾氨丁三醇等摩尔混合溶液和氯化钾碳酸氢钠等摩尔混合溶液中的溶解度曲线图；
图12为尿酸在5mM氯化钾氨丁三醇混合溶液(氨丁三醇为梯度浓度)和5mM氯化钾碳酸氢钠混合溶液(碳酸氢钠为梯度浓度)中的溶解度曲线图；
图13为尿酸在氯化镁氨丁三醇等摩尔混合溶液和氯化镁碳酸氢钠等摩尔混合溶液中的溶解度曲线图；
图14为尿酸在5mM氯化镁氨丁三醇混合溶液(氨丁三醇为梯度浓度)和5mM氯化镁碳酸氢钠混合溶液(碳酸氢钠为梯度浓度)中的溶解度曲线图；
图15为尿酸在氯化钙氨丁三醇等摩尔混合溶液和氯化钙碳酸氢钠等摩尔混合溶液中的溶解度曲线图；
图16为尿酸在5mM氯化钙氨丁三醇混合溶液(氨丁三醇为梯度浓度)和5mM氯化钙碳酸氢钠混合溶液(碳酸氢钠为梯度浓度)中的溶解度曲线图；
图17为尿酸在氯化铵氨丁三醇等摩尔混合溶液和氯化铵碳酸氢钠等摩尔混合溶液中的溶解度曲线图；
图18为尿酸在35mM氯化铵氨丁三醇混合溶液(氨丁三醇为梯度浓度)和35mM氯化铵碳酸氢钠混合溶液(碳酸氢钠为梯度浓度)中的溶解度曲线图；
图19为尿酸在70mM氯化铵氨丁三醇混合溶液(氨丁三醇为梯度浓度)和70mM氯化铵碳酸氢钠混合溶液(碳酸氢钠为梯度浓度)中的溶解度曲线图；
图20为氨丁三醇和碳酸氢钠对尿酸在无氯化铵模拟尿液中溶解度影响曲线图；
图21为氨丁三醇和碳酸氢钠对尿酸在含35mM氯化铵模拟尿液中溶解度影响曲线图；
图22为氨丁三醇和碳酸氢钠对尿酸在含70mM氯化铵模拟尿液中溶解度影响曲线图；
图23为家兔肾脏示意图，其中A-D分别为正常肾脏、模型组肾脏、造模后碳酸氢钠治疗组肾脏和造模后氨丁三醇治疗组肾脏。
具体实施方式
实施例1 尿酸在不同碱性介质的溶解度变化
分别配制1M的氢氧化钠(NaOH)、氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NAHCO3)、N-乙基乙二胺(NEEDA)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)和醋酸钠(NaAc)溶液。然后按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度(1～700mM)的碱性溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的碱性溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末(配成饱和溶液)，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图1。
从图1可见，有机碱氨丁三醇和N-乙基乙二胺对尿酸的溶解性较好(或在高位轻度回落)，而无机碱(特别是碳酸钠和碳酸氢钠)只在一定范围内能促进溶解，但高于一定浓度后反而明显不利于尿酸的溶解。因此，碱性是尿酸溶解的有利因素，不是唯一因素；如等摩尔浓度的最强碱氢氧化钠对尿酸的溶解性并不高于相应浓度的氨丁三醇。
实施例2 尿酸在不同近中性介质中的溶解度变化
分别配制1M的尿素(urea)、葡萄糖(glucose)、氯化钠(NaCl)、硫酸钠(Na2SO4)、硝酸钠(NaNO3)、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl2)、氯化镁(MgCl2)、硫酸镁(MgSO4)和氯化铵(NH4Cl)溶液。然后按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液(1～700mM)，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液若超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图2。
从图2可见，不同浓度的近中性溶液对尿酸的溶解度有一定影响，但较小，远不如碱性溶液。
实施例3 尿酸在四种氨基酸介质中的溶解度变化
分别配制1M的精氨酸(arginine)、赖氨酸(lysine)、甘氨酸(glysine)和组氨酸(histidine)溶液。然后按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液(1～700mM)，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图3。
从图3可见，不同浓度的氨基酸溶液对尿酸的溶解度影响不同，其中精氨酸的碱性最强，在一定范围内(200mM内)溶解尿酸的能力最强，与氨丁三醇(Tris)相比，溶解尿酸的能力稍弱。
实施例4 尿酸在不同碳酸盐介质中的溶解度变化
分别配制1M的碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢铵(NH4HCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)和碳酸胍(G-CO3)溶液。然后按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液(1～700mM)，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图4。
从图4可见，不同浓度的碳酸盐溶液对尿酸的溶解度影响不同，其中碳酸胍是碳酸的有机碱盐，促进尿酸的溶解能力一直存在剂量相关性。虽然碳酸钠的碱性要强于碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵，但在一定范围内同等摩尔浓度下的促尿酸溶解能力并不好。对于碳酸氢盐来说，碳酸氢铵超过10mM就不能再促进尿酸溶解，反而不利于尿酸溶解；这种现象也发生在60mM的碳酸氢钠和120mM的碳酸氢钾。这实际上也表明，阳离子对尿酸的溶解存在较大的影响。
实施例5 非离子型中性物质对尿酸在碳酸氢钠中的溶解度影响
分别配制1M的碳酸氢钠(NaHCO3)、尿素(urea)和葡萄糖(glucose)溶液。然后再将1M碳酸氢钠溶液分别和1M的尿素或1M葡萄糖等体积混合，得等摩尔比的碳酸氢钠尿素溶液(NaHCO3+urea(1:1))和碳酸氢钠葡萄糖溶液(NaHCO3+glucose(1:1))。然后按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图5。
从图5可见，将尿素或葡萄糖与碳酸氢钠等摩尔混合后，在该混合溶液中，尿酸溶解度的影响几乎和在碳酸氢钠溶液中没有差别，由此说明中性的非离子型化学物质对尿酸在碳酸氢钠的溶解度几乎没有影响。
实施例6 近中性阳离子对尿酸在碳酸氢钠中的溶解度影响
分别配制1M的碳酸氢钠(NaHCO3)、氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、盐酸胍(G-CL)、氯化钙(CaCl2)、氯化镁(MgCl2)和氯化铵(NH4Cl)溶液。然后再将1M碳酸氢钠溶液分别和1M的氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、盐酸胍(G-CL)、氯化钙(CaCl2)、氯化镁(MgCl2)或氯化铵(NH4Cl)溶液等体积混合，得等摩尔比的碳酸氢钠氯化钠溶液(NaHCO3+NaCl)、碳酸氢钠氯化钾溶液(NaHCO3+KCl)、碳酸氢钠盐酸胍溶液(NaHCO3+G-CL)、碳酸氢钠氯化钙溶液(NaHCO3+CaCl2)、碳酸氢钠氯化镁溶液(NaHCO3+MgCl2)和碳酸氢钠氯化铵溶液(NaHCO3+NH4Cl)。然后按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图6。
以上均为碳酸氢钠和等摩尔浓度盐的混合物，其中盐的阴离子部分相同，均为氯离子；不同的是阳离子部分。从图6可见，不同的近中性阳离子的确对尿酸在碳酸氢钠中的溶解度存在不同影响，其中以钙离子影响最大，钾离子的影响最小。
实施例7 近中性阴离子对尿酸在碳酸氢钠中的溶解度影响。
分别配制1M的碳酸氢钠(NaHCO3)、氯化钠(NaCl)、硝酸钠(NaNO3)、醋酸钠(NaAc)和0.5M硫酸钠(Na2SO4)溶液。然后再将1M碳酸氢钠溶液分别和1M的氯化钠(NaCl)、硝酸钠(NaNO3)、醋酸钠(NaAc)或0.5M硫酸钠(Na2SO4)等体积混合，得碳酸氢钠氯化钠溶液(NaHCO3+NaCl)、碳酸氢钠硝酸钠溶液(NaHCO3+NaNO3)、碳酸氢钠醋酸钠溶液(NaHCO3+NaAc)和碳酸氢钠硫酸钠溶液(NaHCO3+1/2Na2SO4)；以上溶液中碳酸氢钠和不同钠盐是等摩尔比(按钠离子计)。然后按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图7。
以上均为碳酸氢钠和等浓度阳离子盐的混合物，其中盐的阳离子部分相同，均为钠离子；不同的是阳离子部分。从图7可见，不同的阴离子对尿酸在碳酸氢钠中的溶解度影响是相同的。
实施例8 氨丁三醇和碳酸氢钠对尿酸的溶解度影响
分别配制1M的氨丁三醇(Tris)和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。然后再将1M的氨丁三醇和碳酸氢钠溶液等体积混合，得氨丁三醇碳酸氢钠溶液(Tris-NaHCO3)。然后将以上溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图8。
从图8可见，氨丁三醇对尿酸的溶解能力很强，而碳酸氢钠则弱很多；将氨丁三醇和碳酸氢钠等摩尔混合后，氨丁三醇溶解尿酸的能力有所下降，但也比单纯的碳酸氢钠强很多，尤其是在60mM以下。
实施例9 氯化钠对氨丁三醇和碳酸氢钠溶解尿酸能力的影响。
分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化钠(NaCl)溶液。然后再将1M的氯化钠和氨丁三醇或碳酸氢钠溶液等体积混合，得氨丁三醇氯化钠溶液(Tris-NaCl)和碳酸氢钠氯化钠溶液(NaHCO3-NaCl)。然后将以上溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图9。从图9可见，等摩尔比的氨丁三醇氯化钠溶液对尿酸的溶解能力强于碳酸氢钠氯化钠溶液。
另分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和300mM氯化钠(NaCl)溶液。然后将氨丁三醇和碳酸氢钠溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，然后将不同浓度的氨丁三醇溶液或碳酸氢钠溶液再与300mM的氯化钠等体积混合，得氨丁三醇150mM氯化钠溶液(Tris-150mMNaCl)和碳酸氢钠150mM氯化钠溶液(NaHCO3-150mMNaCl)。每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图10。从图10可见，氨丁三醇150mM氯化钠溶液对尿酸的溶解能力强于碳酸氢钠150mM氯化钠溶液。
实施例10 氯化钾对氨丁三醇和碳酸氢钠溶解尿酸能力的影响。
分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化钾(KCl)溶液。然后再将1M的氯化钾和氨丁三醇或碳酸氢钠溶液等体积混合，得氨丁三醇氯化钾溶液(Tris-KCl)和碳酸氢钠氯化钾溶液(NaHCO3-KCl)。然后将以上溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图11。从图11可见，等摩尔比的氨丁三醇氯化钾溶液对尿酸的溶解能力强于碳酸氢钠氯化钾溶液。
另分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和10mM氯化钾(KCl)溶液。然后将氨丁三醇和碳酸氢钠溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，然后再将不同浓度的氨丁三醇溶液或碳酸氢钠溶液再与10mM的氯化钾等体积混合，得氨丁三醇5mM氯化钾溶液(Tris-5mM KCl)和碳酸氢钠5mM氯化钾钠溶液(NaHCO3-5mM KCl)。每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图12。从图12可见，氨丁三醇5mM氯化钾溶液对尿酸的溶解能力强于碳酸氢钠5mM氯化钾溶液。
实施例11 氯化镁对氨丁三醇和碳酸氢钠溶解尿酸能力的影响。
分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化镁(MgCl2)溶液。然后再将1M的氯化镁和氨丁三醇或碳酸氢钠溶液等体积混合，得氨丁三醇氯化镁溶液(Tris-MgCl2)和碳酸氢钠氯化镁溶液(NaHCO3-MgCl2)。然后将以上溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图13。从图13可见，等摩尔比的氨丁三醇氯化镁溶液对尿酸的溶解能力在低浓度(小于5mM时)略强于碳酸氢钠氯化镁溶液，在高浓度(大于5mM时)略低于碳酸氢钠氯化镁溶液，但总体上看影响均较小(对比图14)。
另分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和10mM氯化镁(MgCl2)溶液。然后将氨丁三醇和碳酸氢钠溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，然后再将不同浓度的氨丁三醇溶液或碳酸氢钠溶液再与10mM的氯化镁等体积混合，得氨丁三醇5mM氯化镁溶液(Tris-5mMMgCl2)和碳酸氢钠5mM氯化镁溶液(NaHCO3-5mM MgCl2)。每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图14。从图14可见，氨丁三醇5mM氯化镁溶液对尿酸的溶解能力强于碳酸氢钠5mM氯化镁溶液。
实施例12 氯化钙对氨丁三醇和碳酸氢钠溶解尿酸能力的影响。
分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化钙(CaCl2)溶液。然后再将1M的氯化钙和氨丁三醇或碳酸氢钠溶液等体积混合，得氨丁三醇氯化钙溶液(Tris-CaCl2)和碳酸氢钠氯化钙溶液(NaHCO3-CaCl2)。然后将以上溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图15。从图15可见，等摩尔比的氨丁三醇氯化钙溶液对尿酸的溶解能力在低浓度(小于3mM时)略强于碳酸氢钠氯化钙溶液，在高浓度(大于3mM时)略低于碳酸氢钠氯化钙溶液，但总体上看影响均较小(对比图16)。
另分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和10mM氯化钙(CaCl2)溶液。然后将氨丁三醇和碳酸氢钠溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，然后再将不同浓度的氨丁三醇溶液或碳酸氢钠溶液再与10mM的氯化钙等体积混合，得氨丁三醇5mM氯化钙溶液(Tris-5mM CaCl2)和碳酸氢钠5mM氯化钙溶液(NaHCO3-5mM CaCl2)。每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图16。从图16可见，氨丁三醇5mM氯化钙溶液对尿酸的溶解能力强于碳酸氢钠5mM氯化钙溶液。
实施例13 氯化铵对氨丁三醇和碳酸氢钠溶解尿酸能力的影响
分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化铵(NH4Cl)溶液。然后再将1M的氯化铵和氨丁三醇或碳酸氢钠溶液等体积混合，得氨丁三醇氯化铵溶液(Tris-NH4Cl)和碳酸氢钠氯化铵溶液(NaHCO3-NH4Cl)。然后将以上溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图17。从图17可见，等摩尔比的氨丁三醇氯化铵溶液对尿酸的溶解能力在低浓度(小于10mM时)强于碳酸氢钠氯化铵溶液，在高浓度(大于10mM时)则影响较为复杂。
另分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和70mM氯化铵(NH4Cl)溶液。然后将氨丁三醇和碳酸氢钠溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，然后再将不同浓度的氨丁三醇溶液或碳酸氢钠溶液再与70mM的氯化铵等体积混合，得氨丁三醇35mM氯化铵溶液(Tris-35mM NH4Cl)和碳酸氢钠35mM氯化铵溶液(NaHCO3-35mM NH4Cl)。每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图18。从图18可见，35mM氯化铵对氨丁三醇和碳酸氢钠对尿酸的溶解影响较为复杂，总体上看，当氨丁三醇溶液浓度小于5mM时，尿酸溶解度大于相应浓度的碳酸氢钠。
另再分别配制1M的氨丁三醇(Tris)、碳酸氢钠(NaHCO3)和140mM氯化铵(NH4Cl)溶液。然后将氨丁三醇和碳酸氢钠溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液，然后再将不同浓度的氨丁三醇溶液或碳酸氢钠溶液再与140mM的氯化铵等体积混合，得氨丁三醇70mM氯化铵溶液(Tris-70mM NH4Cl)和碳酸氢钠70mM氯化铵溶液(NaHCO3-70mM NH4Cl)。每个试管的最终体积为1mL。在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图19。从图19可见，70mM氯化铵对氨丁三醇和碳酸氢钠对尿酸的溶解影响较更为复杂，总体上看，当氨丁三醇溶液浓度小于3mM时，尿酸溶解度大于相应浓度的碳酸氢钠。
该实施例表明铵离子对尿酸有较大的不利影响，根据资料，尿液中的铵离子浓度最多有可能达到70mM。由于碳酸氢钠可由内源性产生，在尿液中的浓度很难控制，容易导致碳酸氢钠浓度过高而不利于泌尿系的尿酸溶解；相比之下，氨丁三醇为外源性物质，在尿液中的浓度具有更好的调节性。
实施例14 模拟尿液对氨丁三醇和碳酸氢钠溶解尿酸能力的影响
从上面的实施例可以看到，除碱性外，阳离子是影响尿酸溶解度的重要因素。根据尿液中的可能离子变化，铵离子的影响是最大的，因为尿液中的铵离子最高可达70mM甚至更多，而其他主要离子如钾、钙、镁、钠离子都在血清水平附近波动。为了能直接模拟尿液，考察氨丁三醇和碳酸氢钠对尿酸在模拟尿液中的影响，特固定钠离子、钾离子、钙离子和镁离子的浓度，铵离子设0、35和70mM三个梯度。
分别配制1M的氨丁三醇(Tris)和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。然后分别将这两种溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液。另配制2倍urine溶液(模拟尿液)，该溶液含300mM氯化钠、10mM氯化钾、10mM氯化钙和10mM氯化镁。另再配制2倍NaHCO3-urine溶液，该溶液含60mM碳酸氢钠、300mM氯化钠、10mM氯化钾、10mM氯化钙和10mM氯化镁。随后将不同梯度浓度的氨丁三醇溶液分别与2倍urine溶液或2倍NaHCO3-urine溶液等体积混合，分别得Tris-urine-0mM NH4Cl溶液和Tris-NaHCO3-urine-0mM NH4Cl溶液。同时也将不同梯度浓度的碳酸氢钠溶液与2倍urine溶液等体积混合得NaHCO3-urine-0mM NH4Cl溶液。每个试管的最终体积为1mL，然后在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图20。从图20可见，在0mM铵离子模拟尿液，只要有氨丁三醇的存在，对尿酸的溶解度就明显增大，表明氨丁三醇在模拟无铵尿液中，其增溶尿酸的能力是明显的。
另分别配制1M的氨丁三醇(Tris)和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。然后分别将这两种溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液。另配制2倍urine-35mM NH4Cl溶液，该溶液含300mM氯化钠、10mM氯化钾、10mM氯化钙、10mM氯化镁和70mM氯化铵。另再配制2倍NaHCO3-urine-35mMNH4Cl溶液，该溶液含60mM碳酸氢钠、300mM氯化钠、10mM氯化钾、10mM氯化钙、10mM氯化镁和70mM氯化铵。随后将不同梯度浓度的氨丁三醇溶液分别与2倍urine-35mM NH4Cl溶液或2倍NaHCO3-urine-35mM NH4Cl溶液等体积混合，分别得Tris-urine-35mM NH4Cl溶液和Tris-NaHCO3-urine-35mM NH4Cl溶液。同时也将不同梯度浓度的碳酸氢钠溶液与2倍urine-35mM NH4Cl溶液等体积混合得NaHCO3-urine-35mM NH4Cl溶液。每个试管的最终体积为1mL，然后在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图21。从图21可见，在35mM铵离子模拟尿液，只要有氨丁三醇不超过100mM，就能明显增加尿酸的溶解度，表明氨丁三醇在含35mM铵离子的模拟尿液中，其增溶尿酸的能力也是明显的。
另外，分别再配制1M的氨丁三醇(Tris)和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。然后分别将这两种溶液按照2倍梯度在带盖塑料透明试管中依次稀释得不同浓度的溶液。另配制2倍urine-70mM NH4Cl溶液，该溶液含300mM氯化钠、10mM氯化钾、10mM氯化钙、10mM氯化镁和140mM氯化铵。另再配制2倍NaHCO3-urine-70mM NH4Cl溶液，该溶液含60mM碳酸氢钠、300mM氯化钠、10mM氯化钾、10mM氯化钙、10mM氯化镁和140mM氯化铵。随后将不同梯度浓度的氨丁三醇溶液分别与2倍urine-70mM NH4Cl溶液或2倍NaHCO3-urine-70mM NH4Cl溶液等体积混合，分别得Tris-urine-70mM NH4Cl溶液和Tris-NaHCO3-urine-70mM NH4Cl溶液。同时也将不同梯度浓度的碳酸氢钠溶液与2倍urine-70mM NH4Cl溶液等体积混合得NaHCO3-urine-70mM NH4Cl溶液。每个试管的最终体积为1mL，然后在不同浓度的溶液中加入足量的尿酸(分析纯)粉末，连续振摇4小时以上，中途适当补充尿酸粉末，确保检测前试管中有可见未溶解的尿酸粉末(沉淀)。检测前置于高速离心机上10,000rpm离心5分钟，取上清液200μL加入到透紫外的96孔板中，用酶标仪检测292nm处的光密度，根据光密度计算尿酸含量；上清液如果超出读数范围则可用蒸馏水适当稀释后再检测。整个实验操作在18-20℃的环境进行，结果参见图22。从图22可见，在70mM铵离子模拟尿液中，只要氨丁三醇不超过50mM，就能明显增加尿酸的溶解度，表明氨丁三醇在含70mM铵离子的模拟尿液中，其增溶尿酸的能力也是明显的。
为了精确控制溶液中的物质，在氨丁三醇促尿液中尿酸溶解的实施示例方面采用模拟尿液，根据已有知识控制尿液中的主要物质浓度。
实施例15 氨丁三醇注射液降低高尿酸血症家兔的血清尿酸水平并保护肾脏
取32只健康雄性家兔，体重1.5-2.0公斤/只，分为4组，即正常对照组、高尿酸血症模型组、碳酸氢钠治疗组和氨丁三醇治疗组。正常对照组常规饮食，饲养5天，第5天乌拉坦(1g/kg)麻醉，取血和肾脏；高尿酸血症模型组腹腔注射腺嘌呤(200mg/kg)和氧嗪酸钾(50mg/kg)混悬液，每天一次，造模5天，末次给药后用乌拉坦(1g/kg)麻醉动物，末次给药后0.5-1小时耳缘静脉滴注氯化钠注射液(6.8mL/kg，半小时内滴完)；碳酸氢钠治疗组每天腹腔注射腺嘌呤(200mg/kg)和氧嗪酸钾(50mg/kg)混悬液，连续5天，末次造模给药后用乌拉坦(1g/kg)麻醉动物，末次造模给药0.5-1小时耳缘静脉滴注碳酸氢钠注射液(5％，4.6mL/kg，即2.72mmol/kg，半小时内滴完)；氨丁三醇治疗组每天腹腔注射腺嘌呤(200mg/kg)和氧嗪酸钾(50mg/kg)混悬液，连续5天，末次造模给药后用乌拉坦(1g/kg)麻醉动物，末次造模给药0.5-1小时耳缘静脉滴注氨丁三醇注射液(3.6％，9.2mL/kg，即2.72mmol/kg，半小时内滴完)。第5天完成静脉滴注后8小时，所有家兔在麻醉状态下剪开后肢皮肤行股静脉取血，待血液凝固后于4℃3000rpm离心5分钟取血清，用尿酸检测试剂盒(钨蓝法)检测血清尿酸含量。结果参见表1。然后将动物处死，摘取各组动物肾脏，拍照观察，见图23。
表1 各组家兔血清尿酸水平(均数±标准差)
在实施例15中，腺嘌呤是尿酸前体，能代谢能转化成尿酸；家兔能表达尿酸酶，氧嗪酸钾则是尿酸酶抑制剂，使生成的尿酸不易在体内降解。从表1中可以看出，碳酸氢钠注射液和氨丁三醇注射液均能降低血清尿酸，但同等摩尔剂量下的氨丁三醇注射液降低尿酸的作用更强大。家兔药物使用剂量越为人的3.3倍，上述家兔的剂量相当于成人(体重70kg)的剂量7g。
解剖分离出家兔肾脏，从图23可见，正常家兔肾脏表面光滑并有光泽；模型组家兔肾脏肿胀，可见大量结晶(尿酸)；碳酸氢钠治疗组肾脏也肿胀，表面仍可见白色结晶，但程度较模型组轻；氨丁三醇治疗组肾脏的肿胀程度较模型组轻，但肾脏表面未见明显结晶。表明同等剂量下，氨丁三醇对尿酸的排泄作用和对肾脏的保护作用强于碳酸氢钠。
另外用同样的方法设置正常组、模型组、碳酸氢钠治疗组和氨丁三醇治疗。用腺嘌呤和氧嗪酸钾造模5天，第5天给予家兔静脉滴注3.6％三丁胺醇注射液1.31ml/kg(0.39mmol/kg，相当于成人剂量1g)或给予家兔静脉滴注5％碳酸氢钠注射液0.65ml/kg(0.39mmol/kg)，氨丁三醇注射液的降尿酸作用仍强于碳酸氢钠注射液，见表2。
表2 各组家兔血清尿酸水平(均数±标准差)
以上实施例表明碳酸氢钠摄入增加的同时也增加了金属阳离子摄入，而金属阳离子的存在又会不利于尿酸的溶解。实际上，在纯粹的碳酸氢钠溶液中，溶解尿酸的最佳浓度在60mM左右，过高或过低的碳酸氢钠浓度均不利于尿酸溶解。因此，碱性是溶解尿酸的一个重要因素，但不是唯一因素。比如，较碳酸氢钠碱性更强的碳酸钠在60mM浓度内，其促尿酸溶解能力还不如碳酸氢钠。究其原因是因为金属阳离子对尿酸存在抑制作用，金属钠离子浓度增加后会对抗碱性对尿酸的溶解作用。所以，使用碳酸氢钠促尿酸溶解排泄存在一定的风险，可能还会加重尿酸在泌尿系的沉积，因为在外来碳酸氢钠的摄入下，尿液的碳酸氢钠浓度是有可能的超过60mM的。特别地，高尿酸患者的肾脏负担本来就较重，再大量摄入金属盐(碳酸氢钠)势必会加重肾脏负担和心血管负担。因此，增加碱性，排除或减少金属离子的不利作用在溶解和排泄尿酸中是同等重要的。

Claims (5)

1.氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症药物中的应用。
2.氨丁三醇在作为治疗或预防泌尿系尿酸结石药物中的应用。
3.氨丁三醇在作为治疗或预防痛风药物中的应用。
4.如权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于，所述氨丁三醇成人每天使用的剂量为1～7g。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述氨丁三醇的给药方式为静脉滴注。
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