CN112007021A - 三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液在治疗高尿酸症药中的应用 - Google Patents
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液在治疗高尿酸症药中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了三羟甲基氨基甲烷与酸根结合成的盐,或其盐的水溶液在作为治疗高尿酸症、痛风、急慢性关节炎、和泌尿系统结石病及相关疾病药物中的应用。治疗作用机理为:三羟甲基氨基甲烷和尿酸通过氢键结合生成“尿酸·三羟甲基氨基甲烷”结合物,防止尿酸结晶,溶解尿酸晶体(结石);同时减少尿酸与血脂、血糖等大分子物质的结合,减少尿酸对血脂、血糖的影响。相对于目前已有的:1、减少摄入,2、抑制内源性合成,3、促进肾脏排泄这三种治疗高尿酸症的作用机理,本发明的作用机理可称为第四种作用机理。本发明也可称为高尿酸症的第四种治疗方法。针对性地解决尿酸结晶问题和尿酸对血脂、血糖的影响问题。作用机理明确,疗效好、副作用小。
Description
技术领域:
本发明属于药物应用领域,涉及三羟甲基氨基甲烷与无机酸或有机酸结合成的结合物,或其结合物的水溶液在作为治疗高尿酸血症、痛风、急慢性关节炎、泌尿系结石病和其相关疾病药物中的应用及其作用机理。尤其涉及三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(PH7.4±0.5)在作为治疗高尿酸血症、痛风、关节炎和泌尿系结石病及相关疾病药物中的应用。
背景技术:
尿酸,这个物质,让现在很多高尿酸血症患者叫苦不迭,痛恨不已。它似乎成了人人喊打除之而后快的物质。
其实有很多人不知道的是,尿酸可是我们人类从人猿进化成人的“功臣”。
现在的研究认为,人类在进化过程里经历了多次相关基因突变。先是丢失抗坏血酸素(维生素C)的制造能力。而维生素C是很重要的抗氧化剂。为了弥补抗坏血酸素的缺失而升高了血尿酸。高尿酸促进类人猿的智力进化,还使人猿血压升高,从而帮助人猿直立行走,从而帮助人猿进化成了人。
尿酸还具有抗氧化能力,弥补了维生素C的生化功能。它能帮助人类延缓衰老,抗击癌症和老年痴呆症等。
由于尿酸在体内环境的溶解度为70μg/mL(420μM),血液、尿液或其他体液尿酸浓度超过该溶解度,尿酸就会以针样晶体析出,形成尿酸盐结晶。此时血液中的白细胞就会吞噬尿酸盐结晶,吞噬了尿酸盐晶体的白细胞没有办法完善地处理尿酸盐结晶,而使得自身损坏或是发炎,这些损坏的白细胞于是变成了痛风石的中心层和中间层。可是,它们并没有像身体的其他细菌性炎症一样化脓流出体外,而是留在关节内,并逐渐地纤维化和钙化,从而引起的痛风性急性关节炎、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形。
痛风是一组嘌呤代谢紊乱所致的疾病,其临床特点为高尿酸血症及由此而引起的痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形,常累及肾脏,引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成。本病可分原发性和继发性两大类。原发性者少数由于酶缺陷引起,常伴高脂血症、肥胖、糖尿病、高血压病、动脉硬化和冠心病等。继发性者可由肾脏病、血液病及药物等多种原因引起。
“高尿酸症”是指任何一种血清中尿酸含量过高(例如男性高于6.8mg/dL、女性高于6.0mg/dL)的疾病、症状或状态,包括但不限于痛风、痛风性关节炎、脑中风、缺血性心脏病、肾机能障碍、尿毒症、尿路结石、尿酸盐肾病变、肾结石、慢性肾脏疾病(CKD)等。
高尿酸血症和痛风的主要危害是因为尿酸或尿酸盐沉积而导致急慢性关节炎、痛风肾病和泌尿系结石病。严重影响患者生活质量、劳动能力,甚至导致肾功能衰竭危害生命。
因此对高尿酸血症和痛风的防治一直是临床关注的焦点之一。
大量的科学研究已经明确:痛风就是尿酸结晶造成的,若能解决尿酸结晶的问题,就能治好痛风。
目前解决尿酸结晶的方法主要有三种方法:1、减少摄入,2、抑制内源性合成,3、促进肾脏排泄。但这三种防治效果都有一定的局限性。
要解决痛风问题,就要从尿酸的分子结构、理化性质分析尿酸结晶的原因,找到能有效解决尿酸结晶的问题,作用机理明晰的新药。
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液,就是把三羟甲基氨基甲烷溶于水后加入盐酸调整PH 值4.0—11.0的溶液;也可以是把三羟甲基氨基甲烷盐酸盐加水溶解后加入氢氧化钠调整PH 值4.0—11.0的溶液。
用途:用作生物缓冲液等。
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐,中文别名:2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐酸盐、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、三-(羟甲基)氨基甲烷盐酸、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、三氯化氫、Tris·HCl。
CAS号:1185-53-1,分子式:C4H12ClNO3,分子量156.589。
用途:用作有机合成中间体等。
其中三羟甲基氨基甲烷的别称:氨丁三醇。
氨丁三醇,中文别名:三羟甲基氨基甲烷;2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇;缓血酸铵;缓血酸胺;2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇;三(羟甲基)氨基甲烷。
CAS号:77-86-1,分子式:C4H11NO3;分子量:121.135。
用途:1.磷霉素的中间体,亦可作硫化促进剂、化妆品,生物学缓冲剂。2.用作酸性气体吸收剂,配制缓冲液、表面活性剂、乳化剂和促进剂。还用于有机合成。
其中氨丁三醇注射液是常用处方药品。也是与本发明最接近的现有技术。
氨丁三醇注射液,是氨丁三醇的灭菌水溶液。
【适应症】酸碱平衡药。用于急性呼吸性、代谢性酸中毒及碱化尿液。
【作用机理】氨基丁三醇为有机胺,利用其较强的碱性,能与碳酸的氢离子结合形成碳酸氢盐;能中和机体的挥发性酸(主要碳酸,二氧化碳)和代谢性酸(非挥发酸,如乳酸、酮酸等)。因此既能纠正代谢性酸血症,亦能纠正呼吸性酸血症。它能透入细胞内,故可在细胞内外同时起作用。本品很快以原形由尿排出,有碱化尿液及渗透性利尿作用。
【不良反应】因氨丁三醇碱性很强,刺激性较强,静滴时,若漏于血管外,可引起组织坏死,并可引起血栓形成或静脉炎。大量快速滴入时,会导致呼吸中枢抑制,甚至使呼吸停止。本品还可引起低血糖、恶心、呕吐等不良反应。该药副作用较多,且有些比较严重。
即,氨丁三醇注射液有多种较严重的不良反应。
根据生物学、酶学常识可知氨丁三醇注射液有多种较严重的不良反应的主要原因是:因为氨丁三醇注射液的PH值10.0~11.5。其碱性太强,当大量碱液进入人体后,会使人体中很多关键的酶蛋白失去活性或变性,从而引起一系列的不良反应。
云南中医学院段为钢等申请的专利CN 105853401 A《氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症及相关疾病药物中的应用》,其【作用机理】利用氨基丁三醇有较强的碱性与碳酸的氢离子结合形成碳酸氢盐,来治疗高尿酸症,氨丁三醇是有机氨基碱,不存在无机阳离子,能够削弱无机阳离子的抑制作用,故其促进尿酸溶解及排泄效果优于碳酸氢钠,能够用于治疗高尿酸血症、防治泌尿系结石和痛风。
此专利所述的作用机理与现有的常用处方药品“氨丁三醇注射液”一致,都是利用氨基丁三醇有较强的碱性与碳酸的氢离子结合形成碳酸氢盐,用来纠正代谢性酸血症和高尿酸症。其成药药品也是市场上有的“氨丁三醇注射液”,所以此专利实审后因缺乏新颖性而撤回。
目前治疗肾结石最常用的药物是碳酸氢钠,其作用机理是利用酸碱中和原理,碳酸氢钠的碱性中和血液、尿液中的酸性,碱化尿液、血液,促进尿酸溶解排泄。
由于其碱性太强,当大量碱液进入人体后,会使人体中很多关键的酶蛋白失去活性或变性,从而引起一系列的不良反应。
目前还没有三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液,(氨丁三醇盐酸盐注射液)在作为治疗高尿酸症及相关疾病药物中的应用。
发明内容
本发明公开了三羟甲基氨基甲烷与无机酸或有机酸结合成的结合物(盐),或其结合物 (盐)的水溶液在作为治疗高尿酸血症、痛风、急慢性关节炎、泌尿系统结石病和其相关疾病药物中的应用及其作用机理。特别是本发明公开了三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(PH7.4 ±0.5)在作为治疗高尿酸血症、痛风、急慢性关节炎、和泌尿系结石病及相关疾病药物中的应用。
氢原子与电负性大的原子X以共价键结合,若与电负性大、半径小的原子Y(O F N等) 接近,在X与Y之间以氢为媒介,生成X-H…Y形式的一种特殊的分子间或分子内相互作用,称为氢键。
氢键对物质的许多物理化学性质可以产生影响,对人类和动植物的生理生化过程中也有着十分重要的作用。
人体生命体系是一个水溶液体系,在水溶液体系中各种物质之间存在着非常复杂的、非常微妙的相互依存、相互关联的平衡。很多的相互依存、相互关联都是分子间氢键的作用与关联。很多生物大分子间的生化反应都是通过分子间氢键作用完成的。
所以研究人体体液(血液)中,各种物质(血蛋白、载脂蛋白、酶、血糖、尿酸等)之间的氢键作用,对研究各种疾病的产生机制,各种药物的作用机理,有着巨大非凡的意义。
研究人体血液中各物质之间的氢键的作用关系,是未来疾病研究和药物研究的一大发展方向。随着研究的深入我们也许能够揭示出很多疾病的产生机制和一些药物的作用机理,并以此为理论基础,研究开发出一些针对性强的高效新药。
有些疾病就是因为血液中某两种物质之间的氢键发生了变化引起的,有些药物就是通过氢键与某种致病物质结合,达到治愈疾病的作用。
为什么在高尿酸血症人群中,85%无痛风症状呢。
按单纯化合物在溶液中的溶解结晶理论,凡是高于溶解度时,溶质就应该结晶析出。尿酸在血中的化学溶解度:420μmol/L(7mg/dL),如果血中尿酸浓度超过这一临界点,血中应该有尿酸结晶形成,但高尿酸血症患者血浆中从未发现尿酸结晶,但临床报道最高血尿酸值 1185μmol/L,那么高出溶解度临界点765μmol/L的血尿酸为什么能溶解在血液中。
只能说血液中一定存在能与尿酸结合的物质(可能是血脂蛋白或红细胞或其他物质等),而且他们之间的结合不是化学键结合,应该是氢键结合,因为他们的结合力很弱(可逆)。
尿酸分子量:168.1
它有:4个氢键供体,3个氢键受体。
根据尿酸分子结构分析,尿酸分子结构特点就是容易与其他物质形成氢键。
高出溶解度临界点765μmol/L的尿酸可能是与血液中“能与尿酸结合的物质”通过氢键结合成为“尿酸结合物”溶解在血液中的。
85%无痛风症状的高尿酸患者,能够多年或终生不会出现痛风,就是因为在这些人体血液中,存在着较多的“能与尿酸氢键结合的物质”,从而能够保证高出的“尿酸”总能与“能与尿酸氢键结合的物质”结合,生成能溶解在血液中的“结合物”,使尿酸不会在体内结晶沉积,这些高尿酸血症患者就不会出现痛风。
为什么在高尿酸血症人群中,只有15%左右的人有痛风症状呢。
这15%有痛风症状的人的体内的尿酸存在的环境一定是出现了问题。他们体内高出溶解度临界点的“尿酸”不能溶于血液,出现结晶,最可能的情况是这些人血液中“能与尿酸氢键结合的物质”少,高出溶解度的尿酸只好与尿酸结合成尿酸晶体,从而导致痛风的发作。
基于以上学术推论,补充增加这些人血液中“能与尿酸氢键结合的物质”,使其与尿酸结合,是解决尿酸结晶问题的方法之一。
补充“能与尿酸氢键结合的物质”,尤其是小分子“能与尿酸氢键结合的物质”可能的好处有:
1、使它与尿酸结合,减少尿酸与尿酸的结合(结晶)。
2、溶解已生成的尿酸晶体。
3、增加尿酸的水溶性有利于尿酸结晶的排出。
4、使血液中的尿酸与“能与尿酸氢键结合的物质”结合,减少尿酸与血脂或血蛋白或红细胞或其他大分子物质结合,减少尿酸对血脂或血蛋白或红细胞或其他大分子物质的影响。
补充的“能与尿酸氢键结合的物质”应必须具备:
1、对人体无毒、无害。
2、最好是小分子物质。
3、具有多个氢键供体和氢键受体,能与尿酸特定氢键结合。
基于以上分析,本发明提出的解决尿酸结晶的技术方案为:寻找能够与尿酸分子形成氢键结合物的化合物,让它与尿酸结合形成可溶的氢键结合物或化合物,防止尿酸结晶,溶解尿酸晶体。
通过大量的试验,筛选了三羟甲基氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、丙三醇、硼氢化钠、精氨酸和含羟基的某些有机物如醇类、苯丙氨酸的芳香环、邻硝基苯酚分子等。
最终优选出同时拥有4个氢键供体和4个氢键受体的化合物三羟甲基氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐,和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液。
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐的分子量:157.60,是小分子化合物。有4个氢键供体和4个氢键受体。
研究发现,由于尿酸分子有:4个氢键供体,3个氢键受体,三羟甲基氨基甲烷盐酸盐有 4个氢键供体和4个氢键受体,这两个单体可以形成氢键的部位很多,也就是说这两个单体上有多条N-H、O-H键和N、O原子,这样他们之间就容易形成氢键结合物。
基于以上理论,我们进行了大量实验,详见实施例一。
试验发现,三羟甲基氨基甲烷和尿酸在高浓度下,通过氢键结合反应能生成白色块状的“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”。
“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”是一种氢键型聚合物。白色粉末,其熔点为:>270℃ (加热过程晶体变为铜黄色),紫外检测:在233nm和293nm处有吸收峰,293nm处为最大吸收峰。
“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”在水中溶解度,约是尿酸的8倍左右。在血液中三羟甲基氨基甲烷与血液中尿酸反应生成的“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”的浓度很低,不会结晶沉淀。
发明了三羟甲基氨基甲烷和尿酸反应生成“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”后,进一步研究三羟甲基氨基甲烷盐酸盐对溶液中尿酸结晶的影响,即防止尿酸结晶的作用,进而确定三羟甲基氨基甲烷盐酸盐及溶液在治疗高尿酸疾病药物中的应用。
具体地,就是发明一种“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐注射液”或“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐口服液”,或富含三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液的喷剂、凝胶软膏等药物。
所说的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液,是把三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶于水后加入氢氧化钠调整PH值5.0—11的水溶液;也可以是把三羟甲基氨基甲烷溶于水后加入盐酸调整PH 值5.0—11的溶液。
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(氨丁三醇盐酸盐)CAS号:1185-53-1,分子式:C4H12ClNO3,分子量156.589。
三羟甲基氨基甲烷(氨丁三醇)CAS号:77-86-1,分子式:C4H11NO3;分子量:121.13500。
这两种化合物是理化性质完全不同的两个化合物。
“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(氨丁三醇盐酸盐)注射液”与“氨丁三醇(三羟甲基氨基甲烷)注射液”是两种作用机理,作用用途(适应症)完全不同的两种药。
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液的制备:可以是把三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶于水后加入氢氧化钠调整PH值5.0—11的水溶液;也可以是把三羟甲基氨基甲烷溶于水后加入盐酸调整 PH值5.0—11的溶液。
考虑到人体血液的PH为7.4,同时考虑到人体对药液PH值耐受范围,尽量减少药液PH值对体内有关酶蛋白的影响,减少药物的副作用,所以我们优选三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液PH值为7.4±0.5,与人体血液的pH一致。
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液的浓度,考虑到人体的耐受性和使用方便性,三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液的浓度,优选浓度为0.6±0.4摩尔/升。
即本发明具体应用为一种“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(PH7.4±0.5)0.3mol/L或0.6mol/L 注射液”。或“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(PH7.4±0.5)口服液”
【作用机理】三羟甲基氨基甲烷和尿酸通过氢键结合生成“尿酸·三羟甲基氨基甲烷”结合物,防止尿酸结晶,溶解尿酸晶体(结石);同时减少尿酸与血脂、血糖等大分子物质的结合,减少尿酸对血脂、血糖的影响。
【适应症】高尿酸血症、痛风、急慢性关节炎、和泌尿系结石病及相关疾病(如由高尿酸引起的动脉粥样硬化性心脑血管疾病等)。
【规格】0.3mol/L或0.6mol/L
【用法用量】滴注或口服,根据不同的病情,给予不同的用量,每次用0.3mol/L或0.6mol/L溶液0.5ml/kg—3ml/kg。
基于本发明的作用机理,还可以制备出三羟甲基氨基甲烷与其他多种无机酸或有机酸结合成的结合物(盐)或结合物(盐)溶液在作为治疗高尿酸血症、痛风、急慢性关节炎、痛风肾病和尿酸性肾结石病及相关疾病药物中应用。
即,本发明的具体内容包括:
1、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐或盐溶液在作为治疗高尿酸血症及相关疾病(高脂血症、动脉粥样硬化、心脑血管疾病、高血糖疾病等)药物中的应用。
2、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐或盐溶液在作为治疗或预防泌尿系结石药物中的应用。
3、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐或盐溶液在作为治疗或预防痛风药物中的应用。
4、三羟甲基氨基甲烷与无机酸或有机酸结合成的结合物(盐)或结合物(盐)的水溶液在作为治疗高尿酸血症、痛风、急慢性关节炎、痛风肾病和尿酸性肾结石病及相关疾病药物中的应用,
5、如上述4所述的三羟甲基氨基甲烷与无机酸或有机酸结合成的结合物(盐),其特征在于,所述的无机酸或有机酸包括赖氨酸、抗坏血酸,乙酸、甲酸、磷酸、硫酸、马来酸、丁二磺酸等能与三羟甲基氨基甲烷成盐或氢键结合的化合物。
6、如上述1-4所述的应用,其特征在于,药物作用机理为三羟甲基氨基甲烷和尿酸通过氢键结合生成“尿酸·三羟甲基氨基甲烷”结合物,防止尿酸结晶,溶解尿酸晶体(结石);同时减少尿酸与血脂、血糖等大分子物质的结合,减少尿酸对血脂、血糖的影响。
7、如上述1—3任一所述的应用,其特征在于,三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液,可以是把三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶于水后加入氢氧化钠调整PH值5.0—11的水溶液;也可以是把三羟甲基氨基甲烷溶于水后加入盐酸调整PH值5.0—11的溶液。
8、如上述1—3任一所述的应用,其特征在于,三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液PH值优选 7.4±0.5。
9、如上述1—3任一所述的应用,其特征在于,三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液的浓度,优选浓度为0.6±0.4摩尔/升。
10、如上述1—4任一所述的应用,其特征在于三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液的药物形式可制成注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、凝胶软膏、喷涂剂等,给药方式为滴注、口服或涂抹敷贴。
11、如上述1所述的应用,其特征在于,所述的相关疾病包括所有与尿酸相关的疾病,如与尿酸相关的高脂血症、动脉粥样硬化、心脑血管疾病、高血糖疾病、肾病、肺病等。
与现有技术相比,本发明突破了现有依赖酸碱中和,调节血液、尿液酸碱性来溶解泌尿结石的理论局限。针对高尿酸及相关病症,利用氢键结合原理的本发明新药,与利用酸碱中和原理碱化血液、尿液的碱性药物氨基丁三醇、碳酸氢钠等药相比,具有针对性强,直接解决尿酸结晶问题,副作用小的明显优势。
本发明的作用机理,相对于目前已有的:1、减少摄入,2、抑制内源性合成,3、促进肾脏排泄这三种治疗高尿酸血症和痛风病的作用机理,本发明的作用机理可称为第四种作用机理。即三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液是治疗高尿酸血症中尿酸结晶问题第四种作用机理的药物。所以,本发明治疗痛风的治疗方案,也可称为治疗痛风的第四种方案。
本发明的创新优点是:作用机理明确,针对性强、疗效好、副作用小。
我们研究认为:本发明(商品名:畅盛1号)对高尿酸血症患者的因尿酸引起的心脑血管疾病也有预防治疗作用。
现有大量的研究证明:高尿酸血症与高脂血症、肾功能受损、肥胖、高血压、糖尿病的关系密切,并相互促进。尿酸与低密度脂蛋白,血糖呈正相关。
血液中尿酸与低密度脂蛋白(LDL)结合,尿酸与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)结合应是通过氢键结合的。根据在于:氢键在水溶液中,结合力很弱,是可逆的。在进行血浆中尿酸和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)检测时,他们在溶液中能够各自检测到各自的含量,而不是他们两个物质生成了一个新的化合物。
为什么在高尿酸血症人群中,只有15%左右的人有痛风症状,而85%无痛风症状呢。
85%无痛风症状患者的血液中,高出溶解度临界点的尿酸为什么不结晶,而是溶解在血液中。
这是因为那些高出溶解度临界点的尿酸通过氢键与血液中的载脂蛋白等物质结合,溶在血液中。
尿酸与载脂蛋白的氢键结合有利也有弊,利是:使尿酸能够溶解在血液中,可以使85%高尿酸血症患者免受痛风之苦;弊是:有可能使高尿酸患者遭受动脉粥样硬化等疾病之苦。
根据我们的研究结果,可以用一个形象的比喻,来说明血液中尿酸的问题:
血管,就像是---高速公路
胆固醇,就像是---货物
低密度脂蛋白(LDL),就像是------汽车
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),就像是——载满货物(胆固醇)的汽车
氧化型低密度脂蛋白(OX—LDL),就像是----发生故障的汽车
氧化型低密度脂蛋白(OX—LDL-C),就像是----发生故障的载满货物(胆固醇)的汽车
血栓,就像是——堆积在公路上的发生故障的载满货物(胆固醇)的汽车堆。
尿酸,就像是-----铁钉
尿酸结晶、尿酸钠结晶就像是----聚集成堆的“铁钉堆”。
痛风结石,就像是-----聚集成堆的“大铁钉堆”,人体中有了“铁钉堆”就会痛风、就会结石。
痛风性炎症,就像是----白细胞吞噬“铁钉堆”,白细胞吞噬后无法消化,被胀死引发的一种炎症。
本发明的新药三羟基甲基氨基甲烷盐酸盐,就像是——能与铁钉结合的“铁钉的盖帽”。
尿酸与本发明的新药三羟基甲基氨基甲烷盐酸盐的结合,就像“铁钉”与“铁钉的盖帽”的结合。
一个尿酸分子与三羟基甲基氨基甲烷结合后,就不会再与另一个尿酸分子结合,即不容易形成结晶、痛风结石(“铁钉堆”)。
所以本发明能够预防和治疗15%的有痛风症状的高尿酸血症患者的痛风病。
尿酸与LDL、LDL-C结合就像是“铁钉”与“汽车轮胎”的结合。
当血管中,尿酸多,脂蛋白也多时,很多尿酸会与脂蛋白结合,就好比在高速路上,虽然“铁钉”很多,可是很多“铁钉”都扎在“汽车轮胎”上,就不容易聚集成“铁钉堆”-- “尿酸结晶”。这就很好解释了为什么85%高尿酸血症患者的血液中,高出溶解度临界点的尿酸不结晶,而是溶解在血液中,使他们无痛风症状。
即尿酸与载脂蛋白的氢键结合对人体的好处:就是使尿酸能够溶解在血液中,可以使85%高尿酸血症患者免受痛风之苦。
但过量的“铁钉”,过量地扎在“汽车轮胎”上,汽车就容易出故障,沉积形成“故障废弃汽车堆”。
尿酸与低密度脂蛋白(LDL)结合(氢键结合)后,会促使其氧化成氧化型低密度脂蛋白 (OX—LDL),尿酸与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)结合后,会促使其氧化成氧化低密度脂蛋白胆固醇(OX-LDL-C)。OX—LDL和OX-LDL-C沉积在血管内壁,会导致粥样硬化。
即尿酸与载脂蛋白的氢键结合对人体的坏处:可能会使高尿酸患者遭受心脑血管、动脉粥样硬化等疾病之苦。
尿酸与本发明的新药三羟基甲基氨基甲烷盐酸盐的结合,就像“铁钉”与“铁钉的盖帽”的结合。“铁钉”拧上“铁钉的盖帽”后就不会再扎“轮胎”。
一个尿酸分子与三羟基甲基氨基甲烷结合后,就不会再与低密度脂蛋白(LDL)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)结合,这样减少尿酸对LDL、LDL-C的影响,减少OX—LDL和OX-LDL-C 的生成,避免OX—LDL和OX-LDL-C沉积形成血栓(“故障汽车堆”)
即本发明的新药三羟基甲基氨基甲烷盐酸盐不但能解决尿酸结晶问题,也能解决尿酸对血脂、血糖的影响问题。
即三羟甲基氨基甲烷盐酸盐,既能解决15%有痛风症状的高尿酸血症患者的痛风问题,同时,也有可能解决高尿酸血症患者由尿酸引起的动脉粥样硬化、高血脂症、高血糖症等问题。
即本发明的三羟基甲基氨基甲烷与尿酸结合后,能够消除尿酸对人体的危害,能够很好的预防和治疗痛风、高尿酸血症、动脉粥样硬化、心脑血管等疾病。
人体的体液内环境的各种物质,之间存在着微妙的平衡,人体要想健康就必须保持正常稳定的平衡。三羟基甲基氨基甲烷盐酸盐具有特殊的分子结构:一个氨基、三个羟基、4个氢键供体和4个氢键受体。它能稳定血液的PH值,能利用氢键与多种物质作用,平衡供氢与受氢,使血液各物质之间氢键作用保持平衡。它未解离部分脂溶性高,水溶性也高,能与很多难溶的物质结合,使很多物质的溶解度增大,维护人体的体液内环境的多种物质的平衡稳定。
三羟基甲基氨基甲烷盐酸盐溶液是一个理想的调和剂、融合剂、助溶剂、平衡剂、稳定剂,是一种对人体有多种益处的良药。
本发明可用于制备抗高尿酸血症及痛风疾病相关的药品及保健食品,应用范围广且安全性高,具有良好的社会和经济效益。
附图说明
图1:尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物红外检测图谱。
图2:畅盛1号对肾脏尿酸结晶沉积的影响。(注:箭头所示为尿酸在肾脏的放射状结晶沉积A:正常对照组;B:模型对照组;C:畅盛1号0.85g/kg组;D:畅盛1号1.70g/kg 组;E:畅盛1号3.40g/kg组)。
图3:畅盛1号对肾重量的影响。(与模型对照组比较,P<0.05,P<0.001)。
图4:畅盛1号对肾系数的影响。(与模型对照组比较,P<0.05,P<0.001)。
图5:肉眼观察大鼠肾尿酸结晶结果。(畅盛1号3.40g/kg组的肾脏与正常对照组无异)。
具体实施方式
实施例一
三羟甲基氨基甲烷和尿酸结合反应生成“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”以及对“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”的初步研究试验:
1、合成
称取300mg尿酸,加入到100ml0.6mol/L(PH7.4)三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液中,搅拌10分钟,尿酸全部溶解,溶液变澄清,继续搅拌,接着生成乳絮状沉淀,真空抽滤干燥得480mg白色块状的尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物。
2、溶解度
①取56mg白色块状的尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物加入到100ml水中,搅拌1小时,白色块状全部溶解,溶液澄清且并不再结晶。但在此溶液中继续加入尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物则会使溶液出现过饱和,而使部分结合物不溶解。
说明“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”的溶解度是尿酸的8倍左右。
②称取21mg尿酸,加入到100ml,8mM(PH7.4)三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液中,搅拌1小时,尿酸全部溶解,溶液变澄清,继续搅拌接着,则没有乳絮状沉淀生成,溶液一直呈澄清状态。
说明假如即是人体中尿酸高达1260μmol/L,在用三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液治疗后,血液中的“尿酸·三羟甲基氨基甲烷结合物”,也不会结晶沉淀。
3、熔点:其熔点为:>270℃(加热过程晶体变为铜黄色)
4、紫外检测:在233nm和293nm处有吸收峰,293nm处为最大吸收峰。
5、红外检测图谱:见附图1
实施例二
模仿人体用药后药品在血液中的浓度,在水中溶解尿酸晶体试验
试验材料:1、尿酸(晶体),2、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(PH7.4±0.5)0.3mol/L 或0.6mol/L溶液(本发明新药),3、注射用水。
实验设计:体外模拟试验
假设一个60公斤重的高尿酸病人,其血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有3mg尿酸结晶,现在用本发明的新药三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(PH7.4±0.5)0.3mol/L 或0.6mol/L溶液治疗,用量为一次给药量为0.5ml/kg—3ml/kg。
1、假设60公斤病人血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有3mg尿酸结晶,用药:按0.5ml/kg,一次滴注30毫升0.3mol/L药液。
对应试验:取10mg尿酸+100ml水+0.66ml,0.3mol/L药液,放入36.5℃摇床60转,保温摇动4小时。结果:溶液澄清且并不再结晶。
2、假设60公斤病人血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有3mg尿酸结晶,用药:按1ml/kg,一次滴注60毫升0.3mol/L药液。
对应试验:取10mg尿酸+100ml水+1.33ml,0.3mol/L药液,放入36.5℃摇床60转,保温摇动2小时。结果:溶液澄清且并不再结晶。
3、假设60公斤病人血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有3mg尿酸结晶,用药:按1.5ml/kg,一次滴注90毫升0.3mol/L药液。
对应试验:取10mg尿酸+100ml水+1.99ml,0.3mol/L药液,放入36.5℃摇床60转,保温摇动2小时。结果:溶液澄清且并不再结晶。
4、假设60公斤病人血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有3mg尿酸结晶,用药:按2ml/kg,一次滴注120毫升0.3mol/L药液。此时药品在血液中的浓度为8mM。
对应试验:取10mg尿酸+100ml水+2.66ml,0.3mol/L药液,放入36.5℃摇床60转,保温摇动30分钟。结果:溶液澄清且并不再结晶。
5、假设60公斤病人血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有3mg尿酸结晶,用药:按3ml/kg,一次滴注180毫升0.3mol/L药液。
对应试验:取10mg尿酸+100ml水+4ml,0.3mol/L药液,放入36.5℃摇床60转,保温摇动30分钟。结果:溶液澄清且并不再结晶。
6、假设60公斤病人血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有8mg尿酸结晶,用药:按0.5ml/kg,一次滴注30毫升0.6mol/L药液。
对应试验:取15mg尿酸+100ml水+0.66ml,0.6mol/L药液,放入36.5℃摇床60转,保温摇动4小时。结果:溶液澄清且并不再结晶。
7、假设60公斤病人血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有8mg尿酸结晶,用药:按1ml/kg,一次滴注60毫升0.6mol/L药液。
对应试验:取15mg尿酸+100ml水+1.33ml,0.6mol/L药液,放入36.5℃摇床60转,保温摇动2小时。结果:溶液澄清且并不再结晶。
8、假设60公斤病人血液总量4500ml,100ml血液中溶解有7mg尿酸;有8mg尿酸结晶,用药:按1.5ml/kg,一次滴注90毫升0.6mol/L药液。
对应试验:取15mg尿酸+100ml水+1.99ml,0.6mol/L药液,放入36.5℃摇床60转,保温摇动30分钟。结果:溶液澄清且并不再结晶。
模仿人体用药后药品在血液中的浓度,在水中溶解尿酸晶体试验统计表,如下表所示。
通过以上试验,说明对于一个60公斤重的高尿酸病人,用本发明的新药三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(PH7.4±0.5)0.3mol/L或0.6mol/L溶液治疗,是可行的。药液进入体内应能够完全溶解血液中的尿酸晶体并且使其不再结晶。
实施例三
尿酸钠晶体在本发明药液中的溶解试验
1、取三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(PH7.4±0.5)0.3mol/L,35毫升,加入50毫克尿酸钠,放入36.5℃摇床60转,保温摇动4小时,固体颗粒完全溶解,溶液呈澄清。
2、取纯化水35毫升,加入50毫克尿酸钠,放入36.5℃摇床60转,保温摇动4小时,固体颗粒大部分未溶解,溶液很浑浊。
试验结果:说明本发明药液能够溶解尿酸钠晶体。
实施例四
畅盛1号预防大鼠肾尿酸结晶形成的作用研究
一、试验设计
畅盛1号为溶解尿酸结晶新药,临床拟用于预防高尿酸血症病人形成尿酸结晶,通过预防给药,观察药物对大鼠肾尿酸结晶的预防作用,为临床用药提供参考。
1.1供试品及造模药
供试品为畅盛1号(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液PH7.4),为预防尿酸结晶形成新药。
造模药物为氧嗪酸钾、次黄嘌呤。
1.2实验动物、模型、分组、剂量、指标
本试验采用雄性SD大鼠,腹腔注射氧嗪酸钾合并灌胃次黄嘌呤造成尿酸在肾脏沉积模型。
试验分为预正常对照组、模型对照组、畅盛1号三个剂量组(0.85、1.70、3.40g/kg/天,分两次给药;0.425、0.85、1.700g/kg/次,两次/天)。
研究指标为:肾系数、血尿酸含量,肉眼观察尿酸结晶在肾脏的沉积程度,以及肾脏颜色、大小的变化。
二、试验材料
2.1试验药品
2.1.1基本信息
供试品:
名称:畅盛1号(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液PH7.4)编号:2079
性状:透明澄清液体 含量:4.25%、8.5%、17%
批号:20200701 有效期:-
保存条件:室温、密封
生产单位:北京畅盛医药科技有限公司
造模药1:
名称:氧嗪酸钾 编号:-
性状:白色结晶粉末 含量:≥99%
批号:623J021 有效期:20220630
保存条件:室温、密封
生产单位:北京索莱宝科技有限工司
造模药2:
名称:次黄嘌呤 编号:-
性状:白色结晶粉末 含量:≥99%
批号:SLBQ1672V、SLCD9483 有效期:-
保存条件:室温、密封
生产单位:Sigma-Aldrich中国
2.1.2配制及保存
造模药配制方法:
精密称取适量氧嗪酸钾、次黄嘌呤,采用0.5%CMC-Na制成混悬液,分装后室温保存,12h内使用。浓度均为60mg/mL。
2.1.3配制后药液的保存
室温保存,当天使用。
2.1.4剩余处理
本试验剩余供试品溶液自行废弃处理。
2.2试剂及试剂盒
名称 | 生产厂家 | 批号 |
尿酸测定试剂盒 | 南京建成科技有限公司 | 20200728 |
2.3仪器
名称 | 厂家 |
ECC2201电子天平 | 南京博尼塔科学仪器有限公司 |
ECC5201电子天平 | 南京博尼塔科学仪器有限公司 |
DNA103A电子天平 | 南京博尼塔科学仪器有限公司 |
R-6100酶标仪 | 深圳雷杜 |
2.4动物
2.4.1血清来源信息
2.4.2动物设施
设施名称:天津药物研究院新药评价有限公司动物实验楼(屏障环境)
设施地址:天津市滨海高新区滨海科技园惠仁道308号
实验动物使用许可证号:SYXK(津)2016-0009
签发单位:天津市科学技术委员会
2.4.3动物饲料
名称:SPF大小鼠维持饲料
灭菌方式:60Co辐照
供应单位:北京科澳协力饲料有限公司
动物饲料生产许可证号:京饲证(2014)06054
签发单位:北京市农业局
饲料检测:每批饲料均有质量合格证和饲料供应单位提供的自检报告,每年由饲料供应单位提供近期第三方饲料检测报告
饲料检测结果:各项检测指标均符合要求
2.4.4动物饮用水
大小鼠饮用水来源:1T/h型多重微孔滤膜过滤系统制备的无菌水(四级过滤紫外灭菌)
饮水方式:用饮水瓶直接灌装供应,动物自由饮水
饮用水检测:屏障环境动物饮用水每季度由本公司自检微生物指标,每年送专业的第三方检测机构进行卫生学评价检测
饮用水检测结果:各项检测指标均符合要求
2.4.5动物饲养条件
大小鼠饲养于聚丙烯鼠盒中,鼠盒规格为长×宽×高=48cm×35cm×20cm,每盒至多饲养6只动物
温度:设定温度范围20℃~26℃
湿度:设定湿度范围40%~70%
换气次数:不少于15次全新风/小时
光照:12小时明12小时暗交替
2.4.6动物饲养管理
大小鼠自由采食,自由饮水。饮水瓶和瓶中动物饮用水每天更换,使用后饮水瓶经脉动真空灭菌器高压消毒后再次使用。
饲养笼具每周更换1次,笼盖每2周更换1次,所有动物饲养笼具均通过脉动真空灭菌器高压消毒后进入屏障环境使用;动物饲养笼架每周清洁、消毒擦拭1次。动物饲养观察室每天进行清洁消毒,范围包括:地面、台面、桌面、门窗和进排风口。屏障环境使用的消毒液包括:0.1%新洁尔灭溶液、0.1%过氧乙酸溶液和1:250的84消毒液,三种消毒液轮流使用,每周使用一种。
2.4.7动物福利
本公司已通过国际实验动物饲养管理评估与认证协会(AAALAC)认证,有专门的实验动物管理与使用委员会(IACUC)负责动物福利方面的监督、审查和指导工作。本试验的动物使用方法经机构动物伦理委员会(IACUC)批准。
三、试验方法
3.1试验步骤
选用雄性SD大鼠35只,体重(240-260)g,按照体重随机分成5组,分别为正常对照组、模型对照组、畅盛1号三个剂量组(0.85、1.70、3.40g/kg/天),每组7只。除正常对照组外,其余各组每天腹腔注射氧嗪酸钾300mg/kg合并灌胃次黄嘌呤300mg/kg,注射、灌胃体积均为5ml/kg,正常对照组给予相同体积0.5%CMC-Na,每天在第二次给药后0.5h 造模,造模1次/天,连续5天。畅盛1号灌胃给药,给药体积10ml/kg,给药两次/天(剂量减半/次),两次间隔约4h,连续5天。正常及模型对照组灌胃相同体积0.5%CMC-Na。
3.2取材
试验第4天,大鼠禁食过夜(约16h),试验第5天,大鼠称重,腹腔注射60mg/kg戊巴比妥钠麻醉,注射体积2ml/kg。眼眶取血约0.7mL后取肾。全血6000r/min,离心10min,取上清,-20℃保存待测血尿酸含量,肾脏称重,并剖开观察白色放射状尿酸结晶沉积情况, -70℃保存备用。
表一 畅盛1号对大鼠肾重、肾系数影响
3.3尿酸含量测定
血清迅速复融后,按照说明书的方法,进行尿酸含量测定,计算血清尿酸含量。
表二 畅盛1号对大鼠血尿酸含量影响
3.4数据处理
数据以均数±标准差(x±准差表示,用SPSS 25.0软件进行统计,多组之间的比较用 One-Way ANOVA进行分析,方差齐性用LSD检验,P<0.05为差异有统计学意义。
四、试验结果
4.1对肾尿酸结晶形成的预防作用
4.1.1对肾脏尿酸结晶沉积的影响
正常对照组大鼠肾脏较小,未见放射状白线,模型对照组14个肾脏(7只兔×2肾/只) 均观察到明显的放射状白线,畅盛1号0.85g/kg组肾脏约11/14观察到放射状白线,畅盛 1号1.7g/kg组约为5/14,畅盛1号3.40g/kg组14个肾脏均未见放射状白线,与正常对照组无异。畅盛1号对肾脏尿酸结晶沉积的影响,照片见附图2。
(注:箭头所示为尿酸在肾脏的放射状结晶沉积A:正常对照组;B:模型对照组;C:畅盛1号0.85g/kg组;D:畅盛1号1.70g/kg组;E:畅盛1号3.40g/kg组)
4.1.2对肾系数的影响
与正常对照组比较,模型对照组肾脏系数显著增大(P<0.001),这是由于尿酸在肾脏结晶沉积,表明造型成功。畅盛1号0.85g/kg(P<0.01)、1.70g/kg(P<0.05)肾脏系数亦显著大于正常对照组,药效作用稍弱,畅盛1号3.40g/kg与正常对照组比较未见显著差异。
与模型对照组比较,畅盛1号1.70g/kg(P<0.05)、3.40g/kg(P<0.001)肾系数显著减小,见表三
表三 畅盛1号对大鼠肾重、肾系数影响
注:与模型对照组比较,P<0.05,P<0.001;与正常对照组比较,P<0.05,P<0.01,P<0.001;n:样本数。
畅盛1号对肾重量的影响。见附图3,(与模型对照组比较,P<0.05,P<0.001)
畅盛1号对肾系数的影响。见附图4,(与模型对照组比较,P<0.05,P<0.001)
4.1.3肉眼观察大鼠肾尿酸结晶结果,照片见附图5.(畅盛1号3.40g/kg组的肾脏与正常对照组无异)
4.2对血尿酸含量的影响
如表4-2所示:与正常对照组比较,模型对照组、畅盛1号0.85(P<0.05)、1.70(P<0.05)、 3.40(P<0.05)g/kg血尿酸含量显著升高,与模型对照组比较,畅盛1号各剂量组未见改善作用。
表四 畅盛1号对大鼠血尿酸含量影响
组别 | 剂量(g/kg) | 血清尿酸含量(μmol/L) |
正常对照组 | - | 224.37±13.33 |
模型对照组 | - | 1018.46±279.00 |
畅盛1号 | 0.85 | 976.91±172.29 |
畅盛1号 | 1.70 | 838.42±3.19 |
畅盛1号 | 3.40 | 965.17±215.90 |
注:与正常对照组比较,P<0.01,P<0.001;n:样本数。
五、试验结论
畅盛1号(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液PH7.4)剂量依赖性减少尿酸在肾脏结晶沉积。肉眼观察,畅盛1号3.40g/kg组的肾脏的颜色、大小与正常对照组无异,且肾系数与正常组无统计学差异,表明畅盛1号能预防高尿酸导致的肾脏发炎肿大,并能预防尿酸在肾脏结晶沉积。
上述实施例4,“畅盛1号预防大鼠肾尿酸结晶形成的作用研究”试验,是北京畅盛医药科技有限公司委托国内药物评价权威机构--天津药物研究院新药评价有限公司做的药效试验,试验原始数据保存在天津药物研究院新药评价有限公司档案室。(下一步计划做“畅盛1号对高尿酸症患者的冠状动脉粥样硬化性心脑血管疾病的预防和治疗作用”试验研究)
以上实施例,本质上仅为辅助说明,且并不欲用以限制申请标的实施例或所述实施例的应用或用途。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.三羟甲基氨基甲烷盐酸盐或盐溶液在作为治疗高尿酸症及相关疾病药物中的应用。
2.三羟甲基氨基甲烷盐酸盐或盐溶液在作为治疗或预防泌尿系结石药物中的应用。
3.三羟甲基氨基甲烷盐酸盐或盐溶液在作为治疗或预防痛风药物中的应用。
4.三羟甲基氨基甲烷与无机酸或有机酸结合成的结合物(盐)或结合物(盐)的水溶液在作为治疗高尿酸症、痛风、急慢性关节炎、痛风肾病和尿酸性肾结石病及相关疾病药物中的应用。
5.如权利要求4所述的三羟甲基氨基甲烷与无机酸或有机酸结合成的结合物(盐),其特征在于,所述的无机酸或有机酸包括赖氨酸、抗坏血酸,乙酸、甲酸、磷酸、硫酸、马来酸、丁二磺酸等能与三羟甲基氨基甲烷成盐或氢键结合的化合物。
6.如权利要求1—4任一所述的应用,其特征在于药物作用机理为三羟甲基氨基甲烷和尿酸通过氢键结合生成“尿酸•三羟甲基氨基甲烷”结合物,防止尿酸结晶,溶解尿酸晶体(结石);同时减少尿酸与血脂、血糖等大分子物质的结合,减少尿酸对血脂、血糖的影响。
7.如权利要求1—3任一所述的应用,其特征在于三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液,可以是把三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶于水后加入氢氧化钠调整PH值5.0—11的水溶液;也可以是把三羟甲基氨基甲烷溶于水后加入盐酸调整PH值5.0—11的溶液。
8.如权利要求1—3任一所述的应用,其特征在于三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液PH值优选7.4±0.5。
9.如权利要求1—3任一所述的应用,其特征在于三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液的浓度,优选浓度为0.6±0.4摩尔/升。
10.如权利要求1—4任一所述的应用,其特征在于药物形式可制成注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、凝胶软膏、喷涂剂等,给药方式为滴注、口服或涂抹敷贴。
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