RU2815979C1 - Интраназальная композиция, содержащая соединения полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофан, и способ получения композиции. - Google Patents
Интраназальная композиция, содержащая соединения полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофан, и способ получения композиции. Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815979C1 RU2815979C1 RU2023114623A RU2023114623A RU2815979C1 RU 2815979 C1 RU2815979 C1 RU 2815979C1 RU 2023114623 A RU2023114623 A RU 2023114623A RU 2023114623 A RU2023114623 A RU 2023114623A RU 2815979 C1 RU2815979 C1 RU 2815979C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polydihydroxyphenylene
- tryptophan
- sodium
- thiosulfonate
- chitosan
- Prior art date
Links
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims abstract description 44
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 44
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims abstract description 44
- -1 polydihydroxyphenylene thiosulphonate Polymers 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 43
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 62
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 52
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 17
- 238000011161 development Methods 0.000 description 14
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- UBLXEEBHYISRFM-UHFFFAOYSA-M folin's reagent Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC(=O)C(=O)C2=C1 UBLXEEBHYISRFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 4
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J NADPH(4-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 2
- 235000019606 astringent taste Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSYQJZMDTZWNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetic acid;morpholine Chemical compound C1COCC[NH2+]1.CC1=NC(SCC([O-])=O)=NN1 MSYQJZMDTZWNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009917 Crataegus X brevipes Nutrition 0.000 description 1
- 235000013204 Crataegus X haemacarpa Nutrition 0.000 description 1
- 235000009685 Crataegus X maligna Nutrition 0.000 description 1
- 235000009444 Crataegus X rubrocarnea Nutrition 0.000 description 1
- 235000009486 Crataegus bullatus Nutrition 0.000 description 1
- 235000017181 Crataegus chrysocarpa Nutrition 0.000 description 1
- 235000009682 Crataegus limnophila Nutrition 0.000 description 1
- 235000004423 Crataegus monogyna Nutrition 0.000 description 1
- 240000000171 Crataegus monogyna Species 0.000 description 1
- 235000002313 Crataegus paludosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000009840 Crataegus x incaedua Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010068100 Vascular parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940075473 medical gases Drugs 0.000 description 1
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N octodrine Chemical compound CC(C)CCCC(C)N QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001465 octodrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает фармацевтическую композицию для лечения транзиторных ишемических атак головного мозга неясного генеза, интеллектуально-мнестических расстройств при сосудистых поражениях головного мозга, в восстановительный период после инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии в форме интраназального спрея, содержащую соединения полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН), L-триптофан и вспомогательные вещества на общую массу 20 мл: Полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (ПДФН) – 0,250 г; L-триптофан – 0,250 г; Маннитол – 5,000 г; Аскорбат хитозана – 0,300 г; вода очищенная - до 20 мл. Также раскрыт способ получения фармацевтической композиции. Технический результат заключается в обеспечении максимальной биодоступности, эффективности и стабильности фармацевтической композиции. 2 н.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию активных компонентов, а именно соединения полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана, в частности композиция выполнена в форме интраназального спрея. Кроме того, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции. Также изобретение относится к готовой лекарственной форме, полученной по способу для применения в качестве лекарственного средства для лечения ишемических состояний ЦНС.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединениям на основе полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана посвящено большое количество научно-исследовательских работ, эти работы, как правило, посвящены соединениям по отдельности или в комбинации с другими компонентами [2, 3, 6, 7, 8, 13].
Полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (ПДФН) - это антигипоксант и антиоксидант, который применяется для улучшения метаболизма и энергообеспечения тканей, уменьшения гипоксии тканей и повышения толерантности к физическим и умственным нагрузкам. Полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (ПДФН) представляет собой чёрный кристаллический порошок без запаха, хорошо растворяется в воде.
Полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (ПДФН) применяется при различных состояниях, сопровождающихся недостатком кислорода в тканях, таких как тяжелые травматические поражения, кровопотеря, обширные оперативные вмешательства, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, септические пневмонии и др. Полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (ПДФН) также используется для повышения работоспособности организма при экстремальных и неблагоприятных условиях, таких как высокогорье, условия Заполярья, подводные работы, переутомление, повышенная утомляемость, умственное и физическое перенапряжение. Полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (ПДФН) может быть принят внутрь или введен эндолимфатически в составе комплексной терапии.
Нарушение работы центральной нервной системы (ЦНС) - это состояние, при котором нарушается функционирование головного и спинного мозга, ответственных за регуляцию всех жизненно важных процессов в организме. Нарушение работы ЦНС может быть вызвано различными причинами, такими как инфекции, отравления, травмы, дегенеративные заболевания и другие. Нарушение работы ЦНС проявляется различными симптомами в зависимости от степени и локализации поражения нервной ткани.
Проблема нарушения работы ЦНС является актуальной для медицины, так как затрагивает качество жизни и работоспособность больных людей. Для диагностики нарушения работы ЦНС используются различные методы обследования, такие как нейроиммунологические анализы, электроэнцефалография (ЭЭГ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и другие. Лечение нарушения работы ЦНС зависит от причины заболевания и направлено на устранение или компенсацию повреждений нервной системы. Лечение может включать медикаментозную терапию, физиотерапию, хирургическое вмешательство и реабилитацию.
Особое место в терапии нарушений работы ЦНС отводится ишемической болезни головного мозга. Гипоксия и следующая за ней реперфузия служат стартовым звеном, запускающим каскад биохимических «поломок», приводящих к функциональным, а затем и структурным нарушениям деятельности структурных единиц головного мозга - нейронных клеток. Все чаще исследования направлены на разработку оптимального состава антиоксидантов и антигипоксантов, которые не разрушаются в ЖКТ.
Ишемическая болезнь головного мозга - это хроническое нарушение кровоснабжения мозговой ткани, вызванное атеросклерозом, гипертонией или другими факторами. Ишемия приводит к постепенной гибели нейронов и развитию дисциркуляторной энцефалопатии, которая проявляется снижением памяти, интеллекта, нарушением эмоций и поведения. В тяжелых случаях может развиться сосудистая деменция или сосудистый паркинсонизм.
Терапия ишемической болезни головного мозга направлена на улучшение церебральной гемодинамики, защиту нейронов от повреждения и профилактику осложнений. Для этого используются различные группы лекарств:
- Антиагреганты (аспирин, клопидогрел) - предотвращают склеивание тромбоцитов и образование сгустков в сосудах.
- Гипотензивные препараты (бета-блокаторы, антагонисты кальция) - снижают артериальное давление и уменьшают нагрузку на сердце и сосуды.
- Гиполипидемические препараты (статины) - уменьшают уровень холестерина в крови и замедляют развитие атеросклероза.
- Ноотропы (пирацетам, цитиколин) - улучшают метаболизм в нейронах и способствуют восстановлению функций ЦНС.
- Антиоксиданты (мексидол, актовегин) - защищают клетки от свободных радикалов и повышают устойчивость к гипоксии.
Лечение ишемической болезни головного мозга должно быть комплексным, индивидуальным и длительным. В некоторых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство на сонных артериях для восстановления проходимости сосудов. При своевременном начале терапии можно замедлить прогрессирование заболевания и предупредить развитие тяжелых осложнений.
Заявитель рассматривает разработанный состав интраназальной лекарственной формы на основе вещества полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и незаменимой аминокислоты L-триптофана в качестве лекарственного средства для лечения ишемических состояний ЦНС. В основе фармакологической активности ПДФН лежит его способность шунтировать 1-й и 2-й комплексы дыхательной цепи митохондрий, ингибированных в условиях гипоксии. ПДФН повышает эффективность тканевого дыхания, в постгипоксическом периоде за счет шунтирующего механизма способствует быстрому окислению восстановленных эквивалентов (НАДФН2, НАДФ) и нормализует процессы дыхания в тканях с наиболее высоким уровнем активности - головном мозге. Незаменимая аминокислота триптофан в процессе катаболизма приносит в организм глико-кетогенным субстраты, являющимися источниками доноров водорода для цепи переноса электронов, с одной стороны, и является предшественником серотонина - центрального нейромедиатора передачи информации между нейронными клетками, с другой стороны.
На рынке Российской Федерации представлены два лекарственных средства в форме капсул, содержащие полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН):
1. ТН полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН), ЛП-007620 (Держатель РУ: Общество с ограниченной ответственностью "Тульская фармацевтическая фабрика" (ООО "Тульская фармацевтическая фабрика")
2. ТН Гипоксен®, Р N001939/02 (Держатель РУ: Общество с ограниченной ответственностью "Валента-Интеллект" (ООО "Валента-Интеллект")
В уровне техники также представлены решения, которые отражены в следующих патентах и которые можно отнести к ближайшим аналогам, заявленному изобретению:
1. Композиция для профилактики и лечения хронической сердечно-сосудистой недостаточности (RU2421234C1). Представлена композиция для профилактики и лечения хронической сердечно-сосудистой недостаточности. Представляет собой смесь порошков цветов и плодов боярышника кроваво-красного и полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН), взятых в определенном соотношении. Указанная композиция представляет собой смесь для перорального приема. Композиция проходит через ЖКТ и как следствие, снижается биодоступность действующих веществ ввиду их расщепления ферментными системами в пищеварительном тракте и печени.
2. Способ экстренного купирования острых ишемических приступов с нарушением мозгового или коронарного кровообращения (RU2748126C1). Представлен алгоритм оказания экстренной медицинской помощи при ишемических атаках головного мозга. Патент содержит информацию о пероральном приеме полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) после применения газовоздушной смеси медицинских газов: кислорода и азота. Пероральное введение полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) существенно снижает его биодоступность.
3. Способ коррекции нарушения метаболизма углевод-белковых комплексов соединительной ткани поджелудочной железы в условиях экспериментальной пренатальной алкогольной интоксикации (RU2472230C2). Патент содержит информацию о положительном применении полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) для коррекции углеводного обмена у крыс с экспериментальной интоксикацией алкоголем. Однако нет информации о дальнейшем трансфере полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) для разработки антиоксидантного и антигипоксантного лекарственного средства для терапии пациентов.
Таким образом существует необходимость не просто в расширении арсенала лекарственных средств для лечения ишемических состояний ЦНС, но в создании инновационных препаратов и их формы доставки, которые могли бы потенциально избежать недостатков, которые на протяжении уже долгих лет не могут быть устранены.
Из уровня техники было установлено, что информация о разработке состава и технологии получения инновационного лекарственного средства (ЛС), содержащего комбинацию активных компонентов, а именно соединения полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана в интраназальной форме отсутствуют.
ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является создание инновационного лекарственного препарата для лечения ишемических состояний ЦНС, который был бы максимально лишен недостатков препаратов с аналогичным профилем терапевтического действия и одновременно обладал бы высокими физико-химическими, биофармацевтическими и технологическими характеристиками, обладал бы максимальной биодоступностью, эффективностью и стабильностью.
Решение поставленной задачи заключается в создании лекарственного препарата в интраназальной форме с комбинацией активных соединений полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана для применения в качестве лекарственного средства для лечения ишемических состояний ЦНС. В частном случае лекарственная форма будет применима по следующим показаниям: транзиторные ишемические атаки головного мозга неясного генеза, интеллектуально-мнестические расстройства при сосудистых поражениях головного мозга, восстановительный период после инсульта, дисциркуляторная энцефалопатия. Многочисленными исследованиями было подтверждено положительное влияние применения полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана для лечения указанных расстройств ЦНС. [1, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 14].
Дополнительно поставленная задача решается разработкой оптимального состава готовой лекарственной формы, представленной в форме интраназального спрея, содержащего в качестве активного веществ комбинацию соединений полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана в соотношении 1:1, а в качестве вспомогательных веществ предпочтительно: маннитол - 5,000 г, аскорбат хитозана 0,300 г и вода очищенная до 20 мл.
Кроме того, поставленная задача решается путем разработки технологии получения готовой лекарственной формы, благодаря которой заявленная готовая форма обладает высокими характеристиками и обладает высокой стабильностью.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1 - Технология получения лекарственного средства.
ДЕТАЛЬНОЕ РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложенным решением является разработанный состав интраназальной лекарственной формы на основе вещества полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и незаменимой аминокислоты L-триптофана. В основе фармакологической активности ПДФН лежит его способность шунтировать 1-й и 2-й комплексы дыхательной цепи митохондрий, ингибированных в условиях гипоксии. ПДФН повышает эффективность тканевого дыхания, в постгипоксическом периоде за счет шунтирующего механизма способствует быстрому окислению восстановленных эквивалентов (НАДФН2, НАДФ) и нормализует процессы дыхания в тканях с наиболее высоким уровнем активности - головном мозге. ПДФН блокирует свободно-радикальные реакции, нейтрализуя окислители и токсические продукты распада, активно образующиеся в тканях при длительном гипоксическом воздействии. Механизм антиоксидантного действия лежит в повышении активности ферментов супероксиддисмутазы и каталазы, которые принимают участие в восстановлении пула глютатиона. Незаменимая аминокислота триптофан в процессе катаболизма приносит в организм глико-кетогенным субстраты, являющимися источниками доноров водорода для цепи переноса электронов, с одной стороны, и является предшественником серотонина - центрального нейромедиатора передачи информации между нейронными клетками, с другой стороны [14].
Показания к применению разрабатываемого ЛС будут включать в себя транзиторные ишемические атаки головного мозга неясного генеза, интеллектуально-мнестические расстройства при сосудистых поражениях головного мозга, восстановительный период после инсульта, дисциркуляторная энцефалопатия. Прогнозируется высокая биодоступность ЛС вследствие комбинации действующих веществ с носителем при интраназальном применении.
Выбор заявителем готовой лекарственной формы в виде интраназального спрея опосредован следующими заключениями.
Назальный прием лекарственных средств обычно предпочтительнее перорального, поскольку он требует более низкой дозировки действующего вещества и, следовательно, в несколько раз уменьшает вероятность развития побочных эффектов в результате более высокой проницаемости макромолекул и исключения дезактивации действующих веществ при первичном метаболизме в печени.
Интраназальное введение лекарственных средств широко и достаточно глубоко исследуется как альтернативный путь доставки действующих веществ через слизистые оболочки, поскольку оно неинвазивно, безболезненно и легкодоступно для пациента в виду того, что слизистые оболочки являются практически единственным барьером - тканью, находящейся в непосредственной близости к центральной нервной системе.
Однако носовой эпителий плохо проницаем для полярных молекул и характеризуется высокими показателями мукоцилиарного клиренса для попадающих извне ксенобиотиков. Перспективным направлением для развития фармацевтической технологии является разработка биологически доступных лекарственных средств, обладающих необходимой проницаемостью через слизистые оболочки, развитие терапевтической активности которых связано с воздействием на биомишени, располагающимися в ЦНС. Подобный путь введения лекарственного средства ставит перед разработчиками непростые технологические препятствия - задачи, успешное разрешение которых напрямую влияет на фармакокинетику действующего вещества.
Одной из предложенных и успешно развивающихся стратегий для решения этих проблем является химическая модификация и использование твердых частиц. Особенно интересны полимерные носители из микрочастиц. Хитозан является примером полимера, который может как обратимо открывать плотные контакты слизистой, так и способствовать мукоадгезии. Поэтому для разработки лекарственного средства в качестве полимерного носителя был выбран хитозан. Обратимая растворимость в слабокислотных и нерастворимость в нейтральных водных растворах за счет отсутствия ионизации его основных центров позволяет успешно использовать хитозан для получения полимерных частиц методом распылительной сушки. В этой связи актуальной задачей является разработка лекарственного препарата, сочетающего высокую эффективность, высокую биодоступность и высокую стабильность.
Преимущества интраназального введения лекарственных средств заключаются не только в удобстве их применения, но и позволяют использование препаратов в тех случаях, когда иные пути введения невозможны или противопоказаны. Вместе с быстротой и мягкостью действия, снижением частоты проявления побочных эффектов, большой интерес вызывает отсутствие эффекта первичного прохождения через печень. С помощью вспомогательных веществ можно достичь плавного повышения концентрации лекарственного средства в плазме крови за счет высвобождения действующих веществ из полимерной матрицы для непосредственного воздействия на ЦНС.
Лекарственных средств, содержащих комбинацию соединений полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана в интраназальной форме, на данный момент не существует.
Одним из ключевых показателей качества является реологическая составляющая растворов - тест вязкости полученных растворов. От значений показателя вязкости будет зависеть однородность дозирования разработанного лекарственного средства, поэтому разработка подходящих методик и условий проведения методик анализа лекарственной формы является одним из необходимых этапов в области стандартизации и контроля качества готовых лекарственных форм, а также в качестве инструмента поиска их оптимального состава, технологии получения и последующей регистрации готового продукта. Так же не менее важно соблюсти правильный баланс и других характеристик ЛС - определение pH, плотности растворов, понижение точки замерзания, подлинность и количественное определение всех компонентов, входящих в состав лекарственной формы.
Пример 1. Предпочтительные составы
В ходе исследований было разработано 3 комбинации составов лекарственного средства, которые представлены в таблице 1.
| Таблица 1 - Варианты комбинаций предпочтительных составов ЛС | |||
| Состав 1 | Состав 2 | Состав 3 | Содержание компонентов (г) |
| Наименование компонентов | |||
| Полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (ПДФН) | 0,250 | ||
| L-триптофан | 0,250 | ||
| Маннитол | 5,000 | ||
| Ацетат хитозана | Аскорбат хитозана | Цитрат хитозана | 0,300 |
| Вода очищенная | До 20 мл | ||
Органолептическое описание составов лекарственных средств:
Состав 1, в составе которого содержится ацетат хитозана, представляет собой прозрачный раствор с сильным специфическим запахом уксусной кислоты, с вяжуще-кислым вкусом.
Состав 2, в составе которого содержится аскорбат хитозана, представляет собой прозрачный раствор без запаха, с вяжущим вкусом.
Состав 3, в составе которого содержится цитрат хитозана, представляет собой прозрачный раствор без запаха, с вяжущим вкусом.
Отличие разработанных лекарственных форм лежит в различии pH среды, которая формируется при помощи солевых форм хитозана.
Пример 2. Технология (Способ получения предпочтительного) состава
Технология производства лекарственного средства состоит из подготовительных и производственных стадий, а также этапа фасовки и упаковки. Графически этапы представлены на фигуре 2.
ВР.1 Получение воды очищенной: на данной стадии получают воду очищенную путем фильтрования и дистилляции из питьевой воды.
ВР.2 Подготовка производства: на данном этапе осуществляется приготовление дезинфицирующего раствора для обработки оборудования и помещений на основе пероксида водорода и моющего средства. Персонал обязан соблюдать нормы СанПиН и правила, установленные производством. Также проводится подготовка оборудования и помещений к производству путем осуществления процессов дезинфекции и технологической настройки оборудования. Подготовка воздуха заключается в осуществлении очистки и подготовки воздуха в производственных помещениях
ВР.3 Подготовка компонентов и материалов: на данной стадии подготавливают исходное сырье и материалы необходимые для производственного цикла получения носителя на основе хитозана и лекарственного средства. Этот этап состоит из 3 стадий.
ВР.3.1 Взвешивание компонентов: осуществляется отвешивание субстанций полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана, маннитола, хитозана, аскорбиновой и лимонной кислот.
ВР.3.2 Приготовление растворов аскорбиновой, лимонной и уксусной кислот: осуществляется приготовление 20% раствора аскорбиновой и лимонной кислоты и приготовление 56% уксусной кислоты.
ВР.3.3 Приготовление геля хитозана.
Вариант приготовления для состава 1. Гель ацетата хитозана готовится в колбе на 100 мл. Навеску хитозана массой 4 г помещают в колбу и добавляют 50 мл раствора кислоты, перемешивают до полного растворения и доводят до 100 мл дистиллированной водой, постоянно помешивая. Перемешивание завершают, когда образовался однородный гель.
Вариант приготовления для состава 2. Гель аскорбата хитозана готовится в колбе на 100 мл. Навеску хитозана массой 4 г помещают в колбу и добавляют 50 мл раствора кислоты, перемешивают до полного растворения и доводят до 100 мл дистиллированной водой, постоянно помешивая. Перемешивание завершают, когда образовался однородный гель.
Вариант приготовления для состава 3. Гель цитрата хитозана готовится в колбе на 100 мл. Навеску хитозана массой 4 г помещают в колбу и добавляют 50 мл раствора кислоты, перемешивают до полного растворения и доводят до 100 мл дистиллированной водой, постоянно помешивая. Перемешивание завершают, когда образовался однородный гель.
ТП.4 Получение носителя на этом этапе проводят в оборудовании «Сушка в псевдожиженом слое». Получение носителя состоит из следующих этапов: смешение отвешенных субстанций, нанесение покрытия хитозана и сушка полученной массы.
ТП.4.1 Смешивание субстанций полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана. В загрузочный конус помещают полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (ПДФН) и L-триптофан. Осуществляют смешение компонентов при температуре 60°С в течение 10-15 мин.
ТП.4.2 Покрытие хитозаном. В прогретую до 60°С зону постепенно вносят гель хитозана при помощи форсунки в режиме тонко дисперсионного распыления. Объем вносимого геля должен составлять 25% массы загруженных субстанций на этапе ТП.4.1.
ТП.4.3 Сушка носителя. После окончания внесения геля сушат полученную массу в течение 20 минут при температуре 60°С.
ТП.5 Получение лекарственного средства. На этом этапе происходит смешение компонентов с водой очищенной с ВР.1.
ТП.5.1 Растворение маннитола. В смеситель с водой очищенной при постоянном перемешивании растворяют подготовленную навеску маннитола с ВР.3.1.
ТП.5.2 Растворение носителя. После полного растворения маннитола в смеситель вносят раствор, полученный на ТП.5.1, носитель с субстанциями с ТП.4. Перемешивание проводят до полного растворения.
УМО.6 Фасовка и упаковка: происходит фасовка и маркировка лекарственного средства.
Пример 3. Определение подлинности
Определение подлинности и количественного определения субстанции в лекарственной форме проводят при помощи 2 различных методик инструментального анализа определения L-триптофана и Полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН). Все методики инструментального анализа состоят из двух последовательных стадий: пробоподготовки к анализу и непосредственно анализ субстанции. Испытание проводят методом УФ-спектрофотометрии в соответствии с требованиями ГФ РФ XIV ОФС.1.2.1.1.0003.15 «Спектрофотометрия в УФ и видимой областях».
Определение L-триптофана
Приготовление раствора натрия двууглекислого (карбоната натрия) концентрации 2.5 моль/л. Точную навеску карбоната натрия в количестве 265,00 г переносят в колбу на 1000 мл. Доводят объем горячей (60°С) дистиллированной водой до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Приготовление рабочего раствора реактива Фолина. Рабочий раствор реактива Фолина готовится путем разведения основного раствора 1:3 для определения протеолитической активности спектрофотометрическим методом.
Приготовление раствора трихлоруксусной кислоты. Точную навеску массой 50,00 г переносят в колбу на 1000 мл, доводят объем до метки дистиллированной водой.\
Приготовление стандартного раствора L-триптофана. Для построения градуировочной характеристики готовят раствор L-триптофана концентрации 1 ммоль/л. Для этого точную навеску массой 204,23 мг чистого L-триптофана растворяют в растворе соляной кислоты концентрации 0,2 моль/л в мерной колбе вместимостью 1000 мл.
Приготовление калибровочных растворов L-триптофана. Калибровочные растворы L-триптофана получают путем разведения стандартного раствора L-триптофана (растворы № 1-6). Для этого вносят в каждую виалу по X мл раствора L-триптофана разной концентрации и добавляют при постоянном перемешивании по Y мл раствора дистиллированной воды, 1 мл раствора карбоната натрия концентрации 2,5 моль/л и 1 мл рабочего раствора реактива Фолина. Дают реакционной смеси прореагировать в течение 20 мин. Схема процесса приготовления калибровочных растворов представлена в Таблице 2.
| Таблица 2 - Схема приготовления калибровочных растворов | |||||
| № Раствора | Объем стандартного раствора L-триптофана, мл | Объем раствора карбоната натрия, мл | Объем дистиллированной воды, мл | Объем раствора реактива Фолина, мл | Полученная концентрация, ммоль/л |
| 1 | 0.50 | 1,00 | 4,50 | 1,00 | 0,0714 |
| 2 | 1,00 | 1,00 | 4,00 | 1,00 | 0,1429 |
| 3 | 1,50 | 1,00 | 3,50 | 1,00 | 0,2143 |
| 4 | 2,00 | 1,00 | 3,00 | 1,00 | 0,2857 |
| 5 | 3,00 | 1,00 | 2,00 | 1,00 | 0,4286 |
| 6 | 5,00 | 1,00 | - | 1,00 | 0,7143 |
Построение калибровочной кривой. Интенсивность окраски измеряется спектрофотометрическим методом в сравнении контрольным раствором в диапазоне длин волн 630-760 нм. По средним данным, полученным из двух опытов, строится градуировочная характеристика, имеющая линейную зависимость.
Пробоподготовка исследуемого образца. К 20 мл лекарственного средства добавляют 10 мл натровой щелочи 1 моль/л. Быстро перемешивают смесь и для обеспечения полного осаждения выдерживают пробирки со смесью при температуре 30°С еще в течение 20 мин. Затем смесь подвергается центрифугированию при 6000 об/мин в течение 5 мин. Отбирают 15 мл супернотанта и переносят в другую пробирку, добавляют 5 мл трихлоруксусной кислоты перемешивают и приливают 1 мл рабочего раствора реактива Фолина. Дают реакционной смеси постоять в течение 20 мин. После реакции растворы приобретают голубую окраску, что свидетельствует о протекании реакции.
Определение полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН)
Приготовление стандартного раствора полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) концентрацией 1 мг/мл. Для построения градуировочной характеристики готовят стандартный раствор фармацевтической субстанции (ФС) полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) концентрации 1 мг/мл. Для этого точную навеску массой 10,00 мг ФС доводят до метки дистиллированной водой в мерной колбе вместимостью 10 мл.
Приготовление калибровочных растворов полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН). Калибровочные растворы ФС полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) получают путем разведения стандартного раствора ФС полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН).
Для этого вносят в каждую кювету по X мкл стандартного раствора ФС полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) концентрации 1 мг/мл и добавляют при постоянном перемешивании по Y мкл раствора дистиллированной воды. Схема приготовления калибровочных растворов представлена в таблице 3. Проводят спектрофотометрическое определение абсорбции калибровочных растворов при длине волны в 305 нм. Строят калибровочный график согласно полученным данным.
| Таблица 3 - Общая схема приготовления калибровочных растворов | ||||||
| № Р-ра | Калибровочный раствор | Объем кюветы, мл | Объем стандартного раствора ФС, мкл | Объем дистиллированной воды, мкл | Сопоставимое содержание, мг | Полученная концентрация, мг/мл |
| 1 | 60 | 5,00 | 375 | 4625 | 150,00 | 0,075 |
| 2 | 80 | 5,00 | 500 | 4500 | 200,00 | 0,100 |
| 3 | 100 | 5,00 | 625 | 4375 | 250,00 | 0,125 |
| 4 | 120 | 5,00 | 750 | 4250 | 300,00 | 0,150 |
| 5 | 140 | 5,00 | 875 | 4125 | 350,00 | 0,175 |
Пробоподготовка исследуемого образца. К 5 мл лекарственного средства добавляют 5 мл натровой щелочи 1 моль/л. Быстро перемешивают смесь и для обеспечения полного осаждения выдерживают пробирки со смесью при температуре 30°С еще в течение 20 мин. Затем смесь подвергается центрифугированию при 6000 об/мин в течение 5 мин. Отбирают 5 мл супернотанта и переносят в кювету для анализа.
Основные характеристики методики инструментального исследования подлинности и количественного определения в лекарственной форме представлены в таблице 4.
| Таблица 4 - Основные характеристики методики подлинности и количественного определения в лекарственной форме | ||
| Параметр | Определения L-триптофана |
Определение Полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) |
| Пробоподготовка к анализу | Щелочное осаждение со сменой pH-среды | Щелочное осаждение |
| Метод анализа | Спектрофотометрический в УФ-области | |
| Модификация аналита | Реакция с реактивом Фолина | Не требуется |
| Характеристическая длинна волны | 760 нм | 305 нм |
| Объем пробы | 5 мл | 5 мл |
Пример 4. Оценка стабильности.
Исследование влияния условий и сроков хранения на их стабильность
Срок годности ЛС устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых нормативной документацией, и по мере накопления данных он может быть изменен как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.
Оценка срока годности проводилась методом ускоренного хранения при температуре 40°С в климатической камере в течение 182 дней, что соответствует 2 годам хранения в температурном режиме, составляющем не более 25°С. Результаты представлены в таблице 5.
Оценка срока годности проводилась согласно показателям стратегии контроля качества, включающим следующие исследуемые характеристики:
1. Описание
2. Масса (объем) содержимого упаковки
3. Доза и однородность дозирования
4. Количественное определение ФС L-триптофана в ЛС спрей назальный
5.Количественное определение ФС полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) в лекарственном средстве
6. Кислотное число
7. Перекисное число.
Если один показатель из стратегии контроля качества не отвечал критериям оценки, то в результатах исследований, представленных в таблице 5, отражалось несоответствие требуемым характеристикам.
| Таблица 5 - Результаты экспериментального хранения предпочтительных составов ЛС | |||||||
| Срок хранения, сутки | 0 | 25 | 70 | 90 | 135 | 182 | 205 |
| Состав 1 | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Не соответ. |
| Состав 2 | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. |
| Состав 3 | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. | Соответ. |
Как видно из таблицы 5, все составы соответствуют критериям стратегии контроля качества при экспериментальном хранении методом ускоренного старения при температуре 40°С на протяжении 182 дней, что соответствует 2 годам хранения в температурном режиме, составляющем не более 25°С, что позволяет установить срок годности в 2 года. Состав 1 на 205 сутки экспериментального хранения не соответствовал критерию описания. Вероятно, концентрация летучего компонента уксусной кислоты приводит к образованию осадка хитозана.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Актопротекторная активность гипоксена, мельдония и октодрина при отравлениях фосфорорганическими соединениями легкой степени тяжести / А.А. Власов, И.А. Нельга, Л.П. Эрдниев [и др.] // Состояние и перспективы разработки медицинских средств защиты от поражающих факторов радиационной, химической и биологической природы : материалы конференции, посвященной 50-летию Научно-исследовательского испытательного центра (медико-биологической защиты), Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2019 года. - Санкт-Петербург: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации, 2019. - С. 186-188.
2. Государственный Реестр лекарственных средств РФ : официальное издание : по состоянию на 14 марта 2021 года / М-во здравоохранения Рос. Федерации. - Текст: электронный. - URL: Режим доступа: www.grls.rosminzdrav.ru (дата обращения : 29.03.2023 г.)
3. Максименкова, К.И. Разработка состава, технологии и норм качества противоожогового геля с антигипоксантом / К.И. Максименкова, С.О. Лосенкова // Основные проблемы в современной медицине : Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции, Волгоград, 10 октября 2015 года. Том Выпуск II. - Волгоград: ИННОВАЦИОННЫЙ ЦЕНТР РАЗВИТИЯ ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ, 2015. - С. 232-235. - EDN UMCHNF.
4. Павлюченко И.И., Бат Н.М. Структурно-логический анализ лекарственных препаратов антиоксидантного и антигипоксантного действия. Кубанский научный медицинский вестник. 2018; 25(1): 94-99. DOI: 10.25207 / 1608-6228-2018-25-1-94-99
5. Филиппова, О.В. Влияние гипоксена на психический статус больных хроническим алкоголизмом / О.В. Филиппова, И.Ю. Кокарева // Современные наукоемкие технологии. - 2007. - № 10. - С. 54-55.
6. Патент № 2421234 C1 Российская Федерация, МПК A61K 36/734, A61K 31/185, A61P 9/00. Композиция для профилактики и лечения хронической сердечно-сосудистой недостаточности : № 2010122018/15 : заявл. 01.06.2010 : опубл. 20.06.2011 / Е.А. Ахмадова, Х.М. Батаев.
7. Влияние металлокомплексных производных алкенилимидазола на выживаемость мышей в условиях гипобарической гипоксии / Е.В. Удовенко, О.Ф. Краецкая, С.Н. Борисевич, О.Н. Ринейская // Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. - 2019. - Т. 3, № 1. - С. 563-567. - EDN XJDIYT.
8. Лосенкова, С.О. Использование теста "растворение" для оценки скорости высвобождения гипоксена из трансдермального пластыря / С.О. Лосенкова, Э.Ф. Степанова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - № 16(111). - С. 256-260. - EDN QIPXJX.
9. Новые аспекты влияния антиоксиданта гипоксена на биохимические показатели крови / С.Э. Нагиева, Е.А. Ахмадова, Ф.Э. Исмаилова [и др.] // Инновации в образовании и медицине : Материалы Всероссийской научно-практической конференции, Махачкала, 28 мая 2015 года. - Махачкала: Дагестанская государственная медицинская академия, 2015. - С. 257-261. - EDN XWRJOH.
10. О возможном механизме противогипоксического действия гипоксена / Е. В. Гришина, Я.В. Катуцан, В.Г. Попов [и др.] // Горизонты биофизики. От теории к практике : Научные исследования в наукоградах Московской области / Российская академия наук, Институт теоретической и экспериментальной биофизики. - Пущино, 2003. - С. 120-123. - EDN SCAJHN.
11. Разводовский, Ю.Е. Применение L-триптофана с целью коррекции дисбаланса центральных нейроактивных соединений при синдроме отмены морфина / Ю.Е. Разводовский, Е.М. Дорошенко, М.И. Селевич // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66, № 1. - С. 12-16. - EDN SVZTDD.
12. Масалова, О.О. Антидепрессивный эффект L-триптофана при дисбалансе тиреоидных гормонов у крыс-самцов / О.О. Масалова, Н.С. Сапронов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68, № 3. - С. 7-9. - EDN SZXALH.
13. Изучение ноотропных и стресс-протекторных свойств нового комбинированного лекарственного средства L-триптофана с тиотриазолином (Сообщение 2) / Л.И. Кучеренко, И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, С.А. Борсук // Рецепт. - 2017. - Т. 20, № 6. - С. 558-567. - EDN YKXKAI.
14. Максименкова, К.И. Разработка составов и технологий лекарственных форм на основе антигипоксанта натрия поли-(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфоната : специальность 14.04.01 "Технология получения лекарств" : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Максименкова Ксения Игоревна. - Смоленск, 2017. - 22 с.
15. Патент № 2748126 C1 Российская Федерация, МПК A61M 16/00. Способ экстренного купирования острых ишемических приступов с нарушением мозгового или коронарного кровообращения : № 2020119170 : заявл. 01.06.2020 : опубл. 19.05.2021 / В.А. Петров, А.О. Иванов, А.В. Киндзерский, И.В. Майоров.
16. Патент № 2472230 C2 Российская Федерация, МПК G09B 23/28, A61K 31/385, A61P 1/18. Способ коррекции нарушения метаболизма углевод-белковых комплексов соединительной ткани поджелудочной железы в условиях экспериментальной пренатальной алкогольной интоксикации : № 2011110017/14 : заявл. 16.03.2011 : опубл. 10.01.2013 / Н.М. Курч, В.Е. Высокогорский ; заявитель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Омская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО ОмГМА Минздравсоцразвития России).
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция для лечения транзиторных ишемических атак головного мозга неясного генеза, интеллектуально-мнестических расстройств при сосудистых поражениях головного мозга, восстановительный период после инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии в форме интраназального спрея, содержащая соединения полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН), L-триптофан и вспомогательные вещества на общую массу 20 мл:
2. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, состоящий из подготовительных и производственных стадий, а также этапа фасовки и упаковки, где стадии последовательно включают в себя следующие этапы:
a) получение воды очищенной;
b) отвешивание субстанций полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана, маннитола, хитозана, аскорбиновой кислоты;
c) приготовление 20% раствора аскорбиновой кислоты;
d) приготовление геля аскорбата хитозана из расчета на объем в 100 мл путем последовательного внесения хитозана 4 г в емкость, добавления 50 мл раствора кислоты, перемешивания до полного растворения и доведения 100 мл дистиллированной водой при постоянном помешивании до образования однородного геля;
e) получение носителя в сушке в псевдоожиженном слое путем смешивания субстанций полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофана при температуре 60°С в течение 10-15 мин, покрытия хитозаном путем постепенного внесения геля в прогретую до 60°С зону при помощи форсунки в режиме тонко дисперсионного распыления, при этом объем вносимого геля должен составлять 25% массы загруженных субстанций на предыдущей стадии, сушки полученной массы в течение 20 минут при температуре 60°С;
f) получение лекарственного средства путем растворения маннитола в смесителе с водой очищенной при постоянном перемешивании, растворения носителя при перемешивании до полного растворения;
g) фасовка и упаковка полученного лекарственного средства.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2815979C1 true RU2815979C1 (ru) | 2024-03-25 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2572217C2 (ru) * | 2013-10-21 | 2015-12-27 | Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное государственное казенное учреждение "Войсковая часть 68240" | Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксона гидрохлорида и способ ее получения |
| CN110179779A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-30 | 毕续海 | 预防或治疗抗缺氧和抗高原反应的化合物 |
| US20210267943A1 (en) * | 2018-06-25 | 2021-09-02 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for treating tissue injury |
| WO2021209493A2 (en) * | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Solyplus Gmbh | Means and methods of preventing and treating infections |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2572217C2 (ru) * | 2013-10-21 | 2015-12-27 | Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное государственное казенное учреждение "Войсковая часть 68240" | Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксона гидрохлорида и способ ее получения |
| US20210267943A1 (en) * | 2018-06-25 | 2021-09-02 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for treating tissue injury |
| CN110179779A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-30 | 毕续海 | 预防或治疗抗缺氧和抗高原反应的化合物 |
| WO2021209493A2 (en) * | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Solyplus Gmbh | Means and methods of preventing and treating infections |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: учебник, 10-е изд. испр., перераб. и доп. М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. БЕЛИКОВ. В.Г. Фармацевтическая химия: учебн.пособ., М.: МЕДпресс-информ, 2007. ТЕНЦОВА А.И. и др. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ. Фармация, N7, 2012. ХОРУЖАЯ Т.Г. и др. Биофармация - научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие. Томск, Лаборатория оперативной полиграфии СибГМУ, 2006. − 75 с.. ЖУЛЕНКО В.Н., и др. Фармакология: учебник для студентов высших учебных заведений, М.: КолосС, 2008. ВЕНГЕРОВСКИЙ А.И. Фармакологическая несовместимость. Бюллетень сибирской медицины, 2003, 3. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hart et al. | Sensory neuroprotection, mitochondrial preservation, and therapeutic potential of N-acetyl-cysteine after nerve injury | |
| KR101721198B1 (ko) | 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법 | |
| CN113166060B (zh) | 用丙酮酸激酶激活化合物治疗镰状细胞病 | |
| CA2640974C (en) | Method of treating chronic kidney disease | |
| MX2008016569A (es) | Composiciones solidas que contienen tadalafil y al menos un portador. | |
| US20140234416A1 (en) | Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients | |
| US20210113502A1 (en) | Threonate Compounds and Methods of Use Thereof | |
| EP1964566A1 (en) | Preparation with improved bioabsorbability of sapropterin hydrochloride | |
| US20070218126A1 (en) | Compositions and Methods for Reducing Inflammation and Pain Associated with Acidosis | |
| RU2391979C2 (ru) | ДИГИДРОБРОМИД 2-(3,4-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-a] БЕНЗИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| RU2815979C1 (ru) | Интраназальная композиция, содержащая соединения полидигидроксифенилентиосульфоната натрия (ПДФН) и L-триптофан, и способ получения композиции. | |
| EA016466B1 (ru) | Антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом | |
| JP2005501068A (ja) | 特に眼科分野における適用のための外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適したアミノ酸組成物 | |
| CN104706655B (zh) | 注射用环磷腺苷葡胺粉针剂药物组合物和制法 | |
| CN106959347A (zh) | 环磷腺苷葡胺注射液药物组合物及其质控方法和制法 | |
| JP2019509296A (ja) | 筋萎縮性側索硬化症を防止および／またはこれと戦うためのポリリジン化合物の多重錯化合物 | |
| CN111569080A (zh) | Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用 | |
| CN114652675A (zh) | 一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法 | |
| CA3071096A1 (en) | Co-administration of minocycline and colistin to reduce acute kidney injury | |
| Wang et al. | Biomimetic Integrated Nanozyme for Flare and Recurrence of Gouty Arthritis | |
| US20240226069A1 (en) | Vafidemstat for use in treating autism spectrum disorders | |
| JPH01305033A (ja) | 循環改善剤及び循環改善機能性食品並びにし好品 | |
| US20160143885A1 (en) | Treatment Method for Steroid Responsive Dermatoses | |
| JPH07507788A (ja) | 獣医用再水和製品 | |
| WO2006102337A2 (en) | L-arginine and zinc supplementation for repair of intestinal epithelial cell injury |