JP2019509296A - 筋萎縮性側索硬化症を防止および／またはこれと戦うためのポリリジン化合物の多重錯化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、複数のポリリジン化合物からなる多重錯化合物に関し、前記ポリリジン化合物は、少なくとも１種のポリリジンに結合した小分子から構成される。本発明はまた、多重錯化合物を含む組成物および特に筋萎縮性側索硬化症の防止と処置における治療用製剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、特定のポリリジン（ＰＬＬ）化合物の多重錯化合物ならびにこれらを含む組成物に関する。これらの多重錯化合物は、特に「ＡＬＳ」と呼ばれる筋萎縮性側索硬化症の防止および／または処置における治療薬の活性物質として特に有用である。
ＡＬＳは、随意筋を制御する神経細胞である運動ニューロンの進行性死につながる進行性神経変性疾患である。疾患は、筋肉に直接関係する末梢運動ニューロン、および運動皮質中、脳幹、延髄および脊髄中に位置する中枢運動ニューロンを攻撃する。
この体系化された運動ニューロンの変性により、筋緊張調節不全につながる攣縮、深部腱反射の増大、筋攣縮および筋萎縮症に関連する運動麻痺などの多数の運動性障害が生ずる。感覚、眼球運動または精神の疾患がないことを含め、神経学的障害のその他の徴候はほとんどないか、全くない。その他の追加の症状、すなわち、便秘、体重減、疼痛、浮腫、血管運動障害、睡眠障害および呼吸器疾患が運動性障害に付随する。
末梢運動ニューロンの攻撃の発生の部位により定まる３種の主形態のＡＬＳ：延髄または頸部上腕型、上位型（中枢および運動皮質運動ニューロン）および下位型もしくは腰仙型が存在する。
脊髄発症型は、脊髄の運動ニューロンの最初の攻撃につながり、上肢および下肢の運動障害を生ずる。
延髄型は、脳幹の運動ニューロンの最初の攻撃につながり、発話障害および嚥下障害を引き起こす。
また、運動皮質の運動ニューロンの攻撃から始まるＡＬＳ型もある。最初の型が何であれ、神経変性は、予後に影響を与える複数の身体障害を含む型へと次第に進行する。ほとんどの症例では、死亡は、二次的な気管支感染症により悪化した呼吸不全に起因する。生存期間中央値は、７０％を超える症例で３〜５年である。
最初の型が何であれ、神経変性は、予後に影響を与える複数の身体障害を含む型へと次第に進行する。ほとんどの症例では、死亡は、二次的な気管支感染症により悪化した呼吸不全に起因する。生存期間中央値は、７０％を超える症例で３〜５年である。
いくつかの遺伝子（ＳＯＤ１、ＡＬＳ２、ＳＰＧ２０、ＵＢＱＬ２、Ｃ９ＯＲＦ７２、など）が家族型のＡＬＳで特定されている。しかし、これらの遺伝子変異は、小さい比率のＡＬＳ患者の原因となっているに過ぎない。ほとんどの場合、ＡＬＳは孤発性に発生する。我々は、多発性硬化症のようなほかの神経疾患の場合と同様に、世界の分布傾向を全く知らないが、発生率のより高い地域（または隔離集団）はわかる。
現在、ＡＬＳの進行を止めることができる病因学的処置は存在しない。唯一の製品、リルテックまたはリルゾールは、グルタミン酸塩阻害剤である。これは、患者にさらに３〜６ヶ月長い生存期間中央値を与えるが、極めて長いというものではない。さらに、この製品は、多数の副作用（肝臓毒性）がある。患者管理は、運動機能障害の防止、身体障害の支援およびこれらの疾患の対症療法に限られる。さらに、この管理は、専門医の関与を必要とし、また、入院および特殊モニタリングを必要とし、これは、患者および地域社会にとって負担になる。
したがって、投与が容易で、副作用がほとんどないか全くない、疾患の進行を制御できるＡＬＳの効果的処置の研究は、ヒトの健康にとって優先課題である。
２０年を超える期間にわたり、ＡＬＳは、多数の基本的な生物医学的研究プロジェクトの主題とされてきており、特に、下記が確認されている：
−神経変性は、フリーラジカルおよび種々の活性酸素種の過剰産生につながり、内在性タンパク質改変、タンパク質凝集およびニューロン死（アポトーシス）をもたらす；
−外部細菌性、ウイルス性または毒性刺激、汚染物質、強力な筋肉運動および反復放電は、神経変性の加速に関与する；
−病原性プロセスがＡＬＳに関与する場合、研究では、阻害活性あるいは安定化活性を有する産物を特定することができなかった；
２０年を超える期間にわたる多数の臨床試験にもかかわらず、効果的処置は現在まで存在しない。
本発明の目的は、ＡＬＳを防止および／またはこれと戦うための、わずかな現行の治療処置よりも効果的な治療の解決策、特に下記が可能な解決策を提案することである：
−有害な酸化およびフリーラジカル機序の制御、および
−慢性化に関与する「外部」「要因」または要素（細菌性、ウイルス性、毒性）の制御。
それに応じて、本発明は、いくつかのポリリジン化合物から構成される多重錯化合物の使用を提案し、ポリリジン化合物は、ポリリジンに結合した少なくとも１種の分子からなり、前記多重錯化合物は、少なくとも下記のポリリジン化合物を含む：
・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
これらの多重錯化合物は、少なくとも１種の、いくつかのポリリジン化合物からなる他の多重錯化合物と共に使用されるのが好ましく、前記ポリリジン化合物は、ポリリジンと結合した少なくとも１種の分子からなる。多重錯化合物は、同じ組成物中でまたは異なる組成物中で一緒に使用できるが、同じ処置で一緒に投与される。
本発明はまた、本発明による少なくとも１種の多重錯化合物を含む組成物、ならびに、特にＡＬＳを防止および／またはＡＬＳと戦うための薬物の活性物質として使用するためのこれらの組成物（多重錯化合物または多重錯化合物に組み合わせを含む）に関する。
実際に、好都合にも、本発明による薬物の活性物質としての多重錯化合物は、ＡＬＳを防止およびＡＬＳと戦うために極めて効果的である。
その他の特徴および利点は、以下の本発明の詳細な説明から明らかとなるであろう。
したがって、本発明は、複数のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物に関し、前記ポリリジン化合物は、少なくとも１種のポリリジンに結合した小分子からなる。
本発明による「多重錯化合物」は、複数のポリリジン化合物を含む混合物または製剤を意味する。
本発明による多重錯化合物は、複数のポリリジン化合物を含む。ポリリジン化合物は、ポリリジンに結合した１種または複数の分子から構成される。
「ポリリジンに結合した分子」または「ポリリジンにグラフト化した分子」は、共有結合または非共有結合（水素、イオンおよびファンデルワールス結合を含む）によりポリリジンに結合した分子を意味する。
ポリリジンは、リジン単位、好ましくは、直鎖または分岐鎖リジン（ポリＬ−リジン）の高分子であり、サブユニットの数（ｎ）は、好ましくは、少なくとも３０リジン：ｎ≧３０リジンである。
ポリリジン化合物中のポリリジンに結合した分子は、「小分子」、すなわち、小さいサイズの分子、より具体的には、タンパク質が含まれない場合には、１，０００ダルトン未満の分子量、およびさらにより具体的には、７５〜５００ダルトンの分子量である。
本発明による多重錯化合物は、好ましくは少なくとも下記のポリリジン化合物を含む：
・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
還元グルタルアルデヒドおよびグルタル酸無水物は、特に、小分子のポリリジンへの共有結合を可能とする反応剤である。
さらに、それらは以下のポリリジン化合物も含み得る：
・ビオチン−ポリリジン
・パントテン酸−ポリリジン
・アスコルビン酸−ポリリジン
・αトコフェロール−ポリリジン
・レチノイン酸−ポリリジン
・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
・スペルミン−グルタル酸無水物−ポリリジン
第１の変形形態としては、本発明は以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物に関する：
・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
この多重錯化合物は、「多重錯化合物１」と呼ばれる。
第２の変形形態としては、本発明は以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物に関する：
・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
・ビオチン−ポリリジン
・パントテン酸−ポリリジン
・アスコルビン酸−ポリリジン
・αトコフェロール−ポリリジン
・レチノイン酸−ポリリジン
・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
・スペルミン−グルタル酸無水物−ポリリジン。
この多重錯化合物は、「多重錯化合物２」と呼ばれる。
多重錯化合物中のポリリジンと結合したそれぞれの小分子の濃度は、好ましくは６ｘ１０−５〜１ｘ１０−４Ｍ、さらにより好ましくは３ｘ１０−５〜２ｘ１０−４Ｍである。この濃度は、例えば、紫外線／可視分光法ならびに質量分析計に連結した気相および液相クロマトグラフィーにより測定できる。μｇ単位での相関では、ポリリジンに結合した小分子の質量は、５〜３５０μｇ／ｍｌである。
多重錯化合物を構成するポリリジン化合物は、既知の方法で小分子をポリリジンにグラフト化することにより得られる。グラフト化方法は、以下のようにするのが好ましい：
−小分子を活性化剤またはカップリング剤で活性化し、小分子−カップリング剤中間体を形成する；
−アミノ酸のような特定の分子の場合には、この小分子−活性化剤反応中間体は、アミドまたは還元イミン結合の形成を介してアミノ酸のリジル残基と反応し、アルファトコフェロールなどのその他の分子の場合には、カルボキシル基が無水媒体中のエチルクロロホルミエートにより直接活性化され、アミド結合がリジンのε−アミノ基上に直接形成される；
−その後、小分子−ポリリジン錯体が精製される；
−最終産物が液体形態で得られ、凍結乾燥して固形物を得ることができる。
本発明による活性化剤またはカップリング剤は、小分子の−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２と、ポリペプチドのアミノ基、好ましくは、ε−アミノ基と間の共有結合を生成できる。例えば、これは、グルタルアルデヒドまたはエチルクロロホルミエートまたはグルタル酸無水物を含みうる。
本発明による多重錯化合物は、複数のポリリジン化合物から構成される。それらは、液体形態であっても、固体形態、すなわち、例えば、凍結乾燥後の粉末形態であってもよい。
これらは、以下の工程を使用して得ることができる：
−多重錯化合物に含有することが意図されているそれぞれのポリリジン化合物（好ましくは、前に記載のようにして得られたもの）は、液体形態であり、多重錯化合物中の所望の最終濃度および最終体積を得るために、小分子の計算後に、所定の体積を除去することが可能となる；
−除去の前に、ポリリジン化合物は、手作業でまたは機械的に激しく撹拌される；
−その後、化合物は混合される；液体エマルジョンはわずかに粘稠であるかあるいは粘稠ではないので、液体混合物が１８〜２２℃の温度で激しく攪拌されて生成される；液体混合物の色は、乳白色から乳黄色がかったオレンジ色に変わり、不透明度が変化する；液体エマルジョン混合物は動力学的に安定である。
得られた混合物は、特に、凍結させて、凍結乾燥して粉末を得ることができる。その後、得られた粉末を賦形剤と混合して、適用方法に合った医薬組成物（治療用製剤、薬物）を得ることができる。
実際に、本発明による多重錯化合物は、動物またはヒトに投与することが意図されている。それらは薬物の活性物質として使用され、好ましくは、治療用製剤または薬物を構成するために、組成物中に混合される。
したがって、本発明は、複数のポリリジン化合物から構成される、少なくとも１種の多重錯化合物を含む組成物に関する。前記ポリリジン化合物は、ポリリジンに結合した少なくとも１種の分子からなり、前記多重錯化合物は、少なくとも下記のポリリジン化合物を含む：
・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
一実施形態では、組成物は、少なくとも２種の多重錯化合物を含む。
ある変形形態としては、組成物は、特に、少なくとも多重錯化合物１および／または多重錯化合物２を含み得る。組成物はまた、ポリリジンに結合した少なくとも１種の分子から構成される複数のポリリジン化合物を含む他の多重錯化合物を含み得る。
別の変形形態では、本発明による組成物は、下記の少なくとも２種の多重錯化合物を含み得る：
−多重錯化合物１および多重錯化合物２から選択される少なくとも１種の多重錯化合物、
−およびポリリジンに結合した少なくとも１種の分子から構成される複数のポリリジン化合物を含む少なくとも１種の多重錯化合物であって、下記の多重錯化合物から選択される多重錯化合物：
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物３：
・ビオチン−ポリリジン
・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
・レチノイン酸−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
・パントテン酸−ポリリジン
・アスコルビン酸−ポリリジン
・αトコフェロール−ポリリジン
・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・オレイン酸−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物４：
・オレイン酸−ポリリジン
・パルミトレイン酸−ポリリジン
・リノール酸−ポリリジン
・コレステロール−ポリリジン
・ラウリン酸−ポリリジン
・パルミチン酸−ポリリジン
・ミリスチン酸−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物５：
・ラウリン酸−ポリリジン
・乳酸−ポリリジン
・ピルビン酸−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物６：
・酢酸−ポリリジン
・酪酸−ポリリジン
・乳酸−ポリリジン
・プロピオン酸−ポリリジン。
・ピルビン酸−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物７：
・レチノイン酸−ポリリジン
・αトコフェロール−ポリリジン
・アスコルビン酸−ポリリジン
・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
・スペルミン−グルタル酸無水物−ポリリジン。
・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物８：
・オレイン酸−ポリリジン
・ファルネシルシステイン−ポリリジン
・コレステロール−ポリリジン
・パルミトレイン酸−ポリリジン
・パルミチン酸−ポリリジン
・リノール酸−ポリリジン
・ミリスチン酸−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
・アゼライン酸−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物９：
・オレイン酸−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
・レチノイン酸−ポリリジン
・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物１０：
・ラウリン酸−ポリリジン
・オレイン酸−ポリリジン
・パルミトレイン酸−ポリリジン
・リノール酸−ポリリジン
・コレステロール−ポリリジン
・パルミチン酸−ポリリジン
・ミリスチン酸−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
・レチノイン酸−ポリリジン
・ピルビン酸−ポリリジン
・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物１１：
・オレイン酸−ポリリジン
・アゼライン酸−ポリリジン
・ファルネシルシステイン−ポリリジン
・チオクト酸−ポリリジン
・パルミチン酸−ポリリジン
・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・ガンマアミノ酪酸−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
＊以下のポリリジン化合物のみから構成される多重錯化合物１２：
・５−ヒドロキシトリプタミン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・５−ヒドロキシトリプトファン−グルタル酸無水物−ポリリジン
・Ｌ−ドーパ−グルタル酸無水物−ポリリジン
・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
・ガンマアミノ酪酸−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
本発明の好ましい変形形態では、組成物は少なくとも下記の多重錯化合物を含む。
−多重錯化合物１および多重錯化合物２から選択される少なくとも１種の多重錯化合物、場合によっては、少なくとも多重錯化合物１および多重錯化合物２、
−および少なくとも多重錯化合物３。
好ましい別の変形形態では、組成物は少なくとも下記の多重錯化合物を含む。
−多重錯化合物１および多重錯化合物２から選択される少なくとも１種の多重錯化合物、場合によっては、少なくとも多重錯化合物１および多重錯化合物２、
−少なくとも多重錯化合物３、多重錯化合物４、多重錯化合物５および多重錯化合物６。
適切な治療的選択のために、酸化防止剤および／またはフリーラジカル除去剤を含む多重錯化合物または複数多重錯化合物は、組成物中に、酸化防止剤および／またはフリーラジカル除去剤を含まない他の多重錯化合物に比べて２．５倍高いモル濃度で存在するのが好ましい。目的は、脂肪酸または他の化合物（親油性誘導体、アミノ酸および誘導体）よりも、少なくとも２．５倍多い酸化防止剤およびフリーラジカル除去剤を投与することである。
特に、少なくとも多重錯化合物１および／または２、および多重錯化合物３、４、５および６を含む変形形態では、多重錯化合物１および／または２および３を合わせた（これらの多重錯化合物は酸化防止剤および／またはフリーラジカル除去剤を含む）量は、多重錯化合物４、５および６を合わせた量よりも、少なくとも２．５倍多い。
多重錯化合物中のそれぞれの存在する小分子の濃度は、好ましくは６ｘ１０−５〜１ｘ１０−４Ｍ、さらにより好ましくは３ｘ１０−５〜２ｘ１０−４Ｍである。
本発明の組成物は、ヒトまたは動物の治療投与に好適する任意の形態、特に、舌下錠、カプセル剤、飲用溶液、注射溶液、加圧型定量吸入器、錠剤、カプセル剤、軟膏、クリーム、坐剤または皮膚投与に適した貼付剤であってよい。好ましくは、本発明による組成物は、舌下投与、好ましくは舌下錠の投与に適する胃酸耐性カプセル剤または錠剤の形態である。
組成物中に存在する多重錯化合物は、治療効果のある活性物質である。
本発明による多重錯化合物（単一または複数）に加えて、組成物はまた、何らの治療効果もない賦形剤、例えば、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、滑石、ステアリン酸マグネシウム、シリカおよび錠剤のガレヌス製剤に必要なその他の賦形剤などのその他の成分を含み得る。組成物が注入に適する形態の場合は、組成物は等張生理食塩水を含むのが好ましい。
本発明による多重錯化合物が治療効果を有することを考慮した場合、したがって、本発明は、予防および治癒的治療用途のための、特にＡＬＳの予防および／または処置のための、これらの多重錯化合物および／または組成物に関する。
特に、本発明は、本発明による少なくとも１種の多重錯化合物を含む、薬物としてのそれらの適用のための組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、以下の多重錯化合物から選択される少なくとも１種の多重錯化合物を含む少なくとも１種の組成物と組み合わせて、薬物として使用するための多重錯化合物１を含む組成物に関する：
＊ 多重錯化合物２、
＊ 多重錯化合物３、
＊ 多重錯化合物４、
＊ 多重錯化合物５、
＊ 多重錯化合物６、
＊ 多重錯化合物８、
＊ 多重錯化合物９。
別の実施形態では、本発明は、以下の多重錯化合物から選択される少なくとも１種の多重錯化合物を含む少なくとも１種の組成物と組み合わせて、薬物として使用するための多重錯化合物２を含む組成物に関する：
＊ 多重錯化合物３、
＊ 多重錯化合物４、
＊ 多重錯化合物５、
＊ 多重錯化合物６、
＊ 多重錯化合物７、
＊ 多重錯化合物８、
＊ 多重錯化合物１０、
＊ 多重錯化合物１１、
＊ 多重錯化合物１２。
好ましい変形形態では、本発明は、少なくとも多重錯化合物３を含む少なくとも１種の組成物と組み合わせて、薬物として使用するために多重錯化合物１および／または２を含む組成物に関する。
別の好ましい変形形態では、本発明は、少なくとも多重錯化合物３、多重錯化合物４、多重錯化合物５および多重錯化合物６と組み合わせて、薬物として使用するために多重錯化合物１および／または２（または多重錯化合物１を含む組成物および多重錯化合物２を含む組成物）を含む組成物に関し、前記多重錯化合物３、４、５および６は、同じ組成物またはいくつかの異なる組成物に処方されている。
適切な治療的選択のために、酸化防止剤および／またはフリーラジカル除去剤を含む多重錯化合物または複数多重錯化合物は、組成物中で、酸化防止剤および／またはフリーラジカル除去剤を含まない他の多重錯化合物に比べて少なくとも２．５倍高いモル濃度の量で使われるのが好ましい。目的は、脂肪酸、誘導体および／またはアミノ酸および誘導体よりも、少なくとも２．５倍多い酸化防止剤およびフリーラジカル除去剤を投与することである。
特に、少なくとも多重錯化合物１および／または２、および多重錯化合物３、４、５および６を投与する変形形態では、多重錯化合物１および／または２および３を合わせた（これらの多重錯化合物は酸化防止剤および／またはフリーラジカル除去剤を含む）量は、多重錯化合物４、５および６を合わせた量よりも、少なくとも２．５倍多い。
多重錯化合物中のそれぞれの存在する小分子の濃度は、好ましくは６ｘ１０−５〜１ｘ１０−４Ｍ、さらにより好ましくは３ｘ１０−５〜２ｘ１０−４Ｍである。
本発明の多重錯化合物および組成物は、ＡＬＳの防止および処置において特に効果的である。それらは、完全にまたは部分的に疾患を制御し、発話、唾液分泌、嚥下、書字、食物を切り、食事用具を持つ能力、着衣能力および手や顔を洗う能力、ベッドで寝返りおよびシーツの調節をする能力、歩行、階段を上る能力ならびに呼吸に対するＡＬＳ機能評価尺度スコアを改善することを可能とする。
本発明による多重錯化合物に含まれるポリリジン上のビタミン、酸化防止剤およびアミノ酸は、ニューロン死の原因であるラジカル機序と戦うことを可能とする。
ポリリジンに結合した短鎖、中鎖および長鎖脂肪酸の存在は、抗菌、抗真菌および殺ウイルス活性を与えるが、免疫調節作用および毒素除去作用も同様に与える。これらの化合物は、慢性化因子に関する病因学的役割を有する。
好ましくは、本発明による組成物は、固体の形態（舌下錠、カプセル剤など）である。それぞれ１００ｍｇの錠剤は、治療薬単位となる。多重錯化合物または複数多重錯化合物および組成物または複数組成物は、その後成形され、下記のように投与される：
−グラフト化小分子の一日量が１５〜９０μｇ／日で変動する、および
−それぞれのポリリジン化合物が投与される治療単位当たり、０．２〜２．５ｍｇとなる。
特に好適な実施形態では、１週間にわたり患者に投与された多重錯化合物の合計量、すなわち、全ての多重錯化合物（同じ組成物中のまたは１種もしくは複数の他の組成物（単一または複数）中の、多重錯化合物１および／または２および多重錯化合物（単一または複数）１および／または２と共に投与された可能性のある他の多重錯化合物）は、２１０ｍｇ以上である。この量は、投与を受ける患者の体重とは無関係である。
本発明は、以降で多重錯化合物およびそれを含む医薬組成物の実施例により、およびボランティアＡＬＳ患者に対し実施された試験の結果により、例示される。
本発明による多重錯化合物の実施例
多重錯化合物の製造方法
実施例の多重錯化合物は、下記の方法により得られる（本出願で記載の既知のグラフト化法により得たポリリジンから）：
−示した量のそれぞれの液体形態のポリリジン化合物を回収する；
−その小分子濃度計算を用いて、多重錯化合物の所望の最終濃度および最終所望体積、すなわち、１０００〜１０，０００ｍｌを達成するために、それぞれのポリリジン化合物の除去すべき所定の体積を得る；
−除去の前に、ポリリジン化合物は、手作業でまたは機械的に撹拌される；
−次に、磁気攪拌の間のピペット操作後、液相中のポリリジン化合物が混合される
−１８〜２２℃の温度下、６０ｒｐｍで激しく機械的に撹拌することにより、液体混合物のエマルジョンが形成される；
−得られた混合物は、凍結させた後、凍結乾燥して粉末を得る。
これらの生成物は、毒性または副作用の危険性を全く示さない。動物実験により、毒性および有害反応が存在しないことを確認した。それらは、組成物中に混合することが意図されている。
実施例１：本発明による多重錯化合物１の実施例
Figure 2019509296
実施例２：本発明による多重錯化合物２の実施例
Figure 2019509296
組成物中で、または処置時に、本発明による多重錯化合物と混合できる多重錯化合物の実施例
多重錯化合物の製造方法
実施例３〜１２の多重錯化合物は、下記の方法により得られる（本出願で記載の既知のグラフト化法により得たポリリジンから）：
−示した量のそれぞれの液体形態のポリリジン化合物を回収する；
−その小分子濃度計算を用いて、多重錯化合物の所望の最終濃度および最終所望体積、すなわち、１０００〜１０，０００ｍｌを達成するために、それぞれのポリリジン化合物の除去すべき所定の体積を得る；
−除去の前に、ポリリジン化合物は、手作業でまたは機械的に撹拌される；
−次に、磁気攪拌の間のピペット操作後、液相中のポリリジン化合物が混合される；
−１８〜２２℃の温度下、６０ｒｐｍで激しく機械的に撹拌することにより、液体混合物のエマルジョンが形成される；
−得られた混合物を凍結させた後、凍結乾燥して粉末を得る。
これらの生成物は、毒性または副作用の危険性を全く示さない。それらは、組成物中に混合することが意図されている。
実施例３：多重錯化合物３の実施例
Figure 2019509296
実施例４：多重錯化合物４の実施例
Figure 2019509296
実施例５：多重錯化合物５の実施例
Figure 2019509296
実施例６：多重錯化合物６の実施例
Figure 2019509296
実施例７：多重錯化合物７の実施例
Figure 2019509296
実施例８：多重錯化合物８の実施例
Figure 2019509296
実施例９：多重錯化合物９の実施例
Figure 2019509296
実施例１０：多重錯化合物１０の実施例
Figure 2019509296
実施例１１：多重錯化合物１１の実施例
Figure 2019509296
実施例１２：多重錯化合物１２の実施例
Figure 2019509296
本発明による組成物の実施例
実施例１３：多重錯化合物１のみと賦形剤を含む治療単位（舌下錠）に対応する組成物の実施例
実施例１３の組成物は以下の通り：
Figure 2019509296
本発明による組成物は、１００ｍｇの舌下錠の形態である。
有効成分および賦形剤を含む粉末を圧縮し、３〜１０分で溶解できるような舌下錠を形成する。有効成分は、舌下血管壁を直接通過し、したがって、ラジカル種を中和する目的で、血液により病変に送られ、それにより、内在性タンパク質改変を、さらには、ニューロン死を防止する。
この錠剤単独の投与量は、２錠を１日３回、１日おきであり、これは、酸化防止剤およびフリーラジカル除去剤の２２５ｍｇ／月の投与に相当する。
実施例１４：多重錯化合物２のみと賦形剤を含む治療単位（舌下錠）に対応する組成物の実施例
実施例１４の組成物は以下の通り：
Figure 2019509296
本発明による組成物は、１００ｍｇの舌下錠の形態である。
有効成分および賦形剤を含む粉末を圧縮し、３〜１０分で溶解できるような舌下錠を形成する。有効成分は、舌下血管壁を直接通過し、したがって、ラジカル種を中和する目的で、血液により病変に送られ、それにより、内在性タンパク質改変を、さらには、ニューロン死を防止する。
単独処方のこの錠剤の投与量は、２錠を１日３回、３日の内の２日摂取であり、これは、酸化防止剤およびフリーラジカル除去剤の２７６ｍｇ／月の投与に相当する。
実施例１５：多重錯化合物１および多重錯化合物２の併用実施例
実施例１３および実施例１４の組成物を、相乗的効果を得るために同じ処置で一緒に用い得る。
この実施例の投与量は以下の通り：
１日目：多重錯化合物１（実施例１３の組成物）：２錠、１日３回、
２日目：多重錯化合物２（実施例１４の組成物）：２錠、１日３回、
３日目：なし、
４日目：１日目と同じ投与量
５日目：２日目と同じ投与量
６日目：３日目と同じ投与量
など。
投与される酸化防止剤およびフリーラジカル除去剤の量は、２８８ｍｇ／月の投与に相当する。
実施例１６：多重錯化合物１および２とその他の多重錯化合物との併用実施例
実施例１３および１４の組成物ならびに賦形剤に関する同一の組成物がこの実施例で用いられるが、多重錯化合物１または２の代わりに、多重錯化合物３〜５（実施例３〜５）の内の１種を含む。
この実施例１０の投与量は以下の通り：
１日目：多重錯化合物２（実施例１４の組成物）：２錠、１日３回、
２日目：組成物中の多重錯化合物３：２錠、１日２回、
＋組成物中の多重錯化合物５：２錠、１日３回、
３日目：多重錯化合物１（実施例１３の組成物）：２錠、１日３回、
４日目：多重錯化合物２（実施例１４の組成物）：２錠、１日３回、
＋多重錯化合物５：２錠、１日３回、
５日目：なし、
６日目：１日目と同じ投与量、
７日目：２日目と同じ投与量、
８日目：３日目と同じ投与量、
９日目：４日目と同じ投与量、
１０日目：５日目と同じ投与量、
など。
合計ｍｇ／月：
−多重錯化合物１：８２．８ｍｇ
−多重錯化合物２：１４４ｍｇ／月
−多重錯化合物３：１６．８ｍｇ／月
−多重錯化合物５：５７．６ｍｇ／月
−酸化防止剤およびフリーラジカル除去剤の合計ｍｇ＝２４３．６ｍｇ／月、
−合計脂肪酸＋アミノ酸＝５７．６ｍｇ／月
−（酸化防止剤＋フリーラジカル除去剤）／（脂肪酸＋アミノ酸）の比率＝４．２３
本発明の有効性を示す試験
処置／有効性評価プロトコル
本発明の多重錯化合物および組成物は、ＡＬＳの防止および処置において特に効果的である。それらは、運動機序および言語の両方に関するＡＬＳ機能評価尺度スコアの制御および改善を可能とする。
処置プロトコルは、それぞれの調査の開始時に詳述される。
ボランティア患者は、神経学者または医師の要求時に追跡調査された。ＡＬＳＱ−４０スコアを用いて、多重錯化合物の治療活性を臨床的観点から評価した。この有効性が検証されたツールは、ＡＬＳ患者の機能的能力を評価する（Ｓａｎｃｈｏ ａｎｄ Ｂｏｉｓｓｏｎ，２００６）。
このスコアは、下記の１０項目の尺度に基づいて確定される：
ａ．発話
ｂ．唾液分泌
ｃ．嚥下
ｄ．書字
ｅ．食物を切る能力および食事用具を持つ能力（栄養管を必要としない患者）
ｅ’．食物を切る能力および食事用具を持つ能力（栄養管を必要とする患者）；項目ｅ．またはｅ’．のどちらかを採用する。
ｆ．着衣動作能力および手や顔を洗う能力
ｇ．ベッドで寝返りをうつおよびシーツを調節する能力
ｈ．歩行
ｉ．階段を上る能力
ｊ．呼吸
それぞれの項目は、０〜４の範囲である。変化が生じている時間ｔに得られた値は、臨床検査時点の患者の機能を与える。スコアが４０に近いほど、機能はより正常である。
Ｒ基準は、ＡＬＳ進行の世界的な中央基準曲線に対応する。疾患の進行速度は、−０．７６９ポイント／月の機能低下に相当する。
患者の最初の評価では、基準曲線の出発点が設定される。この曲線は、患者の試験時間でのスコア（Ｍ）の位置を定め、その変化を経時的に追跡することを可能とする。またそれは、治療法の有効性の評価を可能とする。
Figure 2019509296
試験１
この最初の試験は、１３人のボランティアＡＬＳ患者におけるポリリジン化合物を含む多重錯化合物製剤を用いた処置の有効性の評価に関する。これらの患者の内、６人の患者は処置を受けている（４〜１６ヶ月）。
６人の新規患者の試験により結果を仕上げた。
ポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤を用いた処置期間は、４ヶ月〜９１ヶ月（７．５年）である。この変動を補償するために、全１９人の患者に対し、適合評価法を用いて、患者を相互に比較し、ポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤を用いた処置の平均有効性を評価した。
この試験のための投与量は以下の通りである（多重錯化合物が実施例１３および１４の実施例組成物の賦形剤を含む組成物として投与され、多重錯化合物は実施例のものであるという理解を前提として）：
１日目：多重錯化合物２：１錠、１日３回、
２日目：多重錯化合物７：１錠、１日３回、
＋多重錯化合物８：１錠、１日３回、
３日目：多重錯化合物２：１錠、１日３回、
４日目：多重錯化合物３：２錠、１日３回、
５日目：なし、
６日目：１日目と同じ投与量、
７日目：２日目と同じ投与量、
８日目：３日目と同じ投与量、
９日目：４日目と同じ投与量、
１０日目：５日目と同じ投与量、
など。
処置プロトコルを下表示す。
Figure 2019509296
個々のＡＬＳＱ−４０（ＡＬＳ機能低下の進行尺度）スコアは、経時的に変動を示す。
それぞれの患者に対するポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤を用いた処置の全体的効果を評価するために、我々は、直線の傾斜がＡＬＳＱ−４０スコアの変化の平均個別速度に対応する、経時的ＡＬＳＱ−４０スコアの個人の平均変化の直線を決定する。計算のために散布図が調節される。このＡＬＳＱ−４０スコアの変化の平均個別速度は、ポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤を用いた処置の全体的効果を評価するために用いる評価基準である。
結果を下表に示す。
Figure 2019509296
Figure 2019509296
これらのデータの分析により、本発明の有効性が確認される。
我々は、ポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤で処置した患者の８３％超で臨床的状態の好ましい変化を観察している。これらは、症例に応じて、機能的能力の低下の減速、もしくは機能的能力の安定化、または機能的能力の改善として表現される。
患者の獲得成果は、平均４年であり、これは、世界全体の基準に比べて、実質上２倍になる生存期間を示す。
試験２
この試験の目的は、ボランティアＡＬＳ患者におけるポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤の有効性を実証することであった。
この試験のための投与量は以下の通りである（多重錯化合物が実施例１３および１４の実施例組成物の賦形剤を含む組成物として投与され、多重錯化合物は実施例のものであるという理解を前提として）：
１日目：多重錯化合物２：２錠、１日２回、
２日目：多重錯化合物４：１錠、１日３回、
＋多重錯化合物１：２錠、１日２回、
３日目：多重錯化合物９：２錠、１日３回、
＋多重錯化合物８：２錠、１日３回、
４日目：多重錯化合物４：１錠、１日３回
＋多重錯化合物３：２錠、１日３回
５日目：なし
６日目：１日目と同じ投与量
７日目：２日目と同じ投与量
８日目：３日目と同じ投与量
９日目：４日目と同じ投与量
１０日目：５日目と同じ投与量
など。
処置プロトコルを下表示す。
Figure 2019509296
この試験は、国内、多施設、非ランダム化および非盲検とした。
実験単位は患者とした。試験因子はＡＬＳＱ−４０スコアとした。
以下の２種のレベルのＡＬＳＱ−４０スコアを定義し、比較した：
・Ｍスコア：追跡調査来診の間にそれぞれの患者に対し決定されたスコア。
・Ｒスコア：処置のない場合の世界全体の疾患進行基準スコア。
分析した判定基準および統計分析計画を以下で記載する。
−試験登録時の記述的分析：
１．誕生日
２．ＡＬＳ診断日付
３．ＡＬＳ診断時年齢
４．処置開始日付
５．ＡＬＳ診断日付と処置開始日付との間の時間
６．性別
７．全体的ＡＬＳＱ−４０スコア
８．登録時のＡＬＳＱ−４０スコア評価日付と、処置開始日付との間の時間
９．ＡＬＳＱ−４０尺度のそれぞれの項目のスコア
定性的変数：強度、パーセンテージ、分布、最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数、最大値。
定量的変数：最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数、最大値、平均、標準偏差、９５％信頼区間。
−来診試験：
１．追跡調査期間
２．来診回数
３．来診間の間隔
記述的分析：強度、パーセンテージ、分布、最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数、最大値、平均、標準偏差、９５％信頼区間。
−ＡＬＳＱ−４０スコアの定量的試験：
１．ＡＬＳＱ−４０スコアの包括的試験
２．ＡＬＳＱ−４０スコアの％としての変化の全体的試験
３．ＡＬＳＱ−４０尺度の項目／項目スコア
４．各項目に基づいてＡＬＳＱ−４０スコアの％としての変化の試験
記述的分析：強度、パーセンテージ、分布、最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数、最大値、平均、標準偏差、９５％信頼区間。
比較分析：最終ＭおよびＲスコアの比較のためのｔ検定。分散の同等性は、Ｆｏｌｄｅｄ Ｆ検定により実証された。
−ＡＬＳＱ−４０スコアの定性的試験：
１．ＡＬＳＱ−４０スコア変化の包括的試験
２．ＡＬＳＱ−４０スコアの項目に基づいた変化の試験
記述的分析：強度、パーセンテージ、分布。
データの変化を、線形回帰モデルを用いて分析した：以下のパラメーターをＭおよびＲスコアに対し分析した：相関係数Ｒ２および関連Ｐ値、切片および傾斜（ａｘ＋ｂ）。
成功／失敗の比較：片側仮説（％成功＞％失敗）により得られた理論強度に従ったカイ二乗検定またはフィッシャー直接検定。
この方法は、下記の２つの試験のために用いられる。
−データ管理：
それぞれの症例に対しデータを個別のエクセルファイルに手作業で入力した。
データの一貫性が実証された。データをＳＡＳソフトウェア（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．ソフトウエアバージョン９）を用いて、統計分析のために転送した。
有意水準をｐ＝０．０５に設定した。用いた検定の適用条件を検証した。
−結果
２１症例をこの試験に含めた。
Figure 2019509296
ＡＬＳＱ−４０スコアの定量的試験：
ａ．ＡＬＳＱ−４０スコアの包括的試験
Figure 2019509296
ＭとＲ群の平均スコア間の統計的有意差（ｐ＝０．０１１）がしめされた。
Ｒ群の平均スコアの１２．３に比べて、Ｍ群の平均スコアは１９．５である。
登録時に記録された平均スコアに比べて、Ｍ群での減少は３５％であり、Ｒ群でのこの減少は５９％である。
ｂ．ＡＬＳＱ−４０スコアの％変化の包括的試験
Figure 2019509296
Ｍ群でのＡＬＳＱ−４０スコアの平均減少は３０．５％であり、Ｒ群では、この減少は６０．１％である。したがって、Ｍ群の改善は、Ｒ群と比べて、２９．７％である。
この差異は有意である。（ｐ＝０．００２２）
ｃ．ＡＬＳＱ−４０尺度の項目／項目スコア
ＡＬＳＱ−４０スコアを構成するそれぞれの項目の統計分析を実施した。下表は、ＭおよびＲ群のそれぞれの項目の変化の結果を示す。
Figure 2019509296
以下の項目に対し、ＭとＲ群の平均スコア間の統計的有意差（ｐ＜０．０５）が示された：発話、唾液分泌、嚥下、歩行および呼吸。それぞれの症例では、平均Ｍスコアは、平均Ｒスコアより高い。
ｄ．各項目に基づいてＡＬＳＱ−４０スコアの変化の試験
下表には、ＭおよびＲの２群における項目のそれぞれに対し、ＡＬＳＱ−４０スコアのパーセンテージとしての変化が登録時のスコアと比較して示され、さらには、Ｍ群のパーセンテージとしての変化がＲ群と比較して示されている。
Figure 2019509296
ＡＬＳＱ−４０スコアの定性的試験：
１．包括的試験
ＭおよびＲスコアの変化を比較した。
Ｍスコアの傾斜が＋の場合、症例は「改善された」と見なされる。
Ｍスコアの傾斜がＲスコアの傾斜より大きく、０より小さい場合、症例は「疾患の減速」と見なされる。
Ｍスコアの傾斜がＲスコアの傾斜以上である場合、症例は「悪化した」と見なされる。
変化はまた、２つのクラス：「成功」および「失敗」を区別するように整理統合された。改善および減速は、「成功」クラスを特定し、悪化は「失敗」クラスを構成する。
Figure 2019509296
２．項目に基づく試験
Figure 2019509296
発話、唾液分泌、嚥下、呼吸の項目は、５０％を超える成功率を示す。
「呼吸」項目に対する成功と失敗パーセンテージの間の統計的有意差（ｐ＜０．０００１）が示された。
−試験の結論：
目的は、遡及研究（２１人の患者）の結果を分析することであった。この試験の目的は、ボランティアＡＬＳ患者におけるポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤の有効性を実証することであった。
試験した有効性因子はＡＬＳＱ−４０スコア（ＡＬＳ機能低下の進行尺度）とした。追跡調査来診中のそれぞれの患者に対し評価したスコアを、処置なしの場合の疾患進行の理論的スコアと比較した。
２１症例をこの試験に含めた。登録時の記述的分析は、分析したパラメーターの高い変動を示した。
また、来診の試験は、追跡調査期間、来診の数ならびに来診間の差異に関して大きな多様性を示した。
ＡＬＳＱ−４０スコアの包括的定量的試験は、Ｍ（患者）およびＲ（国際的基準）群の最終平均スコアの間で統計的有意差（ｐ＝０．００１１）を示した。Ｒ群の平均スコアの１２．３に比べて、Ｍ群の平均スコアは１９．５である。
したがって、Ｒ群と比べて、Ｍ群の改善は２９．７％である。この差異は有意である（ｐ＝０．００２２）。
項目間分析により、発話、唾液分泌、嚥下、歩行および呼吸の群に対し、ＭとＲ群の平均スコア間の統計的有意差（ｐ＜０．０５）が示された。それぞれの症例では、平均Ｍスコアは、平均Ｒスコアより高い。
ＡＬＳＱ−４０スコアの定性的試験では、統計的に有意なパーセンテージの「成功」が示された（ｐ＝０．０００８）。項目間の分析の場合には、発話、唾液分泌、嚥下、呼吸の項目は、５０％を超える成功率である。
「呼吸」項目に対する成功と失敗パーセンテージの間の統計的有意差（ｐ＜０．０００１）が示された。
試験３
この試験は、異なる時間に処置した２つの群に的を絞った。
２１の症例の第１の群（Ｍ１）は、試験２に対応し、第２の群（Ｍ２）は、１８人のその他のボランティア患者に対応する。
この試験のための投与量は以下の通りである（多重錯化合物が実施例１３および１４の実施例組成物の賦形剤を含む組成物として投与され、多重錯化合物は実施例のものであるという理解を前提として）：
１日目：多重錯化合物２：２錠、１日２回、
２日目：多重錯化合物１０：２錠、１日２回、
＋多重錯化合物３：２錠、１日２回、
３日目：多重錯化合物１：２錠、１日２回、
＋多重錯化合物１１：２錠、１日２回、
４日目：多重錯化合物１１：３錠、１日１回
＋多重錯化合物１２：３錠、１日１回
５日目：なし、
６日目：１日目と同じ投与量、
７日目：２日目と同じ投与量、
８日目：３日目と同じ投与量、
９日目：４日目と同じ投与量、
１０日目：５日目と同じ投与量、
など。
処置プロトコルを下表示す。
Figure 2019509296
方法：
この試験は、国内、多施設、非ランダム化および非盲検とした。
実験単位は患者とした。
試験した因子はＡＬＳＱ−４０（ＡＬＳ機能低下の進行尺度）スコアとした。
以下の３種のＡＬＳＱ−４０スコアを定義し、比較した：
Ｍ１スコア：第２の試験中にそれぞれの患者に対し決定されたスコア。
Ｍ２スコア：「追加」の試験中にそれぞれの患者に対し決定されたスコア。
Ｒ２スコア：「追加」の試験の基準スコア。
分析した判定基準および統計分析計画：
Ｍ１、Ｍ２およびＲ２のＡＬＳＱ−４０スコアの包括的試験
−記述的分析−試験登録時の群の相互比較（処置開始）：
１．全体的ＡＬＳＱ−４０スコア、
２．処置期間
定量的変数：最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数、最大値、平均、標準偏差、９５％信頼区間。
比較分析：Ｍ１およびＭ２スコアならびに２つの群の処置期間の比較のためのｔ検定。分散の同等性は、Ｆｏｌｄｅｄ Ｆ検定により実証された。
−ＡＬＳＱ−４０スコアの定量的試験：
・ＡＬＳＱ−４０スコアの包括的試験：
＊記述的分析：強度、パーセンテージ、分布、最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数、最大値、平均、標準偏差、９５％信頼区間。
＊比較分析：最終Ｍ１およびＭ２スコアの比較のためのｔ検定。分散の同等性は、Ｆｏｌｄｅｄ Ｆ検定により実証された。
＊下記共変数を用いた共分散分析：
・登録時のＡＬＳＱ−４０スコア
・処置期間
・ＡＬＳＱ−４０ Ｍ２／Ｒ２スコアの評価：
＊記述的分析：強度、パーセンテージ、分布、最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数、最大値、平均、標準偏差、９５％信頼区間。
＊比較分析：最終Ｍ２およびＲ２スコアの比較のためのｔ検定。分散の同等性は、Ｆｏｌｄｅｄ Ｆ検定により実証された。
それぞれの症例に対しデータを個別のエクセルファイルに手作業で入力した。
データの一貫性が実証された。データをＳＡＳソフトウェア（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．ソフトウエアバージョン９）により、統計分析のために転送した。
有意水準をｐ＝０．０５に設定した。用いた検定の適用条件を検証した。
−結果
・記述的分析−試験登録時の比較：
試験への異なる症例の登録は、処置開始日付に最も近い評価日付に対応する。
＊全体的ＡＬＳＱ−４０スコア
Figure 2019509296
２つの群Ｍ１とＭ２間の登録時平均スコアの間に統計的有意差は示されなかった（ｐ＝０．２４）。
＊処置期間（日数）
Figure 2019509296
２つの群Ｍ１とＭ２間の登録時平均スコアの間に統計的有意差は示されなかった（ｐ＝０．４７）。
・処置期間後のＡＬＳＱ−４０スコアの定量的試験：
＊ＡＬＳＱ−４０スコアの包括的試験
最終評価におけるＭ１およびＭ２群の平均ＡＬＳＱ−４０スコアの分布変数。
Figure 2019509296
Ｍ１とＭ２群の平均スコア間に統計的有意差が示された（登録時のスコアに対し調節したｐ＝０．０３５、および処置期間に対し調節したｐ＝０．０１４）。Ｍ２群の平均スコアの２５．４に比べて、Ｍ１群の平均スコアは１９．５である。
＊ＡＬＳＱ−４０スコアのＭ２スコア対Ｒ２スコアの包括的試験
最終評価時のＭ２およびＲ２の平均ＡＬＳＱ−４０スコアの分布変数。
Figure 2019509296
平均Ｍ２とＲ２スコア間の統計的有意差（ｐ＝０．０００８）が示された。平均Ｒ２スコアの１５．６に比べて、平均Ｍ２スコアは２５．４である。
登録時に記録された平均スコアに比べて、Ｍ２スコアの減少は２３％であり、Ｒ２スコアの減少は５２％である。
＊ＡＬＳＱ−４０ Ｍ２／Ｒ２スコアの変化の試験
下表には、Ｍ２およびＲ２の２群におけるＡＬＳＱ−４０スコアがパーセンテージとして登録時のスコアと比較して示され、さらには、Ｍ２群のパーセンテージとしての変化がＲ２群と比較して示されている。
Figure 2019509296
Ｍ２スコアの平均減少は２０．３％であり、Ｒ２スコアの減少は５２．４％である。したがって、Ｒ２スコアと比べて、Ｍ２スコアの改善は３２．１％である。この差異は有意である（ｐ＝０．００１０）。
−結論
この試験の目的は、ボランティアＡＬＳ患者における２種の処置の有効性を比較することであった。
試験する有効性因子はＡＬＳＱ−４０スコア（ＡＬＳ機能低下の進行尺度）とした。
３９症例をこの試験に含めた。２群間での群の相互比較は何ら統計的差異を示さなかった。
ＡＬＳＱ−４０スコアの包括的定量的試験は、Ｍ１およびＭ２群の最終平均スコアの間で統計的有意差（ｐ＜０．０５）を示した。Ｍ２群の平均スコアの２５．４に比べて、Ｍ１群の平均スコアは１９．５である。
Ｍ２スコアの平均減少は２０．３％であり、Ｒ２スコアの減少は５２．４％である。Ｒ２スコアと比べて、Ｍ２スコアの改善は３２．１％である。この差異は有意である（ｐ＝０．００１０）。
試験４
この試験の目的は、３１人のボランティアＡＬＳ患者におけるポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤の有効性を実証することであった。
この試験のための投与量は以下の通りである（多重錯化合物が実施例１３および１４の実施例組成物の賦形剤を含む組成物として投与され、多重錯化合物は実施例のものであるという理解を前提として）：
１日目：多重錯化合物２：２錠、１日３回、
２日目：多重錯化合物３：２錠、１日２回、
＋多重錯化合物５：２錠、１日３回、
３日目：多重錯化合物１：２錠、１日３回、
４日目：多重錯化合物２：２錠、１日３回
＋多重錯化合物５：２錠、１日３回、
５日目：なし、
６日目：１日目と同じ投与量、
７日目：２日目と同じ投与量、
８日目：３日目と同じ投与量、
９日目：４日目と同じ投与量、
１０日目：５日目と同じ投与量、
など。
処置プロトコルを下表示す。
Figure 2019509296
−方法：試験３に同じ
−分析した判定基準および統計分析計画：試験３に同じ
−データ管理：試験３に同じ
−結果：
Figure 2019509296
Ｃ．ＡＬＳＱ−４０スコアの定量的試験
a.ＡＬＳＱ−４０スコアの包括的試験
Figure 2019509296
ＭとＲ群の平均スコア間の統計的有意差（ｐ＝０．００１３）が示された。Ｒ群の平均スコアの１１．７に比べて、Ｍ群の平均スコアは１９．８である。
登録時に記録された平均スコアに比べて、Ｍ群での減少は３５％であり、Ｒ群でのこの減少は６２％である。
ｂ．ＡＬＳＱ−４０スコアの変化の試験
Figure 2019509296
Ｍ群でのＡＬＳＱ−４０スコアの平均減少は３２．０％であり、Ｒ群では、この減少は６２．８％である。したがって、Ｒ群と比べて、Ｍ群の改善は３０．８％である。この差異は有意である（ｐ＝０．０００２）。
Ｄ．ＡＬＳＱ−４０尺度のそれぞれの項目の変化
Figure 2019509296
以下の項目に対し、ＭとＲ群の平均スコア間の統計的有意差（ｐ＜０．０５）が示された：発話、唾液分泌、嚥下、書字、寝返りをうつ能力、歩行および呼吸。それぞれの症例では、平均Ｍスコアは、平均Ｒスコアより高い。
Ｅ．ＡＬＳＱ−４０のそれぞれの項目の変化
下表は、それぞれの項目に対するＭおよびＲ群のパーセンテージ変化を示す。パーセンテージは、登録時と最終スコアの群内比率により得られる。
Figure 2019509296
Ｆ．ＡＬＳＱ−４０スコアの定性的試験
ａ．包括的試験
Figure 2019509296
b.項目に基づく試験
Figure 2019509296
発話、唾液分泌、嚥下および呼吸の項目は、５０％を超える成功率を示す。
「着衣能力」と「呼吸」項目に対する成功と失敗パーセンテージの間の統計的有意差（ｐ＜０．０５）が示された。
−結論
この試験の目的は、ボランティアＡＬＳ患者におけるポリリジン化合物を含む多重錯化合物の製剤の有効性を分析することであった。
試験する有効性因子はＡＬＳＱ−４０スコア（ＡＬＳ機能低下の進行尺度）とした。追跡調査来診中のそれぞれの患者に対し評価したスコアを、処置なしの場合の疾患進行の理論的スコアと比較した。
３１症例をこの試験に含めた。登録時の記述的分析は、分析したパラメーターの高い変動を示した。
また、来診の試験は、追跡調査期間、来診の数ならびに来診間の時間に関して大きな多様性を示した。
ＡＬＳＱ−４０スコアの包括的定量的試験は、ＭおよびＲ群の最終平均スコアの間で統計的有意差（ｐ＝０．００１３）を示した。
Ｒ群の平均スコアの１１．７に比べて、Ｍ群の平均スコアは１９．８である。
したがって、Ｒ群と比べて、Ｍ群の改善は３０．８％である。この差異は有意である（ｐ＝０．０００２）。
項目間分析により、発話、唾液分泌、嚥下、書字、寝返りをうつ能力、歩行および呼吸に関して、ＭとＲ群の平均スコア間の統計的有意差（ｐ＜０．０５）が示された。それぞれの症例では、平均Ｍスコアは、平均Ｒスコアより高い。
ＡＬＳＱ−４０スコアの定性的試験では、統計的に有意なパーセンテージの「成功」が示された（ｐ＜０．０００１）。項目間の分析の場合には、発話、唾液分泌、嚥下、呼吸の項目は、５０％を超える成功率である。
「着衣能力」と「呼吸」項目に対する成功と失敗パーセンテージの間の統計的有意差（ｐ＜０．０５）が示された。

Claims (14)

  1. いくつかのポリリジン化合物から構成される多重錯化合物であって、前記ポリリジン化合物が、ポリリジンに結合した少なくとも１種の小分子から構成され、前記多重錯化合物が、少なくとも下記のポリリジン化合物を含む多重錯化合物：
    −システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −チオクト酸−ポリリジン。
  2. 少なくとも下記のポリリジン化合物も含むことを特徴とする、請求項１に記載の多重錯化合物：
    −ビオチン−ポリリジン
    −パントテン酸−ポリリジン
    −アスコルビン酸−ポリリジン
    −αトコフェロール−ポリリジン
    −レチノイン酸−ポリリジン
    −コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    −スペルミン−グルタル酸無水物−ポリリジン。
  3. 下記のポリリジン化合物のみから構成されることを特徴とする、請求項１に記載の多重錯化合物：
    −システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −チオクト酸−ポリリジン。
  4. 下記のポリリジン化合物のみから構成されることを特徴とする、請求項１または２に記載の多重錯化合物：
    −システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    −メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    −チオクト酸−ポリリジン。
    −ビオチン−ポリリジン
    −パントテン酸−ポリリジン
    −アスコルビン酸−ポリリジン
    −αトコフェロール−ポリリジン
    −レチノイン酸−ポリリジン
    −コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    −スペルミン−グルタル酸無水物−ポリリジン。
  5. 多重錯化合物中のそれぞれの前記小分子の濃度が、６ｘ１０−５〜１ｘ１０−４Ｍであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の多重錯化合物。
  6. 少なくとも１種の多重錯化合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 請求項３に記載の少なくとも１種の多重錯化合物および請求項４に記載の少なくとも１種の多重錯化合物を含む、組成物。
  8. 少なくとも下記の２種の多重錯化合物を含むことを特徴とする、請求項６に記載の組成物：
    −請求項３および４に記載の多重錯化合物中から選択される少なくとも１種の多重錯化合物、および
    −以下の多重錯化合物中から選択される少なくとも１種の多重錯化合物：
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・ビオチン−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・パントテン酸−ポリリジン
    ・アスコルビン酸−ポリリジン
    ・αトコフェロール−ポリリジン
    ・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・パルミトレイン酸−ポリリジン
    ・リノール酸−ポリリジン
    ・コレステロール−ポリリジン
    ・ラウリン酸−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・ミリスチン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・ラウリン酸−ポリリジン
    ・乳酸−ポリリジン
    ・ピルビン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・酢酸−ポリリジン
    ・酪酸−ポリリジン
    ・乳酸−ポリリジン
    ・プロピオン酸−ポリリジン。
    ・ピルビン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・αトコフェロール−ポリリジン
    ・アスコルビン酸−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ・スペルミン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・ファルネシルシステイン−ポリリジン
    ・コレステロール−ポリリジン
    ・パルミトレイン酸−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・リノール酸−ポリリジン
    ・ミリスチン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・アゼライン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・ラウリン酸−ポリリジン
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・パルミトレイン酸−ポリリジン
    ・リノール酸−ポリリジン
    ・コレステロール−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・ミリスチン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・ピルビン酸−ポリリジン
    ・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・アゼライン酸−ポリリジン
    ・ファルネシルシステイン−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・ガンマアミノ酪酸−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・５−ヒドロキシトリプタミン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・５−ヒドロキシトリプトファン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・Ｌ−ドーパ−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・ガンマアミノ酪酸−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン。
  9. 酸化防止剤および／またはフリーラジカル除去剤を含む多重錯化合物（単一または複数）がその他の多重錯化合物より重量で少なくとも２．５倍高い量で存在することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. それぞれの多重錯化合物中のそれぞれの前記小分子の濃度が、６ｘ１０−５〜１ｘ１０−４Ｍであることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の多重錯化合物。
  11. 薬物として使用するための、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 以下の多重錯化合物から選択される少なくとも１種の多重錯化合物を含む少なくとも１種の組成物と組み合わせて、薬物として使用するための、請求項３に記載の少なくとも１種の多重錯化合物を含む組成物：
    ＊請求項４に記載の多重錯化合物
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・ビオチン−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・パントテン酸−ポリリジン
    ・アスコルビン酸−ポリリジン
    ・αトコフェロール−ポリリジン
    ・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・パルミトレイン酸−ポリリジン
    ・リノール酸−ポリリジン
    ・コレステロール−ポリリジン
    ・ラウリン酸−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・ミリスチン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・ラウリン酸−ポリリジン
    ・乳酸−ポリリジン
    ・ピルビン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・酢酸−ポリリジン
    ・酪酸−ポリリジン
    ・乳酸−ポリリジン
    ・プロピオン酸−ポリリジン。
    ・ピルビン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・αトコフェロール−ポリリジン
    ・アスコルビン酸−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ・スペルミン−グルタル酸無水物−ポリリジン。
    ・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・ファルネシルシステイン−ポリリジン
    ・コレステロール−ポリリジン
    ・パルミトレイン酸−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・リノール酸−ポリリジン
    ・ミリスチン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・アゼライン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン。
  13. 以下の多重錯化合物から選択される少なくとも１種の多重錯化合物を含む少なくとも１種の組成物と組み合わせて、薬物として使用するための、請求項４に記載の少なくとも１種の多重錯化合物を含む組成物：
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・ビオチン−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・パントテン酸−ポリリジン
    ・アスコルビン酸−ポリリジン
    ・αトコフェロール−ポリリジン
    ・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・パルミトレイン酸−ポリリジン
    ・リノール酸−ポリリジン
    ・コレステロール−ポリリジン
    ・ラウリン酸−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・ミリスチン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・ラウリン酸−ポリリジン
    ・乳酸−ポリリジン
    ・ピルビン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・酢酸−ポリリジン
    ・酪酸−ポリリジン
    ・乳酸−ポリリジン
    ・プロピオン酸−ポリリジン。
    ・ピルビン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・αトコフェロール−ポリリジン
    ・アスコルビン酸−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ・スペルミン−グルタル酸無水物−ポリリジン。
    ・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・ファルネシルシステイン−ポリリジン
    ・コレステロール−ポリリジン
    ・パルミトレイン酸−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・リノール酸−ポリリジン
    ・ミリスチン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・アゼライン酸−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・ラウリン酸−ポリリジン
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・パルミトレイン酸−ポリリジン
    ・リノール酸−ポリリジン
    ・コレステロール−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・ミリスチン酸−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・コエンザイムＱ１０−ポリリジン
    ・レチノイン酸−ポリリジン
    ・ピルビン酸−ポリリジン
    ・グルタチオン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・システイン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・システイン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・オレイン酸−ポリリジン
    ・アゼライン酸−ポリリジン
    ・ファルネシルシステイン−ポリリジン
    ・チオクト酸−ポリリジン
    ・パルミチン酸−ポリリジン
    ・メチオニン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・タウリン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・ガンマアミノ酪酸−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ＊以下のポリリジン化合物から構成される多重錯化合物：
    ・５−ヒドロキシトリプタミン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・５−ヒドロキシトリプトファン−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・Ｌ−ドーパ−グルタル酸無水物−ポリリジン
    ・メチオニン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・タウリン−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン
    ・ガンマアミノ酪酸−還元グルタルアルデヒド−ポリリジン。
  14. 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の防止または処置における、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
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