CN101677972A - 一种用于治疗神经变性疾病的奈拉美生的新组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，以及这种组合物在治疗神经变性疾病中的应用。
Description
发明领域
[0001]本发明涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，和这种组合物在治疗神经变性疾病中的应用。
发明背景
[0002]谷氨酸盐是CNS中主要的兴奋性神经递质，而且谷氨酸盐功能障碍涉及急性神经变性疾病(例如，中风和损伤)，慢性神经变性疾病(例如，帕金森病，阿尔茨海默病，亨廷顿氏症，ALS)，和许多神经学和精神病学疾病(例如，癫痫症，帕金森病，药物依赖，抑郁症，焦虑症和慢性病)的症状学。
[0003]在许多CNS疾病，包括局部缺血，损伤和癫痫症，以及慢性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)中，兴奋毒性促进了神经元的退化。谷氨酸盐激活了突触后受体，包括亲离子的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。已经有人猜测NMDA受体的过度激活在神经变性疾病中起关键作用[Krieger et al.，C.Trends Pharmacol Sci，1996，17，114-120；Danysz et al.，NeurotoxRes，2002，4，119-126；Arundine and Tymianski，Cell Calcium，2004，34，325-337]。
[0004]运动神经元疾病是神经变性疾病，其涉及运动神经元的进行性丧失。运动神经元疾病的例子包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。
[0005]利用谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)，如利鲁唑，拉莫三嗪，磷苯妥英，加巴喷丁，普瑞巴林和芦贝鲁唑，已经建议作为治疗神经变性疾病的有希望的方法。由于GRI的作用模式，也即在它变得毒害神经或发作期间阻碍神经元放电之前，阻断谷氨酸盐传递，认为GRI在治疗神经变性疾病中是有效的[Benismon et al.，N Engl J Med，1994，330，585-591；Lacomblez et al.，Lancet，1996，347，1425-1431]。
[0006]肌萎缩性侧索硬化(ALS)涉及上和下运动神经元。该疾病以散发和遗传形式存在，其是临床上难区分的。这种常见的成人运动神经元疾病中进行运动神经元的特有选择性变性和死亡的机理仍然是未知的；但是，关于选择性运动神经元死亡的一个重要假说是谷氨酸盐介导的兴奋毒性[Rothstein，et al.，Clin Neurosci，1995，3，348-359]。
[0007]利鲁唑，又名2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺，是唯一批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的药物，目前由Sanofi Aventis作为
销售。利鲁唑显示了延髓和肢体功能的改善，但是仅仅是存活时间的较少改善，虽然是统计学上显著的(也即，与空白对照剂相比高达90天)。因此，存在用于ALS的改进的药物疗法的需要。
[0008]大约20％的ALS案例是单基因和常染色体显性的(家族性ALS-fALS)。fALS最常见的原因是编码过氧化物歧化酶1(SOD1)的基因中的点突变，过氧化物歧化酶1(SOD1)是一种负责清除过氧化物离子的酶[Rosen et al.，Nature.1993；362(6415)：59-62]。
[0009]ALS的病理学标志是脑干和脊髓中下运动神经元，和运动皮质中上运动神经元，以及皮质脊髓束的变性，同时伴有反应性神经胶质增生。虽然已经提出了散发的和SOD1相关的ALS中许多可能的机理，但是ALS中进行选择性运动神经元死亡的准确发病机理还没有被阐明[Van Damme et al.，Neurodegenerative Dis.2005；2：147-159]。
[0010]在小鼠和大鼠中过表达SOD1基因突变，模拟人类中ALS的临床和病理学特征，其中运动神经元变性而且动物在症状发作之后不久死亡。高水平的突变SOD1 RNA是小鼠的短寿命期间内ALS样表型的发展所需的。ALS的实验模型在了解ALS的发病机理，和测试旨在防止神经变性的新治疗介入中起关键作用[Gurney，N Engl J Med.1994 Dec 22；331(25)：1721-2；Dal Canto et al.，Am J Pathol.1994Dec；145(6)：1271-9]。转基因SOD1(G93A)小鼠代表一种用于治疗介入的最常用模型[Julien，Drug Discovery Today：Dis.ModelsWinter 2006；3(4)：331-339)]。
[0011]负责运动神经元的选择性丧失的机理和过程仍然是未知的，而且可能是多因子的。关于选择性运动神经元死亡的一个重要假说是谷氨酸盐介导的兴奋毒性[Rothstein et al.，Ann.Neurol.1990，28，18-25；Rothstein，Clinical Neuroscience，1995，3，348-359；Shaw et al.，Neurol，1997，244，S3-S14]。兴奋毒性描述了由突触前末端释放的谷氨酸盐受体的过度刺激诱导的神经元变性。关于兴奋毒性的机理和它们与ALS相关的详细描述参见VanDamme等，Neurodegenererative Dis，2005，2：147-159。
[0012]近年来，ALS研究已经旨在开发抗兴奋毒性的化合物如利鲁唑，其妨碍兴奋性神经传递[Ludolph et al.，J Neural Transm，1999[Suppl]55：79-95]。
[0013]N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过度激活仿佛是广谱神经系统紊乱中神经元变性的一个重要机理[Lipton，et al.，N EnglJ Med，1994 Mar 3，330(9)：613-22]。
[0014]美金刚，一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，已经在SOD1(G93A)ALS-小鼠模型中，在疾病进展和存活方面显示积极效果[Wanget al.，Eur J Neurosci，2005 Nov，22(9)：2376-80]。
[0015]美沙芬，一种公知的非竞争性NMDA受体拮抗剂，已经在治疗情绪不稳和假性延髓作用中显示积极效果[美国专利号5,206,248]。情绪不稳(EL)是一种中枢神经系统疾病，其中患者经历急剧和相当大的情绪改变，这种情绪改变可能很容易引起而且能快速消失。假性延髓作用(PBA)是一种更严重形式的情绪不稳，其中存在无法控制的大笑和/或哭泣事件，其是不可预见的而且似乎与实际事件或个体的实际感觉关系很少或没有关系。EL和PBA与神经变性疾病相关，神经变性疾病可以包括，但是不限于肌萎缩性侧索硬化(ALS)，多发性硬化(MS)，痴呆包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，中风和外伤性脑损伤。Schiffer和Pope提供了PBA的详细描述，[J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.，2005，17(4)，447-454]。
[0016]奈拉美生，又名1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，是口服活性的1-氨基环己烷类的成员之一，可用于治疗各种疾病，特别是用于治疗某些神经学疾病，包括阿尔茨海默氏病和神经性疼痛。奈拉美生的治疗作用相信与位于神经细胞的NMDA受体上的过量谷氨酸盐作用的抑制相关，基于这个原因该化合物也分类为NMDA拮抗剂或NMDA受体拮抗剂。更具体地说，奈拉美生似乎是一种低到中等亲合力，非竞争性NMDA受体拮抗剂，其被认为选择性阻断与谷氨酸盐异常传递相关的兴奋毒性作用。
发明概述
[0017]本发明涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，以及这种组合物在治疗神经变性疾病中的应用。
[0018]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，和这种组合物在治疗与神经变性疾病相关的情绪不稳(EL)和/或假性延髓作用(PBA)中的应用。
[0019]本发明的另一个方面涉及奈拉美生在治疗与神经变性疾病相关的情绪不稳(EL)和/或假性延髓作用(PBA)中的应用。
[0020]本发明的另一个方面涉及谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)在治疗与神经变性疾病相关的情绪不稳(EL)和/或假性延髓作用(PBA)中的应用。
[0021]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，和这种组合物在治疗运动神经元疾病中的应用，该运动神经元疾病包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。
[0021]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，该谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)选自利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011，和这种组合物在治疗运动神经元疾病中的应用，该运动神经元疾病包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。
[0023]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，该谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)选自利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011，和这种组合物在治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)中的应用。
[0024]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和利鲁唑的组合物，以及治疗诊断患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)的个体的方法，包括施用有效量的奈拉美生和利鲁唑的组合物给个体。
[0025]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物用于制备治疗神经变性疾病的药物的应用。
[0026]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物用于制备治疗运动神经元疾病的药物的应用，该运动神经元疾病包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。
[0027]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物用于制备治疗运动神经元疾病的药物的应用，该谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)选自利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011，该运动神经元疾病包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。
[0028]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物用于制备治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的药物的应用，该谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)选自利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011。
[0029]本发明的另一个方面涉及包含奈拉美生和利鲁唑的组合物用于制备治疗诊断患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)的个体的药物的应用。
[0030]本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的个体中的神经变性疾病的方法，包括施用第一剂量的奈拉美生和第二剂量的谷氨酸盐释放抑制剂，其中组合物中的第一剂量和第二剂量在治疗神经变性疾病中是有效的。
[0031]本发明的另一个方面涉及这样一种方法，其中谷氨酸盐释放抑制剂选自利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011。
[0032]本发明的另一个方面涉及这样一种方法，其中神经变性疾病是运动神经元疾病。
[0033]本发明的另一个方面涉及这样一种方法，其中运动神经元疾病是肌萎缩性侧索硬化。
[0034]本发明的另一个方面涉及一种治疗需要治疗的个体中的肌萎缩性侧索硬化的方法，包括施用第一剂量的奈拉美生和第二剂量的利鲁唑，其中组合物中的第一剂量和第二剂量在治疗肌萎缩性侧索硬化中是有效的。
[0035]本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的个体中与神经变性紊乱相关的情绪不稳(EL)和/或假性延髓作用(PBA)的方法，包括施用第一剂量的奈拉美生和第二剂量的谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)，其中组合物中的第一剂量和第二剂量在治疗与神经变性疾病相关的情绪不稳(EL)和/或假性延髓作用(PBA)中是有效的。
[0036]本发明的另一个方面涉及一种治疗需要治疗的个体中与神经变性疾病相关的情绪不稳(EL)和/或假性延髓作用(PBA)的方法，包括施用治疗有效量的奈拉美生。
[0037]本发明的另一个方面涉及一种治疗需要治疗的个体中与神经变性疾病相关的情绪不稳(EL)和/或假性延髓作用(PBA)的方法，包括施用治疗有效量的谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)。
[0038]本发明的另一个方面涉及一种用于治疗神经变性疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0039]本发明的另一个方面涉及一种用于治疗运动神经元疾病的药物组合物，该运动神经元疾病包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩，该组合物包括治疗有效量的奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，该谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)包括利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011。
[0040]本发明的另一个方面涉及一种用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的药物组合物，其包括治疗有效量的包含奈拉美生和利鲁唑的组合物，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0041]本发明的另一个方面涉及一种用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的药物组合物，其包括治疗有效量的处于速释或缓释制剂中的包含奈拉美生和利鲁唑的组合物。
发明详述
[0042]用于活性成分的术语“组合”，这里用于限定包含两种活性剂的单个药物组合物(制剂)(例如，包含奈拉美生和利鲁唑的药物组合物)，或者联合施用的两种独立的药物组合物，其中每种药物组合物都包含一种活性剂(例如包含奈拉美生或利鲁唑的药物组合物)。
[0043]在本发明的含义范围内，术语“联合给药”用于指在一种组合物中同时，或者在不同的组合物中同时，或者连续地施用奈拉美生和GRI(例如，利鲁唑)。但是，对于认为是“联合”的连续给药，奈拉美生和第二活性剂必须以一种时间间隔独立施用，其仍然允许在哺乳动物中达到治疗神经变性疾病(如肌萎缩性侧索硬化(ALS))的总的有益效果。
[0044]术语“治疗”这里用于指减轻或缓和个体中疾病的至少一种症状。本发明的含义范围内，术语“治疗”也表示阻止，延迟发作(也即，疾病的临床表现之前的时间)和/或降低发展或恶化疾病的风险。
[0045]如这里使用的，术语“运动神经元疾病”包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。
[0046]奈拉美生(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)公开于美国专利号6,034,134和6,071,966中，这些专利的主题引入这里作为参考。奈拉美生，根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于奈拉美生的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0047]如这里使用的，术语“谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)”包括利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011。
[0048]利鲁唑(2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或6(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺)，公开于美国专利号4,370,338中，该专利的主题引入这里作为参考。利鲁唑，根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于利鲁唑的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0049]RP66055(3-{2-[1-(4-氟代苯基-哌嗪)]乙基}-2-亚氨基6-三氟甲氧基苯并噻唑)公开于Jimonet等，Bioorg Med Chem，1994 2：793-8中。RP66055根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于RP66055的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0050]加巴喷丁(2-[1-(氨甲基)环己基]乙酸))根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于加巴喷丁的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0051]普瑞巴林((S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸)根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于普瑞巴林的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0052]拉莫三嗪(6-(2，3-对甲苯磺酸)-1，2，4-三嗪-3，5-二胺)根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于拉莫三嗪的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0053]芦贝鲁唑((S)-4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-α-[(3，4-二氟-苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇)公开于美国专利号5,434,168中。芦贝鲁唑根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于芦贝鲁唑的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0054]磷苯妥英(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑啉-1-基)甲氧基膦酸)根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于磷苯妥英的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0055]西帕曲近(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶-4-胺)根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式使用，本描述中任何关于西帕曲近的表述都应当理解为业指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0056]MS-153((R)-(-)-5-甲基-1-烟酰-2-二氢化吡唑)根据本发明可以它的药学上可接受的盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物的任何形式应用，本描述中任何关于MS-153的表述都应当理解为也指这种盐，溶剂化物，异构体，缀合物，前体药物，代谢产物和衍生物。
[0057]药学上可接受的盐包括，但不限于，酸加成盐，如那些用盐酸，甲基磺酸，氢溴酸，氢碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，安息香酸，碳酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，羟基乙磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，p-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制备的盐。所有这些盐(或其他类似的盐)都可以通过传统方法制备。盐的性质不是关键性的，只要它是无毒的，而且基本上不妨碍所需的药理学活性。
[0058]术语“类似物”或“衍生物”这里以常规药学含义使用，指结构上与对照分子(如奈拉美生或利鲁唑)类似的分子，但是已经以靶向和调控方式进行修饰，以用替换的取代基来取代对照分子的一个或多个特定的取代基，从而产生与对照分子结构上类似的分子。类似物的合成和筛选(例如，使用结构和/或生化分析)，以鉴定已知化合物的略微改良形式，其具有改良的特性或偏特性(如较高的效力和/或对特异性靶向受体类型的选择性，更能穿透哺乳动物血脑屏障，较少的副作用，等等)，是药物化学中公知的药物设计方法。
[0059]用于剂量或含量的术语“治疗有效的”，指在施用给需要该化合物或药物组合物的哺乳动物之后，足以产生想要的活性的化合物或药物组合物的量。
[0060]术语“亚阈值”指当该活性成分被用作单药治疗时，不足以产生应答的活性成分的含量，也即，低于最低有效量的含量。
[0061]术语“亚最佳”在相同的上下文中指产生应答但不是最大程度的应答的活性成分的含量，该最大程度是用较高含量获得的。
[0062]术语“加成的”指施用两种化合物的联合效应，其中总应答等于，或几乎等于化合物作为单药治疗施用时的应答的总和。
[0063]术语“协同的”指施用两种治疗化合物的联合效应，其中总应答大于两个单独作用的总和。术语协同作用也指施用一种化合物含量的联合效应，当该化合物作为单药治疗施用时，产生不可测量的应答，但是当该化合物与另一种治疗化合物联合施用时，产生的总应答大于第二种化合物单独产生的应答。
[0064]短语“药学上可接受的”当与本发明的组合物一起使用时，指这种组合物的分子实体和其他组分，其是生理学容许的，而且当施用给哺乳动物时(例如，人)一般不产生不良反应。术语“药学上可接受的”也指联邦或州政府的管理机构批准的，或列于美国药典或者其他普遍公认的药典中用于哺乳动物，更特别地用于人的。
[0065]用于本发明的药物组合物的术语“载体”，指使用其施用活性化合物(例如，奈拉美生)的稀释剂，赋形剂，或载体。这种药物载体可以是无菌的液体，如水，盐溶液，含水的右旋糖溶液，含水的甘油溶液，和油类，包括石油，动物，植物或合成来源的那些油类，如花生油，豆油，矿物油，芝麻油等等。A.R.Gennaro的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”第二十版中描述了适合的药物载体。
[0066]术语“约”或“大约”通常指给定值或范围的20％以内，可选择地10％以内，包括5％以内的值。做为选择，特别是在生物系统中，术语“约”指大约对数内(也即，一个数量级)，包括给定值的两个因素内。
[0067]结合本发明的方法，还提供了包含治疗有效量的奈拉美生和/或治疗可接受量的GRI(例如，利鲁唑)的药物组合物。本发明的组合物可进一步包括载体或赋形剂(全部都是药学上可接受的)。组合物可以配制用于一天一次给药，一天两次给药，或者一天三次给药。
[0068]本发明的组合物或单个活性成分可用于制备治疗所述疾病之一的药物，其中该药物适于或适当制备用于这里公开的特定给药(例如，一天一次，一天两次，或者一天三次给药)。用于该目的，包传单和/或患者信息包含相应的信息。
[0069]根据本发明，组合物的剂型可以是下列的固体，半固体或液体制剂。
[0070]组合物可以处于剂量单位制剂中口服，局部，肠胃外或粘膜(例如，口颊，通过吸入或直肠)给药，该制剂包含常规无毒的药学上可接受的载体。组合物可以胶囊，片剂等等的形式，或者作为半固体或液体制剂口服施用(参见A.R.Gennaro的Remington′sPharmaceutical Sciences，20th Edition)。
[0071]为了以片剂或胶囊形式口服，组合物可以联合无毒的，药学上可接受的赋形剂如粘结剂(例如，预先胶凝的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充物(例如，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇和其他还原的和非还原糖，微晶纤维素，硫酸钙，或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石，或硅石，硬脂酸，硬脂酰延胡索酸钠，山嵛酸甘油酯，硬脂酸钙，等等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)，着色剂和调味剂，凝胶，甜味剂，天然的和合成的树胶(如阿拉伯树胶，黄蓍胶或海藻酸盐)，缓冲盐，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡，等等。
[0072]片剂可以涂有浓缩的糖溶液，其可包含例如，阿拉伯树胶，明胶，滑石，二氧化钛，等等。做为选择，片剂可以涂有聚合物，该聚合物溶于容易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物。在特定的实施方案中，奈拉美生配制成速释(IR)或缓释(MR)片剂。速释固体剂型允许在短时间内释放大部分或全部活性成分，如60分钟或更少，从而使药物的快速吸收成为可能(例如，美国公开的申请2006/0002999和2006/0198884中公开了奈拉美生的速释制剂，其主题引入这里作为参考)。缓释固体口服剂型允许在延长时间内持续释放活性成分，以努力在类似的延长时间间隔内保持治疗有效的血浆水平，和/或改变该活性成分的其他药物动力性特性(例如，奈拉美生的缓释制剂公开于美国公开的申请2007/0141148中，其主题引入这里作为参考)。
[0073]对于软胶囊的制剂，活性物质可与例如植物油或聚乙二醇混合。利用用于片剂的上述赋形剂例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉(例如，马铃薯淀粉，玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物或者明胶，硬胶囊可包含活性物质的颗粒。液体或半固体药物也可以填充到硬胶囊中。
[0074]本发明的组合物也可以引入到微球或微胶囊中，例如从聚羟基乙酸/乳酸(PGLA)制备的微球或微胶囊(参见美国专利5,814,344；5,100,669和4,849,222；PCT公开号WO 95/11010和WO93/07861)。生物相容的聚合物也可用于获得药物的控释，包括例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
[0075]也可以使用半固体或液态形式的本发明组合物的制剂。活性成分(也即，奈拉美生和/或，例如利鲁唑)可组成制剂重量的0.1到99％，更特定的制剂重量的0.5到20％用于注射，和制剂重量的0.2到50％适于口服。
[0076]在本发明的一个实施方案中，组合物在缓释制剂中施用。通过降低不利药物反应的发生率，缓释剂型提供了一种用于改善患者依从性和用于确保有效和安全治疗的方法。相较于速释剂型，缓释剂型可用于在给药之后延长药理学作用，和整个剂量间隔期间减少药物在血浆浓缩物中的变异性，从而消除或降低顶峰。
[0077]缓释形式剂量可包括涂有或包含药物的核心。该核心然后用其中分散有药物的释放修饰聚合物涂层。释放修饰聚合物逐渐崩解，随着时间释放药物。因此，当组合物暴露于液相环境，也即胃肠道时，组合物的最外层有效地减慢从而调节药物通过涂层的弥散。药物弥散的净速率主要取决于胃液穿透涂层或基质的能力和药物本身的溶解度。
[0078]在本发明的另一个实施方案中，组合物配制于口服液体制剂中。用于口服的液体制剂可以采用例如，溶液，糖浆，乳液或混悬液的形式，或者它们可以干燥产物存在，用于在使用之前用水或其他适合的载体重构。可以合适地配制用于口服的制剂，以提供控制的或延长的活性化合物释放。例如，奈拉美生的口服液体制剂描述于PCT国际申请PCT/US2004/037026中，其主题引入这里作为参考。
[0079]对于口服的液体形式，组合物可与无毒的，药学上可接受的惰性载体(例如，乙醇，甘油，水)，悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆，纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)，乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)，无水载体(例如，杏仁油，含油的酯，乙醇或分馏的植物油)，防腐剂(例如，甲基或丙基-p-羟基苯酸盐或山梨酸)，等等联合。也可以添加稳定剂如抗氧化剂(BHA，BHT，醅酸丙酯，抗坏血酸钠，柠檬酸)以稳定剂型。例如，溶液可包含重量为大约0.2％到大约20％的奈拉美生，余量是糖与乙醇，水，甘油和丙二醇的混合物。任选地，这种液体制剂可包含着色剂，调味剂，糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或者其他的赋形剂。
[0080]在另一个实施方案中，治疗有效量的活性物质在口服溶液中施用，该口服溶液包含防腐剂，甜味剂，增溶剂和溶剂。口服溶液可包含一种或多种缓冲液，调味剂或另外的赋形剂。在一个进一步的实施方案中，添加胡椒薄荷或其他的调味剂到口服液体制剂中。
[0081]对于通过吸入给药，组合物可以方便地以气溶胶喷射的方式传递，从加压的包装或喷雾器呈递，借助于适合的抛射剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他适合的气体。至于加压的气溶胶，可通过提供一个阀来传递计量的含量来确定剂量单位。可以配制例如用于吸入器或吹入器的凝胶的胶囊和药筒，其包含化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0082]可以在活性物质的水溶性药学上可接受的盐的水溶液中，优选在重量为大约0.5％到大约10％的浓缩物中制备用于通过注射肠胃外应用的溶液。这些溶液还可包含稳定剂和/或缓冲剂，而且可方便地提供于不同的剂量单位安瓿瓶中。
[0083]用于直肠应用的剂量单位可以是溶液或混悬液，或者可以栓剂或保留灌肠的形式制备，其包含与中性脂肪基质混合的奈拉美生，或者可以凝胶直肠胶囊的形式制备，其包含与植物油或石蜡油混合的活性物质。
[0084]本发明的制剂可以肠胃外传递，也即，通过静脉内(i.v.)，脑心室内(i.c.v.)，皮下(s.c.)，腹膜内(i.p.)，肌内(i.m.)，真皮下(s.d.)，或皮内(i.d.)给药，通过直接注射，经由例如，弹丸注射或连续灌输。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如，存在于安瓿瓶或多剂量容器中，同时带有添加的防腐剂。做为选择，活性成分可以是粉末形式的，用于在使用之前用合适的载体，例如无菌无热原的水重构。
[0085]本发明还提供了包括一个或多个容器的药物包装或试剂盒，该容器包含活性物质(也即，奈拉美生和/或例如利鲁唑)和，任选地，制剂的多个组分。在一个特定的实施方案中，组合物以口服溶液提供(2mg/ml)，用于利用2汤匙容量的注射器(dosage
)给药。每个口腔注射器具有用于测量的蓝色舱口标记，同时位于注射器右边的线(尖头向下)，其表示tsp单位，和位于左边的线，其表示ml单位。
[0086]可以用实验方法确定本发明组合物的组分的最佳治疗有效量，考虑给药的确切模式，药物以该模式给药，指导给药的说明，涉及的个体(例如，体重，健康，年龄，性别，等等，)，和主管医生或兽医的偏爱和经验。
[0087]可以通过标准的药物方法，例如，通过测定LD50(对50％的群体致命的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)，在实验动物中确定本发明组合物的毒性和治疗效力。治疗与毒性作用之间的剂量比例是治疗指数，它可以表示为LD50/ED50。显示大的治疗指数的组合物是优选的。
[0088]人类治疗中本发明活性化合物的合适日剂量为，经口给药大约0.01-10mg/kg体重，肠胃外投药为0.001-10mg/kg体重。奈拉美生(例如，奈拉美生甲磺酸盐)的合适的日剂量在每天大约5mg到大约150mg的范围内，如从每天大约5mg到大约120mg，从大约5mg到大约100mg，或从大约5mg到大约50mg。奈拉美生(例如，奈拉美生甲磺酸盐)的合适的日剂量为每天6.25mg，12.5mg，25mg，50mg，或75mg。利鲁唑的合适的日剂量在每天大约5mg到大约150mg的范围内，如从每天大约5mg到大约100mg，如从每天大约50mg到大约100mg，如一天两次50mg。
[0089]这里表明的日剂量将以例如每天一次，两次或三次一个或两个剂量单位给药。每个剂量单位合适的剂量因此是日剂量除以(例如相等地)每天给药的剂量单位的数量，从而一般是大约等于日剂量或其一半，三分之一，四分之一或六分之一。因此可以从这里所述的每个日剂量计算每个剂量单位的剂量。5mg的日剂量，根据选择的剂量方式，例如可以看作提供了如大约5mg，2.5mg，1.67mg，1.25mg和0.83mg的每剂量单位的剂量。相应地，每天150mg的剂量相当于用于对应的剂量方式大约150mg，75mg，50mg，37.5mg和25mg的每剂量单位的剂量。
具体实施方案
[0090]下面的实施例举例说明了本发明，但是不限制它的范围。
实施例1：奈拉美生联合利鲁唑在ALS小鼠模型中的作用
[0091]在小鼠和大鼠中过表达SOD1基因突变，模拟人类中ALS的临床和病理学特征，其中运动神经元变性而且动物在症状发作之后不久死亡。转基因SOD1(G93A)小鼠代表一种用于评估治疗介入的最常用模型。
[0092]用于该研究的小鼠的特征在于过表达人突变的酶Cu/ZnSOD1，其带有93位从甘氨酸到丙氨酸的错义突变(G93A)。突变SOD1的mRNA水平是内源小鼠SOD1的正常mRNA水平的40倍。[Gurney M.E.，J.Neurol.Sci.，1997，152 Suppl 1，S67-73.]
[0093]带有高拷贝数的人突变SOD1(G93A)的转基因小鼠的寿命是大约130天[Gurney M.E.，J.Neurol.Sci.，1997，152 Suppl 1，S67-73]，大约90天龄时疾病发作，而且在110天龄时小鼠的一个或两个后肢发生轻瘫[Wang et al.，Eur J Neurosci.2005Nov；22(9)：2376-80]。
[0094]为了修正ALS发病机理的目的，在ALS的SOD1(G93A)转基因小鼠模型中测试奈拉美生。把奈拉美生的功效与利鲁唑和美金刚的功效进行比较，利鲁唑和美金刚已经在ALS小鼠模型中显示积极效果[Wang et al.，Eur J Neurosci.2005 Nov；22(9)：2376-80]。还测试了利鲁唑和奈拉美生的联合治疗。
材料和方法
动物
[0095]SOD1-G93A小鼠模型用于该研究。该模型很好的建立用于关于运动神经元疾病(MND)的研究。该小鼠的特征在于过表达人突变的酶Cu/Zn SOD1，其显示93位从甘氨酸到丙氨酸的错义突变(G93A)，并用作家族形式的肌萎缩性侧索硬化(ALS)的小鼠模型。品种的特定名称是B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1Gur/J。
[0096]小鼠单独地关在笼里，在38天龄时可进出转笼，并允许在研究开始之前适应环境7天。在第45天开始药物治疗。光循环，温度和湿度自动控制。光照时间是5:00am-6:30pm。每天的监控表明温度和湿度分别保持在20℃±3℃与80±10％的目标范围内。动物住在聚丙烯笼子中(ca 26x20x14cm，在到达时用网格罩住(withmesh tops from arrival)，1只/笼)。笼子，床，和水瓶每隔一定间隔更换，也即每7天。该动物可随意地食用标准饮食(
MZEreich)。动物能随意获得家用优质自来水。为了监控活性水平，使动物可接近转笼。
药物
[0097]由MERZ药物公司以甲磺酸奈拉美生提供奈拉美生。美金刚由MERZ药物公司提供。由Sequoia Research Products提供利鲁唑。利鲁唑和奈拉美生口服施用。药物溶于饮用水中。基于6mL/24h的平均消耗量进行计算。美金刚每天两次皮下施用。对于所有的药物制品，假定19g(雌性小鼠)和24g(雄性小鼠)的平均成年体重。
治疗
[0098]一旦获得基因分型的结果(大约30天龄)，把转基因小鼠随机分配给治疗组，以便在整个装笼系统中治疗组都平均分布。
[0099]治疗组和动物数量如下安排：
| 组 | 治疗组 | 剂量水平(mg.kg-1.day-1)* | 动物数量 |
| 1 | 赋形剂对照 | 0 | 雄性小鼠n＝12雌性小鼠n＝12 |
| 2 | 利鲁唑 | 35 | 雄性小鼠n＝12雌性小鼠n＝12 |
| 3 | 美金刚 | 20 | 雄性小鼠n＝12雌性小鼠n＝12 |
| 4 | 奈拉美生奈拉美生 | 50150 | 雄性小鼠n＝16雌性小鼠n＝16 |
| 5 | 奈拉美生+利鲁唑奈拉美生+利鲁唑 | 50+35150+35 | 雄性小鼠n＝16雌性小鼠n＝16 |
用的是各自的盐的剂量
[0100]45天龄时开始治疗，并在疾病末期停止治疗。使用钢的剂量给药套管，以每次100μl的恒定剂量体积，每天两次皮下对治疗组3的动物剂量给药。通过雄性(24g)和雌性(19g)动物的平均成年体重，来确定溶液的浓度。用溶于饮用水的药物(利鲁唑，奈拉美生，奈拉美生加上利鲁唑的组合物)，对治疗组2，4和5的动物进行剂量给药。通过雄性(24g)和雌性(19g)动物的平均成年体重，和通过6ml饮用水的平均消耗量，来确定溶液的浓度。随机检验饮用水的消费量。
[0101]
数据评估
[0102]为了测定药物的治疗效力，每个治疗组分析4个参数。
1.疾病发作的年龄
2.第一次轻瘫的年龄
3.疾病末期的年龄(存活者)
4.转笼中的运动特性
表1疾病发作的年龄
n：被分析小鼠的数量，LC：低于95％的置信区间，UC：高于95％的置信区间
表2第一次轻瘫的年龄
n：被分析小鼠的数量，LC：低于95％的置信区间，UC：高于95％的置信区间
表3存活者
n：被分析小鼠的数量，LC：低于95％的置信区间，UC：高于95％的置信区间
表4转笼中运动活性的分析
n：被分析小鼠的数量，Rev′s：旋转，rp：转数/每，LC：下置信区间，UC：上置信区间
结果
[0102]相对于显示延迟的疾病进展的3个参数(疾病发作的年龄，第一次轻瘫和存活者的年龄)，最有效的治疗发生在联合组中(也即，口服施用奈拉美生和利鲁唑)，其延迟5到7天，在发作年龄和第一次轻瘫的年龄方面统计学上有显著差异。运动能力分析表明，在任何测试组中都没有延迟疾病进展的证据。
实施例2：评估奈拉美生联合利鲁唑用于治疗肌萎缩性侧索硬化 (ALS)
[0103]这个实验计划的目标是进行临床试验来评估包含奈拉美生和利鲁唑的组合物治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的功效。期待用包含奈拉美生和利鲁唑的组合物治疗的ALS患者证实降低的疾病进展，其明显大于利鲁唑单药治疗提供的疾病进展的降低。
研究设计
[0104]该研究的主要目标是研究遭受ALS的患者中奈拉美生对疾病进展的作用，以及奈拉美生联合利鲁唑对疾病进展的作用(如通过ALS-FRS-r测定的)。
[0105]适应性的设计方法用于该研究。在总共150名患者的治疗完成后，基于非盲间断分析，进行正式的样本大小评估。由独立的数据监控委员进行非盲间断分析。
[0106]为了确保疾病发作的位点均匀分布在两个治疗组内，已知疾病发作的位点是一个重要的协变量，根据该因子分层进行随机化。
用于分析的统计方法和群体
[0107]为了评估参与该研究的资格，患者必须满足下列标准：
·签署知情同意书
·年龄≥18和≤75岁的男性或女性患者，其诊断为实验支持的可能的，或确切的ALS，基于修饰的El Escorial标准，家族性或散发形式的ALS
·在筛选时ALS-FRS-r＞33和＜43
·通过受试者测定的疾病进展每月降低ALS-FRS-r分数＞0.4和＜1.2(从第一次发生pareses和延髓症状开始的疾病持续时间以及筛选分数计算)
·基线之前首次诊断pareses和延髓症状＞9月
·肺活量(VC)＞基于年龄的正常值的70％
·期待患者了解研究的性质，潜在的风险或不适，并遵守按照预定计划的观察和剂量给药方案
·对于进行利鲁唑治疗的患者：在基线之前施用每天100mg的固定剂量至少6周
·对于具有分娩潜能的女性(筛选之前末次月经小于1年)：基线时的妊娠试验阴性，必须使用足够的节育方法
[0108]从该研究排除满足任何下列标准的患者：
·需要侵入的换气或气管切开术
·非侵入的换气
·筛选时进行经皮的内窥镜胃造口术(PEG)
·诊断患有其他神经变性疾病例如帕金森氏病，阿尔茨海默氏病等等
·单克隆球蛋白和相关的血液学恶性肿瘤
·BMI＜18
·患有临床相关的异常ECG发现的患者
·患有除了ALS或其他的严重或不受控制的系统疾病(例如，心血管(包括心律紊乱)，肾，肺，肝，内分泌，血液学，或胃肠的)之外的临床相关的神经学或精神病学疾病的患者，其可能妨碍试验
·ALS与额颞的痴呆
·筛选或基线观察时，心脏收缩压大于160mm Hg或小于90mm Hg，或者心脏舒张压大于100mm Hg或小于50mm Hg的患者，带有或没有固定的抗高血压药物
·深静脉血栓形成和肺栓塞
·患有直立性调节障碍的患者
·AST或ALT＞正常上限2.5倍
·已知的肾机能不全
·肌酸酐＞正常上限1.5倍
·上胃肠道中吸收的临床显著紊乱
·NMDA拮抗剂(美金刚，右美沙芬，氯胺酮)或大麻素的使用
·基线之前最近6月期间乙醇，镇痛药，或麻醉药物质滥用
·需要用任何禁止的药物进行伴随治疗的患者
·参与任何调查的药物研究或在基线之前3个月内使用任何研究的药物
·以前参与该研究或任何其他的奈拉美生试验的患者
·患有已知的过敏症，超敏反应，或不耐受奈拉美生，金刚烷胺，氯胺酮，美金刚，或利鲁唑的患者添加研究药物的另外组分
·哺乳期妇女，或经妊娠试验阳性证实的孕妇
·患者可能没有遵守研究指示和/或他/她是不可靠的或可信赖的证据或怀疑
·患者不愿意或不能理解提供给他/她作为告知同意的一部分的信息，特别是关于他/她将同意被暴露的风险和不适的证据或怀疑
·CRO，研究中心或Merz药物公司的雇员或雇员的直接亲属，
[0109]用于评价每个患者的按照预定计划的观察如下：
[0110]观察1(初始筛选)：在签同意表格以后，评估受试者，期中评估初级和次级参数。通过入选/排除标准的检查，来评估受试者参与研究的合格性。
[0111]观察2(基线)：基于入选/排除标准的检查。评估受试者用于研究的合格性。使受试者熟悉研究方法以及伴随的药物。把受试者招收到研究中，并如下所述分发药物。
[0112]观察3-9：这些观察发生在基线以后1，2，3，6，9，12和15个月。对受试者评估对伴随药物以及从上次观察以来的不利事件的发生。评估初级和次级参数。如下所述分发药物。
[0113]观察10：这次观察发生在上次给药以后的第31天。评估ALS-FRS-r分数以及次级参数方面自基线的改变。
奈拉美生/利鲁唑组合物的施用
奈拉美生
[0114]甲磺酸奈拉美生25mg缓释片剂和相当的空白对照片剂作为薄膜包衣片施用。
[0115]奈拉美生(或空白对照剂)逐步增加到75mg的最高日剂量，从开始的25mg日剂量施用一周，并以每隔一周增加25mg剂量的梯级增加。
[0116]研究药物以每天3片提供(早晨，中午和晚上)。在逐步增加剂量阶段的第1周期间，患者每天接受1个奈拉美生片剂和两个空白对照片剂。第2周期间，患者每天接受2个奈拉美生片剂和1个空白对照片剂。第3周期间(和持续到研究的第15个月)，患者接受每天3个奈拉美生片剂或2个奈拉美生片剂和1个空白对照片剂(根据受试者的可耐受性)。
利鲁唑
[0117]利鲁唑以市场上可获得的片剂按每天100mg的剂量施用，该片剂包含50mg利鲁唑。
功效
[0118]使用功能评定量表以及生活质量量表来对患者进行评估。
[0119]初级结果
·ITT亚型中双盲处理15个月以后，ALS-FRS-r分数从基线的变化。
[0120]次级结果
·双盲处理3个月和9个月以后，ALS-FRS-r分数从基线开始的变化。
·受试者疾病进展斜率的变化(相较于筛选值，从基线开始到双盲处理第15个月月末ALS-FRS-r每个月的降低)
·到事件发生的时间(事件限定为死亡，气管切开术，侵入换气，或者非侵入换气的发生，以及每个单独事项的发生)
·双盲处理15个月以后，带有经皮内窥镜胃造口术管(PEG)的患者的数量
·双盲处理3，9和15个月以后，每天的非侵入换气期间从基线开始的变化
·肺活量(VC)曲线下面积，表示为筛选观察与双盲处理的第15个月月末之间的年龄正常数的百分数
·最大肺活量(VC)曲线下面的面积，表示为筛选观察与双盲处理的第15个月月末之间的年龄正常数的百分数
·双盲处理3，9和15个月以后，用手肌力试验徒手肌力测定(MMT)测定的肌肉强度从基线开始的变化
·双盲处理3，9和15个月以后，神经中心研究-不稳定量表(CNS-LS)从基线开始的变化
·双盲处理3，9和15个月以后，病理性大笑和哭泣量表(PLACS)中从基线开始的变化
·双盲处理9和15个月以后，简易形式健康调查(SF-36)中从基线开始的变化
·到非侵入换气发作的时间
·到经皮的内窥镜胃造口术管(PEG)发作的时间
数据分析
[0121]使用ANCOVA方法，以中心，治疗组，和疾病发作的位点(延髓或脊髓)作为因数，基线值作为协变量，分析ITT亚型在双盲处理15个月以后(初级功效分析)和研究过程中(次级功效参数)ALS-FRS-r分数从基线开始的变化。初级功效分析仅仅基于基线时具有固定的利鲁唑剂量的患者。
[0122]使用如上所述相同的ANCOVA方法，但是没有因数扩展，分析非侵入换气期间从基线开始的变化。
[0123]使用ANCOVA方法，以中心，治疗组，和疾病发作的位点(延髓或脊髓)作为因素的分级数据，和随机的分级斜率或基线时分级MMT分数作为协变量，分别非参数分析疾病进展的受试者斜率和最终的MMT分数方面的变化。
[0124]通过用卡方检验处理，并在用Cox比例危险模型调节疾病发作的位点(延髓或脊髓)以后，时间对事件曲线进行比较。
[0125]使用ANCOVA方法，以中心，治疗组，和疾病发作的位点(延髓或脊髓)作为因素，分析带有经皮内窥镜胃造口术管的患者的数量，肺活量(VC)和最大肺活量(FVC)的AUC。
[0126]使用ANCOVA方法，以中心，治疗组，和疾病发作的位点(延髓或脊髓)作为因数，和对应的基线值作为协变量，分析SF-36分数。
[0127]使用ANCOVA方法，以中心，治疗组，和疾病发作的位点(延髓或脊髓)作为因数，和基线值作为协变量，分析双盲处理3，9和15个月以后，中心中神经病学研究-不耐性量表(CNS-LS)从基线开始的变化。
[0128]使用ANCOVA方法，以中心，治疗组，和疾病发作的位点(延髓或脊髓)作为因数，和基线值作为协变量，分析双盲处理3，9和15个月以后，病理性的大笑和哭泣量表(PLACS)中从基线开始的变化。
[0129]对于所有的功效分析，考虑到所有的随机化患者都具有至少一种研究药物(奈拉美生或空白对照剂)的摄入，以及ALS-FRS-r分数的一个基线后测定，使用意图治疗原则。
讨论
[0130]奈拉美生/利鲁唑组合物治疗组证明降低疾病进展，其明显大于用利鲁唑和空白对照剂治疗降低的疾病进展。
*****
[0131]本发明不限于这里描述的特定实施方案的范围。实际上，除了这里描述的那些之外，本发明的各种修饰对来自上述领域的技术人员来说将是显而易见的。这些修饰预期落入附加的权利要求的范围内。
[0132]这里引用的所有专利，申请，出版物，试验方法，文献，及其他材料都引入这里作为参考。
Claims (41)
1.奈拉美生或其药学上可接受的盐联合谷氨酸盐释放抑制剂在制备治疗神经变性疾病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中神经变性疾病是运动神经元疾病。
3.如权利要求2所述的应用，其中运动神经元疾病选自肌萎缩性侧索硬化，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。
4.如权利要求3所述的应用，其中运动神经元疾病是肌萎缩性侧索硬化。
5.如前述权利要求任一项所述的应用，其中奈拉美生的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
6.如前述权利要求任一项所述的应用，其中谷氨酸盐释放抑制剂选自利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011及其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的应用，其中谷氨酸盐释放抑制剂选自利鲁唑及其药学上可接受的盐。
8.如前述权利要求任一项所述的应用，其中药物制备用于与谷氨酸盐释放抑制剂同时共同给药。
9.如权利要求8所述的应用，其中药物制备为包含奈拉美生或其药学上可接受的盐和谷氨酸盐释放抑制剂的单位剂型。
10.如权利要求9所述的应用，其中药物制备用于以5到150mg/天的剂量施用奈拉美生或其药学上可接受的盐，和5到150mg/天的剂量施用利鲁唑或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的应用，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量为5mg到100mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量为5mg到100mg/天。
12.如权利要求11所述的应用，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量为5mg到75mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量为5mg到100mg/天。
13.如权利要求12所述的应用，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量为25mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量为100mg/天。
14.如权利要求12所述的应用，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量为50mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量为100mg/天。
15.如权利要求12所述的应用，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量为75mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量为100mg/天。
16.如前述权利要求任一项所述的应用，其中制备药物用于一天一次，一天两次(b.i.d.)或一天三次施用奈拉美生或其药学上可接受的盐联合谷氨酸盐释放抑制剂。
17.如权利要求9到16中任何一项所述的应用，其中制备药物以提供处于速释制剂中的奈拉美生或其药学上可接受的盐联合谷氨酸盐释放抑制剂。
18.如权利要求9到16中任何一项所述的应用，其中制备药物以提供处于缓释制剂中的奈拉美生或其药学上可接受的盐联合谷氨酸盐释放抑制剂。
19.奈拉美生或其药学上可接受的盐联合谷氨酸盐释放抑制剂在制备治疗情绪不稳和/或假性延髓作用的药物中的应用。
20.用于治疗情绪不稳和/或假性延髓作用的包含奈拉美生或其药学上可接受的盐和谷氨酸盐释放抑制剂的组合物。
21.谷氨酸盐释放抑制剂在制备治疗情绪不稳和/或假性延髓作用的药物中的应用。
22.用于治疗情绪不稳和/或假性延髓作用的包含谷氨酸盐释放抑制剂的组合物。
23.包含奈拉美生或其药学上可接受的盐和谷氨酸盐释放抑制剂的药物组合物。
24.权利要求23的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体。
25.权利要求24的药物组合物，其是固体口服剂量形式的。
26.如权利要求23到25中任一项要求的药物组合物，其中奈拉美生以它的甲磺酸盐应用。
27.如权利要求23到26中任一项要求的药物组合物，其中谷氨酸盐释放抑制剂选自利鲁唑，RP66055，加巴喷丁，普瑞巴林，拉莫三嗪，芦贝鲁唑，磷苯妥英，西帕曲近，MS-153和FP-0011及其药学上可接受的盐。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中谷氨酸盐释放抑制剂选自利鲁唑和其药学上可接受的盐。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其被适当地包装用于以5到150mg/天的剂量施用奈拉美生或其药学上可接受的盐，和以5到150mg/天的剂量施用利鲁唑或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量是5mg到100mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量是5mg到100mg/天。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量是5mg到75mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量是5mg到100mg/天。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量是25mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量是100mg/天。
33.如权利要求31所述的药物组合物，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量是50mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量是100mg/天。
34.如权利要求31所述的药物组合物，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐的剂量是75mg/天，利鲁唑或其药学上可接受的盐的剂量是100mg/天。
35.如权利要求23到34中任一项要求的药物组合物，其被适当地包装用于一天一次，一天两次(b.i.d.)或一天三次施用。
36.如权利要求23到35中任一项要求的药物组合物，其作为速释制剂提供。
37.如权利要求23到35中任一项要求的药物组合物，其作为缓释制剂提供。
38.如权利要求23到37中任一项要求的药物组合物，用于治疗神经变性疾病。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述神经变性疾病是运动神经元疾病。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中运动神经元疾病选自肌萎缩性侧索硬化，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中运动神经元疾病是肌萎缩性侧索硬化。
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