WO2024090549A1 - 神経障害の予防又は改善剤 - Google Patents

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WO2024090549A1
WO2024090549A1 PCT/JP2023/038861 JP2023038861W WO2024090549A1 WO 2024090549 A1 WO2024090549 A1 WO 2024090549A1 JP 2023038861 W JP2023038861 W JP 2023038861W WO 2024090549 A1 WO2024090549 A1 WO 2024090549A1
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salts
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PCT/JP2023/038861
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弘章 本橋
聡 杉田
慶彦 峯岸
紗也加 野地
啓太 齊藤
彰子 川崎
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花王株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing or improving nerve disorders.
  • Neuropathy is also a common complication of diabetes (diabetic neuropathy), and in this case symptoms include alternating constipation and diarrhea, erectile dysfunction, dizziness, abnormal sweating, and other autonomic neuropathy symptoms, as well as sensory neuropathy, which causes numbness and abnormal sensations. These symptoms are thought to be the result of abnormalities in various parts of the body caused by the loss of peripheral nerve fibers and reduced nerve function. In many cases, symptoms begin with subjective symptoms such as numbness and pain in the feet, and gradually spread to the central nerves. If appropriate treatment is not given, the loss of sensory nerve fibers will cause the patient to be unable to feel pain or heat. As a result, foot ulcers will form, and if left untreated, this can lead to gangrene, and in the worst case scenario, the patient may need to have their lower limbs amputated, significantly reducing the patient's quality of life (QOL).
  • QOL quality of life
  • diabetic neuropathy The cause of diabetic neuropathy is believed to be metabolic abnormalities in peripheral nerve tissue caused by persistent hyperglycemia, and reduced blood flow due to thickening and narrowing of small blood vessels.
  • Risk factors involved in the onset and progression of diabetic neuropathy include poor glycemic control, duration of diabetes, high blood pressure, dyslipidemia, smoking, and alcohol consumption. Of these, the most important factor is poor glycemic control, and it is said that neuropathy occurs frequently in cases of poor glycemic control.
  • poor glycemic control is a risk factor for onset and progression, it has not been necessarily established whether strict glycemic control can suppress onset and progression.
  • Non-Patent Document 1 Korean Patent Document 1
  • Japan which is an ultra-aging society, it is important to develop technologies that improve decreased nerve function and prevent the decline in nerve function.
  • Neuropathic pain occurs when the damaged nerves remain excited and release excessive amounts of pain-transmitting substances from the damaged nerves. As a result, even if the cause of the pain or source of the disease is removed and the disease is cured, the pain may continue for a long time, be severe with even the slightest stimulus, be affected by changes in weather or climate, or be felt even when not moving. Neuropathic pain often manifests as symptoms such as an electric shock-like pain or severe numbness.
  • neuropathic pain is thought to be that calcium enters nerve cells through calcium channels, causing the nerve cells to become excited and release excessive neurotransmitters, so calcium channel blockers are often used to treat and prevent it.
  • Antidepressants and antiepileptic drugs may also be used.
  • narcotic analgesics such as opioids are also used.
  • hydroxybenzoic acid compounds such as vanillic acid and protocatechuic acid are known to have neuroprotective effects and improve neuropathic pain when administered in high doses (e.g., 100 mg/kg body weight/day) to animals such as mice and rats.
  • high doses e.g. 100 mg/kg body weight/day
  • protocatechuic acid also has a neuroprotective effect
  • Non-Patent Document 4 an improving effect against neuropathic pain
  • the present invention relates to the following 1) to 48).
  • An agent for preventing or improving nerve disorders comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof.
  • An agent for preventing or improving diabetic neuropathy comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2):
  • a nerve regeneration promoter comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • An agent for promoting recovery of motor function after nerve damage comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof.
  • An agent for inhibiting muscle atrophy after nerve injury comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2): 6)
  • An agent for preventing or improving neuropathic pain comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof: 7)
  • a food for preventing or improving nerve disorders comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2): 8)
  • a food for promoting recovery of motor function after nerve damage comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2):
  • a food for inhibiting muscle atrophy after nerve damage comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a food for preventing or improving neuropathic pain comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2):
  • a composition for preventing or improving a nerve disorder comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b), and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof: 14) A composition for preventing or improving diabetic neuropathy, comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b), and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof: 15) A composition for promoting nerve regeneration comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b), and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2): 16) A composition for promoting recovery of motor function after nerve injury, comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b), and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof: 17) A composition for inhibiting muscle atrophy after nerve injury, comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a)
  • a method for preventing or improving a nerve disorder comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a method for preventing or improving diabetic neuropathy comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a method for promoting nerve regeneration comprising ingesting or administering to a subject in need thereof a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a method for promoting recovery of motor function after nerve damage comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of the lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of the hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a method for inhibiting muscle atrophy after nerve damage comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of the lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of the hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a method for preventing or ameliorating neuropathic pain comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • R1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the present invention relates to providing an agent for preventing or improving neuropathy caused by nerve damage or decreased nerve function due to diabetic neuropathy.
  • the inventors searched for materials that improve nerve function and found that a combination of a specific lactone compound and a hydroxybenzoic acid compound is effective in improving decreased nerve function caused by nerve damage and diabetic neuropathy.
  • the present invention can provide medicines, quasi-drugs, foods, or supplements for preventing or improving nerve disorders.
  • the present invention can provide foods or supplements that can promote recovery of nerve function and relieve pain associated with nerve disorders, providing a new means of improving the quality of life for elderly people, patients receiving care at home due to nerve damage, and patients with disabilities due to diabetes.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the lactone compound represented by the formula (1a) is D-ribonolactone (R 1 : hydroxy group) or 2-deoxy-D-ribono-1,4-lactone (R 1 : hydrogen atom), and the lactone compound represented by the formula (1b) is glucono delta-lactone.
  • the lactone compound used in combination with the hydroxybenzoic acid compound represented by formula (2) or its salt may be one or more of the compounds represented by formulas (1a) and (1b), and two or more of them may be used, but is preferably any one of D-ribonolactone, 2-deoxy-D-ribono-1,4-lactone, and glucono delta-lactone.
  • R2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the hydroxybenzoic acid compound represented by the formula (I) refers to vanillic acid (R 2 : methyl group) or protocatechuic acid (R 2 : hydrogen atom).
  • salts of the compound represented by formula (2) include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and ammonium salts such as ammonium chloride, tetraethylammonium, and tetramethylammonium.
  • One or more of the hydroxybenzoic acid compounds represented by the formula (2) or salts thereof may be used. Either vanillic acid or a salt thereof, or protocatechuic acid or a salt thereof may be used, or both may be used in combination. Suitable combinations of the lactone compound and the hydroxybenzoic acid compound or a salt thereof include, for example, a) a combination of 2-deoxy-D-ribono-1,4-lactone and protocatechuic acid and/or vanillic acid, b) a combination of D-ribonolactone and protocatechuic acid and/or vanillic acid, and c) a combination of glucono delta lactone and protocatechuic acid and/or vanillic acid.
  • lactone compound represented by the formula (1a) or (1b) and the hydroxybenzoic acid compound represented by the formula (2) or a salt thereof can be obtained by isolating them from natural products such as plants or by chemically synthesizing them according to known methods. It is also possible to use commercially available products as shown in the examples described later.
  • one or more lactone compounds represented by the formulae (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the formula (2) are used in combination (concomitant use), but the form is not limited thereto. That is, they may be a composition in which effective amounts of each compound are formulated in a single dosage form at an appropriate mixing ratio as a combination drug, or a kit in which drugs containing effective amounts of each compound are formulated separately so that they can be used simultaneously or separately at intervals, but simultaneous use is preferred.
  • the compounding ratio can be appropriately selected depending on the material, application, or type of preparation, but is generally 1:0.0001-10, preferably 1:0.001-5, and more preferably 1:0.01-2, in terms of the mass ratio of lactone compound to hydroxybenzoic acid compound (in terms of free form).
  • the combined use of the lactone compound and the hydroxybenzoic acid compound promotes nerve regeneration (inhibits the reduction in myelin area) in a nerve regeneration model (mouse) following sciatic nerve crush treatment, at a dosage that is ineffective when the lactone compound and the hydroxybenzoic acid compound are used alone.
  • the combined use of the lactone compound and the hydroxybenzoic acid compound or a salt thereof improves motor disorders and promotes nerve regeneration in a central nerve regeneration model (zebrafish) following spinal cord crush treatment, at a dosage that is ineffective when the lactone compound and the hydroxybenzoic acid compound are used alone.
  • the combined use of the lactone compound and the hydroxybenzoic acid compound improves the decrease in nerve conduction velocity in a diabetic neuropathy model, without exhibiting a blood sugar lowering effect.
  • mice treated with sciatic nerve crush injury are known as a model of nerve regeneration (Gaudet et al., Journal of Neuroinflammation 2011, 8:110; Nico L. et al., Arch Phys Med Rehabil, 78, 70-7 (1997); Takemura et al., PLOS ONE 2012, 7: e44592), and the suppression of the reduction in myelin area in this model indicates that peripheral nerve regeneration is promoted.
  • Zebrafish treated with spinal nerve crush injury are known as a model of central nerve regeneration (Mayssa H. et al., Science, 354, 630-634 (2016)), and the promotion of recovery of motor function in this model indicates that central nerve regeneration is promoted.
  • a combination of one or more lactone compounds represented by the formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the formula (2) or salts thereof can be a preventive or ameliorating agent for neuropathy, a preventive or ameliorating agent for diabetic neuropathy, a nerve regeneration promoter, a motor function recovery promoter after nerve damage, a muscle atrophy inhibitor after nerve damage, or a preventive or ameliorating agent for pain associated with neuropathy (neuropathic pain) (referred to as a "preventive or ameliorating agent for neuropathy, etc.”), and can be used to manufacture the preventive or ameliorating agent for neuropathy, etc.
  • a combination of one or more lactone compounds represented by the formulas (1a) and (1b) of the present invention and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the formula (2) or salts thereof can be used for preventing or ameliorating neuropathy, preventing or ameliorating diabetic neuropathy, promoting nerve regeneration, promoting motor function recovery after nerve damage, promoting muscle atrophy inhibition after nerve damage, or preventing or ameliorating neuropathic pain.
  • the use may be therapeutic or non-therapeutic.
  • Non-therapeutic refers to a concept that does not include medical procedures, i.e., a concept that does not include a method of surgery, therapy, or diagnosis of a human being, and more specifically, a concept that does not include a method of surgery, therapy, or diagnosis performed on a human being by a physician or a person under the instruction of a physician.
  • neurode refers to a pathological condition in which nerve functions are impaired due to damage to nerves, aging, or the like, resulting in impairment of Schwann cells and oligodendrocytes that form nerve cells and myelin sheaths.
  • Specific symptoms include pain, loss of sensation (including numbness), tingling or burning sensation in the limbs or extremities, paresthesia, muscle weakness, muscle mass loss, impaired motor function, impaired neuromuscular reflexes, convulsions, neuromuscular paralysis, and sexual dysfunction.
  • “nerve damage” mainly includes physical damage, hemorrhagic or ischemic damage to central nerves such as the trigeminal nerve, spinal cord, and nerve roots, or peripheral nerves such as the sciatic nerve and median nerve, caused by trauma, contusion, compression, etc., and is preferably physical damage.
  • Age-related neurological dysfunction includes changes in the central nervous system, such as a decrease in motor cortex excitability and changes in cortical plasticity, and changes in the peripheral nervous system, such as a decrease in the number of axons, thinning of the myelin sheath, and fragmentation of acetylcholine receptors.
  • Diabetic neuropathy refers to neuropathy that appears after the onset of diabetes.
  • Diabetic neuropathy is divided into distal symmetric polyneuropathy and focal mononeuropathy, and the diabetic neuropathy of the present invention includes both of them.
  • Distal symmetric polyneuropathy is divided into sensory/motor neuropathy and autonomic neuropathy.
  • sensory/motor neuropathy a decrease in nerve conduction velocity is observed in nerve conduction tests from the early stage of onset, and sensory abnormalities such as spontaneous pain, numbness, paresthesias, and hypoesthesia appear in the distal lower limbs, as well as motor abnormalities such as muscle weakness, muscle atrophy, and impaired balance function. As the symptoms ascend, symptoms also appear in the distal upper limbs. Eye and facial movements are also impaired.
  • Autonomic neuropathy presents a variety of symptoms, including pupillary dysfunction, orthostatic hypotension, cardiac nerve disorders (sudden death, painless myocardial infarction), sweating disorders, gastrointestinal motility disorders (constipation, diarrhea), bladder dysfunction, erectile dysfunction, etc.
  • Localized mononeuropathy includes cranial nerve disorders (especially external ophthalmoplegia), trunk and limb neuropathy, and diabetic amyotrophy (lumbosacral root plexus neuropathy).
  • “Improvement” of neuropathy includes “prevention or treatment.”
  • "Prevention” of neuropathy means preventing or delaying the onset of neuropathy, and “treatment” means alleviating the symptoms of neuropathy or preventing or delaying the progression (worsening) of the symptoms.
  • Neerve regeneration refers to at least a partial reproduction of the normal developmental process in nerves, i.e., reproduction of at least one of the phenomena occurring during nerve repair or developmental processes such as cell proliferation, differentiation, and maturation (tissue regeneration), and preferably the result of this is a complete or partial recovery of the original nerve function (functional regeneration).
  • Promoting recovery of motor function after nerve damage means recovering from motor dysfunction (for example, motor paralysis, muscle weakness) that occurs in the region innervated by the damaged nerve due to nerve damage.
  • the nerve damage may be either peripheral nerve damage or central nerve damage, but is preferably peripheral nerve damage.
  • the cause of the nerve damage is not particularly limited, and nerve damage caused by various causes such as trauma, compression by a cast, electric shock injury, herniated disc, and stroke is applicable.
  • “Suppression of muscle atrophy after nerve damage” means suppression of the loss of muscle mass that occurs in the area controlled by the damaged nerve due to nerve damage.
  • Neuronia refers to pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system. Symptoms include a burning or tingling sensation, and hypersensitivity to touch and cold. The sense of touch can also become so sensitive that even a light touch can cause pain (allodynia, hyperesthesia). Symptoms are often accompanied by pain even when at rest (spontaneous pain).
  • neuropathic pain can be diagnosed by answering the following seven questions on a five-point scale (0 points, a little (1 point), some (2 points), very much (3 points), very much (4 points)), and then determining the total score (a score of 6 or more indicates neuropathic pain) (Rinsei Gait 47: 565-574, 2012).
  • the skin in the painful area swells or turns red or reddish purple.
  • the main diseases that cause neuropathic pain include the above-mentioned nerve disorders or diseases that can cause nerve disorders, such as, but not limited to, herniated disc, low back pain, entrapment neuropathy, sciatica, trigeminal neuralgia, carpal tunnel syndrome, lumbar spondylolisthesis, spinal stenosis, multiple sclerosis, Guillain-Barré syndrome, sequelae of stroke, pain after herniorrhaphy, and postherpetic neuralgia.
  • nerve disorders or diseases that can cause nerve disorders such as, but not limited to, herniated disc, low back pain, entrapment neuropathy, sciatica, trigeminal neuralgia, carpal tunnel syndrome, lumbar spondylolisthesis, spinal stenosis, multiple sclerosis, Guillain-Barré syndrome, sequelae of stroke, pain after herniorrhaphy, and postherpetic neuralgia.
  • “Improvement” of neuropathic pain includes “prevention or treatment.”
  • "Prevention” of neuropathic pain means preventing or delaying the onset of neuropathic pain
  • “treatment” means reducing neuropathic pain or preventing or delaying the progression (worsening) of neuropathic pain.
  • the agent for preventing or improving neuropathy of the present invention can itself be various compositions, such as a medicine, quasi-drug or food, that exhibits the effect of preventing or improving neuropathy, the effect of preventing or improving diabetic neuropathy, the effect of promoting nerve regeneration, the effect of promoting recovery of motor function after nerve damage, the effect of inhibiting muscle atrophy after nerve damage, or the effect of preventing or improving neuropathic pain, or can be a material or preparation for incorporation into these.
  • the above-mentioned foods include not only general foods and beverages, but also foods, functional foods, foods for the sick, foods for specified health uses, foods with functional claims, and supplements that are labeled as such as necessary.
  • the above-mentioned pharmaceuticals (including quasi-drugs) containing the active ingredient of the present invention may be administered in any dosage form, but oral administration is preferred.
  • the active ingredient can be mixed with a solid or liquid pharmaceutical non-toxic carrier suitable for administration methods such as oral administration, rectal administration, and injection, and administered in the form of a conventional pharmaceutical formulation.
  • Such preparations include, for example, solid preparations such as tablets, granules, powders, and capsules; liquid preparations such as solutions, suspensions, and emulsions; and lyophilized preparations.
  • These preparations can be prepared by conventional methods for formulation, by appropriately adding conventional additives such as stabilizers, wetting agents, emulsifiers, binders, isotonicity agents, and excipients.
  • the food containing the active ingredient of the present invention may be in the form of soft drinks, tea drinks, coffee drinks, fruit juice drinks, carbonated drinks, jellies, wafers, biscuits, bread, noodles, sausages, and other foods and beverages, nutritional foods, and other foods, as well as nutritional supplement compositions in the same form as the oral preparations described above (solid preparations such as tablets, capsules, and lozenges). Among these, tablets are preferred.
  • Foods of various forms can be prepared using the active ingredient of the present invention alone or in appropriate combination with other food ingredients, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, flavorings, stabilizers, colorants, antioxidants, moisturizers, thickeners, etc.
  • the content of the lactone compound represented by formula (1a) or (1b) in the above composition varies depending on the form of use, but is preferably 0.0000001% by mass or more, more preferably 0.000001% by mass or more, and preferably 0.01% by mass or less, more preferably 0.005% by mass or less, and also preferably 0.0000001 to 0.01% by mass, more preferably 0.000001 to 0.005% by mass.
  • the content of the hydroxybenzoic acid compound represented by formula (2) or its salt in the above composition varies depending on the form of use, but is preferably 0.00000002 mass% or more, more preferably 0.0000002 mass% or more, and preferably 0.001 mass% or less, more preferably 0.0005 mass% or less, and also preferably 0.00000002 to 0.001 mass%, more preferably 0.0000002 to 0.0005 mass%, calculated as the free hydroxybenzoic acid compound.
  • the dosage or intake of the above-mentioned medicines (including quasi-drugs) and foods may vary depending on the condition, body weight, sex, age, or other factors of the subject.
  • the amount of the lactone compound represented by formula (1a) or (1b) per adult (body weight 60 kg) per day is preferably 0.6 mg or more, more preferably 1 mg or more, and preferably 50 mg or less, more preferably 20 mg or less, and is preferably 0.6 to 50 mg, more preferably 2 to 20 mg.
  • the amount of the hydroxybenzoic acid compound represented by formula (2) or a salt thereof, calculated as the free form of the hydroxybenzoic acid compound, per day is preferably 0.0002 mg or more, more preferably 0.002 mg or more, and preferably 5 mg or less, more preferably 4 mg or less, and is preferably 0.0002 to 5 mg, more preferably 0.002 to 4 mg.
  • Those to whom the present invention is administered for the prevention or improvement of neuropathy may include, for example, humans with reduced nerve function and various symptoms of neuropathy (sensory loss, paresthesia, muscle weakness, reduced neuromuscular reflexes, convulsions, neuromuscular paralysis, etc.), diabetic patients with sensory/motor neuropathy, autonomic neuropathy, or localized mononeuropathy, diabetic patients or humans with high blood sugar levels who wish to prevent, suppress, or delay the onset of such neuropathy, people who wish to maintain or improve nerve function, and people who have developed or are at risk of developing various symptoms of neuropathic pain (burning pain or tingling sensation in the buttocks, thighs, shins, calves, knees, ankles, toes, elbows, fingers, shoulders, back, lower back, etc., allodynia, hypersensitivity, etc.).
  • the present invention further discloses the following aspects.
  • ⁇ 1> An agent for preventing or improving nerve disorders comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • An agent for preventing or improving diabetic neuropathy comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • ⁇ 3> A nerve regeneration promoter comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • ⁇ 4> An agent for promoting recovery of motor function after nerve damage, comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • An agent for inhibiting muscle atrophy after nerve damage comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • ⁇ 6> An agent for preventing or improving neuropathic pain, comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof.
  • a food for preventing or improving nerve disorders comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a food for preventing or improving diabetic neuropathy comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a food for promoting nerve regeneration comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a food for promoting recovery of motor function after nerve damage comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a food for inhibiting muscle atrophy after nerve damage comprising a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • ⁇ 13> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for the production of an agent for preventing or improving a nerve disorder.
  • ⁇ 14> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for the production of an agent for preventing or improving diabetic neuropathy.
  • ⁇ 15> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2) for producing a nerve regeneration promoter.
  • ⁇ 16> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for producing an agent for promoting motor function recovery after nerve damage.
  • ⁇ 17> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2) for producing an agent for inhibiting muscle atrophy after nerve damage.
  • ⁇ 20> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for producing a food for preventing or improving diabetic neuropathy.
  • ⁇ 21> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2) for producing a food for promoting nerve regeneration.
  • ⁇ 22> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2) for producing a food for promoting recovery of motor function after nerve damage.
  • ⁇ 23> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2) for producing a food for suppressing muscle atrophy after nerve damage.
  • ⁇ 24> Use of a combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2) for producing a food for preventing or improving neuropathic pain.
  • ⁇ 25> A combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for preventing or ameliorating nerve disorders.
  • ⁇ 26> A combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for preventing or ameliorating diabetic neuropathy.
  • ⁇ 27> A combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for promoting nerve regeneration.
  • ⁇ 28> A combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for promoting recovery of motor function after nerve damage.
  • ⁇ 29> A combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for suppressing muscle atrophy after nerve damage.
  • ⁇ 30> A combination of one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof for preventing or ameliorating neuropathic pain.
  • a method for preventing or improving a nerve disorder comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2):
  • a method for preventing or improving diabetic neuropathy comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2):
  • a method for promoting nerve regeneration comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • ⁇ 40> A method for promoting recovery of motor function after nerve damage, comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2): ⁇ 41> A method for inhibiting muscle atrophy after nerve damage, comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • a method for preventing or ameliorating neuropathic pain comprising ingesting or administering to a subject in need thereof one or more of lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b) in combination with one or more of hydroxybenzoic acid compounds or salts thereof represented by the following formula (2).
  • compositions for preventing or improving a nerve disorder comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b), and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof:
  • compositions for preventing or improving diabetic neuropathy comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b), and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof:
  • ⁇ 45> A composition for promoting nerve regeneration, comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b), and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof: ⁇ 46>
  • composition for promoting recovery of motor function after nerve damage comprising one or more lactone compounds represented by the following formulas (1a) and (1b), and one or more hydroxybenzoic acid compounds represented by the following formula (2) or salts thereof: ⁇ 47>
  • a composition for inhibiting muscle atrophy after nerve injury comprising one or more lactone compounds represented by
  • the neuropathy is preferably a decrease in neuropathy due to a physical injury to the central or peripheral nerves.
  • the content of the lactone compound represented by the following formula (1a) or (1b) is preferably 0.0000001% by mass or more, more preferably 0.000001% by mass or more, and preferably 0.01% by mass or less, more preferably 0.005% by mass or less, and also preferably 0.0000001 to 0.01% by mass, more preferably 0.000001 to 0.005% by mass.
  • the content of the hydroxybenzoic acid compound represented by the following formula (2) or a salt thereof, calculated as the free hydroxybenzoic acid compound is preferably 0.00000002% by mass or more, more preferably 0.0000002% by mass or more, and preferably 0.001% by mass or less, more preferably 0.0005% by mass or less, and also preferably 0.00000002 to 0.001% by mass, more preferably 0.0000002 to 0.0005% by mass.
  • the administration or intake amount of the lactone compound represented by the following formula (1a) or (1b) and the hydroxybenzoic acid compound represented by the following formula (2) or a salt thereof, or of a medicine (including quasi-drug) or food containing the same, in the case of oral administration or intake is preferably 0.5 mg or more, more preferably 1 mg or more, and preferably 60 mg or less, more preferably 20 mg or less, and also preferably 0.5 to 60 mg, more preferably 1 to 20 mg, per adult (body weight 60 kg) per day, as the lactone compound represented by the following formula (1).
  • the administration or intake amount of the lactone compound represented by the following formula (1a) or (1b) and the hydroxybenzoic acid compound represented by the following formula (2) or a salt thereof, or of the medicine (including quasi-drug) or food containing the same, in the case of oral administration or intake is preferably 0.00005 mg or more, more preferably 0.0005 mg or more, and preferably 5 mg or less, more preferably 4 mg or less, and also preferably 0.00005 to 5 mg, more preferably 0.0005 to 4 mg, per adult (body weight 60 kg) per day, calculated in terms of the free hydroxybenzoic acid compound, of the hydroxybenzoic acid compound represented by the following formula (2) or a salt thereof.
  • R1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • Example 1 Improvement of nerve damage in a central nervous system regeneration model induced by spinal cord crush injury
  • Sham group, control diet: (Sham) 2.
  • Crush group, control diet: (Crush) 3.
  • Crush group, 2-deoxy-D-ribono-1,4-lactone + protocatechuic acid diet: (Crush + PL) 7.
  • the sham and spinal nerve crush groups were fed Otohime (Nisshin Marubeni Feed) as normal food, while the groups administered each ingredient were fed the same food mixed with the active ingredient dissolved in 50% EtOH.
  • the content ratio of each ingredient in the food is as shown in Table 1 below.
  • the feed was freeze-dried using a freeze dryer and coated with lard at a ratio of 20% of the feed.
  • Each animal was given 10 mg of feed per day (5 mg twice a day, at 9:00 in the morning and 16:00 in the evening).
  • 2-deoxy-D-ribono-1,4-lactone As 2-deoxy-D-ribono-1,4-lactone, protocatechuic acid, and vanillic acid, the following commercially available products (model numbers, manufacturers) were used.
  • ⁇ 2-Deoxy-ribono-1,4-lactone QB-2141, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Protocatechuic acid P6857, LKT Labs, Inc.
  • Vanillic acid 84-04462, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • SCC Spinal Cord Crush
  • Example 2 Improvement of nerve damage in a central nervous system regeneration model induced by spinal cord crush injury (2)
  • Sham group, control diet: (Sham) 2.
  • Crush group, control diet: (Crush) 3.
  • Crush group protocatechuic acid + vanillic acid + D-ribonolactone diet: (Crush + PVDr)
  • the sham and spinal nerve crush groups were fed Otohime (Nisshin Marubeni Feed) as normal food, while the groups administered each ingredient were fed the same food mixed with the active ingredient dissolved in 50% EtOH.
  • the content ratio of each ingredient in the food is as shown in Table 2 below.
  • the feed was freeze-dried using a freeze dryer and coated with lard at a ratio of 20% of the feed.
  • Each animal was given 10 mg of feed per day (5 mg twice a day, at 9:00 in the morning and 16:00 in the evening).
  • Glucono-delta-lactone, D-ribonolactone, protocatechuic acid, and vanillic acid were used as the following commercially available products (model numbers, manufacturers).
  • SCC Spinal Cord Crush
  • the right leg was subjected to sciatic nerve crush treatment.
  • the hair of the thigh part of the mouse was shaved, and the sciatic nerve was exposed after making an incision of about 1 cm.
  • the sciatic nerve was crushed by compressing it with tweezers for 10 seconds, and the incision was sutured and disinfected with isodine.
  • the hair of the thigh part of the mouse was shaved, and the incision was made of about 1 cm, and the sciatic nerve was exposed after making an incision, and the incision was sutured and disinfected with isodine.
  • the mice were allowed to feed each diet ad libitum.
  • the diet composition is shown in Table 3.
  • the protocatechuic acid, vanillic acid, and lactone used were the commercially available products (model numbers, manufacturers) shown below.
  • Protocatechuic acid (P6857, LKT Labs, Inc.) Vanillic acid (084-04462, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ⁇ 2-Deoxy-ribono-1,4-lactone (QB-2141, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • Example 4 Neuropathy Improvement Effect of Streptozotocin Administration on Diabetic Neuropathy Model 1 Streptozotocin (150 mg/kg, diluted with citrate buffer pH 4.0) or citrate buffer (pH 4.0) was intraperitoneally administered to 3-week-old C57BL/6J mice, and 5 days after administration, blood was sampled from the tail vein and blood glucose levels were measured. Individuals with blood glucose levels of 280 mg/dL or higher were selected. For individuals with blood glucose levels below 280 mg/dL, streptozotocin was administered again, and individuals with blood glucose levels of 280 mg/dL or higher 5 days after administration were selected.
  • the diet composition is shown in Table 4.
  • Vanillic acid 84-04462, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • 2-Deoxy-ribono-1,4-lactone QB-2141, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the right leg was subjected to sciatic nerve crush treatment.
  • the hair of the thigh part of the mouse was shaved, and the sciatic nerve was exposed after making an incision of about 1 cm.
  • the sciatic nerve was crushed by compressing it with tweezers for 10 seconds, and the incision was sutured and disinfected with isodine.
  • the hair of the thigh part of the mouse was shaved, and the incision was made of about 1 cm, and the sciatic nerve was exposed after making an incision, and the incision was sutured and disinfected with isodine.
  • the mice were allowed to feed each diet ad libitum.
  • the diet composition is shown in Table 3.
  • the vanillic acid, lactone, and glucono-delta-lactone used were the following commercially available products (model numbers, manufacturers).
  • Vanillic acid (084-04462, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ⁇ 2-Deoxy-ribono-1,4-lactone (QB-2141, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Gluconodeltalactone (073-01572, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • Example 6 Effect of 2-deoxy-ribono-1,4-lactone and vanillic acid combined on a model of neuropathic pain caused by nerve branch ligation injury (spare nerve injury)
  • SNI Spared nerve injury
  • the thigh was incised about 1 cm, and the tibial nerve and peroneal nerve of the left leg were ligated with 8-0 silk thread.
  • the tibial nerve and peroneal nerve distal to the ligation site were excised with 2-4 mm scissors, and the incision was sutured with 6-0 silk thread.
  • the diet was solid and made with Oriental Yeast.
  • the composition of the diet is shown in Table 6.
  • 2-DL refers to 2-deoxy-ribono-1,4-lactone
  • VA refers to vanillic acid.
  • the following commercially available compounds (model numbers, manufacturers) were used. ⁇ 2-DL: QB-2141, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ⁇ VA: 084-04462, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.

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Abstract

神経損傷や糖尿病性神経障害による神経機能低下によって生じる神経障害の予防又は改善剤を提供する。　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害の予防又は改善剤。 （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）

Description

神経障害の予防又は改善剤
　本発明は、神経障害の予防又は改善剤に関する。
　神経組織が損傷を受けると、損傷を受けた神経が支配する効果器に障害が起こる。神経損傷の代表的な例である脳卒中の患者数は、日本国内で約１２０万人と非常に多く、社会的損失は甚大である。
　脳卒中や交通事故などにより、神経損傷が生じた場合、神経機能を回復するために、リハビリテーションが推奨されている。しかしながら、現状のリハビリテーションによる当該機能の回復効果は、不十分であり、リハビリテーションを行っても障害が残る場合や、社会復帰できない場合が多く報告されている。このように、従来のリハビリテーションによる神経機能回復効果には限界があり、リハビリテーション効果を促進する作用を有する有用な手段が求められている。
　また、神経障害は、糖尿病の合併症（糖尿病性神経障害）としても多く見られる症状で、この場合、便秘と下痢のくり返し、勃起障害、立ちくらみ、発汗異常などの自律神経障害や感覚鈍麻や異常感覚を呈する感覚神経障害などを発現する。これらは、末梢神経線維の脱落や神経機能の低下によって、体の各部に異常をきたした結果と考えられている。多くの場合、足のしびれ、痛みなどの自覚症状に始まり徐々に中枢側の神経へと症状が拡大し、適切な治療を受けないと感覚神経線維の脱落により痛みや熱さを感じることができなくなる。その結果、足潰瘍の形成、さらに放置すると壊疽となり、最悪、下肢切断となり、患者のＱｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ（ＱＯＬ）は著しく低下する。
　糖尿病性神経障害の原因は、持続的な高血糖による末梢神経組織の代謝異常や細小血管の肥厚、狭窄に伴う血流低下とされる。糖尿病性神経障害の発症・進展に関与するリスク因子には、血糖コントロールの不良、糖尿病罹病期間、高血圧、脂質異常、喫煙、飲酒等があるが、これらのうち最も重要な因子は血糖コントロールの不良であり、血糖コントロールの不良な症例では高頻度に神経障害が出現すると言われている。しかしながら、血糖コントロール不良が発症・進展のリスク因子であるとしても、厳格な血糖コントロールを行えば、発症・進展が抑制されるかについては、必ずしも確立されていない。
　現在までのところ、糖尿病性神経障害の根治的治療法は確立されておらず、痛みの症状を軽くする対症療法やアルドース還元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタット（Epalrestat））等の神経障害の進行を抑える治療がメインとなっている。
　また、加齢に伴う筋機能低下においても、神経機能低下の寄与が報告されており（非特許文献１）、超高齢社会の日本において、低下した神経機能を改善させる技術や神経機能の低下を予防する技術の創出は重要である。
　神経が障害を受けると多くの場合、痛みとして感受される（神経障害性疼痛）。疼痛は、日常生活の不便や不快感、労働意欲の減退を招き、生活の質（Quality of Life）の低下を招く。神経障害性疼痛は、障害を受けた神経が興奮し続け、障害を受けた神経から痛みを伝達する物質が過剰に放出されている状態である。そのため、痛みの原因や病原巣が除去されて疾病が治っても、痛みが長期間続いたり、少しの刺激で強い痛みを感じたり、天気・気候の変化で痛みを感じたり、動かなくとも痛みを感じたりしてしまう。神経障害性疼痛は、しばしば、電気が走るような痛みや強いしびれなどの症状として発現する。
　神経障害性疼痛は、カルシウムチャネルを通じてカルシウムが神経細胞内に入ることによって神経細胞が興奮し、神経伝達物質が過剰に放出されることがメカニズムの一つと考えられていることから、その治療・予防にはカルシウムチャネル阻害剤が用いられる場合が多い。また、抗うつ薬や抗てんかん薬が用いられる場合もある。さらに、これらの薬物では痛みが治まらず、日常動作に障害となる場合は、オピオイドのような麻薬系の鎮痛薬も用いられる。
　一方、バニリン酸やプロトカテク酸のようなヒドロキシ安息香酸化合物には、マウスやラットなどの動物に対して高用量（例えば１００ｍｇ／Ｋｇ体重／１日）で投与した場合に、神経保護作用や神経性疼痛に対する改善効果があることが知られている。例えば、バニリン酸には神経保護作用があること（非特許文献２）、プロトカテク酸にも、神経保護作用（非特許文献３）、神経性疼痛に対する改善作用（非特許文献４）等があることが報告されている。
　しかしながら、ヒドロキシ安息香酸化合物を特定のラクトン化合物と併用した場合に、神経障害に対して優れた改善効果を発揮することは全く知られていない。
　　〔非特許文献１〕Nutrition 28: 495-503, 2012
　　〔非特許文献２〕Pharm Biol. May;53(5):630-6, 2015
　　〔非特許文献３〕Neuroscience. May 21;491:23-31, 2022
　　〔非特許文献４〕Bosn J Basic Med Sci. Apr 1;22(2):217-228, 2022
　本発明は、以下の１）～４８）に係るものである。
　１）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害の予防又は改善剤。
　２）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる糖尿病性神経障害の予防又は改善剤。
　３）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経再生促進剤。
　４）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の運動機能回復促進剤。
　５）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の筋萎縮抑制剤。
　６）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害性疼痛の予防又は改善剤。
　７）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害の予防又は改善用食品。
　８）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる糖尿病性神経障害の予防又は改善用食品。
　９）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経再生促進用食品。
　１０）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の運動機能回復促進用食品。
　１１）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の筋萎縮抑制用食品。
　１２）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害性疼痛の予防又は改善用食品。
　１３）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経障害の予防又は改善用組成物。
　１４）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する糖尿病性神経障害の予防又は改善用組成物。
　１５）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経再生促進用組成物。
　１６）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経損傷後の運動機能回復促進用組成物。
　１７）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経損傷後の筋萎縮抑制用組成物。
　１８）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経障害性疼痛の予防又は改善用組成物。
　１９）神経障害の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２０）糖尿病性神経障害の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２１）神経再生促進剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２２）神経損傷後の運動機能回復促進剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２３）神経損傷後の筋萎縮抑制剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２４）神経障害性疼痛の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２５）神経障害の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２６）糖尿病性神経障害の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２７）神経再生促進用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２８）神経損傷後の運動機能回復促進用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　２９）神経損傷後の筋萎縮抑制用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　３０）神経障害性疼痛の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　３１）神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　３２）糖尿病性神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　３３）神経再生を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　３４）神経損傷後の運動機能回復を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　３５）神経損傷後の筋萎縮を抑制するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　３６）神経障害性疼痛を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　３７）神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　３８）糖尿病性神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　３９）神経再生を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　４０）神経損傷後の運動機能回復を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　４１）神経損傷後の筋萎縮を抑制するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　４２）神経障害性疼痛を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　４３）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経障害の予防又は改善方法。
　４４）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、糖尿病性神経障害の予防又は改善方法。
　４５）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経再生促進方法。
　４６）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経損傷後の運動機能回復促進方法。
　４７）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経損傷後の筋萎縮抑制方法。
　４８）下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経障害性疼痛の予防又は改善方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
脊髄挫滅後の運動機能低下に及ぼす作用（１）。* p<0.05  vs. Crush by Dunn test 脊髄挫滅後の運動機能低下に及ぼす作用（２）。* p<0.05  vs. Crush by Dunn test 坐骨神経挫滅後の神経再生に及ぼす作用（１）。＊ p< 0.05, ＊＊ p< 0.01, ＊＊＊ p< 0.001 vs. Crush by Dunnett test 血糖値に及ぼす作用。＊＊ p < 0.01 vs. B by Dunnett test 糖尿病性神経障害に及ぼす作用。＊＊ p < 0.01 vs. B by Dunnett test 坐骨神経挫滅後の神経再生に及ぼす作用（２）。＊ p< 0.05, ＊＊＊ p< 0.001 vs. Crush by Dunn test ＳＮＩ処置による神経障害性疼痛に及ぼす作用。＊ p< 0.05, ＊＊ p< 0.01 vs. 対照群 by Mann-Whitney U test
発明の詳細な説明
　本発明は、神経損傷や糖尿病性神経障害による神経機能低下によって生じる神経障害の予防又は改善剤を提供することに関する。
　本発明者らは、神経機能を向上する素材を探索したところ、特定のラクトン化合物とヒドロキシ安息香酸化合物の組み合わせに、神経損傷や糖尿病神経障害による神経機能低下を改善する効果があることを見出した。
　本発明によれば、神経障害を予防又は改善するための医薬品、医薬部外品、食品又はサプリメントを提供することができる。本発明によれば、食品又はサプリメントによる神経機能回復促進や神経障害に伴う疼痛の緩和が可能になるので、高齢者や神経損傷により自宅で介護を受ける患者、糖尿病により障害を受けた患者に対し、ＱＯＬ改善に資する新たな手段を提供することができる。
　本発明において、下記式（１ａ）及び（１ｂ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示す。）
で表されるラクトン化合物のうち、式（１ａ）で表されるラクトン化合物はＤ－リボノラクトン（Ｒ１：ヒドロキシ基）又は２－デオキシ－Ｄ－リボノ－１，４－ラクトン（Ｒ１：水素原子）であり、式（１ｂ）で表されるラクトン化合物はグルコノデルタラクトンである。
　式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩と組み合わせて使用される、上記のラクトン化合物は、式（１ａ）及び（１ｂ）で表される化合物の１種以上であればよく、２種以上を用いることもできるが、好ましくは、Ｄ－リボノラクトン、２－デオキシ－Ｄ－リボノ－１，４－ラクトン又はグルコノデルタラクトンのいずれか１種である。
　また、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
で表されるヒドロキシ安息香酸化合物は、バニリン酸（Ｒ２：メチル基）又はプロトカテク酸（Ｒ２：水素原子）を指す。
　前記式（２）で示される化合物の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、塩化アンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩等が挙げられる。
　前記式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩はその１種以上を用いればよく、バニリン酸又はその塩、プロトカテク酸又はその塩のいずれかを用いることができるが、両者を合わせて用いても良い。
　上記ラクトン化合物とヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の好適な組み合わせとしては、例えば、ａ）２－デオキシ－Ｄ－リボノ－１，４－ラクトンと、プロトカテク酸及び／又はバニリン酸の組合せ、ｂ）Ｄ－リボノラクトンと、プロトカテク酸及び／又はバニリン酸の組合せ、ｃ）グルコノデルタラクトンと、プロトカテク酸及び／又はバニリン酸の組合せが挙げられる。
　前記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるラクトン化合物と前記式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩は、公知の方法に従って、植物等の天然物から分離すること、化学合成することにより取得できる。また、後述の実施例で示すように市販品を使用することも可能である。
　本発明においては、前記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と、前記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上が組み合わせて使用（併用）されるが、その態様は限定されない。すなわち、配合剤としてそれぞれの有効量を適当な配合比において一つの剤型に製剤化した組成物でも、またそれぞれの有効量を含有する薬剤を単独に製剤化したものを同時に又は間隔を空けて別々に使用できるようにしたキットであってもよいが、同時使用が好ましい。
　前記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と前記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて配合剤とする場合の配合比率は、素材、用途又は製剤の種類に応じて適宜選択することができるが、概ね、ラクトン化合物とヒドロキシ安息香酸化合物（遊離体換算）の質量比で１：０．０００１～１０、好ましくは１：０．００１～５、さらに好ましくは１：０．０１～２である。
　後記実施例に示すように、前記ラクトン化合物とヒドロキシ安息香酸化合物の併用は、坐骨神経挫滅処置による神経再生モデル（マウス）において、ラクトン化合物及びヒドロキシ安息香酸化合物をそれぞれ単体で用いた場合には効果を示さない投与量で、神経再生促進作用（ミエリン面積の減少抑制作用）を発揮する。また、前記ラクトン化合物とヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の併用は、脊髄挫滅処置による中枢神経再生モデル（ゼブラフィッシュ）において、ラクトン化合物及びヒドロキシ安息香酸化合物をそれぞれ単体で用いた場合には効果を示さない投与量で、運動障害を改善し、神経再生を促進する。さらに、前記ラクトン化合物とヒドロキシ安息香酸化合物の併用は、血糖低下作用を示すことなく、糖尿病性神経障害モデルにおいて、神経伝導速度の低下を改善する。
　坐骨神経挫滅処置したマウスは神経再生モデルとして知られており（Gaudet et al., Journal of Neuroinflammation 2011, 8:110、Nico L．et al., Arch Phys Med Rehabil,78,70-7（1997）、Takemura et al., PLOS ONE 2012, 7: e44592）、当該モデルにおいてミエリン面積の減少が抑制されたことは、末梢神経の再生が促進されたことを意味する。また、脊髄神経挫滅処置したゼブラフィッシュは中枢神経再生モデルとして知られており（Mayssa H. et el., Science, 354, 630-634(2016)）、当該モデルにおいて運動機能の回復が促進されたことは、中枢神経の再生が促進されたことを意味する。
　したがって、前記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と前記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせは、神経障害の予防又は改善剤、糖尿病性神経障害の予防又は改善剤、神経再生促進剤、神経損傷後の運動機能回復促進剤、神経損傷後の筋萎縮抑制剤、又は神経障害に伴う疼痛（神経障害性疼痛）の予防又は改善剤（「神経障害の予防又は改善剤等」と称する）となり得、また、当該神経障害の予防又は改善剤等を製造するために使用することができる。すなわち、本発明の前記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と前記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせは、神経障害の予防又は改善、糖尿病性神経障害の予防又は改善、神経再生の促進、神経損傷後の運動機能回復促進、神経損傷後の筋萎縮抑制の促進、又は神経障害性疼痛の予防又は改善のために使用することができる。
　ここで、使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
　本発明において、「神経障害」とは、神経損傷や加齢等に伴って神経細胞及び髄鞘を形成するシュワン細胞やオリゴデンドロサイトが障害され、神経機能が低下する病態を意味し、具体的には、疼痛、感覚喪失(無感覚を含む)、四肢又は体肢におけるピリピリ感又は灼熱感、知覚異常、筋力低下、筋量低下、運動機能低下、神経筋反射の低下、けいれん、神経筋麻痺、性機能障害等の症状が挙げられる。
　ここで、「神経損傷」としては、外傷、打撲傷、圧迫等による、三叉神経、脊髄、神経根等の中枢又は坐骨神経や正中神経等の末梢神経の物理的損傷や出血性若しくは虚血性損傷が主として挙げられ、好ましくは物理的損傷である。
　また、加齢に伴う神経機能障害には、例えば運動皮質興奮性の減少や皮質可塑性の変化等の中枢神経の変化や、神経軸索本数の減少やミエリン鞘の薄層化、アセチルコリン受容体の断片化等の末梢神経の変化が挙げられる。
　「糖尿病性神経障害」とは、糖尿病発症後に出現する神経障害を指す。「糖尿病性神経障害」は、遠位性対称性の多発神経障害と局所性の単神経障害に分けられるが、本発明の糖尿病性神経障害には、その両者が含まれる。
　遠位性対称性の多発神経障害は、感覚・運動神経障害と自律神経障害に分けられ、感覚・運動神経障害では、発症早期から神経伝導検査による神経伝導速度の低下が認められ、下肢末端に、自発痛・しびれ感・錯感覚・感覚鈍麻などの感覚異常や、筋力低下や筋萎縮、バランス機能の低下などの運動機能異常が出現し、症状が上行するとともに上肢末端にも症状が現れる。さらに、眼球運動や顔面の動きも障害される。
　自律神経障害は、瞳孔機能異常、起立性低血圧、心臓神経の障害（突然死、無痛性心筋梗塞）、発汗異常、消化管の運動障害（便秘、下痢）、膀胱の機能障害、勃起障害など多彩な病態を呈する。局所性の単神経障害には、脳神経障害（特に外眼筋麻痺）、体幹・四肢の神経障害、糖尿病筋萎縮（腰仙部根神経叢神経障害）などが含まれる。
　神経障害（糖尿病性神経障害を含む）の「改善」とは、「予防又は治療」を含む意である。神経障害の「予防」とは、神経障害が発症することを防止又は遅延させることを意味し、「治療」とは、神経障害の症状を軽減すること、或いは症状の進行（悪化）を防止又は遅延させることを意味する。
　「神経再生」とは、神経における正常発生の過程を少なくとも一部再現すること、すなわち、細胞の増加、分化、成熟等の神経の修復又は神経の発生過程で生じる現象のうち少なくとも一つが再現されること（組織再生）、好ましくは、その結果として、本来の神経の機能が完全又は部分的に回復する現象（機能再生）を意味する。
　「神経損傷後の運動機能回復促進」とは、神経損傷に伴い、当該損傷を受けた神経支配領域で発症する運動機能障害（例えば、運動麻痺、筋力低下）を回復することを意味する。
　神経損傷は、末梢神経損傷及び中枢神経損傷のいずれであってもよいが、末梢神経損傷であることが好ましい。神経損傷の原因は特に限定されず、外傷、ギプスによる圧迫、電撃傷、椎間板ヘルニア、脳卒中等の種々の原因による神経損傷が適用対象となる。
　「神経損傷後の筋萎縮抑制」とは、神経損傷に伴い、当該損傷を受けた神経支配領域で発症する筋量低下の抑制を意味する。
　「神経障害性疼痛」とは、体性感覚神経系の病変や疾患によって引き起こされる疼痛を意味する。その症状は、灼熱痛またはチクチク感を感じたり、触覚や低温に過敏になったりすることが挙げられる。また、触覚は非常に敏感になり、軽く触れられただけで痛みを感じることがある（アロディニア、感覚過敏）。また、その症状は、安静にしていても痛みが生じている状態（自発痛）である場合が多い。
　神経障害性疼痛の診断は、例えば、以下に示す７つの質問に対して、５段階評価（（０点）、少しある（１点）、ある（２点）、強くある（３点）、非常に強くある（４点））で回答し、その合計得点（６点以上で神経障害性疼痛）で判定する方法が知られている（臨整外４７：５６５－５７４，２０１２）。
　１）針で刺されるような痛みがある
　２）電気が走るような痛みがある
　３）焼けるようなひりひりする痛みがある
　４）しびれの強い痛みがある
　５）衣類が擦れたり，冷風に当たったりするだけで痛みが走る
　６）痛みの部位の感覚が低下していたり，過敏になっていたりする
　７）痛みの部位の皮膚がむくんだり，赤や赤紫に変色したりする
　神経障害性疼痛の原因となる主な疾患としては、上述の神経障害又は神経障害を起こし得る疾患が挙げられ、例えば、椎間板ヘルニア、腰痛症、絞扼性ニューロパチー、坐骨神経痛、三叉神経痛、手根管症候群、腰椎すべり症、脊柱管狭窄症、多発性硬化症、ギランバレー症候群、脳卒中後遺症、ヘルニア縫合術後痛、帯状疱疹後神経痛などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　神経障害性疼痛の「改善」とは、「予防又は治療」を含む意である。神経障害性疼痛の「予防」とは、神経障害性疼痛が発症することを防止又は遅延させることを意味し、「治療」とは、神経障害性疼痛を軽減すること、或いは神経障害性疼痛の進行（悪化）を防止又は遅延させることを意味する。
　本発明の神経障害の予防又は改善剤等は、それ自体、神経障害の予防又は改善効果、糖尿病性神経障害の予防又は改善効果、神経再生促進効果、神経損傷後の運動機能回復促進効果、神経損傷後の筋萎縮抑制効果、又は神経障害性疼痛の予防又は改善効果を発揮する各種組成物、例えば医薬品、医薬部外品又は食品となり、或いはこれらへ配合するための素材又は製剤となり得る。
　なお、上記の食品（「神経損傷又は加齢に起因する神経障害の予防又は改善用食品」、「糖尿病性神経障害の予防又は改善用食品」、「神経再生促進用食品」、「神経損傷後の運動機能回復促進用食品」、「神経損傷後の筋萎縮抑制用食品」、「神経障害性疼痛の予防又は改善用食品」とも称す）には、一般飲食品のほか、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品、機能性表示食品、サプリメントが包含される。
　本発明の有効成分を含む上記医薬品（医薬部外品を含む）は、任意の投与形態で投与され得るが、経口投与が好ましい。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射等の投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬品製剤の形態で投与することができる。
　このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥剤等が挙げられる。これらの製剤は、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤、賦形剤等の慣用の添加剤を適宜添加し、製剤上の常套手段により調製することができる。
　また、本発明の有効成分を配合した上記食品の形態は、清涼飲料水、茶系飲料、コーヒー飲料、果汁飲料、炭酸飲料、ゼリー、ウエハース、ビスケット、パン、麺、ソーセージ等の飲食品や栄養食等の各種食品の他、さらには、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、トローチ剤等の固形製剤）の栄養補給用組成物が挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。
　種々の形態の食品は、本発明の有効成分を単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて調製することができる。
　上記組成物（例えば、医薬品、医薬部外品、食品）中の前記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるラクトン化合物の含有量は、その使用形態により異なるが、好ましくは０．００００００１質量％以上、より好ましくは０．０００００１質量％以上、且つ好ましくは０．０１質量％以下、より好ましく０．００５質量％以下であり、また好ましくは０．００００００１～０．０１質量％、より好ましくは０．０００００１～０．００５質量％である。
　上記組成物（例えば、医薬品、医薬部外品、食品）中の前記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の含有量は、その使用形態により異なるが、当該ヒドロキシ安息香酸化合物遊離体換算で、好ましくは０．０００００００２質量％以上、より好ましくは０．００００００２質量％以上、且つ好ましくは０．００１質量％以下、より好ましくは０．０００５質量％以下であり、また好ましくは０．０００００００２～０．００１質量％、より好ましくは０．００００００２～０．０００５質量％である。
　上記の医薬品（医薬部外品を含む）や食品の投与量又は摂取量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与又は摂取の場合、成人（体重６０Ｋｇ）１人当たり、式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるラクトン化合物として、１日あたり、好ましくは０．６ｍｇ以上、より好ましくは１ｍｇ以上で、且つ好ましくは５０ｍｇ以下、より好ましくは２０ｍｇ以下である、また、好ましくは０．６～５０ｍｇ、より好ましくは２～２０ｍｇである。
　また、式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩としては、１日あたり当該ヒドロキシ安息香酸化合物遊離体換算で、好ましくは０．０００２ｍｇ以上、より好ましくは０．００２ｍｇ以上で、且つ好ましくは５ｍｇ以下、より好ましくは４ｍｇ以下である、また、好ましくは０．０００２～５ｍｇ、より好ましくは０．００２～４ｍｇである。
　本発明の神経障害の予防又は改善等を摂取又は投与する対象者としては、例えば、神経機能が低下し、神経障害の各種症状（感覚喪失、知覚異常、筋力低下、神経筋反射の低下、けいれん、神経筋麻痺等）を発症したヒト、感覚・運動神経障害や自律神経障害又は局所性の単神経障害を発症した糖尿病患者、糖尿病患者或いは血糖値が高めのヒトであって、同神経障害の発症の防止、抑制又は遅延を望むヒト、神経機能の維持・向上を望むヒト、神経障害性疼痛の各種症状（尻、太もも、すね、ふくらはぎ、膝、足首、足指、肘、手指、肩、背中、腰等の灼熱痛またはチクチク感、アロディニア、感覚過敏等）を発症したヒト又は発症する恐れのあるヒトが挙げられる。
　上述した実施形態に関し、本発明においてはさらに以下の態様が開示される。
　＜１＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害の予防又は改善剤。
　＜２＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる糖尿病性神経障害の予防又は改善剤。
　＜３＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経再生促進剤。
　＜４＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の運動機能回復促進剤。
　＜５＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の筋萎縮抑制剤。
　＜６＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害性疼痛の予防又は改善剤。
　＜７＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害の予防又は改善用食品。
　＜８＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる糖尿病性神経障害の予防又は改善用食品。
　＜９＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経再生促進用食品。
　＜１０＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の運動機能回復促進用食品。
　＜１１＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の筋萎縮抑制用食品。
　＜１２＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害性疼痛の予防又は改善用食品。
　＜１３＞神経障害の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜１４＞糖尿病性神経障害の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜１５＞神経再生促進剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜１６＞神経損傷後の運動機能回復促進剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜１７＞神経損傷後の筋萎縮抑制剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜１８＞神経障害性疼痛の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜１９＞神経障害の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜２０＞糖尿病性神経障害の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜２１＞神経再生促進用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜２２＞神経損傷後の運動機能回復促進用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜２３＞神経損傷後の筋萎縮抑制用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜２４＞神経障害性疼痛の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
　＜２５＞神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　＜２６＞糖尿病性神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　＜２７＞神経再生を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　＜２８＞神経損傷後の運動機能回復を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　＜２９＞神経損傷後の筋萎縮を抑制するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　＜３０＞神経障害性疼痛を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
　＜３１＞神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　＜３２＞糖尿病性神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　＜３３＞神経再生を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　＜３４＞神経損傷後の運動機能回復を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　＜３５＞神経損傷後の筋萎縮を抑制するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　＜３６＞神経障害性疼痛を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
　＜３７＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経障害の予防又は改善方法。
　＜３８＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、糖尿病性神経障害の予防又は改善方法。
　＜３９＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経再生促進方法。
　＜４０＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経損傷後の運動機能回復促進方法。
　＜４１＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経損傷後の筋萎縮抑制方法。
　＜４２＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経障害性疼痛の予防又は改善方法。
　＜４３＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経障害の予防又は改善用組成物。
　＜４４＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する糖尿病性神経障害の予防又は改善用組成物。
　＜４５＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経再生促進用組成物。
　＜４６＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経損傷後の運動機能回復促進用組成物。
　＜４７＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経損傷後の筋萎縮抑制用組成物。
　＜４８＞下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経障害性疼痛の予防又は改善用組成物。
　＜４９＞＜１＞、＜７＞、＜１３＞、＜２５＞、＜３１＞、＜３７＞、＜４３＞において、神経障害は、好ましくは、中枢若しくは末梢神経の物理的損傷による神経機能の低下に伴う神経機能低下である。
　＜５０＞＜１＞～＜２４＞、＜４３＞～＜４８＞における剤、食品又は組成物において、下記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるラクトン化合物の含有量は、好ましくは０．００００００１質量％以上、より好ましくは０．０００００１質量％以上、且つ好ましくは０．０１質量％以下、より好ましく０．００５質量％以下であり、また好ましくは０．００００００１～０．０１質量％、より好ましくは０．０００００１～０．００５質量％である。
　＜５１＞＜１＞～＜２４＞、＜４３＞～＜４８＞における剤、食品又は組成物において、下記式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の含有量は、当該ヒドロキシ安息香酸化合物遊離体換算で、好ましくは０．０００００００２質量％以上、より好ましくは０．００００００２質量％以上、且つ好ましくは０．００１質量％以下、より好ましくは０．０００５質量％以下であり、また好ましくは０．０００００００２～０．００１質量％、より好ましくは０．００００００２～０．０００５質量％である。
　＜５２＞＜１＞～＜４２＞において、下記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるラクトン化合物と下記式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩、又はこれを含有する医薬品（医薬部外品を含む）又は食品の投与又は摂取量は、経口投与又は摂取の場合、成人（体重６０Ｋｇ）１人当たり、下記式（１）で表されるラクトン化合物として、１日あたり、好ましくは０．５ｍｇ以上、より好ましくは１ｍｇ以上で、且つ好ましくは６０ｍｇ以下、より好ましくは２０ｍｇ以下であり、また好ましくは０．５～６０ｍｇ、より好ましくは１～２０ｍｇである。
　＜５３＞＜１＞～＜４２＞において、下記式（１ａ）又は（１ｂ）で表されるラクトン化合物と下記式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩、又はこれを含有する医薬品（医薬部外品を含む）又は食品の投与又は摂取量は、経口投与又は摂取の場合、成人（体重６０Ｋｇ）１人当たり、下記式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩としては、１日あたり当該ヒドロキシ安息香酸化合物遊離体換算で、好ましくは０．００００５ｍｇ以上、より好ましくは０．０００５ｍｇ以上で、且つ好ましくは５ｍｇ以下、より好ましくは４ｍｇ以下であり、また好ましくは０．００００５～５ｍｇ、より好ましくは０．０００５～４ｍｇである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
実施例１　脊髄挫滅処置による中枢神経再生モデルに対する神経障害改善作用（１）
　３－１２カ月齢のゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ　ｒｅｒｉｏ）を、体重や最大遊泳速度が均等になるように群分けした（ｎ＝５－２４）。
　１．Ｓｈａｍ群，対照食：（Ｓｈａｍ）
　２．Ｃｒｕｓｈ群，対照食：（Ｃｒｕｓｈ）
　３．Ｃｒｕｓｈ群，２－デオキシ－Ｄ－リボノ－１，４－ラクトン食：（Ｃｒｕｓｈ＋Ｌ）
　４．Ｃｒｕｓｈ群，プロトカテク酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋Ｐ）
　５．Ｃｒｕｓｈ群，バニリン酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋Ｖ）
　６．Ｃｒｕｓｈ群，２－デオキシ－Ｄ－リボノ－１，４－ラクトン＋プロトカテク酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＰＬ）
　７．Ｃｒｕｓｈ群，２－デオキシ－Ｄ－リボノ－１，４－ラクトン＋バニリン酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＶＬ）
　Ｓｈａｍ及び脊髄神経挫滅（Ｃｒｕｓｈ）群は通常の餌としておとひめ（日清丸紅飼料）を、各成分投与群には同様の餌に５０％ＥｔＯＨに溶かした活性成分を混ぜた。各成分の餌中に占める含有比率は下記の表１の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　その後、凍結乾燥機でフリーズドライ処理を行い、餌に対して２０％量のラードでコーティングを行った。餌は１匹当たり１日１０ｍｇ（朝９：００と夕１６：００に５ｍｇずつ２回）与えた。
　２－デオキシ－Ｄ－リボノ－１，４－ラクトン、プロトカテク酸、及びバニリン酸は、以下に示す市販品（型番、製造元）を使用した。
　・２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトン（ＱＢ－２１４１，富士フイルム和光純薬）
　・プロトカテク酸（Ｐ６８５７，ＬＫＴ　Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ）
　・バニリン酸（０８４－０４４６２，富士フイルム和光純薬）
　脊髄挫滅（Ｓｐｉｎａｌ　Ｃｏｒｄ　Ｃｒｕｓｈ；ＳＣＣ）処置は魚の背びれの付け根の位置を３ｍｍ程度剃刀で切開し、ピンセットで１秒間圧迫することで挫滅した。Ｓｈａｍ群では切開のみを行った。術後、傷口からの感染症を防ぐためにメチレンブルー（日動、約６０００倍希釈）溶液中で３日間、飼育した。ＳＣＣ処置の１週間前から餌の投与を開始し、処置２１日後まで飼育し、適宜最大遊泳速度及び体重の測定を行った。
　最大遊泳速度の測定は、流水運動負荷装置（パーソナルタンクPT-70S（（株）西日本流体技研）をゼブラフィッシュ試験用に改造したもの）を用いて行った。１０分間、１Ｈｚの速度で魚を順化させた後、１分ごとに１Ｈｚ加速し、泳げなくなったステージの前時点での流速を最大遊泳速度と定義した（１Ｈｚ＝４．５ｃｍ／ｓｅｃ）。「泳げなくなる」とは、魚が水流に逆らえず、水槽下流側の網に張り付いた状態を指す。統計は、Ｄｕｎｎ　ｔｅｓｔを用い、有意水準はＰ＜０．０５とした。
　結果を図１に示す。
　Ｃｒｕｓｈ群と比較して、ラクトン化合物又はヒドロキシ安息香酸化合物の単独投与群（Ｃｒｕｓｈ＋Ｌ群、Ｃｒｕｓｈ＋Ｐ群、Ｃｒｕｓｈ＋Ｖ群）では効果が確認されなかった一方で、ラクトン化合物及びヒドロキシ安息香酸化合物の併用投与群（Ｃｒｕｓｈ＋ＰＬ群、Ｃｒｕｓｈ＋ＶＬ群）においては、最大遊泳速度の回復促進が確認された（エンドポイント時点でｎ＝４－７）。
実施例２　脊髄挫滅処置による中枢神経再生モデルに対する神経障害改善作用（２）
　６カ月齢のゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ　ｒｅｒｉｏ）を、体重や最大遊泳速度が均等になるように群分けした（ｎ＝６－１６）。
　１．Ｓｈａｍ群，対照食：（Ｓｈａｍ）
　２．Ｃｒｕｓｈ群，対照食：（Ｃｒｕｓｈ）
　３．Ｃｒｕｓｈ群，プロトカテク酸＋バニリン酸＋グルコノデルタラクトン食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＰＶＧＤＬ）
　４．Ｃｒｕｓｈ群，プロトカテク酸＋バニリン酸＋Ｄ－リボノラクトン食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＰＶＤｒ）
　Ｓｈａｍ及び脊髄神経挫滅（Ｃｒｕｓｈ）群は通常の餌としておとひめ（日清丸紅飼料）を、各成分投与群には同様の餌に５０％ＥｔＯＨに溶かした活性成分を混ぜた。各成分の餌中に占める含有比率は下記の表２の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　その後、凍結乾燥機でフリーズドライ処理を行い、餌に対して２０％量のラードでコーティングを行った。餌は１匹当たり１日１０ｍｇ（朝９：００と夕１６：００に５ｍｇずつ２回）与えた。
　グルコノデルタラクトン、Ｄ－リボノラクトン、プロトカテク酸、及びバニリン酸は、以下に示す市販品（型番、製造元）を使用した。
　・グルコノデルタラクトン（４２００９，扶桑化学工業）
　・Ｄ―リボノラクトン（３５５－２０５４１，富士フイルム和光純薬）
　・プロトカテク酸（Ｐ６８５７，ＬＫＴ　Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ）
　・バニリン酸（０８４－０４４６２，富士フイルム和光純薬）
　脊髄挫滅（Ｓｐｉｎａｌ　Ｃｏｒｄ　Ｃｒｕｓｈ；ＳＣＣ）処置は魚の背びれの付け根の位置を３ｍｍ程度剃刀で切開し、ピンセットで１秒間圧迫することで挫滅した。Ｓｈａｍ群では切開のみを行った。術後、傷口からの感染症を防ぐためにメチレンブルー（日動、約６０００倍希釈）溶液中で３日間、飼育した。ＳＣＣ処置の１週間前から餌の投与を開始し、処置２１日後まで飼育し、適宜最大遊泳速度及び体重の測定を行った。
　最大遊泳速度の測定は、流水運動負荷装置（パーソナルタンクＰＴ－７０Ｓ（（株）西日本流体技研）をゼブラフィッシュ試験用に改造したもの）を用いて行った。１０分間、１Ｈｚの速度で魚を順化させた後、１分ごとに１Ｈｚ加速し、泳げなくなったステージの前時点での流速を最大遊泳速度と定義した（１Ｈｚ＝４．５ｃｍ／ｓｅｃ）。「泳げなくなる」とは、魚が水流に逆らえず、水槽下流側の網に張り付いた状態を指す。統計は、Ｄｕｎｎ　ｔｅｓｔを用い、有意水準はＰ＜０．０５とした。
　結果を図２に示す。
　Ｃｒｕｓｈ群と比較して、ヒドロキシ安息香酸化合物とラクトン化合物の併用群（Ｃｒｕｓｈ＋ＰＶＧＤＬ群、Ｃｒｕｓｈ＋ＰＶＤｒ群）群において、最大遊泳速度の回復促進が確認された（エンドポイント時点でｎ＝６－１５）。
実施例３　坐骨神経挫滅処置による神経再生モデルに対する神経障害改善作用（１）
　７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを１週間予備飼育した後、体重が等しくなるように、下記の８群に群わけした（各群ｎ＝１０）。
　１．Ｓｈａｍ群，対照食：（Ｓｈａｍ）
　２．Ｃｒｕｓｈ群，対照食：（Ｃｒｕｓｈ）
　３．Ｃｒｕｓｈ群，ラクトン食：（Ｃｒｕｓｈ＋Ｌ）
　４．Ｃｒｕｓｈ群，プロトカテク酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋Ｐ）
　５．Ｃｒｕｓｈ群，バニリン酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋Ｖ）
　６．Ｃｒｕｓｈ群，ラクトン＋プロトカテク酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＰＬ）
　７．Ｃｒｕｓｈ群，ラクトン＋バニリン酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＶＬ）
　８．Ｃｒｕｓｈ群，ラクトン＋プロトカテク酸＋バニリン酸食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＰＶＬ）
　各食餌で７日間、自由摂餌で飼育した後に、右足の坐骨神経挫滅処置を施した。マウス太もも部分を毛刈りし、１ｃｍ程度を切開した上で、坐骨神経を露出させた。ピンセットで坐骨神経を１０秒間圧迫することで挫滅し、切開部を縫合し、イソジンにて消毒した。偽手術群は、マウス太もも部分を毛刈りし、１ｃｍ程度を切開し、坐骨神経を露出させたうえで、切開部を縫合し、イソジンにて消毒した。なお、坐骨神経挫滅後も各食餌を自由摂餌させた。餌組成は表３に示した。
　プロトカテク酸、バニリン酸及びラクトンは、以下に示す市販品（型番、製造元）を使用した。
　・プロトカテク酸（Ｐ６８５７，ＬＫＴ　Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ）
　・バニリン酸（０８４－０４４６２，富士フイルム和光純薬）
　・２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトン（ＱＢ－２１４１，富士フイルム和光純薬）
　坐骨神経挫滅５週後にマウスを解剖に供した。腓骨神経を単離し、２．５％グルタールアルデヒドで前固定し（４℃、一晩）、１％オスミウム酸で後固定した（４℃、２時間）。エポン樹脂に包埋後、Ｓｅｍｉ－ｔｈｉｎ（１．５ｕｍ）切片を作製し、０．５％トルイジンブルー染色した。オールインワン蛍光顕微鏡（キーエンス）にて撮像後、ミエリン鞘の面積をハイブリッドセルカウント（キーエンス）により、定量した。定量は、腓骨神経内の全てのミエリン化した神経軸索を対象とした（各群ｎ＝５－８）。統計は、Ｄｕｎｎｅｔｔ　ｔｅｓｔを用い、有意水準はＰ＜０．０５とした（＊　ｐ＜０．０５，＊＊　ｐ＜０．０１，＊＊＊　ｐ＜０．００１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
　結果を図３に示す。
　Ｃｒｕｓｈ＋ＰＬ群、Ｃｒｕｓｈ＋ＶＬ群、Ｃｒｕｓｈ＋ＰＶＬ群は坐骨神経挫滅によるミエリン面積の減少を有意に抑制した。即ち、ヒドロキシ安息香酸化合物及びラクトン化合物はそれぞれ単体では活性を示さないが、ヒドロキシ安息香酸化合物（プロトカテク酸もしくはバニリン酸、もしくはその両方）をラクトン化合物（２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトン）と併用することにより神経再生促進作用を示した（図３）。
実施例４　ストレプトゾトシン投与による糖尿病性神経障害モデルに対する神経障害改善作用
　１）３週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにストレプトゾトシン（１５０ｍｇ／ｋｇ，クエン酸バッファー　ｐＨ４．０で希釈）、もしくは、クエン酸バッファー（ｐＨ４．０）を腹腔内投与し、投与５日後に尾静脈から一部採血し、血糖値を測定した。血糖値が２８０ｍｇ／ｄＬ以上になった個体を選別した。血糖値が２８０ｍｇ／ｄＬ未満の個体については、再度ストレプトゾトシンを投与し、投与５日後に血糖値が２８０ｍｇ／ｄＬ以上になった個体を選抜した。血糖値に大きな差が出ないように群分けし（溶媒投与－対照食群、ストレプトゾトシン投与－２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトン群、ストレプトゾトシン投与－バニリン酸群、ストレプトゾトシン投与－２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトン＋バニリン酸群。各群ｎ＝６－１０）、各食餌で飼育した。餌の組成を表４に示す。
各化合物は以下に示す市販品（型番、製造元）を使用した。
　・バニリン酸（０８４－０４４６２，富士フイルム和光純薬）
　・２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトン（ＱＢ－２１４１，富士フイルム和光純薬）
　２）食餌負荷８週後に、尾部より採血し、随時血糖値を測定した。
　３）食餌負荷９週後に、麻酔下で腓腹神経の神経伝導速度（sensory nerve conduction velocity: ＳＮＣＶ）を筋電図誘発電位検査装置（ＭＥＢ－９４０２ＭＢ）で測定した。
　統計はＤｕｎｎｅｔｔ　ｔｅｓｔを用いた。有意水準はＰ＜０．０５とした。
　４）結果
　ａ）食餌負荷８週後の血糖値を図４に示す。
　ストレプトゾトシン投与により、血糖値の著明な増加が認められた。しかしながら、各成分食を摂取することによる血糖値の変化は認められなかった。
　ｂ）食餌負荷９週後の神経伝導検査の結果を図５に示す。
　ストレプトゾトシン投与により、ＳＮＣＶが有意に低下した。一方で、ラクトン＋バニリン酸食を摂取することにより、ストレプトゾトシン投与による神経伝導速度の低下が有意に改善した（図５）。
実施例５　坐骨神経挫滅処置による神経再生モデルに対する神経障害改善作用（２）
　７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを１週間予備飼育した後、体重が等しくなるように、下記の８群に群わけした（各群ｎ＝１０）。
　１．Ｓｈａｍ群，対照食：（Ｓｈａｍ）
　２．Ｃｒｕｓｈ群，対照食：（Ｃｒｕｓｈ）
　３．Ｃｒｕｓｈ群，ラクトン＋バニリン酸（ＶＬ）食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＶＬ）
　４．Ｃｒｕｓｈ群，グルコノデルタラクトン＋バニリン酸（ＶＧ）食：（Ｃｒｕｓｈ＋ＶＧ）
　５．Ｃｒｕｓｈ群，バニリン酸（Ｖ）食：（Ｃｒｕｓｈ＋Ｖ）
　６．Ｃｒｕｓｈ群，ＧＤＬ（Ｇ）食：（Ｃｒｕｓｈ＋Ｇ）
　各食餌で７日間、自由摂餌で飼育した後に、右足の坐骨神経挫滅処置を施した。マウス太もも部分を毛刈りし、１ｃｍ程度を切開した上で、坐骨神経を露出させた。ピンセットで坐骨神経を１０秒間圧迫することで挫滅し、切開部を縫合し、イソジンにて消毒した。偽手術群は、マウス太もも部分を毛刈りし、１ｃｍ程度を切開し、坐骨神経を露出させたうえで、切開部を縫合し、イソジンにて消毒した。なお、坐骨神経挫滅後も各食餌を自由摂餌させた。餌組成は表３に示した。
　バニリン酸、ラクトン及びグルコノデルタラクトンは、以下に示す市販品（型番、製造元）を使用した。
　・バニリン酸（０８４－０４４６２，富士フイルム和光純薬）
　・２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトン（ＱＢ－２１４１，富士フイルム和光純薬）
　・グルコノデルタラクトン（０７３－０１５７２, 富士フイルム和光純薬）
　坐骨神経挫滅５週後にマウスを解剖に供した。腓骨神経を単離し、２．５％グルタールアルデヒドで前固定し（４℃、２時間）、１％オスミウム酸で後固定した（４℃、１．５時間）。エポン樹脂に包埋後、Ｓｅｍｉ－ｔｈｉｎ（１．５ｕｍ）切片を作製し、０．５％トルイジンブルー染色した。オールインワン蛍光顕微鏡（キーエンス）にて撮像後、ミエリン鞘の面積をハイブリッドセルカウント（キーエンス）により、定量した。定量は、腓骨神経内の全てのミエリン化した神経軸索を対象とした（各群ｎ＝７－９）。統計は、Ｄｕｎｎ　ｔｅｓｔを用い、有意水準はＰ＜０．０５とした（＊　ｐ＜０．０５，＊＊＊　ｐ＜０．００１）。
　結果を図６に示す。
　Ｃｒｕｓｈ＋ＶＬ群、Ｃｒｕｓｈ＋ＶＧ群は坐骨神経挫滅によるミエリン面積の減少を有意に抑制した。即ち、ヒドロキシ安息香酸化合物（バニリン酸）及びグルコノデルタラクトンはそれぞれ単体では活性を示さないが、ヒドロキシ安息香酸化合物（バニリン酸）をラクトン化合物（グルコノデルタラクトン）と併用することにより神経再生促進作用を示した（図６）。
実施例６　神経枝結紮損傷（ｓｐａｒｅｄ　ｎｅｒｖｅ　ｉｎｊｕｒｙ）による神経障害性疼痛モデルに対する２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトン及びバニリン酸併用の効果
　１）５１－５４週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにＳｐａｒｅｄ　Ｎｅｒｖｅ　Ｉｎｊｕｒｙ（ＳＮＩ）処置を施した。具体的には、マウス左足の大腿部を毛刈りし、アルコールとイソジンで消毒した。大腿部を１ｃｍほど切開し、左足の脛骨神経および腓骨神経を８－０絹糸で結紮した。結紮部位よりも遠位の脛骨神経および腓骨神経を２－４ｍｍハサミで切除し、切開部を６－０絹糸で縫合した。ＳＮＩ処置１週前から各食餌で飼育した（対照食、２－ＤＬ＋ＶＡ食）（各群ｎ＝１２－１６）。餌は固形飼料とし、各飼料はオリエンタル酵母で作製した。餌の組成を表６に示した。
　「２－ＤＬ」は、２－デオキシ－リボノ－１，４－ラクトンを指し、「ＶＡ」は、バニリン酸を指す。
　各化合物は以下に示す市販品（型番、製造元）を使用した。
　　・２－ＤＬ：ＱＢ－２１４１，富士フイルム和光純薬
　　・ＶＡ：０８４－０４４６２，　富士フイルム和光純薬
　２）ＳＮＩ処置１，２週後にＶｏｎ　Ｆｒｅｙテストによる痛み評価を行った。Ｖｏｎ　Ｆｒｅｙテスト２日前より、毎日、マウスを格子状の金網の上におき、アニマルチャンバー内で６０分馴化した。試験当日も同様にチャンバー内で４０分以上馴化し、自発運動が消失したのを確認した。Ｓｅｍｍｅｓ－Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメント　０．１６ｇを腓腹神経の支配領域である小趾に垂直に３秒押し付け、逃避反応を観察した。１回の刺激ごとに３分の間隔をとり、５回刺激の反応率で示した。
　痛み評価は計数データとして扱い、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｕ検定を用いた。有意水準はｐ＜０．０５とした。
　３）結果
　ａ）ＳＮＩ処置１，２週後のＶｏｎ　Ｆｒｅｙテストの結果を図７に示した。
　ＳＮＩ処置による神経障害性疼痛への２－ＤＬとＶＡの併用作用を検討するために、Ｖｏｎ　Ｆｒｅｙテストによる痛み評価を行った。対照群と比較して、２－ＤＬとＶＡの併用（２－ＤＬ＋ＶＡ）群では、ＳＮＩ処置１，２週後において、Ｖｏｎ　Ｆｒｅｙテストの反応率の有意な低下が認められた。すなわち、２－ＤＬとＶＡの併用摂取により、神経障害性疼痛が有意に抑制されることが示された。
 

Claims (49)

  1. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害の予防又は改善剤。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  2. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる糖尿病性神経障害の予防又は改善剤。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  3. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経再生促進剤。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  4. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の運動機能回復促進剤。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  5. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の筋萎縮抑制剤。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  6. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害性疼痛の予防又は改善剤。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  7. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害の予防又は改善用食品。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  8. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる糖尿病性神経障害の予防又は改善用食品。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  9. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経再生促進用食品。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  10. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の運動機能回復促進用食品。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  11. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経損傷後の筋萎縮抑制用食品。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  12. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせてなる神経障害性疼痛の予防又は改善用食品。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  13. 　神経障害が中枢若しくは末梢神経の物理的損傷による神経機能の低下である、請求項１記載の剤又は請求項７記載の食品。
  14. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経障害の予防又は改善用組成物。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  15. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する糖尿病性神経障害の予防又は改善用組成物。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  16. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経再生促進用組成物。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  17. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経損傷後の運動機能回復促進用組成物。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  18. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経損傷後の筋萎縮抑制用組成物。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  19. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上、及び下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を含有する神経障害性疼痛の予防又は改善用組成物。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  20. 　神経障害の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  21. 　糖尿病性神経障害の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  22. 　神経再生促進剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  23. 　神経損傷後の運動機能回復促進剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  24. 　神経損傷後の筋萎縮抑制剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  25. 　神経障害性疼痛の予防又は改善剤を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  26. 　神経障害の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  27. 　糖尿病性神経障害の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  28. 　神経再生促進用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  29. 　神経損傷後の運動機能回復促進用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  30. 　神経損傷後の筋萎縮抑制用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  31. 　神経障害性疼痛の予防又は改善用食品を製造するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  32. 　神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  33. 　糖尿病性神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  34. 　神経再生を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  35. 　神経損傷後の運動機能回復を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  36. 　神経損傷後の筋萎縮を抑制するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  37. 　神経障害性疼痛を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせ。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  38. 　神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  39. 　糖尿病性神経障害を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  40. 　神経再生を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  41. 　神経損傷後の運動機能回復を促進するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  42. 　神経損傷後の筋萎縮を抑制するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  43. 　神経障害性疼痛を予防又は改善するための、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上の組み合わせの非治療的使用。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  44. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経障害の予防又は改善方法。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  45. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、糖尿病性神経障害の予防又は改善方法。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  46. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経再生促進方法。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  47. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経損傷後の運動機能回復促進方法。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  48. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経損傷後の筋萎縮抑制方法。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
  49. 　下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表されるラクトン化合物の１種以上と下記式（２）で示されるヒドロキシ安息香酸化合物又はその塩の１種以上を組み合わせて必要な対象に摂取又は投与する、神経障害性疼痛の予防又は改善方法。
    （式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を示す。）
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