CN110179779A - 预防或治疗抗缺氧和抗高原反应的化合物 - Google Patents

预防或治疗抗缺氧和抗高原反应的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了抗缺氧损伤和抗高原反应的药物，能使初到高原的内地人群保持较强的体力和运动能力，快速适应高原的不利环境。本发明的药物可以起到即能预防高原反应，又能保持正常的工作和生活能力，克服了所有的高原上使用的药物如中药红景天的来源复杂，质量无法保证，效果有争议，西药乙酰唑胺不能保持体力等缺点。具有来源方便，剂量小，保持正常体力的优点。

Description

预防或治疗抗缺氧和抗高原反应的化合物
技术领域
本发明涉及药物领域，特别是涉及预防和/或治疗由缺氧引起的疾病、预防高原反应、增强应急能力、和/或提高耐力的的化合物。
背景技术
组织缺氧是因组织供氧不足或用氧功能发生障碍。组织缺氧会导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常的病理变化。它涉及多个医学领域，例如高原环境医学、航空与航天医学、运动医学等各个学科。
高原反应是人体组织对缺氧的一种应急反应。在高原环境下，人类所遇到的首要问题是缺氧。高原的低气压、低氧分压严重影响人体健康，其最主要的影响有两个:一是各种高原病，严重者危及生命；二是严重影响人的劳动能力,易产生运动性疲劳。
高原病可分为急性高原病和慢性高原病，并且在静息状态即可发病。其中,急性高原病包括急性高原反应、高原肺水肿、高原脑水肿；慢性高原病包括慢性高原反应、高原心脏病、高原红细胞增多症、高原血压异常(高原高血压、高原低血压)等。
有些初上高原的人虽然不会产生强烈的高原反应而得高原病，但普遍会有运动性疲劳。这是由于高原缺氧,动脉血氧分压下降,组织细胞缺氧，氧化磷酸化过程受阻,三磷酸腺苷(ATP)等高能化合物生成减少,以致机体活动能力下降。
缺乏高原适应性锻炼的平原人进入高原地区,劳动能力普遍降低。在高原长时间的剧烈运动可以造成缺氧加重,从而使机体利用氧的能力受到限制,各种代谢产物在体内大量储存,更容易诱发运动疲劳。快速到达4500m高原时,最大劳动能力可降至平原的50％。海拔高度越高,劳动能力降低越明显。虽然随着在高原驻留时间的延长,劳动能力有所恢复,但仍显著低于平原水平。
我国的高原面积约有300多万平方公里,约占国土面积的1/3。其中,海拔3000m以上高原占国土面积的1/6,生活着几千万的人口。随着西部大开发战略的实施，经济开发、国防建设、高原旅游、科学考察的需要,奔赴高原的人越来越多。因此,如何提高平原人进入高原后快速的适应高原的环境并保持劳动能力,缓解体力疲劳是迫切需要解决的问题。因此开发和研究具有抗高原反应功效的药物，尤其是还能够保持这些初上高原的人群的正常劳动和工作能力尤为重要。
目前，我国临床上还没有有效的抗高原反应的药物。原因是研究具有抗高原反应功效和提高高原劳动能力的药物难度非常大。由于高原是我国特有的地理特征，所以国际上很少有针对性的研究报道高原反应方面的药物。目前国内这方面的研究也才刚刚开始，因此报道较少，尤其是化学药方面的报道更少。目前我国研究较多的是藏药。比如常用的红景天药材。红景天属我国有70余种,西藏有32种。因此，红景天的产地来源比较复杂,难以形成统一的质量控制体系，疗效也极有争议。
发明内容
本发明是针对目前在临床上还没有有效的用于抗缺氧损伤包括高原反应方面的药物的现状，发明了一种用于治疗和预防抗缺氧包括抗高原反应的药物。本发明的药物具有很好的效果，并且药物本身安全有效，没有毒副作用。
本发明提了了一种抗缺氧、抗高原反应、增强应急能力、和/或提高耐力的药物，优选的为抗缺氧损伤和/或抗高原反应的药物。
本发明还提供了一种在低压低氧的环境下，快速适应环境、保持耐力、提高耐力、延缓疲劳、保持体能、增加体能、消除疲劳和/或增强应急能力的药物。
本发明还提供了一种在常压常氧的环境下，快速适应环境、保持耐力、提高耐力、延缓疲劳、保持体能、增加体能、消除疲劳和/或增强应急能力的药物。
本发明还提供了一种在常压常氧低温环境下，快速适应环境、保持耐力、提高耐力、延缓疲劳、保持体能、增加体能、消除疲劳、和/或增强应急能力的药物。
上述药物包含如下式I所示化合物、互变异构体、光学异构体、溶剂化物、晶体、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、前体药物(前药)、水合物：
其中m为0-5的整数；优选的为1-4或2-3；
r、s各自独立的为0-4的整数；优选的为1-4或2-3；
n为0-10的整数；优选的为1-8、或2-9、3-7、4-6或5；
A、B、C各自独立的为芳环或芳杂环，任选的包含0-8个杂原子；
X为O、N或S；
R4为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、糖基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基、或阳离子；
R1、R2、R3各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、糖基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基、或阳离子；
其中上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、糖基、杂芳基，任选的被取代基取代；
或者-O-R1与相邻的-O-R1一起组成5-8元杂环；-O-R2与相邻的-O-R2一起组成5-8元杂环；-O-R3与相邻的-O-R3一起组成5-8元杂环；
优选的，上述化合物在制备抗缺氧、抗高原反应、增强应急能力、和/或提高耐力的药物中的应用。
优选的化合物为如下结构：
其中t为0-5的整数；优选的为1-4或2-3；
w和v各自独立的为0-4的整数；优选的为1-4或2-3；
R14、R15、R16各自独立的为H、-OH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤素、胺基、-O-烷基、-NH-烷基、-O-烯基、-NH-烯基、-O-炔基、-NH-炔基、-O-环烷基、-NH-环烷基、-O-杂环基、-NH-杂环基、-O-芳基、-NH-芳基、-O-杂芳基、-NH-杂芳基、-NR11R12、-CO-OR13、-S-烷基；
其中R11、R12各自独立的为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、或者R11和R12与氮原子一起形成3-8元杂环；
R13为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
其中上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、糖基、杂芳基，任选的被取代基取代；
其它基团如权利要求1中所定义。
更优选的化合物为如下结构
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立的为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、糖基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基；
其中上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、糖基、杂芳基，任选的被取代基取代；n为0-10的整数，优选的为1-8、或2-9、3-7、4-6或5。
更优选的化合物为如下结构
其中n为0-10的整数，优选的为1-8、或2-9、3-7、4-6或5；。
更优选的化合物为如下结构
或其药学上可接受的盐，n为0-4的整数，优选的为1-4或2-3。
更优选的化合物为寡聚-(2,5二羟基苯基)-4-硫代磺酸，其英文名称为poly-(2,5-dihydroxyphenylene)-4-thiosulfonic acid(PDHPTA)或其药学上可接受的盐。
更优选的化合物为Hypoxen。
如上所述的药学上可接受的盐为钾盐、钠盐、镁盐、铝盐、铁盐、或季铵盐。
如上所述的抗缺氧是用于包括任何由于组织缺氧引起疾病，包括高原反应在内的缺氧性疾病。
如上所述的缺氧疾病是高原低压性缺氧导致的急性高原病,脑缺血缺氧性疾病,心肌缺血缺氧性疾病损伤。
如上所述增强应急能力、提高耐力可以是在低温常压常氧或者常压常氧条件下。
如上所述的低温可以为15℃以下，具体的可以为10℃以下，优选的为7.5℃、5℃、2.5℃、0℃以下；或者为5-10℃、2.5-5℃、0-5℃、0-10℃、0-15℃。
如上所述抗高原反应为慢性高原反应。
如上所述的抗高原反应具体包括：快速适应缺氧环境、保持耐力、提高耐力、延缓疲劳、保持体能、增加体能、消除疲劳、减低机体耗氧速度、和/或增强应急能力。
如上所述的药物包含药学上可接受的载体，任选地包含其它抗缺氧或抗高原反应的药物。
如上所述的其它抗高原反应的药物包括红景天、红景天苷、苷元酪醇、肌苷、氨茶碱、乙酰唑胺。
如上所述的药物中化合物的含量为0.001-5g。
上述药物可通过多种给药方式预防所述的高原反应和抗缺氧损伤症状,包括口服给药、经鼻递药、皮下或肌肉注射、静脉注射或者静脉滴注。
上述药物的剂型为：丸剂、胶囊剂、片剂，糖浆、缓释制剂、控释制剂、注射制剂、栓剂、凝胶剂、微丸、微乳、口服液、喷剂。
本发明为一种抗缺氧损伤和抗高原反应的药物，优选的化合物的化学名称为寡聚-(2,5二羟基苯基)-4-硫代磺酸，其英文名称为poly-(2,5-dihydroxyphenylene)-4-thiosulfonic acid，简写为PDHPTA，商品名为Hypoxen，
分子式为(C12+6nH10+4nO7+2nS2,n＝0-4)包括其衍生物和可使用的盐，使用剂量为0.001-5g。
PDHPTA(寡聚-(2,5二羟基苯基)-4-硫代磺酸，其英文名称为poly-(2,5-dihydroxyphenylene)-4-thiosulfonic acid)是小分子化合物，它是细胞保护剂和细胞抗氧化剂。具有细胞保护剂的功能是它能使细胞快速适应外界环境的快速变化并维持其正常的功能。细胞抗氧化剂的功能是它能够抑制细胞内过氧化物的生成和积累从而保护细胞的正常功能。在缺氧的环境下，细胞内快速产生和积累的过氧化物会破坏细胞的正常功能。在PDHPTA的存在下，细胞对氧的需求减少，细胞内过氧化物的生成和积累也大量减少，因此而保护了细胞的正常功能。临床上，PDHPTA被用于大手术后，加速伤口恢复的促进剂。它也具有抗炎的作用，因此它能够广泛地作用于多个临床领域。众多研究表明PDHPTA可能在治疗心脑血管疾病方面有作用，有些研究已经进入不同阶段的临床研究。此外还发现PDHPTA对哮喘和过敏反应等生理和病理过程有调节作用，因此PDHPTA在治疗免疫系统疾病方面也可能具有一定的潜在应用前景。
本发明用于预防和治疗高原反应及缺氧造成的组织损伤，如头痛、失眠、呼吸困难，组织水肿，组织炎症等症状。该用途可通过多种给药方式治疗和预防高原反应及缺氧造成的组织损伤，包括皮下或肌肉注射，静脉注射或者静脉滴注，口服给药如胶囊剂、片剂等。
本发明的有效效果在于上述化合物可以快速起到治疗并预防失眠、头痛、呼吸困难，组织水肿，组织炎症等高原反应及缺氧造成的组织损伤症状。尤其是在抗高原反应上的应用，它不但能有效预防高原反应，并对于高原的低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等都具有明显的防治作用，而且能使初上高原的人快速适应高原的低压低氧环境，并且还能够明显提高这些人在高原上的体能。
本发明的技术方案为一种药物在抗缺氧损伤和抗高原反应的应用,由上述化合物0.001-5g，任选地药学上可接受的载体组成。
优选地将治疗有效量的本发明上述化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物(前药)或衍生物根据通常给药途径并且根据本领域已知方法以常规药物组合物(该药物组合物包含有效量的活性成分和合适的药用载体)和剂型配制而施用至需要这样治疗的患者。
“治疗有效量”是指这样的活性成分的量，当施用时，其足以防止所针对的疾病的一种或多种症状的发展，或在某种程度上缓解所述一种或多种症状。根据本发明施用的化合物的具体剂量将由围绕该病例的具体情况确定，所述情况包括所施用的化合物、给药途径、治疗的具体病况以及类似的考虑因素。特别地，“治疗有效量的化合物”是指足以防止或在某种程度上缓解、预防或治疗一种或多种缺氧损伤和高原反应的化合物的量。
进一步根据待治疗的的类型和严重性以及具体患者对药物治疗的反应，单个剂量以及日剂量不同。因此，将根据在医生的指导下的标准医学原理来确定准确的单个剂量。
用于在抗缺氧损伤和抗高原反应中使用本发明化合物的有效日剂量为0.01mg至约1000mg、约1mg至约500mg、或约10mg至约200mg以及可选的约0.01mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的其他活性剂的口服剂型。
本发明的上述化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物可以单独使用或组合使用或与其他治疗剂的联合疗法使用。
在本发明的一个实施方案中，上述化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物用于抗缺氧损伤和抗高原反应中使用，其中所述预防或治疗包括施用作为唯一活性成分使用。
在本发明的另一个实施方案中，上述化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物用于在抗缺氧损伤和抗高原反应中使用，其中所述预防或治疗包括以与其它的有助于抗缺氧损伤和抗高原反应治疗剂的联合疗法施用。
如对于本领域技术人员将明显的是，包含本发明化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物与另外的治疗剂的本发明的组合不仅在这些活性成分以单一组合物使用时是有效的，而且在以两个不同组合物(同时、依次或在一段时间之后分开地施用)使用时也是有效的。此外，本领域技术人员将理解，本发明化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物、可以开处方为与联合疗法中的其他活性成分一起使用，以抗缺氧损伤和抗高原反应。
在一个特别的实施方案中，联合疗法包括向受试者同时、依次或分开地施用本发明的化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物和另外的治疗剂。备选地，联合疗法包括向受试者施用在单一组合物中的本发明化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物和另外的治疗剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物可以方便地施用至患者。因此，用于本发明的用途的化合物可以为包含与药用赋形剂或载体组合的有效量的本发明的化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物的药物组合物的形式。这一方面也可以表达为，包含与药用赋形剂或载体组合的有效量的本发明的化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物的组合物用于抗缺氧损伤和抗高原反应。
在本发明的一个实施方案中，使用的化合物可以以包含常规药用载体的剂量单位制剂通过口腔、注射、皮下、呼吸道、透皮、非肠道、直肠、局部外用、静脉、肌肉或通过其它方式来给予。可以将药物组合物配制成任何药用形式，如：片剂、颗粒剂、注射剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、植入剂、纳米制剂、粉针剂。诸如片剂和胶囊剂的一些剂型可以再分成包含诸如达到期望目的的有效量的适当量活性组分的适当剂量单位剂型。
在另一个实施方案中，用于本发明的用途的本发明的化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物为待施用至要治疗的患者的注射制剂，适用于本发明的注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成供注入人体内的灭菌或无菌溶液、乳状液或悬浮液，以及供使用前配制成溶液或悬浮液的粉末无菌制剂。所述注射剂包括注射液(其中供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液)、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和十分低的毒性以使它们适于被给予待治疗的患者。载体可以是惰性的或其可以本身具有药用益处。
载体的种类包括但不限于：稀释剂如填料和疏松剂、粘合剂、润滑剂、抗结块剂、崩解剂、增甜剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂、等张剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、调味剂和芳香剂、增稠剂和媒介物。一些载体可以列在多于一种的类别中，如：植物油可以在一些制剂中用作滑润剂并在其他制剂中用作稀释剂。示例性药用载体包括糖、淀粉、纤维素、麦芽、明胶、滑石和植物油。可选的活性剂可以包括在药物组合物中，其基本上不影响本发明的化合物的活性。
术语约定：
“立体异构体”或“旋光异构体”是具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排布不同的化合物。其包括“非对映异构体”和“对映异构体”
“非对映异构体”是具有两个或更多手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性能，例如：熔点、沸点、谱特性和反应活性。在拆分剂或色谱存在的情况下，使用诸如手性HPLC柱，可以在诸如电泳、结晶的高分辨分析步骤下分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”指代彼此无重叠镜像的一种化合物的两个立体异构体。对映异构体的50:50的混合称为外消旋混合物或外消旋体，其在化学反应或处理过程中可以出现在已经没有立体选择性或立体定向性的情况下。
“烷基”包括支链和直链饱和脂肪族烃基两者，并具有指定数量的碳原子数量，一般1至约12个碳原子。如在本文中使用的术语C1-C6烷基表示具有1至约6个碳原子的烷基。当本文中结合另一基团使用C0-Cn烷基时，以(苯基)C0-C4烷基为例，指定的基团，在这种情况下，苯基是通过单个共价键(C0)直接键合或通过具有指定的碳原子数(在这种情况下，1至约4个碳原子)的烷基链连接。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基、和仲戊基。
“烯基”或“烯烃基”指包括一个或多个不饱和的碳-碳键的直链和支链烃链，碳-碳键可以出现在沿着链的任一稳定点。本文中所述的烯基通常具有2至约12个碳原子。优选烯基是低级烯基，那些烯基具有2至约8个碳原子，如：C2-C8、C2-C6、和C2-C4烯基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、和丁烯基。
“烷氧基”是指具有通过氧桥连接的指定数量的碳原子的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。
术语“杂环”表示5-至8-元饱和环、部分不饱和环、或包含选自N、O和S的1至约4个杂原子且剩余的环原子是碳的芳族环，或是7至11元饱和环、部分不饱和环、或芳族杂环系统和10至15-元三环系统，该系统包含选自N、O和S的多环系统中的至少1个杂原子并且在多环系统中的各环中包含独立地选自N、O和S的至多约4个杂原子。除非另外指明，否则杂环可以连接至它在任何杂原子和碳原子处取代并且产生稳定结构的基团。当指明时，本文中所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，只要得到的化合物是稳定的。可以可选地季铵化杂环中的氮原子。优选杂环基中杂原子的总数不大于4而且优选杂环基中S和O原子的总数不大于2，更优选不大于1。杂环基的实例包括：吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基(benz[b]thiophenyl)、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、5,6,7,8-四氢异喹啉、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基。
“芳基”或“杂芳基”表示包含选自N、O和S的1至4个、或优选1至3个杂原子并且剩余环原子为碳的稳定的5-或6-元单环或多环。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此邻近。优选杂芳基中S和O原子的总数不大于2。尤其优选杂芳基中S和O原子的总数不大于1。可以可选地季铵化杂环中的氮原子。当指明时，这些杂芳基还可以用碳或非碳原子或基团取代。这种取代可以包括与可选地包含独立地选自N、O和S的1或2个杂原子的5至7-元饱和的环基的稠合，从而形成例如[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡啶基。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基、和5,6,7,8-四氢异喹啉。
“药学上可接受的盐”或“化合物的盐”是所公开的化合物的衍生物，其中，母体化合物通过制备无毒的酸或其碱加成盐改性，并且还指这些化合物和这些盐的药用溶剂化物，包括水合物。药用盐的实例包括但不限于：碱性残基如胺类的无机或有机酸加成盐；酸性残基如羧酸的碱或有机加成盐；等等，以及包括一种或多种上述盐的组合。药用盐包括诸如从无毒无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐和季铵盐。例如，无毒酸性盐包括衍生自无机酸的那些，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；其他可接受的无机盐包括金属盐如：钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐如：钙盐、镁盐等，以及包括一种或多种上述盐的组合。
化合物的有机盐包括由诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0至4)等的有机酸制备的盐；有机胺盐，如：三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等；和氨基酸盐，如：精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，以及包括一种或多种上述盐的组合。
“糖基”包括单糖基、双糖基、寡糖基、多糖基等，其中单糖基包括但不限于赤藓糖基、苏力糖基、阿拉伯糖基、核糖基、木糖基、来苏糖基、葡萄糖基、甘露糖基、果糖基、半乳糖基等。双糖基包括但不限于蔗糖基、麦芽糖基、纤维二糖基、异麦芽糖基、龙胆二糖基、海藻糖基和乳糖基等。
“前药”是指在宿主中代谢，如水解或氧化成本发明化合物的化合物，前药典型的例子包括在活性化合物的官能团上具有生物不稳定保护基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰基化、脱酰基、磷酸化、脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。
“衍生物”是指化合物的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的较复杂的产物。
本发明用于治疗和预防抗缺氧损伤，治疗和预防高原反应，如头痛、失眠、呼吸困难等症状。
该用途可通过多种给药方式来实施治疗和预防高原反应症状,包括皮下或肌肉注射,静脉注射或者静脉滴注；口服给药如丸剂、胶囊剂、片剂等；经鼻递药系统如鼻喷剂等。
本发明有益的效果是：本发明的药物能够达到较好的治疗和预防高原反应的效果。本发明的药物在多种小鼠耐力实验模型上都被证实能够在低压低氧的高原环境下，保持小鼠负重游泳耐力，保持跑步耐力，增强低温下负重游泳的应急能力，能迅速消除小鼠连续游泳带来的疲劳，在缺氧环境下降低耗氧速度。这些特征都说明用于制备抗缺氧的药物特别是抗高原反应的药物，本发明的药物能够达到较好的治疗和预防高原反应的效果。能使初到高原的内地人群保持较强的体力和运动能力，快速适应高原的不利环境。试验结果显示，本发明的药物可以起到即能预防高原反应，又能保持正常的工作和生活能力。因此,本发明克服了所有的高原上使用的药物如中药红景天的来源复杂，质量无法保证，效果有争议，西药乙酰唑胺不能保持体力等缺点。具有来源方便，剂量小，保持正常体力的优点。
附图说明
图1-A为PDHPTA对在高原低压低氧环境下小鼠力竭游泳时间的影响；
图1-B为PDHPTA对在高原低压低氧环境下小鼠力竭游泳时间的影响；
图1-C为PDHPTA对在高原低压低氧环境下小鼠力竭游泳时间的影响；
图2为PDHPTA对缺氧小鼠力竭跑步时间的影响；
图3为PDHPTA对小鼠力竭低温负重游泳时间的影响；
图4为PDHPTA对小鼠抗缺氧时间的影响；
图5为在低压低氧环境下小鼠力竭负重游泳时间和给药剂量的剂效关系；
图6为在低压低氧环境下小鼠力竭负重游泳时间和用药时间的剂效关系；
图7为PDHPTA在低压低氧环境下对小鼠生长水平的影响；
图8为PDHPTA对在平原常压常氧环境下小鼠力竭游泳时间的影响。
以上附图中，和空白对照组比较，95％可信区间的P值<0.05标注为*,P值<0.01标注为**
具体实施方式
发明人按照科学文献中普遍应用的药物效果判断标准,对PDHPTA进行了科学评价。具体实验结果总结和实验实施方案描述如下：
主要仪器:高原环境模拟低压舱群，是一个模拟高原环境低温低压实验平台体系。它可以自动化控制模拟1万米以下任意海拔高度、-30℃以上任意温度的低温低压，低氧环境。本发明中所有高原低压低氧环境下的实验都是在高原环境模拟低压舱群中施行的，并且为了保护实验人员的安全，高原环境模拟在海拔4700米。
主要试剂:PDHPTA购于Olifen公司；乙酰唑胺购于Sigma公司。
高原低压低氧环境模型制作及动物给药方式:
4700米海拔高度高原环境是通过调节低压舱内气压来模拟4700米海拔高度；以3米/秒(0至4700米)速度上升，当高度到达4700米并且稳定一小时后，将饲养于动物房的小鼠转移放入低压舱内饲养1天以适应实验环境,舱内温度恒定于22℃,平均空气流速:150m/h。让实验小鼠停留一夜，第二天给与小鼠药物处理：高原低压低氧模型空白对照组灌胃给予生理盐水对照；高原低压低氧PDHPTA给药处理组实验鼠灌胃给予PDHPTA 300,100,10mg/kg的剂量。乙酰唑胺对照组灌胃给予50mg/kg的剂量。每次给药2小时后，对各组小鼠进行耐力体能测试。测试后的小鼠放回饲养笼，继续在4700米高原环境饲养三天，并每24小时给药一次，每只小鼠共给药三次，每次给药后2小时进行耐力体能测试。
实验数据处理方法：将实验的结果输入GraphPad Prism生物医学应用作图软件，用动物生存分析曲线功能(survival analysis)作图。具体步骤如下：在游泳耐力实验中，设X坐标为每个动物的游泳持续时间，单位为秒。设Y坐标为小鼠持续游泳的百分率(注：这里小鼠游泳只能有两种可能或者游泳或者力竭，如果游泳那么持续游泳的百分率就是100％或1；如果力竭，那么持续游泳的百分率就是0％或0)，在相对应的X时间上设每只小鼠的Y都为1，即Y＝1。以此类推，做生存曲线图。例如空白组第一只小鼠的坐标为：X＝52,Y＝1，意思是第一只小鼠在游泳池中游了52秒，52秒之后，这只小鼠因力竭或死亡或被拿出用泳池。由于空白组里共有10只小鼠，在曲线图上表达的是52秒后还有9只小鼠在游泳，用百分比表示即为空白组52秒后小鼠持续游泳的百分率为90％，并随时间增城依次递减，直至最后一只小鼠力竭，持续游泳的百分率为0％。用这种方式表达实验结果的优点是把每只实验小鼠的游泳时间都能标到图上，更全面的展现每只实验鼠的实际情况，并且可以按不同的给药组进行分类和进行直观的比较。在图上，对给药组和空白对照组进行对比，给药组的曲线越远离空白对照组并向右移，说明给药组小鼠的持续游泳的时间越长，耐力越高，药效越好。反之，越向左移，说明药效越差。
依照相类似的方法，在跑步耐力实验中，设X坐标为每个动物的跑步持续时间，单位为分钟。设Y坐标为小鼠持续跑步的百分率。在对应的X时间上设Y＝1。依照游泳实验的做图方法做图。
在抗缺氧实验中，设X坐标为每个动物的抗缺氧持续时间，单位为秒。设Y坐标为小鼠持续抗缺氧存活的百分率。在对应的X时间上设Y＝1。依照游泳实验的做图方法做图。
数据分析：每组数据的统计学处理是使用GraphPad Prism的曲线比较法，即Log-Rank(Mantel-Cox)法分析给药组和空白对照组是否有统计学意义上的明显区别。并对在统计学意义上有明显区别的给药组进一步标注：和空白对照组比较，对95％可信区间的P值<0.05的显著区别标注为*,P值<0.01的非常高的显著区别标注为**。
以下结合实施例，对本发明作进一步说明。
实施例1
1.力竭负重游泳试验
在氧分压相当于海拔4700米高度的低压舱内，每次给药2h后，每组取10只开始游泳试验。在小鼠尾部2/3处附加相当于自身体重10％的铁坠负荷后，小心置小鼠于游泳箱中，水深35cm,水温25-30℃。以小鼠头部全部沉入水面时间超过5秒,水下动作失去协调性为力竭标准，记录小鼠从游泳开始至力竭的时间，作为小鼠力竭游泳时间。测试结果如下：
表-1A
和空白对照组比较，95％可信区间的P值<0.05标注为*,P值<0.01标注为**，意味着和空白组比较，PDHPTA给药组(300mg/kg)有显著效果。(-)乙酰唑胺(50mg/kg)组劣于空白对照组。
表-1B
和空白对照组比较，95％可信区间的P值<0.05标注为*,P值<0.01标注为**，意味着和空白组比较，PDHPTA 3个剂量给药组都有显著效果。
表-1C
和空白对照组比较，95％可信区间的P值<0.05标注为*,P值<0.01标注为**，意味着和空白组比较，PDHPTA3个剂量给药组都有显著效果。(-)乙酰唑胺(50mg/kg)组劣于空白对照组。
实验结果表明，PDHPTA各剂量组小鼠力竭游泳时间均显著长于空白对照组。在4700米低压低氧的高原环境下，给药一次，高剂量300mg/kg的PDHPTA即有明显效果。给药两次以后，高，中，低3个剂量组都有明显效果。意味着高剂量PDHPTA可以快速的提高小鼠高原的适应性并能够快速增加小鼠体能，高剂量可以作为应急给药。低剂量的PDHPTA连续给药可以使小鼠迅速的适应高原并且恢复体能，低剂量可以作为预防给药和长期给药。
实施例2
2.力竭跑步耐力试验
在氧分压相当于海拔4700米高度的低压舱内，给药2h后，对PDHPTA100mg/kg组，空白对照组和乙酰唑胺对照组进行跑步耐力测试。每组取6只小鼠开始跑步耐力试验。置小鼠于跑步机的轨道上，以15m/min的速度对小鼠进行运动耐力测试,直至小鼠运动力竭。判断力竭的标准为小鼠3次无法继续完成负荷，在电刺激的情况下10s内仍不继续运动。测试结果如下：
表-2
和空白对照组比较，95％可信区间的P值<0.05标注为*,P值<0.01标注为**
实验结果表明，在4700米低压低氧的高原环境下，口服灌注PDHPTA 100mg/kg后，小鼠力竭跑步时间均显著长于空白对照组。意味着PDHPTA可以快速的提高小鼠高原的适应性并能够快速增加小鼠体能。也从跑步模型上证明了PDHPTA可以使小鼠迅速的适应高原并且能够保持体能。
实施例3
3.低温力竭负重游泳试验
本实验是在常压常氧下进行。给药2h后，对PDHPTA100mg/kg组，空白对照组和乙酰唑胺对照组进行低温力竭负重游泳试验。每组取10只开始游泳试验。在小鼠尾部2/3处附加相当于自身体重10％的铁坠负荷后，小心置小鼠于游泳箱中，水深35cm,水温5-10℃。以小鼠头部全部沉入水面时间超过5秒,水下动作失去协调性为力竭标准，记录小鼠从游泳开始至力竭的时间，作为小鼠力竭游泳时间。测试结果如下：
表-3
和空白对照组比较，95％可信区间的P值<0.05标注为*,P值<0.01标注为**
低温负重游泳是测试小鼠的应急反应和快速适应不利环境的能力。实验结果表明，口服灌注PDHPTA 100mg/kg后，小鼠低温力竭负重游泳时间均显著长于空白对照组。意味着PDHPTA可以快速的提高小鼠的应急反应的能力并能够保持小鼠体能。这也证明了PDHPTA具有调节小鼠身体使其快速适应不利环境的能力。
实施例4
4.缺氧瓶的耐缺氧实验
本实验是在常压常氧下进行。灌胃给药后2h,将小鼠逐个放入装有5g钠石灰(sodalime)的150mL广口瓶中，瓶盖周围涂抹凡士林密封,使之不漏气,加盖后立即计时；以呼吸停止为标准,起止时间为指标，记录小鼠因缺氧而死亡的时间进行测试。测试结果如下：
表-4
和空白对照组比较，95％可信区间的P值<0.05标注为*,P值<0.01标注为**
实验结果表明，PDHPTA各剂量组小鼠力耐缺氧时间均长于空白对照组，耐缺氧效果和乙酰唑胺相当。意味着PDHPTA可以快速的调节细胞对氧气的消耗量，降低耗氧速度。可以作为抗缺氧疾病用药包括对高原反应的预防用药和治疗用药。
实施例5
在低压低氧环境下小鼠力竭负重游泳时间和给药剂量的剂效关系：取实施例1实验中的PDHPTA三个剂量组小鼠第1天游泳的数据单独分析。各组数据列表如下：
表-5
实验结果表明，PDHPTA灌胃组小鼠力竭负重游泳时间和给药剂量成正相关，有明确的剂效关系。说明PDHPTA的剂量可控，临床上易于使用。
实施例6
在低压低氧环境下小鼠力竭负重游泳时间和用药时间的剂效关系：取实施例1实验中的PDHPTA100mg/kg剂量组小鼠第1,2，3天游泳的数据单独分析。各组数据列表如下：
表-6
实验结果表明，PDHPTA灌胃组小鼠力竭负重游泳时间和用药时间，给药次数成正相关，有明确的剂效关系。说明PDHPTA的使用时间可控，易于临床上使用。
实施例7
PDHPTA对在低压低氧环境下小鼠生长水平的影响：取实施例1实验中的各组小鼠，在每天给药前称重，记录并算出各组小鼠每天的平均体重和偏差。各组数据列表如下：
表-7
实验结果表明，高原4700米低压低氧条件下，连续给药三天，PDHPTA组小鼠生长水平和空白对照组小鼠生长水平没有明显区别，说明PDHPTA是安全的。
实施例8
1.常压常氧下小鼠力竭负重游泳试验
本实验是在常压常氧下实施的。空白对照组灌胃给予生理盐水对照；PDHPTA给药处理组实验鼠灌胃给予PDHPTA 300,100,10mg/kg的剂量。乙酰唑胺对照组灌胃给予50mg/kg的剂量。给药2小时后，对各组小鼠进行耐力体能测试。每组取10只开始游泳试验。在小鼠尾部2/3处附加相当于自身体重10％的铁坠负荷后，小心置小鼠于游泳箱中，水深35cm,水温25-30℃。以小鼠头部全部沉入水面时间超过5秒,水下动作失去协调性为力竭标准，记录小鼠从游泳开始至力竭的时间，作为小鼠力竭游泳时间。测试结果如下：
表-8
和空白对照组比较，95％可信区间的P值<0.05标注为*,P值<0.01标注为**
实验结果表明，PDHPTA各剂量组小鼠力竭游泳时间均显著长于空白对照组。在常压常氧的平原环境下，给药一次，3个剂量的PDHPTA均明显增加了小鼠负重游泳时间即增加了小鼠体能。其意义是PDHPTA可以用于治疗任何和组织缺氧相关的疾病。
通过以上实验可以看出：
1.高原4700米低压低氧条件下，PDHPTA灌胃给药组小鼠力竭负重游泳时间显著长于空白对照组小鼠(P<0.01)；
2.高原4700米低压低氧条件下，PDHPTA灌胃给药组小鼠力竭跑步时间显著长于空白对照组小鼠(P<0.01)；
3.常压常氧条件下，PDHPTA灌胃给药组小鼠力竭负重游泳时间显著长于空白对照组小鼠(P<0.01)；
4.缺氧瓶缺氧条件下，PDHPTA灌胃给药组小鼠抗缺氧时间显著长于空白对照组小鼠(P<0.05)；
5.高原4700米低压低氧条件下，PDHPTA灌胃给药组小鼠力竭负重游泳时间和给药剂量成正相关，有明确的剂效关系；
6.高原4700米低压低氧条件下，PDHPTA灌胃给药组小鼠力竭负重游泳时间和用药时间成正相关，有明确的剂效关系；
7.高原4700米低压低氧条件下，连续给药三天，PDHPTA组小鼠生长水平和空白对照组小鼠生长水平没有明显区别，说明PDHPTA是安全的；
8.常压常氧条件下，PDHPTA单次单剂量灌胃给药组小鼠力竭负重游泳时间显著长于空白对照组小鼠(P<0.05)说明PDHPTA可以用于治疗任何和组织缺氧相关的疾病，比如心脑血管疾病。
动物试验结果证明:PDHPTA具有在高原环境下提高运动耐力、延缓疲劳产生和加速消除疲劳的作用，快速适应高原的不利环境，能够预防和治疗高原反应。PDHPTA还可以用于治疗任何和组织缺氧相关的疾病。
总结
试验结果显示，PDHPTA给药组和空白对照组在适应高原环境和保持耐力体能方面有明显的区别，给药组有明显的优势。在体能实验中，PDHPTA能够明显增加小鼠负重游泳时间，显著增加小鼠跑步时间都证明了它的有效性。在低温游泳实验中，PDHPTA能够明显增加小鼠负重游泳时间的结果有着双重意义:1.它能使小鼠在低温下保持体能的能力；2.它还有能够使小鼠机体快速适应低温等不利环境的应急能力。缺氧瓶耐缺氧实验证明了PDHPTA能使机体耗氧速度减低以适应缺氧环境。小鼠在高原上连续服用高中低三个剂量的PDHPTA并没有改变小鼠的正常生长速度，说明PDHPTA是安全的。因此，PDHPTA安全有效。可以推广并应用于治疗和预防因缺氧引起的疾病反应包括高原反应。PDHPTA能够使机体快速适应不利环境的应急能力在高原药物的应用上极为重要，因为高原反应也是机体对适应外界低压低氧环境变化的一种应急反应。因此,一种既能治疗又预防高原反应的药物必须同时能够克服机体细胞高耗氧，又能快速适应环境的双重性质。
所以本发明的实用意义在于能够使在高原工作的内地干部群众，高原部队的士官等快速适应高原低压低氧的不利环境，还能是使他们在高原上仍然能够保持相当的工作能力和较强的体力。尤其是对在高原训练的士兵更有意义，不但使他们能够进行正常体能训练，还能使他们迅速恢复由于训练带来的疲劳。本发明虽然是在高原低压低氧的环境下进行，但是熟悉这一领域的技术人员会很容易应用到其他的低氧领域，诸如航天，潜水，采矿等。不仅如此，PDHPTA还可以用于治疗任何和组织缺氧相关的疾病。所以这些也是本发明要求的权利领域。
以上描述是本发明的一般性描述。根据情况或实际需要，可进行形式的变化和等值的替代，虽然本文采用特定的术语，但这些术语意在描述，而不是为了限制的目的。本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围之内。

Claims (19)

1.如下式I所示化合物、互变异构体、光学异构体、溶剂化物、晶体、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、前体药物(前药)、水合物：
其中m为0-5的整数；
r、s各自独立的为0-4的整数；
n为0-10的整数；
A、B、C各自独立的为芳环或芳杂环，任选的包含0-8个杂原子；
X为O、N或S；
R4为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、糖基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基、或阳离子；
R1、R2、R3各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、糖基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基、或阳离子；
其中上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、糖基、杂芳基，任选的被取代基取代；
或者-O-R1与相邻的-O-R1一起组成5-8元杂环；-O-R2与相邻的-O-R2一起组成5-8元杂环；-O-R3与相邻的-O-R3一起组成5-8元杂环；
在制备抗缺氧、抗高原反应、增强应急能力、和/或提高耐力的药物中的应用。
2.如权利要求1中所述的应用，其特征在于：化合物为如下结构：
其中t为0-5的整数；
w和v各自独立的为0-4的整数；
R14、R15、R16各自独立的为H、-OH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤素、胺基、-O-烷基、-NH-烷基、-O-烯基、-NH-烯基、-O-炔基、-NH-炔基、-O-环烷基、-NH-环烷基、-O-杂环基、-NH-杂环基、-O-芳基、-NH-芳基、-O-杂芳基、-NH-杂芳基、-NR11R12、-CO-OR13、-S-烷基；
其中R11、R12各自独立的为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、或者R11和R12与氮原子一起形成3-8元杂环；
R13为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
其中上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、糖基、杂芳基，任选的被取代基取代；
其它基团如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1中所述的应用，其特征在于：化合物为如下结构
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立的为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、糖基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基；
其中上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、糖基、杂芳基，任选的被取代基取代；n为0-10的整数。
4.如权利要求1中所述的应用，其特征在于：化合物为如下结构
其中n为0-10的整数。
5.如权利要求1中所述的应用，其特征在于：化合物为如下结构
或其药学上可接受的盐，n为0-4的整数。
6.如权利要求1中所述的应用，其特征在于：化合物为寡聚-(2,5二羟基苯基)-4-硫代磺酸，其英文名称为poly-(2,5-dihydroxyphenylene)-4-thiosulfonic acid(PDHPTA)或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1中所述的应用，其特征在于：化合物为Hypoxen。
8.如权利要求1-7任一项所述的应用，其中所述药学上可接受的盐为钾盐、钠盐、镁盐、铝盐、铁盐、或季铵盐。
9.如权利要求1-7任一项所述的应用，其中所述抗缺氧是用于包括任何由于组织缺氧引起疾病，包括高原反应在内的缺氧性疾病。
10.根据权利要求书9所述的应用,其特征在于:所述缺氧性疾病是高原低压性缺氧导致的急性高原病，脑缺血缺氧性疾病，或心肌缺血缺氧性疾病损伤。
11.如权利要求1-7任一项所述的应用，其中所述抗高原反应为慢性高原反应。
12.如权利要求1-7任一项所述的应用，其中所述抗高原反应具体包括：快速适应缺氧环境、保持耐力、提高耐力、延缓疲劳、保持体能、增加体能、消除疲劳、减低机体耗氧速度、和/或增强应急能力。
13.如权利要求1-7任一项所述的应用，其中所述增强应急能力、提高耐力可以是在低温常压常氧或者在常压常氧的条件下。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述其中的低温可以为15℃以下。
15.如权利要求1-7任一项所述的应用，其中药物包含药学上可接受的载体，任选地包含其它抗缺氧、抗高原反应、增强应急能力、和/或提高耐力的药物。
16.如权利要求15所述的应用，其中其它抗高原反应的药物包括红景天、红景天苷、苷元酪醇、肌苷、氨茶碱、乙酰唑胺。
17.如权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于：药物中化合物的含量为0.001-5g。
18.如权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于:可通过多种给药方式预防所述的高原反应和抗缺氧损伤症状,包括口服给药、经鼻递药、皮下或肌肉注射、静脉注射或者静脉滴注。
19.如权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于:药物的剂型为：丸剂、胶囊剂、片剂，糖浆、缓释制剂、控释制剂、注射制剂、栓剂、凝胶剂、微丸、微乳、口服液、喷剂。
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