CN105658634B - 作为TCR-Nck相互作用的抑制剂的被醇盐取代的色烯衍生物 - Google Patents

作为TCR-Nck相互作用的抑制剂的被醇盐取代的色烯衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一组式(I)的化合物，所述化合物包含色烯核：(I)并且具有抑制由Nck与TCR的相互作用介导的淋巴细胞增殖的能力，从而使得本发明还涉及这些化合物用于治疗其中所述相互作用触发并发症的疾病或病症如移植排斥反应、免疫性或自身免疫性疾病、炎性疾病或增生性疾病的用途。

Description

作为TCR-Nck相互作用的抑制剂的被醇盐取代的色烯衍生物
技术领域
本发明涉及一组包含色烯核的化合物，该化合物具有通过阻断TCR与Nck的相互作用来抑制淋巴细胞增殖的能力，因此这样的化合物对治疗这样的相互作用触发并发症的疾病或病症(如移植排斥反应、免疫或自身免疫性疾病、炎性疾病或增生性疾病)有用。
背景技术
自身免疫性和炎性疾病，如哮喘、多发性硬化、过敏症、类风湿性关节炎、克罗恩病或银屑病，是不同类型的疾病，在这些疾病中，适应性免疫系统尤其通过T淋巴细胞攻击机体的自身抗原。通常接受的是，T细胞是所有免疫学机制的核心。T细胞既能够识别外来抗原，又能够识别自身抗原，并且能够激活针对这些抗原的免疫应答。T细胞通过T细胞受体(TCR)识别抗原，负责将信号传送给细胞质。实际上，单体型的主要组织相容性复合体(MHC)是对人自身免疫性疾病最重要的遗传风险因子的事实将T细胞置于所有免疫病理学事件的中心。
T细胞通过T细胞抗原受体(TCR)识别与MHC有关的抗原肽(pMHC)，并且能够将pMHC的化学组成方面的小差异转化成不同的定量和定性结果。虽然存在各种各样防止承载TCR(其对负载自身肽的MHC具有显著亲和性)的T细胞的活化的控制机制，包括抑制胸腺中成熟过程中的潜在自身反应性T细胞，但是这些机制在患自身免疫性疾病的患者中有点不充分，并且自身反应性T细胞被活化并增殖，克服稳态控制。
在刺激时，TCR被活化并经受构像变化，该构像变化导致形成负责信号转导和细胞活化的“TCR信号转导体”的不同蛋白的募集。该复合物包括结合至T细胞受体的CD3ε亚单位中存在的PRS基序(富含脯氨酸的序列)的胞质蛋白Nck。结果，TCR构像变化稳定，并且活化信号被有效传递。
目前免疫性疾病的疗法作为免疫抑制策略而不是作为致耐受性/免疫调节方法出现。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和克拉屈滨是细胞抑制剂。其他疗法促进淋巴结中T细胞的消耗(阿仑单抗，抗CD52)或它们的保持(芬戈莫德)。或者，免疫系统的间接调节也正被用作强有力的策略(BG-12)。因此，尽管在自身免疫性疾病中TCR信号对于活化T细胞具有核心作用，但是最近为调节T细胞的活化做出的努力集中在调节共刺激信号、细胞因子受体等上，结果缺乏特异性并且出现大量相关副作用。
为了开发特异性免疫调节疗法，借助许多不同研究小组已经将许多努力集中在表征Nck在T细胞活化中的作用上。通过对所有组织中都缺乏Nck1并且仅在T细胞上有条件地缺乏Nck2的敲除小鼠的研究，已经认为Nck在成熟的T细胞的功能中起着重要作用。在这些模型中，表达对自身抗原具有低亲合力的TCR的外周T细胞的数量急剧下降，并且观察到了通过用弱抗原刺激造成的T细胞的活化的普遍恶化。此外，Nck的重要性还通过产生骨髓嵌合体进行强调，表明PRS基序(TCR中Nck的结合部位)对于通过弱激动剂而不是强激动剂活化成熟的T细胞是重要的。同样地，PRS序列的突变改变了小鼠在体内活化适应性免疫应答的能力。此外，对Nck的SH3.1结构域具有高亲合力的抑制剂肽改变TCR信号转导体的装配，表明Nck的募集是TCR信号传导中的早期关键步骤，其代表了调节免疫应答的靶标。
文献WO2010/064707记载了一系列衍生自2H-色烯的化合物，该化合物用于预防或治疗由鞘氨醇1-磷酸受体(S1P1)介导的不希望的淋巴细胞浸润诱发的疾病。
文献WO2012/042078也记载了具有抑制T细胞中的TCR-Nck相互作用的能力的色烯衍生物及其用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或移植排斥的用途。
因此，将希望提供能够抑制T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用并且是良好的候选药物的新型化合物。这些化合物应该在体内药理学试验中显示良好的活性、在口服给药时具有良好的口服吸收以及代谢稳定并具有有利的药代动力学分布。此外，化合物应无毒，且呈现出最小的副作用。
发明内容
下面描述的化合物具有较高的抑制TCR-Nck之间相互作用的能力，因此它们对治疗出现T淋巴细胞的过度增殖的疾病或病症有用。此外，本发明的化合物的生物利用度好于结构上相似且具有相同的TCR-Nck抑制能力的已知化合物，生物利用度是本发明的化合物在其作为药物的用途方面的明显优势。
本发明的第一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物，其中：
R1选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、-COR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-CNR5；
R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-CNR7、-OR7、-NR7R8和-NR7C(O)R8；
或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成取代或未取代的杂环；
R4为卤素；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和卤素，
条件是式(I)的化合物不是1-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲基)吡咯烷。
术语“烷基”在本发明中是指通过单键结合至分子的剩余部分的具有1-6个碳原子(优选为1-4个碳原子)的直线型或支化的烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。烷基基团可以任选地被一个或多个如以下的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、羧基、羰基、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基。
术语“环烷基”在本发明中是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和或部分饱和的稳定的3元至6元(优选为3元)单环基团，例如环丙基、环戊基、环己基，并且该环烷基可以任选地被一个或多个诸如以下的基团取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基。
术语“芳基”在本发明中是指具有6-18个碳原子，优选具有6-14个碳原子，更优选具有6-8个碳原子的芳香族碳环链，并且该芳基可以由单个或多个环构成，在由多个环构成的情况下，环是分开的和/或稠合的环。芳基基团的非限制性实例有苯基、萘基、茚基等。优选芳基基团为苯基或萘基。芳基基团可以任选地被一个或多个诸如以下的取代基取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、羰基、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基。
术语“杂芳基”是指包含至少一个选自如下组：氮、氧或硫的杂原子的芳基基团。
术语“杂环”在本发明中是指由碳原子和至少一个选自如下组：氮、氧或硫的杂原子组成的不饱和、饱和或部分饱和的稳定的3-15元单环或双环基团。优选地，该杂环为具有一个或多个杂原子的4-8元杂环，更优选地，该杂环为具有一个或多个杂原子的5-6元杂环。杂芳基的实例可以为，但不限于：吖庚因、吲哚、咪唑、异噻唑、噻二唑、呋喃、四氢呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嘌呤、喹啉。优选地，杂环基团为吡咯烷或哌嗪。杂环基团上任意位置可以被一个或多个诸如以下的取代基取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、羰基、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在优选的实施方式中，R1为取代或未取代的C1-C4烷基。在更优选的实施方式中，R1为-CH3。
在另一种更优选的实施方式中，R1为被C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基。在甚至更优选的实施方式中，R1为-CH2-环丙基基团。
在另一种优选的实施方式中，R1为被至少一个氟取代的C1-C4烷基。在更优选的实施方式中，R1选自-CHF2或-CF3基团。
在另一种优选的实施方式中，R1为氢。
在另一种优选的实施方式中，R2为H。
在另一种优选的实施方式中，R3为取代或未取代的C1-C4烷基。在更优选的实施方式中，R3为-CH2CH3基团。
在另一种更优选的实施方式中，R3为被基团-NR'R"取代的C1-C4烷基，其中R'和R"独立地选自H或C1-C4烷基。在更优选的实施方式中，R3为-CH2-CH2-N(CH3)2基团。
在另一种优选的实施方式中，R2和R3形成取代或未取代的饱和5元杂环。
在另一种优选的实施方式中，R2和R3形成任选地取代的饱和6元杂环。
在更优选的实施方式中，饱和杂环上的至少一个位置被C1-C4烷基取代。
在另一种更优选的实施方式中，饱和6元杂环包含插入的另外的N或O原子。在甚至更优选的实施方式中，N被C1-C4烷基取代。
在另一种优选的实施方式中，R3为包含插入的另外的未取代或被C1-C4烷基取代的N原子的饱和6元杂环。
在另一种优选的实施方式中，R4为氟。
在优选的实施方式中，式(I)的化合物选自如下系列：
-4-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-2H-色原烯-6-醇(AX-01)
-1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)吡咯烷(AX-02)
-1-((4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-基)甲基)吡咯烷(AX-03)
-1-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)吡咯烷(AX-04)
-1-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(AX-9)
-N1-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(AX-10)
-4-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲基)吗啉(AX-11)
-N-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲基)-乙胺(AX-12)
-1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(AX-17)
-N1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(AX-18)
-N1-((4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(AX-26)
-4-((4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-基)甲基)吗啉(AX-27)
-N-((4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-基)甲基)乙胺(AX-28)
-1-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(AX-33)
-N1-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(AX-34)
-4-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)吗啉(AX-35)
-N-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)乙胺(AX-36)。
在另一种优选的实施方式中，式(I)的化合物选自如下系列：
-1-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(AX-9)
-N1-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(AX-10)
-1-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(AX-33)
-4-((4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-基)甲基)吗啉(AX-27)
-4-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)吗啉(AX-35)
-N-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)乙胺(AX-36)。
本发明的另一方面涉及如上所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途。
本发明的另一方面涉及如上所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症的药物的用途。
贯穿本说明书，术语疾病的“治疗”、“治疗”疾病或其它语法上相关的表述是指对这样的疾病的治愈性治疗以及姑息性治疗或预防性治疗。
在优选的实施方式中，由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症选自：移植排斥，免疫性、自身免疫性和炎性疾病，神经变性疾病，血液病和增生性疾病。
在更优选的实施方式中，由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症选自：移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病、I型糖尿病、与糖尿病相关的并发症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏性反应、白血病、淋巴瘤以及与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物在治疗由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症中的用途。
本发明的另一方面涉及包含如上所述的式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明中描述的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(如包含它们的药物组合物)可与其他另外的药物一起使用，以提供联合治疗。所述另外的药物可以是相同的药物组合物的部分，或者，所述另外的药物可以以单独的组合物的形式提供，用于与包含式(I)的化合物或其药学上可接受的异构体、溶剂化物或盐的药物组合物同时或不同时给药。
除非另外指明，本发明的化合物还包括仅在一种或多种富含同位素的原子的存在方面不同的化合物。例如，只是H被氘或氚取代或者碳被富含13C或14C的碳或富含15N的氮取代的具有该结构的化合物都在本发明的范围内。
用于治疗性用途的式(I)的化合物以固体形式或以在药学上可接受的稀释剂中的含水悬浮液的形式制备。这些制剂可以通过任意合适的给药途径给药，为此，该制剂将用在药学上对于所选的给药途径合适的方法配制。在具体的实施方式中，本发明提供的式(I)的化合物的给药通过口服、局部、直肠或非肠道(包括皮下、腹膜内、真皮内、肌内、静脉内等)途径进行。不同药物形式的施用药物和对于获得该施用药物必要的赋形剂的综述可以在，例如“Treaty of Galenic Pharmacy(盖伦药剂条约)”C.Faulíi Trillo,1993Luzán 5,SAEdiciones,Madrid中或其它的西班牙、欧洲和美国药典的相同物或类似物中找到。
对于式(I)的化合物、其异构体、盐或溶剂化物在治疗方面的应用，将优选地被发现为可接受的或基本上纯的药物形式，即，除去正常的药物添加剂如稀释剂和载体外，具有药学上可接受水平的纯度，并且不包含认为在正常剂量水平有毒的物质。活性物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，更优选高于90％。在优选的实施方式中，式(I)的化合物或其异构体、盐或溶剂化物的纯度水平高于95％。
本发明的化合物可以作为游离化合物或溶剂化物呈晶体形式，并且意图这两种形式都在本发明的范围内。在这里，本文使用的术语“溶剂化物”包括两种药学上可接受的溶剂化物，即，可用在药物的制备中的式(I)的化合物的溶剂化物，和作为药学上不可接受的溶剂化物可能在药学上可接受的盐或溶剂化物的制备中有用的溶剂化物。只要药学上可接受的溶剂化物是药学上可接受的，其性质并不关键。在具体的实施方式中，溶剂化物是水合物。溶剂化物可以通过本领域的技术人员公知的常规溶剂化方法获得。
由式(I)表示的本发明的化合物，具体而言，属于前述通式的具体化合物根据多个键(如Z、E)的存在可以包括异构体，根据手性中心的存在，可以包括光学异构体或对映异构体。异构体、对映异构体或各个非对映异构体及其混合物都落入本发明的范围内。各个对映异构体或非对映异构体，如它们的混合物，可以通过常规技术进行分离。
本发明的另一方面为治疗由T细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物给药于有需要的患者。
本文使用的术语“治疗有效量”是指足以产生希望的效果的活性化合物的量，在该效果中，疾病的症状得到减轻。剂量不应以造成不希望的副作用的量来使用，临床评估用该量使该副作用成为不良副作用并且使它们在治疗上无法医治。通常，剂量随患者的年龄、状况、性别和疾病的严重程度以及给药的途径和频率发生变化，并且将根据具体情况具体确定。
本发明的另一方面涉及一种获得如上所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a)使式(II)的化合物与式(III)的化合物和式(IV)的化合物反应，
其中，R1、R2、R3和R4的含义与权利要求1中的含义相同，以及
b)以一个或多个步骤将式(II)的化合物转化为另一种式(I)的化合物。
贯穿说明书和权利要求书，词语“包含/包括”及其变形并不意图排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。对于本领域的专家而言，根据本发明的说明书以及实践，本发明的其他目的、优点和特征将会变得部分显而易见。下面的实施例和附图是通过举例说明的方式提供的，并不意图为对本发明的限制。
附图说明
图1表示本发明的每个测试化合物抑制T淋巴细胞增殖的能力。
图2表示在对接受安慰剂的受试者以及接受化合物AX-104的受试者进行研究的过程中对神经元损伤程度的评估。
图3表示在对接受安慰剂的受试者以及接受化合物AX-104的受试者进行研究的过程中的体重发展。
实施例
将通过发明人进行的试验举例说明本发明，其表明了本发明的化合物的有效性。
实施例1：本发明的化合物的合成
AX-101的合成方案
AX-101(游离碱)的合成：在-78℃下，向AX-24.HCl(1g，1当量)的无水DCM(10ml)溶液中，逐滴滴加BBr3(0.79g，1.2当量)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液中，并用DCM(2×20ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用Na2SO4干燥。粗产物经柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，产生0.5g希望的产物(淡褐色固体)，通过HPLC得到的纯度为97.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，6.68-6.66(d，2H)，6.51-6.28，(dd，1H)，5.93(s，1H)，4.73(s，1H)，2.96(s，2H)，2.29(b，4H)，1.61(b，4H)。对于C20H20FNO2，理论值MS：325.4；M++1实际值：326.1。
AX-104的合成方案：
AX-104的合成：向AX-101(0.7g，1当量)的混合物中，添加K2CO3(1g，3当量)、环丙基甲基溴(1.16g，4当量)的DMF(10ml)和丙酮(20ml)溶液和四甲基溴化铵(0.1g，催化量)。将得到的反应混合物在80℃下加热过夜。通过TLC控制反应。完成后，将反应混合物倒入冷水(40ml)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机层用水(2×15ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，产生0.1g希望的产物，通过HPLC得到的纯度为96％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.31-7.27(m，2H)，7.21-7.19(m，2H)，6.78-6.76(d，2H)，6.70-6.67(dd，1H)，5.97-5.96(d，1H)，3.58-3.56(d，2H)，2.97(s，2H)，2.3(b，4H)，1.61(b，4H)，1.8-1.2(m，4H)，0.49-0.44(m，2H)，0.21-0.18(m，2H)。对于C24H26FNO2，理论值MS：379.5，M++1实际值：380.1。
AX-133至AX-136的合成方案
化合物B的合成：在0℃下，向化合物A(10g，1当量)的无水DCM(150ml)溶液中，逐滴滴加BBr3(11.4g，1.3当量)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC控制反应。完成后，将反应混合物倒入冷水中，并用DCM(2×150ml)萃取。合并的有机层用水(2×70ml)、盐水溶液(20ml)清洗，并用Na2SO4干燥。粗产物经柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，产生4.7g希望的产物。对于C16H11FO3，理论值MS：324.12；M++1实际值：325.2。
化合物C的合成：向化合物B(5.5g，1当量)的混合物中，添加K2CO3(11.2g，4当量)、环丙基甲基溴(5.5g，2当量)的DMF溶液和四甲基溴化铵(0.1g，催化量)。将得到的反应混合物在75℃下加热过夜。通过TLC控制反应。完成后，将混合物倒入冷水(100ml)中，并用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并的有机层用水(2×40ml)、盐水溶液(20ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，产生1.7g希望的产物。对于C20H17FO3，理论值MS：324.12；M++1实际值：325.2。
化合物D的合成：向化合物C(3g，1当量)的混合物中，滴加硼氢化钠(0.17g，0.5当量)在甲苯(20ml)、甲醇(2ml)中的溶液至室温，并在该温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。有机层在减压下蒸发产生2.7g希望的产物。该物质不经纯化和分析直接用于下个步骤。
化合物E的合成：在0℃下，向化合物D(3.5g，1当量)的混合物中，滴加硼氢化钠的甲苯(30ml)溶液、亚硫酰氯(1.78g，1.4当量)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冰水(25ml)中，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用水(30ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。有机层在减压下蒸发(真空蒸发)产生3.4g粗产物。该物质不经纯化和分析直接用于下个步骤。
AX-133的合成：将化合物E(0.3g，1当量)、K2CO3(0.36g，3当量)、N-甲基哌嗪(0.13g，1.5当量)的二异丙醚(15ml)溶液的混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(10％甲醇的DCM溶液)纯化，产生40mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为92.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.11-7.2(m，4H)，6.78-6.75(d，1H)，6.65-6.63(dd，1H)，6.15-6.14(d，1H)，4.78(s，2H)，3.57-3.55(d，2H)，2.97(s，2H)，2.52(b，8H)，1.23(s，3H)，1.14-1.8(m，1H)，0.56-0.52(m，2H)，0.24-0.020(m，2H)。对于C25H29FN2O2，理论值MS：408.51，M++1实际值：409.2。
AX-134的合成：使化合物E(0.3g，1当量)、K2CO3(0.55g，5当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.28g，4当量)的二异丙醚(15ml)溶液的混合物回流2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(12％甲醇的DCM溶液)纯化，产生80mg的希望的产物，通过HPLC得到的纯度为93.2％。1H NMR(CDCl3)：δ7.16-7.8(m，4H)，6.80-6.77(d，1H)，6.68-6.63(dd，1H)，6.18-6.17(d，1H)，4.85(s，2H)，3.60-3.58(d，2H)，3.19(s，2H)，2.55-2.52(t，2H)，2.34-2.31(t，2H)，2.18(b，5H)，1.14-1.12(m，1H)，0.57-0.55(m，2H)，0.25-0.24(m，2H)。对于C24H29FN2O2，理论值MS：396.5，M++1实际值：397.2。
AX-135的合成：使化合物E(0.2g，1当量)、K2CO3(0.24g，3当量)、吗啉(0.1g，2当量)的二异丙醚(15ml)溶液的混合物回流2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，产生45mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为95.8％。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.37-7.26(t，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.78-6.76(d，1H)，6.71-6.68(dd，1H)，5.97-5.96(d，1H)，4.75(s，2H)，3.58-3.56(d，2H)，3.52-3.50(m，2H)，2.87(s，2H)，2.21(b，4H)，1.8-1.3(m，1H)，0.49至0.44(m，2H)，0.21至0.17(m，2H)。对于C24H26FNO3，理论值MS：395.47，M++1实际值：396.1。
AX-136的合成：将化合物E(0.3g，1当量)、K2CO3(0.36g，3当量)、盐酸乙胺(0.22g，3当量)的DMF(10ml)溶液的混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机层用水(2×15ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(5％甲醇的DCM溶液)纯化，产生50mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为92.2％。1H NMR(CDCl3)：δ7.16-7.9(m，4H)，6.80-6.78(d，1H)，6.68-6 63(dd，1H)，6.19-6.17(s，1H)，4.83(s，2H)，3.60-3.58(d，2H)，3.2(s，2H)，2.54-2.49(q，2H)，1.16-1.12(m，1H)，1.02-0.98(t，3H)，0.59至0.54(m，2H)，0.27-0.23(m，2H)。对于C24H26FNO3，理论值MS：353.43；M-44.3实际值：309.1(乙胺基团分裂质量)。
AX-102、AX-117和AX-118的合成方案
化合物B的合成：将化合物A(3g，1当量)、K2CO3(3.06g，2当量)、二氟氯乙酸乙酯(2.2g，1.3当量)的DMF(20ml)溶液的混合物在75℃下加热过夜。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(50ml)中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层用水(2×30ml)、盐水溶液(20ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，产生1g希望的产物。1H NMR(DMSO-d6)，对于C17H11F3NO3，理论值MS：320.26；M++1实际值：321.1。
化合物C的合成：在室温下，向化合物B(1g，1当量)的混合物中，滴加硼氢化钠(0.05g，0.5当量)在甲苯(10ml)和甲醇(2ml)中的溶液，并在该温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(30ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。有机层在减压下蒸发(真空蒸发)，产生0.9g希望的产物。该物质不经纯化和分析直接用于下个步骤。
化合物D的合成：在0℃下，向化合物C(0.9g，1当量)与甲苯(20ml)的混合物中，逐滴滴加亚硫酰氯(0.43g，1.3当量)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。有机层在减压下蒸发(真空蒸发)，产生0.9g粗产物。该物质不经纯化和分析直接用于下个步骤。
AX-102的合成：将化合物D(0.25g，1当量)、K2CO3(0.5g，5当量)和吡咯烷(0.15g，3当量)的二异丙醚(15ml)溶液的混合物在60℃下加热2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到50mg希望的产物，其通过HPLC得到的纯度为94.4％。1H NMR(DMSO-d6)1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.11(d，4H)，6.88-6.81(m，2H)，6.47-6.10(q，1H)，4.9(s，2H)，3.0(s，2H)，2.38(b，2H)，1.70(b，4H)。对于C21H20F3NO2，理论值MS：375.4；M++1实际值：376.1。
AX-117的合成：将化合物D(0.25g，1当量)、K2CO3(0.3g，3当量)和N-甲基哌嗪(0.11g，1.5当量)的二异丙醚(15ml)溶液的混合物在60℃下加热2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(8％甲醇的DCM溶液)纯化，产生40mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为96.3％。1H NMR(DMSO-d6)δ7.32-7.30(b，2H)，7.22(b，2H)，7.13-6.76(1H)，6.98-9.89(2H)，6.2(s，1H)，4.88(s，2H)，2.91(s，3H)，2.67)b，4H)，2.41(b，8H)。对于C22H23F3N2O2，理论值MS：404.43；M++1实际值：405.1。
AX-118的合成：将化合物D(0.2g，1当量)、K2CO3(0.32g，4当量)和N,N-二甲基乙二胺(0.15g，3当量)的二异丙醚(10ml)溶液的混合物在60℃下加热2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(7％甲醇的DCM溶液)纯化，产生50mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为92％。将前面的产物溶解于二噁烷(4ml)中，并添加0.5ml 4M的HCl，并在室温下搅拌。2小时后，过滤得到的固体，用10ml正戊烷清洗，并在真空中干燥，产生40mg纯的产物，通过HPLC得到的纯度为93％。1H NMR(DMSO-d6)δ10.7(b，1H)，9.76(b，2H)，7.42-7.34(m，4H)，7.17-6.98(m，3H)，6.26(s，1H)，5.04(s，2H)，3.6(b，2H)，3.3(b，2H)，2.79(b，6H)。对于C21H24ClF3N2O2，理论值MS：428.88；M++1实际值：393.1(-HCl)。
AX-109至AX-112的合成方案
化合物B的合成：在室温下，向化合物A(3g，1当量)的混合物中，滴加硼氢化钠(0.17g，0.5当量)在甲苯(20ml)、甲醇(2ml)中的溶液，并在该温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。有机层在减压下蒸发，产生2.7g希望的产物。该物质不经纯化和分析直接用于下个步骤。
化合物C的合成：在0℃下，向化合物B(3.5g，1当量)和甲苯(30ml)的混合物中，逐滴滴加亚硫酰氯(1.78g，1.4当量)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冰水(25ml)中，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用水(30ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。有机层在减压下蒸发(真空蒸发)，产生3.4g粗产物。该物质不经纯化和分析直接用于下个步骤。
AX-109的合成：将化合物C(0.4g，1当量)、K2CO3(0.5g，3当量)和N-甲基哌嗪(0.15g，1.2当量)的二异丙醚(4ml)溶液的混合物在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应。然后，倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(5％甲醇的DCM溶液)纯化，产生170mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为94.5％。1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.09(d，4H)，6.82-6.79(d，1H)，6.68-6.65(dd，1H)，6.13(d，1H)，4.79(s，2H)，3.61(s，3H)，2.95(s，2H)，2.51-2.44(b，8H)，2.08(s，2H)。对于C22H25FN2O2，理论值MS：368.4；M++1实际值：369.2。
AX-110的合成：将化合物C(0.4g，1当量)、K2CO3(0.5g，3当量)和N,N-二甲基乙二胺(0.13g，1.2当量)的二异丙醚(4ml)溶液的混合物在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。通过形成HCl盐后用饱和碳酸氢钠中和制得的粗产物经纯化，产生130mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为94％。1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.08(m，4H)，6.82-6.80(d，1H)，6.67-6.65(dd，1H)，6.15-6.14(d，1H)，4.82(s，2H)，3.62(s，3H)，3.21(s，2H)，2.55-2.53(t，2H)，2.35-2.32(t，2H)，2.19(s，6H)。对于C21H25FN2O2，理论值MS：356.4；M++1实际值：357.1。
AX-111的合成：将化合物C(0.4g，1当量)、K2CO3(0.5g，3当量)和吗啉(0.13g，1.2当量)的二异丙醚(4ml)溶液的混合物在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。通过用二乙醚结晶制得的粗产物经纯化，产生160mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为96.5％。1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.10(d，4H)，6.82-6.80(d，1H)，6.68-6.65(dd，1H)，6.13(d，1H)，4.82(s，2H)，3.65-3.63(m，4H)，3.62(s，3H)，2.91(s，2H)，2.31(b，4H)。对于C21H22FNO3，理论值MS：355.4；M++1实际值：356.1。
AX-112的合成：将化合物C(0.4g，1当量)、K2CO3(0.5g，3当量)和乙胺.HCl(0.12g，1.2当量)的二异丙醚(4ml)溶液的混合物在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱法(6％甲醇的DCM溶液)纯化，产生120mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为95.0％。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.09(m，4H)，6.82-6.80(d，1H)，6.68-6.65(dd，1H)，6.14(d，1H)，4.86(s，2H)，3.62(s，3H)，3.25(s，2H)，2.58-2.53(m，2H)，1.05-1.01(t，3H)。对于C19H20FNO2，理论值MS：313.4；M++1实际值：269.2(-NHEt)。
AX-103和AX-126至AX-128的合成方案
化合物B的合成：在0℃下，向化合物A(3.5g，1当量)与甲苯(30ml)的混合物中，逐滴滴加亚硫酰氯(1.78g，1.4当量)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冰水(25ml)中，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用水(30ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。有机层在减压下蒸发，产生2.4g粗产物。该物质不经纯化和分析直接用于下个步骤。
AX-103.HCl的合成：将化合物B(0.2g，1当量)、K2CO3(0.2g，3当量)和吡咯烷(0.05g，1.2当量)的二异丙醚(4ml)溶液的混合物在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。将粗产物转化为其HCl盐(规模为45mg)，通过HPLC得到的纯度为98.2％。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，7.14-7.06(d，1H)，6.95-6.93(d，1H)，6.41-6.40(d，1H)，5.29(s，2H)，3.72-3.66(m，4H)。对于C21H23ClF4N2O2，理论值MS：429.84；M++1实际值：394.1(-HCl)。
AX-126.HCl的合成：将化合物B(0.4g，1当量)、K2CO3(0.5g，3当量)和N,N-二甲基乙二胺(0.13g，1.2当量)的二异丙醚(4ml)溶液的混合物在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。通过形成HCl盐制得的粗产物经纯化，产生60mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为93.7％。1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(b，1H)，9.70(b，1H)，7.93-7.92(b，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.87-6.85(d，1H)，6.3(s，1H)，5.0(s，2H)，3.55(s，2H)，3.40(b，2H)，2.78(b，6H)。对于C21H23ClF4N2O2，理论值MS：446.87；M++1实际值：411.1(-HCl)。
AX-127的合成：将化合物B(0.4g，1当量)、K2CO3(0.5g，3当量)和吗啉(0.13g，1.2当量)的二异丙醚(4ml)溶液的混合物在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发(真空蒸发)，产生110mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为96％。1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.08(m，4H)，6.97-6.95(d，1H)，6.85-6.83(d，1H)，6.40-6.39(b，1H)，4.90(s，2H)，3.66-3.64(t，4H)，2.92(s，2H)，2.31(b，4H)。对于C21H19F4NO3，理论值MS：409.3；M++1实际值：410.1。
AX-128.HCl的合成：将化合物B(0.4g，1当量)、K2CO3(0.5g，3当量)和乙胺.HCl(0.12g，1.2当量)的二异丙醚(4ml)溶液的混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应。完成后，将混合物倒入冷水(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水溶液(10ml)清洗，并用无水硫酸钠干燥。通过形成HCl盐制得的粗产物经纯化，产生65mg希望的产物，通过HPLC得到的纯度为98.2％。1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.24(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.04-7.01(m，1H)，6.86-6.84(d，1H)，6.44-6.43(b，1H)，5.13(s，2H)，3.58-3.55(t，2H)，2.91-2.87(m，2H)。对于C19H18ClF4NO2，理论值MS：405.8；M++1实际值：368.1(HCl)。
实施例2：对由TCR刺激诱导的T细胞增殖的抑制
用从健康的人供体的血液得到的原始T淋巴细胞(PBMC，外周血单核细胞)，对化合物AX-101、AX-103.HCl；AX-104、AX-109、AX-110、AX-111、AX-127、AX-133、AX-135和AX-136对TCR诱导T淋巴细胞增殖的能力的影响进行了评估。通过用Ficoll-Paque Plus密度梯度进行离心，将志愿者的PBMC从静脉血中分离出来。将纯化的细胞(NWT；Nylon Wood T细胞)以一式三份在96-孔板(0.5×105/孔)中用200μl完全培养基培养，并在存在或不存在不同浓度的化合物(1和10μM)的情况下用OKT3(10μg/ml)或OKT3(10μg/ml)+CD28进行刺激。将培养物孵育3天，并在添加0.5uCi[3H]TdR/孔后，对培养物进行最后12小时培养方面的分析。掺入到DNA中的放射性通过液体闪烁计数确定。随着细胞的分裂，放射性被掺入到给出细胞增殖程度的子细胞中。表1中示出了测试化合物的抑制能力。
实施例3：在啮齿类动物口服给药后，化合物AX-104的生物利用度得到了提高
分析了化合物AX-104相对于观察到的化合物ECRA-24的药代动力学特性(记载在WO2012/042078中)的药代动力学特性。为此，分别对大鼠(平均值±标准偏差；n＝3)进行静脉内施用化合物(大药丸)以及口服强饲化合物的溶液。如在表1和2中所示的数据中所见，与ECRA-24的总生物利用度2％相比，在口服给药后化合物AX-104的总生物利用度为24％。
表1：ECRA-24在瑞士白化病小鼠体内的药代动力学参数的平均值
表2：AX-104在瑞士白化病小鼠体内的药代动力学参数的平均值
实施例4：EAE(试验自身免疫脑脊髓炎)模型的体内测试
在每个治疗组中的10只C57BL/6雌性小鼠(6-8周龄，体重为20g)中，通过在两个大腿骨区域皮下注射总共150μg在弗氏完全佐剂(CFA，Sigma-Aldrich公司)中乳化并补充有5mg/ml结核分枝杆菌(Difco公司的H37Ra菌株)的肽MOG(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MOG35-55，Espikem，德国)，诱导慢性EAE模型。立即在小鼠腹膜内注射150ng百日咳毒素(Sigma-Aldrich公司)，并在免疫接种后48小时再注射一次。在盐水缓冲液中制备需要的化合物(AX-104)，并将该化合物在从免疫接种的同一天开始的头10天内进行口服给药。安慰剂组中的受试者接受仅含有盐水缓冲液的同等口服剂量。对动物称重，并由该方法之外的外部观察者基于以下标准对症状进行视觉分析来分析疾病的临床体征：0＝正常；1＝虚弱无力的尾部或后肢有点无力；2＝后肢中度无力或轻度共济失调；3＝后肢中度严重无力；4＝后肢重度无力或前肢轻度无力或中度共济失调；5＝仅仅是前肢中度无力的半身不遂；以及6＝前肢重度无力的半身不遂或重度共济失调，垂死状态或死亡。图2示出了接受化合物AX-104的动物是如何表现出比安慰剂组的动物低的评分。
平行地，还监测动物的体重，作为动物的一般健康(general welfare)和疾病演变的测量征兆。图3表示，与安慰剂组中的动物相比，经治疗的动物表现出明显减小的体重减轻。
在该研究结束时，将动物麻醉，并用4％多聚甲醛的0.1M磷酸盐缓冲液(pH为7.6)溶液对该动物进行心内灌注。解剖并固定小鼠的脑和脊髓。
结果总体上表明，化合物AX-104能够显著地减少对模型有关症状的影响。
实施例5：血细胞的体内测试
通过用Ficoll-Paque Plus密度梯度进行离心，将来自健康成人志愿者供体的人外周血单核细胞(PBMC)从静脉血中分离出来。将纯化的细胞(NWT-0.5×105/孔)以一式三份在96-孔板中在200μl完全培养基中培养，并在存在或不存在希望浓度的测试化合物的情况下用OKT3(10μg/ml)或OKT3(10μg/ml)+CD28进行刺激。使培养物生长3天，并在培养的最后12小时内给予脉冲0.5uCi[3H]TdR/孔。通过液体闪烁计数评估掺入DNA中的放射性。

Claims (33)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自被C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；
R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成未取代的饱和杂环，或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和五元杂环或饱和六元杂环，所述饱和五元杂环和所述饱和六元杂环中的每个独立地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、羰基、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基；和
R4为卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为被环丙基取代的C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为被C3-C6环烷基取代的甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为基团-CH2-环丙基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成未取代的饱和杂环。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述未取代的饱和杂环是五元杂环。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述未取代的饱和杂环是六元杂环。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和五元杂环，所述饱和五元杂环被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、羰基、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和五元杂环，所述饱和五元杂环被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基和硝基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和五元杂环，所述饱和五元杂环在该饱和五元杂环上的至少一个位置被C1-C4烷基取代。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和六元杂环，所述饱和六元杂环被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、羰基、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和六元杂环，所述饱和六元杂环被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基和硝基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和六元杂环，所述饱和六元杂环在该饱和六元杂环上的至少一个位置被C1-C4烷基取代。
14.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和六元杂环，所述饱和六元杂环包含插入的另外的N或O原子。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述N原子被C1-C4烷基取代。
16.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R4为氟。
17.根据权利要求1所述的化合物，其选自如下系列：
-1-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)吡咯烷
-1-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪
-4-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基)甲基)吗啉。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物用于制备用于治疗由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症的药物的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症选自：移植排斥，免疫性和炎性疾病，神经变性疾病、血液病和增生性疾病。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是自身免疫性疾病。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症选自：移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病、I型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏性反应、白血病、淋巴瘤以及与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是移植排斥。
22.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是类风湿性关节炎。
23.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是银屑病关节炎。
24.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是银屑病。
25.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是I型糖尿病。
26.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是多发性硬化。
27.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是系统性红斑狼疮。
28.根据权利要求18所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是特应性皮炎。
29.根据权利要求18所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是肥大细胞介导的过敏性反应。
30.根据权利要求18所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是白血病。
31.根据权利要求18所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是淋巴瘤。
32.根据权利要求18所述的用途，其中所述由T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用介导的疾病或病症是与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症。
33.一种药物组合物，包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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