TW201912632A - 環烯烴取代的雜芳環類化合物及其用途 - Google Patents

環烯烴取代的雜芳環類化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：A、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6,、R7、R8、m和n如本發明發明詳述中所定義。

Description

環烯烴取代的雜芳環類化合物及其用途
本發明涉及環烯烴取代的雜芳環類化合物及其在治療由IDH突變誘發的疾病中的用途。
腫瘤細胞與正常細胞的生存方式不同，能量的攝取和利用與正常細胞也有所不同。三羧酸循環(tricarboxylic acid cycle)是需氧生物體內普遍存在的代謝途徑，其中異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸(α-KG)是三羧酸循環中的限速步驟。目前已知的IDH家族成員包括IDH1、IDH2和IDH3三種亞型，它們定位在不同的細胞器中，行使相同的生物學功能，即催化α-KG的生成。近年來的研究發現多種腫瘤均存在一定比例的IDH1/2基因的雜合突變，如神經膠質瘤(60~80%)、軟骨肉瘤(55%)、急性髓細胞性白血病(15~25%)等。突變的IDH1或IDH2喪失了正常催化異檸檬酸到α-KG的功能，而獲得了催化α-KG轉化為α-羥基戊二酸(2HG)的能力。由於2HG與α-KG結構非常類似，當α-KG累積到一定程度時，其會競爭性抑制很多α-KG依賴酶(例如： 組蛋白去甲基化酶、TET家族甲基嘧啶羥化酶等)的活性，影響組蛋白及DNA的去甲基化，干擾正常的細胞分化，從而導致未成熟細胞的增殖。
Agios Pharmaceuticals公司2013年在Science雜誌上公佈了其研究成果：該公司開發的突變IDH1酶抑制劑AGI-5198(Science,2013,340,626-630)和突變IDH2酶抑制劑AGI-6780(Science,2013,340,622-626)能有效抑制細胞中突變的IDH1/IDH2介導的2HG的產生，誘導異常增殖的癌細胞的分化。用AGI-5198治療攜帶IDH1基因突變的神經膠質瘤細胞及用AG-6780治療攜帶IDH2基因突變的白血病細胞，均導致了致細胞中成熟標記物表達增高。
Agios Pharmaceuticals公司開發的突變IDH1抑制劑AG-120，其I期臨床試驗顯示：在具有IDH1基因突變的急性髓細胞性白血病(AML)或骨髓增生異常綜合症(MDS)患者中，可以觀察到98%的病人的α-羥基戊二酸(2HG)水準有所下降。
急性髓細胞性白血病(AML)是常見血液腫瘤中較難控制的疾病之一，其復發率高，新藥開發進展緩慢，缺少有效的藥物治療。研究顯示約有15%的急性髓細胞性白血病患者有IDH2基因變異。Agios Pharmaceuticals和Celgene公司開發的突變IDH2抑制劑enasidenib(曾用名AG-221)在其臨床試驗中顯示：對具有IDH2基因突變的復發的、難治型急性髓細胞性白血病療效顯著。
為了滿足患者在血液系統腫瘤，特別是急性髓細胞性 白血病、神經膠質瘤以及其他IDH基因突變相關腫瘤中的治療需求，仍然需要研究開發新的突變IDH酶抑制劑。本發明解決了這些需求。
本發明提供了式(I)的化合物： 或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：A、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6,、R7、R8、m和n如本發明發明詳述中所定義。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽，並且視需要地包含至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
本發明還提供了一種治療由IDH突變誘發的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的至少一種本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽在治療由IDH突變誘發的疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療由IDH突變誘發的疾病。
第1圖顯示了製備本發明的化合物的通用合成路線I。
第2圖顯示了製備本發明的化合物的通用合成路線II。
第3圖顯示了製備本發明的化合物的通用合成路線III。
第4圖顯示了製備本發明的化合物的通用合成路線IV。
第5圖顯示了製備本發明的化合物的通用合成路線V。
第6圖顯示了製備本發明的化合物的通用合成路線VI。
發明詳述 定義
本申請中所用的下列單詞、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接位點。例如，-OR4是指通過氧原子與分子的其餘部分連接。當取代基的連接位點為本領域技術人員所熟知時， 可以省略“-”，例如鹵素取代基。
除非有特別說明，本文所用的術語“一”及其類似詞語是指一個或多個。
本文所用的術語“烷基”是指含有1-18個碳原子、較佳1-10個碳原子、特別較佳1-6個碳原子、進一步較佳1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。例如，“C1-6烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限於甲基(“Me”)、乙基("Et")、正丙基("n-Pr")、異丙基("i-Pr")、正丁基("n-Bu")、異丁基("i-Bu")、第二丁基("s-Bu")和第三丁基("t-Bu")。
本文所用的術語“烯基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳雙鍵(C=C)的、含有2-10個碳原子、較佳2-6個碳原子、更佳2-4個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C2-6烯基”表示具有2-6個碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限於乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。烯基的連接點可以在雙鍵上，也可以不在雙鍵上。
本文所用的術語“炔基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳三鍵(C≡C)的、含有2-10個碳原子、較佳2-6個碳原子、更佳2-4個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C2-6炔基”表示具有2-6個碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限於乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的連接點可以在三鍵上，也可以不在三鍵上。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘，較佳氟、氯和溴，更佳氟和氯。
本文所用的術語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，所述鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案中，本文所用的術語“鹵代烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中所述鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中，本文所用的術語“鹵代烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中所述鹵素原子彼此不同。鹵代烷基的例子包括但不限於-CF3、-CHF2、-CH2CF3等。
本文所用的術語“烷氧基”是指基團-O-烷基，其中烷基如上文所定義。烷氧基的例子包括但不限於C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基，包括它們的異構體。
本文所用的術語“環烷基”是指含有3-12個環碳原子(例如含有3-8個環碳原子、5-7個環碳原子、4-7個環碳原子或3-6個環碳原子)的飽和的或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。例如，“C3-12環烷基”表示具有3-12個環碳原子的環烷基。環烷基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。環烷基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一個或多個，例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全 共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙[4.1.0]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.2]戊烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基和雙環[3.1.1]庚-2-烯。
本文所用的術語“雜環烷基”是指：具有3-12個環原子(例如具有3-8個環原子、5-7個環原子、4-7個環原子或3-6個環原子)的飽和的或部分不飽和的單環、雙環或三環，環中包含一個或多個(例如1、2或3個、較佳1或2個)獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子。其中，N和S可視需要地被氧化成各種氧化狀態，雜環烷基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。例如“3-8員雜環烷基”表示具有3-8個環原子的雜環烷基，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子。
雜環烷基可包括稠合的或橋連的環以及螺環，其中至少一個環包含至少一個獨立地選自N、O和S的環雜原子，並且其餘的環不是本發明中所定義的“芳基”或“雜芳基”。雜環烷基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一個或多個，例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。雜環烷基的例子包括但不限於：氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。
本文所用的術語“芳基”是指由一個環或多個稠環組成的含有6-14個碳原子的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環。芳基的例子包括但不限於：苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基、茚滿基、薁基，較佳苯基和萘基。
本文所用的術語“雜芳基”是指：具有5、6或7個環原子(較佳具有6個環原子)的單環芳族烴基，其在環中包含一個或多個、例如1、2或3個、更佳1或2個獨立地選自N、O和S(較佳N)的環雜原子，其餘環原子是碳原子；和具有8-12個環原子(較佳具有9或10個環原子)的雙環芳族烴基，其在環中包含一個或多個、例如1、2、3或4個、較佳2、3或4個獨立地選自N、O和S(較佳N)的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環。例如，雙環雜芳基包括與5-6員環烷基環稠合的5-6員雜芳基環。
當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。
雜芳基也包括其中的N環原子是N-氧化物形式的那些雜芳基，例如N-氧化吡啶。
雜芳基的例子包括但不限於：吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噠嗪基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻吩基、苯並噻唑 基、苯並異噻唑基、咪唑並吡啶基(例如咪唑並[1,2-a]吡啶基)、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並吡啶((例如吡唑並[1,5-a]吡啶基)、吡唑並嘧啶基、三唑並吡啶基(例如[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基)、四唑並吡啶基、四氫吡唑並吡啶基(例如4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基)、苯並呋喃基、苯並咪唑啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基和異喹啉基。
本文所述的術語“羥基”是指-OH基團。
本文所用的術語“巰基”是指-SH基團。
本文所用的術語“側氧基”是指=O基團。
如果本文的某個結構式包含星號“*”，則表示該化合物中“*”標記處的手性中心為(R)構型或(S)構型的單一構型；其中所述標記“*”的單一構型的化合物的含量至少為90%(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100%，或任何在這些列舉的數值之間的數值)。化合物的構型可以由本領域技術人員使用多種分析技術，例如單晶X-射線晶體學和/或光學旋光測定法並根據常規方案來確定。
如果本文的某個結構式中包含“(RS)”，則表示該化合物中“(RS)”標記處的手性中心含有(R)和(S)兩種構型。
本文所用的術語“視需要”、“視需要的”或“視需要地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括所述事件或情況發生的情形以及所述事件或情況不發生的情形。例如，“視需要被取代的烷基”包括本文 定義的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本領域技術人員應當理解的是，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，所述基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“被取代的”或“被......取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個選自給定的取代基組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價。當取代基是側氧基(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。只有當取代基和/或變數的組合導致化學上正確的且穩定的化合物時，這類組合才是允許的。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中被分離出來，並且隨後能被配製成至少具有實際效用的製劑。
除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解的是，當(環烷基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
本文所用的術語“被一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定基團的取代基替換。在一些實施方案中，“被一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團被1、2、3或4個獨立地選自給定基團的取代基取代。
本領域技術人員應當理解的是，一些式(I)的化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體 異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域技術人員還應當理解的是，本發明包括式(I)的化合物的所有單個立體異構體(例如對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。
換言之，在一些實施方案中，本發明提供了含有多種立體異構體純度的化合物，即以不同“ee”或“de”值表示的對映體或非對映體純度。在一些實施方案中，式(I)的化合物(例如如本文所述)有至少60% ee(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9% ee，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的對映體純度。在一些實施方案中，式(I)的化合物(例如如本文所述)有大於99.9% ee、達到100% ee的對映體純度。在一些實施方案中，式(I)的化合物(例如如本文所述)有至少60% de(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9% de，或任何在這些列舉的數值之間的數值)的非對映體純度。在一些實施方案中，式(I)的化合物(例如如本文所述)有大於99.9% de的非對映體純度。
術語“對映體過量”或“ee”表示一種對映異構體相對於另一種對映異構體的多少。對於R和S對映異構體的混合 物，對映體過量的百分數定義為｜R-S｜*100，其中R和S為混合物中各自對映異構體的莫耳或重量分數，R+S=1。若已知一手性物質的旋光度，則對映體過量的百分數定義為([a]obs/[a]max)*100，其中[a]obs為對映異構體混合物的旋光度，[a]max為純的對映異構體的旋光度。
術語“非對映體過量”或“de”表示一種非對映異構體相對於另一種非對映異構體的多少，並用類推的方法根據對映體過量來定義。因此，對於非對映異構體D1和D2的混合物，非對映體過量的百分數定義為｜D1-D2｜*100，其中D1和D2為混合物中各自非對映異構體的莫耳或重量分數，D1+D2=1。
非對映體和/或對映體過量的測定可採用多種分析技術，包括核磁共振光譜法、手性柱色譜法和/或光學旋光測定法，並根據本領域技術人員所熟悉的常規方案來完成。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它們的單個異構體。通過拆分可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以通過與手性酸(例如10-樟腦磺酸鹽、樟腦酸鹽、α-溴樟腦酸鹽、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽而由混合 物化學分離得到單個異構體，將所述的鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，視需要地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即，光學純度至少為91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%的異構體。或者，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體，可通過色譜法或分級結晶法將其分離，之後化學除去手性輔助物，得到純的對映異構體。
術語“互變異構體”指的是因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體之間可以互相轉換，例如烯醇式和酮式是典型的互變異構體。再例如，本發明的一些化合物，也可能以如下圖中所示的a、b、c、d、e、f等結構形式存在，即化合物a、b、c、d、e、f可能成為本發明的式(I)化合物的互變異構體；這些單個的互變異構體及這些互變異構體以任意比例形成的混合物均屬於本發明的化合物。
“藥學上可接受的鹽”，指的是無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療個體的式(I)的化合 物的游離酸或鹼的鹽。一般參見例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth編，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以通過鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物，當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是通過一個或多個分子的水與一分子所述物質形成的，其中水保留其H2O的分子狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物，以及可變的水合物。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。 在一些實施方案中，“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。在美國，實際的藥物活性可通過適當的無論是體外的或體內的臨床前試驗來確定。但是能夠足以被監管機構(例如美國的FDA)接受的藥物活性，要有比臨床前試驗更高的標準。這樣一種更高標準的藥物活性，其是否能成功獲得一般不能從臨床前的試驗結果合理地預期到，但可以通過在人體中進行的適當並有效的隨機、雙盲、可控的臨床試驗來確立。
術語“處置”或“治療”疾病或障礙是指給患有所述疾病或障礙、或者具有所述疾病或障礙的症狀、或者具有易患所述疾病或障礙的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或障礙、所述疾病或障礙的症狀或者易患所述疾病或障礙的體質。在一些實施方案中，所述疾病或障礙是癌症。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”是指通常足以對需要治療具 有由IDH突變誘發的疾病或障礙的患者產生有益治療效果的IDH突變抑制劑的量或劑量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥物代謝動力學、疾病或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。在美國，有效劑量的確定一般難以從臨床前試驗中預知。事實上，劑量是完全不可預知的，劑量在原始用於隨機的、雙盲的、可控的臨床試驗後會發展出新的不可預知的劑量方案。
典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每公斤個體體重每天，例如從約為0.001至100毫克/公斤/天，或者約為0.01至35毫克/公斤/天，或者約為0.1至10毫克/公斤，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於一個70公斤的人而言，合適劑量例證範圍是從約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善，可以調整劑量以維持治療。例如，根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數，或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療效果的水準。當然，如果症狀減輕到了適當的水準，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療。
本文所用的術語“個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人； 非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體是人。
一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
本發明提供了式(I)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：A為選自以下結構，
其中：R7選自氫、鹵素、-CN、羥基或胺基，R8選自鹵素、-CN、羥基或胺基，q為1或2；R1選自氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、側氧基或C3-8環烷基；每個R2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-CN、 巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-8環烷基、側氧基、-OR5、-OCOR5、-NHR5、-N(R5)(C1-4烷基)、-COR5、-NHCOR5或3-8員雜環烷基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或3-8員雜環烷基各自視需要地被一個或多個獨立選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或C1-6烷氧基；或者同一個碳原子上的兩個R2與它們共同連接的碳原子一起形成一個視需要被一個或多個鹵素或氘取代的3-5員的環烷基；R3、R3’、R4和R4’各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基、-C(O)R5、-OR5或-NHR5，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個R6取代；其中，R3、R3’、R4和R4’不同時為氫；條件是，當R3和R4之一為視需要被取代的苯基或視需要被取代的5-6員雜芳基時，另一個為-OR5或-NHR5；或者，R3和R3’各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基、-C(O)R5、-OR5或-NHR5，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個R6取代；R4和R4’與它們共同連接的N原子一起形成一個視需要被一個或多個R6取代的3-8員雜環烷基； R5選自C1-6烷基或C3-8環烷基，所述的C1-6烷基或C3-8環烷基各自視需要地被一個或多個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基或C1-6烷氧基；每個R6獨立地選自氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、C1-6烷氧基、C1-6炔基或C1-6烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；n為0、1或2。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1選自氫、羥基或鹵素。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1選自羥基或鹵素。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1為羥基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1為鹵素，選自F、Cl或Br。在式(I)化合物的一些實施方案中，R1為F。
在式(I)化合物的一些實施方案中，同一個碳原子上的兩個R2與它們共同連接的碳原子一起形成一個視需要被一個或多個F取代的3-5員的環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，同一個碳原子上的兩個R2與它們共同連接的碳原子一起形成一個環丙基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-CN、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-8環烷基、側氧基、-OR5、-OCOR5、-NHR5、-N(R5)(C1-4烷基)、-NHCOR5或3-8員雜環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、-OR5、-NHR5、或-N(R5)(C1-4烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R2獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R2獨立地選自鹵素，例如F、Cl或Br。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R2為F。
在式(I)化合物的一些實施方案中，m為0、1、2、3或4。
在式(I)化合物的一些實施方案中，m為0、1或2。
在式(I)化合物的一些實施方案中，m為1。在式(I)化合物的一些實施方案中，m為2。在式(I)化合物的一些實施方案中，m為3。在式(I)化合物的一些實施方案中，m為4。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3和R4各自獨立地選自C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基、-C(O)R5、-OR5或-NHR5，所述的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基和5-12員雜芳 基各自視需要地被一個或多個R6取代；R3’和R4’各自獨立地選自氫或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3’和R4’均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3和R4各自獨立地選自C1-6烷基、C3-12環烷基或3-12員雜環烷基，它們各自視需要地被一個或多個R6取代；R3’和R4’均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3和R4各自獨立地選自被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基、被C1-6鹵代烷基取代的5-12員雜芳基或-OR5；R3’和R4’均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3和R4各自獨立地選自被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基；R3’和R4’均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3為被C1-6鹵代烷基取代的5-12員雜芳基，R4為C1-6烷氧基；R3’和R4’均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3為被CF3取代的5-7員雜芳基，R4為C1-6烷氧基；R3’和R4’均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R3選自氫、視需要被C1-6鹵代烷基取代的C1-6烷基、或視需要被C1-6鹵代烷基取代的5-12員雜芳基；R3’為氫；R4和R4’與它們共同連接的N原子一起形成一個視需要被一個或多個選自鹵素、-OH或C1-6鹵代烷基的基團取代的3-8員雜環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R5為C1-6烷基或C3-8環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R5為視需要被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R6獨立地選自氘、鹵素、-CN、羥基、胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基；所述的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個鹵素取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R6獨立地選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R6獨立地選自氘、鹵素、-CN、羥基、胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-8環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R6獨立地選自氘、鹵素或C1-6鹵代烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，n為1。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R7和R8分別獨立地選自鹵素或-CN。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R7和R8分別獨立地選自F或-CN。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(I)化合物選自 其中X為鹵素，R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如式(I)化合物中所定義。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-1)的結構，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如本發明中所定義。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-1a)的結構，其中R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如本發明中所定義。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(I)化合物具有式(I-1b)的結構，其中R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如本發明中所定義。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(I)化合物具有式(II)的結構，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、n和A如式(I)化合物中所定義，X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2。
在式(II)化合物的一些實施方案中，X為F。
在式(II)化合物的一些實施方案中，R1為F。
在式(II)化合物的一些實施方案中，R1為-OH。
在式(II)化合物的一些實施方案中，p為0。
在式(II)化合物的一些實施方案中，p為1。
在式(II)化合物的一些實施方案中，p為2。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(II)選自 其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如中所定義，X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-1)的結構，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如式(I)化合物中所定義，X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2；
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-1a)的結構，其中R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如式(I)化合物中所定義，X為鹵素，p為0、1或2，m為 0、1或2；
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(II)化合物具有式(II-1b)的結構，其中R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如式(I)化合物中所定義，X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2；
在式(II-1)-式(II-5)化合物的一些實施方案中，X為F。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，R1為F。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，R1為-OH。
在式(II-1)-式(II-5)化合物的一些實施方案中，p為0。
在式(II-1)-式(II-5)化合物的一些實施方案中，p為1。
在式(II-1)-式(II-5)化合物的一些實施方案中，p為2。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述化合物具有式(III)的結構，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、n和A如式(I)化合物中所定義，X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2，v為0、1或2。
在式(III)化合物的一些實施方案中，X為F。
在式(III)化合物的一些實施方案中，R1為F。
在式(III)化合物的一些實施方案中，R1為-OH。
在式(III)化合物的一些實施方案中，p為0。
在式(III)化合物的一些實施方案中，p為1。
在式(III)化合物的一些實施方案中，p為2。
在式(III)化合物的一些實施方案中，v為0。
在式(III)化合物的一些實施方案中，v為1。
在式(III)化合物的一些實施方案中，v為2。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(III)的化合物選自 其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如式(I)化合物中所定義，X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2，v為0、1或2。
在式(I)化合物的一些實施方案中，所述式(III)化合物具有式(III-1)的結構，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、m和n如式(I)化合物中所定義，X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2，v為0、1或2；
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，X為F。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，R1為F。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，R1為 OH。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，p為0。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，p為1。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，p為2。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，v為0。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，v為1。
在式(III-1)-式(III-5)化合物的一些實施方案中，v為2。
本發明還提供了選自在實驗部分編號為化合物1-87,89-184,186-301的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明還提供了一種藥物組合物，其包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，並且視需要地包含至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中由IDH突變誘發的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用能有效抑制所述個體中由於IDH突變導致的α-羥基戊二酸(2HG)水準升高的量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中由IDH突變誘發的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用能有效抑制所述個體中由於IDH突變導致的α-羥基戊二酸(2HG)水準升高的量的一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在通過抑制所述個體中由於IDH突變導致的α-羥基戊二酸(2HG)水準升高以治療由IDH突變誘發的疾病中的用途。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療由IDH突變誘發的疾病。
在一些實施方案中，所述的IDH突變是指IDH1基因突變。
在一些實施方案中，所述的IDH突變是指IDH2基因突變。
在一些實施方案中，所述的IDH突變是指IDH1-R132H或IDH2-R140Q基因突變。
在一些實施方案中，所述的由IDH突變誘發的疾病是癌症。
在一些實施方案中，所述的癌症選自實體瘤、神經膠質細胞瘤或血液系統惡性腫瘤，例如：白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些實施方案中，所述的癌症選自急性髓細胞性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、成膠質細胞瘤(GBM)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增殖性腫瘤(MPN)、膽管癌例如肝內膽管癌(IHCC)、軟骨肉瘤、骨巨細胞瘤、腸癌、黑色素瘤、肺癌或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
另一方面，本發明還提供了式(IV)的化合物、和/或其鹽、外消旋混合物或對映異構體，其用於製備本發明的式(I)化合物(例如：本文中的任何化合物)：
其中：R1、R2、m和n如式(I)化合物中所定義；Ra選自鹵素、-OS(O)2CF3、-B(OH)2、-B(OC1-6烷基)2、或；Rb為氫或C1-6烷基。在式(IV)化合物的一些實施方案中，Ra選自-B(OH)2、-B(OC1-6烷基)2、或；Rb為氫或C1-6烷基。
在式(IV)化合物的一些實施方案中，Ra為-B(OH)2、 -B(OCH3)2、-B[OCH(CH3)2]2、或。
在式(IV)化合物的一些實施方案中，式(IV)化合物具有式(IV-1)的結構，其中m為0、1或2；
在式(IV)化合物的一些實施方案中，式(IV)化合物具有式(IV-2)的結構，其中X為鹵素，m為0、1或2；
在式(IV)化合物的一些實施方案中，式(IV)化合物具有式(IV-3)的結構，其中X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2；
在式(IV)化合物的一些實施方案中，R1為羥基或側氧基。
在式(IV)化合物的一些實施方案中，X為F。
在式(IV)化合物的一些實施方案中，p為0。
在式(IV)化合物的一些實施方案中，p為1。
在式(IV)化合物的一些實施方案中，p為2。
在式(IV)化合物的一些實施方案中，式(IV)化合物具有以下結構：
在式(IV)化合物的一些實施方案中，式(IV)化合物選自：
公開的實施方案的通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、通過本領域已知的方法或本專利申請所公開的方法合成。第1至6圖中所示的合成路線舉例說明了本發明的化合物的通用合成方法。
如第1圖所示，2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪與R3，R3’基團取代的胺發生取代反應得到式1-1的化合物。式1-1的化合物與R4、R4’基團取代的胺發生取代反應得到式1-2的化合物。式1-2的化合物在適當的鈀試劑催化下，與式(IV)所示的中間體通過Suzuki偶聯反應得到本發明的式(I-1)的化合物。其中：R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、Ra、m和n如本發明中所定義。鈀催化的碳-碳偶聯反應在合適的條件下進行，所用的溶劑可以選自極性溶劑例如1,4-二噁烷、DMF、THF、或1,4-二噁烷與水的混合溶劑等，所用的鹼可以選自Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4等，所用的催化劑可以 選自Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等。
如第2圖所示，式1-1的化合物在適當的鈀試劑催化下，與式(IV)所示的中間體通過Suzuki偶聯反應得到式2-1的化合物。式2-1的化合物與R4，R4’基團取代的胺發生取代反應得到本發明的式(I-1)的化合物。其中：R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、Ra、m和n如本發明中所定義。
如第3圖所示，式1-2的化合物在適當的鈀試劑催化下，與式(IV-1)所示的中間體通過Suzuki偶聯反應得到式3-1的化合物。鈀催化的碳-碳偶聯反應在合適的條件下進行，所用的溶劑可以選自極性溶劑例如1,4-二噁烷、DMF、THF、或1,4-二噁烷與水的混合溶劑等，所用的鹼可以選自Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4等，所用的催化劑可以選自Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等。式3-1的化合物還原得到本發明的式(I-1a)的化合物。
如第4圖所示，式1-1的化合物在適當的鈀試劑催化下，與式(IV-1)所示的中間體通過Suzuki偶聯反應得到式4-1的化合物。式4-1的化合物還原得到式4-2的化合物。式4-2的化合物與R4，R4’基團取代的胺發生取代反應得到本發明的式(I-1a)的化合物。
如第5圖所示，式1-2的化合物在適當的鈀試劑催化下，與式(IV-2)所示的中間體通過Suzuki偶聯反應得到式5-1的化合物。式5-1的化合物在鹼性條件下與鹵化試劑發生取代反應得到式5-2的化合物，鹵化試劑可以選NFSI，所用的溶劑可以選自極性溶劑例如THF、DCM等，所用的 鹼可以選自LiHMDS、KHMDS、LDA等，式5-2的化合物還原得到本發明的式(II-1a)的化合物。
如第6圖所示，式3-1的化合物與氘代試劑反應得到本發明的式(I-1b)的化合物，所用的氘代試劑可以選自硼氘化鈉、氘代硼烷等。
可以進一步修飾通過上述方法獲得的化合物的取代基，從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
在使用前，本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以通過柱色譜、高效液相色譜、結晶或其它適當的方法進行純化。
藥物組合物和實際用途
本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可單獨或者與一種或多種另外的活性成分聯合配製成藥物組合物。藥物組合物包括：(a)有效量的本文所述的一種式(I)的化合物和/或一種其藥學上可接受的鹽；和(b)一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
藥學上可接受的載體是指能與組合物中的活性成分 相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的載體。例如，增溶劑如環糊精(其能與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。合適的藥學上可接受的載體在本領域一本標準的參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中公開。
包含本文所述的式(I)化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
本文所述的藥物組合物被製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中，包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物可被配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。
口服施用的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時， 有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
在一些實施方案中，式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些實施方案中，式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
無菌可注射組合物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如，吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射中間介質也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油例如合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射中間介質。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用 度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組合物，也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組合物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組合物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組合物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可通過將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
合適的體外實驗可用於評價本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在抑制IDH突變中的實際用途。可進一步通過體內試驗檢測本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在治療癌症中的另外的實際用途。例如，可將本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可 接受的鹽施用給患有癌症的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的，還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗，並期望顯示有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中顯示有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”是指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液系統惡性腫瘤。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如惡性黑素瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤(anaplastic oligodendroglioma)、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤；和甲 狀腺癌。
血液系統惡性腫瘤的非限制性例子包括急性髓細胞性白血病(AML)；慢性髓細胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括濾泡型淋巴瘤和套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndrome,MDS)，包括頑固性貧血(refractory anemia,RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(refractory anemia with ringed siderblast,RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(refractory anemia with excess blast,RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(refractory anemia with excess blast in transformation,RAEB-T)；以及骨髓增生綜合症(myeloproliferative syndrome)。
在一些實施方案中，典型的血液系統惡性腫瘤包括白血病，例如急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性髓細胞性白血病(CML)；多發性骨髓瘤(MM)；以及淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡型淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽 可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。
此外，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與另外的活性成分聯合用藥，用於治療癌症。另外的活性成分可以與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽分開給藥，或者可以根據本公開將其包含在藥物組合物中，例如固定劑量的複方藥品。在一些實施方案中，另外的活性成分是那些已知的或已被發現對治療由IDH突變誘發的疾病有效的成分，例如另一種IDH突變抑制劑或一種能有效拮抗與該特定的疾病相關的另一個靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，通過將一種能增強本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的劑量。
在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與抗腫瘤藥劑聯合用藥。本文使用的術語“抗腫瘤藥劑”指給予患有癌症的物件的、用於治療癌症目的的任何藥劑，包括但不限於放療劑、免疫療法製劑、DNA損傷的化療劑和干擾細胞複製的化療劑。
DNA損傷的化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代 謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、胺烯咪胺、甲胺喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；DNA嵌入劑和自由基產生劑如博來黴素；以及核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿紮胞苷(VIDAZA®)、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)。
干擾細胞複製的化療劑包括：紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶抑制劑；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體(例如曲妥單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗)；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或啟動，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。
實施例
下述實施例是對本發明的舉例說明，不以任何方式限制本發明。所給出的資料(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是本領域技術人員應當理解其會有一些實驗誤差 和偏移。除非另外說明，否則所有份數均是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜資料均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。除了合成的中間體外，本發明所用的所有試劑均為商業管道獲得。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 12.0生成。
在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪的氫原子。
在本申請中，如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構為准，除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。
以下實施例中使用的縮寫表：
AcOK 乙酸鉀
BAST 雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫
BINAP 1,1’-聯萘-2,2’-雙二苯膦
t-BuONa 第三丁醇鈉
(n-Bu3Sn)2 1,1,1,2,2,2-六丁基二錫
(S)-CBS (S)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯烷基[1,2-c]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
CD3OD 氘代甲醇
DAST 二乙胺基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO-d6 氘代二甲亞碸
EtOAc/EA 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
Et2Zn 二乙基鋅
G 克
HC(OMe)3 原甲酸三甲酯
L 升
LiHMDS 雙三甲基矽基胺基鋰
M 莫耳/升
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉
NaOMe 甲醇鈉
NaOEt 乙醇鈉
NCS N-氯代丁二醯亞胺
NFSI N-氟代雙苯磺醯胺
PdCl2(PPh3)2 二(三苯基膦)二氯化鈀
Pd2(dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀
Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2 [1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀
PE 石油醚
Selectfluor® 氟試劑，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸)鹽
TBAF 四丁基氟化銨
TBSOTf 第三丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氫呋喃
TsOH．H2O 一水合對甲基苯磺酸
實施例1 中間體的製備 中間體I-1 3-(4-氯-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-醇和 中間體I-61 (*)3-(4-氯-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-醇
(A)2-氟-3-羥基環己-2-烯-1-酮(A1)
室溫下在反應瓶中依次加入MeCN(1.2L)、1,3-環己二酮(30g，268mmol)、Selectfluor®(94.8g，268mmol)。氮氣保護下，反應在70℃攪拌96小時。反應結束後，減壓蒸乾，加入DCM(1.2L)。過濾，濾液濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物化合物A1(7.7g，收率22%)。MS(m/z)：131.1[M+H]+
(B)2-氟-3-側氧基環己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(A2)
將化合物A 1(208mg，1.6mmol)溶解在DCM中，冷卻至0℃。依次加入DIEA(415mg，3.2mmol)和Tf2O(540mg，1.92mmol)。氮氣保護下，反應在0℃攪拌2小時。反應結束後加入水，用DCM萃取，濃縮，用閃式柱色譜 法(PE/EA)純化得到黃色油狀產物化合物A2(220mg，收率52.5%)。MS(m/z)：263.0[M+H]+
(C)(R)-4,6-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(A3)
將2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(9.1g，49.3mmol)溶於乾燥的THF中，冷卻至0℃，向溶液加入(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(7.37g，49.3mmol)。反應液在室溫下攪拌16小時。反應結束後，用碳酸氫鈉水溶液調節pH至7，EtOAc萃取，收集有機相，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到無色油狀產物化合物A3(7.8g，收率60.6%)。MS(m/z)：260.9[M+H]+
(D)(R)-3-(4-氯-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-酮(A4)
氮氣保護下，在反應瓶中，依次加入化合物A2(4.0g，15.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(4.3g，16.8mmol)、AcOK(3.8，38.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.63g，0.77mmol)以及1,4-二噁烷(40mL)。加熱至回流攪拌2小時。反應結束後，冷卻至室溫，依次加入化合物A3(4.0g，15.3mmol)、碳酸銫(14.4g，38.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.89g，0.77mmol)以及水(8mL)。加熱至80℃攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物化合物A4(0.8g，收率15.4%)。MS(m/z)：339.0[M+H]+
(E)3-(4-氯-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪 -2-基)-2-氟環己-2-烯-1-醇(I-1)
在反應瓶中加入化合物A4(1150mg，3.41mmol)，七水三氯化鈰(1269mg，3.41mmol)以及乙醇(20mL)。反應液冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(130mg，3.41mmol)。反應在0℃攪拌2小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液(10mL)和水(50mL)，EtOAc萃取，收集有機相，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物中間體I-1(800mg，收率68.9%)。MS(m/z)：341.2[M+H]+
(F)(*)3-(4-氯-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-醇(I-61)
氮氣保護，冰浴冷卻，將1mol/L(S)-CBS/THF溶液(2.4mL，2.4mmol)加入無水THF(5mL)中，然後將2mol/L硼烷二甲硫醚/THF溶液(2.4mL，4.8mmol)快速加入其中，攪拌2分鐘後，滴加化合物A4(800mg，2.4mmol)/THF(3mL)溶液。冰浴下攪拌一小時，加入甲醇(0.5mL)，EtOAc(10mL)和水(20mL)，收集有機相，水相再用10mL EtOAc萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，粗產品通過閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物中間體I-61(360mg)。MS(m/z)：341.2[M+H]+
下表中的化合物是參照中間體I-1的製備過程，採用相應的試劑和中間體，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體I-2 (R)-6-氯-N2-異丙基-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
在封管中，依次加入化合物A3(3.5g，13.4mmol)、異丙胺(872mg，14.7mmol)、DIEA(3.5g，26.8mmol)和THF(20mL)。加熱至50℃攪拌過夜。反應結束後，冷卻到室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化得到白色固體產物中間體I-2(3.8g，收率100%)。MS(m/z)：284.0[M+H]+
下表中的化合物是參照中間體I-2的製備過程，採用相應的試劑和中間體，在本領域技術人員公認的適宜的條 件下製備的。
中間體I-3 6-氯-N2,N4-雙((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
0℃下，在反應瓶中依次加入1,4-二噁烷(50mL)、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(1.84g，10mmo)、(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(2.99g，20mmol)和DIEA(5.17g，40mmol)。加熱至60℃攪拌4小時。反應結束後，濃縮，用閃式柱色譜法(水/甲醇=100：0-0：100梯度洗脫)純化，得到黃色固體產物中間體I-3(2.50g，收率74%)。MS(m/z)：338.0[M+H]+
下表中的化合物是參照中間體I-3的製備過程，採用相應的試劑和中間體，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體I-4 (R)-N-(4-氯-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)異丁醯胺
將4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(1g，6.06mmol)加入異丁醯氯(5mL)中，加熱至100℃反應兩小時。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，得到黃色固體N-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)異丁醯胺。將得到的N-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)異丁醯胺，(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(900mg，6.06mmol)和DIEA(2.34g，18.18mmol)加入到1,4-二噁烷(10mL)中，加熱至回流，反應2小時。反應結束後，加入水淬滅，用EtOAc(20mL)萃取，有機相減壓蒸除溶劑，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到中間體I-4(80mg)。MS(m/z)：312.1[M+H]+
中間體I-26 & I-27 3-(4-氯-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇光學純非對映異構體
中間體I-25通過手性HPLC拆分得到光學純的非對映異構化合物中間體I-26和I-27(手性HPLC條件：柱：AS-H；流動相：正庚烷/異丙醇=80：20；流速：0.5mL/分鐘；檢測波長：UV 254nm)。第一個洗脫液(RT=1.703分鐘)蒸乾後得到的異構體，命名為I-26，de值為100%，MS(m/z)：400.1[M+H]+。第二個洗脫液(RT=2.067分鐘)蒸乾後得到的異構體，命名為I-27，de值為99.4%，MS(m/z)：400.1[M+H]+。
中間體I-41 6-氯-N2-(丙-2-基-d7)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
(A)4,6-二氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(A5)
將2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(1.84g，10mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.62g，10mmol)溶於乾燥的THF(20mL)中，於0℃加入碳酸氫鈉(1.68g，20mmol)。反應在室溫 下攪拌16小時。反應結束後，過濾，濾液濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物化合物A5(2.68g，收率86%)。MS(m/z)：309.9[M+H]+
(B)6-氯-N2-(丙-2-基-d7)-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
在封管中，依次加入化合物A5(465mg，1.5mmol)、丙-d7-2-胺鹽酸鹽(154mg，1.5mmol)、二異丙基乙基胺(388mg，3.0mmol)和1,4-二噁烷(20mL)。加熱至60℃攪拌5小時。反應結束後，冷卻到室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物中間體I-41(485mg，收率95%)。MS(m/z)：340.0[M+H]+
下表中的化合物是參照中間體I-41的製備過程，採用相應的試劑和中間體，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體I-46 2-((4-(第三丁氧胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)異煙腈
(A)O-第三丁基-N-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)羥胺(A6)
將2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(0.92g，5mmol)和O-第三丁基羥胺鹽酸鹽(0.63g，5mmol)溶於乾燥的THF(50mL)中， 於0℃加入碳酸氫鈉(1.26g，15mmol)。反應在0℃下攪拌2小時。反應結束後，過濾，濾液濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到無色油狀產物化合物A6(0.83g，收率80%)。MS(m/z)：237.0[M+H]+
(B)2-((4-(第三丁氧胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)異煙腈
在封管中，依次加入化合物A6(0.83g，4.0mmol)、2-胺基異煙腈(0.48g，4.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.15g，0.2mmol)、第三丁醇鈉(0.77g,8.0mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。加熱至90℃攪拌3小時。反應結束後，冷卻到室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到黃色固體產物中間體I-46(109mg，收率8%)。MS(m/z)：320.0[M+H]+
下表中的化合物是參照中間體I-46的製備過程，採用相應的試劑和中間體，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
中間體I-88 2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-2-烯-1-酮
氮氣保護下，向反應瓶中依次加入化合物A2(80g,305mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(80g,315mmol)、AcOK(74.8g，763mmol)、Pd(dppf)Cl2．CHCl2(12.4g，15.3mmol)和1,4-二噁烷(1.4L)。反應物在90℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，過濾。濾液濃 縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=4/1洗脫)純化得到黃色固體產物中間體I-88(76g，收率100%)。MS(m/z)：159.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.47-2.36(m,4H),1.91-1.82(m,2H),1.22(s,12H)。
實施例2 化合物1-87,89-184,186-301的合成 化合物1 2-氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
(A)(R)-2-氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮(B1)
氮氣保護下，在反應瓶中，依次加入化合物A2(220mg，0.84mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(234mg，0.92mmol)、AcOK(206mg，2.10mmol)、Pd(dppf)Cl2．CHCl2(32mg，0.04mmol)以及1,4-二噁烷(20mL)。加熱至回流攪拌16小時。反應結束後，冷卻至室溫，依次加入中間體I-2(238mg，0.84mmol)、 碳酸銫(682mg，2.1mmol)、Pd(PPh3)4(46.2mg，0.04mmol)以及水(4mL)。加熱至80℃攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物化合物B1(160mg，收率52.8%)。MS(m/z)：362.1[M+H]+
(B)2-氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
將化合物B1(80mg，0.22mmol)和七水三氯化鈰(107mg，0.29mmol)溶於乙醇(5mL)。反應液冷到0℃，加入硼氫化鈉(11mg，0.29mmol)。反應在0℃下攪拌2小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液(2mL)和水(20mL)，用EtOAc萃取，有機相濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物化合物1(61mg，收率76.3%)。MS(m/z)：364.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.99-4.87(m,1H),4.33-4.23(m,1H),4.19-4.07(m,1H),2.61-2.47(m,1H),2.40-2.24(m,1H),1.89-1.73(m,3H),1.70-1.61(m,1H),1.38-1.31(m,3H),1.22-1.16(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物1的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物35 6-(2,3-二氟環己-1-烯-1-基)-N2-異丙基-N4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,4-二胺
0℃下，化合物1(20mg，0.06mmol)溶於DCM(3mL)，加入DAST(17mg，0.12mmol)。反應在0℃下攪拌2.5小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液(5mL)和水(5mL)，用EtOAc萃取，收集有機相，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物(14mg，收率70%)。MS(m/z)：366.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.15-4.86(m,2H),4.21-4.08(m,1H),2.70-2.51(m,1H),2.42-2.26(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.92-1.67(m,3H),1.37-1.31(m,3H),1.21-1.16(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物35的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物39 (*)3-(4,6-雙((3,3-二氟環丁基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環庚-2-烯-1-醇
氮氣保護，冰浴冷卻，將1mol/L(S)-CBS/THF溶液 (1.4mL，1.4mmol)加入無水THF(5mL)中，然後將2mol/L硼烷二甲硫醚/THF溶液(1.4mL，2.8mmol)快速加入其中，攪拌2分鐘後，滴加3-(4,6-雙((3,3-二氟環丁基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環庚-2-烯-1-酮(使用中間體I-10參考化合物1的合成步驟得到，600mg，1.4mmol)/THF(3mL)溶液。冰浴下攪拌一小時，加入甲醇(0.5mL)，EtOAc(10mL)和水(20mL)，收集有機相，水相再用EtOAc(10mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，粗產品通過閃式柱法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物(60mg，收率10%)。MS(m/z)：420.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.52-4.38(m,1H),4.33-4.17(m,2H),2.99-2.84(m,4H),2.71-2.48(m,5H),2.37-2.23(m,1H),2.01-1.82(m,3H),1.74-1.60(m,3H)。
下表中的化合物是參照化合物39的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物82和83 (*)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯6,6-雙氘-1-醇和 3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1,6,6-三氘-1-醇
(A)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-酮-6,6-雙氘
將3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-酮(使用中間體I-3參考化合物1的合成步驟得到，114mg,0.27mmol)溶於1,4-二噁烷(6mL)，加入重水(2mL)和碳酸鉀(75mg，0.54mmol)，在80℃下攪拌4.5小時。蒸乾溶劑，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到黃色油狀產物(64mg，收率56%)。MS(m/z)：418.0[M+H]+
(B)(*)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯6,6-雙氘-1-醇
參照化合物39的合成，得到化合物82。MS(m/z)：420.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.00-4.87(m,2H),4.32-4.23(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.37-2.26(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.37-1.31(m,6H)。
(C)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1,6,6-三氘-1-醇
使用NaBD4，參考化合物1的反應步驟(B)，得到化合物83。MS(m/z)：421.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.00-4.87(m,2H),2.63-2.53(m,1H),2.37-2.26(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.37-1.31(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物82的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認適宜的條件製備的。
下表中的化合物是參照化合物83的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認適宜的條件製備的。
化合物93 (*)3-(4-胺基-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-醇
(A)(R)-2-氟-3-(4-((4-甲氧基苄基)胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮(B2)
使用中間體I-55，參照化合物1的方法合成得到標題化合物B2。MS(m/z)：440.1[M+H]+
(B)3-(4-胺基-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-醇(B3)
將化合物B2(1.1g，2.5mmol)溶於TFA(10mL)，加熱回流4小時。蒸乾溶劑，用碳酸氫鈉溶液洗滌。殘留物通過用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到淺黃色固體化合物B3。MS(m/z)：320.0[M+H]+
(C)(*)3-(4-胺基-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-醇
參照化合物39的合成步驟，得到化合物93。MS(m/z)：322.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.01-4.89(m,1H),4.38-4.19(m,1H),2.62-2.47(m,1H),2.38-2.24(m,1H),1.89-1.61(m,4H),1.36-1.29(m,3H)。
化合物95和96 2,6-雙氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇光學純非對映異構體
(A)(R)-2,6-雙氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮(B4)
氮氣保護，-78℃下，向1mol/L LiHMDS/THF溶液(14.85mL，14.85mmoL)滴加化合物123(1.2g，3.30mmol)的THF(20mL)溶液。滴加完畢，反應混合物在0℃下攪拌2小時。然後向反應液慢慢滴加NFSI(3.12g，9.90mmol)的THF溶液，使溫度升至室溫並攪拌3小時。向反應液加入NH4Cl水溶液(30ml)。收集有機相，水相用EtOAc萃取。合併有機相，用無水Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，所得殘餘物用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物化合物B4(190mg，收率15.2%)。MS(m/z)：380.2[M+H]+
(B)2,6-雙氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
參照化合物39的製備過程，並用製備薄層色譜(PE/EA=2/1)分離純化得到化合物95和96。
化合物95，Rf0.55，MS(m/z)：382.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.97-4.90(m,1H),4.72-4.55(m,1H), 4.38-4.03(m,2H),2.63-2.46(m,2H),2.06-1.90(m,2H),1.38-1.31(m,3H),1.23-1.13(s,6H)。
化合物96，Rf0.50，MS(m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.97-4.90(m,1H),4.71-4.55(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.20-4.05(m,1H),2.76-2.58(m,1H),2.48-2.31(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.98-1.81(m,1H),1.40-1.30(m,3H),1.22-1.12(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物95和96的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
註：化合物230和231通過閃式柱色譜法(H2O/MeOH=100：0-0：100梯度洗脫)分離得到，其中：第一個洗脫液中得到的化合物命名為化合物230，第二個洗脫液中得到的化合物命名為化合物231。
化合物242、266-269 3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6-二氟環己-2-烯-1-氘-1-醇光學純非對映異構體
(A)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6-二氟環己-2-烯-1-酮
參照化合物95和96的製備步驟(A)，使用化合物295和相應試劑得到化合物242。MS(m/z)：434.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.31-5.06(m,1H),5.03-4.90(m,2H),3.09-3.00(br,1H),2.90-2.74(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.31-2.12(m,1H),1.39-1.31(m,6H)。
(B)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6-二氟環己-2-烯-1-酮非對映異構體
化合物242通過手性HPLC拆分得到一對光學純的非 對映異構體化合物246和247(手性HPLC條件：柱：AD-H(0.46cm I.D.×15cm L)；流動相：正庚烷/異丙醇=80/20；流速：0.5mL/分鐘；檢測器：UV 254nm)。第一個洗脫液(化合物246，RT=2.025分鐘)de值為100%，MS(m/z)：434.0[M+H]+。第二個洗脫液(化合物247，RT=2.083分鐘)de值為100%，MS(m/z)：434.0[M+H]+。
(C)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6-二氟環己-2-烯-1-氘-1-醇光學純非對映異構體
參照化合物1的製備過程，使用化合物246和NaBD4，經過閃式柱色譜法(PE/EA洗脫)純化得到非對映異構體化合物266和267。
化合物266,Rf0.55,MS(m/z)：437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.93-4.80(m,2H),4.71-4.55(m,1H),2.54-2.40(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.30-1.22(m,6H)。
化合物267,Rf0.50,MS(m/z)：437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.95-4.79(m,2H),4.75-4.57(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.45-2.27(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.31-1.21(m,6H)。
參照化合物1的製備過程，使用化合物247和NaBD4，經過閃式柱色譜法(PE/EA洗脫)純化得到非對映異構體化合物268和269。
化合物268,Rf0.55,MS(m/z)：437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.93-4.80(m,2H),4.71-4.55(m,1H), 2.54-2.40(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.30-1.22(m,6H)。
化合物269,Rf0.50,MS(m/z)：437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.95-4.79(m,2H),4.75-4.57(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.45-2.27(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.31-1.21(m,6H)。
化合物94 2,6,6-三氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
(A)(R)-2,6,6-三氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮
氮氣保護，-78℃下，向1mol/L LiHMDS/THF溶液(14.85mL，14.85mmoL)滴加化合物123(1.2g，3.30mmol)的THF(20mL)溶液。滴加完畢，反應混合物在0℃下攪拌2小時。然後向反應液慢慢滴加NFSI(3.12g，9.90mmol)的THF溶液，使溫度升至室溫並攪拌3小時。向反應液加入NH4Cl水溶液(30ml)。收集有機相，水相用EtOAc萃取。合併有機相，用無水Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，所得殘餘物用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物化合物B5(25mg，收率1.9%)。MS(m/z)：398.1[M+H]+
(B)2,6,6-三氟-3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2- 基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
參照化合物39的製備過程，採用化合物B5和相應的試劑得到化合物94。MS(m/z)：400.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.97-4.88(m,1H),4.33-4.19(m,1H),4.19-4.07(m,1H),2.78-2.61(m,1H),2.59-2.40(m,1H),2.21-2.00(m,2H),1.37-1.30(m,3H),1.21-1.12(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物94的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物234 3-(4-((環丙基甲基)胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇
(A)(R)-3-(4-((環丙基甲基)胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-酮(B7)
參照化合物94的製備步驟(A)，採用化合物B6(參照 化合物1的製備過程，採用中間體I-77得到)和相應試劑得到標題化合物B7。
(B)3-(4-((環丙基甲基)胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇
參照化合物1的製備步驟，採用化合物B7和相應試劑，得到化合物234。MS(m/z)：412.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.99-4.90(m,1H),4.31-4.20(m,1H),3.25-3.16(m,2H),2.79-2.63(m,1H),2.59-2.44(m,1H),2.23-2.03(m,2H),1.37-1.31(m,3H),1.13-0.99(m,1H),0.53-0.41(m,2H),0.28-0.17(m,2H)。
下表中的化合物是參照化合物234的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物259 3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇
(A)(R)-6-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧)-2-氟環己-1,3-二烯-1-基)-N2-(3,3-二氟環丁基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(B9)
0~5℃下，在反應瓶中依次加入無水DCM(15mL)、 (R)-3-(4-((3,3-二氟環丁基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-酮(參照化合物39的製備過程，採用中間體I-9製備得到，750mg，1.83mmol)和Et3N(371mg，3.66mmol)，然後置換氮氣，滴加TBSOTf(726mg，2.75mmol)的無水DCM(5mL)溶液並攪拌30分鐘。反應結束後，將反應液倒入水中，用DCM萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA洗脫)純化得到黃色油狀產物化合物B9(958mg，收率100%)。MS(m/z)：524.1[M+H]+
(B)3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6-二氟環己-2-烯-1-酮(B10)
0~5℃下，在反應瓶中依次加入無水乙腈(20mL)和Selectfluor®(778mg,2.20mmol)，然後置換氮氣，滴加化合物B9(958mg，1.83mmol)的無水乙腈(20mL)溶液，攪拌2小時。反應結束後，將反應液倒入水中，用EtOAc萃取，收集有機相，減壓濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA洗脫)純化，得到白色固體產物化合物B10(512mg，收率66%)。MS(m/z)：428.0[M+H]+。
(C)(R)-3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-酮(B11)
氮氣保護，-78℃下，向化合物B10(512mg，1.12mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液滴加1mol/L LiHMDS/THF溶液(3.47mL，3.47mmol)並攪拌30分鐘。然後在-78℃下，向反應液慢慢滴加NFSI(388mg，1.23mmol)的無水四氫 呋喃(10mL)溶液並攪拌2小時。反應結束後，向反應液加入飽和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取。收集合併有機相，減壓濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA洗脫)純化，得到黃色固體產物化合物B11(230mg，收率46%)。MS(m/z)：446.2[M+H]+
(D)3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇
參照化合物39的製備過程，化合物B11和相應試劑，得到化合物259。MS(m/z)：448.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.91-4.81(s,1H),4.26-4.09(m,2H),2.92-2.76(m,2H),2.72-2.33(m,4H),2.18-1.96(m,2H),1.30-1.22(m,3H)。
下表中的化合物是參照化合物259的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物274 3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-(異丙基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-氘-1-醇
(A)3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-(異丙基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-酮(B12)
在反應瓶中依次加入中間體I-37(4.17g，15.0mmol)、中間體I-88(4.32g，18.0mmol)、Na2PdCl4(221mg，0.75mmol)、DTBPPS(402mg，1.5mmol)、K2CO3(5.18g，37.5mmol)，MeCN(40mL)和H2O(10mL)，然後置換氮氣，加熱至60℃並攪拌2小時。反應結束後，冷卻至室溫，收 集有機相，減壓濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA洗脫)純化，得到黃色固體產物化合物B12(4.98g，收率93%)。MS(m/z)：356.1[M+H]+。
(B)3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-(異丙基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6-二氟環己-2-烯-1-酮(B13)
參照化合物259的製備步驟(A)和(B)，採用化合物B12和相應試劑，得到標題化合物B13。MS(m/z)：374.1[M+H]+
(C)3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-(異丙基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-酮(B14)
參照化合物259的製備步驟(A)和(B)，採用化合物B13和相應試劑，得到標題化合物。MS(m/z)：392.0[M+H]+
(D)3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-6-(異丙基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-氘-1-醇
參照化合物1的製備步驟(B)，採用化合物B14、NaBD4和相應試劑，得到化合物274。MS(m/z)：395.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.33-4.20(m,1H),4.20-4.03(m,1H),3.05-2.85(m,2H),2.80-2.41(m,4H),2.29-2.02(m,2H),1.25-1.14(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物274的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物297 2,6,6-三氟-3-(4-(甲氧基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
(A)(R)-3-(4-氯-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-酮(B16)
參照化合物274的製備步驟(B)和(C)，採用中間體A4和相應試劑，得到標題化合物B16。MS(m/z)：375.1[M+H]+
(B)(R)-2,6,6-三氟-3-(4-(甲氧基胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮(B17)
參照化合物190的製備過程，採用化合物B16和相應試劑，得到標題化合物B17。MS(m/z)：386.1[M+H]+
(C)2,6,6-三氟-3-(4-(甲氧基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
參照化合物1的製備步驟(B)，採用化合物B17和相應試劑，得到化合物297。MS(m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.04-4.92(m,1H),4.34-4.20(m,1H),3.81-3.66(m,3H),2.80-2.64(m,1H),2.59-2.44(m,1H),2.31-2.04(m,2H),1.41-1.32(m,3H)。
化合物280 3-(4-胺基-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇
(A)(R)-2-氟-3-(4-((4-甲氧基苯基)胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮(B18)
參照化合物1的製備過程，採用中間體I-105和相應試劑，得到標題化合物B18。MS(m/z)：440.2[M+H]+
(B)(R)-3-(4-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-酮(B19)
將化合物B18(1.4g,3.19mmol)溶於TFA(10mL)，加熱至回流，攪拌2小時。減壓濃縮，殘餘物溶於EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。收集有機相，減壓濃縮，得到黃色固體產物(800mg，收率79%)，直接用於下一步反應。
(C)3-(4-胺基-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇
參照化合物274的製備過程，採用化合物B19和相應 試劑，得到化合物280。MS(m/z)：358.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.00-4.92(m,1H),4.38-4.18(m,1H),2.80-2.61(m,1H),2.61-2.44(m,1H),2.31-2.10(m,2H),1.50-1.23(m,3H)。
化合物284 3-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇
(A)3-(4,6-雙((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-三氟環己-2-烯-1-酮(B20)
參照化合物1的製備過程，採用中間體I-106和相應試劑，得到標題化合物B20。MS(m/z)：542.1[M+H]+
(B)3-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-酮(B21)
參照化合物280的製備步驟(B)，採用化合物B20和 相應試劑，得到標題化合物B21。MS(m/z)：224.0[M+H]+
(C)3-(4,6-雙((第三丁基二甲基矽基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-酮(B22)
參照化合物274的製備步驟(B)和(C)，採用化合物B21和相應試劑，得到標題化合物B22。MS(m/z)：488.1[M+H]+
(D)3-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-酮(B23)
將化合物B22(410mg,0.84mmol)溶於濃鹽酸(1mL)和甲醇(5mL)，在室溫下攪拌30分鐘。反應液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液調節pH=8。收集有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用閃式柱色譜法(甲醇/水洗脫)純化得到白色固體標題化合物B23(150mg，收率69%)。MS(m/z)：260.0[M+H]+
(E)3-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇
參照化合物1的製備步驟(B)，採用化合物B23和相應試劑，得到化合物284。MS(m/z)：262.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.33-4.20(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.56-2.43(m,1H),2.29-2.04(m,2H)。
化合物99 3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-6-氯-2-氟環己-2-烯-1-醇
(A)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-6-氯-2-氟環己-2-烯-1-酮(B24)
在封管中，依次加入3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氟環己-2-烯-1-酮(使用中間體I-3參照化合物1的合成步驟得到，700mg，1.69mmol)，NCS(224mg，1.69mmol)，TsOH．H2O(321mg，1.69mmol)和乙腈(10mL)。加熱至80℃攪拌16小時。反應結束後，冷卻到室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體標題化合物B24(320mg，收率42.2%)。MS(m/z)：450.1，452.1[M+H]+
(B)3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-6-氯-2-氟環己-2-烯-1-醇
參照化合物39的製備過程，採用化合物B24和相應試劑，得到化合物99。MS(m/z)：452.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.02-4.90(m,2H),4.40-4.33(m,1H),4.27-4.19(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.52-2.38(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.36-1.30(m,6H)。
化合物122 (R)-3-(4-(異丙基胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮
在反應器中，依次加入中間體I-2(500mg，1.76mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(391mg，1.76mmol)、碳酸銫(1144mg，3.52mmol)、Pd(PPh3)4(101mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)。加熱至80℃攪拌兩小時。冷卻到室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化得到白色固體產物(350mg，收率57.9%)。MS(m/z)：344.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.00(s,1H),5.05-4.86(m,1H),4.26-4.04(m,1H),2.87-2.74(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.39-1.32(m,3H),1.23-1.17(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物122的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物124 3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
化合物122(250mg，0.73mmol)和七水三氯化鈰(353mg，0.95mmol)溶解在乙醇(10mL)中。反應液冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(36mg，0.95mmol)。反應在0℃攪拌2小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液(3mL)和水(20mL)，EtOAc萃取，收集有機相，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化得到白色固體產物(210mg，收率83.3%)。MS(m/z)：346.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.19-6.92(m,1H),5.10-4.87(m,1H),4.37-4.26(m,1H),4.25-4.07(m,1H),2.51-2.30(m,2H),2.01-1.82(m,2H),1.71-1.49(m,2H),1.38-1.30 (m,3H),1.23-1.12(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物124的製備過程，採用相應的試劑製備。
化合物138 (R)-6-(3,3-二氟環己-1-烯-1-基)-N2-異丙基-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
將化合物122(100mg，0.29mmol)、DAST(1mL)和BAST(1mL)混合於DCM(10mL)中，並置於封管中，加熱至80℃攪拌48小時。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到白色固體(40mg，收率38.1%)。MS(m/z)：366.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.00-6.82(m,1H),5.05-4.88(m,1H),4.27-4.05(m,1H),2.59-2.47(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.39-1.32(m,3H),1.22-1.17 (m,6H)。
下表中的化合物139是參照化合物138的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物140 6-(3-甲氧基環己-1-烯-1-基)-N2,N4-雙((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
化合物126(100mg，0.25mmol)和氧化銀(115mg，0.5mmol)加入碘甲烷(4mL)中，加熱至回流，攪拌16小時。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到白色固體(60mg，收率58.3%)。MS(m/z)：414.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.27-7.08(m,1H),5.05-4.87(m,2H),4.03-3.91(m,1H),3.42(s,3H),2.51-2.34(m,2H),1.98-1.80(m,2H),1.69-1.56(m,2H), 1.38-1.29(m,6H)。
化合物141 6-(3-(二甲基胺基)環己-1-烯-1-基)-N2,N4-雙((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
化合物126(50mg，0.125mmol)溶解在無水DCM(3mL)中，冰浴下加入二氯亞碸(16mg，0.137mmol)，冰浴下攪拌30分鐘後，將反應液置於密閉封管中，加入二甲胺鹽酸鹽(20mg，0.25mmol)，加熱至回流，密閉反應過夜。反應結束後，冷卻至室溫，加入水和EtOAc萃取，EtOAc層濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到白色固體(10mg，收率18.9%)。MS(m/z)：427.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.27-7.11(m,1H),5.06-4.89(m,2H),3.58-3.44(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.44-2.38(m,6H),2.38-2.25(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.66-1.53(m,2H),1.39-1.31(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物141的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物143 3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-(三氟甲基)環己-2-烯-1-醇
參照化合物122製備得到3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮。將3-(4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-酮(100mg，0.25mmol)和(三氟甲基)三甲基矽烷(142mg，1.25mmol)加入到無水THF(10mL)中，冰浴下加入TBAF(1M，1.25mL)，加熱至回流，反應兩小時後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，EtOAc萃取，有機相濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到白色固體(10mg，收率8.6%)。MS(m/z)：468.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.10 (s,1H),5.05-4.88(m,2H),2.81-2.63(m,1H),2.35-2.21(m,1H),1.92-1.77(m,4H),1.39-1.31(m,6H)。
化合物144 3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-3-烯-1-醇
(A)(R)-N2-異丙基-6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-基)-N4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(B25)
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入中間體I-2(320mg，1.13mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(300mg，1.13mmol)、碳酸銫(734mg，2.26mmol)、Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)。加熱至80℃攪拌2小時。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到白色固體標題化合物B25。
(B)(R)-3-(4-(異丙基胺基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-3-烯-1-酮(B26)
將化合物B25溶於DCM(3mL)中，加入TFA(3mL)， 室溫反應過夜，反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，EtOAc萃取，EtOAc層濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到淡黃色固體標題化合物B26(200mg，收率51.5%)。MS(m/z)：344.3[M+H]+
(C)3-(4-(異丙基胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)環己-3-烯-1-醇
參照化合物124的製備過程，採用化合物B26和相應的試劑製備化合物144。MS(m/z)：346.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.27-6.96(m,1H),),5.08-4.89(m,1H),4.28-4.07(m,1H),4.02-3.83(m,1H),2.91-2.72(m,1H),2.47-2.20(m,3H),1.93-1.80(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.38-1.28(m,3H),1.24-1.13(m,6H)。
下表中的化合物145是參照化合物144的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物152 2-氟-3-(4-(((R)-1-苯基乙基)胺基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-三嗪-2-基)環己-2-烯-1-醇
在封管中，依次加入中間體I-1(50mg，0.15mmol)、(R)-1-苯基乙-1-胺(36mg，0.30mmol)、DIEA(77mg，0.60mmol)和1,4-二噁烷(3mL)。加熱至100℃攪拌2小時。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化得到白色固體產物(15mg，收率23.4%)。MS(m/z)：426.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.35-7.15(m,5H),5.22-4.60(m,2H),4.33-4.21(m,1H),2.62-2.23(m,2H),1.89-1.73(m,3H),1.67-1.58(m,1H),1.50-1.44(m,3H),1.34-1.28(m,2H),1.16-1.07(m,1H)。
下表中的化合物是參照化合物152的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物186 6-(環己-1-烯-1-基)-N2,N4-雙((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
在反應瓶中，氮氣保護下，依次加入中間體I-3(150mg，0.44mmol)、環己-1-烯-1-基硼酸(85mg，0.66mmol)、碳酸銫(290mg，0.88mmol)、Pd(PPh3)4(26mg，0.022mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)。加熱至100℃攪拌16小 時。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到白色固體(154mg，收率90.4%)。MS(m/z)：384.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.84-7.60(m,2H),7.18(s,1H),5.07-4.76(m,2H),2.40-2.28(m,2H),2.25-2.16(m,2H),1.68-1.52(m,4H),1.34-1.25(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物186的製備過程，採用相應的中間體和試劑，在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物190 (R)-6-(環己-1-烯-1-基)-N2-異丙基-N4-(1,1,1-三氟丙-2- 基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
將中間體I-22(85mg，0.33mmol)、(R)-1,1,1-三氟丙-2胺鹽酸鹽(201mg，1.34mmol)和DIEA(0.47mL，2.69mmol)加入到1,4-二噁烷(3mL)中，加熱至150℃微波反應3小時。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，殘留物通過閃式柱色譜法(PE/EA)純化，得到黃色固體(18mg，收率14%)。MS(m/z)：330.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.32-6.94(m,1H),4.66-4.52(m,1H),4.32-4.02(m,1H),2.52-2.33(m,2H),2.29-2.16(m,2H),1.79-1.60(m,4H),1.40-1.29(m,3H),1.24-1.14(m,6H)。
下表中的化合物是參照化合物190的製備過程，採用相應的試劑製備。
化合物206和207 3-(5-氟-4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)嘧啶-2-基)環己-2-烯-1-醇和3-(5-氟-2,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)環己-2-烯-1-醇
(A)2-氯-5-氟-N4,N6-雙((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)嘧啶-4,6-二胺和6-氯-5-氟-N2,N4-雙((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)嘧啶-2,4-二胺的混合物
氮氣保護下，在微波反應瓶中，依次加入中間體2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(1.12g，5.6mmol)、(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(2.51g，16.8mmol)、DIEA(4.22g，56mmol)和N-甲基吡咯烷酮(5mL)。在微波反應器中加熱至200℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，反應液直接注射進RP-C18柱中(水/甲醇=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物(80mg，收率4.2%)。MS(m/z)：354.9[M+H]+
(B)3-(5-氟-4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)嘧啶-2-基)環己-2-烯-1-酮和3-(5-氟-2,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)環己-2-烯-1-酮的混合物
氮氣保護下，在微波反應瓶中，依次加入步驟(A)中得到的固體產物(80mg，0.23mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(50mg，0.23mmol)、碳酸銫(150mg，0.46mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和水(1.5mL)。在微波反應器中加熱至130℃攪拌40分鐘。冷卻至室溫，濃縮，用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物(60mg，收率63.2%)。MS(m/z)：415.0[M+H]+
(C)3-(5-氟-4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)嘧啶-2-基)環己-2-烯-1-醇和3-(5-氟-2,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)環己-2-烯-1-醇
參照化合物124的製備過程，採用3-(5-氟-4,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)嘧啶-2-基)環己-2-烯-1-酮和3-(5-氟-2,6-雙(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)環己-2-烯-1-酮的混合物和相應的試劑製備，並用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化得到白色固體產物化合物206和化合物207。
化合物206，MS(m/z)：417.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.97-6.89(m,1H),5.21-5.03(m,2H),4.38-4.26(m,1H),2.55-2.34(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.42-1.32(m,6H)。
化合物207，MS(m/z)：417.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.47-6.40(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.82-4.72(m,1H),4.35-4.26(m,1H),2.50-2.30(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.71-1.56(m,2H),1.38(d,J=7.1Hz,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H)。
參照前文中描述的方法，採用相應的中間體和相關試劑還製備了以下化合物。
化合物197和198 3-(4,6-二(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6,6-三氟環己-2-烯-1-醇光學純非對映體
外消旋化合物196通過手性HPLC拆分得到一對光學純的非對映體化合物197和198(手性製備條件：製備儀器：Shimadzu LC-10AD vp；柱：Daicel AD-H(250mm*30mm，5um)；流動相：正庚烷/異丙醇=90/10；流速：40mL/min；柱溫：40℃)。將第一個洗脫液(RT=4.203分鐘)濃縮並用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化，得到化合物命名為化合物197，de值為99.27%，MS(m/z)：454.1[M+H]+。第二個洗脫液(RT=5.906分鐘)濃縮並用閃式柱色譜法(PE/EA=100：0-0：100梯度洗脫)純化，得到的化合物命名為化合物198，de值為97.82%，MS(m/z)：454.2[M+H]+。
化合物197：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.00-4.86(m,2H),4.36-4.17(m,1H),2.80-2.65(m,1H),2.58-2.42(m, 1H),2.25-2.05(m,2H),1.37-1.31(m,6H)。
化合物198：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 5.00-4.86(m,2H),4.36-4.17(m,1H),2.80-2.65(m,1H),2.58-2.42(m,1H),2.25-2.05(m,2H),1.37-1.31(m,6H)。
參照化合物197和198的製備方法，採用相應的外消旋化合物在適宜的HPLC條件下製備了下表中的化合物：
實施例3 螢光法測定IDH2-R140Q細胞的活性 材料
U87MGR140Q細胞：U87MG細胞購自ATCC細胞庫，然後轉染含IDH2-R140Q突變的質粒，經單純株挑選出穩定表達R140Q突變的細胞用於實驗。該細胞培養在含10% FBS的MEM培養基中。
96孔板a：Beckman Dickinson，貨號353072；96孔板b：Thermo，貨號249952；96孔板c：Greiner，貨號675076。
溶液製備
酶反應液：在40mM Tris.HCl pH8.8測定緩衝液中包含1mM煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、0.6ng/μL D-2-羥基戊二酸脫氫酶(D2HGDH)、0.8U/mL硫辛醯胺脫氫酶(Diaphorase)和60μM刃天青(Resazurin)。
標準曲線儲備溶液：用無血清MEM培養基梯度稀釋2-HG鈉鹽標準品，製成標準曲線儲備溶液。最終梯度濃度為：500μM、167μM、56μM、18.5μM、6μM、2μM、0.7μM、0.2μM。
方法
在96孔板a中每孔以6×104/mL密度種入100μL U87MGR140Q細胞，每孔種入6000個細胞。於37℃、5% CO2下培養過夜後，每孔加入10μL用無血清MEM培養基稀釋的不同濃度的待測化合物溶液(待測化合物的終濃度為：10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.12μM、0.041μM、 0.014μM和0.005μM，DMSO終濃度為0.5%)或10μL對照液(終濃度含0.5%DMSO的無血清MEM培養基)，孵育72小時。
於96孔板a的各孔中，取出50μL的培養上清液加入到96孔板b的相應的孔中；同時在其它孔中再加入50μL標準曲線儲備溶液。然後在所有的孔中加入10μL的360mM的鹽酸，震盪混勻後，在冰上放置10分鐘；再加入10μL的420mM Tris-base，震盪混勻後，在冰上放置5分鐘。然後在2500rpm轉速下離心10分鐘。
於離心後的96孔板b的各孔中，取出20μL的上清液加入到96孔板c中，各孔中再加入80uL的酶反應液，在25℃孵育90分鐘後。
檢測
在Tecan Infinite F500 Reader儀器上檢測544nm激發下，590nm的螢光值。以螢光值對相應的2-HG濃度作出標準曲線，算出化合物各濃度點對應的2-HG濃度，然後計算出抑制率，並使用XLfit5(ID Business Solutions Limited)軟體來分析資料，獲得IC50值。
抑制率計算如下：抑制率%(IH%)=(1-待測化合物細胞孔中的2-HG濃度/對照細胞的2-HG濃度)×100%。
下面是在本實施例中測定的一些本發明的化合物的活性值。
實施例4 螢光法測定IDH1-R132H細胞的活性
按照實施例3中完全相同的方法，測定本發明的化合物對轉染了IDH1-R132H突變質粒的U87MGR132H細胞中2-HG的抑制活性。
下面是在本實施例中測定的一些本發明的化合物的活性值。
實施例5 肝微粒體穩定性測試 實驗材料：
雄性CD-1小鼠混合肝微粒體：購自瑞德肝臟疾病研究(上海)有限公司；雄性SD大鼠混合肝微粒體：購自美國BioreclamationIVT公司。
非那西汀、葡萄糖-6-磷酸鹽(G-6-P)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PDH)及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)均購自美國Sigma-Aldrich公司。
溶液配製：
10mM待測化合物儲備液：稱取一定量的待測化合物，採用適量體積的DMSO溶解，配成濃度為10mM的儲備液備用。
反應終止液：將適量內標化合物非那西汀溶於乙腈中配成濃度為1000ng/mL的反應終止液，常溫備用。
實驗方法：
將待測化合物儲備液用有機溶劑(通常為乙腈、甲醇和水不同比例的混合液，視化合物溶解度而定)稀釋到目標濃 度以使最終反應體系濃度為1μM且有機溶劑在孵育體系中的濃度比例不超過1%(其中DMSO的比例要求不超過0.1%)。將100mM NADP、500mM G-6-P和100Unit/mL G-6-PDH混合並用超純水稀釋，以使最終體系含1mM NADP、5mM G-6-P和1U/mL G-6-PDH，配好後在37℃水浴中預孵育10分鐘後置於冰上備用，作為NADPH再生溶液。將20mg/mL肝微粒體溶液與200mM磷酸鹽緩衝液混合，並用超純水稀釋到最終反應體系濃度為0.5mg/mL肝微粒體和50mM磷酸鹽緩衝液。將稀釋好的肝微粒體溶液與配好的NADPH再生溶液混合，加入適量體積100mM的EDTA和300mM的MgCl2溶液(最終體系為3mM MgCl2和1mM EDTA)並置於37℃水浴中，通過加入待測化合物儲備液啟動反應，反應時間為30分鐘。通過加入反應終止液來終止反應。在孵育體系置於水浴之前加入待測化合物儲備液並將反應終止得到的樣品作為0分鐘樣品。加入終止反應液的樣品經渦旋震盪混勻後，於4400rpm離心10分鐘，取上清液進行LC-MS/MS分析。
分析方法：
採用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)分析方法，測定樣品中化合物的濃度。以化合物和內標的峰面積比作為指標，與0分鐘樣品相比，計算孵育30分鐘後的剩餘化合物百分比，評價化合物的代謝穩定性。
經上述測試，本發明的化合物的代謝穩定性較好。本發明的一些代表性的化合物的代謝穩定性如下：
實施例6 溶解度測試 1.樣品溶液製備
樣品標準溶液：精確稱量約3-5mg待測化合物置於5mL樣品管中，加入5mL DMSO，搖勻；超聲一小時後待用；pH 2.1樣品溶液：精確稱取約1mg待測化合物置於1mL樣品管中，加入1mL pH 2.1磷酸鈉緩衝液，搖勻；如目測溶液澄清，則適量增加待測化合物至溶液中有明顯不溶物；超聲一小時後待用；pH 7.4樣品溶液：精確稱取約1mg待測化合物置於1mL樣品管中，加入1mL pH 7.4磷酸鈉緩衝液，搖勻；如目測溶液澄清，則適量增加待測化合物至溶液中有明顯不溶物；超聲一小時後待用。
2.測試
精確吸取1mL樣品標準溶液置於HPLC樣品瓶中，HPLC測定峰面積。
pH 2.1樣品溶液用針式篩檢程式過濾並精確吸取0.5mL溶液置於HPLC樣品瓶中，精確加入0.5mL pH 2.1磷酸鈉緩衝液，搖勻；HPLC測定峰面積。
pH 7.4樣品溶液用針式篩檢程式過濾並精確吸取0.5ml溶液置於HPLC樣品瓶中，精確加入0.5mL pH 7.4磷酸鈉緩衝液，搖勻；HPLC測定峰面積。
HPLC測試條件為：
儀器：Agilent 1200
色譜柱：Agilent SB-C18 5u 4.6*150mm
流動相：
流動相A：水(含0.1%甲酸)
流動相B：MeOH(含0.1%甲酸)
梯度表：
3.計算溶解度
待測化合物在pH 2.1和pH 7.4磷酸鹽緩衝液中的溶解度由以下方法計算得出：pH 2.1樣品溶解度(mg/mL)=2×A×Y÷X
pH 7.4樣品溶解度(mg/mL)=2×A×Z÷X
其中：A為樣品標準溶液中待測化合物的濃度，mg/mL；X為樣品標準溶液的峰面積；Y為pH 2.1樣品溶液的峰面積；Z為pH 7.4樣品溶液的峰面積。
本發明的一些代表性的化合物的代謝穩定性如下：

Claims (21)

  1. 一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體， 其中：A選自以下結構，其中：R 7選自氫、鹵素、-CN、羥基或胺基，R 8選自鹵素、-CN、羥基或胺基，q為1或2； R 1選自氫、羥基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、側氧基或C 3-8環烷基；每個R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-CN、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、側氧基、-OR 5、-OCOR 5、-NHR 5、-N(R 5)(C 1-4烷基)、-COR 5、-NHCOR 5或3-8員雜環烷基，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基各自視需要地被一個或多個獨立選自以下的取代基取代：氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2或C 1-6烷氧基； 或者同一個碳原子上的兩個R 2與它們共同連接的碳原子一起形成一個視需要被一個或多個鹵素或氘取代的3-5員的環烷基；R 3、R 3’、R 4和R 4’各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基、-C(O)R 5、-OR 5或-NHR 5，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個R 6取代；其中，R 3、R 3’、R 4和R 4’不同時為氫；條件是，當R 3和R 4之一為視需要被取代的苯基或視需要被取代的5-6員雜芳基時，另一個為-OR 5或-NHR 5；或者，R 3和R 3’各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基、-C(O)R 5、-OR 5或-NHR 5，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個R 6取代；R 4和R 4’與它們共同連接的N原子一起形成一個視需要被一個或多個R 6取代的3-8員雜環烷基；R 5選自C 1-6烷基或C 3-8環烷基，所述的C 1-6烷基或C 3-8環烷基各自視需要地被一個或多個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基或C 1-6烷氧基； 每個R 6獨立地選自氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述的C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、-CN、羥基、巰基、胺基、C 1-6烷氧基、C1-6炔基或C 1-6烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；n為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R 1選自氫、羥基或鹵素。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R 1為羥基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，每個R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、-CN、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、側氧基、-OR 5、-OCOR 5、-NHR 5、-N(R 5)(C 1-4烷基)、-NHCOR 5或3-8員雜環烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，每個R 2獨立地選自氫、氘、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R 3和R 4各自獨立地選自C 1-6烷基、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基、5-12員雜芳基、C(O)R 5、-OR 5或-NHR 5，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、苯基和5-12員雜芳基各自視需要地被一個或多個R 6取代；R 3’和R 4’各自獨立地選自氫或C 1-6烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R 3和R 4各自獨立地選自被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基、被C 1-6鹵代烷基取代的5-12員雜芳基或-OR 5；R 3’和R 4’均為氫。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R 5為視需要被一個或多個鹵素取代的C 1-6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物或其藥學 上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，每個R 6獨立地選自氘、鹵素、-CN、羥基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基；所述的C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、3-8員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基各自視需要地被一個或多個鹵素取代。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，n為1。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R 3選自氫、視需要被C 1-6鹵代烷基取代的C 1-6烷基、或視需要被C 1-6鹵代烷基取代的5-12員雜芳基；R 3’為氫；R 4和R 4’與它們共同連接的N原子一起形成一個視需要被一個或多個選自鹵素、-OH或C 1-6鹵代烷基的基團取代的3-8員雜環烷基。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，所述的式(I)的化合物選自以下結構，其中X為鹵素；
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，所述的式(I)的化合物具有式(II)的結構，其中X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2；
  14. 如申請專利範圍第13項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，所述的式(I)的化合物選自以下結構，其中X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2；
  15. 如申請專利範圍第14項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，所述的式(I)的化合物具有式(II-1)的結構，其中X為鹵素，p為0、1或2，m為0、1或2；
  16. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物，其選自： 或其藥學上可接受的鹽。
  17. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1至16項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
  18. 一種申請專利範圍第1至16項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療個體中由IDH突變誘發的疾病的藥物中的用途。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，所述的由IDH突變誘發的疾病是癌症，其選自實體瘤、神經膠質細胞瘤或血液系統惡性腫瘤，例如：白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，所述的癌症選自急性髓細胞性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、成膠質細胞瘤(GBM)、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增殖性腫瘤(MPN)、膽管癌例如肝內膽 管癌(IHCC)、軟骨肉瘤、骨巨細胞瘤、腸癌、黑色素瘤、肺癌或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
  21. 一種式(IV)的化合物及其外消旋混合物或對映異構體， 其中：R 1、R 2、m和n如申請專利範圍第1至15項中任一項所定義；R a為鹵素、-OS(O) 2CF 3、-B(OH) 2、-B(OC 1-6烷基) 2、 或 ；R b為氫或C 1-6烷基。
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