EA044101B1

EA044101B1 - Циклоолефиновые замещённые гетероароматические соединения и их применение

Info

Publication number: EA044101B1
Application number: EA202090653
Authority: EA
Inventors: Вей-Гуо СУ; Гуансю Дай; Кун Сяо
Original assignee: Хатчисон Медифарма Лимитед
Priority date: 2017-09-07
Filing date: 2018-09-07
Publication date: 2023-07-24

Claims

3. Расчёт

Растворимость исследуемого соединения в буферах фосфата натрия рН 2,1 и рН 7,4 рассчитывали посредством следующих формул:

Растворимость образца при рН 2,1 (мг/мл) = 2xAxY<X

Растворимость образца при рН 7,4 (мг/мл) = 2xAxZ^X при этом:

А: Концентрация исследуемого соединения в стандартном растворе образца, мг/мл;

X: Площадь пика образца в стандартном растворе;

Y: Площадь пика рН 2,1 в растворе образца;

Z: Площадь пика рН 7,4 в растворе образца.

Растворимости некоторых соединений согласно настоящему изобретению, выбранных в качестве примеров, приведены ниже:

Соединение Растворимость, мг/мл Соединение Растворимость, мг/мл pH 2,1 pH 7,4 pH 2,1 pH 7,4

3 >1,000 0,716 125 0,448 0,019

9 >1,000 0,085 219 0,190 0,060

20 0,570 0,062 223 0,060 0,016

68 0,141 <0,005 243 0,055 <0,005

71 0,064 0,055 249 0,036 0,011

82 0,146 0,037 262 0,237 0,013

97 0,077 0,021 271 0,974 0,124

102 0,729 <0,005 284 0,789 0,818

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) ^^/NR₃R₃'

Τ Τ nr₄r₄' ^pR₂)_m (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, при этом

А выбран из

при этом R₇ выбран из Н, гало, -CN, -ОН или -NH₂;

R1 выбран из Н, -ОН, гало, О_1-6алкила, C_1-6алкоксила, -NH₂, -NH(C_1-4алкила), -N(C_1-4алкила)₂, оксо или C_3-8циклоалкила;

каждый из R₂ независимо выбран из Н, дейтерия, гало, -ОН, -NH₂, -CN, -SH, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, О_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, C_3-8циклоалкила, оксо, -OR5, -OCOR5, -NHR5, -N(R₅)(C_1-4алкила), -COR5, -NHCOR5 или 3-8-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; в котором каждый из указанных C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила или 3-8-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержит в качестве заместителей одну или более групп, выбранных из дейтерия, гало, -CN, -ОН, -SH, -NH₂, -NH(C_1-4алкила), -N(C_1-4алкила)₂ или C_1-6алкоксила; или два R₂, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный циклоалкил, который необязательно содержит в качестве заместителей один или более гало или дейтерий;

R₃' и R4', оба, являются Н; a R₃ и R4 независимо выбраны из Н, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенила, 5-12-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, -C(O)R5, -OR5 или -NHR5, в котором каждый из указанных C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила C_3-12циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенила или 5-12-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержит в качестве заместителей один или более R6; при условии, что R₃ и R4 одновременно не являются Н; при условии, что когда один из R₃ и R4 представляет собой, необязательно, замещённый фе- 73 044101 нил или, необязательно, замещённый 5-6 членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, другой представляет собой -OR₅ или -NHR5; или

R₃ и R₃' независимо выбраны из Н, C₁.₆алкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, C₃.₁₂циклоалкила, 3-12членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенила, 5-12-членного гетероарила, -C(O)R₅, -OR₅ или -NHR₅, в котором каждый из указанных C₁.₆αлкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила C₃.₁₂циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенила или 5-12-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержит в качестве заместителей один или более R6; a R4 и R4 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно, замещённое одним или более R6;

R₅ выбран из C₁.₆αлкила или C₃.₈циклоалкила, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителей одну или более групп, независимо выбранных из гало, -CN, -ОН, -SH, -NH2 или С₁-₆алкоксила;

каждый из R6 независимо выбран из дейтерия, гало, -CN, -ОН, -SH, -NH2, C₁.₆αлкоксила, C₁.₆αлкила, C₁.₆галогеналкила, C₃.₈циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, в котором каждый из указанных C₁.₆αлкоксила, C₁.₆алкила, C₃.₈циклоалкила, 3-8 членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, или 5-6-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержит в качестве заместителей одну или более групп, независимо выбранных из гало, -CN, -ОН, -SH, -NH2, C₁.₆алкоксила, C₁.₆αлкинила или C₁.₆алкила;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n равно 0, 1 или 2.
2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что R1 выбран из Н, -ОН или гало.
3. Соединение формулы (I) по п.2 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что R₁ представляет собой -ОН.
4. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что каждый из R2 независимо выбран из Н, дейтерия, гало, -ОН, -NH2, -CN, -SH, C₁.₆αлкила, C₂.₆αлкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, C₃.₈циклоалкила, оксо, -OR₅, -OCOR5, -NHR₅, -N(R₅)(C₁.₄алкила), -NHCOR5 или 3-8членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S.
5. Соединение формулы (I) по п.4 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что каждый из R₂независимо выбран из Н, дейтерия, гало, C₁.₆алкила или C₁.₆галогеналкила.
6. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что R₃ и R₄ независимо выбраны из C₁.₆алкила, C₃.₁₂циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенила, 5-12-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, -C(O)R5, -OR5 или -NHR5, в котором каждый из указанных C₁.₆αлкила, C₃.₁₂циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенил или 5-12-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержит в качестве заместителей один или более R6.
7. Соединение формулы (I) по п.6 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что R₃ и R₄ независимо выбраны из C₁.₆алкила, замещённого одним или более гало, 5-12-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, замещённого C₁.₆галогеналкилом или -OR₅.
8. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что R3 и R4 независимо выбраны из C₁.₆алкила, замещённого одним или более гало.
9. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что R5 представляет собой C₁.₆алкил, необязательно, замещённый одним или более гало.
10. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что каждый из R6 независимо выбран из дейтерия, гало, -CN, -ОН, -NH2, C₁.₆алкоксила, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила,

- 74 044101

C₃.₈циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, в котором каждый из указанных C₁.₆алкоксила, C₁.₆алкила, C₃.₈циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержит в качестве заместителей один или более гало.
11. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что n равно 1.
12. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что R3 выбран из Н, C₁.₆алкила, необязательно, замещённого C₁.₆галогеналкилом, или 5-12-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно, замещённого C₁.₆галогеналкилом; R3' представляет собой Н; R₄ и R₄' вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклический цикл, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещённый одной или более группой, выбранной из гало, -ОН или C₁.₆галогеналкила.
13. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что указанное соединение формулы (I) выбрано из

при этом X представляет собой галоген.
14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что указанное соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II);

при этом X представляет собой галоген;

р равно 0, 1 или 2;

m равно 0, 1 или 2;
15. Соединение формулы (I) по п.14 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что указанное соединение формулы (I) выбрано из

- 75 044101

при этом X представляет собой галоген;

р равно 0, 1 или 2;

m равно 0, 1 или 2.
16. Соединение формулы (I) по п.15 или его фармацевтически приемлемые соли, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что указанное соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II-1);

при этом X представляет собой галоген;

р равно 0, 1 или 2;

m равно 0, 1 или 2;
17. Соединение, выбранное из

Соединение Структура Соединение Структура

1 GT 1^F CF₃ Ν ^Ν ι Η Η 152 G/^OH[ iRSjT CF₃ N% = A. A <R) Ν Ν Ν η

2 Gr^0H Τ^F QF₃ гАА ^CF3 A?n Эм 153 Αυ^οηГ (RSH ΑΓν ν ν

3 pr^0HA CF₃ N^ N r-\ ⁷ A A A/⁰An n νΆ Η Η 154 Γ (RS)| Q^F3 Ν^Ν ΑΓνΆ^νΆ^ Η π

4 A, CF₃ N^N /~A_F 155 Αυ^οηΓ fRsjl CF₃ Ν^Ν ι ΑΓν'^ν^ν'^ Η Η

5 Ag^oh φζ cA ^fa\ a A Ja ^f Ν Ν N H H 156 ^•ιΟ ΙΖ “Η >=^ζνΛΛ ΙΖ Ο G ¹

- 76 044101

6 xy^oh Л _Fp АЛ А хО 157 IZ ω iz -П о A- ¹ w

7 Χγ^0ΗЛ Гу X? н н 158 A CF₃ N^N = AAXA An ν ΝΑπ H Η V

8 гХ^0Н I ^FCF₃ N^N А к χ I N N'SYt η η V 159 A I^F Г. CF₃ N^N 7 A A A Ar An n n·^ H H

9 ж CF₃ nA I XX A X Άν ν ν'^ H H 160 Oy^oha_{F F} CF₃ N^n A?/ ^F AAA AJ⁷ An n n' H H

10 A^0HT^FCF₃ N^N r-X А А A Az O/n n H H 161 CF₃ N^N rA~/° A A A X A/n n n H H

И rX^0Hл ^FCF₃ N^ N CF₃A A A A An n nA H H 162 rX°^Hr^FГ A A X H H

12 A CF₃ N^N A A A / An ν νΆ η η 1 163 ^^OH T^F CF₃ N^ N = A A A A / An n n'wt η h |

13 rX^0HT^FCF₃ N^ N A A A An ν νΑί r H H ΑχΡ F 164 rX^OH T^F CF₃ N^ N -. A A X A / O/n n na?A^ H H

- 77 044101

14 А°^н T^F CF₃ N ^N CF₃ 165 Α^0Η T^F CF₃ Ν^Ν Η Η

15 <y^oh Г (RsT г 166 a; CF₃ νΆ у-Л Λ Λ A Αν ν νΆΑ Η Η (/ F

16 za^oh Г А CF₃ nA _a ΑΛΑ An Ν nA 'F Η Η 167 Α^ΟΗ ?^F CF₃ νΆ ι Α Α Α Λ / Αν ν νΑΚ Η Η ι

17 Ήυ^οη Γ (RsY ул CF₃ nA 1 ΛΑ A X Αν ν Η Η 168 Α<^0Ηa CF₃ ΝΆ А_К1А_мА_к1 A_.cn Αν ν ν (rs/^ Η Η

18 T^F QF₃ Ν CF₃ ΑΑνΛΆ 169 Α^ΟΗa_F CF₃ NS f^F АЛ А Λ An ν nA'

19 IZ -П О о -Π 170 a_F CF₃ N^N /^F А Λ A A An n nA· H H

20 Θζ^0ΗΛ Αν ^F Λ Λ X/ ^F Η Η 171 A^OH A cf₃ n A _f 4AW H H \A

21 θ-ΟΚ а ГЛ X³Αν ν nA 172 A CF₃ N^N ΑΝ^Ν^Ν'θΆ Η Η

- 78 044101

22 0$ V, N^N A ^FA\AAA^f Ν Ν N H H 173 A CF₃ N^N r-N A A A A> -^N N NtA H H

23 CF₃ N^N ί H H 174 A CF₃ N^N ί A A A X f -X'N'^N^NiXy'

24 Θ$ CF₃ An rJ 4nA>_n^^f H H 175 A CF₃ ΝΆ ί A A A X / <rTn Ν Ν^ξ< ^{H H} F F

25 ί ^fRSl 1 ^N l 1 ΑΑΑΛ H H 176 cr ^?F3 H'S rXx^Fί Ji А A^'n^'n'^n'^⁷ F H H

26 _г A Ou- Z— Л O7g 177 a^0H CF₃ N^N r^\ _Fаааач H H

27 L A N^N _л f>C x л Λ H H 178 A³ A A Z/° ^N-^N^N-^ H H

28 ^ОИ L ^iRS;l Aa5a H H 179 cr Тал C° -^N N N'’(RT H H

29 Г R% QF₃ |A CD₃ H D ^C°³ 180 cr CF₃ N^N r^\ A A A A /° An ν ΝΎξΑ H H

- 79 044101

30 Γ cf₃ nA cd₃ WX H HD³ 181 Λ. CF₃ Ν^Ν TM-F АЛЛ X Λ Αννν^/ Η Η

31 Θζ CF₃ nA Λ A A XT^F ΑΓν Ν N' H H 182 σ^0Η X Η<\™ CF₃ Ν^Ν ТЛ л л л X/ 'ΧΝ Ν NW⁴' Η Η

32 ec H H 183 σ^0Η CF₃ nA * ΛΑ Λ Λ ο Ν Η Η

33 <^^0H cf₃ nA ϊ H H 184 /χ,ΟΗ CF₃ nA Α μ X, Α _Κ1 Μ°η ^(R) Ν Ν Ν Η Η

34 0 IZ Ηλά УМ IZ -no b ¹ % 186 X, ΑΓν^ν^νΆ-

35 θζ ^?F1H л ΑΓν'Ά'Ά'Α Η Η 187 ?. γΑν^νΧα? V η η V

36 CF₃ Ν^Ν ϊ АЛ А X ΑΓν ν ν^ Η Η 188 9 CF₃ Ν^Ν ΛΑ 1 _Λ ζ An n nV,, , Η Η |όη

37 6r^F XVA Η Η 189 9 CF₃ Ν^Ν ϊ ΑΓν^ν^νΧΗ Η

- 80 044101

38 F Ash ^5F'll i Ά ν 190 9 CF₃ N^N ϊ A A A A XrTN N N ^ H H

39 Qc,° A A X H H 191 A A A A A γΑν N N'CTY? V η η V

40 iz 7¹ ZZ “П ' д ¹ τι 192 9 CF₃ νΆ A A A WN Ν ΝΆ7 H H V

41 or CF₃ N^N <^FΆΓν'^ν^<^ν'^χ^'^ι= H H 193 2 γ/ΆΛ' V η h

42 A Х³Д А „А , ΧΑ N nIrs) V H H 194 .9 V H H

43 ОГ А А г ^F LA AAA Ν N nAA H H 195 .9

44 A CQ А А X³ν^^ν^ν^νΆ H H 196 rA^0H 1 ^F CF₃ N ^N CF₃A A A A ArTn n nIA H H

45 ar XXX a a X H H 197 и 198 Λ CF₃ N^N CF₃ A9nXaXi9rA H H

- 81 044101

46 Д Η Η д Ж А³ -^Ν Ν Η Η

47 ar ΝΑ nA _C|O<A_nA_nA Η Η Д 199 ar \д 1 А л ^N Жон

48 α: ^νΆ νΆ I Η Η 200 I шТ ШалЛ н н

49 ar А Π X ^l A/v Η Η 201 и 202 & Ху n^n /А н н

50 S^F F Д д Ху κΑν гА ^fXa_na> н н

51 χ: А и д АЛАА Η Η 203 Sr Ху n^n гО, н н

52 Д CF₃ Ν^Ν CD₃A?nAAn^CD₃ 204 д Ν^Αΐ ^Ν<ί<ΝAAAAm-aa Ν Ν Ν >< Η Η A

53 ar Ж Д³4nA^an4cd₃ Н HD³ 205 χ№^Η1 ^fRSl Ν^Ν η η

- 82 044101

206 Г fRsJ QF₃ nA cf₃ Α/Ν’^^νΆ' h [L h

55 _ρΑτ νΆ cd₃ H HD³ 207 фС QF₃ nA<^F CF₃ ^ΧιΑγ^νΆ H M

56 “Π AHA IZ -no /- ¹ 208 Sr CF₃ N^N A A A ΆνΆΑΆρ₃

57 N^. N^N I H H 209 CF₃ NX A A A N N η η V

210 Sr CF₃ NX A A A / -<Κ?Ν N N H H

59 ar a^N-nX N^N I H H 211 Sj ?^F· ГI г H H

60 ъ IZ Нлд >Ам IZ -no b ¹ A 212 A νΛι νΆ A A A A O / ΟΡΓ^-Ά Ν Ν' ³ Η Η

61 ar An n^n _CiAA_naA_n ^xOx Η H a 213 ο ъ ΙΖ >=^ΗνΛΛΖ ΙΖ -π ο Ъ ¹

- 83 044101

62 α AAA νΧ I L JL У А л 1 Ν Ν Ν'^' Η Η 214 Ν nA Αν ³ Η Η A

63 X Ή Ο U- ΖΙ Μ/^ζ=< ЙА/ ΖΙ Й ζ 1 215 0 ΙΖ >=^ZAV ΧΖ -Π ο

64 τ —( Ο U- ΖΧ Μ/^ζ=< У/ ΖΙ .Й ζ 216 X 9^ Ο u- ΖΧ %Ηη ΖΙ α ο

65 8 ΙΖ >=^ζ ΛΑ ΤΖ -Π Ο __ τ 217 Ν nA nA A JL Λ А Ο CFf^^N N N' ’— ³ Η Η

66 - Ν 4 ,^Ν~Ν Ν^Ν 1 '—4 A A A JL νΆΆΆ-ά Η Η 218 Ή nA ν^ν α£ λ λ _ΡCFa''''^-'Ά Ν ΝΑ< ^Η LA

67 γ ΛΑ Np η η 1 он 219 Ά л· Άν ν νΆ

68 χ OU- ζχ НА ΖΙ 8 220 Ο 8 τζ υΗΑ χ^ -π Ο

69 Ν CF₃ A QF₃ Α^λ/ά Η Η 221 Λ ζχ Й ο

- 84 044101

222 и 223 8 ΙΖ Нм ΛΑ ΙΖ -π Ο ¹

71 Ή νΛ| νΆ cf₃AA_nAA'°X Η Η Ή 8 ΙΖ Ал ΙΖ И Ο ¹

72 ο 8 ΙΖ нНа ΙΖ -Π Ο 6 -π 224 «Γ α’ΧΛ % Ή ^Ν Й

73 ο . t НА ZI 0 LL 225 Η CF₃ NX ΛΑ Α Άν ν ν ο-^ η η V

74 T*Chiral 1 ^F nA nx । к JI Ill F^^N N N'^ H H 226 Η CF₃ Ν^Χ A A A ΧΝ Ν Ν χ η η V

75 к nA νΆ «.ААДА ³ Η Η Ή 227 'Г . CF₃ Ν^ Ν : L II Γρ Η Η

76 ar nA I AJX_na_nAA Η Η 228 ?- CF₃ Ν^χ Ν r-J А А А X/ ^FAkN N N H H

- 85 044101

77 A \ /=1 N^N 1 ^Ν'ν^νΛ^ν^ H H 229 pr^OH X^F ЛЛ Ν^ΛΝ , \ J A A A A H H

78 «Г CF₃ nA A к A А/ы м ыЖ η h | 230 и hr CF₃ N^N A A A Άν ν ν'^H H

79 ar CF₃ N^N a X X N N CF₃ H H 231 gr CF₃ N^N A A A / afN N N^a' H H

80 ar CF₃ N^N a X X An N N Xv η η V 232 Ou- ZX Жн Ш ^zx On

81 ar CF₃ N% A A A / Ά Ν N — H H 233 X CF₃ N^N r\ A A A X / N

82 D D P ^gFiA i³ •^N N N^-^ H H

83 D D X™ ^?>α Г An N N'T' H H 235 rA°^H T^F v CF₃ N ^N A; А Л A X? ^WN N NW⁷

84 D D A , CF₃ N% г-Л WA H H 236 и 237 &^OHА УХ AMA^FH H

- 86 044101

85 A An A ^fΆ II j £t^f H H A^H A aa ^fAa> H H

238 A^0H 1 ^F ΑνΆγΆ H H

87 D D A CF₃ A QF₃Άν^ν^νΆ 239 A CF₃ N^n H H

89 s . t °ЛС/А ZI 4 о 240 ar CF₃ N^N AfAAn^^f H H

90 A iWA H H 241 ar Ал n^n ^F \A A A /x 'Ν Ν N CF₃H H

91 D D A к Λ Д. ^fA\a_na_nA^p H H 242 A QF₃ N^N CF₃ Ά/ν^ν^νΆ H H

92 D D A°^h A\ ^N^^N 1 ^fJA^/A H H 243 A CF₃ N^N A A A Λν n n^\ h Ay^F F

- 87 044101

93 а;· CF₃ nA Л Л A An Ν NH₂ Η 244 A А А А 1 An^anAA Η Η

94 Sc CF₃ nA I H H A CF₃ N% । 246 и с θΉ Г Αν ν νΆ

95 и 96 H H η H

97 и фГ ?^F31 A 1 H H c QF₃ N^N CF₃Αν^ΛνΑΑ H H 247 ά: CF₃ Ν^Ν CF₃ A A A A An n nA H H

98 c QF₃ lA CF₃AnAAA c CF₃ N^N CF₃ Αν^ν^νΙκΕ-

H H 249 и H H

Cl А. /ОН 6c 250 'X '^OHA

99 Λ QF₃ N^N CF₃ AnAAA H H Λ ^^F3A A a³An ν νΆ H H

- 88 044101

100 и 101 «Г1 1 н н 251 и 252 Λ CF₃ А д An^An^n^ H H гХ^он a_F CF₃ N^N 1 Ан А X Αν ν ν'^ Η Η A Άν^ν^ν·^^ Η Η

102 и 103 X 84 ОН. ΖΙ Μ ΖΤ o..(g 253 и 254 A _F CF₃ N^N r~J H H

^.Λ°^Ηα Δ λ³Αν ν νΧ X _F CF₃ N^N /Ύ АЛАХ H H

104 и 105 Х^н Θζ V nA A Α^αΆ 255 и 256 >3 yOY zz -ПО / ¹ /\ Λ°^ΗΓ Ή AA F Λ F nA W Η Η Ao XZ w АкЛЛ/¹ о J¹

106 и 107 θτ Ία λ' Άν Ν Ν'ίΧ 257 и 258 CF₃ N^N AnAA^ H H

СА ^?Ίλ λ’ Αν ν nA Η Η к CF₃ N^N Λ A A /^ / An n n — H H

108 и 109 ^>^0Η X X Λ л ^FW^F Η Η 259 _F CF₃ N^N r^J Л Л Л А/ ^F An N N' H H

- 89 044101 н н 260 А CF₃ νΆ _л ААА^ н н

ПОи 111 CFj N А CFj 261 А Аа+А н н

Г^f ХП? 262 и 263 ^О УоА ΙΖ -ПО л ¹ -П

112и ИЗ D D & ^?РзП Г XrIn Ν Νκ6 A _FCF₃ N^N r~J у³ ii л Γγ-f Η Η

D D A <η)'Ν'^Ν'^νΆ 264 и 265 0 Гл Λ Л ΑΓν^αν^αν^ Η Η

114 и 115 A H H + CF₃ Ν^Ν _ΛγαγΆ Η Η

D D A CF₃ N% Η Η 266 267 268 269 A ^?F31 А Г XW’N N NW⁴

Иби 117 А ζζ -Π □ О А ¹ Г _? ^F3 A CF₃<R?N Ν νΆ

- 90 044101

D D •л Л- Н Н X a³ An n nW⁴

118 и 119 а; А³ ΛΑ Л н н F ? D X CF₃ νΆ CF₃4АА_йА х\ ,όη Hf CF₃ Ν^Ν ι χχχΧ H H 270 A cf₃ An X/n^nAf,

120 и 121 X _F CF₃ nA ι—/ А Λ A AA~ ^f An n n H H 271 X CF₃ nA_nΑΑν^ν^νΎ^Χ ^{H H} XX χ\_ΛΟΗ Г Ή у¹''¹ CF₃ N^N r-J А Л А Ay ΆΓν ν n H H 272 и 273 X wA H H

122 σ CF₃ N^N ι A Λ A X AA n n^ H H A , H H

123 A CF₃ nA ι А Л A X AAn ν n H H 274 ^F\Z^F OH & 1 nH rX λχυχχ H H

124 Aa^oh Г (RsjT CF₃ N^N । An^n^n^ H H 275 OU- zx /^НА -VA χ ZI X о

- 91 044101

125 он /—URS) CF₃ N^N ι H H 276 о I 9 U- ZT αΜ\^ζ=< ZI Q LL o

126 Av^0H 1 fRsj CF₃ N^N CF₃ A. <A A. Gr; ν ν n р?Л 277 Sc CF₃ N^N CF₃GrI'n'^n'^n'A H H

127 IZ >=^ζνΛΛ IZ О к “Π 278 A^F0 A™ Л'А A Л G^n n n^xH H

128 &^он CF₃ nA_nGr/n^n^n'^'^ H H 279 St_F ^0H ^?G1 % G ^N И

129 Αγ^0Η[ (RSj 9^F ₃ N^N д ATn^n^n^^ H H 280 T I О Ll z ш ^ZI OI..^

130 АА^и [ fRSjl cf₃ An г-л GrTn^n^n^^ H H 281 A^0H CF₃ N^N CF₃ AT Ν N

131 Ar^0H [ (W CF₃ n^n AnAAnAC H H |oh 282 θ^^0Η CF₃ N^N CF₃GrTn'^n^n'^G H H

132 <V^0Hψ CF₃ nA_NGr? N ^N Ν H H 283 G CF₃ ΝΆ CF₃J, A. <A x Gs; Ν Ν N fsG

- 92 044101

133 xy^ohί (wsl CF₃ А Д А /х / ΧΑ Ν Η Η 284 Ν<^Ν А А η₂ν ν νη₂

134 <α^0ΗΓ fRSj CF₃ Ν% А Д Д /х / ΧΑ ν η η 1 285 и о г ΙΖ НхХЛ/· iz -П О

135 <α^0Ηί fRSjl CF₃ nA А Д A ^χ Χο ν ν^· Η Η 286 о ъ ΙΖ VzXpX iz -по ¹

136 χυ^οηί (RSjJ cf₃ nA ХД АД Д 1 J Xjnnn^ Η Η 287 и о ъ IZ кЦЮЛ/· у_гН$Х, TZ и ώ Ϊ /О

137 ^χ,ΟΗ ί (RsT CF₃ Ν^Α Ο aaxv η η 1 288 о ъ ΧΖ ΙΖ' -Π _{α т} О X

138 Λ CF₃ Ν^Ν ί A A A Λ ΧΑ Ν Η Η 289 и А CF₃ nAn А А А ХА N nh₂

139 / CF₃ Ν Α f-\ А А А Д /° ΧΑ ν nAA 290 А CF₃ N^N А А А ХА ν nh₂

140 ^a'a д³ ΧΑ ν nAA Η Η 291 и 292 А' ^?F11 д³ ХА ν νΑτ

- 93 044101

141 CF₃ N'M CF₃ΑΓν'^ν^νΧ' Η Η 9“ CF₃ Ν^Ν CF₃ An^n^ntX

142 143 144 145 146 и 147 148 и 149 Η Γ cf₃ nA _Cf₃Α/ν νΧ Η Η [ΧΧοη CF₃ nA CF₃ΑΓν'Ά^νΆ Η Η Αυ^οητ CF₃ Ν^Ν ϊ Α/νΧνΧν^Χ Η Η ОН Adi CF₃ νΆ_ν . ΑΓν^ΧαΧ Η Η Θ'™ CF₃ Ν^Ν ϊ AT Ν hX Ν 'Χ Η Η >V^H 6 CF₃ νΑ_Ν . ΑΓν-Χ^ΧΧ Η Η I CF₃ Ν^Ν CF₃ A. A '(R) Ν Ν Ν А Η Η Τ>·^ΟΗ τ CF₃ nA CF₃ΑΓν ν' ν'Χ Η Η 293 294 295 296 297 298 299 300 Χ CF₃ nA ΧΧΧά Η Η Ή Λ^0Η 1 ^F CF₃ Ν ^Ν ΑΓΝ^Ν^Ν-θΆ Η Η Ή Xl ^F CF₃ Ν^Ν CF₃ Άν'^'ν^'ν'Χ & CF₃ N^N CF₃ A CF₃ N^N A/n^n^n'⁰^ H H nA nA As. JL A A ,o. Ν N H H A CF₃ N^N ΧρΧ_ΝΑ_Ν^F & nA n^n Al A A oh CF₃ Ν Ν ΝΛ/^υπ ^H TcF₃

150и 151 V X ^fXX λ a XX^F Ν Ν Ν Η Η 301 О U- ^-X u/vaA=< ZI 4 и ^FvX λ a XX^fΝ Ν Ν Η Η или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
19. Применение соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного мутацией изоцитратдегидрогеназы (ИДГ), у субъекта, отличающееся тем, что указанное заболевание, вызванное мутацией ИДГ

- 94 044101 представляет собой рак, который выбран из солидных опухолей, нейроглиоцитомы или гематологического злокачественного рака, такого как лейкемия, лимфома или миелома.
20. Применение по п.19, отличающееся тем, что указанный рак выбран из лейкемии, лифмомы или миеломы.
21. Применение по п.19, отличающееся тем, что указанный рак выбран из острого миелоидного лейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), глиобластомы (GBM), миелодиспластического синдрома (MDS), миелопролиферативного новообразования (MPN), холангиокарциномы, хондросаркомы, гигантоклеточной опухоли, рака желудочно-кишечного тракта, меланомы, рака легких или неходжкинской лимфомы (NHL).
22. Применение по п.21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой внутрипеченочную холангиокарциному (IHCC).
23. Соединение формулы (IV)

и его рацемическая смесь или его энантиомеры, при этом R1 представляет собой -ОН или оксо, R₂ и m определены в любом из пп.1-16;

n равно 1 или 2;

Ra выбран из гало, -OS(O)₂CF₃, -В(ОН)₂, -B(OC₁.₆алкила)₂,

Rb представляет собой Н или C₁.₆алкил.
24. Соединение формулы (IV) по п.23, отличающееся тем, что указанное соединение формулы (IV) имеет структуру формулы (IV-1), при этом m равно 0, 1 или 2,

Ч?п Г ^(R24 (IV-1)
25. Соединение формулы (IV) по п.23, отличающееся тем, имеет структуру формулы (IV-2), при этом X - гало;

m равно 0, 1 или 2, г ^п Г ^(R2)-I ^{х R}a (IV-2)
26. Соединение формулы (IV) по п.23, отличающееся тем, имеет структуру формулы (IV-3), при этом X - гало;

р равно 0, 1 или 2;

m равно 0, 1 или 2,
27. Соединение формулы (IV) по п.23, отличающееся тем, выбрано из что указанное соединение формулы (IV) что указанное соединение формулы (IV) указанное соединение формулы (IV) что

-