KR102566237B1 - 사이클로올레핀 치환된 헤테로방향족 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

사이클로올레핀 치환된 헤테로방향족 화합물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102566237B1
KR102566237B1 KR1020207009621A KR20207009621A KR102566237B1 KR 102566237 B1 KR102566237 B1 KR 102566237B1 KR 1020207009621 A KR1020207009621 A KR 1020207009621A KR 20207009621 A KR20207009621 A KR 20207009621A KR 102566237 B1 KR102566237 B1 KR 102566237B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
independently selected
halo
Prior art date
Application number
KR1020207009621A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200052321A (ko
Inventor
웨이-구오 수
광시우 다이
쿤 시아오
Original Assignee
허치슨 메디파르마 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 허치슨 메디파르마 리미티드 filed Critical 허치슨 메디파르마 리미티드
Publication of KR20200052321A publication Critical patent/KR20200052321A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102566237B1 publication Critical patent/KR102566237B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 토오토머:
화학식 I

상기 식에서, A, R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R6, R7, R8, m, 및 n은 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.

Description

사이클로올레핀 치환된 헤테로방향족 화합물 및 그의 용도
본 발명은 사이클로올레핀 치환된 헤테로방향족 화합물 및 IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
종양 세포의 생존 방식은 정상 세포의 경우와 달리 에너지를 흡수하고 이용한다. 호기성 유기체에서 통상적인 대사 경로는 트리카복실산 주기이며, 이 주기에서 율속 단계는 이소시트레이트의 α-케토글루타르산(α-KG)으로의 전환을 촉매화하는 이소시트레이트 데하이드로게나제(IDH)이다. 공지된 IDH 패밀리는 3개의 동질효소, IDH1, IDH2 및 IDH3를 포함하며, 이들은 상이한 세포소기관에 위치하고 동일한 생물학적 기능을 수행한다, 즉 α-KG의 형성을 촉매화한다. 최근의 연구는 이종접합성 IDH1/2 돌연변이가 다양한 종양, 예를 들어 신경교종(60-80%), 연골육종(55%), 급성 골수성 백혈병(15-25%) 등에서 일정 비율로 존재함을 입증하였다. 돌연변이 IDH1 또는 IDH2는 이소시트레이트의 α-KG로의 전환을 촉매화하는 능력을 상실하는 반면, α-KG의 α-하이드록시글루타르산(2-HG)에 대한 반응을 촉매화하는 능력을 갖는다. 2-HG의 구조는 α-KG의 구조와 유사하기 때문에, 2-HG는 일정한 정도로 축적될 때 다수의 α-KG 의존성 효소(예를 들어: TET 패밀리의 히스톤 데메틸라제 및 메틸시토신 하이드록실라제 등)의 활성을 경쟁적으로 억제할 수 있으며, 따라서 히스톤 및 DNA의 탈메틸화를 수행하고, 정상적인 세포 분화를 방해하며, 미성숙한 세포의 증식을 생성시킨다.
Agios Pharmaceuticals는 2013년에 과학 잡지에 그의 연구 결과를 공개하였다: 회사에 의해 개발된 돌연변이 IDH1 효소 억제제 AGI-5198(Science, 2013, 340, 626-630) 및 돌연변이 IDH2 효소 억제제 AGI-6780(Science, 2013, 340, 622-626)은 세포에서 돌연변이 IDH1/IDH2에 의해 매개되는 2HG의 생성을 유효하게 억제할 수 있으며 비정상적으로 증식하는 암세포의 분화를 유도할 수 있다. AGI-5198에 의한 돌연변이 IDH1 유전자를 갖는 신경교종 세포의 치료 및 AG-6780에 의한 돌연변이 IDH2 유전자를 갖는 백혈병 세포의 치료는 세포 중 성숙한 마커의 발현 증가를 유도한다.
Agios Pharmaceuticals에 의해 개발된 돌연변이 IDH1 억제제, AG-120의 임상 I상 연구는 IDH1 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 골수이형성증후군(MDS) 환자에서, 환자의 98%가 감소된 수준의 α-하이드록시글루타르산(2HG)을 가짐을 관찰할 수 있음을 입증하였다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 통상적인 혈액암 중 억제가 가장 어려운 질병 중 하나이다. 그의 재발율은 높다. 상기 질병에 대한 신규 약물의 개발이 느려 유효 약물 요법이 없다. 일부의 연구는 급성 골수성 백혈병 환자의 약 15%가 IDH2 유전자 돌연변이를 가짐을 입증하였다. Agios Pharmaceuticals 및 Celgene에 의해 개발된, 돌연변이 IDH2 억제제인 에나시데니브(이전 명칭 AG-221)는 임상 시험에서 IDH2 유전자 돌연변이를 갖는 재발된 및 난치성 급성 골수성 백혈병에 상당한 효과를 보였다.
혈액 종양, 특히 급성 골수성 백혈병, 신경교종 및 다른 IDH 돌연변이 관련 종양이 있는 환자의 치료 요구를 충족시키기 위한 신규의 IDH 돌연변이 억제제를 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 요구를 다룬다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 토오토머를 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서, A, R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R6, R7, R8, m, 및 n은 본 발명의 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.
또한, 화학식 I의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체)를 임의로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료가 필요한 피실험자에게 유효량의 화학식 I의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료를 위한 화학식 I의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
도 1은 본 명세서에 기재된 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로 I를 도시한다.
도 2는 본 명세서에 기재된 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로 II를 도시한다.
도 3은 본 명세서에 기재된 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로 III를 도시한다.
도 4는 본 명세서에 기재된 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로 IV를 도시한다.
도 5는 본 명세서에 기재된 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로 V를 도시한다.
도 6은 본 명세서에 기재된 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로 VI를 도시한다.
정의
본 출원에 사용되는 바와 같이, 하기의 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥이 달리 가리키는 범위를 제외하고, 하기에 제시되는 바와 같은 의미를 가짐을 의미한다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체의 부착 지점을 가리키는데 사용된다. 예를 들어, -OR4는 산소를 통해 부착된다. 그러나, 기의 부착 지점이 당해 분야의 숙련가에게 명백한 경우, 예를 들어 할로 치환체인 경우, "-" 표시를 생략할 수도 있다.
달리 명백히 나타내지 않는 한, "하나의" 등의 용어의 사용은 하나 이상을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알킬"이란 용어는 1 내지 18개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예는 비제한적으로 메틸("Me"), 에틸("Et"), n-프로필("n-Pr"), i-프로필("i-Pr"), n-부틸("n-Bu"), i-부틸("i-Bu"), s-부틸("s-Bu") 및 t-부틸("t-Bu")을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알케닐"이란 용어는 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합(C=C) 및 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐을 지칭한다. 알케닐기의 예는 비제한적으로 비닐, 2-프로페닐 및 2-부테닐을 포함한다. 알케닐에 대한 부착 지점은 이중 결합 상에 있거나 또는 이중 결합 상에 있지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알키닐"이란 용어는 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C) 및 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐을 지칭한다. 알키닐기의 예는 비제한적으로 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐을 포함한다. 알키닐에 대한 부착 지점은 삼중 결합 상에 있거나 또는 삼중 결합 상에 있지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 보다 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "할로알킬"이란 용어는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 하나 초과의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 경우, 할로겐 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "할로알킬"이란 용어는 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기에서 할로겐 원자는 서로 동일하다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "할로알킬"이란 용어는 2개 이상의 수소 원자, 예를 들어 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기에서 할로겐 원자는 서로 상이하다. 할로알킬기의 예는 비제한적으로 -CF3, -CHF2, -CH2CF3 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알콕시"란 용어는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시기의 예는 비제한적으로 C1-6 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시, 및 이들의 이성질체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "사이클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 고리, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리를 가질 수 있는, 3 내지 12개의 고리 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 8개의 고리 탄소 원자, 5 내지 7개의 고리 탄소 원자, 4 내지 7개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C3-12 사이클로알킬"은 고리 중에 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬을 지칭한다. "사이클로알킬"은 또한 축합되거나 가교된 고리, 또는 스피로사이클릭 고리를 포함한다. 사이클기의 고리는 포화될 수 있거나 또는 하나 이상, 예를 들어 1 또는 2개의 이중 결합(즉 부분적으로 불포화된)을 갖지만, 완전히 공액되지는 않고 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴이 아니다. 사이클로알킬기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[4.1.0]헵틸, 비사이클로[3.1.1]헵틸, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[2.2]펜틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 및 비사이클로[3.1.1]헵타-2-엔을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는 3 내지 12개의 고리 원자, 예를 들어 3 내지 8개의 고리 원자, 5 내지 7개의 고리 원자, 4 내지 7개의 고리 원자 또는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖고 고리 중에 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭의 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클기는 또한 N 또는 S 헤테로원자가 다양한 산화 상태로 임의로 산화된 것을 포함한다. 헤테로사이클릴의 부착 지점은 N 헤테로원자 또는 탄소상에 있을 수 있다. 예를 들어, "3 내지 8원 헤테로사이클릴"은 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하고 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴을 지칭한다.
헤테로사이클기는 또한 축합되거나 가교된 고리, 또는 스피로사이클릭 고리를 포함하며, 여기에서 적어도 하나의 고리는 O, S 및 N 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 다른 고리 중 어느 것도 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이 아니다. 헤테로사이클기의 고리는 포화될 수 있거나 또는 하나 이상, 예를 들어 1 또는 2개의 이중 결합(즉 부분적으로 불포화된)을 갖지만, 완전히 공액되지는 않고 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 아니다. 헤테로사이클릴기의 예는 비제한적으로 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 디옥솔라네일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 및 옥사스피로[3.3]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "아릴"이란 용어는 하나의 고리 또는 그 이상의 축합된 고리로 이루어지는 6 내지 14개의 탄소 원자의 카보사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기에서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이다. 아릴기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 바람직하게는 페닐 및 나프탈레닐을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"이란 용어는
- 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖고, 바람직하게는 6개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 N, O 및 S(바람직하게는 N) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소인 모노사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼; 및
- 8 내지 12개의 고리 원자를 갖고, 바람직하게는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 N, O 및 S(바람직하게는 N) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소이고, 여기에서 고리 중 적어도 하나가 방향족인 비사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼
을 지칭한다. 예를 들어, 비사이클릭 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 사이클로알킬 고리에 축합된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다.
헤테로아릴기 중 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우, 상기 S 및 O 헤테로원자는 서로에 인접하지 않는다.
헤테로아릴기는 또한 N 헤테로원자가 N-옥사이드, 예를 들어 피리딜 N-옥사이드로서 존재하는 것을 포함한다.
헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 벤조디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이미다조피리딜(예를 들어 이미다조[1,2-a]피리딜), 피롤로피리딜, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐(예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리딜), 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리디닐(예를 들어 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜), 테트라졸로피리디닐, 테트라하이드로피라졸로피리딜(예를 들어 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딜, 벤조푸릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "머캅토"는 -SH 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 구조가 별표 "*"를 함유하는 경우, 이는 "*"에 의해 표시된 화합물의 키랄 중심이 R-배열 또는 S-배열이고, "*"에 의해 표시된 단일 배열을 갖는 화합물의 함량이 적어도 90%(예를 들어 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 100%, 또는 이들 열거된 값 사이의 임의의 값)임을 의미한다. 화합물의 배열을 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적인 프로토콜에 따라 다양한 분석 기법, 예를 들어 단일 결정 X-선 결정학 및/또는 광학 편광분석을 사용하여 측정할 수 있다.
본 명세서에서 구조가 "(RS)"를 함유하는 경우, 이는 "(RS)"에 의해 표시된 화합물의 키랄 중심이 R-배열 및 S-배열을 모두 함유함을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "임의의" 또는 "임의로"란 용어는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수도, 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기에 관하여, 상기와 같은 기가 입체적으로 실행가능하지 않고, 화학적으로 부정확하고, 합성적으로 가능하지 않고, 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입시키고자 하지 않음을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치환된" 또는 "...로 치환된"이란 용어는 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 수소가 표시된 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상으로 교체됨을 의미하나, 단 지정된 원자의 통상적인 원자가를 초과하지 않아야 한다. 치환체가 옥소(즉 =O)인 경우, 단일 원자상의 2개의 수소가 옥소에 의해 교체된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 오직 상기와 같은 조합이 화학적으로 정확하고 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. 화학적으로 정확하고 안정한 화합물은, 반응 혼합물로부터 화합물의 화학 구조를 식별할 수 있기에 충분한 단리를 견디기에 충분히 확고하며 또한 적어도 하나의 실용적인 유용성을 갖는 작용제로서 후속적인 제형화를 허용하기에 충분히 확고한 화합물을 암시함을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 치환체는 코어 구조로 명명된다. 예를 들어, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환체로서 나열되는 경우 이러한 치환체의 코어 구조에의 부착 지점은 알킬 부분에 있는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "하나 이상의 치환체로 치환된"이란 용어는 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 수소가, 표시된 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상으로 독립적으로 교체됨을 의미한다. 일부 구현예에서, "하나 이상의 치환체로 치환된"은 지정된 원자 또는 기가 표시된 치환체 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨을 의미한다.
당해 분야의 통상적인 숙련가("POSITA")는 화학식 I의 화합물 중 일부가 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 이들 이성질체의 라세메이트, 개별적인 이성질체 및 하나의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물뿐만 아니라 2개의 키랄 중심이 존재하는 부분입체이성질체, 및 특정한 부분입체이성질체가 부분적으로 풍부한 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. POSITA는 추가로 본 발명이 화학식 I의 화합물의 개별적인 입체이성질체(예를 들어 거울상이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분적으로 분해된 혼합물, 및 적합한 경우, 그의 개별적인 토오토머 형태를 모두 포함함을 알 것이다.
즉, 일부 구현예에서, 본 발명은 다양한 입체이성질체성 순도, 즉 다양한 "ee" 또는 "de" 값으로서 표현되는 부분입체이성질체성 또는 거울상이성질체성 순도의 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은)은 적어도 60% ee(예를 들어 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ee, 또는 상기 열거된 값 사이의 임의의 값)의 거울상이성질체성 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은)은 99.9% ee를 초과하여 100% ee까지 연장되는 거울상이성질체성 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은)은 적어도 60% de(예를 들어 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% de, 또는 상기 열거된 값 사이의 임의의 값)의 부분입체이성질체성 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은)은 99.9% de 초과의 부분입체이성질체성 순도를 갖는다.
"거울상이성질체 과잉" 또는 "ee"란 용어는 하나의 거울상이성질체가 다른 것에 비해 얼마나 많이 존재하는지를 표기한다. R 및 S 거울상이성질체의 혼합물에 대해서, 거울상이성질체 과잉 퍼센트는 │R - S│* 100으로서 정의되며, 여기에서 R 및 S는 R + S = 1이도록 하는 혼합물 중의 거울상이성질체의 각각의 몰 또는 중량 분율이다. 키랄 물질의 광학 회전에 대한 지식에 의해, 거울상이성질체 과잉 퍼센트는 ([a]obs/[a]max)*100으로서 정의되며, 여기에서 [a]obs는 거울상이성질체의 혼합물의 광학 회전이고 [a]max는 순수한 거울상이성질체의 광학 회전이다.
"부분입체이성질체 과잉" 또는 "de"란 용어는 하나의 부분입체이성질체가 다른 것에 비해 얼마나 많이 존재하는지를 표기하며 거울상이성질체 과잉과 유사하게 정의된다. 따라서 부분입체이성질체, D1 및 D2의 혼합물에 대해서, 부분입체이성질체 과잉 퍼센트는 │D1 - D2│* 100으로서 정의되며, 여기에서 D1 및 D2는 D1 + D2 = 1이도록 하는 혼합물 중의 부분입체이성질체의 각각의 몰 또는 중량 분율이다.
부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체 과잉의 측정을 다양한 분석 기법, 예를 들어 NMR 분광분석, 키랄 컬럼 크로마토그래피 및/또는 광학 편광분석을 사용하여 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 통상적인 프로토콜에 따라 수행할 수 있다.
라세메이트를 그 자체로서 사용하거나 또는 그의 개별적인 이성질체로 분해할 수 있다. 분해는 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 이상의 이성질체가 풍부한 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체의 분리 방법은 주지되어 있으며(cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) 키랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법을 포함한다. 개별적인 이성질체를 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조할 수 있다. 한편으로, 개별적인 이성질체를, 10-캄포르설폰산, 캄포르산, 알파-브로모캄포르산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별적인 거울상이성질체와 같은 키랄산과의 부분입체이성질체 염을 형성시키고, 염을 분별 결정화하고, 이어서 분해된 염기 중 하나 또는 2개를 모두 유리시키고, 다른 것이 실질적으로 없는, 즉 예를 들어 중량 기준으로 목적하는 입체이성질체의 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 광학 순도를 갖는 형태의 이성질체 중 어느 하나 또는 2개 모두를 수득하기 위해서 상기 공정을 임의로 반복함으로써 혼합물로부터 화학적으로 분리시킬 수 있다. 한편으로, 라세메이트를, POSITA에게 공지된 바와 같이, 키랄 화합물(보조제)에 공유 결합시켜 부분입체이성질체를 생성시킬 수 있으며 이를 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 분리시킬 수 있고 그 후에 키랄 보조제를 화학적으로 제거하여 순수한 거울상이성질체를 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "토오토머"란 용어는 하나의 분자에서 2개 위치의 원자의 빠른 이동에 의해 생성되는 화합물의 구조 이성질체를 지칭한다. 토오토머는 서로 쉽게 상호전환된다, 예를 들어 에놀 형태 및 케톤 형태가 전형적인 토오토머이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 일부 화합물은 하기의 그림에 나타낸 바와 같이, a, b, c, d, e, f 등의 형태로 존재할 수 있다, 즉 a, b, c, d, e, f 형태의 화합물이 화학식 I의 화합물의 가능한 토오토머이다. 단일 토오토머 및 임의의 비의 상기 토오토머의 혼합물이 모두 본 명세서에 기재된 화합물 중에 포함된다:
"약학적으로 허용 가능한 염"은 무독성, 생물학적으로 허용가능한, 또는 달리 피실험자에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 I 화합물의 유리산 또는 염기의 염을 의미하고자 한다. 예를 들어, 일반적으로 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조하시오.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물을 산 부가염으로서 수득하는 경우, 산 부가염의 용액을 염기화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 환언하면, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 과정에 따라, 유리 염기를 적합한 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 산 부가염, 특히 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 생성시킬 수 있다. POSITA는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 알 것이다.
"용매화물"이란 용어는 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰 비의 용매 분자를 고체 상태로 포집하는, 따라서 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질 한 분자와의 조합에 의해 형성되며, 상기와 같은 조합은 하나 이상의 수화물, 예를 들어 반수화물, 일수화물 및 이수화물뿐만 아니라 가변적인 수화물을 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "기", "라디칼" 및 "부분"이란 용어는 유의어이며 분자의 다른 단편에 부착될 수 있는 분자의 작용기 또는 단편을 가리키고자 한다.
"활성 성분"이란 용어는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 가리키는데 사용된다. 일부 구현예에서, "활성 성분"은 약학적 유용성을 갖는 화학 물질이다. 미국에서, 실용적인 약물 활성은 시험관내에서든 또는 생체내에서든, 적합한 전-임상 분석에 의해 확립될 수 있다. 규제 당국, 예를 들어 미국에서 FDA에 의해 승인되기에 충분한 약학 활성은 전-임상 분석보다 더 우위의 표준이다. 상기와 같은 약학 활성의 우위 표준(그의 성공은 전-임상 결과로부터 일반적으로 타당하게 예측될 수 없다)은 인간에서 적합하고 성공적인 무작위, 이중 맹검, 대조 임상 시험에 의해 확립될 수 있다.
치료학적 이득의 성취와 관련하여, 질병 또는 질환의 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 질병 또는 질환이 있거나 또는 질병 또는 질환의 증상이 있거나 또는 질병 또는 질환에 대한 소인이 있는 피실험자에게, 질병 또는 질환, 질병 또는 질환의 증상, 또는 질병 또는 질환에 대한 소인의 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 구제, 개량, 개선을 위한 또는 이에 영향을 미치기 위한 목적으로, 하나 이상의 약학 물질, 특히 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 지칭한다. 일부 구현예에서, 질병 또는 질환은 암이다.
화학 반응과 관련하여, "치료하는", "접촉시키는" 및 "반응하는"이란 용어는 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성시키기에 적합한 조건하에서 2개 이상의 시약을 가하거나 혼합함을 의미한다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시, 초기에 첨가된 2개 시약의 조합으로부터 직접적으로 생성될 필요는 없음, 즉 최종적으로 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 도출하는 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수도 있음은 물론이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "유효량"이란 용어는 IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병 또는 질환의 치료가 필요한 환자에서 일반적으로 치료학적 이득을 생성시키기에 충분한 IDH 돌연변이 억제제의 양 또는 용량을 지칭한다. 본 개시의 활성 성분의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 방법에 의해, 및 고려 요인, 예를 들어 투여 또는 약물 전달 방식 또는 경로, 작용제의 약동학, 질병 또는 질환의 중증도 및 과정, 피실험자의 선행 또는 진행 중인 치료법, 피실험자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 미국에서, 유효 용량의 결정은 전임상 시험으로부터 예측하기가 일반적으로 어렵다. 실제로, 용량은 완전하게 예측하기가 가능하지 않으며 용량은 무작위, 이중-맹검, 대조 임상 시험에 초기 사용 후에 새로운 예측가능하지 않은 투여 섭생을 발생시킬 것이다.
예시적인 용량은 하루에 피실험자의 체중 ㎏당 활성제 약 0.0001 내지 약 200 ㎎, 예를 들어 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일, 또는 약 0.01 내지 35 ㎎/㎏/일, 또는 단일 또는 분할 투여량 단위(예를 들어 BID, TID, QID)로 매일 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏의 범위이다. 70-㎏ 인간의 경우, 적합한 투여량의 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 또는 약 0.2 내지 약 5 g/일이다. 일단 환자의 질병 또는 질환의 개선이 발생했으면, 유지 치료를 위해 용량을 조절할 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이 둘 모두를 증상의 함수로서 목적하는 치료 효과가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 물론, 증상이 적합한 수준으로 완화되었으면, 치료를 멈출 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발시 장기적으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "피실험자"란 용어는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로 인간; 비-인간 영장류, 예를 들어 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들어 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예를 들어 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예를 들어 래트, 마우스 및 기니 피그를 포함한 실험 동물 등을 포함한 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 비제한적으로 조류 등을 포함한다. "피실험자"란 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 피실험자는 인간이다.
일반적으로, "약"이란 용어는 본 명세서에서 서술된 값의 위 아래 수치를 20%의 변량까지 변화시키는데 사용된다.
본 명세서에 사용되고 구체적으로 정의되지 않는 기술 과학 용어는 본 개시가 속하는 POSITA에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 토오토머를 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
A는 중에서 선택되고, 여기에서 R7은 H, 할로, -CN, -OH, 또는 -NH2 중에서 선택되고; R8은 할로, -CN, -OH, 또는 -NH2 중에서 선택되고; q는 1 또는 2이고;
R1은 H, -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, 옥소, 또는 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
각각의 R2는 H, 중수소, 할로, -OH, -NH2, -CN, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 옥소, -OR5, -OCOR5, -NHR5, -N(R5)(C1-4 알킬), -COR5, -NHCOR5, 또는 3-8원 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 3-8원 헤테로사이클릴은 중수소, 할로, -CN, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, 또는 C1-6 알콕실 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-5원 사이클로알킬을 형성하고, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 중수소로 임의로 치환되고;
R3, R3', R4, 및 R4'는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, 5-12원 헤테로아릴, -C(O)R5, -OR5, 또는 -NHR5 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5-12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R6로 임의로 치환되고; 여기에서 R3, R3', R4 및 R4'는 동시에 H는 아니나; 단 R3 및 R4 중 하나가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴일 때, 다른 하나는 -OR5 또는 -NHR5이거나; 또는
R3 및 R3'는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, 5-12원 헤테로아릴, -C(O)R5, -OR5, 또는 -NHR5 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R6로 임의로 치환되고; R4 및 R4'는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 하나 이상의 R6에 의해 임의로 치환된 3-8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R5는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고, 이들은 각각 할로, -CN, -OH, -SH, -NH2, 또는 C1-6 알콕실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 중수소, 할로, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-6 알콕실, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 H, -OH 또는 할로 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -OH 또는 할로 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -OH이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 F, Cl, 또는 Br 중에서 선택된 할로이다. 화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 F이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 동일한 탄소 원자에 부착되는 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 F에 의해 임의로 치환된 3-5원 사이클로알킬을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 동일한 탄소 원자에 부착되는 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 H, 중수소, 할로, -OH, -NH2, -CN, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 옥소, -OR5, -OCOR5, -NHR5, -N(R5)(C1-4 알킬), -NHCOR5, 또는 3-8원 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 H, 중수소, 할로, -OH, -NH2, -CN, -C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, -OR5, -NHR5, 또는 -N(R5)(C1-4 알킬) 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 H, 중수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 할로, 예를 들어 F, Cl 또는 Br 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 F이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1이다. 화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, m은 2이다. 화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, m은 3이다. 화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, 5-12원 헤테로아릴, -C(O)R5, -OR5, 또는 -NHR5 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5-12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R6로 임의로 치환되고; R3' 및 R4'는 H 또는 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3' 및 R4'는 모두 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, 또는 3-12원 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 하나 이상의 R6로 임의로 치환되고; R3' 및 R4'는 모두 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로 치환된 5-12원 헤테로아릴, 또는 -OR5 중에서 독립적으로 선택되고; R3' 및 R4'는 모두 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R3' 및 R4'는 모두 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 C1-6 할로알킬로 치환된 5-12원 헤테로아릴이고, R4는 C1-6 알콕실이고; R3' 및 R4'는 모두 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R3' 및 R4'는 모두 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 CF3로 치환된 5-7원 헤테로아릴이고, R4는 C1-6 알콕실이고; R3' 및 R4'는 모두 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R3는 H, C1-6 할로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬에 의해 임의로 치환된 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택되고; R3'는 H이고; R4 및 R4'는 이들이 결합된 N 원자와 함께 할로, -OH 또는 C1-6 할로알킬 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 3-8원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 중수소, 할로, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 중수소, 할로, -OH, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 중수소, 할로, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 중수소, 할로 또는 C1-6 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R7 및 R8은 할로 또는 -CN 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R7 및 R8은 F 또는 -CN 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
상기에서, X는 할로이고; R1, R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 I은 하기 화학식 I-1이고, 여기에서 R1, R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다:
[화학식 I-1]
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 I은 하기 화학식 I-1a이고, 여기에서 R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다:
[화학식 I-1a]
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 I은 하기 화학식 I-1b이고, 여기에서 R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다:
[화학식 I-1b]
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 I은 하기 화학식 II이고, 여기에서 R1, R2, R3, R3', R4, R4', n 및 A는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이다:
[화학식 II]
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, X는 F이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 F이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -OH이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, p는 0이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 II는 하기 중에서 선택된다:
상기에서, R1, R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 II는 하기 화학식 II-1이고, 여기에서 R1, R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이다:
[화학식 II-1]
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 II는 하기 화학식 II-1a이고, 여기에서 R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이다:
[화학식 II-1a]
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 II는 하기 화학식 II-1b이고, 여기에서 R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이다:
[화학식 II-1b]
화학식 II-1 - 화학식 II-5의 화합물의 일부 구현예에서, X는 F이다.
화학식 II-1 - 화학식 II-5의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 F이다.
화학식 II-1 - 화학식 II-5의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -OH이다.
화학식 II-1 - 화학식 II-5의 화합물의 일부 구현예에서, p는 0이다.
화학식 II-1 - 화학식 II-5의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1이다.
화학식 II-1 - 화학식 II-5의 화합물의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 I는 하기 화학식 III이고, 여기에서 R1, R2, R3, R3', R4, R4', n 및 A는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; v는 0, 1 또는 2이다:
[화학식 III]
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, X는 F이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 F이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -OH이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, p는 0이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, v는 0이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, v는 1이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, v는 2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 III는 하기 중에서 선택된다:
상기에서, R1, R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; v는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 III는 하기 화학식 III-1이고, 여기에서 R1, R2, R3, R3', R4, R4', m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; v는 0, 1 또는 2이다:
[화학식 III-1]
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, X는 F이다.
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 F이다.
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -OH이다.
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, p는 0이다.
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1이다.
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, v는 0이다.
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, v는 1이다.
화학식 III-1 - 화학식 III-5의 화합물의 일부 구현예에서, v는 2이다.
또한, 실험 섹션에 넘버링된 바와 같은 화합물 1-87, 89-184, 186-301 중에서 선택된 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체)를 임의로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료가 필요한 피실험자에게 상기 피실험자에서 IDH 돌연변이에 의해 유발된 α-하이드록시글루타르산(2HG)의 증가를 억제하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료가 필요한 피실험자에게 상기 피실험자에서 IDH 돌연변이에 의해 유발된 α-하이드록시글루타르산(2HG)의 증가를 억제하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체)를 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 피실험자에서 IDH 돌연변이에 의해 유발된 α-하이드록시글루타르산(2HG)의 증가를 억제함으로써 IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 태양에서, IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, IDH 돌연변이는 IDH1 유전자 돌연변이이다.
일부 구현예에서, IDH 돌연변이는 IDH2 유전자 돌연변이이다.
일부 구현예에서, IDH 돌연변이는 IDH1-R132H 또는 IDH2-R140Q 유전자 돌연변이이다.
일부 구현예에서, IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병은 암이다.
일부 구현예에서, 암은 고형암, 신경교세포종, 또는 혈액 악성 종양, 예를 들어 백혈병, 림프종 또는 골수종 중에서 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 교모세포종(GBM), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 담관암종, 예를 들어 간내 담관암종(IHCC), 연골육종, 거대세포 종양, 장암, 흑색종, 폐암, 또는 비-호지킨 림프종(NHL) 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나)의 제조에 사용될 수 있는 하기 화학식 IV의 화합물 및/또는 그의 염, 및/또는 그의 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체를 제공한다:
[화학식 IV]
상기 식에서, R1, R2, m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; Ra는 할로, -OS(O)2CF3, -B(OH)2, -B(OC1-6 알킬)2, 또는 중에서 선택되고; Rb는 H 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, Ra는 -B(OH)2, -B(OC1-6 알킬)2, 또는 중에서 선택되고; Rb는 H 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, Ra는 -B(OH)2, -B(OCH3)2, -B[OCH(CH3)2]2, 또는 중에서 선택된다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 IV는 하기 화학식 IV-1이고, 여기에서 m은 0, 1 또는 2이다:
[화학식 IV-1]
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 IV는 하기 화학식 IV-2이고, 여기에서 X는 할로이고; m은 0, 1 또는 2이다:
[화학식 IV-2]
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 IV는 하기 화학식 IV-3이고, 여기에서 X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이다:
[화학식 IV-3]
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -OH 또는 옥소이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, X는 F이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, p는 0이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, p는 2이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
, , 또는 .
화학식 IV의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
개시된 구현예에 대한 일반적인 합성 방법
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 본 특허 출원의 개시와 함께, 당해 분야에 주지된 방법에 의해 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 합성할 수 있다. 도면 1 내지 6은 본 명세서에 기재된 화합물의 일반적인 제조 방법을 예시한다.
도 1에 도시된 바와 같이, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 R3 및 R3'에 의해 치환된 아민과의 치환 반응은 화학식 1-1의 화합물을 제공한다. 화학식 1-1의 화합물과 R4 및 R4'에 의해 치환된 아민과의 치환 반응은 화학식 1-2의 화합물을 제공한다. 적합한 팔라듐 시약의 촉매분해하에서 화학식 1-2의 화합물과 화학식 IV에 의해 나타내는 중간체와의 스즈키 커플링 반응은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I-1의 화합물(여기에서 R1, R2, R3, R3', R4, R4', Ra, m, 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다)을 제공한다. Pd-촉매화된 C-C 커플링 반응을 적합한 조건하에서 수행할 수 있으며, 사용된 용매는 1,4-디옥산, DMF, THF, 1,4-디옥산과 물의 혼합물 등과 같은 극성 용매 중에서 선택될 수 있고, 사용된 염기는 Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 등 중에서 선택될 수 있으며, 사용된 촉매는 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 등 중에서 선택될 수 있다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 적합한 팔라듐 시약의 촉매분해하에서 화학식 1-1의 화합물과 화학식 IV에 의해 나타내는 중간체와의 스즈키 커플링 반응은 화학식 2-1의 화합물을 제공한다. 화학식 2-1의 화합물과 R4 및 R4'에 의해 치환된 아민과의 치환 반응은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I-1의 화합물(여기에서 R1, R2, R3, R3', R4, R4', Ra, m, 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다)을 제공한다.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 적합한 팔라듐 시약의 촉매분해하에서 화학식 1-2의 화합물과 화학식 IV에 의해 나타내는 중간체와의 스즈키 커플링 반응은 화학식 3-1의 화합물을 제공한다. Pd-촉매화된 C-C 커플링 반응을 적합한 조건하에서 수행할 수 있으며, 사용된 용매는 1,4-디옥산, DMF, THF, 1,4-디옥산과 물의 혼합물 등과 같은 극성 용매 중에서 선택될 수 있고, 사용된 염기는 Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 등 중에서 선택될 수 있으며, 사용된 촉매는 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 등 중에서 선택될 수 있다. 화학식 3-1의 화합물의 환원은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I-1a의 화합물을 제공한다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 적합한 팔라듐 시약의 촉매분해하에서 화학식 1-1의 화합물과 화학식 IV에 의해 나타내는 중간체와의 스즈키 커플링 반응은 화학식 4-1의 화합물을 제공한다. 화학식 4-1의 화합물의 환원은 화학식 4-2의 화합물을 제공한다. 화학식 4-2의 화합물과 R4 및 R4'에 의해 치환된 아민과의 치환 반응은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I-1a의 화합물을 제공한다.
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 적합한 팔라듐 시약의 촉매분해하에서 화학식 1-2의 화합물과 화학식 IV에 의해 나타내는 중간체와의 스즈키 커플링 반응은 화학식 5-1의 화합물을 제공한다. LiHMDS, KHMDS, LDA 등과 같은 염기의 존재하에서 및 THF, DCM 등과 같은 적합한 극성 용매 중에서, NFSI 등과 같은 할로겐화 시약을 사용하는 화학식 5-1의 화합물의 할로겐화는 화학식 5-2의 화합물을 생성시킨다. 화학식 5-2의 화합물의 환원은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 II-1a의 화합물을 제공한다.
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 3-1의 화합물을 중수소화 시약, 예를 들어 NaBD4, 중수소화된 보란 등과 반응시켜 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I-1b의 화합물을 제공한다.
상기와 같이 수득된 화합물의 치환체를 추가로 변형시켜 다른 목적하는 화합물을 제공할 수 있다. 합성 화학 변환은 예를 들어 하기의 문헌에 기재되어 있다: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이들의 후속 판.
사용 전에, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화 또는 다른 적합한 방법에 의해 정제할 수 있다.
약학 조성물 및 실용적 유용성
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 것 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 함께 사용하여 약학 조성물을 제형화한다. 약학 조성물은 (a) 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체)를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물의 활성 성분과 양립성이고(및 일부 구현예에서, 활성 성분을 안정화할 수 있고) 치료되는 피실험자에게 유해하지 않은 담체를 지칭한다. 예를 들어, 용해제, 예를 들어 사이클로덱스트린(본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 특정한, 보다 용해성인 복합체를 형성한다)을 활성 성분의 전달을 위한 약학 부형제로서 사용할 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드성 이산화 규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트 및 안료, 예를 들어 D&C 옐로우(Yellow) #10을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 당해 분야의 표준 참고서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 개시되어 있다.
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 것 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 다양한 공지된 방식으로, 예를 들어 경구로, 국소적으로, 직장에 의해, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "비경구"란 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약학 조성물을 정제, 캡슐, 사쉐, 당의정, 분말, 과립, 로젠지, 환원용 분말, 액체 제제 또는 좌약의 형태로 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여를 위해 제형화한다.
경구 조성물은 비제한적으로 정제, 캡슐, 유화액 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여형일 수 있다. 정제에 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 또한 정제에 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 분산액을 경구로 투여하는 경우, 활성 성분을 유화 또는 현탁제와 병용된 유성 상에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 경우에 따라, 몇몇 감미제, 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 정제 중에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 ㎎의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 캡슐 중에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 ㎎의 양으로 존재할 수 있다.
멸균 주사성 조성물(예를 들어 수성 또는 유성 현탁액)을 적합한 분산 또는 습윤제(예를 들어 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사성 중간체는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 수, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질(예를 들어 합성 모노- 또는 디-글리세라이드)로서 통상적으로 사용된다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체는 특히 그의 폴리옥시에틸화된 버전에서 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 피마자 오일이므로, 주사제의 중간체에 유용하다. 상기 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다.
흡입 조성물을 약학 제형의 분야에 주지된 기법에 따라 제조할 수 있으며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증대시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 용해 또는 현탁제를 사용하는, 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
국소 조성물을 오일, 크림, 로션, 연고 등의 형태로 제형화할 수 있다. 조성물에 적합한 담체는 식물성 또는 무기 오일, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알콜(C12 초과)을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 활성 성분이 용해성인 것이다. 유화제, 안정제, 보습제 및 산화방지제뿐만 아니라 경우에 따라 색상 또는 향료 부여제가 또한 포함될 수 있다. 추가로, 경피 침투 촉진제가 상기 국소 제형에 사용될 수 있다. 상기와 같은 촉진제의 예를 미국특허 제 3,989,816 및 제 4,444,762 호에서 찾을 수 있다.
크림을 무기 오일, 자기-유화 밀랍 및 수의 혼합물로부터 제형화할 수 있으며, 상기 혼합물에 소량의 오일, 예를 들어 아몬드 오일에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 상기와 같은 크림의 일례는 중량 기준으로 약 40부의 수, 약 20부의 밀랍, 약 40부의 무기 오일 및 약 1부의 아몬드 오일을 포함하는 것이다. 연고는 따뜻한 연질 파라핀을 식물성 오일, 예를 들어 아몬드 오일 중의 활성 성분의 용액과 혼합하고 혼합물을 냉각시킴으로써 제형화될 수 있다. 상기와 같은 연고의 일례는 약 30 중량%의 아몬드 오일 및 약 70 중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
적합한 시험관내 분석을 사용하여 IDH 돌연변이의 억제에 있어서 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 실용적 유용성을 평가할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 생체내 분석에 의해 암 치료에서의 추가적인 실용적 유용성에 대해 추가로 검사할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 암이 있는 동물(예를 들어 마우스 모델)에게 투여할 수 있으며 그의 치료학적 효과를 평가할 수 있다. 전-임상 결과가 성공적인 경우, 동물, 예를 들어 인간에 대한 투여량 범위 및 투여 경로를 계획할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 암이 있는 피실험자에서 이로운 치료학적 또는 예방학적 효과를 입증하고자 하는 임상 시험의 가치가 충분한 전-임상적 실용성 유용성을 갖는 것으로 입증될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "암"이란 용어는 통제되지 않는 또는 조절되지 않는 세포 증식, 감소된 세포 분화, 부적합한 주위 조직 침범 능력, 및/또는 딴 위치에서 새로운 성장을 확립시키는 능력을 특징으로 하는 세포 질환을 지칭한다. "암"이란 용어는 비제한적으로 고형 종양 및 혈액암을 포함한다. "암"이란 용어는 피부, 조직, 장기, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함한다. "암"이란 용어는 원발성 및 전이성 암을 추가로 포함한다.
고형 종양의 비제한적인 예는 췌장암; 방광암; 결장직장암; 전이성 유방암을 포함한 유방암; 안드로겐-의존성 및 안드로겐-독립성 전립선암을 포함한 전립선암; 예를 들어 전이성 신세포 암종을 포함한 신장암; 간세포암; 예를 들어 비-소세포 폐암(NSCLC), 기관지폐포 암종(BAC) 및 폐의 선암종을 포함한 폐암; 예를 들어 진행성 상피 또는 원발성 복막암을 포함한 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 예를 들어 두경부의 편평 세포 암종을 포함한 두경부암; 예를 들어 악성 흑색종을 포함한 피부암; 전이성 신경내분비 종양을 포함한 신경내분비암; 예를 들어 신경교종, 악성 뇌교종, 성인 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종을 포함한 뇌 종양; 골암; 연조직 육종; 및 갑상선 암종을 포함한다.
혈액암의 비제한적인 예는 급성 골수성 백혈병(AML); 가속 CML 및 CML 급성기(CML-BP)를 포함한 만성 골수성 백혈병(CML); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 호지킨 림프종; 소포성 림프종 및 외투세포 림프종을 포함한 비-호지킨 림프종(NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 불응성 빈혈(RA), 환상적혈모구성 불응성 빈혈(RARS), 모세포과다 불응성 빈혈(RAEB) 및 형절전환을 동반한 RAEB(RAEB-T)를 포함한 골수이형성 증후군(MDS); 및 골수증식성 증후군을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시적인 혈액암은 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML); 다발성 골수종(MM); 및 림프종, 예를 들어 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 외투세포 림프종(MCL), 소포성 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 예를 들어 암이 있는 피실험자에서 이로운 치료학적 또는 예방학적 효과를 성취하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물(예를 들어 본 명세서에 기재된 것 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 암의 치료에서 추가적인 활성 성분과 함께 사용할 수 있다. 추가적인 활성 성분은 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 별도로 공투여되거나, 또는 개시에 따른 약학 조성물, 예를 들어 고정된 용량의 복합 약물 생성물 중에 상기와 같은 성분과 함께 포함될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 추가적인 활성 성분은, 공지되어 있거나 또는 IDH 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료에 유효한 것으로 발견된 것, 예를 들어 또 다른 돌연변이 IDH 억제제 또는 특정 질병과 관련된 또 다른 표적에 대해 활성인 화합물이다. 상기 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 효능 또는 유효성을 강화시키는 화합물과 함께 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 필요한 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물(본 명세서에 기재된 것 중 어느 하나) 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 항-신생물제와 함께 투여한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-신생물제"란 용어는 암 치료를 목적으로 암이 있는 피실험자에게 투여되는 임의의 작용제를 지칭한다. 항-신생물제의 비제한적인 예는 방사선요법; 면역요법; DNA 손상 화학요법제; 및 세포 복제를 붕괴시키는 화학요법제를 포함한다.
DNA 손상 화학요법제의 비제한적인 예는 국소이성화효소 I 억제제(예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신 및 그의 유사체 또는 대사산물, 및 독소루비신); 국소이성화효소 II 억제제(예를 들어 에토포시드, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신 및 다우노루비신); 알킬화제(예를 들어 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카머스틴, 로머스틴, 세머스틴, 스트렙토조신, 데카바진, 메토트렉세이트, 미토마이신 C 및 사이클로포스파미드); DNA 삽입제(예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); DNA 삽입제 및 자유 라디칼 생성제, 예를 들어 블레오마이신; 및 뉴클레오시드 모방물질(예를 들어 5-플루오로우라실, 카페시티빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 아자시티딘(VIDAZA®); 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 및 하이드록시우레아)을 포함한다.
세포 복제를 붕괴시키는 화학요법제는 패클리탁셀, 도세탁셀 및 관련 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 관련 유사체; 탈리도미드 및 관련 유사체(예를 들어 CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나제 억제제(예를 들어 이마티니브 메실레이트 및 제피티니브); 프로테아솜 억제제(예를 들어 보르테조밉); I 카파 B 키나제의 억제제를 포함한 NF-카파 B 억제제; 암에서 과발현된 단백질에 결합하고 이에 의해 세포 복제를 하향조절하는 항체(예를 들어 트라스투주맵, 리툭시맵, 세툭시맵 및 베바시주맵); 및 암에서 상향조절되거나, 과-발현되거나 또는 활성화되는 것으로 공지된 단백질 또는 효소의 다른 억제제(상기 억제는 세포 복제를 하향조절한다)를 포함한다.
실시예
하기의 실시예는 예시적인 것으로 의도되며 어떠한 식으로도 제한인 것으로 간주되어서는 안 된다. 사용되는 숫자(예를 들어 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하고자 노력하였으나, 일부 실험 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다. 모든 MS 데이터는 에이질런트(agilent) 6120 또는 에이질런트 1100에 의해 측정되었다. 모든 NMR 데이터는 배리안(Varian) 400-MR 기계를 사용하여 생성되었다. 중간체를 제외한, 본 발명에 사용된 모든 시약을 상업적으로 입수할 수 있다. 시약을 제외한 모든 화합물 명칭은 Chemdraw 12.0에 의해 생성되었다.
본 명세서에 개시된 구조 중 어느 하나에서 비어있는 원자가(들)를 갖는 임의의 원자가 존재하는 경우, 비어있는 원자가(들)는 편의상 생략되는 수소 원자(들)이다.
본 출원에서, 구조 및 화합물명이 불일치하는 경우에, 화합물에 대해 상기 2개가 모두 제공될 때, 문맥상 화합물의 구조가 부정확하고 명칭이 정확함을 나타내는 경우를 제외하고, 화합물의 구조에 따른다.
하기의 실시예에서, 하기의 약어가 사용된다:
AcOK 칼륨 아세테이트
BAST 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드
BINAP (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
t-BuONa 나트륨 3급-부톡사이드
(n-Bu3Sn)2
(S)-CBS		 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스타난
(S)-3,3-디페닐-1-메틸피롤리디노[1,2-c]-1,3,2-옥사자보롤
CD3OD 메탄올-d4
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6
EA/ EtOAc 		디메틸 설폭사이드-d6
에틸 아세테이트
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
Et2Zn 디에틸 아연
g 그램
HC(OMe)3 트리메틸 오쏘포르메이트
L
LiHMDS		 리터
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M mol/L
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
mg 밀리그램
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
Mol 몰
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
NaOMe 나트륨 메톡사이드
NaOEt
NCS
NFSI		 나트륨 에톡사이드
N-클로로숙신이미드
N-플루오로벤젠설폰이미드
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PE 석유 에테르
Selectfluor® 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)
TBAF
TBSOTf		 테트라부틸암모늄 플루오라이드
3급-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플루오로메탄설폰산 무수물
THF
TsOH·H2O		 테트라하이드로푸란
4-메틸벤젠설폰산 모노하이드레이트
실시예 1
중간체의 제조
중간체 I-1
3-(4-클로로-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올 및
중간체 I-61
(*)3-(4-클로로-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) 2-플루오로-3-하이드록시사이클로헥스-2-엔-1-온(A1)
MeCN(1.2 L) 중의 사이클로헥산-1,3-디온(30 g, 268 mmol) 및 Selectfluor®(94.8 g, 268 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 70℃에서 96시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM(1.2 L)에 용해시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(7.7 g, 수율: 22%)로서 화합물 A1을 제공하였다. MS(m/z): 131.1[M+H]+
(B) 2-플루오로-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(A2)
질소 분위기하에, 화합물 A1(208 ㎎, 1.6 mmol)을 DCM에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DIEA(415 ㎎, 3.2 mmol) 및 Tf2O(540 ㎎, 1.92 mmol)를 0℃에서 가하고 혼합물을 질소 분위기하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 물을 첨가하여 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체(220 ㎎, 수율: 52.5%)로서 화합물 A2를 제공하였다. MS(m/z): 263.0[M+H]+
(C) (R)-4,6-디클로로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(A3)
무수 THF 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(9.1 g, 49.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드(7.37 g, 49.3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액의 첨가에 의해 pH = 7로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 무색 오일(7.8 g, 수율: 60.6%)로서 화합물 A3를 제공하였다. MS(m/z): 260.9[M+H]+
(D) (R)-3-(4-클로로-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(A4)
질소 분위기하에, 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 화합물 A2(4.0 g, 15.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(4.3 g, 16.8 mmol), AcOK(3.8 g, 38.3 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.63 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 화합물 A3(4.0 g, 15.3 mmol), Cs2CO3(14.4 g, 38.3 mmol), Pd(PPh3)4(0.89 g, 0.77 mmol) 및 수(8 ㎖)를 차례로 가하였다. 반응물을 80℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(0.8 g, 수율: 15.4%)로서 화합물 A4를 제공하였다. MS(m/z): 339.0[M+H]+
(E) 3-(4-클로로-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로-사이클로헥스-2-엔-1-올(I-1)
플라스크에 화합물 A4(1150 ㎎, 3.41 mmol), CeCl3·7H2O(1269 ㎎, 3.41 mmol) 및 EtOH(20 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(130 ㎎, 3.41 mmol)를 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(10 ㎖) 및 수(50 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(800 ㎎, 수율: 68.9%)로서 I-1을 제공하였다. MS(m/z): 341.2[M+H]+
(F) (*)3-(4-클로로-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로-사이클로헥스-2-엔-1-올(I-61)
질소 분위기하에, 무수 THF(5 ㎖)에 빙욕 냉각℃하에서 1 mol/L (S)-CBS/THF 용액(2.4 ㎖, 2.4 mmol)을 가하고, 이어서 2 mol/L BH3·Me2S/THF 용액(2.4 ㎖, 4.8 mmol)을 한 번에 가하였다. 2분간 교반 후에, 상기 용액에 THF(3 ㎖) 중의 화합물 A4(800 ㎎, 2.4 mmol)를 적가하였다. 빙욕 냉각℃하에서 1시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물에 MeOH(0.5 ㎖), EtOAc(10 ㎖) 및 수(20 ㎖)를 가하였다. 유기층을 수집하였다. 수성상을 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(360 ㎎)로서 중간체 I-61을 제공하였다. MS(m/z): 341.2[M+H]+
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 중간체 I-1의 과정에 따라 제조하였다:
중간체 I-2
(R)-6-클로로-N2-이소프로필-N4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
밀폐형 튜브에 화합물 A3(3.5 g, 13.4 mmol), 프로판-2-아민(872 ㎎, 14.7 mmol), DIEA(3.5 g, 26.8 mmol) 및 THF(20 ㎖)를 차례로 가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(3.8 g, 수율: 100%)로서 중간체 I-2를 제공하였다. MS(m/z): 284.0[M+H]+
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 중간체 I-2의 과정에 따라 제조하였다:
중간체 I-3
6-클로로-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
0℃에서, 플라스크에 1,4-디옥산(50 ㎖), 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(1.84 g, 10 mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드(2.99 g, 20 mmol) 및 DIEA(5.17 g, 40 mmol)를 가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(수/MeOH = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체(2.50 g, 수율: 74%)로서 중간체 I-3을 제공하였다. MS(m/z): 338.0[M+H]+
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 중간체 I-3의 과정에 따라 제조하였다:
중간체 I-4
(R)-N-(4-클로로-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)이소부티르아미드
이소부티릴 클로라이드(5 ㎖) 중의 4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-아민(1 g, 6.06 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축 건조시켜 황색 고체로서 N-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)이소부티르아미드를 제공하였다. 이어서, 1,4-디옥산(10 ㎖)에 상기에서 수득된 N-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)이소부티르아미드, (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드(900 ㎎, 6.06 mmol) 및 DIEA(2.34 g, 18.18 mmol)를 가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 물을 가하여 급냉시키고, EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압하에서 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 중간체 I-4(80 ㎎)를 제공하였다. MS(m/z): 312.1[M+H]+
중간체 I-26 및 I-27
3-(4-클로로-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체
중간체 I-26 및 I-27을 키랄 HPLC(키랄 HMPL 조건: 컬럼: AS-H; 이동상: n-헵탄/이소프로판올 = 80:20; 유량: 0.5 ㎖/분; 검출 파장: UV 254 ㎚)를 사용하여 중간체 I-25의 분해에 의해 수득하였다. 첫 번째 용출물(RT = 1.703분)로부터 수득된 이성질체를 I-26으로서 명명하였다, de% = 100%, MS(m/z): 400.1[M+H]+. 두 번째 용출물(RT = 2.067분)로부터 수득된 이성질체를 I-27로서 명명하였다, de% = 99.4%, MS(m/z): 400.1[M+H]+).
중간체 I-41
6-클로로-N2-(프로판-2-일-d7)-N4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
(A) 4,6-디클로로-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(A5)
무수 THF(20 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(1.84 g, 10 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민(1.62 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHCO3(1.68 g, 20 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 여과하였다. 여액을 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(2.68 g, 수율: 86%)로서 화합물 A5를 제공하였다. MS(m/z): 309.9[M+H]+
(B) 6-클로로-N2-(프로판-2-일-d7)-N4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
밀폐형 튜브에 화합물 A5(465 ㎎, 1.5 mmol), 프로판-d7-2-아민 하이드로클로라이드(154 ㎎, 1.5 mmol), DIEA(388 ㎎, 3.0 mmol) 및 1,4-디옥산(20 ㎖)을 차례로 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(485 ㎎, 수율: 95%)로서 중간체 I-41을 제공하였다. MS(m/z): 340.0[M+H]+
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 중간체 I-41의 과정에 따라 제조하였다:
중간체 I-46
2-((4-(3급-부톡시아미노)-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)이소니코티노니트릴
(A) O-(3급-부틸)-N-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)하이드록실아민(A6)
무수 THF(50 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(0.92 g, 5 mmol) 및 O-(3급-부틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.63 g, 5 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHCO3(1.26 g, 15 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 여과하였다. 여액을 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 무색 오일(0.83 g, 수율: 80%)로서 화합물 A6를 제공하였다. MS(m/z): 237.0[M+H]+
(B) 2-((4-(3급-부톡시아미노)-6-클로로-1,3,5-트리아진-2일)아미노)이소니코티노니트릴
밀폐형 튜브에 화합물 A6(0.83 g, 4.0 mmol), 2-아미노이소니코티노니트릴(0.48 g, 4.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.15 g, 0.2 mmol), t-BuONa(0.77 g, 8.0 mmol) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체(109 ㎎, 수율: 8%)로서 중간체 I-46을 제공하였다. MS(m/z): 320.0[M+H]+
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 중간체 I-46의 과정에 따라 제조하였다:
중간체 I-88
2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온
질소 분위기하에, 플라스크에 화합물 A2(80 g, 305 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(80 g, 315 mmol), AcOK(74.8 g, 763 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(12.4 g, 15.3 mmol) 및 1,4-디옥산(1.4 L)을 차례로 가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 4/1로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체(76 g, 수율 100%)로서 중간체 I-88을 제공하였다. MS(m/z): 159.0[M+H]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.47- 2.36(m, 4H), 1.91-1.82(m, 2H), 1.22(s, 12H).
실시예 2
화합물 1-87, 89-184, 186-301의 합성
화합물 1
2-플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) (R)-2-플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(B1)
질소 분위기하에, 플라스크에 화합물 A2(220 ㎎, 0.84 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(234 ㎎, 0.92 mmol), AcOK(206 ㎎, 2.10 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32 ㎎, 0.04 mmol) 및 1,4-디옥산(20 ㎖)을 차례로 가하고 16시간 동안 환류하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중간체 I-2(238 ㎎, 0.84 mmol), Cs2CO3(682 ㎎, 2.1 mmol), Pd(PPh3)4(46.2 ㎎, 0.04 mmol) 및 수(4 ㎖)를 차례로 가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(160 ㎎, 수율: 52.8%)로서 중간체 B1을 제공하였다. MS(m/z): 362.1[M+H]+
(B) 2-플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
플라스크에 화합물 B1(80 ㎎, 0.22 mmol), CeCl3·7H2O(107 ㎎, 0.29 mmol) 및 EtOH(5 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaBH4(11 ㎎, 0.29 mmol)를 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(2 ㎖) 및 수(20 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(61 ㎎, 수율: 76.3%)로서 화합물 1을 제공하였다. MS(m/z): 364.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.99-4.87 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 35
6-(2,3-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-N2-이소프로필-N4-((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
0℃에서, 화합물 1(20 ㎎, 0.06 mmol)을 DCM(3 ㎖)에 용해시키고, DAST(17 ㎎, 0.12 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(5 ㎖) 및 수(5 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(14 ㎎, 수율: 70%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 366.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.15-4.86 (m, 2H), 4.21-4.08 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.92-1.67 (m, 3H), 1.37-1.31 (m, 3H), 1.21-1.16 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 35의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 39
(*)3-(4,6-비스((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헵트-2-엔-1-올
질소 분위기하에, 1 mol/L (S)-CBS/THF 용액(1.4 ㎖, 1.4 mmol)을 빙욕 냉각℃하에서 무수 THF(5 ㎖)에 가하고, 이어서 용액에 2 mol/L BH3·Me2S/THF 용액(1.4 ㎖, 2.8 mmol)을 한 번에 가하였다. 2분간 교반 후에, THF(3 ㎖) 중의 3-(4,6-비스((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로 사이클로헵트-2-엔-1-온(중간체 I-10을 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조됨, 600 ㎎, 1.4 mmol)을 적가하고 혼합물을 1시간 동안 빙욕에서 교반하였다. 이어서, MeOH(0.5 ㎖), EtOAc(10 ㎖) 및 수(20 ㎖)를 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 수집하였다. 수성층을 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(60 ㎎, 수율: 10%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 420.1[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.52-4.38 (m, 1H), 4.33-4.17 (m, 2H), 2.99-2.84 (m, 4H), 2.71-2.48 (m, 5H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 3H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 39의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 82 및 83
(*)3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-6,6-D2-1-올 및
3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1,6,6-D3-1-올
(A) 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온-6,6-D2
1,4-디옥산(6 ㎖) 중의 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올(중간체 I-3을 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조됨, 114 ㎎, 0.27 mmol)의 용액에 D2O(2 ㎖) 및 K2CO3(75 ㎎, 0.54 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 오일(64 ㎎, 수율: 56%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 418.0[M+H]+
(B) (*)3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-6,6-D2-1-올
화합물 82를 화합물 39의 과정에 따라 제조하였다. MS (m/z): 420.1 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.00-4.87 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 6H).
(C) 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1,6,6-D3-1-올
화합물 83을 NaBD4를 사용하여 화합물 1 단계(B)의 과정에 따라 제조하였다. MS (m/z): 421.1 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.00-4.87 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 82의 과정에 따라 제조하였다:
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 83의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 93
(*)3-(4-아미노-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) (R)-2-플루오로-3-(4-((4-메톡시벤질)아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(B2)
표제 화합물 B2를 중간체 I-55를 사용하여, 화합물 1의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 440.1[M+H]+
(B) (R)-3-(4-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B3)
TFA(10 ㎖) 중의 화합물 B2(1.1 g, 2.5 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류하에서 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 화합물 B3를 제공하였다. MS(m/z): 320.0[M+H]+
(C) (*)3-(4-아미노-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 93을 화합물 39의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 322.0[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.01-4.89 (m, 1H), 4.38-4.19 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 4H), 1.36-1.29 (m, 3H).
화합물 95 및 96
2,6-디플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올, 광학적으로 활성인 부분입체이성질체
(A) 2,6-디플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(B4)
질소 분위기하에, 1 mol/L의 LiHMDS/THF 용액(14.85 ㎖, 14.85 mmol)에 -78℃에서 THF(20 ㎖) 중의 화합물 123(1.2 g, 3.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF 중의 NFSI(3.12 g, 9.90 mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(30 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 유기층을 수집하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(190 ㎎, 수율: 15.2%)로서 화합물 B4를 제공하였다. MS(m/z): 380.2[M+H]+
(B) 2,6-디플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 95 및 96을 화합물 39의 과정에 따라 제조하고, 예비 TLC(PE/EA = 2/1로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.
화합물 95, Rf
Figure 112020034478754-pct00067
0.55, MS (m/z): 382.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.97-4.90 (m, 1H), 4.72-4.55 (m, 1H), 4.38-4.03 (m, 2H), 2.63-2.46 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 3H), 1.23-1.13 (s, 6H).
화합물 96, Rf
Figure 112020034478754-pct00068
0.50, MS (m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.97-4.90 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 95 및 96의 과정에 따라 제조하였다:
주: 화합물 230 및 231을 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 H2O/MeOH = 100:0-0:100으로 용출시킴)를 통해 수득하였다. 첫 번째 용출로부터 수득된 화합물을 화합물 230으로서 명명하고 두 번째 용출로부터 수득된 화합물을 화합물 231로서 명명하였다.
화합물 242, 266-269
3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디플루오로사이클로헥스-2-엔-1-D-1-올, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체
(A) 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 242를 화합물 295 및 상응하는 시약을 사용하여, 화합물 95 및 96의 단계 A의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 434.0[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.31-5.06 (m, 1H), 5.03-4.90 (m, 2H), 3.09-3.00 (br, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 6H).
(B) 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체
화합물 242를 키랄 HPLC에 의해 분리시켜 한 쌍의 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 화합물 246 및 247을 제공하였다(키랄 HMPL 조건: 컬럼: AD-H(0.46 ㎝ I.D. x 15 ㎝ L); 이동상: n-헵탄/이소프로판올 = 80/20; 유량: 0.5 ㎖/분; 검출 파장: UV 254 ㎚). 첫 번째 용출(화합물 246: RT = 2.025분, de% = 100%, MS(m/z): 434.0[M+H]+). 두 번째 용출(화합물 247: RT = 2.083분, de% = 100%, MS(m/z): 434.0[M+H]+).
(C) 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디플루오로사이클로헥스-2-엔-1-D-1-올, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체
화합물 266 및 267을 화합물 246 및 NaBD4를 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.
화합물 266: Rf
Figure 112020034478754-pct00073
0.55, MS (m/z): 437.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.93-4.80 (m, 2H), 4.71-4.55 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H).
화합물 267: Rf
Figure 112020034478754-pct00074
0.50, MS (m/z): 437.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.95-4.79 (m, 2H), 4.75-4.57 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.07-1.92(m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 6H).
화합물 268 및 269를 화합물 247 및 NaBD4를 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.
화합물 268: Rf
Figure 112020034478754-pct00075
0.55, MS (m/z): 437.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.93-4.80 (m, 2H), 4.71-4.55 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H).
화합물 269: Rf
Figure 112020034478754-pct00076
0.50, MS (m/z): 437.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.95-4.79 (m, 2H), 4.75-4.57 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 6H).
화합물 94
2,6,6-트리플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) (R)-2,6,6-트리플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(B5)
질소 분위기하에, THF(14.85 ㎖, 14.85 mmol) 중의 1 mol/L LiHMDS 용액에 -78℃에서 THF(20 ㎖) 중의 화합물 123(1.2 g, 3.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 중의 NFSI(3.12 g, 9.90 mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(30 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 유기층을 수집하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(25 ㎎, 수율: 1.9%)로서 화합물 B5를 제공하였다. MS(m/z): 398.1[M+H]+
(B) 2,6,6-트리플루오로-3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 94를 화합물 B5 및 상응하는 시약을 사용하여, 화합물 39의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 400.2[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.97-4.88 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 3H), 1.21-1.12 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 94의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 234
3-(4-((사이클로프로필메틸)아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) (R)-3-(4-((사이클로프로필메틸)아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B7)
표제 화합물 B7을 화합물 B6(중간체 I-77을 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조됨) 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 94의 단계 A의 과정에 따라 제조하였다.
(B) 3-(4-((사이클로프로필메틸)아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 234를 화합물 B7 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 412.2[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.99-4.90 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 3H), 1.13-0.99 (m, 1H), 0.53-0.41 (m, 2H), 0.28-0.17 (m, 2H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 234의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 259
3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로사이클로헥사-1,3-디엔-1-일)-N2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(B9)
N2하에, 무수 DCM(15 ㎖) 중의 화합물 B8(중간체 I-9를 사용하여 화합물 39에 따라 제조됨: 750 ㎎, 1.83 mmol) 및 Et3N(371 ㎎, 3.66 mmol)의 혼합물에 0 내지 5℃에서 DCM(5 ㎖) 중의 TBSOTf(726 ㎎, 2.75 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어서, 상기를 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 오일(958 ㎎, 수율: 100%)로서 화합물 B9를 제공하였다. MS(m/z): 524.1[M+H]+
(B) 3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B10)
N2하에, 무수 MeCN(20 ㎖) 중의 화합물 B9(958 ㎎, 1.83 mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 무수 아세토니트릴(20 ㎖) 중의 Selectfluor®(778 ㎎, 2.20 mmol)의 현탁액에 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압하에서 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(512 ㎎, 수율: 66%)로서 화합물 B10을 제공하였다. MS(m/z): 428.0[M+H]+
(C) (R)-3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B11)
N2하에, 무수 THF(10 ㎖) 중의 화합물 B10(512 ㎎, 1.12 mmol)의 용액에 -78℃에서 1M LiHMDS/THF 용액(3.47 ㎖, 3.47 mmol)을 적가하고 30분간 교반하였다. 이어서 혼합물에 NFSI(388 ㎎, 1.23 mmol)/THF 용액(10 ㎖)을 -78℃에서 적가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 포화된 NH4Cl 수용액을 가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압하에서 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체(230 ㎎, 수율: 46%)로서 화합물 B11을 제공하였다. MS(m/z): 446.2[M+H]+
(D) 3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 259를 화합물 B11 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 39의 과정에 따라 제조하였다. MS (m/z): 448.0 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.91-4.81 (s, 1H), 4.26-4.09 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.72-2.33 (m, 4H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 3H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 259의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 274
3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-D-1-올
(A) 3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B12)
N2하에, 중간체 I-37(4.17 g, 15.0 mmol), 중간체 I-88(4.32 g, 18.0 mmol), Na2PdCl4(221 ㎎, 0.75 mmol), DTBPPS(402 ㎎, 1.5 mmol), K2CO3(5.18 g, 37.5 mmol), MeCN(40 ㎖) 및 H2O(10 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체(4.98 g, 수율: 93%)로서 화합물 B12를 제공하였다. MS(m/z): 356.1[M+H]+
(B) 3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B13)
표제 화합물 B13을 화합물 B12 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 259의 단계 A 및 B의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 374.1[M+H]+
(C) 3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B14)
표제 화합물 B14를 화합물 B13 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 259의 단계 A 및 B의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 392.0[M+H]+
(D) 3-(4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-6-(이소프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-D-1-올
화합물 274를 화합물 B14, NaBD4 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 1의 단계 B의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 395.1[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.33-4.20 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80-2.41 (m, 4H), 2.29-2.02 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 274의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 297
2,6,6-트리플루오로-3-(4-(메톡시아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) (R)-3-(4-클로로-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B16)
표제 화합물 B16을 중간체 A4 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 274의 단계 B 및 C의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 375.1[M+H]+
(B) (R)-2,6,6-트리플루오로-3-(4-(메톡시아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(B17)
표제 화합물 B17을 화합물 B16 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 190의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 386.1[M+H]+
(C) 2,6,6-트리플루오로-3-(4-(메톡시아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 297을 화합물 B17 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 1의 단계 B의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 388.2[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.04-4.92 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 3H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.59- 2.44 (m, 1H), 2.31-2.04 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 3H).
화합물 280
3-(4-아미노-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) (R)-2-플루오로-3-(4-((4-메톡시페닐)아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(B18)
표제 화합물 B18을 중간체 I-105 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 440.2[M+H]+
(B) (R)-3-(4-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로-사이클로헥스-2-엔-1-온(B19)
TFA(10 ㎖) 중의 화합물 B18(1.4 g, 3.19 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 갑압하에서 응축시켜 황색 고체(800 ㎎, 수율 79%)로서 표제 화합물 B19를 제공하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(C) 3-(4-아미노-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 280을 화합물 B19 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 274의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 358.1[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.00-4.92 (m, 1H), 4.38-4.18 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.61-2.44 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 3H).
화합물 284
3-(4,6-디아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) 3-(4,6-비스((3,5-디메톡시벤질)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B20)
표제 화합물 B20을 중간체 I-106 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 542.1[M+H]+
(B) 3-(4,6-디아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B21)
표제 화합물 B21일 화합물 B20 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 280의 단계 B의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 224.0[M+H]+
(C) 3-(4,6-비스((3급-부틸디메틸실릴)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B22)
표제 화합물 B22를 화합물 B21 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 274의 단계 B 및 C의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 488.1[M+H]+
(D) 3-(4,6-디아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B23)
농축된 HCl 수용액(1 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖) 중의 화합물 B22(410 ㎎, 0.84 mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화된 NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 조절하였다. 유기층을 수집하고, 진공하에서 농축 건조시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH 및 수로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(150 ㎎, 수율: 69%)로서 표제 화합물 B23을 제공하였다. MS(m/z): 260.0[M+H]+
(E) 3-(4,6-디아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 284를 화합물 B23 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 1의 단계 B의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 262.0[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.33-4.20 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.29-2.04 (m, 2H).
화합물 99
3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-6-클로로-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-6-클로로-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(B24)
밀폐형 튜브에 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-온(중간체 I-3을 사용하여 화합물 1의 과정에 따라 제조됨, 700 ㎎, 1.69 mmol), NCS(224 ㎎, 1.69 mmol), TsOH·H2O(321 ㎎, 1.69 mmol) 및 MeCN(10 ㎖)을 차례로 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(320 ㎎, 수율 42.2%)로서 화합물 B24를 제공하였다. MS(m/z): 450.1, 452.1[M+H]+
(B) 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-6-클로로-2-플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 99를 화합물 B24 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 39의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 452.1[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5.02-4.90 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 6H).
화합물 122
(R)-3-(4-(이소프로필아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온
플라스크에 중간체 I-2(500 ㎎, 1.76 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(391 ㎎, 1.76 mmol), Cs2CO3(1144 ㎎, 3.52 mmol), Pd(PPh3)4(101 ㎎, 0.09 mmol), 1,4-디옥산(20 ㎖) 및 수(4 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(350 ㎎, 수율 57.9%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 344.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.00 (s, 1H), 5.05-4.86 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 3H), 1.23-1.17 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 122의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 124
3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
플라스크에 화합물 122(250 ㎎, 0.73 mmol), CeCl3·7H2O(353 ㎎, 0.95 mmol) 및 EtOH(10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(36 ㎎, 0.95 mmol)를 가하고 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(3 ㎖) 및 수(20 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(210 ㎎, 수율: 83.3%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 346.0[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.19-6.92 (m, 1H), 5.10-4.87 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.25-4.07 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.23-1.12 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 124의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 138
(R)-6-(3,3-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-N2-이소프로필-N4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
밀폐형 튜브에 화합물 122(100 ㎎, 0.29 mmol), DAST(1 ㎖), BAST(1 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(40 ㎎, 수율: 38.1%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 366.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.00-6.82 (m, 1H), 5.05-4.88 (m, 1H), 4.27-4.05 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 3H), 1.22-1.17 (m, 6H).
하기 표의 화합물 139를 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 138의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 140
6-(3-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
CH3I(4 ㎖) 중의 화합물 126(100 ㎎, 0.25 mmol) 및 Ag2O(115 ㎎, 0.5 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(60 ㎎, 수율: 58.3%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 414.0[M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.27-7.08 (m, 1H), 5.05-4.87 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 6H).
화합물 141
6-(3-(디메틸아미노)사이클로헥스-1-엔-1-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
무수 DCM(3 ㎖) 중의 화합물 126(50 ㎎, 0.125 mmol)의 용액에 빙욕 냉각℃ 하에 SOCl2(16 ㎎, 0.137 mmol)를 가하고, 혼합물을 빙욕에서 30분간 교반하였다. 이어서, 용액을 밀폐형 튜브에 충전하고, 디메틸아민 하이드로클로라이드(20 ㎎, 0.25 mmol)를 가하고, 혼합물을 밤새 환류하에서 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 수 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(10 ㎎, 수율: 18.9%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 427.0[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.27-7.11 (m, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 6H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 6H).
하기 표의 화합물 142를 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 141의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 143
3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-1-(트리플루오로메틸)-사이클로헥스-2-엔-1-올
무수 THF(10 ㎖) 중의 3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 122의 과정에 따라 제조됨, 100 ㎎, 0.25 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(142 ㎎, 1.25 mmol)의 용액에 빙욕 냉각℃하에서 TBAF(1 M, 1.25 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반하고, 포화된 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(10 ㎎, 수율: 8.6%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 468.0[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.10 (s, 1H), 5.05-4.88 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.39-1.31 (m, 6H).
화합물 144
3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-올
(A) (R)-N2-이소프로필-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-일)-N4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(B25)
질소 분위기하에, 플라스크에 중간체 I-2(320 ㎎, 1.13 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-일)-1,3,2-디옥사보로란(300 ㎎,, 1.13 mmol), Cs2CO3(734 ㎎, 2.26 mmol), Pd(PPh3)4(69 ㎎, 0.06 mmol), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 수(2 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 B25를 제공하였다.
(B) (R)-3-(4-(이소프로필아미노)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-온(B26)
무수 DCM(3 ㎖) 중의 화합물 B25의 용액에 TFA(3 ㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액의 첨가에 의해 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체(200 ㎎, 수율: 51.5%)로서 표제 화합물 B26을 제공하였다. MS(m/z): 344.3[M+H]+
(C) 3-(4-(이소프로필아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-올
화합물 144를 화합물 B26 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 124의 과정에 따라 제조하였다. MS(m/z): 346.3[M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.27-6.96 (m, 1H), ), 5.08-4.89 (m, 1H), 4.28-4.07 (m, 1H), 4.02-3.83 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 1H), 2.47-2.20 (m, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 3H), 1.24-1.13 (m, 6H).
하기 표의 화합물 145를 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 144의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 152
2-플루오로-3-(4-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-올
밀폐형 튜브에 중간체 I-1(50 ㎎, 0.15 mmol), (R)-1-페닐에탄-1-아민(36 ㎎, 0.30 mmol), DIEA(77 ㎎, 0.60 mmol) 및 1,4-디옥산(3 ㎖)을 차례로 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(15 ㎎, 수율: 23.4%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 426.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.15 (m, 5H), 5.22-4.60 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 2.62-2.23 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 1H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 152의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 186
6-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
질소 분위기하에, 플라스크에 중간체 I-3(150 ㎎, 0.44 mmol), 사이클로헥스-1-엔-1-일보론산(85 ㎎,, 0.66 mmol), Cs2CO3(290 ㎎, 0.88 mmol), Pd(PPh3)4(26 ㎎, 0.022 mmol), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 수(2 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(154 ㎎, 수율: 90.4%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 384.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.60 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.07-4.76 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.34-1.25 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 186의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 190
(R)-6-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-N2-이소프로필-N4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 중간체 I-22(85 ㎎, 0.33 mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드(201 ㎎, 1.34 mmol) 및 DIEA(0.47 ㎖, 2.69 mmol)의 혼합물을 극초단파하에 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체(18 ㎎, 수율: 14%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/z): 330.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.32-6.94 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.32-4.02 (m, 1H), 2.52-2.33 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.24-1.14 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 190의 과정에 따라 제조하였다:
화합물 206 및 207
3-(5-플루오로-4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올 및
3-(5-플루오로-2,4-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
(A) 2-클로로-5-플루오로-N4,N6-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4,6-디아민 및 6-클로로-5-플루오로-N2,N4-비스((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-2,4-디아민의 혼합물
질소 분위기하에, 2,4,6-트리클로로-5-플루오로피리미딘(1.12 g, 5.6 mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드(2.51 g, 16.8 mmol), DIEA(4.22 g, 56 mmol) 및 N-메틸피롤리돈(5 ㎖)의 혼합물을 극초단파하에 200℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 RP-C18 컬럼에 직접 주입하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(수/MeOH = 100:0-0:100 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(80 ㎎, 수율 4.2%)로서 생성물을 제공하였다. MS(m/z): 354.9[M+H]+
(B) 3-(5-플루오로-4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온 및 3-(5-플루오로-2,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-온의 혼합물
질소 분위기하에, 단계(A)에서 수득된 생성물(80 ㎎, 0.23 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온(50 ㎎, 0.23 mmol), Cs2CO3(150 ㎎, 0.46 mmol), 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 수(1.5 ㎖)의 혼합물을 극초단파하에 130℃에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 응축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체(60 ㎎, 수율 63.2%)로서 생성물을 제공하였다. MS(m/z): 415.0[M+H]+
(C) 3-(5-플루오로-4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올 및 3-(5-플루오로-2,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-올
화합물 206 및 207을 단계(B)에서 수득된 3-(5-플루오로-4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-온 및 3-(5-플루오로-2,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-온의 혼합물 및 상응하는 시약을 사용하여 화합물 124의 과정에 따라 제조하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.
화합물 206, MS (m/z): 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.97-6.89 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 2H), 4.38-4.26 (m, 1H), 2.55-2.34 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 6H).
화합물 207, MS (m/z): 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.47-6.40 (m, 1H), 5.10-4.97(m, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.35-4.26(m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
하기 표의 화합물을 POSITA에 의해 인식되는 적합한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 상술한 과정에 따라 제조하였다:
화합물 197 및 198
3-(4,6-비스(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6,6-트리플루오로사이클로헥스-2-엔-1-올, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체
화합물 196을 키랄 HPLC에 의해 분해하여 한 쌍의 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 화합물 197 및 198을 제공하였다(키랄 HPLC 조건: 제조 장치: 시마츠(Shimadzu))LC-10AD vp; 컬럼: 디아셀(Diacel) AD-H(250 ㎜ * 30 ㎜, 5 um); 이동상: n-헵탄/이소프로판올 = 90/10; 유량: 40 ㎖/분; 컬럼 온도: 40℃). 첫 번째 용출물(RT = 4.203분)을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 화합물 197로서 명명되는 화합물을 제공하였다, de% = 99.27%, MS(m/z): 454.1[M+1]+. 두 번째 용출물(RT = 5.906분)을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100:0-0:100 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 화합물 198로서 명명되는 화합물을 제공하였다, de% = 97.82%, MS(m/z): 454.2[M+1]+.
화합물 197: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.00-4.86 (m, 2H), 4.36-4.17 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 6H).
화합물 198: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.00-4.86 (m, 2H), 4.36-4.17 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 6H).
하기 표의 화합물을 상응하는 화합물을 사용하여 적합한 HPLC 조건(유량: 0.5 ㎖/분; 검출 파장: UV 254 ㎚)하에서 화합물 197 및 198의 과정에 따라 제조하였다:
실시예 3 IDH2-R140Q 세포 활성의 형광 측정
물질:
U87MGR140Q 세포: U87MG 세포를 ATCC 세포 은행으로부터 구입하고 이어서 IDH2-R140Q 돌연변이를 함유하는 플라스미드로 형질감염시키고, R140Q 돌연변이를 안정하게 발현하는 단클론 세포를 실험을 위해 단리하였다. 세포를 10% FBS를 함유하는 MEM 배지에서 배양하였다.
96-웰 플레이트 a: Beckman Dickinson, 카탈로그 번호 353072;
96-웰 플레이트 b: Thermo, 카탈로그 번호 249952;
96-웰 플레이트 c: Greiner, 카탈로그 번호 675076.
용액 제조:
효소 반응 용액: 40 mM 트리스.HCl pH 8.8 분석 완충제 중의 1 mM 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD), 0.6 ng/㎕ D-2-하이드록시글루타레이트 데하이드로게나제(D2HGDH), 0.8 U/㎖ 리포아미다제 데하이드로게나제(Diaphorase) 및 60 μM 레사주린.
표준 곡선 모액: 2-HG 나트륨 염의 표준을 무-혈청 MEM 배지에서 연속 희석하여 표준 곡선 모액을 제조하였다. 최종 구배 농도는 500 μM, 167 μM, 56 μM, 18.5 μM, 6 μM, 2 μM, 0.7 μM, 0.2 μM이다.
방법:
100 ㎕의 U87MGR140Q 세포를 96-웰 플레이트 a에서 웰당 6x104/㎖의 밀도로 시딩하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 밤새 배양하고, 이어서 무-혈청 MEM 중에 희석된 시험 화합물 용액 10 ㎕/웰(시험 화합물의 최종 농도: 10 μM, 3.3 μM, 1.1 μM, 0.37 μM, 0.12 μM, 0.041 μM, 0.014 μM 및 0.005 μM, 최종 DMSO 농도는 0.5%이다) 또는 10 ㎕의 대조용 용액(최종 농도로 0.5% DMSO를 함유하는 무-혈청 MEM 배지)을 가하고 72시간 동안 배양하였다.
96-웰 플레이트 a의 각 웰로부터, 50 ㎕의 배양 상등액을 96-웰 플레이트 b의 상응하는 웰로 옮기고; 동시에, 50 ㎕의 표준 곡선 모액을 96-웰 플레이트 b의 다른 웰에 가하였다. 이어서 10 ㎕의 360 mM 염산을 모든 웰에 가하였다. 진탕 및 혼합 후에, 플레이트를 10분간 빙상에 놓고, 이어서 10 ㎕의 420 mM 트리스-염기를 가하였다. 진탕 및 혼합 후에, 플레이트를 추가로 5분 동안 빙상에 놓았다. 이어서 플레이트를 2500 rpm에서 10분간 원심분리시켰다.
원심분리 후에, 96-웰 플레이트 b의 각 웰로부터, 20 ㎕의 상등액을 96-웰 플레이트 c로 옮겼다. 추가로 80 ㎕의 효소 반응 용액을 각 웰에 가하고 25℃에서 90분 동안 배양하였다.
검출:
플레이트 c를 544 ㎚ 여기 및 590 ㎚ 방출에서 테칸 인피니트(Tecan Infinite) F500 판독 장치상에서 측정하였다. 형광값 대 상응하는 2-HG 농도의 표준 곡선을 작성하고, 화합물의 각 농도점에 상응하는 2-HG 농도를 계산하고, 이어서 억제비를 계산하고, 데이터를 XLfit5(ID Business Solutions Limited) 소프트웨어를 사용하여 분석하여 IC50 값을 획득하였다.
억제비를 하기와 같이 계산하였다:
억제비(IH%%) = (1 - 시험 화합물 처리된 세포의 2-HG 농도/대조용 세포의 2-HG 농도) x 100%
하기는 본 실시예에서 측정된 본 발명의 화합물 중 일부의 활성값이다.
실시예 4 IDH1-R132H 세포 활성의 형광 측정
IDH1-R132H 돌연변이 플라스미드로 형질감염된 U87MGR132H 세포에서 본 발명 화합물의 2-HG 억제 활성을 실시예 3의 방법에 따라 측정하였다.
하기는 본 실시예에서 측정된 본 발명의 화합물 중 일부의 활성값이다.
실시예 5 간 마이크로솜에서 대사 안정성 시험
물질:
수컷 CD1 마우스 간 마이크로솜이 Research Institute for Liver Diseases(Shanghai) Co., Ltd.에 의해 공급되었다. 수컷 SD 래트 간 마이크로솜은 BioreclamationIVT(미국 소재)에 의해 공급되었다.
펜아세틴, 글루코스-6-포스페이트(G-6-P), 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(G-6-PD), 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP)는 Sigma-Aldrich(미국 미주리주 소재)에 의해 공급되었다.
용액 제조:
시험 화합물의 10 mM 모액: 일정량의 시험 화합물을 칭량하고 일정 부피의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 10 mM의 시험 화합물의 모액을 얻었다.
반응 종료 용액: 내부 표준으로서 일정량의 펜아세틴을 칭량하고 아세토니트릴에 용해시켜 1000 ng/㎖의 반응 종료 용액을 얻고, 사용을 위해 실온에서 보관하였다.
실험 방법:
시험 화합물의 모액을 유기 용액(화합물 용액에 따라 상이한 부분을 갖는, 대개는 아세토니트릴, 메탄올 및 수의 혼합물)으로 최종 배양 시스템 중의 최종 농도가 1 μM이 되고 유기 용매의 함량이 1% 이하(DMSO의 경우, 조절 여유분은 0.1%이었다)가 되도록 지정된 농도로 희석하였다. 100 mM NADP, 500 mM G-6-P 및 100 U/㎖ G-6-PDH를 혼합하고 초순수로 희석하여 1 mM NADP, 5 mM G-6-P 및 1 U/㎖ G-6-PD를 함유하는 NADPH 재생 시스템을 제공하였으며, 이를 37℃ 수욕에서 10분간 예비-배양하고 이어서 반응 시스템에 첨가될 때까지 빙상에서 냉각시켰다. 20 ㎎/㎖ 간 마이크로솜을 200 mM PBS와 혼합하고 간 마이크로솜 및 PBS의 농도를 각각 최종 배양 시스템 중에서 0.5 ㎎/㎖ 및 50 mM이 되도록 초순수로 희석하였다. 희석된 간 마이크로솜을 NADPH 재생 용액과 혼합한 후에, 일정 부피의 100 mM EDTA 및 300 mM MgCl2(최종 배양 시스템 중의 EDTA 및 MgCl2의 농도는 각각 1 mM 및 3 mM이다)를 가하고, 배양 시스템을 37℃ 수욕에 넣었다. 시험 화합물의 모액을 가하여 배양을 개시시키고 30분간 유지시켰다. 반응 종료 용액을 가하여 배양을 종료시켰다. 반응 종료 용액을, 시험 화합물의 모액의 첨가와 함께, 수욕에 배양 시스템을 넣기 직전에 상기 시스템에 가함으로써 0분 샘플을 제조하였다. 종료된 배양 혼합물을 와동시키고 4400 rpm에서 10분간 원심분리하고, 상등액을 LC-MS/MS 분석을 위해 수집하였다.
분석 방법:
시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다. 지수로서 화합물 및 내부 표준의 피크 면적비를 사용하여, 0분 샘플과 비교된, 30분간 배양후 남은 화합물의 백분율을 계산하고, 화합물의 대사 안정성을 평가하였다.
상기 시험에 따르면, 본 발명의 화합물은 우수한 대사 안정성을 나타내었다. 본 발명의 일부 예시적인 화합물의 대사 안정성은 하기와 같다:
실시예 6 용해도의 측정
1. 샘플 용액의 제조
샘플 표준 용액: 약 3-5 ㎎의 시험 화합물을 정확하게 칭량하고 5 ㎖ 샘플 튜브에 가하고, 5 ㎖ DMSO를 가하였다. 1시간 동안 진탕 및 초음파 처리하였다.
pH 2.1 샘플 용액: 약 1 ㎎ 시험 화합물을 정확하게 칭량하고 1 ㎖ 샘플 튜브에 가하고, 1 ㎖ pH 2.1 나트륨 포스페이트 완충제를 가하였다. 진탕시켰다. 용액에 명백한 불용성이 존재할 때까지, 상기 용액(용액이 시각적으로 등명한 경우)에 시험 화합물을 가하였다. 1시간 동안 초음파 처리하였다.
pH 7.4 샘플 용액: 약 1 ㎎ 시험 화합물을 정확하게 칭량하고 1 ㎖ 샘플 튜브에 가하고, 1 ㎖ pH 7.4 나트륨 포스페이트 완충제를 가하였다. 진탕시켰다. 용액에 명백한 불용성이 존재할 때까지, 상기 용액(용액이 시각적으로 등명한 경우)에 시험 화합물을 가하였다. 1시간 동안 초음파 처리하였다.
2. 측정
1 ㎖ 샘플 표준 용액을 HPLC 튜브에 정확하게 피펫팅하였다. 피크 면적을 HPLC에 의해 측정하였다.
0.5 ㎖ pH 2.1 샘플 용액을 주사기 필터에 의해 여과하고 HPLC 튜브에 정확하게 피펫팅하고, 0.5 ㎖ pH 2.1 나트륨 포스페이트 완충제를 정확하게 가하였다. 진탕시켰다. 피크 면적을 HPLC에 의해 측정하였다.
0.5 ㎖ pH 7.4 샘플 용액을 주사기 필터에 의해 여과하고 HPLC 튜브에 정확하게 피펫팅하고, 0.5 ㎖ pH 7.4 나트륨 포스페이트 완충제를 정확하게 가하였다. 진탕시켰다. 피크 면적을 HPLC에 의해 측정하였다.
HPLC 조건:
장치: 에이질런트 1200
컬럼: 에이질런트 SB-C18 5u 4.6*150 ㎜
이동상:
상 A: 수(0.1% 포름산 함유)
상 B: MeOH(0.1% 포름산 함유)
구배 표
3. 계산
pH 2.1 및 pH 7.4 나트륨 포스페이트 완충제에 대한 시험 화합물의 용해도를 하기 식에 의해 계산하였다:
pH 2.1에서 샘플 용해도(㎎/㎖) = 2 x A x Y ÷ X
pH 7.4에서 샘플 용해도(㎎/㎖) = 2 x A x Z ÷ X
여기에서:
A: 샘플 표준 용액 중 시험 화합물의 농도, ㎎/㎖
X: 샘플 표준 용액의 피크 면적;
Y: pH 2.1 샘플 용액의 피크 면적;
Z: pH 7.4 샘플 용액의 피크 면적.
본 발명의 일부 예시적인 화합물의 용해도는 하기와 같다:

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머:
    화학식 I

    상기 식에서,
    A는 이고;
    R1은 H, -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, 옥소, 또는 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    각각의 R2는 H, 중수소, 할로, -OH, -NH2, -CN, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 옥소, -OR5, -OCOR5, -NHR5, -N(R5)(C1-4 알킬), -COR5, -NHCOR5, 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 헤테로사이클릴은 중수소, 할로, -CN, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, 또는 C1-6 알콕실 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-5원 사이클로알킬을 형성하고, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 중수소로 임의로 치환되고;
    R3' 및 R4' 모두 H 이고;
    R3 및 R4 는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-12원 헤테로아릴, -C(O)R5, -OR5, 또는 -NHR5 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R6로 임의로 치환되고; 여기에서 R3 및 R4 는 동시에 H는 아니나; 단 R3 및 R4 중 하나가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴일 때, 다른 하나는 -OR5 또는 -NHR5이거나; 또는
    R3 및 R3'는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬,N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-12원 헤테로아릴, -C(O)R5, -OR5, 또는 -NHR5 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5-12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R6로 임의로 치환되고; R4 및 R4'는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 하나 이상의 R6에 의해 임의로 치환된 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R5는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬 중에서 선택되고, 이들은 각각 할로, -CN, -OH, -SH, -NH2, 또는 C1-6 알콕실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 중수소, 할로, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-6 알콕실, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, -OH 또는 할로 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 -OH인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  4. 제1항에 있어서,
    각각의 R2가 H, 중수소, 할로, -OH, -NH2, -CN, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 옥소, -OR5, -OCOR5, -NHR5, -N(R5)(C1-4 알킬), -NHCOR5, 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  5. 제4항에 있어서,
    각각의 R2가 H, 중수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  6. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4가 C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-12원 헤테로아릴, -C(O)R5, -OR5, 또는 -NHR5 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-12원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-12원 헤테로아릴이 하나 이상의 R6로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  7. 제6항에 있어서,
    R3 및 R4가 하나 이상의 할로로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로 치환된 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-12원 헤테로아릴, 또는 -OR5 중에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  8. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 하나 이상의 할로로 치환된 C1-6 알킬에서 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  9. 제1항에 있어서,
    R5가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  10. 제1항에 있어서,
    각각의 R6이 중수소, 할로, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴이 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  11. 제1항에 있어서,
    n이 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  12. 제1항에 있어서,
    R3가 H, C1-6 할로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬에 의해 임의로 치환된 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택되고; R3'가 H이고; R4 및 R4'가 이들이 결합되는 N 원자와 함께 할로, -OH 또는 C1-6 할로알킬 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (I-1)을 가지는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머:
    .
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머:
    화학식 II

    상기 식에서, X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이다.
  15. 제14항에 있어서,
    하기 화학식 II-1의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 토오토머:
    화학식 II-1

    상기 식에서, X는 할로이고; p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이다.
  16. 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:























    .
  17. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 임의로 포함하는 IDH 돌연변이에 의해 유발된 암을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 암이 고형 종양, 신경교세포종, 또는 혈액 악성 종양 인, 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    암이 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 교모세포종(GBM), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 담관암종, 연골육종, 거대세포 종양, 장암, 흑색종, 폐암, 또는 비-호지킨 림프종(NHL) 중에서 선택되는 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    암이 혈액암, 림프종, 골수종 또는 간내 담관암종(IHCC)인, 약학 조성물.
  21. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체:
    화학식 IV

    상기 식에서, R1,은 -OH 또는 옥소이고, R2 및 m 은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되고; n은 1 또는 2이며; Ra는 할로, -OS(O)2CF3, -B(OH)2, -B(OC1-6 알킬)2, 또는 중에서 선택되고; Rb는 H 또는 C1-6 알킬이다.
  22. 제21항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물은 하기 구조식 IV-1을 가지며, m은 0, 1 또는 2인,
    화학식 IV의 화합물 또는 그의 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체:
    .
  23. 제22항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물은 하기 구조식 IV-2을 가지며, X는 할로이며, m은 0, 1 또는 2인,
    화학식 IV의 화합물 또는 그의 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체:
    .
  24. 제21항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물은 하기 구조식 IV-3을 가지며, X는 할로이며,p는 0, 1 또는 2이며, m은 0, 1 또는 2인,
    화학식 IV의 화합물 또는 그의 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체:
    .
  25. 제21항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물은 하기 중에서 선택되는 어느 하나인, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체:
    .
KR1020207009621A 2017-09-07 2018-09-07 사이클로올레핀 치환된 헤테로방향족 화합물 및 그의 용도 KR102566237B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710801364.3 2017-09-07
CN201710801364.3A CN109467538A (zh) 2017-09-07 2017-09-07 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
PCT/CN2018/104531 WO2019047909A1 (en) 2017-09-07 2018-09-07 HETEROAROMATIC COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH CYCLOOLEFINS AND THEIR USE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200052321A KR20200052321A (ko) 2020-05-14
KR102566237B1 true KR102566237B1 (ko) 2023-08-14

Family

ID=65634832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207009621A KR102566237B1 (ko) 2017-09-07 2018-09-07 사이클로올레핀 치환된 헤테로방향족 화합물 및 그의 용도

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11414390B2 (ko)
EP (1) EP3679020A4 (ko)
JP (2) JP7273030B6 (ko)
KR (1) KR102566237B1 (ko)
CN (6) CN109467538A (ko)
AR (1) AR112794A1 (ko)
AU (1) AU2018329047B2 (ko)
BR (1) BR112020004563A2 (ko)
CA (1) CA3073782A1 (ko)
CL (1) CL2020000553A1 (ko)
EA (1) EA202090653A1 (ko)
IL (1) IL272923B2 (ko)
MX (1) MX2020002505A (ko)
PE (1) PE20200727A1 (ko)
PH (1) PH12020500408A1 (ko)
SG (1) SG11202001642WA (ko)
TW (1) TWI816693B (ko)
WO (1) WO2019047909A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
IL272909B2 (en) 2017-09-07 2024-01-01 Univ Res Inst Inc Augusta A specific AKT3 activator and its uses
WO2022095756A1 (zh) * 2020-11-09 2022-05-12 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
WO2023134686A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044469A (zh) * 2012-11-30 2013-04-17 大连联化化学有限公司 一种制备环戊烯/环己烯-1-硼酸频哪醇酯的方法
JP2016523935A (ja) * 2013-07-11 2016-08-12 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびその使用方法
WO2017016513A1 (zh) * 2015-07-30 2017-02-02 正大天晴药业集团股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3555154A (en) * 1967-08-16 1971-01-12 Armour Pharma Preparations containing 6 - cycloalkylguanamines and methods for treating inflammatory conditions therewith
US5019574A (en) 1988-09-30 1991-05-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3,4-diaminoquinoline and 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline compounds useful for improving psychoneural function
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
AU2005247441A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Equusys, Incorporated Animal instrumentation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2007234843B2 (en) * 2006-04-07 2013-07-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP2066645A2 (en) 2006-09-12 2009-06-10 UCB Pharma S.A. 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions
EP2144877A1 (en) * 2007-04-04 2010-01-20 UCB Pharma, S.A. Novel pyridine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions thereof
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
BR112012000660A2 (pt) * 2009-06-25 2016-11-16 Amgen Inc compostos heterociclos e seus usos
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU2011272862A1 (en) * 2010-06-30 2013-01-10 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of PI3K activity
EP2680852A1 (en) 2011-03-02 2014-01-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
LT2755958T (lt) * 2011-09-12 2017-11-10 Merck Patent Gmbh Aminopirimidino dariniai, skirti naudoti kaip kinazės aktyvumo moduliatoriai
SI2755965T1 (sl) 2011-09-12 2017-12-29 Merck Patent Gmbh Novi imidazolni amidi kot modulatorji kinazne aktivnosti
CN115536635A (zh) 2012-01-06 2022-12-30 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
HUE031444T2 (en) 2012-10-24 2017-07-28 Basf Se Herbicide azines
WO2014116594A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 The University Of Toledo Highly selective anti-cancer agents targeting non-small cell lung cancer and other forms of cancer
CN105517996B (zh) * 2013-07-11 2019-03-26 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
CN105492435B (zh) * 2013-07-11 2018-06-29 安吉奥斯医药品有限公司 作为idh2突变体抑制剂的化合物
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
EP3932408A1 (en) 2013-08-02 2022-01-05 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
MX355480B (es) * 2013-11-01 2018-04-19 Novartis Ag Amino-heteroaril-benzamidas como inhibidores de cinasa.
SG11201609981RA (en) * 2014-06-04 2016-12-29 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions
US10179790B2 (en) 2014-06-04 2019-01-15 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning MTH1 inhibitors for treatment of cancer
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
JP6892448B2 (ja) 2015-12-04 2021-06-23 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 悪性腫瘍の処置の方法
WO2017096945A1 (zh) * 2015-12-07 2017-06-15 北京康美特科技股份有限公司 含硼有机硅化合物、太阳能电池组件用密封剂以及太阳能电池组件
MX2018012622A (es) 2016-04-15 2019-08-29 Epizyme Inc Compuestos arilo o heteroarilo sustituidos con amino como inhibidores de ehmt1 y ehmt2.
CN107382840B (zh) 2016-05-16 2020-09-01 四川大学 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途
UY37843A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Abbvie Inc Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso
TWI707859B (zh) 2017-09-07 2020-10-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 五環化合物
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044469A (zh) * 2012-11-30 2013-04-17 大连联化化学有限公司 一种制备环戊烯/环己烯-1-硼酸频哪醇酯的方法
JP2016523935A (ja) * 2013-07-11 2016-08-12 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびその使用方法
WO2017016513A1 (zh) * 2015-07-30 2017-02-02 正大天晴药业集团股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020002505A (es) 2020-07-20
JP7273030B6 (ja) 2024-02-15
CN117257809A (zh) 2023-12-22
CN117024363A (zh) 2023-11-10
PH12020500408A1 (en) 2021-03-01
PE20200727A1 (es) 2020-07-23
NZ762447A (en) 2023-09-29
US11414390B2 (en) 2022-08-16
CN116999441A (zh) 2023-11-07
SG11202001642WA (en) 2020-03-30
IL272923A (en) 2020-04-30
EP3679020A4 (en) 2021-05-05
CN111132967A (zh) 2020-05-08
US20210363115A2 (en) 2021-11-25
CA3073782A1 (en) 2019-03-14
KR20200052321A (ko) 2020-05-14
EP3679020A1 (en) 2020-07-15
JP7273030B2 (ja) 2023-05-12
US20210163426A1 (en) 2021-06-03
CN111132967B (zh) 2023-08-04
JP2020533319A (ja) 2020-11-19
CN109467538A (zh) 2019-03-15
BR112020004563A2 (pt) 2020-09-08
EA202090653A1 (ru) 2021-02-03
AU2018329047A1 (en) 2020-03-12
US20220372005A1 (en) 2022-11-24
IL272923B2 (en) 2023-06-01
JP2023103290A (ja) 2023-07-26
CL2020000553A1 (es) 2020-08-07
CN117797156A (zh) 2024-04-02
WO2019047909A1 (en) 2019-03-14
AR112794A1 (es) 2019-12-11
TWI816693B (zh) 2023-10-01
AU2018329047B2 (en) 2023-09-07
TW201912632A (zh) 2019-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102566237B1 (ko) 사이클로올레핀 치환된 헤테로방향족 화합물 및 그의 용도
EP2651899B1 (en) Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
JP2019513781A (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤
AU2013272701A2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
AU2016365366A1 (en) Protein kinase inhibitor, preparation method and medical use thereof
TW202140488A (zh) 雜芳基雜環化合物及其用途
WO2019120276A1 (zh) 嘧啶酮化合物及其应用
CN114746414A (zh) 氮杂-喹啉化合物及其用途
EP3865488A1 (en) Macrocyclic compound as cdk inhibitor, preparation method therefor, and use thereof in medicine
WO2020228823A1 (en) Novel amide compounds and uses thereof
CN112047877A (zh) 新型酰胺类化合物及其用途
NZ762447B2 (en) Cycloolefin substituted heteroaromatic compounds and their use
EA044101B1 (ru) Циклоолефиновые замещённые гетероароматические соединения и их применение
WO2021136464A1 (en) Novel amide compounds and uses thereof
WO2024046457A1 (en) Triazine compounds and uses thereof
CN117800975A (zh) 具有抗kras突变肿瘤活性的化合物
TW202220988A (zh) 雜芳環類化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant