WO2023134686A1 - 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法 - Google Patents

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WO2023134686A1
WO2023134686A1 PCT/CN2023/071678 CN2023071678W WO2023134686A1 WO 2023134686 A1 WO2023134686 A1 WO 2023134686A1 CN 2023071678 W CN2023071678 W CN 2023071678W WO 2023134686 A1 WO2023134686 A1 WO 2023134686A1
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黄体聪
吴小磊
王尚
臧海山
秦智东
张洪英
蔡垚
赵锐
刘飞
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正大天晴药业集团股份有限公司
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    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • IDH isocitrate dehydrogenase
  • isocitrate dehydrogenase which is the most important key enzyme in the process of intracellular tricarboxylic acid cycle. They can catalyze the oxidative decarboxylation of isocitrate to generate 2-oxoglutarate (that is, ⁇ -ketoglutarate) .
  • tumors such as glioma, sarcoma, acute myeloid leukemia, etc.
  • the mutation site is the arginine residue located in the catalytic center (IDH1/R132H, IDH2/R140Q, IDH2/R172K) .
  • IDH2 mutations about 15% of patients with acute myeloid leukemia (AML) have IDH2 mutations, and the mutation rate increases with age.
  • WO2017016513 discloses a number of compounds with IDH2 inhibitory activity, including 4-(tert-butoxyamino)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-N-(2-(trifluoromethyl) Base) pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine-2-amine (hereinafter referred to as formula I compound), description embodiment 3 describes the preparation method of formula I compound, route is as follows:
  • the application further provides a preparation method of the compound of formula I, comprising:
  • the base is selected from an organic base or an inorganic base.
  • compound a is reacted with compound b in an organic solvent.
  • the molar ratio of compound b to the base is 1:2-10; preferably, the molar ratio of compound b to the base is 1:4-6; more preferably , the molar ratio of compound b to the base is 1:4.
  • the reaction time of compound a and compound b is 1 to 10 hours; preferably, the reaction time of compound a and compound b is 1 to 5 hours; more preferably, compound a and The reaction time of compound b is 2-3 hours.
  • compound c is directly added to the reaction solution without isolation.
  • the reaction of compound a and compound b is complete, the resulting product is isolated, and the product is reacted with compound c in the presence of a base and a solvent.
  • compound a, compound b and compound c are simultaneously added to the reaction solution for reaction.
  • the molar ratio of compound c to compound b is 0.8 to 2:1; preferably, the molar ratio of compound c to compound b is 1 to 1.5:1; more preferably, compound The molar ratio of c to compound b is 1:1.
  • reaction time after adding compound c is 1-5 hours; preferably, the reaction time is 2-3 hours.
  • the recrystallization temperature is 50-100°C; preferably, the recrystallization temperature is 70-80°C (eg, 70°C, 75°C, 80°C).
  • the base is selected from inorganic bases; preferably, the inorganic base is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide or hydrogen Potassium oxide; Further preferably, the alkali is selected from sodium bicarbonate.
  • compound a and compound b are reacted in an organic solvent.
  • the molar ratio of compound a to compound b is 1 ⁇ 2:1; preferably, the molar ratio of compound a to compound b is 1 ⁇ 1.5:1.
  • the molar ratio of compound b to the base is 1:2-10; preferably, the molar ratio of compound b to the base is 1:4-6; further Preferably, the molar ratio of compound b to the base is 1:4.
  • the molar volume ratio of compound b to the solvent is 1 mmol: 1 to 5 mL; preferably, the molar volume ratio of compound b to the solvent is 1 mmol: 1 to 3 mL ; Further preferably, the molar volume ratio of compound b to the solvent is 1 mmol: 1.5-1.8 mL or 1 mmol: 1.7 mL.
  • the reaction temperature of compound a and compound b is 0-40°C; preferably, the reaction temperature of compound a and compound b is 0-30°C; more preferably, compound The reaction temperature between a and compound b is 10-30°C.
  • the reaction time of compound a and compound b is 1 to 10 hours; preferably, the reaction time of compound a and compound b is 1 to 5 hours; more preferably, compound The reaction time between a and compound b is 2 to 3 hours.
  • the base is selected from an organic base or an inorganic base.
  • the base is selected from inorganic bases; preferably, the inorganic base is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide or hydrogen Potassium oxide; Further preferably, the alkali is selected from sodium bicarbonate.
  • compound g is reacted with compound c in an organic solvent.
  • the organic solvent is selected from ethanol, isopropanol, acetonitrile, acetone, benzene, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl
  • One or more mixed solvents of ethyl ethyl ketone, chloroform, carbon tetrachloride or ethylene glycol dimethyl ether or selected from ethanol, isopropanol, acetonitrile, acetone, benzene, tetrahydrofuran, 2-methyl
  • the bases described in (i-1) and (i-2) are the same, and the solvents are also the same.
  • the bases described in (i-1) and (i-2) are the same, but the solvents are different.
  • the bases described in (i-1) and (i-2) are different and the solvents are the same.
  • the bases described in (i-1) and (i-2) are different, and the solvents are also different.
  • the molar ratio of compound c to compound g is 0.8 to 2:1; preferably, the molar ratio of compound c to compound g is 1 to 1.5:1; more preferably , the molar ratio of compound c to compound g is 1-1.1:1, 1.01:1.
  • reaction temperature is 50-80°C; preferably, the reaction temperature is 50-60°C.
  • reaction time after adding compound c is 1-5 hours; preferably, the reaction time is 2-3 hours.
  • a purification step is further included: cooling the reaction liquid of (i-2), filtering, recrystallizing the filtrate after concentration, and filtering to obtain the pure product of compound d .
  • the recrystallization solvent is selected from ethyl acetate, dichloromethane, n-heptane, isooctane, n-hexane, isopropyl ether, methyl tert-butyl A mixed solvent of one or more of ether, diethyl ether, petroleum ether; preferably, the solvent of the recrystallization is selected from the mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate; further preferably, the solvent of the recrystallization is n-hexane
  • the mixed solvent of alkanes and ethyl acetate, the volume ratio of normal hexane and ethyl acetate is 5 ⁇ 10:1; More preferably, the solvent of described recrystallization is the mixed solvent of normal hexane and ethyl acetate, normal hexane and The volume ratio of ethyl acetate is 8:1.
  • the recrystallization temperature is 50-100°C; preferably, the recrystallization temperature is 70-80°C (eg, 70°C, 75°C, 80°C).
  • compound e is reacted with pinacol diboronate in a catalyst, base and solvent.
  • the base is selected from potassium acetate, potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, or sodium carbonate; preferably, the base is selected from potassium acetate.
  • the catalyst is selected from Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , or Pd (dba) 2 ; preferably, the catalyst is Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 .
  • the molar ratio of compound e to pinacol diborate is 1:1-2; preferably, the molar ratio of compound e to pinacol diborate is 1:1 ⁇ 1.5; more preferably, the molar ratio of compound e to pinacol diboronate is 1:1.2.
  • the molar ratio of compound e to the catalyst is 1:0.01-0.1; preferably, the molar ratio of compound e to the catalyst is 1:0.01-0.05; more preferably , the molar ratio of compound e to the catalyst is 1:0.02.
  • compound e is reacted with pinacol diboronate under inert gas conditions; optionally, the inert gas is nitrogen or argon.
  • reaction temperature of compound e and pinacol diborate is 50-100°C; preferably, the reaction temperature of compound e and pinacol diborate is 60-80°C .
  • the reaction time of compound e and pinacol diborate is 1 to 10 hours; preferably, the reaction time of compound e and pinacol diborate is 1 to 5 hours ; More preferably, the reaction time of compound e and biboronic acid pinacol ester is 2 to 3 hours.
  • (ii) further includes a refining step: dissolving the crude compound f, concentrating the filtrate, beating, and filtering to obtain a pure compound f.
  • the solvent for dissolving the crude product is selected from ethyl acetate, dichloromethane, isooctane, n-hexane, n-heptane, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, One or more mixed solvents in ether, sherwood oil;
  • the solvent of described dissolving crude product is selected from normal heptane;
  • the solvent of described dissolving crude product is selected from normal heptane, dissolved The temperature is 50-60°C.
  • the beating solvent is selected from ethyl acetate, dichloromethane, isooctane, n-hexane, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, petroleum ether
  • One or more mixed solvents preferably, the beating solvent is selected from isooctane.
  • compound f is reacted with compound d in a catalyst, base and solvent.
  • the solvent is selected from water, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, N,N-dimethylformamide, A mixed solvent of one or more of N,N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or ethylene glycol dimethyl ether; preferably, the solvent is selected from 1,4-dioxane mixed solvent with water.
  • the mixed solvent of 1,4-dioxane and water can be prepared by mixing before adding compound f and compound d, or mixing after adding compound f and compound d.
  • the catalyst is selected from Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , or Pd (dba) 2 ; preferably, the catalyst is selected from Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 .
  • the base is selected from cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium phosphate, barium carbonate, cesium fluoride, or sodium tert-butoxide; preferably, the base selected from cesium carbonate.
  • the molar ratio of compound d to compound f is 1:1 ⁇ 2; preferably, the molar ratio of compound d to compound f is 1:1 ⁇ 1.2; more preferably, compound The molar ratio of d to compound f is 1:1 or 1:1.05.
  • the molar ratio of compound d to the base is 1:1-5; preferably, the molar ratio of compound d to the base is 1:2.
  • the molar ratio of compound d to the catalyst is 1:0.01-0.1; preferably, the molar ratio of compound d to the catalyst is 1:0.025.
  • compound d is reacted with compound f under inert gas conditions; optionally, the inert gas is nitrogen or argon.
  • phase transfer catalyst is added to the reaction system; optionally, the phase transfer catalyst is selected from tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium fluoride or tetrabutylsulfuric acid Ammonium hydrogen; Preferably, the phase transfer catalyst is selected from tetrabutylammonium bromide.
  • the molar ratio of compound d to tetrabutylammonium bromide is 1:0.01 to 0.1; preferably, the molar ratio of compound d to tetrabutylammonium bromide is 1:0.05 ⁇ 0.06, 1:0.06 or 1:0.056.
  • reaction temperature of compound d and compound f is 50-100°C; preferably, the reaction temperature of compound d and compound f is 60-80°C.
  • the reaction time of compound d and compound f is 1 to 10 hours; preferably, the reaction time of compound d and compound f is 1 to 5 hours; more preferably, compound d and The reaction time of compound f is 2-3 hours.
  • the beating solvent is selected from one of ethyl acetate, dichloromethane, n-hexane, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, petroleum ether or A variety of mixed solvents; preferably, the beating solvent is selected from a mixed solvent of methylene chloride and n-hexane; further preferably, the beating solvent is a mixed solvent of methylene chloride and n-hexane, dichloromethane and The volume ratio of n-hexane is 1-5:1; more preferably, the beating solvent is a mixed solvent of dichloromethane and n-hexane, and the volume ratio of dichloromethane and n-hexane is 1:1.
  • the application also provides a preparation method of the compound of formula I, comprising:
  • the application also provides a preparation method of the compound of formula I, comprising:
  • the application provides the application of the preparation method of compound d in the preparation of the compound of formula I.
  • the preparation method of compound d comprises: (i) reacting compound a and compound b in the presence of a base and a solvent, and then adding compound c, continue to react to obtain compound d,
  • the application provides the application of the preparation method of compound d in the preparation of the compound of formula I.
  • the preparation method of compound d comprises: (i-1) reacting compound a and compound b in the presence of a base and a solvent, separating Compound g is obtained; (i-2) compound g reacts with compound c in the presence of a base and a solvent to obtain compound d;
  • THF represents tetrahydrofuran
  • PE represents petroleum ether
  • EA represents ethyl acetate
  • Pd(PPh 3 ) 4 represents tetrakis(triphenylphosphine)palladium
  • Pd(dppf)Cl 2 represents 1,1-bis(diphenylphosphine)bis Ferrocene palladium dichloride
  • CH 2 Cl 2 represents 1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride dichloromethane complex
  • Pd(OAc) 2 represents Palladium acetate
  • Pd(dba) 2 represents palladium bisdibenzylideneacetone
  • TLC represents thin layer chromatography
  • eq represents equivalent.
  • the preparation method of the compound of formula I described in this application has the advantages of short route, simple operation and high yield, and is more suitable for use in industrial production.
  • Step i Synthesis of (tert-butoxyamino)-6-chloro-N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (d)
  • Step iii 4-(tert-butoxyamino)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1 , Synthesis of 3,5-triazine-2-amine (I)
  • Step i-1 Synthesis of 4,6-dichloro-N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (g)
  • Step i-2 (tert-butoxyamino)-6-chloro-N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (d) Synthesis
  • Step iii 4-(tert-butoxyamino)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1 , Synthesis of 3,5-triazine-2-amine (I)

Abstract

涉及药物合成领域，具体涉及一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法，更具体而言，涉及4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备方法。所述制备方法具有路线短、操作简单、收率高的优点，更适合在工业化生产中使用。

Description

一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年01月11日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202210027129.6号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及药物合成领域，具体涉及一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法，更具体而言，涉及4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备方法。
背景技术
IDH全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2-氧化戊二酸酯(即，α-酮戊二酸)。研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。大约15％的急性髓细胞白血病(AML)患者会出现IDH2突变，且随年龄升高突变率升高。
WO2017016513公开了多个具有IDH2抑制活性的化合物，包括4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(以下简称式I化合物)，说明书实施例3描述了式I化合物的制备方法，路线如下：
Figure PCTCN2023071678-appb-000001
该制备方法路线较长，且步骤1在有毒气体一氧化碳气氛下反应，步骤3使用三氯氧磷等腐蚀性试剂；反应后处理用到硅胶色谱柱纯化，各步骤收率较低，不适用于工业化生产。
本申请提供一种式I化合物的制备方法，该方法路线较短，后处理简单方便，所用试剂安全易得，路线总收率较高，更适用于工业化生产。
发明内容
一方面，本申请提供一种化合物d的制备方法，包括：(i)化合物a与化合物b在碱和溶剂存在下反应，随后加入化合物c，继续反应得到化合物d，
Figure PCTCN2023071678-appb-000002
另一方面，本申请还提供一种化合物d的制备方法，包括：(i-1)化合物a与化合物b在碱和溶剂存在下反应，分离得到化合物g；(i-2)化合物g与化合物c在碱和溶剂存在下反应，得到化合物d，
Figure PCTCN2023071678-appb-000003
另一方面，本申请进一步提供一种式I化合物的制备方法，包括：
(ii)化合物e与联硼酸频那醇酯在催化剂作用下反应得到化合物f；
(iii)使(i)中制备得到的化合物d与(ii)中制备得到的化合物f在催化剂作用下反应得到式I化合物，
Figure PCTCN2023071678-appb-000004
另一方面，本申请进一步提供一种式I化合物的制备方法，包括：
(ii)化合物e与联硼酸频那醇酯在催化剂作用下反应得到化合物f；
(iii)使(i-2)中制备得到的化合物d与(ii)中制备得到的化合物f在催化剂作用下反应得到式I化合物，
Figure PCTCN2023071678-appb-000005
在一些实施方案中，在(i)中，所述碱选自有机碱或无机碱。
在一些实施方案中，在(i)中，所述碱选自无机碱；优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选地，所述碱选自碳酸氢钠。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物a与化合物b在有机溶剂中反应。
在一些实施方案中，在(i)中，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、氯仿、四氯化碳或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；或者选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、四氯化碳或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物a与化合物b的摩尔比为1～2：1；优选地，化合物a与化合物b的摩尔比为1～1.5：1；进一步优选地，化合物a与化合物b的摩尔比为1.2：1。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物b与所述碱的摩尔比为1：2～10；优选地，化合物b与所述碱的摩尔比为1：4～6；进一步优选地，化合物b与所述碱的摩尔比为1：4。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物b与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：1～5mL；优选地，化合物b与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：1～3mL；进一步优选地，化合物b与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：1.5～1.8mL或者1mmol：1.7mL。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物a与化合物b的反应温度为0～40℃；优选地，化合物a与化 合物b的反应温度为0～30℃；进一步优选地，化合物a与化合物b的反应温度为10～30℃。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物a与化合物b的反应时间为1～10小时；优选地，化合物a与化合物b的反应时间为1～5小时；进一步优选地，化合物a与化合物b的反应时间为2～3小时。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物a与化合物b反应完全后，不经分离，向其反应液中直接加入化合物c。或者，在一些实施方案中，化合物a与化合物b反应完全后，将得到的产物分离出来，并使所述产物与化合物c在碱和溶剂存在下反应。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物a、化合物b和化合物c同时加入反应液进行反应。
在一些实施方案中，在(i)中，化合物c与化合物b的摩尔比为0.8～2：1；优选地，化合物c与化合物b的摩尔比为1～1.5：1；进一步优选地，化合物c与化合物b的摩尔比为1：1。
在一些实施方案中，在(i)中，加入化合物c后反应液升温反应，反应温度为50～80℃；优选地，反应温度为50～60℃。
在一些实施方案中，在(i)中，加入化合物c后反应时间为1～5小时；优选地，反应时间为2～3小时。
在一些实施方案中，在(i)中，反应结束后，进一步包括精制步骤：将(i)的反应液降温，过滤，滤液浓缩后重结晶，过滤，得到化合物d的纯品。
在一些实施方案中，在(i)中，所述重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷、异辛烷、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述重结晶的溶剂选自正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂；进一步优选地，所述重结晶的溶剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷和乙酸乙酯的体积比为5～10：1；更进一步优选地，所述重结晶的溶剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷和乙酸乙酯的体积比为8：1。
在一些实施方案中，在(i)中，所述重结晶的温度为50～100℃；优选地，重结晶的温度为70～80℃(例如70℃、75℃、80℃)。
在一些实施方案中，在(i-1)中，所述碱选自有机碱或无机碱。
在一些实施方案中，在(i-1)中，所述碱选自无机碱；优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选地，所述碱选自碳酸氢钠。
在一些实施方案中，在(i-1)中，化合物a与化合物b在有机溶剂中反应。
在一些实施方案中，在(i-1)中，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、氯仿、四氯化碳或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；或者选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、四氯化碳或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃。
在一些实施方案中，在(i-1)中，化合物a与化合物b的摩尔比为1～2：1；优选地，化合物a与化合物b的摩尔比为1～1.5：1。
在一些实施方案中，在(i-1)中，化合物b与所述碱的摩尔比为1：2～10；优选地，化合物b与所述碱的摩尔比为1：4～6；进一步优选地，化合物b与所述碱的摩尔比为1：4。
在一些实施方案中，在(i-1)中，化合物b与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：1～5mL；优选地，化合物b与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：1～3mL；进一步优选地，化合物b与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：1.5～1.8mL或者1mmol：1.7mL。
在一些实施方案中，在(i-1)中，化合物a与化合物b的反应温度为0～40℃；优选地，化合物a与化合物b的反应温度为0～30℃；进一步优选地，化合物a与化合物b的反应温度为10～30℃。
在一些实施方案中，在(i-1)中，化合物a与化合物b的反应时间为1～10小时；优选地，化合物a与化合物b的反应时间为1～5小时；进一步优选地，化合物a与化合物b的反应时间为2～3小时。
在一些实施方案中，在(i-2)中，所述碱选自有机碱或无机碱。
在一些实施方案中，在(i-2)中，所述碱选自无机碱；优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选地，所述碱选自碳酸氢钠。
在一些实施方案中，在(i-2)中，化合物g与化合物c在有机溶剂中反应。
在一些实施方案中，在(i-2)中，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、氯仿、四氯化碳或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；或者选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、四氯化碳或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃。
在一些实施方案中，(i-1)和(i-2)所述的碱相同，溶剂也相同。
在一些实施方案中，(i-1)和(i-2)所述的碱相同，溶剂不同。
在一些实施方案中，(i-1)和(i-2)所述的碱不同，溶剂相同。
在一些实施方案中，(i-1)和(i-2)所述的碱不同，溶剂也不同。
在一些实施方案中，在(i-2)中，化合物c与化合物g的摩尔比为0.8～2：1；优选地，化合物c与化合物g的摩尔比为1～1.5：1；进一步优选地，化合物c与化合物g的摩尔比为1～1.1：1、1.01：1。
在一些实施方案中，在(i-2)中，加入化合物c后反应液升温反应，反应温度为50～80℃；优选地，反应温度为50～60℃。
在一些实施方案中，在(i-2)中，加入化合物c后反应时间为1～5小时；优选地，反应时间为2～3小时。
在一些实施方案中，在(i-2)中，反应结束后，进一步包括精制步骤：将(i-2)的反应液降温，过滤，滤液浓缩后重结晶，过滤，得到化合物d的纯品。
在一些实施方案中，在(i-2)中，所述重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷、异辛烷、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述重结晶的溶剂选自正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂；进一步优选地，所述重结晶的溶剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷和乙酸乙酯的体积比为5～10：1；更进一步优选地，所述重结晶的溶剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷和乙酸乙酯的体积比为8：1。
在一些实施方案中，在(i-2)中，所述重结晶的温度为50～100℃；优选地，重结晶的温度为70～80℃(例如70℃、75℃、80℃)。
在一些实施方案中，在(ii)中，化合物e与联硼酸频那醇酯在催化剂、碱和溶剂中反应。
在一些实施方案中，在(ii)中，所述溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述溶剂选自甲苯。
在一些实施方案中，在(ii)中，所述碱选自醋酸钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钡或碳酸钠；优选地，所述碱选自醋酸钾。
在一些实施方案中，在(ii)中，所述催化剂选自Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2、Pd(OAc) 2或Pd(dba) 2；优选地，所述催化剂为Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2。
在一些实施方案中，在(ii)中，化合物e与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：1～2；优选地，化合物e与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：1～1.5；进一步优选地，化合物e与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：1.2。
在一些实施方案中，在(ii)中，化合物e与所述碱的摩尔比为1：1～5；优选地，化合物e与所述碱的摩尔比为1：2。
在一些实施方案中，在(ii)中，化合物e与所述催化剂的摩尔比为1：0.01～0.1；优选地，化合物e与所述催化剂的摩尔比为1：0.01～0.05；进一步优选地，化合物e与所述催化剂的摩尔比为1：0.02。
在一些实施方案中，在(ii)中，化合物e与联硼酸频那醇酯在惰性气体条件下反应；任选地，所述惰性气体为氮气或氩气。
在一些实施方案中，在(ii)中，化合物e与联硼酸频那醇酯的反应温度为50～100℃；优选地，化合 物e与联硼酸频那醇酯的反应温度为60～80℃。
在一些实施方案中，在(ii)中，化合物e与联硼酸频那醇酯的反应时间为1～10小时；优选地，化合物e与联硼酸频那醇酯的反应时间为1～5小时；进一步优选地，化合物e与联硼酸频那醇酯的反应时间为2～3小时。
在一些实施方案中，在(ii)中，进一步包括精制步骤：将化合物f的粗品溶解、滤液浓缩、打浆、过滤，得到化合物f的纯品。
在一些实施方案中，在(ii)中，溶解所述粗品的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、异辛烷、正己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述的溶解粗品的溶剂选自正庚烷；进一步优选地，所述的溶解粗品的溶剂选自正庚烷，溶解的温度为50～60℃。
在一些实施方案中，在(ii)中，所述打浆的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、异辛烷、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述打浆的溶剂选自异辛烷。
在一些实施方案中，在(iii)中，化合物f与化合物d在催化剂、碱和溶剂中反应。
在一些实施方案中，在(iii)中，所述溶剂选自水、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述溶剂选自1,4-二氧六环和水的混合溶剂。在此处，1,4-二氧六环和水的混合溶剂可以是在加入化合物f与化合物d之前混合、或加入化合物f与化合物d之后混合而制备。
在一些实施方案中，在(iii)中，所述催化剂选自Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2、Pd(OAc) 2或Pd(dba) 2；优选地，所述催化剂选自Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2。
在一些实施方案中，在(iii)中，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、碳酸钡、氟化铯或叔丁醇钠；优选地，所述碱选自碳酸铯。
在一些实施方案中，在(iii)中，化合物d与化合物f的摩尔比为1：1～2；优选地，化合物d与化合物f的摩尔比为1：1～1.2；进一步优选地，化合物d与化合物f的摩尔比为1：1或1:1.05。
在一些实施方案中，在(iii)中，化合物d与所述碱的摩尔比为1：1～5；优选地，化合物d与所述碱的摩尔比为1：2。
在一些实施方案中，在(iii)中，化合物d与所述催化剂的摩尔比为1：0.01～0.1；优选地，化合物d与所述催化剂的摩尔比为1：0.025。
在一些实施方案中，在(iii)中，化合物d与化合物f在惰性气体条件下反应；任选地，所述惰性气体为氮气或氩气。
在一些实施方案中，在(iii)中，向反应体系中加入相转移催化剂；任选地，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氟化铵或四丁基硫酸氢铵；优选地，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵。
在一些实施方案中，在(iii)中，化合物d与四丁基溴化铵的摩尔比为1：0.01～0.1；优选地，化合物d与四丁基溴化铵的摩尔比为1：0.05～0.06、1：0.06或1:0.056。
在一些实施方案中，在(iii)中，化合物d与化合物f的反应温度为50～100℃；优选地，化合物d与化合物f的反应温度为60～80℃。
在一些实施方案中，在(iii)中，化合物d与化合物f的反应时间为1～10小时；优选地，化合物d与化合物f的反应时间为1～5小时；进一步优选地，化合物d与化合物f的反应时间为2～3小时。
在一些实施方案中，在(iii)中，进一步包括精制步骤：将式I化合物的粗品打浆，过滤，得到式I化合物的纯品。
在一些实施方案中，在(iii)中，所述打浆的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述打浆的溶剂选自二氯甲烷和正己烷的混合溶剂；进一步优选地，所述打浆的溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂，二氯甲烷和正己烷的体积比为1～5：1；更进一步优选地，所述打浆的溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂，二氯甲烷和正己烷的体积比为1：1。
另一方面，本申请还提供一种式I化合物的制备方法，包括：
(i)化合物a与化合物b在碱和溶剂存在下反应，随后加入化合物c，继续反应得到化合物d；
(ii)化合物e与联硼酸频那醇酯在催化剂作用下反应得到化合物f；
(iii)使(i)中制备得到的化合物d与(ii)中制备得到的化合物f在催化剂作用下反应得到式I化合物，
Figure PCTCN2023071678-appb-000006
其中，(i)、(ii)和(iii)的定义同上文关于(i)、(ii)和(iii)的描述。
另一方面，本申请还提供一种式I化合物的制备方法，包括：
(i-1)化合物a与化合物b在碱和溶剂存在下反应，分离得到化合物g；
(i-2)化合物g与化合物c在碱和溶剂存在下反应，得到化合物d；
(ii)化合物e与联硼酸频那醇酯在催化剂作用下反应得到化合物f；
(iii)使(i-2)中制备得到的化合物d与(ii)中制备得到的化合物f在催化剂作用下反应得到式I化合物，
Figure PCTCN2023071678-appb-000007
其中，(i-1)、(i-2)、(ii)和(iii)的定义同上文关于(i-1)、(i-2)、(ii)和(iii)的描述。
另一方面，本申请提供了化合物d的制备方法在制备式I化合物中的用途，所述化合物d的制备方法包括：(i)化合物a与化合物b在碱和溶剂存在下反应，随后加入化合物c，继续反应得到化合物d，
Figure PCTCN2023071678-appb-000008
另一方面，本申请提供了化合物d的制备方法在制备式I化合物中的用途，所述化合物d的制备方法包括：(i-1)化合物a与化合物b在碱和溶剂存在下反应，分离得到化合物g；(i-2)化合物g与化合物c在碱和溶剂存在下反应，得到化合物d；
Figure PCTCN2023071678-appb-000009
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
THF代表四氢呋喃；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；Pd(PPh 3) 4代表四(三苯基膦)钯；Pd(dppf)Cl 2代表1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯；Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2代表1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物；Pd(OAc) 2代表醋酸钯；Pd(dba) 2代表双二亚苄基丙酮钯；TLC代表薄层色谱法；eq代表当量。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
技术效果
本申请所述的式I化合物的制备方法具有路线短、操作简单、收率高的优点，更适合在工业化生产中使用。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应被认为是对本申请保护范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。
实施例1：4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(I)的合成
Figure PCTCN2023071678-appb-000010
步骤i：(叔丁氧基氨基)-6-氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(d)的合成
室温下，向反应瓶中加入三聚氰氯(化合物a，68.24g，1.2eq)和THF(I)(250mL)，搅拌溶清后分批加入碳酸氢钠(103.64g，4eq)，搅拌均匀。然后缓慢滴加吡啶胺(化合物b，50.0g，1.0eq)的THF(II)(250mL)溶液，期间控温30℃以下，反应3小时。TLC(PE:EA＝3:1)监测，反应完全。向反应瓶中分批加入叔丁基羟胺盐酸盐(化合物c，38.74g，1.0eq，按盐酸盐计)，然后升温至50℃搅拌2小时，TLC(PE:EA＝5:1)监测，反应完全。
降至室温后，抽滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯搅拌，经水洗、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，再经过无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。所得物加入正己烷：乙酸乙酯＝8:1的混合溶剂(200mL)，75℃回流1小时，降至室温后，抽滤，得到4-(叔丁氧基氨基)-6-氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺白色固体(85.02g，收率76％)。
HRMS(ESI,[M+H] +)m/z 363.0943.
1H NMR(500Hz DMSO-d 6):δ＝11.12(1H,brs),10.95(1H,brs),8.62～8.59(1H,overlapped),7.84(1H,brs),1.26(9H,s).
步骤ii：6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频那醇酯(f)的合成
向反应瓶中加入2-溴-6-三氟甲基吡啶(化合物e，8.0g，1.0eq)、联硼酸频那醇酯(10.8g，1.2eq)、醋酸钾(6.95g，2.0eq)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(0.58g，0.02eq)以及甲苯(80mL)，置换氩气保护，升温至80℃反应2小时。TLC(PE:EA＝10:1)监测，反应完全。
降至室温后，抽滤，滤液浓缩干，加入正庚烷(240mL)，于50℃加热搅拌1小时，趁热过滤，滤液浓缩干，加入异辛烷(40mL)冰浴打浆2小时，过滤，滤饼真空干燥，得到6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频那醇酯(8.7g，收率90％)。
HRMS(ESI,[M+H] +)m/z 274.1218.
1H NMR(500Hz DMSO-d 6):δ＝8.08(1H,t,J＝8Hz),8.00(1H,d,J＝8Hz),7.95(1H,dd,J＝8,1Hz),1.34(12H,s).
步骤iii：4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(I)的合成
室温下，向反应瓶1中加入(叔丁氧基氨基)-6-氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物d，5g，1.0eq)、6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频那醇酯(化合物f，3.96g，1.05eq)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(0.28g，0.025eq)和1,4-二氧六环(50mL)。向另一个反应瓶2中加入水(5mL)、碳酸铯(9g，2.0eq)和四丁基溴化铵(0.25g，0.056eq)，搅拌溶解后降温至室温，然后加入到反应瓶1中，氩气置换3次后，升温至80℃，达温后，反应2小时。TLC(PE:EA＝3:1)监测，反应完全。
反应液降至室温后，加入乙酸乙酯，然后经水洗、饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后，抽滤浓干。所得粗品加入二氯甲烷(50mL)和正己烷(50mL)搅拌1小时后过滤，滤饼烘干，得到4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5g，收率76％)。
HRMS(ESI,[M+H] +)m/z 474.1473.
1H NMR(500Hz DMSO-d 6):δ＝11.00(1H,brs),10.85(1H,s),8.75(1H,brs),8.62～8.59(1H,overlapped),8.34(1H,t,J＝8Hz),8.13(1H,d,J＝8Hz),8.04(1H,brs),1.31(9H,s).
实施例2：4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(I)的合成
Figure PCTCN2023071678-appb-000011
步骤i-1：4,6-二氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(g)的合成
室温下，向反应瓶中加入三聚氰氯(85.36g，1.5eq)、THF(I)(250mL)，搅拌溶清后分批加入碳酸氢钠(103.64g，4eq)，搅拌均匀。然后缓慢滴加吡啶胺(50.0g，1.0eq)的THF(II)(250mL)溶液，期间控温30℃以下；反应3小时。TLC(PE:EA＝3:1)监测，反应完全。
将反应液过滤，滤液浓缩干，加入乙酸乙酯和水搅拌分层萃取，有机相依次用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，再经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到化合物g粗品。加入正己烷：乙酸乙酯＝8:1的混合溶剂(380mL)，50℃搅拌30分钟，室温打浆1.5小时，过滤，真空干燥得到化合物g(83g)。
步骤i-2：(叔丁氧基氨基)-6-氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(d)的合成
室温下，向反应瓶中加入化合物g(82.92g，1.0eq)、THF(820mL)，搅拌溶解，加入碳酸氢钠(56.2g，2.5eq)搅拌均匀。然后分批加入叔丁基羟胺盐酸盐(化合物c，33.92g，1.01eq，按盐酸盐计)，然后升温至50℃搅拌2小时，TLC(PE：EA＝5:1)监测，反应完全。
降至室温后，抽滤，滤液浓缩，得到化合物d粗品。加入正己烷：乙酸乙酯＝8:1的混合溶剂(200mL)，75℃回流1小时，降至室温后，抽滤，得到化合物d(88.28g)。
HRMS(ESI,[M+H] +)m/z 363.0943.
1H NMR(500Hz DMSO-d 6):δ＝11.12(1H,brs),10.95(1H,brs),8.62～8.59(1H,overlapped),7.84(1H,brs),1.26(9H,s).
步骤ii：6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频那醇酯(f)的合成
向反应瓶中加入2-溴-6-三氟甲基吡啶(化合物e，8.0g，1.0eq)、联硼酸频那醇酯(10.8g，1.2eq)、醋酸钾(6.95g，2.0eq)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(0.58g，0.02eq)以及甲苯(80mL)，置换氩气保护，升温至80℃反应2小时。TLC(PE:EA＝10:1)监测，反应完全。
降至室温后，抽滤，滤液浓缩干，加入正庚烷(240mL)，于50℃加热搅拌1小时，趁热过滤，滤液浓缩干，加入异辛烷(40mL)冰浴打浆2小时，过滤，滤饼真空干燥，得到6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频那醇酯(8.7g，收率90％)。
HRMS(ESI,[M+H] +)m/z 274.1218.
1H NMR(500Hz DMSO-d 6):δ＝8.08(1H,t,J＝8Hz),8.00(1H,d,J＝8Hz),7.95(1H,dd,J＝8,1Hz),1.34(12H,s).
步骤iii：4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(I)的合成
室温下，向反应瓶1中加入(叔丁氧基氨基)-6-氯-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物d，5g，1.0eq)、6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频那醇酯(化合物f，3.96g，1.05eq)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(0.28g，0.025eq)和1,4-二氧六环(50mL)。向另一个反应瓶2中加入水(5mL)、碳酸铯(9g，2.0eq)和四丁基溴化铵(0.25g，0.056eq)，搅拌溶解后降温至室温，然后加入到反应瓶1中，氩气置换3次后，升温至80℃，达温后，反应2小时。TLC(PE:EA＝3:1)监测，反应完全。
反应液降至室温后，加入乙酸乙酯，然后经水洗、饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后，抽滤浓干。所得粗品加入二氯甲烷(50mL)和正己烷(50mL)搅拌1小时后过滤，滤饼烘干，得到4-(叔丁氧基氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5g，收率76％)。
HRMS(ESI,[M+H] +)m/z 474.1473.
1H NMR(500Hz DMSO-d 6):δ＝11.00(1H,brs),10.85(1H,s),8.75(1H,brs),8.62～8.59(1H,overlapped),8.34(1H,t,J＝8Hz),8.13(1H,d,J＝8Hz),8.04(1H,brs),1.31(9H,s).

Claims (20)

  1. 一种化合物d的制备方法，包括：(i)化合物a与化合物b在碱和溶剂存在下反应，随后加入化合物c，继续反应得到化合物d，
    Figure PCTCN2023071678-appb-100001
  2. 一种式I化合物的制备方法，包括：
    (ii)化合物e与联硼酸频那醇酯在催化剂作用下反应得到化合物f；
    (iii)使权利要求1制备得到的化合物d与(ii)中制备得到的化合物f在催化剂作用下反应得到式I化合物，
    Figure PCTCN2023071678-appb-100002
  3. 如权利要求1所述的制备方法，在(i)中，所述碱选自无机碱；优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选地，所述碱为碳酸氢钠。
  4. 如权利要求1或3所述的制备方法，在(i)中，化合物a与化合物b在有机溶剂中反应，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、氯仿、四氯化碳或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
  5. 如权利要求1和3-4中任一项所述的制备方法，在(i)中，化合物a与化合物b的摩尔比为1～2：1、1～1.5：1、或者1.2：1；
    任选地，化合物b与所述碱的摩尔比为1：2～10、1：4～6、或者1：4；
    任选地，化合物b与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：1～5mL、1mmol：1～3mL、或者1mmol：1.7mL。
  6. 如权利要求1和3-5中任一项所述的制备方法，在(i)中，化合物a与化合物b的反应温度为0～40℃；化合物a与化合物b的反应时间为1～10小时。
  7. 如权利要求1和3-6中任一项所述的制备方法，在(i)中，化合物a与化合物b反应完全后，不经分离，向其反应液中直接加入化合物c；任选地，化合物c与化合物b的摩尔比为0.8～2：1、1～1.5：1、或者1：1；或者
    化合物a与化合物b反应完全后，将得到的产物分离出来，并使所述产物与化合物c在碱和溶剂存在下反应。
  8. 如权利要求1和3-7中任一项所述的制备方法，在(i)中，加入化合物c后反应液升温反应，反应温度为50～80℃；加入化合物c后反应时间为1～5小时。
  9. 如权利要求1和3-8中任一项所述的制备方法，在(i)中，反应结束后，进一步包括精制步骤：将(i)的反应液降温，过滤，滤液浓缩后重结晶，过滤，得到化合物d的纯品；
    其中，所述重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷、异辛烷、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述重结晶的溶剂选自正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂；进一步优选地，所述重结晶的溶剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷和乙酸乙酯的体积比为5～10： 1；更进一步优选地，所述重结晶的溶剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷和乙酸乙酯的体积比为8：1；
    任选地，在(i)中，所述重结晶的温度为50～100℃、或者80℃。
  10. 如权利要求2所述的制备方法，在(ii)中，化合物e与联硼酸频那醇酯在催化剂、碱和溶剂中反应；任选地，所述溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述溶剂选自甲苯；
    任选地，所述碱选自醋酸钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钡或碳酸钠；优选地，所述碱选自醋酸钾；任选地，所述催化剂选自Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2、Pd(OAc) 2或Pd(dba) 2；优选地，所述催化剂为Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2。
  11. 如权利要求10所述的制备方法，在(ii)中，化合物e与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：1～2、1：1～1.5、或者1：1.2；
    任选地，化合物e与所述碱的摩尔比为1：1～5、或者1：2；
    任选地，化合物e与所述催化剂的摩尔比为1：0.01～0.1、1：0.01～0.05、或者1：0.02；
    任选地，化合物e与联硼酸频那醇酯在惰性气体条件下反应；任选地，所述惰性气体为氮气或氩气。
  12. 如权利要求2和10-11中任一项所述的制备方法，在(ii)中，化合物e与联硼酸频那醇酯的反应温度为50～100℃；化合物e与联硼酸频那醇酯的反应时间为1～10小时。
  13. 如权利要求2和10-12中任一项所述的制备方法，在(ii)中，进一步包括精制步骤：将化合物f的粗品溶解、滤液浓缩、打浆、过滤，得到化合物f的纯品；
    其中，溶解所述粗品的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、异辛烷、正己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述的溶解粗品的溶剂为正庚烷；进一步优选地，所述的溶解粗品的溶剂为正庚烷，溶解温度为50～60℃；
    任选地，所述打浆的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、异辛烷、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述打浆的溶剂为异辛烷。
  14. 如权利要求2和10-13中任一项所述的制备方法，在(iii)中，化合物f与化合物d在催化剂、碱和溶剂中反应；
    任选地，所述溶剂选自水、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜或乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂；
    任选地，所述催化剂选自Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2、Pd(OAc) 2或Pd(dba) 2；优选地，所述催化剂为Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2；
    任选地，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、碳酸钡、氟化铯或叔丁醇钠；优选地，所述碱为碳酸铯。
  15. 如权利要求2和10-14中任一项所述的制备方法，在(iii)中，化合物d与化合物f的摩尔比为1：1～2、1：1～1.2、或者1：1；
    任选地，化合物d与所述碱的摩尔比为1：1～5、或者1：2；
    任选地，化合物d与所述催化剂的摩尔比为1：0.01～0.1、或者1：0.025；
    任选地，化合物d与化合物f在惰性气体条件下反应；任选地，所述惰性气体为氮气或氩气。
  16. 如权利要求2和10-15中任一项所述的制备方法，在(iii)中，向反应体系中加入相转移催化剂；任选地，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氟化铵或四丁基硫酸氢铵；优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；
    任选地，化合物d与四丁基溴化铵的摩尔比为1：0.01～0.1、或者1：0.06。
  17. 如权利要求2和10-16中任一项所述的制备方法，在(iii)中，化合物d与化合物f的反应温度为50～100℃；化合物d与化合物f的反应时间为1～10小时。
  18. 如权利要求2和10-17中任一项所述的制备方法，在(iii)中，进一步包括精制步骤：将式I化合物的 粗品打浆，过滤，得到式I化合物的纯品；
    其中，所述打浆的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚中的一种或多种的混合溶剂；优选地，所述打浆的溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂；进一步优选地，所述打浆的溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂，二氯甲烷和正己烷的体积比为1～5：1；更进一步优选地，所述打浆的溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂，二氯甲烷和正己烷的体积比为1：1。
  19. 一种式I化合物的制备方法，包括：
    (i)化合物a与化合物b在碱和溶剂存在下反应，随后加入化合物c，继续反应得到化合物d；
    (ii)化合物e与联硼酸频那醇酯在催化剂作用下反应得到化合物f；
    (iii)使(i)中制备得到的化合物d与(ii)中制备得到的化合物f在催化剂作用下反应得到式I化合物，
    Figure PCTCN2023071678-appb-100003
    其中，(i)的定义如权利要求1和3-9中任一项所述、(ii)和(iii)的定义如权利要求2和10-18中任一项所述。
  20. 如权利要求1所述化合物d的制备方法在制备式I化合物中的用途。
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