JP2022550367A - ＦＸＩａ阻害剤及びその調製方法と医薬用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化学医薬品の技術分野に属し、一連の選択的因子ＸＩａ（Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ、ＦＸＩａと略称する）の阻害剤を提供する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関し、血栓塞栓症などの疾患を治療する医薬品の製造のための当該化合物の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、化学医薬品の技術分野に属し、一連の選択的因子ＸＩａ（Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ、ＦＸＩａと略称する）の阻害剤を提供する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び血栓塞栓症などの疾患を治療するための医薬品における当該化合物の使用に関するものである。
世界的には、年間約１２００万人が脳血管障害、脳梗塞、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化などの心・脳血管疾患で死亡し、その死亡人数は世界総死亡数の１／４に近く、心・脳血管疾患はヒト健康の最大の敵になっている。中国では、年間２６０万人以上が心血管疾患で死亡し、生存者の７５％が障害者となり、そのうち４０％以上が重度障害者である。心・脳血管疾患及び糖尿病並びにそれらの合併症による血栓症は、現在早急に解決すべき課題となっている。
ヒトの血液凝固プロセスは、内因系経路（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）、外因系経路（ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）、および共通系経路（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２０１１．６２：４１－５７）で構成され、多種の酵素前駆体が順次活性化されることによって、このプロセスが持続的に促進及び増幅される連鎖反応である。凝固カスケードは、内因系経路（接触活性化経路とも称する）および外因系経路（組織因子経路とも称する）によって開始されて、ＦＸａを生成してから、共通系経路を経てトロンビン（ＦＩＩａ）を生成し、最終的にフィブリンを形成する。
内因系経路とは、第ＸＩＩ因子を活性化してＸＩａ－ＶＩＩＩａ－Ｃａ２＋－Ｐ Ｌ複合体を形成し、且つ第Ｘ因子を活性化するプロセスを指し、外因系経路とは、組織因子（ＴＦ）を放出することから、ＴＦ－ＶＩＩａ－Ｃａ２＋複合体を形成して因子Ｘを活性化することまでのプロセスを指す。共通系経路とは、因子Ｘａを形成した後、二つの経路が合併し、プロトロンビンを生成して最終的にフィブリンを形成するプロセスを指し、そのうち、ＦＸＩが内因系経路を維持するために必要であり、且つそれは凝固カスケードの増幅プロセスにおいて重要な役割を果たす。凝固カスケードにおいて、トロンビンは、ＦＸＩをフィードバック活性化することができ、活性化されたＦＸＩ（ＦＸＩａ）は、またトロンビンの大量生産を促進して、それによって凝固カスケードを増幅させる。このため、ＦＸＩの拮抗剤は、さまざまな血栓症の治療のために広く開発されている。
ワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）のような従来の抗凝固薬、並びにＦＸａ阻害剤（リバーロキサバン、アピキサバンなど）及びトロンビン阻害剤（ダビガトランエテキシレート、ヒルジンなど）のような近年発売された新薬はいずれも、優れた血栓形成抑制作用を有し、それらは著しい有効性で広大な心・脳血管疾患市場を占めている。しかしながら、それらの副作用がますます顕著になり、そのうち「出血のリスク（ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｒｉｓｋ）」が最も深刻な問題の１つである（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９１；３２５：１５３－８、Ｂｌｏｏｄ．２００３；１０１：４７８３－４７８８）。
研究により、血栓症モデルにおいて、ＦＸＩａ因子の阻害が血栓形成を効果的に抑制することができるが、より重度の血栓症の場合、ＦＸＩａは、ほとんど効果がないことを発見した（Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１６（１９）：３９８１－３９８９）。臨床統計によれば、ＦＸＩａの量を増やすとＶＴＥの有病率が高くなり（Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４：２８７８－２８８３）、しかも重度のＦＸＩａ欠乏症の人は、ＤＶＴを発症するリスクが低くなる（Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２０１１；１０５：２６９－２７３）ことを示した。
ＦＸＩａが現在血栓症の抑制に対する新たな標的であり、ＦＸＩａ阻害活性を有する化合物については、ＷＯ９６３０３９６、ＷＯ９９４１２７６、ＷＯ２０１３０９３４８４、ＷＯ２００４００２４０５、ＷＯ２０１３０５６０６０、ＷＯ２０１７００５７２５、ＷＯ２０１７／０２３９９２、ＷＯ２０１８０４１１２２などの特許出願が開示された。そのうち、現在バイエル社のアンチセンスオリゴヌクレオチドＢＡＹ－２３０６００１のみは、第ｉｉ相臨床試験に入る。
本発明の化合物は、より高い活性を有する。特に、本発明の化合物は、ヒトの血液に対して優れた抗凝固効果を示し、且つ良好な薬物動態学的活性を有し、心・脳血管疾患及び血栓症症状の効果的な治療及び／または予防に使用することができる。
本発明は、一連のオキソピリダジンアミド誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬分野での使用を提供する。
具体的に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、ここで、すべての変量が本明細書で定義されるとおりである。
Figure 2022550367000001
これらの化合物は、選択的因子ＸＩａ（Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ，ＦＸＩａと略称する）の阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及血栓塞栓症などの疾患を治療するための医薬品における当該化合物の使用をさらに関する。
具体的に、本発明は、以下の技術案により実現される。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩では、
Figure 2022550367000002
 Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され、
Ｘは、ハロゲン、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲンから選択され、
Ｙは、酸素原子、窒素原子及び結合から選択され、
Ｒ２は、水素原子、ベンゼン環、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルメチレン基から選択され、
Ｒ４は、アルキル基、ベンジル基、一つのＲ６で置換されたアリール基及びヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｒ６は、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、置換されたまたは置換されないアミド基、置換されたまたは置換されないオキソピペラジニル基、置換されたまたは置換されない２－ピペリジノニル基（２－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）から選択され、置換されたアミド基、置換されたオキソピペラジニル基、置換された２－ピペリジノニル基における置換基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基から選択され、
Ａｒは、一つまたは二つのＲ５で置換されたベンゼン環及びインドール、インダゾール、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、インドリン－２－オン、イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンから選択され、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホン酸基（ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、スルホンアミド基、アミド基から選択され、
Ｒ７は、水素原子、アルキル基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基から選択され、前記Ｃ１－４アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記アルコキシ基は、Ｃ１－４アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１－４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記アルコキシアルキル基は、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキル基から選択され、さらに、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、ブトキシブチル基などから選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択され、ハロゲン化アルキル基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がハロゲンで置換される基を指し、ヒドロキシアルキル基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がヒドロキシ基で置換される基を指し、ヘテロシクロアルキル基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がヘテロシクロで置換される基を指し、シクロアルキルメチレン基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がシクロアルキル基で置換される基を指す。
本発明の好ましい一形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は、４～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基は、
Figure 2022550367000003
 から選択される。前記アリール基は、フェニル基から選択される。前記ヘテロアリール基は、５～１２員ヘテロアリール基から選択され、前記５～１２員ヘテロアリール基は、
Figure 2022550367000004
 から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記Ｒ１は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基から選択され、
Ｘは、塩素、フッ素、トリフルオロメチル基から選択され、
Ｒ３は、水素原子から選択され、
Ｙは、結合であり、且つＲ２は水素原子または
Figure 2022550367000005
 であり、或いは、Ｙは、酸素原子であり、且つＲ２は水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ヒドロキシエチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、
Figure 2022550367000006
 、ＣＦ３ＣＨ２－から選択され、
Ｒ４は、フェニル基、４－フルオロフェニル基、４－ブロモフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、ベンジル基、イソプロピル基、
Figure 2022550367000007
 から選択され、
Ａｒは、
Figure 2022550367000008
 から選択され、
Ｒ７は、水素、メチル基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の化合物から選択される。
表ａ
Figure 2022550367000009
 表ｂ
Figure 2022550367000010
 表ｃ
Figure 2022550367000011
 表ｄ
Figure 2022550367000012
 表ｅ
Figure 2022550367000013
本発明の好ましい一形態では、前記薬学的に許容される塩とは、化合物と薬学的に許容される酸または塩基から調製されるものを指す。
本発明の好ましい一形態では、前記化合物の一つ以上の水素原子は、同位体である重水素で置換される。
本発明は、前記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩と、一種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することを他の目的とする。
本発明は、ＦＸＩａに関連する疾患、具体的には、血栓に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における製造の前記した式（Ｉ）的化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩の使用を提供することを他の目的とする。
本明細書で使用されている用語及び連語は、特に断りのない限り、以下のような意味を持つ。特別の定義がない場合、特定の用語または連語は、不確定または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それが対応する商品またはその有効成分を指すことを意図する。ここで用いられている用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形が頼りになる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、しかも、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合うことを指す。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明に発見した特定の置換基を有する化合物と薬学的に許容される酸または塩基から調製されるものを指す。
本発明に提供されている化合物は、塩の形態以外、プロドラッグの形態も存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件で容易に化学的に改変されて、本発明の化合物に変換される。また、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換されることができる。
本発明のある化合物は、水和物形態を含む、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在することができる。一般的に、溶媒和物の形態と非溶媒和物の形態とは、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在することができる。本発明は、すべての化合物がシスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにそれらのラセミ混合物および他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物を含むことを想定し、すべてのこれらの混合物が本発明の範囲内に属する。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子を存在してもよい。すべてのこれらの異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に属する。
光学活性（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体、ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬或いは他の従来の技術により調製されることができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得たいなら、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、そのうち、単純な必要とするエナンチオマーを提供するために、得られたジアステレオマー混合物を分離して、補助基を分裂させる。或いは、分子に塩基性の官能基（例えば、アミノ基）または酸性の官能基（例えば、カルボキシ基）を含有する時、適宜の光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成し、その後、本分野で知られている従来の方法によりジアステレオマーを分離した後、回收して単純なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーとの分離は、クロマトグラフィーにより達成され、クロマトグラフィーにおいて、キラル固定相を使用し、また、任意に、化学誘導体化法と組み合わせる（例えば、アミンからカーバメートを形成する）。
本発明の化合物分子の原子は、同位体であり、通常、同位体誘導体化により半減期の延長、クリアランスの低減、代謝の安定化及びｉｎ ｖｉｖｏ活性の向上などの効果を有する。さらに、少なくとも一つの原子が同じ原子数（陽子数）及び異なる質量数（陽子数と中性子数の和）を有する原子で置換される実施案を含む。本発明の化合物に含まれる同位体の実例は、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子を含み、それらがそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。特に、その減衰に伴って放射線を放出する放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃは、医薬品製剤またはｉｎ ｖｉｖｏ化合物の局所解剖学的検査に用いられることができる。安定な同位体は、その量によって減衰したり変化したりすることがなく、放射性でもないため、安全に使用することができる。本発明の化合物分子を構成する原子が同位体である場合、合成に用いられる試薬に代えて相応する同位体を含む的試薬を用いることにより、通用する方法で同位体を転化することができる。
本発明の化合物は、この化合物を構成する１つまたは複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、放射性同位体、例えば重水素（２Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）またはＣ－１４（１４Ｃ）を用いて化合物を標識してもよい。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明の化合物の１つまたは複数の水素原子が同位体である重水素（２Ｈ）で置換され、本発明の化合物が重水素で置換された後、半減期の延長、クリアランスの低減、代謝の安定化及びｉｎ ｖｉｖｏ活性の向上などの効果を有する。
前記同位体誘導体の調製方法は、通常、相間移動触媒法を含む。例えば、好ましい重水素化方法は、相間移動触媒（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、ＮＢｕ４ＨＳＯ４）を用いる。相間移動触媒を用いてジフェニルメタン化合物のメチレンプロトンを交換することにより、酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下で重水素化シラン（例えば、トリエチル重水素化シラン）でまたはルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）で重水素化ほう酸ナトリウムを用いて還元することに比べて、より高い重水素を導入する。
用語「薬学的に許容される担体」は、活性物質の生物学的活性を妨害することなく、且つ宿主または患者に毒性副作用をもたらすことなく、本発明の有効量の活性物質を送達することができる任意の製剤担体または媒体を指し、代表的な担体が水、油、野菜およびミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは、懸濁剤、増粘剤、経皮吸収促進剤などを含む。それらの製剤は、化粧品または局所医薬分野の当業者によく知られている。担体のその他の情報について、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、この文献の内容は、引用により本願に組み込まる。
用語「賦形剤」とは、通常有効な医薬組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び／または媒体と指す。
医薬品または薬理学的活性剤にとって、用語「有効量」または「治療有効量」とは、無毒であるが、所望の効果を達成できる、医薬品または薬剤の十分の用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、この組成物における他の一つの活性物質と併用する時に所期の効果を達すために必要な用量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、人の年齢及び一般状況に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個別の例において、適宜の有効量は、従来の試験に基づいて当業者によって決定してもよい。
用語「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、標的の障害、疾患または病症を効率的に治療することができる一つの化学物質を指す。
「任意」又は「任意に」とは、その後に述べた事項又は状況が発生する又は発生しない可能性があることを指し、且つこの表現は、前記事項又は状況が発生する場合、及び発生しない場合を含む。
Figure 2022550367000014
 は、結合を表す。
本発明の化合物は、以下に列挙される具体的な実施形態、それらが他の化学合成方法と組み合わせて形成する実施形態、および当業者が周知する実施形態を含む当業者が周知する様々な合成方法により調製でき、好ましい実施形態が本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
以下、実施例と併せて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の実施形態がこれらに限定されない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）により決定する。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）を単位とする。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－ＩＩＩ核磁気共鳴装置により測定し、測定溶媒がジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）、クロロホルム－ｄ（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準物質がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳは、ＩＳＱ ＥＣ質量分析装置（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、仕様：ＩＳＱ ＥＣ）により測定する。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００ ＨＰＬＣ ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィー分析装置を利用する。
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈラピッド調製装置は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ＋ＬＵＭＥＮ（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）を利用する。
薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートは、煙台銀龍ＨＳＧＦ２５４またはＧＦ２５４シリカゲルプレートを利用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートの規格が０．１７ｍｍ～０．２３ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーで製品を分離精製する時の規格が０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、通常、Ｒｕｓｈａｎ ＳｈａｎｇＢａｎｇ製シリカゲル１００～２００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
実施例１
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピロリジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000015
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－ブロモ－４－クロロ－２－ビニルベンゼンの合成
Figure 2022550367000016
 ２－ブロモ－５－クロロベンズアルデヒド（３．００グラム、１３．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）の溶液に溶解した。その後、上記した溶液にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．８６グラム、１６．０ミリモル）及びカリウムｔ－ブトキシド（３．００グラム、２７．０ミリモル）を加え、窒素ガスで３回置換した。６０℃で４時間撹拌した。
反応液に水５０ミリリットルを徐々に滴下して、希釈した。混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１００ミリリットル）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１５）で精製した。２．００グラムの油状物である１－ブロモ－４－クロロ－２－ビニルベンゼンを得た（収率：６６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１４。
ステップＢ：２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2022550367000017
 １－ブロモ－４－クロロ－２－ビニルベンゼン（１．２０グラム、５．５ミリモル）及び酢酸鉛（ＩＩ）（９．７０グラム、２２．０ミリモル）をジクロロメタン（３０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１０ミリリットル）を加えた。室温で４時間撹拌した。
小規模試験（５００ミリグラム原材料）を合わせ、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）で精製した。１．５０グラムの固体である２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アセトアルデヒドを得た（収率：８２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．２６。
ステップＣ：４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000018
 ２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アセトアルデヒド（１．５０グラム、６．４ミリモル）及び２－オキソ酢酸（７１３ミリグラム、９．６０ミリモル）を１，４－ジオキサン（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にモルホリン（５４７ミリグラム、６．４ミリモル）、塩酸（６モル／リットル、４．０ミリリットル）を加えた。１１０℃で１４時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製した。９００ミリグラムの固体である４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オンを得た（収率：５１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１６。
ステップＤ：５－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000019
 ４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（６００ミリグラム、２．０ミリモル）及びヒドラジン（１３２ミリグラム、４．１ミリモル）をエタノール（１０．０ミリリットル）に溶解した。室温で１６時間撹拌した。
反応液に水（５０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製した。３８０ミリグラムの白色固体である５－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６４．２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２０。
ステップＥ：（Ｒ）－４－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000020
 Ｄ－フェニル乳酸（２３．０グラム、１３８ミリモル）を乾燥のテトラヒドロフラン（４００ミリリットル）に溶解し、乾燥の三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（２０ミリリットル、２０７ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、５０℃まで加熱昇温して一定温度で３時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（２０グラム、１１０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６８ミリリットル、４１４ミリモル）を乾燥のテトラヒドロフラン（２００ミリリットル）に溶解し、乾燥の三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間置いた。
反応液に水を加えて反応をクエンチし、混合液を酢酸エチル（２００ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１００ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して、１９グラムの黄色固体である（Ｒ）－４－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝３４０．０９。
ステップＦ：（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000021
 （Ｒ）－４－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１９グラム、５５．７ミリモル）及びトリエチルアミン（２１．６ミリリットル、１６７．１ミリモル）をジクロロメタン（１００．０ミリリットル）に溶解した。氷浴で反応液に４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８．５グラム、１６５．６ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２００ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１００ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４０ミリリットル）で溶解し、撹拌しながらｎ－ヘキサン（４００ミリリットル）に滴下し、大量の白色固体を析出し、濾過し、フィルターケーキを回収して１１．２グラムの白色固体である（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３９ ｍｉｎ。
ステップＧ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000022
 ５－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３８０ミリグラム、１．３３ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８４０ミリグラム、１．６０ミリモル）をエタノール（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（３６７ミリグラム、２．６６ミリモル）を加え、室温で１８時間撹拌した。
反応液に水（５０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製した。４６０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．０６。
ステップＨ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000023
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３００ミリグラム、０．４９ミリモル）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２１３ミリグラム、０．５９ミリモル）を１，４－ジオキサン（１５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ミリグラム、０．０４９ミリモル）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。
反応液に塩酸（１モル／リットル、１０ミリリットル）を加え、１時間撹拌した。この混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製した。２５０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：７０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０３。
ステップＩ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピロリジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000024
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２４０ミリグラム、３５０ミリモル）をジクロロメタン（４ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して２０７ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：９５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，１４．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000025
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000026
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メチルピリジン－３（２Ｈ）－オン（８００ミリグラム、２．８ミリモル）及び２－ブロモ酢酸ｔ－ブチル（６７１ミリグラム、３．４ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（７９３ミリグラム、５．７ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した。
反応液に水（５０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をｎ－ヘキサン／酢酸エチルでスラリー化して７８０ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルを得た（収率：６９．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．０６。
ステップＢ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000027
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（７０ミリグラム、０．１７ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（４０ミリグラム、０．２０ミリモル）をテトラヒドロフラン（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３ミリリットル、０．３０ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で２時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）精製して５０ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルを得た（収率：５６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．０２。
ステップＣ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000028
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（５０ミリグラム、０．１ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮して４０ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸を得た（収率：９０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．０１。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000029
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸（４０ミリグラム、０．１０ミリモル）及び４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（２２ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１５１ミリグラム、０．５０ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７ミリグラム、０．３０ミリモル）を加えた。５０℃で３時間撹拌した。
反応液に水（３０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）精製して３５ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５８．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．１４。
ステップＥ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000030
 ４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４０ミリグラム、０．０６０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１８ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９８ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝５６２．０８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000031
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000032
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（１５０ミリグラム、０．３８ミリモル）及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１１４．７ミリグラム、０．４６ミリモル）をテトラヒドロフラン（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ミリリットル、０．５０ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で２時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製して１２０ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルを得た（収率：５６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．１４。
ステップＢ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000033
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチル（３０ミリグラム、０．０５０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮して２４ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸を得た（収率：８８．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．０２。
ステップＣ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000034
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸（２４ミリグラム、０．０４７ミリモル）及び４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（１１ミリグラム、０．０５７ミリモル）を酢酸エチル（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（５９ミリグラム、０．１９ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．４ミリグラム、０．１４ミリモル）を加えた。５０℃で３時間撹拌した。
反応液に水（３０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して２８ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８７．５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０．１０。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000035
 ４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２８ミリグラム、０．０４０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１２ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１５ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝６２３．９４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオニル）オキシ）安息香酸の合成
Figure 2022550367000036
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（４－ブロモフェニル）メタノールの合成
Figure 2022550367000037
 ４－ブロモ安息香酸メチル（２．０グラム、９．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水素化リチウムアルミニウム（７００ミリグラム、１８．６ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した。
反応液にメタノール（１００ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、その後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、１．３グラムの白色油状物である（４－ブロモフェニル）メタノールを得た（収率：８７．５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．０２。
ステップＢ：４－イソプロピルピペラジン－２－オンの合成
Figure 2022550367000038
 ピペラジン－２－オン（２．０グラム、２０ミリモル）をメタノール（５０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にアセトン（５．８ミリグラム、１５０ミリモル）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６グラム、４０ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した。
反応液にメタノール（５０ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、その後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して２．８グラムの白色油状物である４－イソプロピルピペラジン－２－オンを得た（収率：１００％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．８２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３．０４。
ステップＣ：１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－４－イソプロピル－２－オンの合成
Figure 2022550367000039
 （４－ブロモフェニル）メタノール（７００ミリグラム、３．７ミリモル）及び４－イソプロピルピペラジン－２－オン（１グラム、７．４ミリモル）をトルエン（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸セシウム（２．４グラム、７．４ミリモル）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（６５９ミリグラム、７．４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（７１２ミリグラム、３．７ミリモル）を加え、反応系を窒素ガスで３回置換した。１００℃で１８時間撹拌した。
反応液に水（１００ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して７５０ミリグラムの白色固体である１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－４－イソプロピル－２－オンを得た（収率：８０．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１６。
ステップＤ：１－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４－イソプロピル－２－オンの合成
Figure 2022550367000040
 １－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－４－イソプロピル－２－オン（１５０ミリグラム、０．６ミリモル）をジクロロメタン（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に三臭化りん（３２４ミリグラム、１．２ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。９０ミリグラムの白色油状物である１－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４－イソプロピル－２－オンを得た（収率：８０．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１２。
ステップＥ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－）ｔ－ブチル）フェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000041
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（５０ミリグラム、０．１２ミリモル）及び１－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４－イソプロピル－２－オン（４７ミリグラム、０．１５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１９ミリリットル、０．１９ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で２時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して２０ミリグラムの黄色油状物である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－）ｔ－ブチル）フェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルを得た（収率：２５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．１０。
ステップＦ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－）ｔ－ブチル）フェニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000042
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－）ｔ－ブチル）フェニル）プロピオン酸ｔ－ブチル（２０ミリグラム、０．０３０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１７ミリグラムの白色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－）ｔ－ブチル）フェニル）プロピオン酸を得た（収率：９３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２５。
ステップＧ：４－（（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン）ｔ－ブチル－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000043
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－）ｔ－ブチル）フェニル）プロピオン酸（１７ミリグラム、０．０２９ミリモル）及び４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（７ミリグラム、０．０３５ミリモル）を酢酸エチル（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（４５ミリグラム、０．１４ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１ミリグラム、０．０８７ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で３時間撹拌した。
反応液に水（３０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して８ミリグラムの黄色固体である４－（（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン）ｔ－ブチル－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８７．５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４２．１６。
ステップＨ：４－（（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン）ｔ－ブチル－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000044
 ４－（（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン）ｔ－ブチル－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８ミリグラム、０．０１ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１．７ミリグラムの白色固体である４－（（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン）ｔ－ブチル－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８８ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝６８４．２１。
実施例５
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピロリジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－（エトキシエチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000045
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure 2022550367000046
 ２－オキソピペリジン－４－カルボン酸メチル（１．０グラム、６．３ミリモル）をテトラヒドロフラン／メタノール＝１：１（１００．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（５５０ミリグラム、２５．０ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した。
反応液にメタノール（１００ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、その後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して５００ミリグラムの白色油状物である４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オンを得た（収率：６１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０．１０。
ステップＢ：４－メチルベンゼンスルホン酸（２－オキソピペリジン－４－イル）メチルの合成
Figure 2022550367000047
 ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オン（５００ミリグラム、３．８ミリモル）をアセトニトリル（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．４６グラム、７．７ミリモル）及びトリエチルアミン（９５９ミリグラム、９．５ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で３時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して５３０ミリグラムの白色固体である４－メチルベンゼンスルホン酸（２－オキソピペリジン－４－イル）メチルを得た（収率：４８．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１５。
ステップＣ：４－（エトキシメチル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure 2022550367000048
 ４－メチルベンゼンスルホン酸（２－オキソピペリジン－４－イル）メチル（３８０ミリグラム、１．３ミリモル）をエタノール（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水素化ナトリウム（１０７ミリグラム、２．６ミリモル）を加えた。５０℃で３時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して１８０ミリグラムの白色固体である４－（エトキシメチル）ピペリジン－２－オンを得た（収率：８５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．０６。
ステップＤ：３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000049
 ２－アミノ－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸（４．０グラム、１６ミリモル）をテトラヒドロフラン／水＝２：１（６０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化ナトリウム（１．３グラム、３２ミリモル）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（５．３６グラム、２４．５ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。白色固体が析出した。混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して６．３グラムの白色固体である３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸を得た（収率：１１２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７３ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０４。
ステップＥ：４－（３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000050
 ３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸（６．３グラム、１８．３ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（３．９グラム、２０．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．７グラム、３６．６ミリモル）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（１０．４グラム、２７．４ミリモル）を加えた。反応系を窒素ガスで３回置換し、室温で４時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を徐々に滴下して反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）で精製した。７．８グラムの白色固体である４－（３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２３。
ステップＦ：４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000051
 ４－（３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２グラム、３．８ミリモル）をトルエン（４０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に４－（エトキシメチル）ピペリジン－２－オン（３０２ミリグラム、１．９ミリモル）、炭酸セシウム（１．２５グラム、３．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（３３９ミリグラム、３．８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６６ミリグラム、１．９ミリモル）を加え、反応系を窒素ガスで３回置換した。１００℃で１８時間撹拌した。
反応液に水（１００ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して３３０ミリグラムの白色固体である４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：１５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６６ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．１１。
ステップＧ：４－（２－アミノ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000052
 ４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３３０ミリグラム、０．５５ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮して２３０ミリグラムの白色固体である４－（２－アミノ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：９６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２６。
ステップＨ：４－（２－クロロ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000053
 ４－（２－アミノ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸（２３０ミリグラム、０．５２ミリモル）を塩酸（６モル／リットル、１０ミリリットル）に溶解した。その後、０℃で、上記した溶液に亜硝酸ナトリウム（８０ミリグラム、１．１０ミリモル）を加え、０℃で、４時間撹拌した。
この反応液をジクロロメタン（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して１５０ミリグラムの白色固体である４－（２－クロロ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１５。
ステップＩ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピロリジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－（エトキシエチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000054
 ４－（２－クロロ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸（１５０ミリグラム、０．３３ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メチルピリジン－３（２Ｈ）－オン（１３９ミリグラム、０．５０ミリモル）、炭酸カリウム（９２ミリグラム、０．６６ミリモル）、ヨウ化カリウム（５ミリグラム、０．０３０ミリモル）を加え、７０℃で２時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ミリリットル）を加えて希釈した。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製して５ミリグラムの４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピロリジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－（エトキシエチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．３７。
実施例６
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000055
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000056
 ５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４０２ミリグラム、１．２９ミリモル）、（２－ブロモエトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．２４グラム、５．１７ミリモル）及び炭酸カリウム（７１４ミリグラム、５．１７ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ミリリットル）に溶解し、窒素ガスで保護し、８０℃で３時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（２０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１）で精製した。２００ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３３．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝５．１３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１０。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000057
 １－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（１５６ミリグラム、０．５５ミリモル）、５－ブロモ－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．４３ミリモル）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３５ミリグラム、０．０４３ミリモル）及び炭酸ナトリウム（９２ミリグラム、０．８６ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（３ミリリットル）／エタノール（０．４ミリリットル）／水（０．４ミリリットル）の混合溶媒に溶解し、窒素ガスで保護し、９０℃で２．５時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（２０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５／２）で精製した。８５ミリグラムの白色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３６．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．９３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２０。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000058
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８５ミリグラム、０．１５６ミリモル）、硝酸セリウムアンモニウム（２５８ミリグラム、０．４７０ミリモル）をアセトニトリル（３．０ミリリットル）／水（１．０ミリリットル）の混合溶媒に溶解し、３時間後に硝酸セリウムアンモニウム（６０２ミリグラム、１．１０ミリモル）をさらに追加し、室温で引き続き撹拌して２．５時間反応した。
水で反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（１０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（１０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１）で精製した。３０ミリグラムの白色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６３．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝２．８０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１０。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000059
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４４ミリグラム、０．１４３ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８３ミリグラム、０．１５７ミリモル）及び炭酸カリウム（４０ミリグラム、０．２８６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ミリリットル）に溶解し、４５℃で６．５時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（５０ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（１０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（１０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）で精製した。３１ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３４．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．１９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．１６。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000060
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３１ミリグラム、０．０４９ミリモル）をジクロロメタン（５．０ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を滴下し、室温で引き続き２．５時間反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥してからメタノールで溶解し、その後、溶液系にｎ－ヘキサンを滴下し、大量の固体が析出し、室温で引き続き１時間撹拌し、濾過して１０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：３５．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝３．６４ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７４．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．４，７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000061
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000062
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．１グラム、３．９ミリモル）及び炭酸カリウム（１．１グラム、７．９ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ミリリットル）に溶解し、窒素ガスで保護し、室温で２－ブロモ酢酸ｔ－ブチル（９２２ミリグラム、４．７ミリモル）を加え、引き続き撹拌して４時間反応した。
反応液を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ミリリットル×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１）で精製した。１．３グラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルを得た（収率：８５．０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000063
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（７０ミリグラム、０．１８ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－メチルベンゼン（６６ミリグラム、０．３５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４．０ミリリットル）に溶解し、マイナス７８℃まで降温し、撹拌して１０分間反応し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７００ミリリットル、１．０モル／リットルでテトラヒドロフランに溶解する）を滴下し、マイナス７８℃で引き続き撹拌して２時間反応した。
反応液を水でクエンチし、酢酸エチル（２０ミリリットル×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１）で精製した。８０ミリグラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチルを得た（収率：８９．０％）。
ステップＣ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000064
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチル（８０ミリグラム、０．１６ミリモル）をジクロロメタン（１．５ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で引き続き４時間反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥して７０ミリグラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸を得た（収率：９９．０％）。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000065
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸（２５ミリグラム、０．０５７ミリモル）、４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（１１ミリグラム、０．０５７ミリモル）、１－プロピルホスホン酸無水物（９１ミリグラム、０．２８５ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９ミリリットル、０．１７１ミリモル）を酢酸エチル（２．０ミリリットル）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（５０ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（１０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（１０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）で精製した。１１ミリグラムの４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３２．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．６７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１９。
ステップＥ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000066
 ４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１１ミリグラム）をジクロロメタン（２．５ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で撹拌して５０分間反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥してからメタノールで溶解し、その後、溶液系にｎ－ヘキサンを滴下し、大量の固体が析出し、室温で１時間引き続き撹拌し、濾過して７．６ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：７６．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000067
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000068
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（７０ミリグラム、０．１８ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－３－メチルベンゼン（６６ミリグラム、０．３５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４ミリリットル）に溶解し、マイナス７８℃まで降温し、撹拌して１０分間反応し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７００ミリリットル、１．０モル／リットルでテトラヒドロフランに溶解する）を滴下し、マイナス７８℃引き続き撹拌して２時間反応した。
反応液を水でクエンチし、酢酸エチル（２０ミリリットル×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１）で精製した。８０ミリグラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチル（収率：８９．０％）を得た。
ステップＢ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000069
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチル（８０ミリグラム、０．１６ミリモル）をジクロロメタン（１．５ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で４時間引き続き反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥して７０ミリグラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸を得た（収率：９９．０％）。
ステップＣ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000070
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸（３８ミリグラム、０．０８６ミリモル）、４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（１７ミリグラム、０．０８６ミリモル）、１－プロピルホスホン酸無水物（１３７ミリグラム、０．４３０ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３ミリリットル、０．２５８ミリモル）を酢酸エチル（２．０ミリリットル）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（５０ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（１０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（１０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）で精製した。１９ミリグラムの４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３６．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．６７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１９。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000071
 ４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１９ミリグラム）をジクロロメタン（２．５ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で撹拌して２時間反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥してからメタノールで溶解し、その後、溶液系にｎ－ヘキサンを滴下し、大量の固体が析出し、室温で１時間引き続き撹拌し、濾過して９．５ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５５．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．４，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000072
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022550367000073
 （Ｒ）－２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオン酸メチル（５．００グラム、２７．８ミリモル）をジクロロメタン（３０．０ミリリットル）に溶解し、２，６－ジメチルピリジン（３．４７グラム、３３．３ミリモル）を加え、その後、マイナス１０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４ミリリットル、３３．３ミリモル）を徐々に加え、撹拌して３０分間反応した。
反応液に水（２０ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ミリリットル）を反応液に加え、混合液を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１００／５）で精製した。５．１グラムの無色油状である（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロピオン酸メチルを得た（収率：５９．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．２４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２８。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチルの合成
Figure 2022550367000074
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリジン－３（２Ｈ）－オン（１．２グラム、４．３ミリモル）及びリン酸カリウム（５．４グラム、２５．８ミリモル）を酢酸エチル（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロピオン酸メチル（６．７グラム、２１．６ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応液に水（５ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。酢酸エチル（１００ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。１．２グラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチルを得た（収率：６３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１１。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸の合成
Figure 2022550367000075
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチル（１．２０グラム、２．７２ミリモル）をメタノール（１５．０ミリリットル）及び水（６．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム一水和物（２１７ミリグラム、５．４４ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を４～５に調整した。酢酸エチル（１００ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／０）で精製した。４６０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸を得た（収率：３９．６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．０９。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000076
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（５９ミリグラム、０．１３８ミリモル）、キノキサリン－６－アミン（２４ミリグラム、０．１６６ミリモル）を酢酸エチル溶液（５．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９ミリグラム、０．６９０ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１７５ミリグラム、０．５５２ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して８時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。得られた残留物をＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：１６）で精製して粗生成物８０ミリグラムを得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、９ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロピオンアミドを得た（収率：１１．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．１５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１１．４，５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝３６．４，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000077
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000078
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（８３ミリグラム、０．１９５ミリモル）、キノキサリン－６－アミン（２８．６ミリグラム、０．１９５ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５１ミリグラム、１．９５ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（２４８ミリグラム、０．７８０ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１８時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。得られた残留物をＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）で精製して粗生成物８０ミリグラムを得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、精製して５０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：４６．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝ ３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝３２．０，３０．０，６．９Ｈｚ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000079
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミンの合成
Figure 2022550367000080
 ５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ミリグラム、１．２３ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、酢酸（１ミリリットル）、鉄粉（６８７ミリグラム、１２．３ミリモル）を加え、８０℃まで昇温して４時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、ｐＨを７～８に調整し、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、濃縮して１５０ミリグラムの黄色固体である１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミンを得た（収率：９２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ０．６０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４．０６。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000081
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（６５ミリグラム、０．１５０ミリモル）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミン（２２ミリグラム、０．１６７ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９３ミリグラム、１．５ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１９０ミリグラム、０．６ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して４時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、精製して６．０５ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：７．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．０７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．１５。
実施例１２
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソジヒドロインドール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000082
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オンの合成
Figure 2022550367000083
 ５－ニトロインドール－２－オン（２００ミリグラム、１．１２ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、酢酸（１．０ミリリットル）、鉄粉（６２９ミリグラム、１１．２ミリモル）を加え、８０℃まで昇温して４時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７～８に調整し、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、濃縮して１５０ミリグラムの黄色固体である５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オンを得た（収率：８８．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．６１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５．０９。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソジヒドロインドール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000084
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（６５ミリグラム、０．１５０ミリモル）、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オン（２５ミリグラム、０．１６７ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えた（１９３ミリグラム、１．５ミリモル）。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１９０ミリグラム、０．６ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、精製して２．４２ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソジヒドロインドール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：２．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．１５。
実施例１３
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロベンズアミドの合成
Figure 2022550367000085
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－フルオロ－４－ニトロベンズアミドの合成
Figure 2022550367000086
 ２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２００ミリグラム、１．０８ミリモル）、アンモニア（４．３ミリリットル、０．５モルテトラヒドロフラン溶液）を酢酸エチル溶液（５．０ミリリットル）に溶解し、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物を加えた（１．３７グラム、４．３２ミリモル）。室温で３時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。シリカゲルカラムで精製して１８０ミリグラムのオフホワイト色固体である２－フルオロ－４－ニトロベンズアミドを得た（収率：９０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．４５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．０２。
ステップＢ：４－アミノ－２－フルオロベンズアミドの合成
Figure 2022550367000087
 ２－フルオロ－４－ニトロベンズアミド（１８０ミリグラム、０．９７ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、酢酸（１ミリリットル）、鉄粉（６６９ミリグラム、９．７ミリモル）を加え、８０℃まで昇温して４時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７～８に調整し、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、濃縮して１４０ミリグラムの黄色固体である４－アミノ－２－フルオロベンズアミドを得た（収率：９３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝１．１５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．０５。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロベンズアミドの合成
Figure 2022550367000088
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（１５．９ミリグラム、０．１ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１６ミリグラム、０．９ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１１４ミリグラム、０．３６ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、精製して２．４７ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロベンズアミドを得た（収率：４．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．８３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１４。
実施例１４
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000089
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：４－アミノ－２－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000090
 ２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２００ミリグラム、１．１２ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、酢酸（１ミリリットル）、鉄粉（６２９ミリグラム、１１．２ミリモル）を加え、８０℃まで昇温して４時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７～８に調整し、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、濃縮して１５０ミリグラムの黄色固体である４－アミノ－２－フルオロ安息香酸を得た（収率：８９．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．０３。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000091
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、４－アミノ－２－フルオロ安息香酸（１６ミリグラム、０．１０ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１６ミリグラム、０．９ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１１４ミリグラム、０．３６ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、１．２８ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロ安息香酸を得た（収率：２．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝ ３．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１２。
実施例１５
（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－２－ギ酸の合成
Figure 2022550367000092
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｒ）－５－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000093
 Ｄ－フェニル乳酸（１．００グラム、６．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（０．７ミリリットル、９．０ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、５０℃までに加熱昇温して一定温度で３時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。５－アミノ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（１．６グラム、４．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリリットル、１８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応完了まで監視した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２００ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１００ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）精製して１．０グラムの黄色固体である（Ｒ）－５－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルを得た（収率：３４．７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５３ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３８。
ステップＢ：（Ｒ）－５－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000094
 （Ｒ）－５－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（３３０ミリグラム、０．７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ミリリットル、２．１ミリモル）をジクロロメタン（１０．０ミリリットル）に溶解した。氷浴で、反応液に４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２１ミリグラム、１．０ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４ミリリットル）で溶解し、撹拌しながらｎ－ヘキサン（６０ミリリットル）に滴下し、大量の白色固体が析出し、濾過し、フィルターケーキを回収して４４０ミリグラムの白色固体である（Ｒ）－５－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルを得た（収率：９６．７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７５ ｍｉｎ ， ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６８８．０９。
ステップＣ：（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000095
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ミリグラム、０．３６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（１００ミリグラム、０．７２ミリモル）及び（Ｒ）－５－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（２４０．０ミリグラム、０．３６ミリモル）を加えた。室温で１２時間撹拌した。
反応液に水を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。６５ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルを得た（収率：２４．４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．９２ ｍｉｎ ， ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４１．２０。
ステップＤ：（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－２－ギ酸の合成
Figure 2022550367000096
 （Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（６５ミリグラム、０．０９ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して７ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－２－ギ酸を得た（収率：１１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000097
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000098
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．５グラム、１．６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（４４２ミリグラム、３．２ミリモル）及びヨードエタン（３８０ミリグラム、２．４ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して２８０ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５１．３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１／３３９。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000099
 室温で、５－ブロモ－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２８０ミリグラム、０．８２ミリモル）、１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（２８０ミリグラム、１．０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１８０ミリグラム、１．７ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶剤（１０ミリリットル、ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５９ミリグラム、０．０７ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して２時間反応した。
反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、ろ液と洗浄液とを合わせ、減圧濃縮した。得られた残留物に水（５０ミリリットル）を加え、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）で精製した。１２０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１２。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000100
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２０ミリグラム、０．２９ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（１．５グラム、２．９ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。６４ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７５．６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０９。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000101
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６４ミリグラム、０．２２ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１７０ミリグラム、０．３３ミリモル）及び炭酸カリウム（６１ミリグラム、０．４４ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。５８ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：４３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１８。
ステップＧ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000102
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５８ミリグラム、０．０９ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン及びｎ－ヘキサンでスラリー化し、精製して１９ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：３６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］ ＋＝５６０．０８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．３，１８．９，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（４－スルファモイルフェニル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000103
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチルの合成
Figure 2022550367000104
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２３０ミリグラム、０．８３ミリモル）、（Ｒ）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオン酸メチル（４５０ミリグラム、１．２ミリモル）及び炭酸カリウム（２３０ミリグラム、１．６７ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ミリリットル）に加え、室温で６時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。２７０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチルを得た（収率：７４．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．０９。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸の合成
Figure 2022550367000105
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチル（２７０ミリグラム、０．６１ミリモル）を６Ｎ塩酸溶液（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、５０℃まで昇温して一定温度で１２時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨを弱酸性に調整した。混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。２４０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸を得た（収率：９２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．０５。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（４－スルファモイルフェニル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000106
 窒素ガスで保護し、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（３３ミリグラム、０．１２ミリモル）、スルホンアミド（５２ミリグラム、０．３５ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ミリリットル）を酢酸エチル（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル、５０％酢酸エチル溶液）に溶解した。一定温度の７０℃で１５時間撹拌した。
反応液に水を加えて（１０ミリリットル）反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、６ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（４－スルファモイルフェニル）プロピオンアミドを得た（収率：１５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．０６。
実施例１８
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸の合成
Figure 2022550367000107
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（２Ｒ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（ジチオ（－４，１－フェニレン））ビス（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）の合成
Figure 2022550367000108
 Ｄ－フェニル乳酸（０．６グラム、３．６ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（０．８ミリリットル、１０．８ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、７０℃まで加熱昇温して一定温度で５時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。４，４’－ジチオジアニリン（８９０ミリグラム、３．６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２ミリリットル、１０．８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応完了まで監視した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して１．２グラムの黄色固体である（２Ｒ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（ジチオ（－４，１－フェニレン））ビス（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）を得た（収率：３８．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７２ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．０８。
ステップＢ：（Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸の合成
Figure 2022550367000109
 （２Ｒ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（ジチオ（－４，１－フェニレン））ビス（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）（３００ミリグラム、０．５２ミリモル）をアセトニトリル（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に３０％過酸化水素水溶液（２．０ミリリットル）を加えた。一定温度の５０℃で５時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨを弱酸性に調整した。混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。３００ミリグラムの黄色固体である（Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸を得た（収率：８６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．８３ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝３３７．９５。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸の合成
Figure 2022550367000110
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３３ミリグラム、０．１２ミリモル）及び炭酸カリウム（３３ミリグラム、０．２４ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にヨウ化カリウム（４０ミリグラム、０．２４ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸（４０ミリグラム、０．１８ミリモル）を加えた。一定温度の５０℃で４０時間撹拌した。
反応液に水を加えて（１０ミリリットル）反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１６ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸を得た（収率：２３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．９６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．１２。
実施例１９
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000111
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000112
 室温で、ブロモマレイン酸無水物（２．００グラム、１１．３ミリモル）及び４－メトキシベンジルヒドラジン塩酸塩（２．１３グラム、１１．３ミリモル）を氷酢酸（５０．０ミリリットル）に加え、１００℃で３時間反応した。
反応完了し、室温まで冷却し、反応液を水に注ぎ、大量の固体が析出し、しばらく撹拌してから吸引濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、フィルターケーキを乾燥して１．５０グラムの淡黄色固体である５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得、精製しなく、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．４４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０３。
ステップＢ：５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000113
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．５０グラム、４．８２ミリモル）及び炭酸カリウム（２．６６グラム、１９．２９ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、ヨードメタン（１．２ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。１．１０グラムの白色固体である５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７０．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．０１。
ステップＣ：６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコールの合成
Figure 2022550367000114
 室温で、２－ブロモ－４－クロロアセトフェノン（５．００グラム、２１．４１ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．１６グラム、３２．１２ミリモル）及び酢酸カリウム（４．２０グラム、４２．８２ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、１，４－ジオキサン（６０．０ミリリットル）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７５グラム、２．１４ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、８０℃まで昇温して３時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、セライトで吸引濾過し、酢酸エチルでフィルターケーキを洗浄し、ろ液を酢酸エチル（８０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５０）で精製した。２．１グラムの黄色固体である６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコールを得た（収率：３５．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝２７９．０８。
ステップＤ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000115
 室温で、５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．１０グラム、３．３９ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（９４９ミリグラム、３．３９ミリモル）及び炭酸ナトリウム（７１８ミリグラム、６．７８ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４９ミリグラム、０．３４ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。６７６ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．０７。
ステップＥ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000116
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６７６ミリグラム、１．７０ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（７．４６グラム、１３．６０ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。２３８ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．２３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．０８。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000117
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ミリグラム、０．１８ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１１３ミリグラム、０．２２ミリモル）及び炭酸カリウム（５０ミリグラム、０．３６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。７５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．５３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．１３。
ステップＧ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000118
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（７５ミリグラム、０．１２ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥してオイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して５０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：７６．５％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５４４．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000119
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000120
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．５０グラム、４．８２ミリモル）及び炭酸カリウム（２．６６グラム、１９．２９ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．８ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。１．３２グラムの白色固体である５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７４．９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．３９。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000121
 室温で、５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．３２グラム、３．６１ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（１．０１グラム、３．６１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（７６５ミリグラム、７．２２ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６３．２ミリグラム、０．３６ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。６８５ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４３．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４３９．１３。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000122
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６８５ミリグラム、１．５６ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル： 水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（６．８５グラム、１２．５９ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。２２３ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４４．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．０４。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000123
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ミリグラム、０．１６ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１００ミリグラム、０．１９ミリモル）及び炭酸カリウム（４４ミリグラム、０．３２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。６３ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６２．５％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．７７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．１９。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000124
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（６３ミリグラム、０．１０ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して５０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：８５．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２０ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８４．１４。
実施例２１
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000125
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000126
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ミリグラム、１．６１ミリモル）及び炭酸カリウム（９００ミリグラム、６．５２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、２－ブロモエチルメチルエーテル（０．６ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。３３３ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５５．９％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０３。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000127
 室温で、５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３３３ミリグラム、０．９０ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（２５３ミリグラム、０．９０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１９２ミリグラム、１．８１ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４ミリグラム、０．０９ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。１８６ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１５。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000128
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１８６ミリグラム、０．４２ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（２．３０グラム、４．２０ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。８９ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．２５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１０。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000129
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８９ミリグラム、０．２８ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１６０ミリグラム、０．３０ミリモル）及び炭酸カリウム（７７ミリグラム、０．５６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。１４０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：７８．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．５２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．２０。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000130
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１４０ミリグラム、０．２２ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して６８ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５２．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８８．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000131
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－イソプロピル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000132
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ミリグラム、１．６１ミリモル）及び炭酸カリウム（９００ミリグラム、６．５２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、２－ヨードメタン（０．６ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。２１２ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－６－イソプロピル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３７．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．０２。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロピル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000133
 室温で、５－ブロモ－６－イソプロピル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２１２ミリグラム、０．６０ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（１６９ミリグラム、０．６０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１２８ミリグラム、１．２０ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９ミリグラム、０．０６ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。１２７ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロピル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２４ ｍｉｎ。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000134
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロピル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２７ミリグラム、０．３０ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル： 水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（１．６４グラム、２．９９ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。４７ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．５５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．０８。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000135
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４７ミリグラム、０．１５ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８９ミリグラム、０．１７ミリモル）及び炭酸カリウム（４３ミリグラム、０．３１ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。８０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．８５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．１５。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸
Figure 2022550367000136
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８０ミリグラム、０．１３ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して４０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５３．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７２．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２３
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000137
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000138
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３５０ミリグラム、１．１３ミリモル）及び炭酸カリウム（５３５ミリグラム、３．８８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（０．６ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／５）で精製した。１２３ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：２７．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．９７。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000139
 室温で、５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２３ミリグラム、０．３１ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（８８ミリグラム、０．３２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（６６ミリグラム、０．６２ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ミリグラム、０．０３ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。６４ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４５．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．０９。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000140
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６４ミリグラム、０．１４ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（７５１ミリグラム、１．３７ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。３０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６４．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．５７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０４。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000141
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ミリグラム、０．０９ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（６９ミリグラム、０．１３ミリモル）及び炭酸カリウム（２４ミリグラム、０．１８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。８０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５５．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．１８。
ステップＥ：（Ｓ）－４－２－４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000142
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３０ミリグラム、０．０５ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して１４ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－２－４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４５．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６１２．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000143
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000144
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ミリグラム、１．６１ミリモル）及び炭酸カリウム（８９０ミリグラム、６．４５ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、１００℃で１５分間撹拌し、この温度で、３－ｐ－トリルオキシオキセタン（１．４７グラム、６．４４ミリモル）を加え、引き続き一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。３３０ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５５．９％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．６２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．０３。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000145
 室温で、５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３３０ミリグラム、０．９０ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（２５２ミリグラム、０．９０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１９１ミリグラム、１．８０ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６ミリグラム、０．０９ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。８０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：２０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．０８。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000146
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８０ミリグラム、０．１８ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（７９０ミリグラム、１．４４ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。３０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．０９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０７。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000147
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ミリグラム、０．０９ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（６９ミリグラム、０．１３ミリモル）及び炭酸カリウム（２４ミリグラム、０．１８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。８０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：７７．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．１６。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000148
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４５ミリグラム、０．０７ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して１１ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８２ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８６．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000149
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000150
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６００ミリグラム、１．９３ミリモル）及び炭酸カリウム（１．０７グラム、７．７２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、１００℃で１５分間撹拌し、この温度で、ジフルオロブロモ酢酸エチル（１．０ミリリットル）を加え、引き続き１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。２７０ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３８．９％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．９７。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000151
 室温で、５－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２７０ミリグラム、０．７５ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（２１０ミリグラム、０．７５ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１６０ミリグラム、１．５０ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９ミリグラム、０．０８ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。１１０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３３．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０７。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000152
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１１０ミリグラム、０．２５ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（１．１０グラム、２．００ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。５０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６４．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０２。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000153
 室温で、固体５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ミリグラム、０．１６ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（９２ミリグラム、０．１８ミリモル）及び炭酸カリウム（４４ミリグラム、０．３２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。５５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５６．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．５４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．１４。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000154
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５５ミリグラム、０．０９ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して２０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：３８．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８０．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000155
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酪酸メチル
Figure 2022550367000156
 （Ｒ）－２－ヒドロキシル－３－フェニル酪酸メチル（３．００グラム、１４．４１ミリモル）をジクロロメタン（２５．０ミリリットル）に溶解し、２，６－ジメチルピリジン（２．０ミリリットル）を加え、その後、マイナス１０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．０ミリリットル）を徐々に加え、撹拌して３０分間反応した。
反応液に水（３０ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ミリリットル）を反応液に加え、混合液を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２０／１）で精製した。２．０グラムの無色油状である（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酪酸メチルを得た（収率：４２．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４３ ｍｉｎ。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル酪酸メチルの合成
Figure 2022550367000157
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．５０ミリモル）及びリン酸カリウム（４２５ミリグラム、２．００ミリモル）を酢酸エチル（６．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酪酸メチル（２０４ミリグラム、０．６０ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応液に水（１ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。１１０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル酪酸メチルを得た（収率：４６．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．０６。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル酪酸の合成
Figure 2022550367000158
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル酪酸メチル（１１０ミリグラム、０．２３ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（４．０ミリリットル）に溶解した。９０℃で一晩反応した。
反応完了し、マイナス１０℃まで冷却し、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（３０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。１００ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル酪酸を得た。精製しなく、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１０。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000159
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル酪酸（１００ミリグラム、０．２３ミリモル）、４－アミノ－安息香酸ｔ－ブチル （５３ミリグラム、０．２７ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．５ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。１００ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６９．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．２０。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000160
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１００ミリグラム、０．１６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して７０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸を得た（収率：７８．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０５ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５５８．０６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000161
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000162
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、２－クロロ－４－アミノ－安息香酸メチル（２１ミリグラム、０．１１ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。３５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸メチルを得た（収率：６６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０５。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000163
 （Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸メチル（３５ミリグラム、０．０６ミリモル）をメタノール（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム一水和物（５ミリグラム、０．１１ミリモル）の水溶液（１．０ミリリットル）を加えた。５０℃で一晩撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）で精製した。６ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸を得た（収率：１７．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７８．０４。
実施例２８
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸の合成
Figure 2022550367000164
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000165
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、２－メトキシ－４－アミノ－安息香酸メチル （２２ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。５０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸メチルを得た（収率：９４．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１１。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸の合成
Figure 2022550367000166
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸メチル（５０ミリグラム、０．０８ミリモル）をメタノール（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム一水和物（８．４ミリグラム、０．１６ミリモル）の水溶液（１．０ミリリットル）を加えた。５０℃で４時間撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２／１） で精製した。６ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸を得た（収率：１３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９３ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７４．０９。
実施例２９
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸の合成
Figure 2022550367000167
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000168
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、２－ヒドロキシル－４－アミノ－安息香酸メチル（１９ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。６ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸メチルを得た（収率：５５．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２７ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７６．２３。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸の合成
Figure 2022550367000169
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（３０ミリグラム、０．０５ミリモル）をメタノール（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム一水和物（５ミリグラム、０．１１ミリモル）の水溶液（１．０ミリリットル）を加えた。５０℃で４時間撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）で精製した。５ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸を得た（収率：１７．９％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５６０．０７。
実施例３０
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000170
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000171
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、６－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１８ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。１０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：１９．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８０ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５６７．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000172
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000173
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、６－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１８ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋な酢酸エチル）で精製した。１５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：２９．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７０．１７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000174
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）プロパン－１－オンの合成
Figure 2022550367000175
 公知の方法（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１０， ４９（４６）， ８７２９－８７３２）によって、２－ブロモ－４－クロロ－１－ヨードベンゼン（２．００グラム、６．３０ミリモル）を２ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、マイナス２０℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドのｎ－ヘキサン溶液（２Ｍ濃度）（４．１ミリリットル、８．２ミリモル）を滴下し、この温度で１時間撹拌した。
塩化プロピオニル（７１６ミリリットル、８．２０ミリモル）、塩化リチウム（２３ミリグラム、３７８ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（１９ミリグラム、１８９ミリモル）及び塩化アルミニウム（２５ミリグラム、１８９ミリモル）を２ミリリットルのテトラヒドロフランに加え、室温で均一に撹拌し、氷水浴で冷却し、あらかじめ１時間反応した上記の反応液を以上の混合液に徐々に滴下した後、室温で２時間反応した。反応液に４０ミリリットルの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製した。１．３７グラムの無色透明液体である１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）プロパン－１－オンを得た（収率：８７．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３０ ｍｉｎ、分子イオンピークが得られなかった。
ステップＢ：１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１－オンの合成
Figure 2022550367000176
 窒素ガスで保護し、１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）プロパン－１－オン（１．３７グラム、５．５３ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．８３グラム、１１．１ミリモル）、酢酸カリウム（１．０９グラム、１１．１ミリモル）の１，４－ジオキサン（２１ミリリットル）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ ．２ＣＨ２Ｃｌ２（２２７ミリグラム、０．２８ミリモル）を加え、この混合液を８０℃で３時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製した。１．０グラムの淡黄色固体である１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１－オンを得た（収率：６１．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１３。
ステップＣ：５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000177
 窒素ガスで保護し、１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１－オン（２６８ミリグラム、０．９１ミリモル）、５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２６９ミリグラム、０．８３ミリモル）、炭酸ナトリウム（１７６ミリグラム、１．６６ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（５．６ミリリットル）溶液にエタノール（０．７ミリリットル）、水（０．７ミリリットル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ （３０ミリグラム、０．０４０ミリモル）を加え、この混合液を９０℃で１時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（３０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（４０ミリリットル）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）で精製した。３２１ミリグラムの淡黄色油状物である５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：９４．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１１。
ステップＤ：５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000178
 氷水浴で、５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２９０ミリグラム、０．７０ミリモル）のアセトニトリル／水（４．７ミリリットル／１．６ミリリットル）溶液に硝酸セリウムアンモニウム（３．０９グラム、５．６３ミリモル）を加えた。その後、氷水浴を取り除け、室温で０．５時間反応し、反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１．５／１～１／１．５）で精製した。６５ミリグラムの白色固体である５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３１．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．４２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０１。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000179
 室温で、５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６５ミリグラム、０．２２ミリモル）的Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．２ミリリットル）溶液に炭酸カリウム（６１ミリグラム、０．４４ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１２８ミリグラム、０．２４ミリモル）を加えた。その後、４０℃まで加熱して一晩反応した。
反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製した。１２７ミリグラムの無色油状物である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：９４．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６１４．１４。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000180
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１７０ミリグラム、０．２８ミリモル）のジクロロメタン（３．０ミリリットル）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加えた。その後、室温で０．５時間反応し、溶媒を減圧留去した。残留物を無水エタノール（２．０ミリリットル）で溶解し、溶液を４０ミリリットルのｎ－ヘキサンに徐々に滴下し、大量の固体が析出した。減圧濾過して１１０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：７０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５５９．１５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000181
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000182
 ２－アミノ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸（４．２グラム、２０．０ミリモル）を８０ミリリットルの０．５Ｍ硫酸に溶解し、氷水浴で冷却し、この溶液に亜硝酸ナトリウム溶液（５．５２グラムを１８ミリリットルの水に溶解、８０．０ミリモル）を徐々に滴下し、温度を５℃未満に維持し、３．５時間反応した。反応液を酢酸エチル（１００ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（８０ミリリットル）で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸をそのまま次の反応に用いた（収率：６１．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝２．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝２０９．９８。
ステップＢ：４－（２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000183
 窒素ガスで保護し、２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸（２．５９グラム、１２．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（６１．５ミリリットル）溶液に塩化チオニル（１．８ミリリットル、２４．５ミリモル）を徐々に滴下した後、４５℃まで加熱して一晩反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をそのまま次の反応に用いた。
上記した粗生成物を３０ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン（４．１ミリリットル、２９．５ミリモル）を加え、その後、４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル溶液（１．９グラムが溶解した（克溶于）１９ミリリットルテトラヒドロフラン，９．８４ミリモル）を徐々に滴下した。室温で０．５時間反応した。反応液を水（５０ミリリットル）でクエンチし、酢酸エチル（１００ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ミリリットル）で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～２／１）で精製した。１．１グラムの黄色固体である４－（２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：２３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１１ ｍｉｎ、分子イオンピークが得られなかった。
ステップＣ：４－（３－（４－ニトロフェニル）－２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000184
 室温で、４－（２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１．１グラム、２．８５ミリモル）のジクロロメタン（２８．５ミリリットル）溶液にトリエチルアミン（１．２ミリリットル、８．６ミリモル）と４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９４７ミリグラム、４．３ミリモル）とをこの順に加えた。その後、室温で３時間反応した。
反応液をジクロロメタン（１００ミリリットル）で希釈し、水（５０ミリリットル）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製した。１．０２グラムの黄色固体である４－（３－（４－ニトロフェニル）－２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２９ ｍｉｎ、分子イオンピークが得られなかった。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000185
 室温で、４－（３－（４－ニトロフェニル）－２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５８５ミリグラム、１．０２ミリモル）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ミリリットル）溶液に５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２１９ミリグラム、０．７９ミリモル）及び炭酸カリウム（２１８ミリグラム、１．５８ミリモル）を加え、室温で一晩反応した。
反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（４０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製した。５００ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６４５．０５。
ステップＥ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000186
 窒素ガスで保護し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５０５ミリグラム、０．７８ミリモル）のメタノール（７．８ミリリットル）溶液に酢酸（０．７８ミリリットル）と還元鉄粉（４３８ミリグラム、７．８ミリモル）とをこの順に加え、６５℃まで加熱して１時間反応した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、セライトで濾過し、水（４０ミリリットル）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に有機相を洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．００ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝ ６１５．１６。
ステップＦ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000187
 窒素ガスで保護し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（６５ミリグラム、０．１１ミリモル）のジクロロメタン（１．１ミリリットル）溶液にトリエチルアミン（４６ミリリットル、０．３３ミリモル）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（２０ミリリットル、０．２２ミリモル）を加え、室温で０．５時間反応した。反応液を水（１ミリリットル）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ミリリットル）で希釈し、水（３０ミリリットル）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ６８５．２３。
上記した粗生成物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ミリリットル）を加え、室温で４５分間反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して２０ミリグラムの淡黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２９．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ６２９．１８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000188
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000189
 窒素ガスで保護し、１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（１．６グラム、５．７ミリモル）、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．５グラム、４．８ミリモル）、炭酸カリウム（１．３グラム、９．６ミリモル）の１，４－ジオキサン（２０ミリリットル）溶液に水（５ミリリットル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３７０ミリグラム、０．４８ミリモル）を加え、この混合液を１００℃で３時間反応した。
反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ミリリットル）、飽和食塩水（１００ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製した。５００ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：２７．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．０３。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000190
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．５２ミリモル）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ミリリットル）溶液に炭酸カリウム（２０５ミリグラム、１．４９ミリモル）を加え、８０℃まで加熱して１５分間撹拌し、その後、臭化アリル（１８０ミリリットル、２．１ミリモル）を加え、この温度で引き続き０．５時間反応した。
室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（４０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製した。１５０ミリグラムの黄色油状物である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６８．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４２５．１０。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000191
 氷水浴で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４０ミリグラム、０．３３ミリモル）のアセトニトリル／水（２．４ミリリットル／０．８ミリリットル）溶液に硝酸セリウムアンモニウム（９０３ミリグラム、１．６５ミリモル）を加えた。その後、氷水浴を取り除け、室温で０．５時間反応し、反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／１．５）で精製した。８５ミリグラムの黄色油状物である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：８５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４８ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１０。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（アリルオキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000192
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８５ミリグラム、０．２８ミリモル）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ミリリットル）溶液に炭酸カリウム（７７ミリグラム、０．５６ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１６１ミリグラム、０．３１ミリモル）を加え、室温で一晩反応した。
反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（３０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製して１０４ミリグラムの淡黄色油状物である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（アリルオキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５９．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６２６．１３。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000193
 窒素ガスで保護し、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（アリルオキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１００ミリグラム、０．１６ミリモル）のジクロロメタン（４．０ミリリットル）溶液に１，３－ジメチルバルビツール酸（１４９ミリグラム、０．９５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ミリグラム、０．００６ミリモル）を加え、４０℃まで加熱して１．５時間反応した。
反応液をジクロロメタン（１００ミリリットル）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ミリリットル）、水（４０ミリリットル）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製して５２ミリグラムの無色油状物である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５５．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．１６。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000194
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５２ミリグラム、０．０８８ミリモル）のジクロロメタン（２．０ミリリットル）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加えた。その後、室温で０．５時間反応し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）で精製して３０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６４．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５３２．０９。
実施例３５
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000195
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000196
 （Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸（１７ミリグラム、０．０３ミリモル）をメタノール（４．０ミリリットル）に溶解し、塩酸メタノール溶液（０．５ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して８ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４７．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－ ＝５６０．１３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８７－１２．６１（ｍ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ）。
実施例３６
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000197
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｚ）－５－（２－（１－（ブチルイミノ）エチル）－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000198
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．５０ミリモル）、ｎ－ブチルアミン（２．０ミリリットル）をトルエン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（８．０ミリリットル）を滴下し、ウォーターノックアウトトラップを取り付け、１２０℃で８時間反応した。
反応完了し、トルエンを留去し、得られた残留物をメチルｔ－ブチルエーテル（３０ミリリットル）に溶解し、飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮して２２０ミリグラムの黄色油状物である（Ｚ）－５－（２－（１－（ブチルイミノ）エチル）－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得、精製しなく、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．１０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１７。
ステップＢ：５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000199
 室温で、（Ｚ）－５－（２－（１－（ブチルイミノ）エチル）－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２２０ミリグラム、０．４９ミリモル）、セレクトフルオル（２０６ミリグラム、０．５８ミリモル）及び少量の無水硫酸ナトリウムを無水アセトニトリル（２．０ミリリットル）に加え、８５℃で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、１モルの希塩酸でｐＨを３～４に調整し、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／５）で精製した。６０ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：２８．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０４。
ステップＣ：５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000200
 ０℃で、５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６０ミリグラム、０．１４ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（６０５ミリグラム、１．１０ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。２５ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５７．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．４２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０３。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－ｔ－ブチルフェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000201
 室温で、５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２５ミリグラム、０．０８ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４６ミリグラム、０．０８ミリモル）及び炭酸カリウム（２２ミリグラム、０．１６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。３２ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－ｔ－ブチルフェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６２．５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．１５。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000202
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－ｔ－ブチルフェニルプロピオンアミド）安息香酸（３２ミリグラム、０．０５ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して１８ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６２．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．００ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８０．０７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３７
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000203
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000204
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３００ミリグラム、０．７５ミリモル）及び水酸化カリウム（２１０ミリグラム、３．７５ミリモル）をメタノール（５．０ミリリットル）に加え、０℃で、５分間撹拌し、ヨードベンゼンジアセタート（３６４ミリグラム、１．１３ミリモル）を滴下し、この温度で１５分間反応した。
反応完了し、氷浴で、亜硫酸ナトリウム溶液及び塩化アンモニウム溶液を加え、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。２３０ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７２．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３４。
ステップＢ：５－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000205
 室温で、５－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２３０ミリグラム、０．５４ミリモル）をメタノール（８．０ミリリットル）に加え、塩酸メタノール溶液（０．８ミリリットル、３．２０ミリモル、４．０モル／リットル）を滴下した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを中性に調整し、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮して２００ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得、精製しなく、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．６９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０７。
ステップＣ：５－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000206
 ０℃で、５－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．４８ミリモル）をジクロロメタン（１０．０ミリリットル）に加え、その後、０℃で、上記した溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（９０ミリリットル、０．７２ミリモル）を徐々に滴下し、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを中性に調整し、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。７０ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３５．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．１１。
ステップＤ：５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000207
 ０℃で、５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７０ミリグラム、０．１７ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（５９５ミリグラム、１．０９ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。３０ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４７．１％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．１９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．０２。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－ｔ－ブチルフェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000208
 室温で、５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ミリグラム、０．０８ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４６ミリグラム、０．０８ミリモル）及び炭酸カリウム（２０ミリグラム、０．１６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。２２ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－ｔ－ブチルフェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．５３ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６１８．１３。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル（フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000209
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－ｔ－ブチルフェニルプロピオンアミド）安息香酸（２２ミリグラム、０．０４ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２２．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５６２．０６。
実施例３８
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000210
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000211
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（８０ミリグラム、０．１９ミリモル）、３－フルオロ－４－アミノ－安息香酸メチル（３８ミリグラム、０．２２ミリモル）を酢酸エチル溶液（２．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．４ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、３時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。８０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸メチルを得た（収率：７３．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．０６。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000212
 （Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸メチル（８０ミリグラム、０．１４ミリモル）をメタノール（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化ナトリウム（１１ミリグラム、０．２８ミリモル）の水溶液（１．０ミリリットル）を加えた。５０℃で３時間反応した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（３０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して３８．４２ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸を得た（収率：４８．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５６２．０７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．７Ｈｚ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロブタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000213
ステップＡ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロブタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000214
 窒素ガスで保護し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４０ミリグラム、０．０６５ミリモル）のジクロロメタン（１．０ミリリットル）溶液にトリエチルアミン（２７ミリリットル、０．１７ミリモル）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１５ミリリットル、０．１２ミリモル）を加え、室温で０．５時間反応した。反応液を水（１ミリリットル）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ミリリットル）で希釈し、水（３０ミリリットル）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９９．２４。
上記した粗生成物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ミリリットル）を加え、室温で４５分間反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して２０ミリグラムの淡黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロブタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４８．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］－＝６４１．１５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．６０－１０．３６（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロペンタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000215
ステップＡ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロペンタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000216
 窒素ガスで保護し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４０ミリグラム、０．０６５ミリモル）のジクロロメタン（１．０ミリリットル）溶液にトリエチルアミン（２７ミリリットル、０．１７ミリモル）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１５ミリリットル、０．１２ミリモル）を加え、室温で０．５時間反応した。反応液を水（１ミリリットル）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ミリリットル）で希釈し、水（３０ミリリットル）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．１２。
上記した粗生成物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ミリリットル）を加え、室温で４５分間反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して１０ミリグラムの淡黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロブタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］－＝ ６５５．１２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000217
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－（４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2022550367000218
 窒素ガスで保護し、４－フルオロアセトフェノン（３．０グラム、２１．７ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１５グラム、４．３４ミリモル）のｎ－オクタン（２１．８ミリリットル）溶液にトリフェニルアルシン（８０ミリグラム、０．２６ミリモル）及び［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ）］２（４４ミリグラム、０．０６６ミリモル）を加え、この混合液を１２０℃で１８時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、水（８０ミリリットル）、飽和食塩水（８０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）で精製した。６１５ミリグラムの淡黄色固体である１－（４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オンを得た（収率：５４．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０１ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝２６３．０４。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000219
 窒素ガスで保護し、１－（４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（２０５ミリグラム、０．６７ミリモル）、５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４６ミリグラム、０．４５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１４２ミリグラム、１．３４ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．０ミリリットル）溶液にエタノール（０．３８ミリリットル）、水（０．３８ミリリットル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２４ミリグラム、０．０３４ミリモル）を加え、この混合液を９０℃で１時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（３０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（４０ミリリットル）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製した。１２０ミリグラムの淡黄色油状物である５－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．３９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１６。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000220
 氷水浴で、５－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２０ミリグラム、０．３１ミリモル）のアセトニトリル／水（２．４ミリリットル／０．８ミリリットル）溶液に硝酸セリウムアンモニウム（１．３８グラム、２．５１ミリモル）を加えた。その後、氷水浴を取り除け、室温で０．５時間反応し、反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．００ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１１。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000221
 室温で、上記した粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．１ミリリットル）溶液に炭酸カリウム（８７ミリグラム、０．６３ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１８２ミリグラム、０．３５ミリモル）を加えた。室温で一晩反応した。
反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル精製した。１５３ミリグラムの無色油状物である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２１。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000222
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１５３ミリグラム、０．２６ミリモル）のジクロロメタン（２．０ミリリットル）溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ミリリットル）を加えた。その後、室温で０．５時間反応し、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）で溶解し、溶液を３０ミリリットルのｎ－ヘキサンに徐々に滴下し、大量の固体が析出した。減圧濾過して８５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６２．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８４ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５２８．０７。
実施例４２
（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－二フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000223
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－ビニルベンゼンの合成
Figure 2022550367000224
 ０℃に維持し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．１８グラム、３４．００ミリモル）を含有するテトラヒドロフラン（５０．０ミリリットル）にｎ－ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２１．３ミリリットル、３３．６０ミリモル、１．６モル／リットル）を徐々に滴下し、この温度で１時間撹拌した。その後、上記した溶液に５－クロロ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（５．００グラム、２８．３２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５．０ミリリットル）溶液を加え、この温度で引き続き３０分間撹拌し、室温まで昇温して２時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋なｎ－ヘキサン）で精製した。１．５０グラムの無色透明液体である１－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－ビニルベンゼンを得た（収率：２５．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４８ ｍｉｎ。
ステップＢ：２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2022550367000225
 ０℃で、酢酸鉛（ＩＶ）及びトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、その後、１－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－ビニルベンゼン（１．５０ミリグラム、８．５７ミリモル）のジクロロメタン溶液（１５．０ミリリットル）を滴下し、２分後、氷浴を取り除け、室温で２時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、白色固体が生成しないまで飽和塩化ナトリウム溶液をさらに加え、吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを中性に調整し、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮して１．５０グラムの黄色油状物である２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒドを得、精製しなく、そのまま次の反応に用いた。
ステップＣ：４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000226
 室温で、モルホリン（７１９ミリグラム、８．２６ミリモル）、塩酸（１．４ミリリットル、８．６ミリモル、６．０モル／リットル）、アセトアルデヒド酸水合物（６８８ミリグラム、７．４８ミリモル）及び２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（１．５グラム、０．４８ミリモル）をこの順に１，４－ジオキサン（１０．０ミリリットル）に加え、還流して２時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１０）で精製した。１．００グラムの黄色固体である４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オンを得た（収率：４７．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．４５ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝２４４．９３。
ステップＤ：５－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000227
 室温で、４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（５００ミリグラム、２．０３ミリモル）を氷酢酸（３ミリリットル）に加え、さらに８０％ヒドラジン一水和物（２４６ミリリットル、４．０６ミリモル）を徐々に加えた後、１００℃で１時間反応した。
反応完了し、室温まで冷却し、大量の固体が析出し、少量の酢酸エチルを加えて希釈し、固体を分散させ、吸引濾過し、フィルターケーキを少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥して３３０ミリグラムの白色固体である５－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６７．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．２８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．９８。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000228
 室温で、５－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ミリグラム、０．４２ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２３９ミリグラム、０．４５ミリモル）及び炭酸カリウム（２８５ミリグラム、２．１０ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、室温で３時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。２３０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：９６．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．１３。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000229
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２３０ミリグラム、０．４０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（３０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：７５．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０２ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５０８．０６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000230
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000231
 ５－ブロモ－６－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５０ミリグラム、０．６０ミリモル）及び１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（１８１ミリグラム、０．６４ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０．０ミリリットル）及び水（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸ナトリウム（１２６ミリグラム、１．１０ミリモル）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９ミリグラム、０．０９０ミリモル）を加えた。１２０℃で４時間撹拌した。
反応液に水（５０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）で精製した。３０ミリグラムの固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：１６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５５ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２０。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000232
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ミリグラム、０．０９２ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５８ミリグラム、０．１１ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（２５ミリグラム、０．１８ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した。
反応液に水（２０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮して１８ミリグラムの粗生成物である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ４．４１ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．１３。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000233
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１８ミリグラム、０．０２７ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１３ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：８１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２０ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１４。
実施例４４
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000234
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｒ）－４－（２－クロロ－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000235
 Ｄ－フェニル乳酸（０．５グラム、３．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（０．７ミリリットル、９．０ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、７０℃まで加熱昇温して一定温度で５時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。４－（メチルアミノ）安息香酸メチル（５００ミリグラム、３．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ミリリットル、９．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応完了まで監視した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して６００ミリグラムの黄色固体である（Ｒ）－４－（２－クロロ－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチルを得た（収率：６７．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１１。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000236
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６０ミリグラム、０．２２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（６０ミリグラム、０．４４ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－クロロ－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチル（１００ミリグラム、０．３２ミリモル）を加えた。室温で１５時間撹拌した。
反応液に水を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。４０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチルを得た（収率：３２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０８。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000237
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチル（４０ミリグラム、０．０７ミリモル）をテトラヒドロフラン（４．０ミリリットル）及び水（１．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム（６ミリグラム、０．１４ミリモル）を加え、室温で６時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加え、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１６ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１４．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000238
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000239
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸（８０ミリグラム、０．１５ミリモル）をメタノール（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化カリウム（３３ミリグラム、０．６０ミリモル）及びヨードベンゼンジアセタート（６０ミリグラム、０．１８ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加え、希塩酸（１．０ミリリットル）を加え、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して４７ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．１５。
実施例４６
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸の合成
Figure 2022550367000240
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－ヒドロキシル－４－メチルペンタン酸の合成
Figure 2022550367000241
 Ｌ－ロイシン（２．０グラム、１５．２ミリモル）を１Ｍの硫酸（４０．０ミリリットル）に溶解し、氷塩浴で亜硝酸ナトリウム（８．０グラム）の水溶液を徐々に滴下し、そのまま室温まで昇温して一晩撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して２．０グラムの液体である２－ヒドロキシル－４－メチルペンタン酸を得た（収率：１００．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６９ ｍｉｎ。
ステップＢ：４－（２－ヒドロキシル－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000242
 ２－ヒドロキシル－４－メチルペンタン酸（２．０グラム、１５．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（３．６グラム、３０．０ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、５０℃まで加熱昇温して一定温度で３時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（２．５グラム、１２．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５．３ミリリットル、４５．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応完了まで監視した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して２２４ミリグラムの黄色固体である４－（２－ヒドロキシル－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝３０６．０６。
ステップＣ：４－（４－メチル－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000243
 ４－（２－ヒドロキシル－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチル（２２４ミリグラム、０．７３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ミリリットル、２．１ミリモル）をジクロロメタン（１０．０ミリリットル）に溶解した。氷浴で、反応液に４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２１ミリグラム、１．０ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４ミリリットル）で溶解し、撹拌しながらｎ－ヘキサン（６０ミリリットル）に滴下し、大量の白色固体が析出し、濾過し、フィルターケーキを回収して３００ミリグラムの白色固体である４－（４－メチル－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４４ ｍｉｎ。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000244
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５８ミリグラム、０．２０ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（８３ミリグラム、０．６０ミリモル）及び４－（４－メチル－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを加えた（１５０．０ミリグラム、０．３０ミリモル）。室温で１２時間撹拌した。
反応液に水を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。６６ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：２４．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６０ ｍｉｎ ， ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．１８。
ステップＥ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸の合成
Figure 2022550367000245
 ４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチル（６６ミリグラム、０．１２ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン及びｎ－ヘキサンでスラリー化し、精製して１９ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５１０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４７
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000246
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2022550367000247
 室温で、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（８ミリリットル、３９．６ミリモル）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．０グラム、７．９ミリモル）をｎ－オクタン（５０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にメトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１５９ミリグラム、０．２４ミリモル）及びトリフェニルアルシン（１４６ミリグラム、０．４８ミリモル）を加えた。１２０℃で１８時間撹拌した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して１．２グラムの黄色固体である１－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンを得た（収率：４９．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９１ ｍｉｎ。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000248
 室温で、５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３１０ミリグラム、１．０ミリモル）、１－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（４７０ミリグラム、１．５ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２１０ミリグラム、２．０ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、エチレングリコールジメチルエーテル（８ミリリットル）、エタノール（１ミリリットル）、水（１ミリリットル）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５９ミリグラム、０．０７ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して２時間反応した。
反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、ろ液と洗浄液とを合わせ、減圧濃縮した。得られた残留物に水（５０ミリリットル）を加え、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）で精製した。１８０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１０。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000249
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１８０ミリグラム、０．４１ミリモル）をアセトニトリル（６ミリリットル）、水（２ミリリットル）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（２．１グラム、４．１ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。８０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］ ＋＝３１３．０７。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000250
 室温で、５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４５ミリグラム、０．１４ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１１４ミリグラム、０．２２ミリモル）及び炭酸カリウム（３８ミリグラム、０．２８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。５８ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：４３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５２ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６３４．１５。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000251
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８０ミリグラム、０．１２ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン及びｎ－ヘキサンでスラリー化し、精製して３３ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８化合物Ａ
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000252
 化合物Ａ
具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：４－クロロ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの合成
Figure 2022550367000253
 ２－ブロモ－４－クロロアニリン（３．０グラム、１４．５ミリモル）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３８グラム、１５０．０ミリモル）、酢酸カリウム（２．９グラム、３０．０ミリモル）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．１グラム、１．５ミリモル）をジメチルスルホキシド（７５ミリリットル）に溶解した。窒素ガスで保護した後、８０℃で５時間加熱した。反応を室温まで冷却した。水溶性塩を加えた後、濾過して反応した。残る固体をジクロロメタンに懸濁して不溶性固体を濾過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５．２グラムの白色固体である４－クロロ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを得た（収率：１００％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１０。
ステップＢ：４－クロロ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）アニリンの合成
Figure 2022550367000254
 ４－クロロ－６－メトキシピリミジン（３．９グラム、１５．４ミリモル）、炭酸ナトリウム（３．２グラム、３０．８ミリモル）、エチレングリコールジメチルエーテル（１６ミリリットル）、エタノール（２ミリリットル）及び水（２ミリリットル）を三つ口フラスコ中に置いた。窒素ガスで保護した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．３グラム、１．５ミリモル）を加えた。４－クロロ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．３１グラム、２３．１ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（８ミリリットル）、反応を９０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳで監視し、反応完了した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ミリリットル）で３回洗浄し、ろ液と洗浄液とを合わせ、水で１回洗浄し、飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１．０グラムの黄色固体である４－クロロ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）アニリンを得た（収率：２８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．０４。
ステップＣ：４－｛５－クロロ－２－［４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－フェニル｝－６－メトキシ－ピリミジンの合成
Figure 2022550367000255
 ４－クロロ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）アニリン（０．９グラム、３．８ミリモル）をアセトニトリル（６０ミリリットル）に溶解し、０℃で亜硝酸３－メチルブチル（０．６ミリリットル、５．８ミリモル）を加え、その後、トリメチルシリルアジド（０．６ミリリットル、５．８ミリモル）を滴下した。ガスの発生が観察された。１０分後、氷浴を取り除け、反応を室温に戻した。１時間後、エチニルトリメチルシラン（１．８ミリリットル、１１．４ミリモル）及び酸化銅（Ｉ）（０．０６ｇ、０．３６ミリモル）を加え、反応をさらに１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分層した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して７３０ミリグラムの黄色固体である４－｛５－クロロ－２－［４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－６－メトキシピリミジンを得た（収率：４５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１０。
ステップＤ：４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－メトキシピリミジンの合成
Figure 2022550367000256
 ４－｛５－クロロ－２－［４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－６－メトキシピリミジン（７００ミリグラム、１．９４ミリモル）をアセトニトリル（２０ミリリットル）に溶解し、溶液にＮ－クロロスクシンイミド（０．９グラム、７．２ミリモル）及びシリカゲル（２．９グラム、５０．４４ミリモル）を加えた。反応を８０℃で１時間撹拌した。その後、反応を濾過してシリカゲルを除去し、回収したシリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して４５０ミリグラムの黄色固体である４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－メトキシピリミジンを得た（収率：７２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．００ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．０５。
ステップＥ：６－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］ピリミジン－４－オールの合成
Figure 2022550367000257
 ４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－メトキシピリミジン（４５０ミリグラム、１．４ミリモル）の酢酸（３ミリリットル）溶液に４８％臭化水素酸水溶液（１．５ミリリットル、１３．３ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応を乾固まで濃縮した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分液した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１９０ミリグラムの黄色固体である６－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］ピリミジン－４－オールを得た（収率：４４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７４ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝３０５．９７。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000258
 室温で、６－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］ピリミジン－４－オール（４５ミリグラム、０．１５ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（９３ミリグラム、０．１８ミリモル）及び炭酸カリウム（４０ミリグラム、０．３ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１５０ミリグラムの黄色液体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ ＝２．００ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６３１．１８。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000259
 （Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１５０ミリグラム、０．２５ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物を分取精製して７０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．００ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４９化合物Ｂ
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000260
 化合物Ｂ
具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ほう酸の合成
Figure 2022550367000261
 ２，５－ジメトキシピリジン（１０．０グラム、７１．９ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護した後、ドライアイス／エタノール浴に１５分間撹拌した後、リチウムジイソプロピルアミド（２０ミリリットル、２．０ Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、ドライアイス／エタノール浴に３時間撹拌した後、ほう酸トリイソプロピル（３３．０ミリリットル、１４３．８ミリモル）を混合液に加え、その後、そのまま室温まで昇温して一定温度で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで監視し、反応完了した後、反応液に希塩酸を加えてｐＨを３～４に調整し、１５分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルでスラリー化して１０．６グラムの白色固体である（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ほう酸を得た（収率：８０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．０８。
ステップＢ：１－（４－クロロ－２－（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2022550367000262
 ２－ブロモ－４－クロロアセトフェノン（１４．８グラム、６３．６ミリモル）及び（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ほう酸（９．７グラム、５３．０ミリモル）を１，４－ジオキサン（４０ミリリットル）に溶解し、炭酸カリウム（１４．６グラム、１０６ミリモル）を水（１０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３．８７グラム、５．３ミリモル）を反応液に加え、窒素ガスで保護した後、１００℃まで昇温して一定温度で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで監視し、反応完了した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキをＥＡ（３０ミリリットル）で３回洗浄し、ろ液と洗浄液とを合わせ、水で１回洗浄し、飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８．２グラムの黄色固体である１－（４－クロロ－２－（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オンを得た（収率：５３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．０３。
ステップＣ：４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000263
 １－（４－クロロ－２－（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン（８．２グラム、２８ミリモル）、ピリジン臭化水素酸塩（２２ｇ、１４０ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ミリリットル）に溶解し、乾燥フラスコ中に置き、窒素ガスで保護した後、１１０℃まで昇温して一定温度で４時間撹拌した。ＬＣＭＳで監視し、反応完了した後、室温まで冷却し、反応液を１００ミリリットルの水に滴下し、５％の炭酸ナトリウムを加えてｐＨを１０～１１に調整し、ＤＣＭ（４０ミリリットル×４）で４回抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、残留物をＤＣＭ（１０ミリリットル）で溶解し、その後、ｎ－ヘキサン（１２０ミリリットル）に滴下し、大量の固体が析出し、濾過し、フィルターケーキ、即ち粗生成物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して６．４グラムの黄色固体である４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た（収率：８２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８１ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝２７７．０４。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000264
 室温で、４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．５グラム、５．４ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４．０グラム、７．６ミリモル）及び炭酸カリウム（１．５グラム、１０．８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製して１．９グラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４２ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．１８。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000265
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１．９グラム、３．２ミリモル）をジクロロメタン（１２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（３ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物をメタノールでスラリー化し、精製して１．０グラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－ ＝５４３．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０：吸光光度法によるヒト血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に対する本発明化合物の生物活性の検出
１、実験材料
酵素：Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ（ＥＮＺＹＭＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ、商品番号ＨＦＸＩａ １１１１ａ）
基質：Ｓ－２３６６（商標）：（ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ、商品番号８２１０９０３９）
緩衝液：１４５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ８０００，３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４
２、実験ステップ
１００％ＤＭＳＯに溶解された１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１０００、２００、４０、８、１．６、０．３２、０．０６４、０．０１２８、０．００２５６、０．００１２８μＭに希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに９８μＬ（７７．７ｎｇ／ｍＬ）のＦＸＩａ酵素溶液を加え、ブランクウェルに９８μＬの緩衝液を加え、さらに２μＬの異なる濃度の化合物を加え、ブランクウェルとコントロールウェルにＤＭＳＯを添加した。それらをシェーカーで均一に混合し、３７℃で２０ｍｉｎインキュベートした。
最後に、８００μＭの基質１００μＬを各ウェルに加え、その吸光度を４０５ｎｍで測定した。
３、データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを行い、ＩＣ５０値を算出し、表１に示す。
表１：ヒトＦＸＩａの阻害に対する本発明化合物のＩＣ５０
Figure 2022550367000266
結論：本発明化合物は、ヒトＦＸＩａに対して明らかな阻害活性を持つ。
実施例５１：ヒト血漿に対する本発明化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗凝固効果の測定
１、実験材料
血漿：ヒトの血液を３．２％クエン酸ナトリウム（体積比１：９）を含有する真空採血管に採取し、室温で１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血漿を採取し、ＥＰチューブに分け、マイナス８０℃で保存した。
試薬：ＡＰＴＴアッセイキット（活性化部分トロンボプラスチン時間アッセイキット，ｍｉｎｄｒａｙ）、塩化カルシウム溶液。
装置：血液凝固分析装置（ｍｉｎｄｒａｙ，Ｃ２０００－Ａ）
２、実験方法
アリコートの冷凍保存したヒト血漿を室温で解凍した後、均一に混合した。１００％ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１５００、７５０、３７５、１８７．５、９３．７５、４６．８８、２３．４４、１１．７２μＭに希釈した。１．５ｍＬのＥＰチューブに９８μＬのヒト血漿を加え、さらに２μＬの異なる濃度の化合物を加え、ブランクグループに２μＬの１００％ＤＭＳＯを加え、３７℃の水浴で１０ｍｉｎインキュベートし、サンプルを血液凝固分析装置の対応する位置に置き、化合物のＡＰＴＴ測定を行った。
３、データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを行い、ＥＣ１．５×及びＥＣ２×値、即ち１．５倍及び２倍のブランクコントロールグループのＡＰＴＴに対応する化合物の濃度をそれぞれ算出し、結果を表２に示す。
表２：ヒト血漿に対する本発明化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗凝固作用
Figure 2022550367000267
結論：表２から、本発明化合物は、ヒト血漿に対して明らかな抗凝固作用を持つことが分かる。
実施例５２：血液凝固因子に対する本発明化合物の選択性の調査
１、実験材料
酵素：ｈＦＸａ：Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ：７１ｎｋａｔ。ｈＦＩＩａ：ＨＴ５１４６Ｌ。ｈＦＶＩＩａ：Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩａ：ｈＦＶＩＩａ ４５９１Ｌ。ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ：ＬＯＴ１８０２２３。
基質：Ｓ－２２２２（商標）：ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ，ＮＯ８６４６８２。Ｓ－２２３８（商標）：ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ，ＮＯ７７０９９６。Ｓ－２２８８（商標）：ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ，ＮＯ３７８９０２。ＡＤＧ３０２。
緩衝液：
ｈＦＸａ緩衝液：１００ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＣａＣｌ２，３３％ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）。
ｈＦＩＩａ緩衝液：０．１４５Ｍ ＮａＣｌ，０．００５Ｍ ＫＣｌ，１ｍｇ／ｍｌ ＰＥＧ－８０００，０．０３０Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）。
ｈＦＶＩＩａ緩衝液：０．１４５Ｍ ＮａＣｌ，０．００５Ｍ ＫＣｌ，１ｍｇ／ｍｌ ＰＥＧ－８０００，０．０３０Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）。
ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，５０ｍＭ ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ａｎｄ １５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ ８．２）。
２、実験ステップ
１００％ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１０００、２００、４０、８、１．６μＭに希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに９８μＬの酵素溶液を加え、ブランクウェルに９８μＬの緩衝液を加え、さらに２μＬの異なる濃度の化合物を加え、ブランクウェルとコントロールウェルにＤＭＳＯを添加した。それらをシェーカーで均一に混合し、３７℃で２０ｍｉｎインキュベートした。
ｈＦＸａ及びＳ－２２２２（商標）の濃度は、それぞれＦＸａ（１：２８）及び８００μｍｏｌ／Ｌである。ｈＦＩＩａ及びＳ－２２３８（商標）の濃度は、それぞれｈＦＩＩａ（０．０６Ｕ／ｍｌ）及び５００μｍｏｌ／Ｌである。ｈＦＶＩＩａ及びＳ－２２８８（商標）の濃度は、それぞれｈＦＶＩＩａ（８０ｎＭ）及び１６００μｍｏｌ／Ｌである。ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ及び基質の濃度は、それぞれｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ（２０ｎＭ）及び１６００μｍｏｌ／Ｌである。
最後に各ウェルに基質１００μＬを加え、その吸光度を４０５ｎｍで測定した。
３、データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを行い、ＩＣ５０値を算出し、表３に示す。
表３：血液凝固因子に対する本発明化合物の選択性の調査
Figure 2022550367000268
結論：本発明化合物は、他の血液凝固因子に対して良好な選択性を有する。
実施例５３：本発明化合物の薬物動態特性の調査
１、実験材料
ＳＤラット：雄、１８０～２５０ｇ、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒから購入した。カニクイザル：雄、４～６ｋｇ、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｂｌｏｏｍｉｎｇ－Ｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．， ＬＴＤから購入した。ビーグル犬：雄、８～１２ｋｇ、Ｋａｎｇｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｎｉｎｇｂｏ）Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄで開発した。
試薬：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＰＥＧ－４００（ポリエチレングリコール４００）、生理食塩水、ヘパリン、アセトニトリル、ギ酸、プロプラノロール（内部標準物質）のすべては、市販で購入できる。
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＣ－ＭＳ（Ｕ３００ ＵＰＬＣ，ＴＳＱ ＱＵＡＮＴＵＭＮ ＵＬＴＲＡトリプル四重極質量分析計）。
２、実験方法
化合物を秤量して、ＤＭＳＯ－ＰＥＧ－４００－生理食塩水（５：６０：３５，ｖ／ｖ／ｖ）系に溶解した。それをラット／サルに静脈内または強制経口投与した後、５ｍｉｎ（強制経口投与では収集しない）、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈに静脈血２００μＬをヘパリン化ＥＰチューブに採取し、１２０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、血漿を取ってマイナス８０℃で冷凍保存した。一定量の試験物質を正確に秤量して、ＤＭＳＯで１ｍｇ／ｍＬまで溶解し、これをストック溶液として使用した。適切な量の化合物ストック溶液を正確にピペットで取り、アセトニトリルを加えて希釈し、一連の標準溶液を調製した。上記した標準溶液をそれぞれ２０μＬを正確にピペットで取り、ブランク血漿１８０μＬを加え、ボルテックスミキサーで混合し、血漿濃度が１、３、１０、３０、１００、３００、１０００、３０００及び５０００ｎｇ／ｍＬに相当する血漿サンプルを調製した。各濃度に対して２サンプル分析を行い、標準曲線を作った。２０μＬの血漿を取り、内部標準物質であるプロプラノロール（５ｎｇ／ｍＬ）のアセトニトリル溶液２００μＬを加え、ボルテックスミキサーで混合した後、４０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を取ってＬＣ－ＭＳで分析した。ＬＣ－ＭＳ検出条件は、以下の通りである。
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＹＰＥＲＳＩＬ ＧＯＬＤ Ｃ－１８ ＵＰＬＣカラム，１００＊２．１ｍｍ，１．９μｍ。
移動相：水（０．１％ギ酸）－アセトニトリル、以下の表のとおりにグラジエント溶離を行った。
表ｆ
Figure 2022550367000269
３、データ処理
ＬＣ－ＭＳで血中薬物濃度を検出した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル解析により薬物動態パラメータを算出した。結果を表３、４に示す。
表４：本発明化合物のラット薬物動態パラメータ
Figure 2022550367000270
表５：本発明化合物のカニクイザル薬物動態パラメータ
Figure 2022550367000271
表６：本発明化合物のビーグル犬薬物動態パラメータ
Figure 2022550367000272
結論：本発明化合物は、ラットおよびサルにおいて一定の経口吸收を有し、イヌにおいて良好な経口吸收を有し、ｉｎｖｉｖｏでのクリアランス速度が適度に遅く、ほとんどの化合物は、経口投与半減期が比較的長く、良好な薬物動態特性を有する。
実施例５４：本発明化合物のｃａｃｏ－２データの調査
実験材料：
培地：ＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ），ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ），二次抗体（Ｓｏｌａｒｂｉｏ），９６－ｗｅｌｌ ＨＴＳ ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ），Ｃａｃｏ－２細胞。
実験方法：Ｃａｃｏ－２細胞を９６－ｗｅｌｌ ＨＴＳ ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに１４～１８日間培養した後、各ウェルのＴＥＥＲ値を検出して各ウェルの細胞が完備な単層を形成することを確認した。医薬品を加えて２ｈインキュベートし、Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ医薬品濃度を検出した。
データ処理：ＰａｐｐＡ－Ｂ及びＰａｐｐＢ－Ａ値の算出、Ｐａｐｐ＝（ＶＡ×［ｄｒｕｇ］ａｃｃｅｐｔｏｒ）／（Ａｒｅａ×Ｔｉｍｅ×［ｄｒｕｇ］ｉｎｉｔｉａｌ，ｄｏｎｏｒ）；Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏの算出、Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ＝Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）。
表７：本発明化合物のｃａｃｏ－２のデータ
Figure 2022550367000273
結論：本発明化合物は、膜透過性が良好である。
実施例５５：本発明化合物によるＣＹＰ酵素阻害の調査
実験材料：
肝ミクロソーム（１５０－ｄｏｎｏｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．４５２１１７；Ｌｏｔ．３８２９２），ＮＡＤＰＨ。
実験方法：
まず、０．２ｍｇ／ｍＬのミクロソームシステムを調製し、各試験物質及び基質を加え、試験物質の最終濃度が５０μＭであり、８ｍｉｎプレインキュベートした後、１０ｍＭのＮＡＤＰＨを加えて反応を開始し、ＮＡＤＰＨの最終濃度が１ｍＭであった。一定期間のインキュベートした後、メタノールのような内部標準物質を加えて反応を終了した。各反応ウェルにおける基質代謝物質生成量を検出した。
データ処理：ブランクウェルでの代謝物質生成量を１００％とし、各試験物質ウェルでの代謝物質生成減少量を算出して、阻害率を算出した。
表８：本発明化合物のＣＹＰ酵素阻害データ
Figure 2022550367000274
結論：本発明化合物は、主なＣＹＰ酵素を阻害せず、ＤＤＩリスクが比較的小さい。
実施例５６：本発明化合物のｈＥＲＧの調査
実験材料：
ＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧの安定的にトランスフェクトされた細胞株（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）、ＨＥＰＥＳ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ），Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。
実験方法：
ＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧの安定的にトランスフェクトされた細胞株を４０％～８０％重合度まで培養して実験に使用された。まず、ブランク溶媒を細胞に応用し、ベースラインを作った。ｈＥＲＧ電流が５分間安定することを発見すると、化合物の測定を開始した。試験化合物が存在する場合、ｈＥＲＧ電流を約５分間記録して定常状態に到達させた後、５回の周波数掃引を捕獲した。培養細胞及び操作の良好な性能を確保するために、同じバッチの細胞もポジティブコントロールドフェチリド（Ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）を使用して測定された。
データ処理：
Ｐｅａｋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝（１－Ｐｅａｋ ｔａｉｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｐｅａｋ ｔａｉｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｖｅｈｉｃｌｅ）＊１００
表９：本発明化合物のｈＥＲＧ実験のデータ
Figure 2022550367000275
結論：本発明化合物は、ｈＥＲＧ電流に対してＩＣ５０が比較的高く、良好な心臓の安全性を有する。
上記した実施例は本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態が上記の実施例によって限定されるものではなく、本発明の精神および原理から逸脱しない他の任意の変更、修正、置換、組み合わせ、及び簡略化は、同等の置換方法であることを理解すべきであり、何れも本発明の保護範囲内に含まれる。
本発明は、化学医薬品の技術分野に属し、一連の選択的因子ＸＩａ（Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ、ＦＸＩａと略称する）の阻害剤を提供する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び血栓塞栓症などの疾患を治療するための医薬品における当該化合物の使用に関するものである。
世界的には、年間約１２００万人が脳血管障害、脳梗塞、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化などの心・脳血管疾患で死亡し、その死亡人数は世界総死亡数の１／４に近く、心・脳血管疾患はヒト健康の最大の敵になっている。中国では、年間２６０万人以上が心血管疾患で死亡し、生存者の７５％が障害者となり、そのうち４０％以上が重度障害者である。心・脳血管疾患及び糖尿病並びにそれらの合併症による血栓症は、現在早急に解決すべき課題となっている。
ヒトの血液凝固プロセスは、内因系経路（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）、外因系経路（ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）、および共通系経路（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２０１１．６２：４１－５７）で構成され、多種の酵素前駆体が順次活性化されることによって、このプロセスが持続的に促進及び増幅される連鎖反応である。凝固カスケードは、内因系経路（接触活性化経路とも称する）および外因系経路（組織因子経路とも称する）によって開始されて、ＦＸａを生成してから、共通系経路を経てトロンビン（ＦＩＩａ）を生成し、最終的にフィブリンを形成する。
内因系経路とは、第ＸＩＩ因子を活性化してＸＩａ－ＶＩＩＩａ－Ｃａ２＋－Ｐ Ｌ複合体を形成し、且つ第Ｘ因子を活性化するプロセスを指し、外因系経路とは、組織因子（ＴＦ）を放出することから、ＴＦ－ＶＩＩａ－Ｃａ２＋複合体を形成して因子Ｘを活性化することまでのプロセスを指す。共通系経路とは、因子Ｘａを形成した後、二つの経路が合併し、プロトロンビンを生成して最終的にフィブリンを形成するプロセスを指し、そのうち、ＦＸＩが内因系経路を維持するために必要であり、且つそれは凝固カスケードの増幅プロセスにおいて重要な役割を果たす。凝固カスケードにおいて、トロンビンは、ＦＸＩをフィードバック活性化することができ、活性化されたＦＸＩ（ＦＸＩａ）は、またトロンビンの大量生産を促進して、それによって凝固カスケードを増幅させる。このため、ＦＸＩの拮抗剤は、さまざまな血栓症の治療のために広く開発されている。
ワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）のような従来の抗凝固薬、並びにＦＸａ阻害剤（リバーロキサバン、アピキサバンなど）及びトロンビン阻害剤（ダビガトランエテキシレート、ヒルジンなど）のような近年発売された新薬はいずれも、優れた血栓形成抑制作用を有し、それらは著しい有効性で広大な心・脳血管疾患市場を占めている。しかしながら、それらの副作用がますます顕著になり、そのうち「出血のリスク（ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｒｉｓｋ）」が最も深刻な問題の１つである（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９１；３２５：１５３－８、Ｂｌｏｏｄ．２００３；１０１：４７８３－４７８８）。
研究により、血栓症モデルにおいて、ＦＸＩａ因子の阻害が血栓形成を効果的に抑制することができるが、より重度の血栓症の場合、ＦＸＩａは、ほとんど効果がないことを発見した（Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１６（１９）：３９８１－３９８９）。臨床統計によれば、ＦＸＩａの量を増やすとＶＴＥの有病率が高くなり（Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４：２８７８－２８８３）、しかも重度のＦＸＩａ欠乏症の人は、ＤＶＴを発症するリスクが低くなる（Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２０１１；１０５：２６９－２７３）ことを示した。
ＦＸＩａが現在血栓症の抑制に対する新たな標的であり、ＦＸＩａ阻害活性を有する化合物については、ＷＯ９６３０３９６、ＷＯ９９４１２７６、ＷＯ２０１３０９３４８４、ＷＯ２００４００２４０５、ＷＯ２０１３０５６０６０、ＷＯ２０１７００５７２５、ＷＯ２０１７／０２３９９２、ＷＯ２０１８０４１１２２などの特許出願が開示された。そのうち、現在バイエル社のアンチセンスオリゴヌクレオチドＢＡＹ－２３０６００１のみは、第ｉｉ相臨床試験に入る。
本発明の化合物は、より高い活性を有する。特に、本発明の化合物は、ヒトの血液に対して優れた抗凝固効果を示し、且つ良好な薬物動態学的活性を有し、心・脳血管疾患及び血栓症症状の効果的な治療及び／または予防に使用することができる。
本発明は、一連のオキソピリダジンアミド誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬分野での使用を提供する。
具体的に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩を提供し、ここで、すべての変量が本明細書で定義されるとおりである。
Figure 2022550367000288
これらの化合物は、選択的因子ＸＩａ（Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ，ＦＸＩａと略称する）の阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及血栓塞栓症などの疾患を治療するための医薬品における当該化合物の使用をさらに関する。
具体的に、本発明は、以下の技術案により実現される。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩では、
Figure 2022550367000289
 Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され、
Ｘは、ハロゲン、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲンから選択され、
Ｙは、酸素原子、窒素原子及び結合から選択され、
Ｒ２は、水素原子、フェニル基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルメチレン基から選択され、
Ｒ４は、アルキル基、フェニル基、一つのＲ６で置換されたアリール基及びヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｒ６は、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、置換されたまたは置換されないアミド基、置換されたまたは置換されないオキソピペラジニル基、置換されたまたは置換されない２－ピペリジノニル基（２－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）から選択され、置換されたアミド基、置換されたオキソピペラジニル基、置換された２－ピペリジノニル基における置換基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基から選択され、
Ａｒは、一つまたは二つのＲ５で置換されたベンゼン環及びインドール、インダゾール、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、インドリン－２－オン、イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンから選択され、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホン酸基（ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、スルホンアミド基、アミド基から選択され、
Ｒ７は、水素原子、アルキル基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基から選択され、前記Ｃ１－４アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記アルコキシ基は、Ｃ１－４アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１－４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記アルコキシアルキル基は、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキル基から選択され、さらに、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、ブトキシブチル基などから選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択され、ハロゲン化アルキル基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がハロゲンで置換される基を指し、ヒドロキシアルキル基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がヒドロキシ基で置換される基を指し、ヘテロシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の一つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換される基を指し、シクロアルキルメチレン基とは、メチル基の一つ以上の水素原子がシクロアルキル基で置換される基を指す。
本発明の好ましい一形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は、４～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基は、
Figure 2022550367000290
 から選択される。前記アリール基は、フェニル基から選択される。前記ヘテロアリール基は、５～１２員ヘテロアリール基から選択され、前記５～１２員ヘテロアリール基は、
Figure 2022550367000291
 から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記Ｒ１は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基から選択され、
Ｘは、塩素、フッ素、トリフルオロメチル基から選択され、
Ｒ３は、水素原子から選択され、
Ｙは、結合であり、且つＲ２は水素原子または
Figure 2022550367000292
 であり、或いは、Ｙは、酸素原子であり、且つＲ２は水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ヒドロキシエチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、
Figure 2022550367000293
 、ＣＦ３ＣＨ２－から選択され、
Ｒ４は、フェニル基、４－フルオロフェニル基、４－ブロモフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、ベンジル基、イソプロピル基、
Figure 2022550367000294
 から選択され、
Ａｒは、
Figure 2022550367000295
 から選択され、
Ｒ７は、水素原子、メチル基から選択される。
本発明の好ましい一形態では、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の化合物から選択される。
表ａ
Figure 2022550367000296
 表ｂ
Figure 2022550367000297
 表ｃ
Figure 2022550367000298
 表ｄ
Figure 2022550367000299
 表ｅ
Figure 2022550367000300
本発明の好ましい一形態では、前記薬学的に許容される塩とは、化合物と薬学的に許容される酸または塩基から調製されるものを指す。
本発明の好ましい一形態では、前記化合物の一つ以上の水素原子は、同位体である重水素で置換される。
本発明は、前記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩と、一種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することを他の目的とする。
本発明は、ＦＸＩａに関連する疾患、具体的には、血栓に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における前記した式（Ｉ）的化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩の使用を提供することを他の目的とする。
本明細書で使用されている用語及び連語は、特に断りのない限り、以下のような意味を持つ。特別の定義がない場合、特定の用語または連語は、不確定または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それが対応する商品またはその有効成分を指すことを意図する。ここで用いられている用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形が頼りになる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、しかも、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合うことを指す。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明に発見した特定の置換基を有する化合物と薬学的に許容される酸または塩基から調製されるものを指す。
本発明に提供されている化合物は、塩の形態以外、プロドラッグの形態も存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件で容易に化学的に改変されて、本発明の化合物に変換される。また、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換されることができる。
本発明のある化合物は、水和物形態を含む、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在することができる。一般的に、溶媒和物の形態と非溶媒和物の形態とは、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在することができる。本発明は、すべての化合物がシスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにそれらのラセミ混合物および他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物を含むことを想定し、すべてのこれらの混合物が本発明の範囲内に属する。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子を存在してもよい。すべてのこれらの異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に属する。
光学活性（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体、ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬或いは他の従来の技術により調製されることができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得たいなら、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、そのうち、単純な必要とするエナンチオマーを提供するために、得られたジアステレオマー混合物を分離して、補助基を分裂させる。或いは、分子に塩基性の官能基（例えば、アミノ基）または酸性の官能基（例えば、カルボキシ基）を含有する時、適宜の光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成し、その後、本分野で知られている従来の方法によりジアステレオマーを分離した後、回收して単純なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーとの分離は、クロマトグラフィーにより達成され、クロマトグラフィーにおいて、キラル固定相を使用し、また、任意に、化学誘導体化法と組み合わせる（例えば、アミンからカーバメートを形成する）。
本発明の化合物分子の原子は、同位体であり、通常、同位体誘導体化により半減期の延長、クリアランスの低減、代謝の安定化及びｉｎ ｖｉｖｏ活性の向上などの効果を有する。さらに、少なくとも一つの原子が同じ原子数（陽子数）及び異なる質量数（陽子数と中性子数の和）を有する原子で置換される実施案を含む。本発明の化合物に含まれる同位体の実例は、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子を含み、それらがそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。特に、その減衰に伴って放射線を放出する放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃは、医薬品製剤またはｉｎ ｖｉｖｏ化合物の局所解剖学的検査に用いられることができる。安定な同位体は、その量によって減衰したり変化したりすることがなく、放射性でもないため、安全に使用することができる。本発明の化合物分子を構成する原子が同位体である場合、合成に用いられる試薬に代えて相応する同位体を含む的試薬を用いることにより、通用する方法で同位体を転化することができる。
本発明の化合物は、この化合物を構成する１つまたは複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、放射性同位体、例えば重水素（２Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）またはＣ－１４（１４Ｃ）を用いて化合物を標識してもよい。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明の化合物の１つまたは複数の水素原子が同位体である重水素（２Ｈ）で置換され、本発明の化合物が重水素で置換された後、半減期の延長、クリアランスの低減、代謝の安定化及びｉｎ ｖｉｖｏ活性の向上などの効果を有する。
前記同位体誘導体の調製方法は、通常、相間移動触媒法を含む。例えば、好ましい重水素化方法は、相間移動触媒（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、ＮＢｕ４ＨＳＯ４）を用いる。相間移動触媒を用いてジフェニルメタン化合物のメチレンプロトンを交換することにより、酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下で重水素化シラン（例えば、トリエチル重水素化シラン）でまたはルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）で重水素化ほう酸ナトリウムを用いて還元することに比べて、より高い重水素を導入する。
用語「薬学的に許容される担体」は、活性物質の生物学的活性を妨害することなく、且つ宿主または患者に毒性副作用をもたらすことなく、本発明の有効量の活性物質を送達することができる任意の製剤担体または媒体を指し、代表的な担体が水、油、野菜およびミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは、懸濁剤、増粘剤、経皮吸収促進剤などを含む。それらの製剤は、化粧品または局所医薬分野の当業者によく知られている。担体のその他の情報について、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、この文献の内容は、引用により本願に組み込まる。
用語「賦形剤」とは、通常有効な医薬組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び／または媒体と指す。
医薬品または薬理学的活性剤にとって、用語「有効量」または「治療有効量」とは、無毒であるが、所望の効果を達成できる、医薬品または薬剤の十分の用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、この組成物における他の一つの活性物質と併用する時に所期の効果を達すために必要な用量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、人の年齢及び一般状況に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個別の例において、適宜の有効量は、従来の試験に基づいて当業者によって決定してもよい。
用語「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、標的の障害、疾患または病症を効率的に治療することができる一つの化学物質を指す。
「任意」又は「任意に」とは、その後に述べた事項又は状況が発生する又は発生しない可能性があることを指し、且つこの表現は、前記事項又は状況が発生する場合、及び発生しない場合を含む。
Figure 2022550367000301
 は、結合を表す。
本発明の化合物は、以下に列挙される具体的な実施形態、それらが他の化学合成方法と組み合わせて形成する実施形態、および当業者が周知する実施形態を含む当業者が周知する様々な合成方法により調製でき、好ましい実施形態が本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
以下、実施例と併せて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の実施形態がこれらに限定されない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）により決定する。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）を単位とする。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－ＩＩＩ核磁気共鳴装置により測定し、測定溶媒がジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）、クロロホルム－ｄ（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準物質がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳは、ＩＳＱ ＥＣ質量分析装置（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、仕様：ＩＳＱ ＥＣ）により測定する。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００ ＨＰＬＣ ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィー分析装置を利用する。
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈラピッド調製装置は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ＋ＬＵＭＥＮ（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）を利用する。
薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートは、煙台銀龍ＨＳＧＦ２５４またはＧＦ２５４シリカゲルプレートを利用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートの規格が０．１７ｍｍ～０．２３ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーで製品を分離精製する時の規格が０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、通常、Ｒｕｓｈａｎ ＳｈａｎｇＢａｎｇ製シリカゲル１００～２００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
実施例１
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000302
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－ブロモ－４－クロロ－２－ビニルベンゼンの合成
Figure 2022550367000303
 ２－ブロモ－５－クロロベンズアルデヒド（３．００グラム、１３．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）の溶液に溶解した。その後、上記した溶液にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．８６グラム、１６．０ミリモル）及びカリウムｔ－ブトキシド（３．００グラム、２７．０ミリモル）を加え、窒素ガスで３回置換した。６０℃で４時間撹拌した。
反応液に水５０ミリリットルを徐々に滴下して、希釈した。混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１００ミリリットル）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１５）で精製した。２．００グラムの油状物である１－ブロモ－４－クロロ－２－ビニルベンゼンを得た（収率：６６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１４。
ステップＢ：２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2022550367000304
 １－ブロモ－４－クロロ－２－ビニルベンゼン（１．２０グラム、５．５ミリモル）及び酢酸鉛（ＩＩ）（９．７０グラム、２２．０ミリモル）をジクロロメタン（３０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１０ミリリットル）を加えた。室温で４時間撹拌した。
小規模試験（５００ミリグラム原材料）を合わせ、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）で精製した。１．５０グラムの固体である２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アセトアルデヒドを得た（収率：８２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．２６。
ステップＣ：４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000305
 ２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アセトアルデヒド（１．５０グラム、６．４ミリモル）及び２－オキソ酢酸（７１３ミリグラム、９．６０ミリモル）を１，４－ジオキサン（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にモルホリン（５４７ミリグラム、６．４ミリモル）、塩酸（６モル／リットル、４．０ミリリットル）を加えた。１１０℃で１４時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製した。９００ミリグラムの固体である４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オンを得た（収率：５１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１６。
ステップＤ：５－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000306
 ４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（６００ミリグラム、２．０ミリモル）及びヒドラジン（１３２ミリグラム、４．１ミリモル）をエタノール（１０．０ミリリットル）に溶解した。室温で１６時間撹拌した。
反応液に水（５０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製した。３８０ミリグラムの白色固体である５－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６４．２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２０。
ステップＥ：（Ｒ）－４－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000307
 Ｄ－フェニル乳酸（２３．０グラム、１３８ミリモル）を乾燥のテトラヒドロフラン（４００ミリリットル）に溶解し、乾燥の三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（２０ミリリットル、２０７ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、５０℃まで加熱昇温して一定温度で３時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（２０グラム、１１０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６８ミリリットル、４１４ミリモル）を乾燥のテトラヒドロフラン（２００ミリリットル）に溶解し、乾燥の三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間置いた。
反応液に水を加えて反応をクエンチし、混合液を酢酸エチル（２００ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１００ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して、１９グラムの黄色固体である（Ｒ）－４－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝３４０．０９。
ステップＦ：（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000308
 （Ｒ）－４－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１９グラム、５５．７ミリモル）及びトリエチルアミン（２１．６ミリリットル、１６７．１ミリモル）をジクロロメタン（１００．０ミリリットル）に溶解した。氷浴で反応液に４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８．５グラム、１６５．６ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２００ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１００ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４０ミリリットル）で溶解し、撹拌しながらｎ－ヘキサン（４００ミリリットル）に滴下し、大量の白色固体を析出し、濾過し、フィルターケーキを回収して１１．２グラムの白色固体である（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３９ ｍｉｎ。
ステップＧ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000309
 ５－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３８０ミリグラム、１．３３ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８４０ミリグラム、１．６０ミリモル）をエタノール（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（３６７ミリグラム、２．６６ミリモル）を加え、室温で１８時間撹拌した。
反応液に水（５０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製した。４６０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．０６。
ステップＨ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000310
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３００ミリグラム、０．４９ミリモル）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２１３ミリグラム、０．５９ミリモル）を１，４－ジオキサン（１５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ミリグラム、０．０４９ミリモル）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。
反応液に塩酸（１モル／リットル、１０ミリリットル）を加え、１時間撹拌した。この混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製した。２５０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：７０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０３。
ステップＩ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000311
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２４０ミリグラム、３５０ミリモル）をジクロロメタン（４ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して２０７ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：９５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，１４．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000312
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000313
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８００ミリグラム、２．８ミリモル）及び２－ブロモ酢酸ｔ－ブチル（６７１ミリグラム、３．４ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（７９３ミリグラム、５．７ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した。
反応液に水（５０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をｎ－ヘキサン／酢酸エチルでスラリー化して７８０ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルを得た（収率：６９．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．０６。
ステップＢ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル））－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000314
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（７０ミリグラム、０．１７ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（４０ミリグラム、０．２０ミリモル）をテトラヒドロフラン（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３ミリリットル、０．３０ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で２時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）精製して５０ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル））－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルを得た（収率：５６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．０２。
ステップＣ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000315
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル））－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチル（５０ミリグラム、０．１ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮して４０ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸を得た（収率：９０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．０１。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000316
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸（４０ミリグラム、０．１０ミリモル）及び４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（２２ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１５１ミリグラム、０．５０ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７ミリグラム、０．３０ミリモル）を加えた。５０℃で３時間撹拌した。
反応液に水（３０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）精製して３５ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５８．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．１４。
ステップＥ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000317
 ４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４０ミリグラム、０．０６０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１８ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－フルオロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９８ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝５６２．０８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000318
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000319
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（１５０ミリグラム、０．３８ミリモル）及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１１４．７ミリグラム、０．４６ミリモル）をテトラヒドロフラン（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ミリリットル、０．５０ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で２時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製して１２０ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルを得た（収率：５６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．１４。
ステップＢ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000320
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸ｔ－ブチル（３０ミリグラム、０．０５０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮して２４ミリグラムの黄色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸を得た（収率：８８．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．０２。
ステップＣ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000321
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸（２４ミリグラム、０．０４７ミリモル）及び４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（１１ミリグラム、０．０５７ミリモル）を酢酸エチル（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（５９ミリグラム、０．１９ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．４ミリグラム、０．１４ミリモル）を加えた。５０℃で３時間撹拌した。
反応液に水（３０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して２８ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８７．５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０．１０。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000322
 ４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２８ミリグラム、０．０４０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１２ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１５ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝６２３．９４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000323
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（４－ブロモフェニル）メタノールの合成
Figure 2022550367000324
 ４－ブロモ安息香酸メチル（２．０グラム、９．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水素化リチウムアルミニウム（７００ミリグラム、１８．６ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した。
反応液にメタノール（１００ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、その後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、１．３グラムの白色油状物である（４－ブロモフェニル）メタノールを得た（収率：８７．５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．０２。
ステップＢ：４－イソプロピルピペラジン－２－オンの合成
Figure 2022550367000325
 ピペラジン－２－オン（２．０グラム、２０ミリモル）をメタノール（５０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にアセトン（５．８ミリグラム、１５０ミリモル）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６グラム、４０ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した。
反応液にメタノール（５０ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、その後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して２．８グラムの白色油状物である４－イソプロピルピペラジン－２－オンを得た（収率：１００％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．８２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３．０４。
ステップＣ：１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジン－２－オンの合成
Figure 2022550367000326
 （４－ブロモフェニル）メタノール（７００ミリグラム、３．７ミリモル）及び４－イソプロピルピペラジン－２－オン（１グラム、７．４ミリモル）をトルエン（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸セシウム（２．４グラム、７．４ミリモル）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（６５９ミリグラム、７．４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（７１２ミリグラム、３．７ミリモル）を加え、反応系を窒素ガスで３回置換した。１００℃で１８時間撹拌した。
反応液に水（１００ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して７５０ミリグラムの白色固体である１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジン－２－オンを得た（収率：８０．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１６。
ステップＤ：１－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジン－２－オンの合成
Figure 2022550367000327
 １－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジン－２－オン（１５０ミリグラム、０．６ミリモル）をジクロロメタン（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に三臭化りん（３２４ミリグラム、１．２ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。９０ミリグラムの白色油状物である１－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジン－２－オンを得た（収率：８０．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１２。
ステップＥ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000328
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（５０ミリグラム、０．１２ミリモル）及び１－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４－イソプロピルピペラジン－２－オン（４７ミリグラム、０．１５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１９ミリリットル、０．１９ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で２時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して２０ミリグラムの黄色油状物である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオン酸ｔ－ブチルを得た（収率：２５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．１０。
ステップＦ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000329
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオン酸ｔ－ブチル（２０ミリグラム、０．０３０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１７ミリグラムの白色固体である２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオン酸を得た（収率：９３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２５。
ステップＧ：４－（（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000330
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオン酸（１７ミリグラム、０．０２９ミリモル）及び４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（７ミリグラム、０．０３５ミリモル）を酢酸エチル（５．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（４５ミリグラム、０．１４ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１ミリグラム、０．０８７ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で３時間撹拌した。
反応液に水（３０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して８ミリグラムの黄色固体である４－（（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８７．５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４２．１６。
ステップＨ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000331
 ４－（（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８ミリグラム、０．０１ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１．７ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－イソプロピル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８８ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝６８４．２１。
実施例５
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000332
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure 2022550367000333
 ２－オキソピペリジン－４－カルボン酸メチル（１．０グラム、６．３ミリモル）をテトラヒドロフラン／メタノール＝１：１（１００．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（５５０ミリグラム、２５．０ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した。
反応液にメタノール（１００ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、その後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して５００ミリグラムの白色油状物である４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オンを得た（収率：６１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０．１０。
ステップＢ：４－メチルベンゼンスルホン酸（２－オキソピペリジン－４－イル）メチルの合成
Figure 2022550367000334
 ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オン（５００ミリグラム、３．８ミリモル）をアセトニトリル（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．４６グラム、７．７ミリモル）及びトリエチルアミン（９５９ミリグラム、９．５ミリモル）を加えた。マイナス５０℃で３時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して５３０ミリグラムの白色固体である４－メチルベンゼンスルホン酸（２－オキソピペリジン－４－イル）メチルを得た（収率：４８．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１５。
ステップＣ：４－（エトキシメチル）ピペリジン－２－オンの合成
Figure 2022550367000335
 ４－メチルベンゼンスルホン酸（２－オキソピペリジン－４－イル）メチル（３８０ミリグラム、１．３ミリモル）をエタノール（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水素化ナトリウム（１０７ミリグラム、２．６ミリモル）を加えた。５０℃で３時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して１８０ミリグラムの白色固体である４－（エトキシメチル）ピペリジン－２－オンを得た（収率：８５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．０６。
ステップＤ：３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000336
 ２－アミノ－３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸（４．０グラム、１６ミリモル）をテトラヒドロフラン／水＝２：１（６０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化ナトリウム（１．３グラム、３２ミリモル）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（５．３６グラム、２４．５ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。白色固体が析出した。混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して６．３グラムの白色固体である３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸を得た（収率：１１２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７３ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０４。
ステップＥ：４－（３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000337
 ３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸（６．３グラム、１８．３ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（３．９グラム、２０．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．７グラム、３６．６ミリモル）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（１０．４グラム、２７．４ミリモル）を加えた。反応系を窒素ガスで３回置換し、室温で４時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を徐々に滴下して反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）で精製した。７．８グラムの白色固体である４－（３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２３。
ステップＦ：４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000338
 ４－（３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２グラム、３．８ミリモル）をトルエン（４０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に４－（エトキシメチル）ピペリジン－２－オン（３０２ミリグラム、１．９ミリモル）、炭酸セシウム（１．２５グラム、３．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（３３９ミリグラム、３．８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６６ミリグラム、１．９ミリモル）を加え、反応系を窒素ガスで３回置換した。１００℃で１８時間撹拌した。
反応液に水（１００ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して３３０ミリグラムの白色固体である４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：１５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６６ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．１１。
ステップＧ：４－（２－アミノ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000339
 ４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３３０ミリグラム、０．５５ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮して２３０ミリグラムの白色固体である４－（２－アミノ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：９６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２６。
ステップＨ：４－（２－クロロ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000340
 ４－（２－アミノ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸（２３０ミリグラム、０．５２ミリモル）を塩酸（６モル／リットル、１０ミリリットル）に溶解した。その後、０℃で、上記した溶液に亜硝酸ナトリウム（８０ミリグラム、１．１０ミリモル）を加え、０℃で、４時間撹拌した。
この反応液をジクロロメタン（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して１５０ミリグラムの白色固体である４－（２－クロロ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１５。
ステップＩ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000341
 ４－（２－クロロ－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸（１５０ミリグラム、０．３３ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１３９ミリグラム、０．５０ミリモル）、炭酸カリウム（９２ミリグラム、０．６６ミリモル）、ヨウ化カリウム（５ミリグラム、０．０３０ミリモル）を加え、７０℃で２時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ミリリットル）を加えて希釈した。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製して５ミリグラムの４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（４－（エトキシメチル）－２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．３７。
実施例６
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000342
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000343
 ５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４０２ミリグラム、１．２９ミリモル）、（２－ブロモエトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．２４グラム、５．１７ミリモル）及び炭酸カリウム（７１４ミリグラム、５．１７ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ミリリットル）に溶解し、窒素ガスで保護し、８０℃で３時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（２０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１）で精製した。２００ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３３．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝５．１３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１０。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000344
 １－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（１５６ミリグラム、０．５５ミリモル）、５－ブロモ－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．４３ミリモル）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３５ミリグラム、０．０４３ミリモル）及び炭酸ナトリウム（９２ミリグラム、０．８６ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（３ミリリットル）／エタノール（０．４ミリリットル）／水（０．４ミリリットル）の混合溶媒に溶解し、窒素ガスで保護し、９０℃で２．５時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（２０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（２０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５／２）で精製した。８５ミリグラムの白色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３６．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．９３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２０。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000345
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８５ミリグラム、０．１５６ミリモル）、硝酸セリウムアンモニウム（２５８ミリグラム、０．４７０ミリモル）をアセトニトリル（３．０ミリリットル）／水（１．０ミリリットル）の混合溶媒に溶解し、３時間後に硝酸セリウムアンモニウム（６０２ミリグラム、１．１０ミリモル）をさらに追加し、室温で引き続き撹拌して２．５時間反応した。
水で反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（１０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（１０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１）で精製した。３０ミリグラムの白色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６３．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝２．８０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１０。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000346
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４４ミリグラム、０．１４３ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８３ミリグラム、０．１５７ミリモル）及び炭酸カリウム（４０ミリグラム、０．２８６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ミリリットル）に溶解し、４５℃で６．５時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（５０ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（１０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（１０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）で精製した。３１ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３４．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．１９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．１６。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000347
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３１ミリグラム、０．０４９ミリモル）をジクロロメタン（５．０ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を滴下し、室温で引き続き２．５時間反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥してからメタノールで溶解し、その後、溶液系にｎ－ヘキサンを滴下し、大量の固体が析出し、室温で引き続き１時間撹拌し、濾過して１０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：３５．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝３．６４ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７４．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．４，７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000348
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000349
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．１グラム、３．９ミリモル）及び炭酸カリウム（１．１グラム、７．９ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ミリリットル）に溶解し、窒素ガスで保護し、室温で２－ブロモ酢酸ｔ－ブチル（９２２ミリグラム、４．７ミリモル）を加え、引き続き撹拌して４時間反応した。
反応液を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ミリリットル×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１）で精製した。１．３グラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチルを得た（収率：８５．０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000350
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（７０ミリグラム、０．１８ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－メチルベンゼン（６６ミリグラム、０．３５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４．０ミリリットル）に溶解し、マイナス７８℃まで降温し、撹拌して１０分間反応し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７００ミリリットル、１．０モル／リットルでテトラヒドロフランに溶解する）を滴下し、マイナス７８℃で引き続き撹拌して２時間反応した。
反応液を水でクエンチし、酢酸エチル（２０ミリリットル×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１）で精製した。８０ミリグラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチルを得た（収率：８９．０％）。
ステップＣ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000351
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチル（８０ミリグラム、０．１６ミリモル）をジクロロメタン（１．５ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で引き続き４時間反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥して７０ミリグラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸を得た（収率：９９．０％）。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000352
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオン酸（２５ミリグラム、０．０５７ミリモル）、４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（１１ミリグラム、０．０５７ミリモル）、１－プロピルホスホン酸無水物（９１ミリグラム、０．２８５ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９ミリリットル、０．１７１ミリモル）を酢酸エチル（２．０ミリリットル）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（５０ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（１０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（１０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）で精製した。１１ミリグラムの４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３２．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．６７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１９。
ステップＥ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000353
 ４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１１ミリグラム）をジクロロメタン（２．５ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で撹拌して５０分間反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥してからメタノールで溶解し、その後、溶液系にｎ－ヘキサンを滴下し、大量の固体が析出し、室温で１時間引き続き撹拌し、濾過して７．６ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：７６．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000354
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000355
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸ｔ－ブチル（７０ミリグラム、０．１８ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－３－メチルベンゼン（６６ミリグラム、０．３５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４ミリリットル）に溶解し、マイナス７８℃まで降温し、撹拌して１０分間反応し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７００ミリリットル、１．０モル／リットルでテトラヒドロフランに溶解する）を滴下し、マイナス７８℃引き続き撹拌して２時間反応した。
反応液を水でクエンチし、酢酸エチル（２０ミリリットル×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１）で精製した。８０ミリグラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチル（収率：８９．０％）を得た。
ステップＢ：２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000356
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸ｔ－ブチル（８０ミリグラム、０．１６ミリモル）をジクロロメタン（１．５ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で４時間引き続き反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥して７０ミリグラムの２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸を得た（収率：９９．０％）。
ステップＣ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000357
 ２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオン酸（３８ミリグラム、０．０８６ミリモル）、４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（１７ミリグラム、０．０８６ミリモル）、１－プロピルホスホン酸無水物（１３７ミリグラム、０．４３０ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３ミリリットル、０．２５８ミリモル）を酢酸エチル（２．０ミリリットル）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。
反応液を冷却してから酢酸エチル（５０ミリリットル）で希釈し、それぞれ水（１０ミリリットル×２）及び飽和食塩水（１０ミリリットル）で洗浄し、有机層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）で精製した。１９ミリグラムの４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３６．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．６７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１９。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000358
 ４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１９ミリグラム）をジクロロメタン（２．５ミリリットル）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で撹拌して２時間反応した。
反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、オイルポンプでさらに乾燥してからメタノールで溶解し、その後、溶液系にｎ－ヘキサンを滴下し、大量の固体が析出し、室温で１時間引き続き撹拌し、濾過して９．５ミリグラムの白色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（ｍ－トリル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５５．０％）。ＬＣ－ＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．４，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000359
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロピオン酸メチルの合成
Figure 2022550367000360
 （Ｒ）－２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオン酸メチル（５．００グラム、２７．８ミリモル）をジクロロメタン（３０．０ミリリットル）に溶解し、２，６－ジメチルピリジン（３．４７グラム、３３．３ミリモル）を加え、その後、マイナス１０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４ミリリットル、３３．３ミリモル）を徐々に加え、撹拌して３０分間反応した。
反応液に水（２０ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ミリリットル）を反応液に加え、混合液を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１００／５）で精製した。５．１グラムの無色油状である（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロピオン酸メチルを得た（収率：５９．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．２４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２８。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチルの合成
Figure 2022550367000361
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．２グラム、４．３ミリモル）及びリン酸カリウム（５．４グラム、２５．８ミリモル）を酢酸エチル（２０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に（Ｒ）－３－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロピオン酸メチル（６．７グラム、２１．６ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応液に水（５ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。酢酸エチル（１００ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。１．２グラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチルを得た（収率：６３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１１。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸の合成
Figure 2022550367000362
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチル（１．２０グラム、２．７２ミリモル）をメタノール（１５．０ミリリットル）及び水（６．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム一水和物（２１７ミリグラム、５．４４ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を４～５に調整した。酢酸エチル（１００ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／０）で精製した。４６０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸を得た（収率：３９．６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．０９。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000363
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（５９ミリグラム、０．１３８ミリモル）、キノキサリン－６－アミン（２４ミリグラム、０．１６６ミリモル）を酢酸エチル溶液（５．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９ミリグラム、０．６９０ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１７５ミリグラム、０．５５２ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して８時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。得られた残留物をＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：１６）で精製して粗生成物８０ミリグラムを得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、９ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロピオンアミドを得た（収率：１１．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．１５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１１．４，５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝３６．４，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000364
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000365
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（８３ミリグラム、０．１９５ミリモル）、キノキサリン－６－アミン（２８．６ミリグラム、０．１９５ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５１ミリグラム、１．９５ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（２４８ミリグラム、０．７８０ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１８時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。得られた残留物をＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）で精製して粗生成物８０ミリグラムを得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、精製して５０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：４６．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝ ３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝３２．０，３０．０，６．９Ｈｚ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000366
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミンの合成
Figure 2022550367000367
 ５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ミリグラム、１．２３ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、酢酸（１ミリリットル）、鉄粉（６８７ミリグラム、１２．３ミリモル）を加え、８０℃まで昇温して４時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、ｐＨを７～８に調整し、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、濃縮して１５０ミリグラムの黄色固体である１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミンを得た（収率：９２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ０．６０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４．０６。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000368
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（６５ミリグラム、０．１５０ミリモル）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミン（２２ミリグラム、０．１６７ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９３ミリグラム、１．５ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１９０ミリグラム、０．６ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して４時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、精製して６．０５ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：７．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．０７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．１５。
実施例１２
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソジヒドロインドール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000369
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オンの合成
Figure 2022550367000370
 ５－ニトロインドール－２－オン（２００ミリグラム、１．１２ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、酢酸（１．０ミリリットル）、鉄粉（６２９ミリグラム、１１．２ミリモル）を加え、８０℃まで昇温して４時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７～８に調整し、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、濃縮して１５０ミリグラムの黄色固体である５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オンを得た（収率：８８．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．６１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５．０９。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソジヒドロインドール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000371
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（６５ミリグラム、０．１５０ミリモル）、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オン（２５ミリグラム、０．１６７ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えた（１９３ミリグラム、１．５ミリモル）。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１９０ミリグラム、０．６ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、精製して２．４２ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソジヒドロインドール－５－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：２．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．１５。
実施例１３
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロベンズアミドの合成
Figure 2022550367000372
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－フルオロ－４－ニトロベンズアミドの合成
Figure 2022550367000373
 ２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２００ミリグラム、１．０８ミリモル）、アンモニア（４．３ミリリットル、０．５モルテトラヒドロフラン溶液）を酢酸エチル溶液（５．０ミリリットル）に溶解し、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物を加えた（１．３７グラム、４．３２ミリモル）。室温で３時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。シリカゲルカラムで精製して１８０ミリグラムのオフホワイト色固体である２－フルオロ－４－ニトロベンズアミドを得た（収率：９０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．４５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．０２。
ステップＢ：４－アミノ－２－フルオロベンズアミドの合成
Figure 2022550367000374
 ２－フルオロ－４－ニトロベンズアミド（１８０ミリグラム、０．９７ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、酢酸（１ミリリットル）、鉄粉（６６９ミリグラム、９．７ミリモル）を加え、８０℃まで昇温して４時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７～８に調整し、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、濃縮して１４０ミリグラムの黄色固体である４－アミノ－２－フルオロベンズアミドを得た（収率：９３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝１．１５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．０５。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロベンズアミドの合成
Figure 2022550367000375
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（１５．９ミリグラム、０．１ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１６ミリグラム、０．９ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１１４ミリグラム、０．３６ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、精製して２．４７ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロベンズアミドを得た（収率：４．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．８３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１４。
実施例１４
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000376
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：４－アミノ－２－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000377
 ２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２００ミリグラム、１．１２ミリモル）をメタノール（１０ミリリットル）に溶解し、酢酸（１ミリリットル）、鉄粉（６２９ミリグラム、１１．２ミリモル）を加え、８０℃まで昇温して４時間反応した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７～８に調整し、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、濃縮して１５０ミリグラムの黄色固体である４－アミノ－２－フルオロ安息香酸を得た（収率：８９．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．０３。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000378
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、４－アミノ－２－フルオロ安息香酸（１６ミリグラム、０．１０ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１６ミリグラム、０．９ミリモル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（１１４ミリグラム、０．３６ミリモル）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。分離条件は、以下の通りである。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １９ｍｍ＊１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル；流速：２５ミリリットル／分；勾配：７分以内で、アセトニトリルが５％から１００％まで向上；検出波長：２５４ ｎｍ。精製した後、１．２８ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－フルオロ安息香酸を得た（収率：２．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝ ３．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１２。
実施例１５
（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－２－ギ酸の合成
Figure 2022550367000379
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｒ）－５－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000380
 Ｄ－フェニル乳酸（１．００グラム、６．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（０．７ミリリットル、９．０ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、５０℃までに加熱昇温して一定温度で３時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。５－アミノ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（１．６グラム、４．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリリットル、１８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応完了まで監視した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２００ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１００ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）精製して１．０グラムの黄色固体である（Ｒ）－５－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルを得た（収率：３４．７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５３ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３８。
ステップＢ：（Ｒ）－５－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000381
 （Ｒ）－５－（２－ヒドロキシル－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（３３０ミリグラム、０．７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ミリリットル、２．１ミリモル）をジクロロメタン（１０．０ミリリットル）に溶解した。氷浴で、反応液に４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２１ミリグラム、１．０ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４ミリリットル）で溶解し、撹拌しながらｎ－ヘキサン（６０ミリリットル）に滴下し、大量の白色固体が析出し、濾過し、フィルターケーキを回収して４４０ミリグラムの白色固体である（Ｒ）－５－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルを得た（収率：９６．７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７５ ｍｉｎ ， ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６８８．０９。
ステップＣ：（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000382
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ミリグラム、０．３６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（１００ミリグラム、０．７２ミリモル）及び（Ｒ）－５－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（２４０．０ミリグラム、０．３６ミリモル）を加えた。室温で１２時間撹拌した。
反応液に水を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。６５ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルを得た（収率：２４．４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．９２ ｍｉｎ ， ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４１．２０。
ステップＤ：（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－２－ギ酸の合成
Figure 2022550367000383
 （Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（６５ミリグラム、０．０９ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して７ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－５－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－１Ｈ－インドール－２－ギ酸を得た（収率：１１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000384
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000385
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．５グラム、１．６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（４４２ミリグラム、３．２ミリモル）及びヨードエタン（３８０ミリグラム、２．４ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して２８０ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５１．３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１／３３９。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000386
 室温で、５－ブロモ－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２８０ミリグラム、０．８２ミリモル）、１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（２８０ミリグラム、１．０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１８０ミリグラム、１．７ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶剤（１０ミリリットル、ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５９ミリグラム、０．０７ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して２時間反応した。
反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、ろ液と洗浄液とを合わせ、減圧濃縮した。得られた残留物に水（５０ミリリットル）を加え、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）で精製した。１２０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１２。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000387
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２０ミリグラム、０．２９ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（１．５グラム、２．９ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。６４ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７５．６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０９。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000388
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６４ミリグラム、０．２２ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１７０ミリグラム、０．３３ミリモル）及び炭酸カリウム（６１ミリグラム、０．４４ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。５８ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：４３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１８。
ステップＧ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000389
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５８ミリグラム、０．０９ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン及びｎ－ヘキサンでスラリー化し、精製して１９ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：３６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］ ＋＝５６０．０８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．３，１８．９，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（４－スルファモイルフェニル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000390
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチルの合成
Figure 2022550367000391
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２３０ミリグラム、０．８３ミリモル）、（Ｒ）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオン酸メチル（４５０ミリグラム、１．２ミリモル）及び炭酸カリウム（２３０ミリグラム、１．６７ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ミリリットル）に加え、室温で６時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。２７０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチルを得た（収率：７４．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．０９。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸の合成
Figure 2022550367000392
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸メチル（２７０ミリグラム、０．６１ミリモル）を６Ｎ塩酸溶液（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、５０℃まで昇温して一定温度で１２時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨを弱酸性に調整した。混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。２４０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸を得た（収率：９２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．０５。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（４－スルファモイルフェニル）プロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000393
 窒素ガスで保護し、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（３３ミリグラム、０．１２ミリモル）、スルホンアミド（５２ミリグラム、０．３５ミリモル）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ミリリットル）を酢酸エチル（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル、５０％酢酸エチル溶液）に溶解した。一定温度の７０℃で１５時間撹拌した。
反応液に水を加えて（１０ミリリットル）反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、６ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニル－Ｎ－（４－スルファモイルフェニル）プロピオンアミドを得た（収率：１５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．０６。
実施例１８
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸の合成
Figure 2022550367000394
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（２Ｒ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（ジチオ（－４，１－フェニレン））ビス（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）の合成
Figure 2022550367000395
 Ｄ－フェニル乳酸（０．６グラム、３．６ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（０．８ミリリットル、１０．８ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、７０℃まで加熱昇温して一定温度で５時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。４，４’－ジチオジアニリン（８９０ミリグラム、３．６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２ミリリットル、１０．８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応完了まで監視した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して１．２グラムの黄色固体である（２Ｒ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（ジチオ（－４，１－フェニレン））ビス（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）を得た（収率：３８．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７２ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．０８。
ステップＢ：（Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸の合成
Figure 2022550367000396
 （２Ｒ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（ジチオ（－４，１－フェニレン））ビス（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）（３００ミリグラム、０．５２ミリモル）をアセトニトリル（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に３０％過酸化水素水溶液（２．０ミリリットル）を加えた。一定温度の５０℃で５時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨを弱酸性に調整した。混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。３００ミリグラムの黄色固体である（Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸を得た（収率：８６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．８３ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝３３７．９５。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸の合成
Figure 2022550367000397
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３３ミリグラム、０．１２ミリモル）及び炭酸カリウム（３３ミリグラム、０．２４ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にヨウ化カリウム（４０ミリグラム、０．２４ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸（４０ミリグラム、０．１８ミリモル）を加えた。一定温度の５０℃で４０時間撹拌した。
反応液に水を加えて（１０ミリリットル）反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１６ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）ベンゼンスルホン酸を得た（収率：２３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．９６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．１２。
実施例１９
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000398
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000399
 室温で、ブロモマレイン酸無水物（２．００グラム、１１．３ミリモル）及び４－メトキシベンジルヒドラジン塩酸塩（２．１３グラム、１１．３ミリモル）を氷酢酸（５０．０ミリリットル）に加え、１００℃で３時間反応した。
反応完了し、室温まで冷却し、反応液を水に注ぎ、大量の固体が析出し、しばらく撹拌してから吸引濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、フィルターケーキを乾燥して１．５０グラムの淡黄色固体である５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得、精製しなく、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．４４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０３。
ステップＢ：５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000400
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．５０グラム、４．８２ミリモル）及び炭酸カリウム（２．６６グラム、１９．２９ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、ヨードメタン（１．２ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。１．１０グラムの白色固体である５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７０．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．０１。
ステップＣ：６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコールの合成
Figure 2022550367000401
 室温で、２－ブロモ－４－クロロアセトフェノン（５．００グラム、２１．４１ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．１６グラム、３２．１２ミリモル）及び酢酸カリウム（４．２０グラム、４２．８２ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、１，４－ジオキサン（６０．０ミリリットル）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７５グラム、２．１４ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、８０℃まで昇温して３時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、セライトで吸引濾過し、酢酸エチルでフィルターケーキを洗浄し、ろ液を酢酸エチル（８０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５０）で精製した。２．１グラムの黄色固体である６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコールを得た（収率：３５．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝２７９．０８。
ステップＤ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000402
 室温で、５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．１０グラム、３．３９ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（９４９ミリグラム、３．３９ミリモル）及び炭酸ナトリウム（７１８ミリグラム、６．７８ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４９ミリグラム、０．３４ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。６７６ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．０７。
ステップＥ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000403
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６７６ミリグラム、１．７０ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（７．４６グラム、１３．６０ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。２３８ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．２３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．０８。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000404
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ミリグラム、０．１８ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１１３ミリグラム、０．２２ミリモル）及び炭酸カリウム（５０ミリグラム、０．３６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。７５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．５３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．１３。
ステップＧ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000405
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（７５ミリグラム、０．１２ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥してオイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して５０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：７６．５％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５４４．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000406
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000407
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．５０グラム、４．８２ミリモル）及び炭酸カリウム（２．６６グラム、１９．２９ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．８ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。１．３２グラムの白色固体である５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７４．９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．３９。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000408
 室温で、５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．３２グラム、３．６１ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（１．０１グラム、３．６１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（７６５ミリグラム、７．２２ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６３．２ミリグラム、０．３６ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。６８５ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４３．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４３９．１３。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000409
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６８５ミリグラム、１．５６ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル： 水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（６．８５グラム、１２．５９ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。２２３ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４４．８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．０４。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000410
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ミリグラム、０．１６ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１００ミリグラム、０．１９ミリモル）及び炭酸カリウム（４４ミリグラム、０．３２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。６３ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６２．５％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．７７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．１９。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000411
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（６３ミリグラム、０．１０ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して５０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：８５．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２０ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８４．１４。
実施例２１
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000412
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000413
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ミリグラム、１．６１ミリモル）及び炭酸カリウム（９００ミリグラム、６．５２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、２－ブロモエチルメチルエーテル（０．６ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。３３３ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５５．９％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０３。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000414
 室温で、５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３３３ミリグラム、０．９０ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（２５３ミリグラム、０．９０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１９２ミリグラム、１．８１ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４ミリグラム、０．０９ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。１８６ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１５。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000415
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１８６ミリグラム、０．４２ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（２．３０グラム、４．２０ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。８９ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．２５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１０。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000416
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８９ミリグラム、０．２８ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１６０ミリグラム、０．３０ミリモル）及び炭酸カリウム（７７ミリグラム、０．５６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。１４０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：７８．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．５２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．２０。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000417
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１４０ミリグラム、０．２２ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して６８ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５２．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８８．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000418
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000419
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ミリグラム、１．６１ミリモル）及び炭酸カリウム（９００ミリグラム、６．５２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、２－ヨードメタン（０．６ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。２１２ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３７．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．０２。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロポキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000420
 室温で、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２１２ミリグラム、０．６０ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（１６９ミリグラム、０．６０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１２８ミリグラム、１．２０ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９ミリグラム、０．０６ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。１２７ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロポキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２４ ｍｉｎ。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロポキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000421
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロポキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２７ミリグラム、０．３０ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル： 水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（１．６４グラム、２．９９ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。４７ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロポキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．５５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．０８。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000422
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－イソプロポキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４７ミリグラム、０．１５ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８９ミリグラム、０．１７ミリモル）及び炭酸カリウム（４３ミリグラム、０．３１ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。８０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．８５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．１５。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸
Figure 2022550367000423
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８０ミリグラム、０．１３ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して４０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－イソプロポキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５３．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７２．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２３
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000424
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000425
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３５０ミリグラム、１．１３ミリモル）及び炭酸カリウム（５３５ミリグラム、３．８８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、８０℃で１５分間撹拌し、この温度で、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（０．６ミリリットル）を加え、３０分間引き続き反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／５）で精製した。１２３ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：２７．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．９７。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000426
 室温で、５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２３ミリグラム、０．３１ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（８８ミリグラム、０．３２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（６６ミリグラム、０．６２ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ミリグラム、０．０３ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。６４ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４５．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．０９。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000427
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６４ミリグラム、０．１４ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（７５１ミリグラム、１．３７ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。３０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６４．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．５７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０４。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000428
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ミリグラム、０．０９ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（６９ミリグラム、０．１３ミリモル）及び炭酸カリウム（２４ミリグラム、０．１８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。８０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５５．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．１８。
ステップＥ：（Ｓ）－４－２－４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000429
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３０ミリグラム、０．０５ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して１４ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－２－４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４５．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６１２．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000430
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000431
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ミリグラム、１．６１ミリモル）及び炭酸カリウム（８９０ミリグラム、６．４５ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、１００℃で１５分間撹拌し、この温度で、３－ｐ－トリルオキシオキセタン（１．４７グラム、６．４４ミリモル）を加え、引き続き一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。３３０ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５５．９％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．６２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．０３。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000432
 室温で、５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３３０ミリグラム、０．９０ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（２５２ミリグラム、０．９０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１９１ミリグラム、１．８０ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６ミリグラム、０．０９ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。８０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：２０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．０８。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000433
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８０ミリグラム、０．１８ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（７９０ミリグラム、１．４４ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。３０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．０９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０７。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000434
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ミリグラム、０．０９ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（６９ミリグラム、０．１３ミリモル）及び炭酸カリウム（２４ミリグラム、０．１８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。８０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：７７．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．１６。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000435
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４５ミリグラム、０．０７ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して１１ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８２ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８６．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000436
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000437
 室温で、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６００ミリグラム、１．９３ミリモル）及び炭酸カリウム（１．０７グラム、７．７２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、１００℃で１５分間撹拌し、この温度で、ジフルオロブロモ酢酸エチル（１．０ミリリットル）を加え、引き続き１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。２７０ミリグラムの白色固体である５－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３８．９％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．９７。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000438
 室温で、５－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２７０ミリグラム、０．７５ミリモル）、６－アセチル－３－クロロフェニルボロン酸ピナコール（２１０ミリグラム、０．７５ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１６０ミリグラム、１．５０ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、混合溶媒（１０ミリリットル、１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水＝８：１：１）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９ミリグラム、０．０８ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して１時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。１１０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３３．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０７。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000439
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１１０ミリグラム、０．２５ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（１．１０グラム、２．００ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。５０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６４．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０２。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000440
 室温で、固体５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ミリグラム、０．１６ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（９２ミリグラム、０．１８ミリモル）及び炭酸カリウム（４４ミリグラム、０．３２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。５５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５６．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．５４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．１４。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000441
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５５ミリグラム、０．０９ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して２０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－（オキセタン－３－イルオキシ）－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：３８．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８０．０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000442
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｒ）－４－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酪酸メチル
Figure 2022550367000443
 （Ｒ）－２－ヒドロキシル－４－フェニル酪酸メチル（３．００グラム、１４．４１ミリモル）をジクロロメタン（２５．０ミリリットル）に溶解し、２，６－ジメチルピリジン（２．０ミリリットル）を加え、その後、マイナス１０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．０ミリリットル）を徐々に加え、撹拌して３０分間反応した。
反応液に水（３０ミリリットル）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ミリリットル）を反応液に加え、混合液を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２０／１）で精製した。２．０グラムの無色油状である（Ｒ）－４－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酪酸メチルを得た（収率：４２．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４３ ｍｉｎ。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニル酪酸メチルの合成
Figure 2022550367000444
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．５０ミリモル）及びリン酸カリウム（４２５ミリグラム、２．００ミリモル）を酢酸エチル（６．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に（Ｒ）－４－フェニル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酪酸メチル（２０４ミリグラム、０．６０ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応液に水（１ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。１１０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニル酪酸メチルを得た（収率：４６．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．０６。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニル酪酸の合成
Figure 2022550367000445
 （Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニル酪酸メチル（１１０ミリグラム、０．２３ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（４．０ミリリットル）に溶解した。９０℃で一晩反応した。
反応完了し、マイナス１０℃まで冷却し、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（３０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。１００ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニル酪酸を得た。精製しなく、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１０。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000446
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニル酪酸（１００ミリグラム、０．２３ミリモル）、４－アミノ－安息香酸ｔ－ブチル （５３ミリグラム、０．２７ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．５ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）で精製した。１００ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６９．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．２０。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000447
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１００ミリグラム、０．１６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して７０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－フェニルブチルアミド）安息香酸を得た（収率：７８．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０５ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５５８．０６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000448
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000449
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、２－クロロ－４－アミノ－安息香酸メチル（２１ミリグラム、０．１１ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。３５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸メチルを得た（収率：６６．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０５。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000450
 （Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸メチル（３５ミリグラム、０．０６ミリモル）をメタノール（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム一水和物（５ミリグラム、０．１１ミリモル）の水溶液（１．０ミリリットル）を加えた。５０℃で一晩撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）で精製した。６ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－クロロ安息香酸を得た（収率：１７．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７８．０４。
実施例２８
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸の合成
Figure 2022550367000451
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000452
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、２－メトキシ－４－アミノ－安息香酸メチル （２２ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。５０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸メチルを得た（収率：９４．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１１。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸の合成
Figure 2022550367000453
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸メチル（５０ミリグラム、０．０８ミリモル）をメタノール（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム一水和物（８．４ミリグラム、０．１６ミリモル）の水溶液（１．０ミリリットル）を加えた。５０℃で４時間撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２／１） で精製した。６ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－メトキシ安息香酸を得た（収率：１３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９３ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７４．０９。
実施例２９
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸の合成
Figure 2022550367000454
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000455
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、２－ヒドロキシル－４－アミノ－安息香酸メチル（１９ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。６ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸メチルを得た（収率：５５．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２７ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７６．２３。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸の合成
Figure 2022550367000456
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（３０ミリグラム、０．０５ミリモル）をメタノール（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム一水和物（５ミリグラム、０．１１ミリモル）の水溶液（１．０ミリリットル）を加えた。５０℃で４時間撹拌した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（５０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）で精製した。５ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－２－ヒドロキシ安息香酸を得た（収率：１７．９％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５６０．０７。
実施例３０
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000457
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000458
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、６－アミノイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１８ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。１０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：１９．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８０ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５６７．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１
（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000459
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2022550367000460
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（４０ミリグラム、０．０９ミリモル）、６－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１８ミリグラム、０．１２ミリモル）を酢酸エチル溶液（３．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．２ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、４時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋な酢酸エチル）で精製した。１５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３－フェニルプロピオンアミドを得た（収率：２９．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５７０．１７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000461
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）プロパン－１－オンの合成
Figure 2022550367000462
 公知の方法（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１０， ４９（４６）， ８７２９－８７３２）によって、２－ブロモ－４－クロロ－１－ヨードベンゼン（２．００グラム、６．３０ミリモル）を２ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、マイナス２０℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドのｎ－ヘキサン溶液（２Ｍ濃度）（４．１ミリリットル、８．２ミリモル）を滴下し、この温度で１時間撹拌した。
塩化プロピオニル（７１６ミリリットル、８．２０ミリモル）、塩化リチウム（２３ミリグラム、３７８ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（１９ミリグラム、１８９ミリモル）及び塩化アルミニウム（２５ミリグラム、１８９ミリモル）を２ミリリットルのテトラヒドロフランに加え、室温で均一に撹拌し、氷水浴で冷却し、あらかじめ１時間反応した上記の反応液を以上の混合液に徐々に滴下した後、室温で２時間反応した。反応液に４０ミリリットルの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製した。１．３７グラムの無色透明液体である１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）プロパン－１－オンを得た（収率：８７．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３０ ｍｉｎ、分子イオンピークが得られなかった。
ステップＢ：１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１－オンの合成
Figure 2022550367000463
 窒素ガスで保護し、１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）プロパン－１－オン（１．３７グラム、５．５３ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．８３グラム、１１．１ミリモル）、酢酸カリウム（１．０９グラム、１１．１ミリモル）の１，４－ジオキサン（２１ミリリットル）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ ．２ＣＨ２Ｃｌ２（２２７ミリグラム、０．２８ミリモル）を加え、この混合液を８０℃で３時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製した。１．０グラムの淡黄色固体である１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１－オンを得た（収率：６１．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１３。
ステップＣ：５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000464
 窒素ガスで保護し、１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１－オン（２６８ミリグラム、０．９１ミリモル）、５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２６９ミリグラム、０．８３ミリモル）、炭酸ナトリウム（１７６ミリグラム、１．６６ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（５．６ミリリットル）溶液にエタノール（０．７ミリリットル）、水（０．７ミリリットル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ （３０ミリグラム、０．０４０ミリモル）を加え、この混合液を９０℃で１時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（３０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（４０ミリリットル）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）で精製した。３２１ミリグラムの淡黄色油状物である５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：９４．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１１。
ステップＤ：５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000465
 氷水浴で、５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２９０ミリグラム、０．７０ミリモル）のアセトニトリル／水（４．７ミリリットル／１．６ミリリットル）溶液に硝酸セリウムアンモニウム（３．０９グラム、５．６３ミリモル）を加えた。その後、氷水浴を取り除け、室温で０．５時間反応し、反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１．５／１～１／１．５）で精製した。６５ミリグラムの白色固体である５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３１．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．４２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０１。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000466
 室温で、５－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６５ミリグラム、０．２２ミリモル）的Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．２ミリリットル）溶液に炭酸カリウム（６１ミリグラム、０．４４ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１２８ミリグラム、０．２４ミリモル）を加えた。その後、４０℃まで加熱して一晩反応した。
反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製した。１２７ミリグラムの無色油状物である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：９４．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６１４．１４。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000467
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１７０ミリグラム、０．２８ミリモル）のジクロロメタン（３．０ミリリットル）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加えた。その後、室温で０．５時間反応し、溶媒を減圧留去した。残留物を無水エタノール（２．０ミリリットル）で溶解し、溶液を４０ミリリットルのｎ－ヘキサンに徐々に滴下し、大量の固体が析出した。減圧濾過して１１０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－プロピオニルフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：７０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５５９．１５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000468
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸の合成
Figure 2022550367000469
 ２－アミノ－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸（４．２グラム、２０．０ミリモル）を８０ミリリットルの０．５Ｍ硫酸に溶解し、氷水浴で冷却し、この溶液に亜硝酸ナトリウム溶液（５．５２グラムを１８ミリリットルの水に溶解、８０．０ミリモル）を徐々に滴下し、温度を５℃未満に維持し、３．５時間反応した。反応液を酢酸エチル（１００ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（８０ミリリットル）で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸をそのまま次の反応に用いた（収率：６１．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝２．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝２０９．９８。
ステップＢ：４－（２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000470
 窒素ガスで保護し、２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸（２．５９グラム、１２．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（６１．５ミリリットル）溶液に塩化チオニル（１．８ミリリットル、２４．５ミリモル）を徐々に滴下した後、４５℃まで加熱して一晩反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をそのまま次の反応に用いた。
上記した粗生成物を３０ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン（４．１ミリリットル、２９．５ミリモル）を加え、その後、４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル溶液（１．９グラムが溶解した（克溶于）１９ミリリットルテトラヒドロフラン，９．８４ミリモル）を徐々に滴下した。室温で０．５時間反応した。反応液を水（５０ミリリットル）でクエンチし、酢酸エチル（１００ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ミリリットル）で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～２／１）で精製した。１．１グラムの黄色固体である４－（２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：２３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１１ ｍｉｎ、分子イオンピークが得られなかった。
ステップＣ：４－（３－（４－ニトロフェニル）－２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000471
 室温で、４－（２－ヒドロキシル－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１．１グラム、２．８５ミリモル）のジクロロメタン（２８．５ミリリットル）溶液にトリエチルアミン（１．２ミリリットル、８．６ミリモル）と４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９４７ミリグラム、４．３ミリモル）とをこの順に加えた。その後、室温で３時間反応した。
反応液をジクロロメタン（１００ミリリットル）で希釈し、水（５０ミリリットル）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製した。１．０２グラムの黄色固体である４－（３－（４－ニトロフェニル）－２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２９ ｍｉｎ、分子イオンピークが得られなかった。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000472
 室温で、４－（３－（４－ニトロフェニル）－２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５８５ミリグラム、１．０２ミリモル）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ミリリットル）溶液に５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２１９ミリグラム、０．７９ミリモル）及び炭酸カリウム（２１８ミリグラム、１．５８ミリモル）を加え、室温で一晩反応した。
反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（４０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製した。５００ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６４５．０５。
ステップＥ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000473
 窒素ガスで保護し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－ニトロフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５０５ミリグラム、０．７８ミリモル）のメタノール（７．８ミリリットル）溶液に酢酸（０．７８ミリリットル）と還元鉄粉（４３８ミリグラム、７．８ミリモル）とをこの順に加え、６５℃まで加熱して１時間反応した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、セライトで濾過し、水（４０ミリリットル）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に有機相を洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．００ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝ ６１５．１６。
ステップＦ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000474
 窒素ガスで保護し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（６５ミリグラム、０．１１ミリモル）のジクロロメタン（１．１ミリリットル）溶液にトリエチルアミン（４６ミリリットル、０．３３ミリモル）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（２０ミリリットル、０．２２ミリモル）を加え、室温で０．５時間反応した。反応液を水（１ミリリットル）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ミリリットル）で希釈し、水（３０ミリリットル）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ６８５．２３。
上記した粗生成物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ミリリットル）を加え、室温で４５分間反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して２０ミリグラムの淡黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２９．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ６２９．１８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000475
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000476
 窒素ガスで保護し、１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（１．６グラム、５．７ミリモル）、５－ブロモ－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．５グラム、４．８ミリモル）、炭酸カリウム（１．３グラム、９．６ミリモル）の１，４－ジオキサン（２０ミリリットル）溶液に水（５ミリリットル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３７０ミリグラム、０．４８ミリモル）を加え、この混合液を１００℃で３時間反応した。
反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ミリリットル）、飽和食塩水（１００ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製した。５００ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：２７．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．０３。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000477
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－ヒドロキシル－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．５２ミリモル）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ミリリットル）溶液に炭酸カリウム（２０５ミリグラム、１．４９ミリモル）を加え、８０℃まで加熱して１５分間撹拌し、その後、臭化アリル（１８０ミリリットル、２．１ミリモル）を加え、この温度で引き続き０．５時間反応した。
室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（４０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製した。１５０ミリグラムの黄色油状物である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６８．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．１７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４２５．１０。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000478
 氷水浴で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４０ミリグラム、０．３３ミリモル）のアセトニトリル／水（２．４ミリリットル／０．８ミリリットル）溶液に硝酸セリウムアンモニウム（９０３ミリグラム、１．６５ミリモル）を加えた。その後、氷水浴を取り除け、室温で０．５時間反応し、反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／１．５）で精製した。８５ミリグラムの黄色油状物である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：８５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４８ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１０。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（アリルオキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000479
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－（アリルオキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８５ミリグラム、０．２８ミリモル）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ミリリットル）溶液に炭酸カリウム（７７ミリグラム、０．５６ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１６１ミリグラム、０．３１ミリモル）を加え、室温で一晩反応した。
反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（３０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製して１０４ミリグラムの淡黄色油状物である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（アリルオキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５９．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６２６．１３。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000480
 窒素ガスで保護し、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－（アリルオキシ）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１００ミリグラム、０．１６ミリモル）のジクロロメタン（４．０ミリリットル）溶液に１，３－ジメチルバルビツール酸（１４９ミリグラム、０．９５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ミリグラム、０．００６ミリモル）を加え、４０℃まで加熱して１．５時間反応した。
反応液をジクロロメタン（１００ミリリットル）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ミリリットル）、水（４０ミリリットル）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製して５２ミリグラムの無色油状物である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５５．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．１６。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000481
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５２ミリグラム、０．０８８ミリモル）のジクロロメタン（２．０ミリリットル）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加えた。その後、室温で０．５時間反応し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）で精製して３０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－ヒドロキシル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６４．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．７８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５３２．０９。
実施例３５
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000482
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000483
 （Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸（１７ミリグラム、０．０３ミリモル）をメタノール（４．０ミリリットル）に溶解し、塩酸メタノール溶液（０．５ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して８ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４７．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－ ＝５６０．１３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８７－１２．６１（ｍ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ）。
実施例３６
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000484
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｚ）－５－（２－（１－（ブチルイミノ）エチル）－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000485
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．５０ミリモル）、ｎ－ブチルアミン（２．０ミリリットル）をトルエン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（８．０ミリリットル）を滴下し、ウォーターノックアウトトラップを取り付け、１２０℃で８時間反応した。
反応完了し、トルエンを留去し、得られた残留物をメチルｔ－ブチルエーテル（３０ミリリットル）に溶解し、飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮して２２０ミリグラムの黄色油状物である（Ｚ）－５－（２－（１－（ブチルイミノ）エチル）－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得、精製しなく、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．１０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１７。
ステップＢ：５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000486
 室温で、（Ｚ）－５－（２－（１－（ブチルイミノ）エチル）－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２２０ミリグラム、０．４９ミリモル）、セレクトフルオル（２０６ミリグラム、０．５８ミリモル）及び少量の無水硫酸ナトリウムを無水アセトニトリル（２．０ミリリットル）に加え、８５℃で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、１モルの希塩酸でｐＨを３～４に調整し、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／５）で精製した。６０ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：２８．６％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０４。
ステップＣ：５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000487
 ０℃で、５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６０ミリグラム、０．１４ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（６０５ミリグラム、１．１０ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。２５ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：５７．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．４２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０３。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000488
 室温で、５－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２５ミリグラム、０．０８ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４６ミリグラム、０．０８ミリモル）及び炭酸カリウム（２２ミリグラム、０．１６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。３２ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６２．５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．１５。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000489
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（３２ミリグラム、０．０５ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して１８ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６２．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．００ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５８０．０７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３７
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000490
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000491
 室温で、５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３００ミリグラム、０．７５ミリモル）及び水酸化カリウム（２１０ミリグラム、３．７５ミリモル）をメタノール（５．０ミリリットル）に加え、０℃で、５分間撹拌し、ヨードベンゼンジアセタート（３６４ミリグラム、１．１３ミリモル）を滴下し、この温度で１５分間反応した。
反応完了し、氷浴で、亜硫酸ナトリウム溶液及び塩化アンモニウム溶液を加え、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。２３０ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７２．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３４。
ステップＢ：５－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000492
 室温で、５－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２３０ミリグラム、０．５４ミリモル）をメタノール（８．０ミリリットル）に加え、塩酸メタノール溶液（０．８ミリリットル、３．２０ミリモル、４．０モル／リットル）を滴下した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを中性に調整し、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮して２００ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得、精製しなく、そのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．６９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０７。
ステップＣ：５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000493
 ０℃で、５－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ミリグラム、０．４８ミリモル）をジクロロメタン（１０．０ミリリットル）に加え、その後、０℃で、上記した溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（９０ミリリットル、０．７２ミリモル）を徐々に滴下し、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを中性に調整し、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。７０ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：３５．４％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．１１。
ステップＤ：５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000494
 ０℃で、５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７０ミリグラム、０．１７ミリモル）を混合溶媒（４ミリリットル、アセトニトリル：水＝３：１）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（５９５ミリグラム、１．０９ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。３０ミリグラムの黄色固体である５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４７．１％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．１９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．０２。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000495
 室温で、５－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ミリグラム、０．０８ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４６ミリグラム、０．０８ミリモル）及び炭酸カリウム（２０ミリグラム、０．１６ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。２２ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．５３ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６１８．１３。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル（フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000496
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ジフルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２２ミリグラム、０．０４ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－フルオロアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２２．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５６２．０６。
実施例３８
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000497
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000498
 室温で、（Ｓ）－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオン酸（８０ミリグラム、０．１９ミリモル）、３－フルオロ－４－アミノ－安息香酸メチル（３８ミリグラム、０．２２ミリモル）を酢酸エチル溶液（２．０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ミリリットル）を加えた。その後、上記した溶液に１－プロピルホスホン酸無水物（０．４ミリリットル）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して、３時間撹拌した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。８０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸メチルを得た（収率：７３．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．２８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．０６。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022550367000499
 （Ｓ）－４－２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸メチル（８０ミリグラム、０．１４ミリモル）をメタノール（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化ナトリウム（１１ミリグラム、０．２８ミリモル）の水溶液（１．０ミリリットル）を加えた。５０℃で３時間反応した。
反応液に希塩酸溶液（１．０モル／リットル）を徐々に滴下してｐＨ値を３～４に調整した。酢酸エチル（３０ミリリットル）を加え、混合液を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（１０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して３８．４２ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）－３－フルオロ安息香酸を得た（収率：４８．７％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０９ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５６２．０７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．７Ｈｚ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロブタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000500
ステップＡ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロブタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000501
 窒素ガスで保護し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４０ミリグラム、０．０６５ミリモル）のジクロロメタン（１．０ミリリットル）溶液にトリエチルアミン（２７ミリリットル、０．１７ミリモル）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１５ミリリットル、０．１２ミリモル）を加え、室温で０．５時間反応した。反応液を水（１ミリリットル）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ミリリットル）で希釈し、水（３０ミリリットル）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．３６ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９９．２４。
上記した粗生成物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ミリリットル）を加え、室温で４５分間反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して２０ミリグラムの淡黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロブタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４８．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８２ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］－＝６４１．１５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．６０－１０．３６（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロペンタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000502
ステップＡ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロペンタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000503
 窒素ガスで保護し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－アミノフェニル）プロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４０ミリグラム、０．０６５ミリモル）のジクロロメタン（１．０ミリリットル）溶液にトリエチルアミン（２７ミリリットル、０．１７ミリモル）及びシクロペンタンカルボニルクロリド（１５ミリリットル、０．１２ミリモル）を加え、室温で０．５時間反応した。反応液を水（１ミリリットル）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ミリリットル）で希釈し、水（３０ミリリットル）、飽和食塩水（３０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．１２。
上記した粗生成物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ミリリットル）を加え、室温で４５分間反応した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して１０ミリグラムの淡黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－（４－（シクロペンタンカルボオキサミド）フェニル）プロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：２３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．９３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］－＝ ６５５．１２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000504
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－（４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2022550367000505
 窒素ガスで保護し、４－フルオロアセトフェノン（３．０グラム、２１．７ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１５グラム、４．３４ミリモル）のｎ－オクタン（２１．８ミリリットル）溶液にトリフェニルアルシン（８０ミリグラム、０．２６ミリモル）及び［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ）］２（４４ミリグラム、０．０６６ミリモル）を加え、この混合液を１２０℃で１８時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ミリリットル）で希釈し、水（８０ミリリットル）、飽和食塩水（８０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）で精製した。６１５ミリグラムの淡黄色固体である１－（４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オンを得た（収率：５４．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０１ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝２６３．０４。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000506
 窒素ガスで保護し、１－（４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（２０５ミリグラム、０．６７ミリモル）、５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４６ミリグラム、０．４５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１４２ミリグラム、１．３４ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．０ミリリットル）溶液にエタノール（０．３８ミリリットル）、水（０．３８ミリリットル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２４ミリグラム、０．０３４ミリモル）を加え、この混合液を９０℃で１時間反応した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（３０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（４０ミリリットル）、飽和食塩水（４０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製した。１２０ミリグラムの淡黄色油状物である５－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：７０．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．３９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１６。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000507
 氷水浴で、５－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２０ミリグラム、０．３１ミリモル）のアセトニトリル／水（２．４ミリリットル／０．８ミリリットル）溶液に硝酸セリウムアンモニウム（１．３８グラム、２．５１ミリモル）を加えた。その後、氷水浴を取り除け、室温で０．５時間反応し、反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．００ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１１。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000508
 室温で、上記した粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．１ミリリットル）溶液に炭酸カリウム（８７ミリグラム、０．６３ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１８２ミリグラム、０．３５ミリモル）を加えた。室温で一晩反応した。
反応液を酢酸エチル（５０ミリリットル×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ミリリットル×２回）、飽和食塩水（５０ミリリットル）でこの順に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。１５３ミリグラムの無色油状物である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８３．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２１。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000509
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１５３ミリグラム、０．２６ミリモル）のジクロロメタン（２．０ミリリットル）溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ミリリットル）を加えた。その後、室温で０．５時間反応し、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン（１．０ミリリットル）で溶解し、溶液を３０ミリリットルのｎ－ヘキサンに徐々に滴下し、大量の固体が析出した。減圧濾過して８５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：６２．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．８４ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５２８．０７。
実施例４２
（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－二フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000510
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－ビニルベンゼンの合成
Figure 2022550367000511
 ０℃に維持し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．１８グラム、３４．００ミリモル）を含有するテトラヒドロフラン（５０．０ミリリットル）にｎ－ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２１．３ミリリットル、３３．６０ミリモル、１．６モル／リットル）を徐々に滴下し、この温度で１時間撹拌した。その後、上記した溶液に５－クロロ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（５．００グラム、２８．３２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５．０ミリリットル）溶液を加え、この温度で引き続き３０分間撹拌し、室温まで昇温して２時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋なｎ－ヘキサン）で精製した。１．５０グラムの無色透明液体である１－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－ビニルベンゼンを得た（収率：２５．２％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．４８ ｍｉｎ。
ステップＢ：２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2022550367000512
 ０℃で、酢酸鉛（ＩＶ）及びトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、その後、１－クロロ－２，４－ジフルオロ－３－ビニルベンゼン（１．５０ミリグラム、８．５７ミリモル）のジクロロメタン溶液（１５．０ミリリットル）を滴下し、２分後、氷浴を取り除け、室温で２時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、白色固体が生成しないまで飽和塩化ナトリウム溶液をさらに加え、吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを中性に調整し、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮して１．５０グラムの黄色油状物である２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒドを得、精製しなく、そのまま次の反応に用いた。
ステップＣ：４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000513
 室温で、モルホリン（７１９ミリグラム、８．２６ミリモル）、塩酸（１．４ミリリットル、８．６ミリモル、６．０モル／リットル）、アセトアルデヒド酸水合物（６８８ミリグラム、７．４８ミリモル）及び２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（１．５グラム、０．４８ミリモル）をこの順に１，４－ジオキサン（１０．０ミリリットル）に加え、還流して２時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１０）で精製した。１．００グラムの黄色固体である４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オンを得た（収率：４７．３％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．４５ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝２４４．９３。
ステップＤ：５－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000514
 室温で、４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシフラン－２（５Ｈ）－オン（５００ミリグラム、２．０３ミリモル）を氷酢酸（３ミリリットル）に加え、さらに８０％ヒドラジン一水和物（２４６ミリリットル、４．０６ミリモル）を徐々に加えた後、１００℃で１時間反応した。
反応完了し、室温まで冷却し、大量の固体が析出し、少量の酢酸エチルを加えて希釈し、固体を分散させ、吸引濾過し、フィルターケーキを少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥して３３０ミリグラムの白色固体である５－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６７．０％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝３．２８ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．９８。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000515
 室温で、５－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ミリグラム、０．４２ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２３９ミリグラム、０．４５ミリモル）及び炭酸カリウム（２８５ミリグラム、２．１０ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ミリリットル）に加え、室温で３時間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製した。２３０ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：９６．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．６０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．１３。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000516
 室温で、（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（２３０ミリグラム、０．４０ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に加え、トリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を滴下し、室温で３時間反応した。
反応完了し、ジクロロメタンをエバポレーターで乾燥して除去し、オイルポンプでトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解し、ｎ－ヘキサン（３０．０ミリリットル）に滴下し、白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥して５ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：７５．８％）。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝４．０２ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５０８．０６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000517
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000518
 ５－ブロモ－６－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５０ミリグラム、０．６０ミリモル）及び１－（４－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（１８１ミリグラム、０．６４ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０．０ミリリットル）及び水（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸ナトリウム（１２６ミリグラム、１．１０ミリモル）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９ミリグラム、０．０９０ミリモル）を加えた。１２０℃で４時間撹拌した。
反応液に水（５０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）で精製した。３０ミリグラムの固体である５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：１６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５５ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２０。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000519
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３０ミリグラム、０．０９２ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（５８ミリグラム、０．１１ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（２５ミリグラム、０．１８ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した。
反応液に水（２０ミリリットル）を加えて反応を希釈した。混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮して１８ミリグラムの粗生成物である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３０．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ４．４１ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．１３。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000520
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１８ミリグラム、０．０２７ミリモル）をジクロロメタン（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１３ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－オキソ－３－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：８１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２０ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１４。
実施例４４
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000521
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｒ）－４－（２－クロロ－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000522
 Ｄ－フェニル乳酸（０．５グラム、３．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（０．７ミリリットル、９．０ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、７０℃まで加熱昇温して一定温度で５時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。４－（メチルアミノ）安息香酸メチル（５００ミリグラム、３．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ミリリットル、９．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応完了まで監視した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して６００ミリグラムの黄色固体である（Ｒ）－４－（２－クロロ－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチルを得た（収率：６７．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１１。
ステップＢ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチルの合成
Figure 2022550367000523
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－エトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６０ミリグラム、０．２２ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（６０ミリグラム、０．４４ミリモル）及び（Ｒ）－４－（２－クロロ－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチル（１００ミリグラム、０．３２ミリモル）を加えた。室温で１５時間撹拌した。
反応液に水を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。４０ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチルを得た（収率：３２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１１ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０８。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000524
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸メチル（４０ミリグラム、０．０７ミリモル）をテトラヒドロフラン（４．０ミリリットル）及び水（１．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化リチウム（６ミリグラム、０．１４ミリモル）を加え、室温で６時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加え、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して１６ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４１．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１４．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000525
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000526
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸（８０ミリグラム、０．１５ミリモル）をメタノール（４．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に水酸化カリウム（３３ミリグラム、０．６０ミリモル）及びヨードベンゼンジアセタート（６０ミリグラム、０．１８ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液に水（１０ミリリットル）を加え、希塩酸（１．０ミリリットル）を加え、混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して４７ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－メトキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．１５。
実施例４６
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸の合成
Figure 2022550367000527
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－ヒドロキシル－４－メチルペンタン酸の合成
Figure 2022550367000528
 Ｌ－ロイシン（２．０グラム、１５．２ミリモル）を１Ｍの硫酸（４０．０ミリリットル）に溶解し、氷塩浴で亜硝酸ナトリウム（８．０グラム）の水溶液を徐々に滴下し、そのまま室温まで昇温して一晩撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して２．０グラムの液体である２－ヒドロキシル－４－メチルペンタン酸を得た（収率：１００．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６９ ｍｉｎ。
ステップＢ：４－（２－ヒドロキシル－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000529
 ２－ヒドロキシル－４－メチルペンタン酸（２．０グラム、１５．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、塩化チオニル（３．６グラム、３０．０ミリモル）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、５０℃まで加熱昇温して一定温度で３時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、オイルポンプで１５分間真空化し、その後、ＴＨＦで溶解し、溶液Ａを調製した。４－アミノ安息香酸ｔ－ブチル（２．５グラム、１２．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５．３ミリリットル、４５．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護してから、氷浴に１５分間撹拌した後、溶液Ａをこの混合液に徐々に滴下し、氷浴に１時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応完了まで監視した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して２２４ミリグラムの黄色固体である４－（２－ヒドロキシル－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：６．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝３０６．０６。
ステップＣ：４－（４－メチル－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000530
 ４－（２－ヒドロキシル－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチル（２２４ミリグラム、０．７３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ミリリットル、２．１ミリモル）をジクロロメタン（１０．０ミリリットル）に溶解した。氷浴で、反応液に４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２１ミリグラム、１．０ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ミリリットル）を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４ミリリットル）で溶解し、撹拌しながらｎ－ヘキサン（６０ミリリットル）に滴下し、大量の白色固体が析出し、濾過し、フィルターケーキを回収して３００ミリグラムの白色固体である４－（４－メチル－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：８３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４４ ｍｉｎ。
ステップＤ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000531
 ５－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５８ミリグラム、０．２０ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液に炭酸カリウム（８３ミリグラム、０．６０ミリモル）及び４－（４－メチル－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを加えた（１５０．０ミリグラム、０．３０ミリモル）。室温で１２時間撹拌した。
反応液に水を加えて反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（２０ミリリットル×３回）で抽出した。有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で精製した。６６ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：２４．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６０ ｍｉｎ ， ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．１８。
ステップＥ：４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸の合成
Figure 2022550367000532
 ４－（２－（４－（５－クロロ－２－（２－ヒドロキシアセチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチル（６６ミリグラム、０．１２ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン及びｎ－ヘキサンでスラリー化し、精製して１９ミリグラムの黄色固体である４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－４－メチルペンタノイルアミノ）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：３２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝５１０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４７
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000533
 具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2022550367000534
 室温で、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（８ミリリットル、３９．６ミリモル）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．０グラム、７．９ミリモル）をｎ－オクタン（５０．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にメトキシ（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１５９ミリグラム、０．２４ミリモル）及びトリフェニルアルシン（１４６ミリグラム、０．４８ミリモル）を加えた。１２０℃で１８時間撹拌した。
反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１００ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（５０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）で精製して１．２グラムの黄色固体である１－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンを得た（収率：４９．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９１ ｍｉｎ。
ステップＢ：５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000535
 室温で、５－ブロモ－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３１０ミリグラム、１．０ミリモル）、１－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（４７０ミリグラム、１．５ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２１０ミリグラム、２．０ミリモル）を三つ口フラスコに加え、窒素ガスで置換し、エチレングリコールジメチルエーテル（８ミリリットル）、エタノール（１ミリリットル）、水（１ミリリットル）を加え、窒素ガスで置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５９ミリグラム、０．０７ミリモル）を加え、窒素ガスで置換し、９０℃まで昇温して２時間反応した。
反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、ろ液と洗浄液とを合わせ、減圧濃縮した。得られた残留物に水（５０ミリリットル）を加え、混合液を酢酸エチル（５０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせた。まず、有機相を飽和食塩水（２０ミリリットル×３回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）で精製した。１８０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：４２．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１０。
ステップＣ：５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000536
 ０℃で、５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１８０ミリグラム、０．４１ミリモル）をアセトニトリル（６ミリリットル）、水（２ミリリットル）に加え、さらに硝酸セリウムアンモニウム（２．１グラム、４．１ミリモル）を徐々に加えた後、室温で３０分間反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（３０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。８０ミリグラムの黄色固体である５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（収率：６３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］ ＋＝３１３．０７。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000537
 室温で、５－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４５ミリグラム、０．１４ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１１４ミリグラム、０．２２ミリモル）及び炭酸カリウム（３８ミリグラム、０．２８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。
反応完了し、水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（１０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製した。５８ミリグラムの淡黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：４３．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５２ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝６３４．１５。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000538
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（８０ミリグラム、０．１２ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン及びｎ－ヘキサンでスラリー化し、精製して３３ミリグラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：４５．０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９９ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８化合物Ａ
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000539
 化合物Ａ
具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：４－クロロ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの合成
Figure 2022550367000540
 ２－ブロモ－４－クロロアニリン（３．０グラム、１４．５ミリモル）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３８グラム、１５０．０ミリモル）、酢酸カリウム（２．９グラム、３０．０ミリモル）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．１グラム、１．５ミリモル）をジメチルスルホキシド（７５ミリリットル）に溶解した。窒素ガスで保護した後、８０℃で５時間加熱した。反応を室温まで冷却した。水溶性塩を加えた後、濾過して反応した。残る固体をジクロロメタンに懸濁して不溶性固体を濾過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５．２グラムの白色固体である４－クロロ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを得た（収率：１００％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４０ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１０。
ステップＢ：４－クロロ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）アニリンの合成
Figure 2022550367000541
 ４－クロロ－６－メトキシピリミジン（３．９グラム、１５．４ミリモル）、炭酸ナトリウム（３．２グラム、３０．８ミリモル）、エチレングリコールジメチルエーテル（１６ミリリットル）、エタノール（２ミリリットル）及び水（２ミリリットル）を三つ口フラスコ中に置いた。窒素ガスで保護した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．３グラム、１．５ミリモル）を加えた。４－クロロ－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．３１グラム、２３．１ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（８ミリリットル）、反応を９０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳで監視し、反応完了した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ミリリットル）で３回洗浄し、ろ液と洗浄液とを合わせ、水で１回洗浄し、飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１．０グラムの黄色固体である４－クロロ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）アニリンを得た（収率：２８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９５ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．０４。
ステップＣ：４－｛５－クロロ－２－［４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－フェニル｝－６－メトキシ－ピリミジンの合成
Figure 2022550367000542
 ４－クロロ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）アニリン（０．９グラム、３．８ミリモル）をアセトニトリル（６０ミリリットル）に溶解し、０℃で亜硝酸３－メチルブチル（０．６ミリリットル、５．８ミリモル）を加え、その後、トリメチルシリルアジド（０．６ミリリットル、５．８ミリモル）を滴下した。ガスの発生が観察された。１０分後、氷浴を取り除け、反応を室温に戻した。１時間後、エチニルトリメチルシラン（１．８ミリリットル、１１．４ミリモル）及び酸化銅（Ｉ）（０．０６ｇ、０．３６ミリモル）を加え、反応をさらに１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分層した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して７３０ミリグラムの黄色固体である４－｛５－クロロ－２－［４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－６－メトキシピリミジンを得た（収率：４５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０４ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１０。
ステップＤ：４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－メトキシピリミジンの合成
Figure 2022550367000543
 ４－｛５－クロロ－２－［４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－６－メトキシピリミジン（７００ミリグラム、１．９４ミリモル）をアセトニトリル（２０ミリリットル）に溶解し、溶液にＮ－クロロスクシンイミド（０．９グラム、７．２ミリモル）及びシリカゲル（２．９グラム、５０．４４ミリモル）を加えた。反応を８０℃で１時間撹拌した。その後、反応を濾過してシリカゲルを除去し、回収したシリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して４５０ミリグラムの黄色固体である４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－メトキシピリミジンを得た（収率：７２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．００ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．０５。
ステップＥ：６－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］ピリミジン－４－オールの合成
Figure 2022550367000544
 ４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－メトキシピリミジン（４５０ミリグラム、１．４ミリモル）の酢酸（３ミリリットル）溶液に４８％臭化水素酸水溶液（１．５ミリリットル、１３．３ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応を乾固まで濃縮した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分液した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１９０ミリグラムの黄色固体である６－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］ピリミジン－４－オールを得た（収率：４４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７４ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－＝３０５．９７。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000545
 室温で、６－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］ピリミジン－４－オール（４５ミリグラム、０．１５ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（９３ミリグラム、０．１８ミリモル）及び炭酸カリウム（４０ミリグラム、０．３ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１５０ミリグラムの黄色液体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ ＝２．００ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６３１．１８。
ステップＧ：（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000546
 （Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１５０ミリグラム、０．２５ミリモル）をジクロロメタン（２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物を分取精製して７０ミリグラムの白色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．００ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４９化合物Ｂ
（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000547
 化合物Ｂ
具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ほう酸の合成
Figure 2022550367000548
 ２，５－ジメトキシピリジン（１０．０グラム、７１．９ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護した後、ドライアイス／エタノール浴に１５分間撹拌した後、リチウムジイソプロピルアミド（２０ミリリットル、２．０ Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を反応液に徐々に滴下し、３０分後滴下完了し、ドライアイス／エタノール浴に３時間撹拌した後、ほう酸トリイソプロピル（３３．０ミリリットル、１４３．８ミリモル）を混合液に加え、その後、そのまま室温まで昇温して一定温度で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで監視し、反応完了した後、反応液に希塩酸を加えてｐＨを３～４に調整し、１５分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルでスラリー化して１０．６グラムの白色固体である（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ほう酸を得た（収率：８０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．０８。
ステップＢ：１－（４－クロロ－２－（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オンの合成
Figure 2022550367000549
 ２－ブロモ－４－クロロアセトフェノン（１４．８グラム、６３．６ミリモル）及び（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ほう酸（９．７グラム、５３．０ミリモル）を１，４－ジオキサン（４０ミリリットル）に溶解し、炭酸カリウム（１４．６グラム、１０６ミリモル）を水（１０ミリリットル）に溶解し、乾燥三つ口フラスコ中に置き、窒素ガスで保護した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３．８７グラム、５．３ミリモル）を反応液に加え、窒素ガスで保護した後、１００℃まで昇温して一定温度で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳで監視し、反応完了した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、フィルターケーキをＥＡ（３０ミリリットル）で３回洗浄し、ろ液と洗浄液とを合わせ、水で１回洗浄し、飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８．２グラムの黄色固体である１－（４－クロロ－２－（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オンを得た（収率：５３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０３ ｍｉｎ、 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．０３。
ステップＣ：４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2022550367000550
 １－（４－クロロ－２－（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン（８．２グラム、２８ミリモル）、ピリジン臭化水素酸塩（２２ｇ、１４０ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ミリリットル）に溶解し、乾燥フラスコ中に置き、窒素ガスで保護した後、１１０℃まで昇温して一定温度で４時間撹拌した。ＬＣＭＳで監視し、反応完了した後、室温まで冷却し、反応液を１００ミリリットルの水に滴下し、５％の炭酸ナトリウムを加えてｐＨを１０～１１に調整し、ＤＣＭ（４０ミリリットル×４）で４回抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、残留物をＤＣＭ（１０ミリリットル）で溶解し、その後、ｎ－ヘキサン（１２０ミリリットル）に滴下し、大量の固体が析出し、濾過し、フィルターケーキ、即ち粗生成物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して６．４グラムの黄色固体である４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た（収率：８２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８１ ｍｉｎ、［Ｍ－Ｈ］－＝２７７．０４。
ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルの合成
Figure 2022550367000551
 室温で、４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．５グラム、５．４ミリモル）、（Ｒ）－４－（２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（４．０グラム、７．６ミリモル）及び炭酸カリウム（１．５グラム、１０．８ミリモル）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ミリリットル）に加え、室温で一晩反応した。反応液に水を加えてクエンチし、混合液を酢酸エチル（４０ミリリットル×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず、有機相を飽和食塩水（３０ミリリットル×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製して１．９グラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチルを得た（収率：５９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４２ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．１８。
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸の合成
Figure 2022550367000552
 （Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－エトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸ｔ－ブチル（１．９グラム、３．２ミリモル）をジクロロメタン（１２．０ミリリットル）に溶解した。その後、上記した溶液にトリフルオロ酢酸（３ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をエアー浴に減圧濃縮した。得られた残留物をメタノールでスラリー化し、精製して１．０グラムの黄色固体である（Ｓ）－４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－５－メトキシ－２－オキソピリジニウム－１（２Ｈ）－イル）－３－フェニルプロピオンアミド）安息香酸を得た（収率：５９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８ ｍｉｎ、 ［Ｍ－Ｈ］－ ＝５４３．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０：吸光光度法によるヒト血液凝固第ＸＩａ因子の阻害に対する本発明化合物の生物活性の検出
１、実験材料
酵素：Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ（ＥＮＺＹＭＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ、商品番号ＨＦＸＩａ １１１１ａ）
基質：Ｓ－２３６６（商標）：（ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ、商品番号８２１０９０３９）
緩衝液：１４５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ８０００，３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４
２、実験ステップ
１００％ＤＭＳＯに溶解された１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１０００、２００、４０、８、１．６、０．３２、０．０６４、０．０１２８、０．００２５６、０．００１２８μＭに希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに９８μＬ（７７．７ｎｇ／ｍＬ）のＦＸＩａ酵素溶液を加え、ブランクウェルに９８μＬの緩衝液を加え、さらに２μＬの異なる濃度の化合物を加え、ブランクウェルとコントロールウェルにＤＭＳＯを添加した。それらをシェーカーで均一に混合し、３７℃で２０ｍｉｎインキュベートした。
最後に、８００μＭの基質１００μＬを各ウェルに加え、その吸光度を４０５ｎｍで測定した。
３、データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを行い、ＩＣ５０値を算出し、表１に示す。
表１：ヒトＦＸＩａの阻害に対する本発明化合物のＩＣ５０
Figure 2022550367000553
結論：本発明化合物は、ヒトＦＸＩａに対して明らかな阻害活性を持つ。
実施例５１：ヒト血漿に対する本発明化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗凝固効果の測定
１、実験材料
血漿：ヒトの血液を３．２％クエン酸ナトリウム（体積比１：９）を含有する真空採血管に採取し、室温で１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血漿を採取し、ＥＰチューブに分け、マイナス８０℃で保存した。
試薬：ＡＰＴＴアッセイキット（活性化部分トロンボプラスチン時間アッセイキット，ｍｉｎｄｒａｙ）、塩化カルシウム溶液。
装置：血液凝固分析装置（ｍｉｎｄｒａｙ，Ｃ２０００－Ａ）
２、実験方法
アリコートの冷凍保存したヒト血漿を室温で解凍した後、均一に混合した。１００％ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１５００、７５０、３７５、１８７．５、９３．７５、４６．８８、２３．４４、１１．７２μＭに希釈した。１．５ｍＬのＥＰチューブに９８μＬのヒト血漿を加え、さらに２μＬの異なる濃度の化合物を加え、ブランクグループに２μＬの１００％ＤＭＳＯを加え、３７℃の水浴で１０ｍｉｎインキュベートし、サンプルを血液凝固分析装置の対応する位置に置き、化合物のＡＰＴＴ測定を行った。
３、データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを行い、ＥＣ１．５×及びＥＣ２×値、即ち１．５倍及び２倍のブランクコントロールグループのＡＰＴＴに対応する化合物の濃度をそれぞれ算出し、結果を表２に示す。
表２：ヒト血漿に対する本発明化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗凝固作用
Figure 2022550367000554
結論：表２から、本発明化合物は、ヒト血漿に対して明らかな抗凝固作用を持つことが分かる。
実施例５２：血液凝固因子に対する本発明化合物の選択性の調査
１、実験材料
酵素：ｈＦＸａ：Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ：７１ｎｋａｔ。ｈＦＩＩａ：ＨＴ５１４６Ｌ。ｈＦＶＩＩａ：Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩａ：ｈＦＶＩＩａ ４５９１Ｌ。ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ：ＬＯＴ１８０２２３。
基質：Ｓ－２２２２（商標）：ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ，ＮＯ８６４６８２。Ｓ－２２３８（商標）：ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ，ＮＯ７７０９９６。Ｓ－２２８８（商標）：ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ，ＮＯ３７８９０２。ＡＤＧ３０２。
緩衝液：
ｈＦＸａ緩衝液：１００ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＣａＣｌ２，３３％ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）。
ｈＦＩＩａ緩衝液：０．１４５Ｍ ＮａＣｌ，０．００５Ｍ ＫＣｌ，１ｍｇ／ｍｌ ＰＥＧ－８０００，０．０３０Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）。
ｈＦＶＩＩａ緩衝液：０．１４５Ｍ ＮａＣｌ，０．００５Ｍ ＫＣｌ，１ｍｇ／ｍｌ ＰＥＧ－８０００，０．０３０Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）。
ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，５０ｍＭ ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ａｎｄ １５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ ８．２）。
２、実験ステップ
１００％ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１０００、２００、４０、８、１．６μＭに希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに９８μＬの酵素溶液を加え、ブランクウェルに９８μＬの緩衝液を加え、さらに２μＬの異なる濃度の化合物を加え、ブランクウェルとコントロールウェルにＤＭＳＯを添加した。それらをシェーカーで均一に混合し、３７℃で２０ｍｉｎインキュベートした。
ｈＦＸａ及びＳ－２２２２（商標）の濃度は、それぞれＦＸａ（１：２８）及び８００μｍｏｌ／Ｌである。ｈＦＩＩａ及びＳ－２２３８（商標）の濃度は、それぞれｈＦＩＩａ（０．０６Ｕ／ｍｌ）及び５００μｍｏｌ／Ｌである。ｈＦＶＩＩａ及びＳ－２２８８（商標）の濃度は、それぞれｈＦＶＩＩａ（８０ｎＭ）及び１６００μｍｏｌ／Ｌである。ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ及び基質の濃度は、それぞれｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ（２０ｎＭ）及び１６００μｍｏｌ／Ｌである。
最後に各ウェルに基質１００μＬを加え、その吸光度を４０５ｎｍで測定した。
３、データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでカーブフィッティングを行い、ＩＣ５０値を算出し、表３に示す。
表３：血液凝固因子に対する本発明化合物の選択性の調査
Figure 2022550367000555
結論：本発明化合物は、他の血液凝固因子に対して良好な選択性を有する。
実施例５３：本発明化合物の薬物動態特性の調査
１、実験材料
ＳＤラット：雄、１８０～２５０ｇ、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒから購入した。カニクイザル：雄、４～６ｋｇ、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｂｌｏｏｍｉｎｇ－Ｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．， ＬＴＤから購入した。ビーグル犬：雄、８～１２ｋｇ、Ｋａｎｇｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｎｉｎｇｂｏ）Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄで開発した。
試薬：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＰＥＧ－４００（ポリエチレングリコール４００）、生理食塩水、ヘパリン、アセトニトリル、ギ酸、プロプラノロール（内部標準物質）のすべては、市販で購入できる。
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＣ－ＭＳ（Ｕ３００ ＵＰＬＣ，ＴＳＱ ＱＵＡＮＴＵＭＮ ＵＬＴＲＡトリプル四重極質量分析計）。
２、実験方法
化合物を秤量して、ＤＭＳＯ－ＰＥＧ－４００－生理食塩水（５：６０：３５，ｖ／ｖ／ｖ）系に溶解した。それをラット／サルに静脈内または強制経口投与した後、５ｍｉｎ（強制経口投与では収集しない）、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈに静脈血２００μＬをヘパリン化ＥＰチューブに採取し、１２０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、血漿を取ってマイナス８０℃で冷凍保存した。一定量の試験物質を正確に秤量して、ＤＭＳＯで１ｍｇ／ｍＬまで溶解し、これをストック溶液として使用した。適切な量の化合物ストック溶液を正確にピペットで取り、アセトニトリルを加えて希釈し、一連の標準溶液を調製した。上記した標準溶液をそれぞれ２０μＬを正確にピペットで取り、ブランク血漿１８０μＬを加え、ボルテックスミキサーで混合し、血漿濃度が１、３、１０、３０、１００、３００、１０００、３０００及び５０００ｎｇ／ｍＬに相当する血漿サンプルを調製した。各濃度に対して２サンプル分析を行い、標準曲線を作った。２０μＬの血漿を取り、内部標準物質であるプロプラノロール（５ｎｇ／ｍＬ）のアセトニトリル溶液２００μＬを加え、ボルテックスミキサーで混合した後、４０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を取ってＬＣ－ＭＳで分析した。ＬＣ－ＭＳ検出条件は、以下の通りである。
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＹＰＥＲＳＩＬ ＧＯＬＤ Ｃ－１８ ＵＰＬＣカラム，１００＊２．１ｍｍ，１．９μｍ。
移動相：水（０．１％ギ酸）－アセトニトリル、以下の表のとおりにグラジエント溶離を行った。
表ｆ
Figure 2022550367000556
３、データ処理
ＬＣ－ＭＳで血中薬物濃度を検出した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル解析により薬物動態パラメータを算出した。結果を表３、４に示す。
表４：本発明化合物のラット薬物動態パラメータ
Figure 2022550367000557
表５：本発明化合物のカニクイザル薬物動態パラメータ
Figure 2022550367000558
表６：本発明化合物のビーグル犬薬物動態パラメータ
Figure 2022550367000559
結論：本発明化合物は、ラットおよびサルにおいて一定の経口吸收を有し、イヌにおいて良好な経口吸收を有し、ｉｎｖｉｖｏでのクリアランス速度が適度に遅く、ほとんどの化合物は、経口投与半減期が比較的長く、良好な薬物動態特性を有する。
実施例５４：本発明化合物のｃａｃｏ－２データの調査
実験材料：
培地：ＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ），ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ），二次抗体（Ｓｏｌａｒｂｉｏ），９６－ｗｅｌｌ ＨＴＳ ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ），Ｃａｃｏ－２細胞。
実験方法：Ｃａｃｏ－２細胞を９６－ｗｅｌｌ ＨＴＳ ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに１４～１８日間培養した後、各ウェルのＴＥＥＲ値を検出して各ウェルの細胞が完備な単層を形成することを確認した。医薬品を加えて２ｈインキュベートし、Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ医薬品濃度を検出した。
データ処理：ＰａｐｐＡ－Ｂ及びＰａｐｐＢ－Ａ値の算出、Ｐａｐｐ＝（ＶＡ×［ｄｒｕｇ］ａｃｃｅｐｔｏｒ）／（Ａｒｅａ×Ｔｉｍｅ×［ｄｒｕｇ］ｉｎｉｔｉａｌ，ｄｏｎｏｒ）；Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏの算出、Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ＝Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）。
表７：本発明化合物のｃａｃｏ－２のデータ
Figure 2022550367000560
結論：本発明化合物は、膜透過性が良好である。
実施例５５：本発明化合物によるＣＹＰ酵素阻害の調査
実験材料：
肝ミクロソーム（１５０－ｄｏｎｏｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．４５２１１７；Ｌｏｔ．３８２９２），ＮＡＤＰＨ。
実験方法：
まず、０．２ｍｇ／ｍＬのミクロソームシステムを調製し、各試験物質及び基質を加え、試験物質の最終濃度が５０μＭであり、８ｍｉｎプレインキュベートした後、１０ｍＭのＮＡＤＰＨを加えて反応を開始し、ＮＡＤＰＨの最終濃度が１ｍＭであった。一定期間のインキュベートした後、メタノールのような内部標準物質を加えて反応を終了した。各反応ウェルにおける基質代謝物質生成量を検出した。
データ処理：ブランクウェルでの代謝物質生成量を１００％とし、各試験物質ウェルでの代謝物質生成減少量を算出して、阻害率を算出した。
表８：本発明化合物のＣＹＰ酵素阻害データ
Figure 2022550367000561
結論：本発明化合物は、主なＣＹＰ酵素を阻害せず、ＤＤＩリスクが比較的小さい。
実施例５６：本発明化合物のｈＥＲＧの調査
実験材料：
ＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧの安定的にトランスフェクトされた細胞株（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）、ＨＥＰＥＳ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ），Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。
実験方法：
ＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧの安定的にトランスフェクトされた細胞株を４０％～８０％重合度まで培養して実験に使用された。まず、ブランク溶媒を細胞に応用し、ベースラインを作った。ｈＥＲＧ電流が５分間安定することを発見すると、化合物の測定を開始した。試験化合物が存在する場合、ｈＥＲＧ電流を約５分間記録して定常状態に到達させた後、５回の周波数掃引を捕獲した。培養細胞及び操作の良好な性能を確保するために、同じバッチの細胞もポジティブコントロールドフェチリド（Ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）を使用して測定された。
データ処理：
Ｐｅａｋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝（１－Ｐｅａｋ ｔａｉｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｐｅａｋ ｔａｉｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｖｅｈｉｃｌｅ）＊１００
表９：本発明化合物のｈＥＲＧ実験のデータ
Figure 2022550367000562
結論：本発明化合物は、ｈＥＲＧ電流に対してＩＣ５０が比較的高く、良好な心臓の安全性を有する。
上記した実施例は本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態が上記の実施例によって限定されるものではなく、本発明の精神および原理から逸脱しない他の任意の変更、修正、置換、組み合わせ、及び簡略化は、同等の置換方法であることを理解すべきであり、何れも本発明の保護範囲内に含まれる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2022550367000276
     Ｒ１は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され、
    Ｘは、ハロゲン、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基から選択され、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲンから選択され、
    Ｙは、酸素原子、窒素原子及び結合から選択され、
    Ｒ２は、水素原子、ベンゼン環、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルメチレン基から選択され、
    Ｒ４は、アルキル基、ベンジル基、一つのＲ６で置換されたアリール基及びヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｒ６は、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、置換されたまたは置換されないアミド基、置換されたまたは置換されないオキソピペラジニル基、置換されたまたは置換されない２－ピペリジノニル基から選択され、置換されたアミド基、置換されたオキソピペラジニル基、置換された２－ピペリジノニル基における置換基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基から選択され、
    Ａｒは、一つまたは二つのＲ５で置換されたベンゼン環及びインドール、インダゾール、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、インドリン－２－オン、イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンから選択され、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アミド基から選択され、
    Ｒ７は、水素、アルキル基から選択されることを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  2. 前記アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基から選択され、
    前記Ｃ１－４アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  3. 前記アルコキシ基は、Ｃ１－４アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１－４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基から選択され、
    前記アルコキシアルキル基は、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキル基から選択され、さらに、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、ブトキシブチル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  4. 前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択され、ハロゲン化アルキル基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がハロゲンで置換される基を指し、
    ヒドロキシアルキル基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がヒドロキシ基で置換される基を指し、ヘテロシクロアルキル基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がヘテロシクロで置換される基を指し、
    シクロアルキルメチレン基とは、アルキル基の一つ以上の水素原子がシクロアルキル基で置換される基を指すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  5. 前記ヘテロシクロアルキル基は、４～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基は、
    Figure 2022550367000277
     から選択され、
    前記アリール基は、フェニル基から選択され、
    前記ヘテロアリール基は、５～１２員ヘテロアリール基から選択され、
    前記５～１２員ヘテロアリール基は、
    Figure 2022550367000278
     から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  6. 前記シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  7. 前記Ｒ１は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基から選択され、
    Ｘは、塩素、フッ素、トリフルオロメチル基から選択され、
    Ｒ３は、水素原子から選択され、
    Ｙは、結合であり且つＲ２は水素原子または
    Figure 2022550367000279
     であり、或いは、Ｙは、酸素原子であり且つＲ２は水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ヒドロキシエチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、
    Figure 2022550367000280
     、ＣＦ３ＣＨ２－から選択され、
    Ｒ４は、フェニル基、４－フルオロフェニル基、４－ブロモフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、ベンジル基、イソプロピル基、
    Figure 2022550367000281
     から選択され、
    Ａｒは、
    Figure 2022550367000282
     から選択され、
    Ｒ７は、水素、メチル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  8. 以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
    Figure 2022550367000283
    Figure 2022550367000284
    Figure 2022550367000285
    Figure 2022550367000286
    Figure 2022550367000287
  9. 前記薬学的に許容される塩とは、化合物と薬学的に許容される酸または塩基から調製されるものを指すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物の一つ以上の水素原子は、同位体である重水素で置換されることを特徴とする、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
  11. 前記請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩と、一種以上の薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
  12. ＦＸＩａに関連する疾患、好ましくは、血栓に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における製造の請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩の使用。
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