CN116120240A - FXIa抑制剂化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物技术领域，提供了一系列的选择性因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，提供了一系列的选择性因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
背景技术
全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同通路组成(Annu.Rev.Med.2011.62：41-57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶(FIIa)，最终形成纤维蛋白。
内源性途径是指由XII因子被激活形XIa-VIIIa-Ca2+-P L复合物、并激活X因子的过程，外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF-VIIa-Ca2+复合物形成并激活因子X的过程。共同通路是指因子Xa形成后，两条途径合二为一，激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，FXI的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。
传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(N Engl J Med1991；325：153-8、Blood.2003；101：4783-4788)。
研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19)：3981-3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率(Blood 2009；114：2878-2883)，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少(Thromb Haemost 2011；105：269-273)。
FXIa作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有FXIa抑制活性的化合物的专利申请有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。其中，目前仅拜耳公司的反义寡核苷酸BAY-2306001进入了临床二期研究。
本发明化合物具有更高的活性。特别是本发明化合物表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。
发明内容
本发明提供了一系列的氧代哒嗪酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。
这些化合物是选择性因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
具体的，本发明通过以下技术方案来实现：
式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，包括：
R1选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧烷基、羟烷基；
x选自卤素、烷氧基、卤代烷基；
R3选自氢原子、卤素；
Y选自氧原子、氮原子和连接键；
R2选自氢原子、苯环、烷基、烷氧基、烷氧烷基、羟烷基、卤代烷基、杂环烷基、环烷亚甲基；
R4选自烷基、苄基、一个R6取代的芳基和杂芳基，其中，R6选自烷基、卤素、氰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的氧代哌嗪基、取代或未取代的2-哌啶酮基，取代的酰胺基、取代的氧代哌嗪基、取代的2-哌啶酮基的取代基选自烷基、环烷基、烷氧基烷基；
Ar选自一个或两个R5取代的苯环和吲哚、吲唑、喹喔啉、苯并咪唑、吲哚啉-2-酮、异喹啉-1(2H)-酮、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，R5选自氢原子、卤素、烷氧基、羟基、羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰胺基；
R7选自氢、烷基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷基选自C1-4的烷基，所述C1-4的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧基选自C1-4的烷氧基，所述C1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
作为本发明的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基是指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，羟烷基指烷基一个以上的氢原子被羟基取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代，环烷亚甲基是指烷基一个以上的氢原子被环烷取代。
作为本发明的一种优选方案，所述杂环烷基选自4至10元杂环烷基，所述4至10元杂环烷基选自
所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自
作为本发明的一种优选方案，所述环烷选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为本发明的一种优选方案，所述R1选自甲基、乙基、羟甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧甲基；
X选自氯、氟、三氟甲基；
R3选自氢原子；
Y为连接键且R2为氢原子或
或者Y为氧原子且R2选自氢原子、甲基、乙基、苯基、羟乙基、环丙甲基、甲氧乙基、异丙基、二氟甲基、
CF3CH2-；
R4选自苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苄基、异丙基、
Ar选自
R7选自氢、甲基。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
本发明另一目的提供了一种药物组合物，包括前述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明另一目的在于提供所述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备用于制备治疗FXIa相关疾病的药物用途，具体地，涉及血栓相关疾病的药物用途。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins (2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-III核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ISQ EC质谱仪(生产商：Thermo，型号：ISQ EC)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用CombiFlash Rf+LUMEN(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台银龙HSGF254或GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.17mm～0.23mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用乳山上邦硅胶100～200目硅胶为载体。
实施例1
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代吡咯烷-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-溴-4-氯-2-乙烯基苯
将2-溴-5-氯苯甲醛(3.00克，13.6毫摩尔)溶于四氢呋喃(40.0毫升)的溶液中。随后，向上述溶液中加入溴甲基三苯基膦(5.86克，16.0毫摩尔)和叔丁醇钾(3.00克，27.0毫摩尔)，置换氮气3遍。在60摄氏度下搅拌4小时。
向反应液中缓慢滴加水50毫升稀释。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/15)。得到2.00克油状物1-溴-4-氯-2-乙烯基苯(收率：66.0％)。LCMS：RT＝4.56min，[M+H]+＝217.14。
步骤B：合成2-(2-溴-5-氯苯基)乙醛
将1-溴-4-氯-2-乙烯基苯(1.20克，5.5毫摩尔)和醋酸铅(9.70克，22.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(30.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(10毫升)。在室温下搅拌4小时。
合并小试(500毫克原料)，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到1.50克固体2-(2-溴-5-氯苯基)乙醛(收率：82.0％)。LCMS：RT＝4.33min，[M+H]+＝233.26。
步骤C：合成4-(2-溴-5-氯苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮
将2-(2-溴-5-氯苯基)乙醛(1.50克，6.4毫摩尔)和2-氧代乙酸(713毫克，9.60毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入吗啉(547毫克，6.4毫摩尔)，盐酸(6摩尔/升，4.0毫升)。在110摄氏度下搅拌14小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)。得到900毫克固体4-(2-溴-5-氯苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮(收率：51.0％)。LCMS：RT＝3.88min，[M+H]+＝289.16。
步骤D：合成5-(2-溴-5-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-(2-溴-5-氯苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮(600毫克，2.0毫摩尔)和肼(132毫克，4.1毫摩尔)溶于乙醇(10.0毫升)中。在室温下搅拌16小时。
向反应液中加入水(50毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)。得到380毫克白色固体5-(2-溴-5-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：64.2％)。LCMS：RT＝2.87min，[M+H]+＝285.20。
步骤E：合成(R)-4-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将D-苯基乳酸(23.0克，138毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(400毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将氯化亚砜(20毫升，207毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，30分钟后滴加完毕，加热升温到50℃并恒温搅拌3小时后，将反应液冷却至室温，旋干，油泵抽真空15分钟，然后用THF溶解，配成溶液A。将4-氨基苯甲酸叔丁酯(20克，110毫摩尔)，二异丙基乙胺(68毫升，414毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(200毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将溶液A缓慢滴加到该混合液中，于冰浴中1小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到19克黄色固体(R)-4-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：53％)。LCMS：RT＝4.16min，[M-H]-＝340.09。
步骤F：合成(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将(R)-4-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(19克，55.7毫摩尔)和三乙胺(21.6毫升，167.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(100.0毫升)中。于冰浴中向反应液中加入4-硝基苯磺酰氯(18.5克，165.6毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷(40毫升)溶解，边搅拌边滴加到正己烷(400毫升)中，析出大量白色固体，过滤，收集滤饼得到11.2克白色固体(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：38％)。LCMS：RT＝4.39min。
步骤G：合成(S)-4-(2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将5-(2-溴-5-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(380毫克，1.33毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(840毫克，1.60毫摩尔)溶于乙醇(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钾(367毫克，2.66毫摩尔)，在室温下搅拌18小时。
向反应液中加入水(50毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)。得到460毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：56.0％)。LCMS：RT＝3.95min，[M+H]+＝608.06。
步骤H：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将(S)-4-(2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(300毫克，0.49毫摩尔)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(213毫克，0.59毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四三苯基膦钯(56毫克，0.049毫摩尔)，在100摄氏度下搅拌18小时。
向反应液中加入盐酸(1摩尔/升，10毫升)，搅拌1小时。该混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)。得到250毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：70.0％)。LCMS：RT＝4.17min，[M+H]+＝572.03。
步骤I：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代吡咯烷-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(240毫克，350毫摩尔)溶于二氯甲烷(4毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩，制备高效液相纯化得207毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代吡咯烷-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺)苯甲酸(收率：95.0％)。LCMS：RT＝3.94min，[M+H]+＝516.10。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.59(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93-7.86(m，3H)，7.74-7.66(m，3H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31-7.22(m，4H)，7.20-7.14(m，1H)，6.87(d，J＝2.2Hz，1H)，5.82(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.46(ddd，J＝19.7，14.1，7.6Hz，2H)，2.55(s，3H)。
实施例2
合成(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲基吡啶-3(2H)-酮(800毫克，2.8毫摩尔)和2-溴乙酸叔丁酯(671毫克，3.4毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钾(793毫克，5.7毫摩尔)。在室温下搅拌4小时。
向反应液中加入水(50毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用正己烷/乙酸乙酯打浆得到780毫克黄色固体2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(收率：69.0％)。LCMS：RT＝3.35min，[M+H]+＝393.06。
步骤B：2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(70毫克，0.17毫摩尔)和1-(溴甲基)-4-氟苯(40毫克，0.20毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入双三甲基硅基胺基锂(0.3毫升，0.30毫摩尔)。在零下50摄氏度下搅拌2小时。
向反应液中加入水(10毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到50毫克黄色固体2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(收率：56.0％)。LCMS：RT＝3.87min，[M+H]+＝501.02。
步骤C：2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(50毫克，0.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩得40毫克黄色固体2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(收率：90.0％)。LCMS：RT＝3.29min，[M+H]+＝445.01。
步骤D：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-4-氟苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3一(4-氟苯基)丙酸(40毫克，0.10毫摩尔)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(22毫克，0.12毫摩尔)溶于乙酸乙酯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(151毫克，0.50毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(37毫克，0.30毫摩尔)。在50摄氏度下搅拌3小时。
向反应液中加入水(30毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到35毫克黄色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-4-氟苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：58.0％)。LCMS：RT＝4.14min，[M+H]+＝620.14。
步骤E：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-4-氟苯基)丙酰胺基)苯甲酸
将4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-4-氟苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(40毫克，0.060毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩，所得残余物用制备高效液相纯化得18毫克白色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-4-氟苯基)丙酰胺基)苯甲酸(收率：50.0％)。LCMS：RT＝3.98min，[M-H]-＝562.08。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.51(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.11(dd，J＝12.3，5.5Hz，2H)，6.92(s，1H)，5.72(dd，J＝10.2，5.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.51(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H)，3.42(dd，J＝14.0，4.7Hz，1H)，2.55(s，3H)。
实施例3
合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(150毫克，0.38毫摩尔)和1-溴-4-(溴甲基)苯(114.7毫克，0.46毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入双三甲基硅基胺基锂(0.5毫升，0.50毫摩尔)。在零下50摄氏度下搅拌2小时。
向反应液中加入水(10毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到120毫克黄色固体2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯(收率：56.0％)。LCMS：RT＝3.89min，[M+H]+＝561.14。
步骤B：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯(30毫克，0.050毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩得24毫克黄色固体2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸(收率：88.8％)。LCMS：RT＝3.35min，[M+H]+＝505.02。
步骤C：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸(24毫克，0.047毫摩尔)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(11毫克，0.057毫摩尔)溶于乙酸乙酯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(59毫克，0.19毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(18.4毫克，0.14毫摩尔)。在50摄氏度下搅拌3小时。
向反应液中加入水(30毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到28毫克黄色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：87.5％)。LCMS：RT＝4.27min，[M+H]+＝680.10。
步骤D：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酰胺基)苯甲酸
将4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(28毫克，0.040毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩，所得残余物用制备高效液相纯化得12毫克白色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酰胺基)苯甲酸(收率：48％)。LCMS：RT＝4.15min，[M-H]-＝623.94。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，10.51(s，1H)，7.96(dd，J＝46.8，7.5Hz，3H)，7.73(d，J＝7.7Hz，3H)，7.55-7.42(m，3H)，7.28(s，2H)，6.92(s，1H)，5.73(s，1H)，3.66(s，3H)，3.48(d，J＝10.9Hz，2H)，2.55(s，3H)。
实施例4
合成4-((2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙酰基)氧基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(4-溴苯基)甲醇
将4-溴苯甲酸甲酯(2.0克，9.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(100.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四氢铝锂(700毫克，18.6毫摩尔)。在室温下搅拌18小时。
向反应液中加入甲醇(100毫升)淬灭反应，然后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1.3克白色油状物(4-溴苯基)甲醇(收率：87.5％)。LCMS：RT＝4.16min，[M+H]+＝187.02。
步骤B：合成4-异丙基哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(2.0克，20毫摩尔)溶于甲醇(50.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入丙酮(5.8毫克，150毫摩尔)和氰基硼氢化钠(2.6克，40毫摩尔)。在室温下搅拌18小时。
向反应液中加入甲醇(50毫升)淬灭反应，然后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2.8克白色油状物4-异丙基哌嗪-2-酮(收率：100％)。LCMS：RT＝0.82min，[M+H]+＝143.04。
步骤C：合成1-(4-(羟基甲基)苯基)-4-异丙基-2-酮
将(4-溴苯基)甲醇(700毫克，3.7毫摩尔)和4-异丙基哌嗪-2-酮(1克，7.4毫摩尔)溶于甲苯(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸铯(2.4克，7.4毫摩尔)，N，N-二甲基乙-1，2-二胺(659毫克，7.4毫摩尔)，碘化亚铜(712毫克，3.7毫摩尔)，体系氮气置换三遍。在100摄氏度下搅拌18小时。
向反应液中加入水(100毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到750毫克白色固体1-(4-(羟基甲基)苯基)-4-异丙基-2-酮(收率：80.8％)。LCMS：RT＝3.16min，[M+H]+＝249.16。
步骤D：合成1-(4-(溴甲基)苯基)-4-异丙基-2-酮
将1-(4-(羟基甲基)苯基)-4-异丙基-2-酮(150毫克，0.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三溴化磷(324毫克，1.2毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入水(10毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到90毫克白色油状物1-(4-(溴甲基)苯基)-4-异丙基-2-酮(收率：80.8％)。LCMS：RT＝3.46min，[M+H]+＝311.12。
步骤E：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(50毫克，0.12毫摩尔)和1-(4-(溴甲基)苯基)-4-异丙基-2-酮(47毫克，0.15毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入双三甲基硅基胺基锂(0.19毫升，0.19毫摩尔)。在零下50摄氏度下搅拌2小时。
向反应液中加入水(10毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到20毫克黄色油状物2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸叔丁酯(收率：25.0％)。LCMS：RT＝3.26min，[M+H]+＝623.10。
步骤F：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸叔丁酯(20毫克，0.030毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩，所得残余物用制备高效液相纯化得17毫克白色固体2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸(收率：93.0％)。LCMS：RT＝2.56min，[M+H]+＝568.25。
步骤G：合成4-((2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪-1-)叔丁基基)苯基)丙酸(17毫克，0.029毫摩尔)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(7毫克，0.035毫摩尔)溶于乙酸乙酯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(45毫克，0.14毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(11毫克，0.087毫摩尔)。在50摄氏度下搅拌3小时。
向反应液中加入水(30毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到8毫克黄色固体4-((2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：87.5％)。LCMS：RT＝3.42min，[M+H]+＝742.16。
步骤H：合成4-((2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸
将4-((2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(8毫克，0.01毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩，所得残余物用制备高效液相纯化得1.7毫克白色固体4-((2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(4-异丙基-2-氧代哌嗪)叔丁基-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸(收率：23.0％)。LCMS：RT＝2.88min，[M-H]-＝684.21。
实施例5
合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代吡咯烷-1(6H)-基)-3-(4-(4-(乙氧基乙基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(羟甲基)哌啶-2-酮
将2-氧代哌啶-4-羧酸甲酯(1.0克，6.3毫摩尔)溶于四氢呋喃/甲醇＝1∶1(100.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入二异丁基氢化铝(550毫克，25.0毫摩尔)。在室温下搅拌18小时。
向反应液中加入甲醇(100毫升)淬灭反应，然后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到500毫克白色油状物4-(羟甲基)哌啶-2-酮(收率：61.0％)。LCMS：RT＝1.53min，[M+H]+＝130.10。
步骤B：合成(2-氧代哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将4-(羟甲基)哌啶-2-酮(500毫克，3.8毫摩尔)溶于乙腈(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(1.46克，7.7毫摩尔)和三乙胺(959毫克，9.5毫摩尔)。在50摄氏度下搅拌3小时。
将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到530毫克白色固体(2-氧代哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(收率：48.0％)。LCMS：RT＝3.04min，[M+H]+＝284.15。
步骤C：合成4-(乙氧基甲基)哌啶-2-酮
将(2-氧代哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(380毫克，1.3毫摩尔)溶于乙醇(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢化钠(107毫克，2.6毫摩尔)。在50摄氏度下搅拌3小时。
将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到180毫克白色固体4-(乙氧基甲基)哌啶-2-酮(收率：85.0％)。LCMS：RT＝2.95min，[M+H]+＝158.06。
步骤D：合成3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
将2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸(4.0克，16毫摩尔)溶于四氢呋喃/水＝2：1(60.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化钠(1.3克，32毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(5.36克，24.5毫摩尔)。在室温下搅拌3小时。
向反应液中缓慢滴加稀盐酸溶液(1.0摩尔/升)调节pH值至3-4。有白色固体析出。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到6.3克白色固体3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(收率：112.0％)。LCMS：RT＝3.73min，[M+H]+＝345.04。
步骤E：合成4-(3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(6.3克，18.3毫摩尔)溶N，N-二甲基甲酰胺(60.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(3.9克，20.1毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(4.7克，36.6毫摩尔)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(10.4克，27.4毫摩尔)。体系置换氮气三遍，在室温下搅拌4小时。
向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到7.8克白色固体4-(3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：82.0％)。LCMS：RT＝4.26min，[M+H]+＝520.23。
步骤F：合成4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将4-(3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(2克，3.8毫摩尔)溶于甲苯(40.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入4-(乙氧基甲基)哌啶-2-酮(302毫克，1.9毫摩尔)碳酸铯(1.25克，3.8毫摩尔)，N，N-二甲基乙-1，2-二胺(339毫克，3.8毫摩尔)，碘化亚铜(366毫克，1.9毫摩尔)，体系氮气置换三遍。在100摄氏度下搅拌18小时。
向反应液中加入水(100毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到330毫克白色固体4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：15.0％)。LCMS：RT＝3.66min，[M+H]+＝596.11。
步骤G：合成4-(2-氨基-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸
将4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(330毫克，0.55毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩得230毫克白色固体4-(2-氨基-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸(收率：96.0％)。LCMS：RT＝2.79min，[M+H]+＝440.26。
步骤H：合成4-(2-氯-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸
将4-(2-氨基-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸(230毫克，0.52毫摩尔)溶于盐酸(6摩尔/升，10毫升)中。随后，在零摄氏度下向上述溶液中加入亚硝酸钠(80毫克，1.10毫摩尔)，在零摄氏度下搅拌4小时。
将该反应液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到150毫克白色固体4-(2-氯-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸(收率：62.0％)。LCMS：RT＝3.66min，[M+H]+＝459.15。
步骤I：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代吡咯烷-1(6H)-基)-3-(4-(4-(乙氧基乙基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸
将4-(2-氯-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸(150毫克，0.33毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中。随后，向上述溶液中加入5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲基吡啶-3(2H)-酮(139毫克，0.50毫摩尔)，碳酸钾(92毫克，0.66毫摩尔)，碘化钾(5毫克，0.030毫摩尔)，在70摄氏度下搅拌2小时。
向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用高效制备液相得到5毫克4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代吡咯烷-1(6H)-基)-3-(4-(4-(乙氧基乙基)-2-氧代哌啶-1-基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸(收率：2.0％)。LCMS：RT＝3.78min，[M+H]+＝701.37。
实施例6
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-羟基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(402毫克，1.29毫摩尔)，(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.24克，5.17毫摩尔)和碳酸钾(714毫克，5.17毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，氮气保护，80摄氏度条件下搅拌3小时。
将反应液冷却后用乙酸乙酯(100毫升)稀释，分别用水(20毫升×2)和饱和食盐水(20毫升)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/1)。得到200毫克白色固体5-溴-6-(2((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：33.0％)。LC-MS：RT＝5.13min，[M+H]+＝469.10。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
将1-(4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-酮(156毫克，0.55毫摩尔)，5-溴-6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(200毫克，0.43毫摩尔)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35毫克，0.043毫摩尔)和碳酸钠(92毫克，0.86毫摩尔)溶解于乙二醇二甲醚(3毫升)/乙醇(0.4毫升)/水(0.4毫升)的混合溶剂中，氮气保护，90摄氏度条件下减半2.5小时。
将反应液冷却后用乙酸乙酯(100毫升)稀释，分别用水(20毫升×2)和饱和食盐水(20毫升)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/2)。得到85毫克白色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：36.0％)。LC-MS：RT＝4.93min，[M+H]+＝543.20。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-羟基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(85毫克，0.156毫摩尔)，硝酸铈铵(258毫克，0.470毫摩尔)溶解于乙腈(3.0毫升)/水(1.0毫升)混合溶剂中，三小时后再补加硝酸铈铵(602毫克，1.10毫摩尔)，室温条件下继续搅拌反应2.5小时。
用水淬灭反应，用乙酸乙酯(100毫升)稀释，分别用水(10毫升×2)和饱和食盐水(10毫升)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2/1)。得到30毫克白色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-羟基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：63.0％)。LC-MS：RT＝2.80min，[M+H]+＝309.10。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-羟基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-羟基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(44毫克，0.143毫摩尔)，(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(83毫克，0.157毫摩尔)和碳酸钾(40毫克，0.286毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)，45摄氏度条件下搅拌6.5小时。
将反应液冷却后用乙酸乙酯(50毫升)稀释，分别用水(10毫升×2)和饱和食盐水(10毫升)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1/1)。得到31毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-羟基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：34.0％)。LC-MS：RT＝4.19min，[M+H]+＝632.16。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-羟基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-羟基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(31毫克，0.049毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5.0毫升)，室温条件下滴加入三氟乙酸(1.0毫升)，室温条件下继续反应2.5小时。
将反应液用旋转蒸发仪浓缩，待用油泵进一步抽干后用甲醇溶解，然后向溶液体系中滴加正己烷，有大量固体析出，室温继续搅拌1小时，过滤得10毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-羟基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(收率：35.0％)。LC-MS：RT＝3.64min，[M-H]-＝574.10。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.73(s，1H)，10.51(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34-7.25(m，5H)，7.19(t，J＝6.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.75(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，4.69(t，J＝5.3Hz，1H)，4.08(s，1H)，4.06-3.94(m，2H)，3.52(ddd，J＝24.4，12.4，7.8Hz，3H)，3.40(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，2.55(s，3H).
实施例7
合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(1.1克，3.9毫摩尔)和碳酸钾(1.1克，7.9毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，氮气保护，室温条件下加入2-溴乙酸叔丁酯(922毫克，4.7毫摩尔)，继续搅拌反应4小时。
将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，有机相用饱和食盐水(20毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2/1)。得到1.3克2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(收率：85.0％)。MS(ESI)M/Z：393.3[M+H]+
步骤B：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(70毫克，0.18毫摩尔)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(66毫克，0.35毫摩尔)溶解于无水四氢呋喃(4.0毫升)，降温至-78摄氏度，搅拌反应10分钟，滴加双三甲基硅基氨基锂(700微升，1.0摩尔每升溶解于四氢呋喃)，-78摄氏度条件下继续搅拌反应2小时。
将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2/1)。得到80毫克2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯(收率：89.0％)。
步骤C：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酸
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯(80毫克，0.16毫摩尔)溶解于二氯甲烷(1.5毫升)，室温条件下滴加入三氟乙酸(0.5毫升)，室温条件下继续反应4小时。
将反应液用旋转蒸发仪浓缩，用油泵进一步抽干得到70毫克2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酸(收率：99.0％)。
步骤D：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酸(25毫克，0.057毫摩尔)，4-氨基苯甲酸叔丁酯(11毫克，0.057毫摩尔)，1-丙基磷酸酐(91毫克，0.285毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(29微升，0.171毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(2.0毫升)，50摄氏度条件下搅拌3小时。
将反应液冷却后用乙酸乙酯(50毫升)稀释，分别用水(10毫升×2)和饱和食盐水(10毫升)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3/1)。得到11毫克4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：32.0％)。LC-MS：RT＝4.67min，[M+H]+＝616.19。
步骤E：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸
将4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(11毫克)溶解于二氯甲烷(2.5毫升)，室温条件下滴加入三氟乙酸(0.5毫升)，室温条件下搅拌反应50分钟。
将反应液用旋转蒸发仪浓缩，待用油泵进一步抽干后用甲醇溶解，然后向溶液体系中滴加正己烷，有大量固体析出，室温继续搅拌1小时，过滤得7.6毫克白色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸(收率：76.0％)。LC-MS：RT＝4.08min，[M+H]+＝560.10。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.72(s，1H)，10.52(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，2H)，6.91(s，1H)，5.71(dd，J＝10.3，4.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.48(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)，3.37-3.32(m，1H)，2.53(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例8
合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(70毫克，0.18毫摩尔)和1-(溴甲基)-3-甲基苯(66毫克，0.35毫摩尔)溶解于无水四氢呋喃(4毫升)，降温至-78摄氏度，搅拌反应10分钟，滴加双三甲基硅基氨基锂(700微升，1.0摩尔每升溶解于四氢呋喃)，-78摄氏度条件下继续搅拌反应2小时。
将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2/1)。得到80毫克2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酸叔丁酯(收率：89.0％)。
步骤B：合成2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酸
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯(80毫克，0.16毫摩尔)溶解于二氯甲烷(1.5毫升)，室温条件下滴加入三氟乙酸(0.5毫升)，室温条件下继续反应4小时。
将反应液用旋转蒸发仪浓缩，用油泵进一步抽干得到70毫克2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(对甲苯基)丙酸(收率：99.0％)。
步骤C：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酸(38毫克，0.086毫摩尔)，4-氨基苯甲酸叔丁酯(17毫克，0.086毫摩尔)，1-丙基磷酸酐(137毫克，0.430毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(43微升，0.258毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(2.0毫升)，50摄氏度条件下搅拌3小时。
将反应液冷却后用乙酸乙酯(50毫升)稀释，分别用水(10毫升×2)和饱和食盐水(10毫升)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3/1)。得到19毫克4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：36.0％)。LC-MS：RT＝4.67min，[M+H]+＝616.19。
步骤D：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸
将4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(19毫克)溶解于二氯甲烷(2.5毫升)，室温条件下滴加入三氟乙酸(0.5毫升)，室温条件下搅拌反应2小时。
将反应液用旋转蒸发仪浓缩，待用油泵进一步抽干后用甲醇溶解，然后向溶液体系中滴加正己烷，有大量固体析出，室温继续搅拌1小时，过滤得9.5毫克白色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(间甲苯基)丙酰胺基)苯甲酸(收率：55.0％)。LC-MS：RT＝4.08min，[M+H]+＝560.12。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.73(s，1H)，10.53(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝12.2，8.7Hz，3H)，7.51(s，1H)，7.21-7.09(m，3H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.71(dd，J＝10.3，4.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.49(dd，J＝13.9，10.4，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.53(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例9
合成(s)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸甲酯
将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(5.00克，27.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(30.0毫升)，加入2，6-二甲基吡啶(3.47克，33.3毫摩尔)，随后在零下10度缓慢加入三氟甲磺酸酐(5.4毫升，33.3毫摩尔)搅拌反应30分钟。
向反应液中加入水(20毫升)淬灭反应，乙酸乙酯(100毫升)加入反应液，混合液用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝100/5)。得到5.1克无色油状(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸甲酯(收率：59.0％)。LCMS：RT＝3.24min，[M+H]+＝313.28。
步骤B：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸甲酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3(2H)-酮(1.2克，4.3毫摩尔)和磷酸钾(5.4克，25.8毫摩尔)溶于乙酸乙酯(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸甲酯(6.7克，21.6毫摩尔)在室温下搅拌3小时。
向反应液中加入水(5毫升)淬灭反应。加入乙酸乙酯(100毫升)，混合液用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到1.2克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(收率：63.0％)。LCMS：RT＝4.08min，[M+H]+＝441.11。
步骤C：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(1.20克，2.72毫摩尔)溶于甲醇(15.0毫升)和水(6.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化锂一水合物(217毫克，5.44毫摩尔)。在室温下搅拌2小时。
向反应液中缓慢滴加稀盐酸溶液(1.0摩尔/升)调节pH值至4-5。加入乙酸乙酯(100毫升)，混合液用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/0)。得到460毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(收率：39.6％)。LCMS：RT＝3.88min，[M+H]+＝427.09。
步骤D：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(59毫克，0.138毫摩尔)，喹喔啉-6-胺(24毫克，0.166毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(5.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(89毫克，0.690毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(175毫克，0.552毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度，并搅拌8小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。将所得残余物TLC板纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶16)得粗产品80毫克，粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X selectC18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得9毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺(收率：11.8％)。LCMS：RT＝3.96min，[M+H]+＝554.15。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.71(s，1H)，8.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(ddd，J＝18.2，11.4，5.7Hz，3H)，7.68(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(t，J＝6.9Hz，2H)，7.23(dt，J＝36.4，7.1Hz，3H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，5.77(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.51(dd，J＝14.0，10.2Hz，1H)，3.41(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)2.52(s，3H)。
实施例10
合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
步骤A：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(83毫克，0.195毫摩尔)，喹喔啉-6-胺(28.6毫克，0.195毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(251毫克，1.95毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(248毫克，0.780毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度，并搅拌18小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。将所得残余物TLC板纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶15)得粗产品80毫克，粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X selectC18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得50毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(收率：46.3％)。LCMS：RT＝3.87min，[M+H]+＝556.16。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.08(s，1H)，8.24(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝18.5，5.6Hz，2H)，7.24(ddt，J＝32.0，30.0，6.9Hz，6H)，6.89(s，1H)，5.73(dd，J＝10.2，4.8Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.67(s，3H)，3.51(dd，J＝14.0，10.2Hz，1H)，3.41(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，2.53-2.50(m，3H)。
实施例11
合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成1H-苯并[d]咪唑-5-胺
将5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(200毫克，1.23毫摩尔)溶于甲醇(10毫升，)中，加入乙酸(1毫升)，铁粉687毫克，12.3毫摩尔，升温到80摄氏度反应4个小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠调节pH到7-8，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取浓缩得150毫克黄色固体1H-苯并[d]咪唑-5-胺(收率：92.0％)。LCMS：RT＝0.60min，[M+H]+＝134.06。
步骤B：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(65毫克，0.150毫摩尔)，1H-苯并[d]咪唑-5-胺(22毫克，0.167毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(193毫克，1.5毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(190毫克，0.6毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度，并搅拌4小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得6.05毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(收率：7.0％)。LCMS：RT＝3.07min，[M+H]+＝542.15。
实施例12
合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-3-苯丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-氨基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
将5-硝基吲哚-2-酮(200毫克，1.12毫摩尔)溶于甲醇(10毫升，)中，加入乙酸(1.0毫升)，铁粉(629毫克，11.2毫摩尔)，升温到80摄氏度反应4个小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠调节pH到7-8，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取浓缩得150毫克黄色固体5-氨基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(收率：88.0％)。LCMS：RT＝0.61min，[M+H]+＝165.09。
步骤B：(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-3-苯丙酰胺
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(65毫克，0.150毫摩尔)，5-氨基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(25毫克，0.167毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(193毫克，1.5毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(190毫克，0.6毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度，并搅拌3小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得2.42毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-3-苯丙酰胺(收率：2.8％)。LCMS：RT＝3.72min，[M+H]+＝557.15。
实施例13
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-氟-4-硝基苯甲酰胺
将2-氟-4-硝基苯甲酸(200毫克，1.08毫摩尔)，氨(4.3毫升，0.5摩尔四氢呋喃溶液)溶于乙酸乙酯溶液(5.0毫升)中，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(1.37克，4.32毫摩尔)。室温搅拌3小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。硅胶柱纯化得180毫克类白色固体2-氟-4-硝基苯甲酰胺(收率：90.0％)。LCMS：RT＝3.45min，[M+H]+＝185.02。
步骤B：合成4-氨基-2-氟苯甲酰胺
将2-氟-4-硝基苯甲酰胺(180毫克，0.97毫摩尔)溶于甲醇(10毫升，)中，加入乙酸(1毫升)，铁粉(669毫克，9.7毫摩尔)，升温到80摄氏度反应4个小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠调节pH到7-8，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取浓缩得140毫克黄色固体4-氨基-2-氟苯甲酰胺(收率：93.0％)。LCMS：RT＝1.15min，[M+H]+＝155.05。
步骤C：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩尔)，4-氨基-2-氟苯甲酰胺(15.9毫克，0.1毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(116毫克，0.9毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(114毫克，0.36毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度，并搅拌3小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得2.47毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺(收率：4.8％)。LCMS：RT＝3.83min，[M+H]+＝563.14。
实施例14
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-氨基-2-氟苯甲酸
将2-氟-4-硝基苯甲酸(200毫克，1.12毫摩尔)溶于甲醇(10毫升，)中，加入乙酸(1毫升)，铁粉(629毫克，11.2毫摩尔)，升温到80摄氏度反应4个小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠调节pH到7-8，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取浓缩得150毫克黄色固体4-氨基-2-氟苯甲酸(收率：89.0％)。LCMS：RT＝1.66min，[M+H]+＝156.03。
步骤B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩尔)，4-氨基-2-氟苯甲酸(16毫克，0.10毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(116毫克，0.9毫摩尔)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(114毫克，0.36毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度，并搅拌3小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，纯化得1.28毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸(收率：2.4％)。LCMS：RT＝3.99min，[M+H]+＝564.12。
实施例15
合成(S)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯
将D-苯基乳酸(1.00克，6.0毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(40.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将氯化亚砜(0.7毫升，9.0毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，30分钟后滴加完毕，加热升温到50℃并恒温搅拌3小时后，将反应液冷却至室温，旋干，油泵抽真空15分钟，然后用THF溶解，配成溶液A.将5-氨基-1H-吲哚-1，2-二羧酸二叔丁酯(1.6克，4.8毫摩尔)，二异丙基乙胺(3.0毫升，18毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(20.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将溶液A缓慢滴加到该混合液中，于冰浴中搅1小时后，LCMS监测至反应完全。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到1.0克黄色固体(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯(收率：34.7％)。LCMS：RT＝4.53min，[M+H]+＝481.38。
步骤B：合成(R)-5-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯
将(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯(330毫克，0.7毫摩尔)和三乙胺(0.3毫升，2.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。于冰浴中向反应液中加入4-硝基苯磺酰氯(221毫克，1.0毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷(4毫升)溶解，边搅拌边滴加到正己烷(60毫升)中，析出大量白色固体，过滤，收集滤饼得到440毫克白色固体(R)-5-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯(收率：96.7％)。LCMS：RT＝4.75min，[M+Na]+＝688.09。
步骤C：合成(S)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.36毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钾(100毫克，0.72毫摩尔)和(R)-5-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯(240.0毫克，0.36毫摩尔)。在室温下搅拌12小时。
向反应液中加水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到65毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯(收率：24.4％)。LCMS：RT＝4.92min，[M+H]+＝741.20。
步骤D：合成(B)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸
将(S)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-1，2-二甲酸二叔丁酯(65毫克，0.09毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到7毫克黄色固体(S)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸(收率：11.0％)。LCMS：RT＝3.88min，[M+H]+＝585.10。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，11.70(s，1H)，10.03(s，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40-7.24(m，6H)，7.19(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.74(dd，J＝10.1，4.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.52(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)，3.42(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.52(s，3H)。
实施例16
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(0.5克，1.6毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钾(442毫克，3.2毫摩尔)和碘乙烷(380毫克，2.4毫摩尔)。在室温下搅拌3小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到280毫克白色固体5-溴-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：51.3％)。LCMS：RT＝4.06min，[M+H]+＝341/339。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(280毫克，0.82毫摩尔)、1-(4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-酮(280毫克，1.0毫摩尔)和碳酸钠(180毫克，1.7毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入混合溶剂(10毫升，DME∶EtOH∶H2O＝8∶1∶1)，置换氮气，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(59毫克，0.07毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应2h。
反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30毫升×2次)洗涤，合并滤液及洗涤液，减压浓缩。所得残余物加水(50毫升)，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)。得到120毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：50.0％)。LCMS：RT＝4.12min，[M+H]+＝413.12。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(120毫克，0.29毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈∶水＝3∶1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(1.5克，2.9毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到64毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基哒嗪-3(2H)-酮(收率：75.6％)。LCMS：RT＝3.41min，[M+H]+＝293.09。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基哒嗪-3(2H)-酮(64毫克，0.22毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(170毫克，0.33毫摩尔)以及碳酸钾(61毫克，0.44毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到58毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：43.0％)。LCMS：RT＝4.67min，[M+H]+＝616.18。
步骤G：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(58毫克，0.09毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用二氯甲烷和正己烷打浆纯化，得到19毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：36.0％)。LCMS：RT＝4.08min，[M+H]+＝560.08。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，10.52(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79-7.67(m，3H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.21(d，J＝6.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.77(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)，4.10(dd，J＝17.0，7.0Hz，2H)，3.44(ddd，J＝22.3，18.9，11.2Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例17
合成(s)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸甲酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基哒嗪-3(2H)-酮(230毫克，0.83毫摩尔)和(R)-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酸甲酯(450毫克，1.2毫摩尔)以及碳酸钾(230毫克，1.67毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，室温反应6小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到淡270毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(收率：74.0％)。LCMS：RT＝4.08min，[M+H]+＝441.09。
步骤B：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(270毫克，0.61毫摩尔)溶于6N盐酸溶液(10.0毫升)中。然后升温至50℃并恒温搅拌12小时。
向反应液中加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，调节pH至弱酸性。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到240毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(收率：92.0％)。LCMS：RT＝3.87min，[M+H]+＝427.05。
步骤C：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺
氮气保护下，将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(33毫克，0.12毫摩尔)和磺胺(52毫克，0.35毫摩尔)以及N，N-二异丙基乙胺(0.2毫升)溶于乙酸乙酯(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(0.2毫升，50％乙酸乙酯溶液)。在70℃并恒温搅拌15小时。
向反应液中加水(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到6毫克白色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(收率：15.0％)。LCMS：RT＝3.81min，[M+H]+＝581.06。
实施例18
合成(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯磺酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(2R，2′S)-N，N′-(二硫(-4，1-亚苯基))二(2-氯-3-苯基丙酰胺)
将D-苯基乳酸(0.6克，3.6毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(40.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将氯化亚砜(0.8毫升，10.8毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，30分钟后滴加完毕，加热升温到70℃并恒温搅拌5小时后，将反应液冷却至室温，旋干，油泵抽真空15分钟，然后用THF溶解，配成溶液A.将4，4′-二硫代二苯胺(890毫克，3.6毫摩尔)，二异丙基乙胺(2毫升，10.8毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(20.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将溶液A缓慢滴加到该混合液中，于冰浴中搅1小时后，LCMS监测至反应完全。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到1.2克黄色固体(2R，2′S)-N，N′-(二硫(-4，1-亚苯基))二(2-氯-3-苯基丙酰胺)(收率：38.0％)。LCMS：RT＝4.72min，[M+H]+＝581.08。
步骤B：合成(R)-4-(2-氯-3-苯基丙酰胺基)苯磺酸
将(2R，2′S)-N，N′-(二硫(-4，1-亚苯基))二(2-氯-3-苯基丙酰胺)(300毫克，0.52毫摩尔)溶于乙腈(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入30％双氧水(2.0毫升)。在50℃并恒温搅拌5小时。
向反应液中加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，调节pH至弱酸性。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到300毫克黄色固体(R)-4-(2-氯-3-苯基丙酰胺基)苯磺酸(收率：86.0％)。LCMS：RT＝6.83min，[M-H]-＝337.95。
步骤C：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯磺酸
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基哒嗪-3(2H)-酮(33毫克，0.12毫摩尔)和碳酸钾(33毫克，0.24毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碘化钾(40毫克，0.24毫摩尔)和(R)-4-(2-氯-3-苯基丙酰胺基)苯磺酸(40毫克，0.18毫摩尔)。在50℃并恒温搅拌40小时。
向反应液中加水(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到16毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯磺酸(收率：23.0％)。LCMS：RT＝7.96min，[M+H]+＝582.12。
实施例19
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将溴马来酸酐(2.00克，11.3毫摩尔)和4-甲氧基苄基肼盐酸盐(2..13克，11.3毫摩尔)加入冰醋酸(50.0毫升)中，100℃反应3小时。
反应结束，冷却至室温，将反应液倒入水中，析出大量固体，搅拌一段时间后抽滤，滤饼用水洗，滤饼烘干得1.50克淡黄色固体5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮，无需纯化，直接用于下步反应。LCMS：RT＝3.44min，[M+H]+＝311.03。
步骤B：合成5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.50克，4.82毫摩尔)和碳酸钾(2.66克，19.29毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)中，80℃搅拌15分钟，在该温度下，加入碘甲烷(1.2毫升)，继续反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到1.10克白色固体5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：70.3％)。LCMS：RT＝3.87min，[M+H]+＝325.01。
步骤C：合成6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯
室温下，将2-溴-4-氯苯乙酮(5.00克，21.41毫摩尔)、联硼酸频哪醇酯(8.16克，32.12毫摩尔)和醋酸钾(4.20克，42.82毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入1，4-二氧六环(60.0毫升)，置换氮气，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(1.75克，2.14毫摩尔)，置换氮气，升温至80℃反应3小时。
反应结束，加水淬灭，垫硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用乙酸乙酯(80毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/50)。得到2.1克黄色固体6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯(收率：35.0％)。LCMS：RT＝4.26min，[M-H]-＝279.08。
步骤D：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.10克，3.39毫摩尔)、6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯(949毫克，3.39毫摩尔)和碳酸钠(718毫克，6.78毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入混合溶剂(10毫升，1，2-二甲氧基乙烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1)，置换氮气，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(249毫克，0.34毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到676毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：50.2％)。LCMS：RT＝3.99min，[M+H]+＝399.07。
步骤E：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(676毫克，1.70毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈：水＝3：1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(7.46克，13.60毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到238毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(收率：50.0％)。LCMS：RT＝3.23min，[M+H]+＝279.08。
步骤F：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.18毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(113毫克，0.22毫摩尔)和碳酸钾(50毫克，0.36毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到75毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：66.7％)。LCMS：RT＝4.53min，[M+H]+＝602.13。
步骤G：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(75毫克，0.12毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.25毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到50毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：76.5％)。LCMS：RT＝3.98min，[M-H]-＝544.10。1HNMR(500MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，10.52(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37-7.23(m，4H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.74(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.52(dd，J＝14.1，10.3Hz，1H)，3.41(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.53(s，3H)。
实施例20
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(环丙基甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-6-(环丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.50克，4.82毫摩尔)和碳酸钾(2.66克，19.29毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)中，80℃搅拌15分钟，在该温度下，加入溴甲基环丙烷(1.8毫升)，继续反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到1.32克白色固体5-溴-6-(环丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：74.9％)。LCMS：RT＝4.20min，[M+H]+＝365.39。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.32克，3.61毫摩尔)、6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯(1.01克，3.61毫摩尔)和碳酸钠(765毫克，7.22毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入混合溶剂(10毫升，1，2-二甲氧基乙烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1)，置换氮气，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(263.2毫克，0.36毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到685毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：43.2％)。LCMS：RT＝4.26min，[M+H]+＝439.13。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(685毫克，1.56毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈∶水＝3∶1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(6.85克，12.59毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到223毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：44.8％)。LCMS：RT＝3.59min，[M+H]+＝319.04。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(环丙基甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.16毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(100毫克，0.19毫摩尔)和碳酸钾(44毫克，0.32毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到63毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(环丙基甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：62.5％)。LCMS：RT＝4.77min，[M+H]+＝642.19。
步骤E：合成(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(环丙基甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(环丙基甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(63毫克，0.10毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.25毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到50毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(环丙基甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：85.3％)。LCMS：RT＝4.20min，[M-H]-＝584.14。
实施例21
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(500毫克，1.61毫摩尔)和碳酸钾(900毫克，6.52毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，80℃搅拌15分钟，在该温度下，加入2-溴乙基甲基醚(0.6毫升)，继续反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到333毫克白色固体5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：55.9％)。LCMS：RT＝3.81min，[M+H]+＝369.03。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(333毫克，0.90毫摩尔)、6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯(253毫克，0.90毫摩尔)和碳酸钠(192毫克，1.81毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入混合溶剂(10毫升，1，2-二甲氧基乙烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1)，置换氮气，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(74毫克，0.09毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到186毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：46.7％)。LCMS：RT＝3.97min，[M+H]+＝443.15。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(186毫克，0.42毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈∶水＝3∶1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(2.30克，4.20毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到89毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：66.7％)。LCMS：RT＝3.25min，[M+H]+＝323.10。
步骤D：合成(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(89毫克，0.28毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(160毫克，0.30毫摩尔)和碳酸钾(77毫克，0.56毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到140毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：78.6％)。LCMS：RT＝4.52min，[M+H]+＝646.20。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(140毫克，0.22毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.25毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到68毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：52.4％)。LCMS：RT＝3.96min，[M-H]-＝588.10。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.51(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.23-7.16(m，1H)，6.89(s，1H)，5.75(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.19-4.07(m，2H)，3.53-3.42(m，4H)，3.12(s，3H)，2.54(s，3H)。
实施例22
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-异丙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-6-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(500毫克，1.61毫摩尔)和碳酸钾(900毫克，6.52毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，80℃搅拌15分钟，在该温度下，加入2-碘甲烷(0.6毫升)，继续反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到212毫克白色固体5-溴-6-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：37.3％)。LCMS：RT＝4.21min，[M+H]+＝353.02。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(212毫克，0.60毫摩尔)、6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯(169毫克，0.60毫摩尔)和碳酸钠(128毫克，1.20毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入混合溶剂(10毫升，1，2-二甲氧基乙烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1)，置换氮气，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(49毫克，0.06毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到127毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：50.0％)。LCMS：RT＝4.24min。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(127毫克，0.30毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈∶水＝3∶1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(1.64克，2.99毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到47毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(收率：50.0％)。LCMS：RT＝3.55min，[M+H]+＝307.08。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-异丙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(47毫克，0.15毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(89毫克，0.17毫摩尔)和碳酸钾(43毫克，0.31毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到80毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-异丙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：86.7％)。LCMS：RT＝4.85min，[M+H]+＝630.15。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-异丙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-异丙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(80毫克，0.13毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.25毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到40毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-异丙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：53.6％)。LCMS：RT＝4.16min，[M-H]-＝572.07。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.50(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝4.4Hz，4H)，7.19(dt，J＝8.7，4.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.77(dd，J＝8.7，6.2Hz，1H)，4.85(dt，J＝12.4，6.1Hz，1H)，3.43(dd，J＝7.4，3.2Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.10(dd，J＝9.9，6.2Hz，6H)。
实施例23
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(350毫克，1.13毫摩尔)和碳酸钾(535毫克，3.88毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，80℃搅拌15分钟，在该温度下，加入2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.6毫升)，继续反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/5)。得到123毫克白色固体5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：27.4％)。LCMS：RT＝4.04min，[M+H]+＝392.97。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(123毫克，0.31毫摩尔)、6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯(88毫克，0.32毫摩尔)和碳酸钠(66毫克，0.62毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入混合溶剂(10毫升，1，2-二甲氧基乙烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1)，置换氮气，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(22毫克，0.03毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到64毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：45.2％)。LCMS：RT＝4.15min，[M+H]+＝467.09。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(64毫克，0.14毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈：水＝3：1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(751毫克，1.37毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到30毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：64.3％)。LCMS：RT＝3.57min，[M+H]+＝347.04。
步骤D：合成(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(30毫克，0.09毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(69毫克，0.13毫摩尔)和碳酸钾(24毫克，0.18毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到80毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：55.6％)。LCMS：RT＝4.60min，[M+H]+＝670.18。
步骤E：合成(S)-4-2-4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(30毫克，0.05毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.25毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到14毫克白色固体(S)-4-2-4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：45.7％)。LCMS：RT＝4.08min，[M-H]-＝612.06。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.53(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78-7.67(m，3H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37-7.24(m，4H)，7.19(t，J＝6.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.75(dd，J＝9.8，5.3Hz，1H)，4.70(q，J＝8.8Hz，2H)，3.55(dd，J＝14.2，10.2Hz，1H)，3.42(dd，J＝14.2，4.9Hz，1H)，2.53(s，3H)。
实施例24
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(500毫克，1.61毫摩尔)和碳酸钾(890毫克，6.45毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，100℃搅拌15分钟，在该温度下，加入3-对甲苯磺酰氧基氧杂环丁烷(1.47克，6.44毫摩尔)，继续反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到330毫克白色固体5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：55.9％)。LCMS：RT＝3.62min，[M+H]+＝367.03。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮(330毫克，0.90毫摩尔)、6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯(252毫克，0.90毫摩尔)和碳酸钠(191毫克，1.80毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入混合溶剂(10毫升，1，2-二甲氧基乙烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1)，置换氮气，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(66毫克，0.09毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到80毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：20.0％)。LCMS：RT＝3.82min，[M+H]+＝441.08。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮(80毫克，0.18毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈∶水＝3∶1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(790毫克，1.44毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到30毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：50.0％)。LCMS：RT＝3.09min，[M+H]+＝321.07。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哒嗪-3(2H)-酮(30毫克，0.09毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(69毫克，0.13毫摩尔)和碳酸钾(24毫克，0.18毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到80毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：77.8％)。LCMS：RT＝4.38min，[M+H]+＝644.16。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(45毫克，0.07毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.25毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到11毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：26.7％)。LCMS：RT＝3.82min，[M-H]-＝586.07。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.48(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76-7.70(m，2H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.23(m，4H)，7.23-7.16(m，1H)，6.98(s，1H)，5.73(dd，J＝8.9，6.3Hz，1H)，5.25-5.21(m，1H)，4.72(t，J＝6.6Hz，2H)，4.30(dd，J＝7.4，5.2Hz，2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.60(s，3H)。
实施例25
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(二氟甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(600毫克，1.93毫摩尔)和碳酸钾(1.07克，7.72毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，100℃搅拌15分钟，在该温度下，加入二氟溴乙酸乙酯(1.0毫升)，继续反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到270毫克白色固体5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：38.9％)。LCMS：RT＝3.92min，[M+H]+＝360.97。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(270毫克，0.75毫摩尔)、6-乙酰基-3-氯苯硼酸频哪醇酯(210毫克，0.75毫摩尔)和碳酸钠(160毫克，1.50毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入混合溶剂(10毫升，1，2-二甲氧基乙烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1)，置换氮气，加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(59毫克，0.08毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应1小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到110毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：33.3％)。LCMS：RT＝4.08min，[M+H]+＝435.07。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(110毫克，0.25毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈：水＝3：1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(1.10克，2.00毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到50毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：64.0％)。LCMS：RT＝3.47min，[M+H]+＝315.02。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(二氟甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.16毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(92毫克，0.18毫摩尔)和碳酸钾(44毫克，0.32毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到55毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(二氟甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：56.3％)。LCMS：RT＝4.54min，[M+H]+＝638.14。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(二氟甲氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(55毫克，0.09毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.25毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷开用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)甲，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到20毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：38.3％)。LCMS：RT＝4.04min，[M-H]-＝580.04。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.59(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36(t，J＝62.5Hz，1H)，7.35-7.25(m，4H)，7.19(dd，J＝12.2，5.1Hz，1H)，7.03(s，1H)，5.75(dd，J＝10.2，5.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.1，10.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝14.3，4.8Hz，1H)，2.57(s，3H)。
实施例26
合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丁酸甲酯
将(R)-2-羟基-3-苯基丁酸甲酯(3.00克，14.41毫摩尔)溶于二氯甲烷(25.0毫升)，加入2，6-二甲基吡啶(2.0毫升)，随后在零下10℃缓慢加入三氟甲磺酸酐(3.0毫升)，搅拌反应30分钟
向反应液中加入水(30毫升)淬灭反应，乙酸乙酯(100毫升)加入反应液，混合液用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝20/1)。得到2.0克无色油状(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丁酸甲酯(收率：42.4％)。LCMS：RT＝4.43min。
步骤B：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丁酸甲酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(200毫克，0.50毫摩尔)和磷酸钾(425毫克，2.00毫摩尔)溶于乙酸乙酯(6.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入(R)-3-苯基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丁酸甲酯(204毫克，0.60毫摩尔)，室温下搅拌3小时。
向反应液中加入水(1毫升)淬灭反应。加入乙酸乙酯(50毫升)，混合液用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到110毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丁酸甲酯(收率：46.0％)。LCMS：RT＝4.29min，[M+H]+＝469.06。
步骤C：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丁酸
将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丁酸甲酯(110毫克，0.23毫摩尔)溶于6N HCl(4.0毫升)中。90℃反应过夜
反应结束，冷却至零下10℃，用6N NaOH调节pH值至3-4。加入乙酸乙酯(30毫升)，混合液用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到100毫克黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丁酸。无需纯化，直接用于下步反应。LCMS：RT＝3.97min，[M+H]+＝441.10。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-苯基丁酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丁酸(100毫克，0.23毫摩尔)，4-氨基-苯甲酸叔丁酯(53毫克，0.27毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(0.5毫升)。将反应液加热至50摄氏度，并搅拌4小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到100毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-苯基丁酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：69.6％)。LCMS：RT＝4.64min，[M+H]+＝616.20。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-苯基丁酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-苯基丁酰胺基)苯甲酸叔丁酯(100毫克，0.16毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.25毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到70毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-苯基丁酰胺基)苯甲酸(收率：78.3％)。LCMS：RT＝4.05min，[M-H]-＝558.06。1HNMR(500MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.49(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76-7.68(m，3H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33-7.21(m，4H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，5.38(dd，J＝10.2，4.4Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.45-2.14(m，2H)。
实施例27
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氯苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氯苯甲酸甲酯
室温下，将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩尔)，2-氯-4-氨基-苯甲酸甲酯(21毫克，0.11毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.05毫升)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(0.2毫升)。将反应液加热至50摄氏度，并搅拌4小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到35毫克淡黄色固体(S)-4-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氯苯甲酸甲酯(收率：66.7％)。LCMS：RT＝4.31min，[M+H]+＝594.05。
步骤B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氯苯甲酸
将(S)-4-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氯苯甲酸甲酯(35毫克，0.06毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化锂一水合物(5毫克，0.11毫摩尔)的水溶液(1.0毫升)。50℃搅拌过夜。
向反应液中缓慢滴加稀盐酸溶液(1.0摩尔/升)调节pH值至3-4。加入乙酸乙酯(50毫升)，混合液用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)。得到6毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氯苯甲酸(收率：17.3％)。LCMS：RT＝4.08min，[M-H]-＝578.04。
实施例28
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
室温下，将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩尔)，2-甲氧基-4-氨基-苯甲酸甲酯(22毫克，0.12毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.05毫升)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(0.2毫升)。将反应液加热至50摄氏度，并搅拌4小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到50毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(收率：94.2％)。LCMS：RT＝4.09min，[M+H]+＝590.11。
步骤B：(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(50毫克，0.08毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化锂一水合物(8.4毫克，0.16毫摩尔)的水溶液(1.0毫升)。50℃搅拌4小时。
向反应液中缓慢滴加稀盐酸溶液(1.0摩尔/升)调节pH值至3-4。加入乙酸乙酯(50毫升)，混合液用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)。得到6毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸(收率：13.0％)。LCMS：RT＝3.93min，[M-H]-＝574.09。
实施例29
合成(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯
室温下，将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩尔)，2-羟基-4-氨基-苯甲酸甲酯(19毫克，0.12毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.05毫升)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(0.2毫升)。将反应液加热至50摄氏度，并搅拌4小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到6毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(收率：55.6％)。LCMS：RT＝4.27min，[M-H]-＝576.23。
步骤B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(30毫克，0.05毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化锂一水合物(5毫克，0.11毫摩尔)的水溶液(1.0毫升)。50℃搅拌4小时。
向反应液中缓慢滴加稀盐酸溶液(1.0摩尔/升)调节pH值至3-4。加入乙酸乙酯(50毫升)，混合液用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)。得到5毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯甲酸(收率：17.9％)。LCMS：RT＝4.36min，[M-H]-＝560.07。
实施例30
合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺
室温下，将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩尔)，6-氨基异喹啉-1(2H)-酮(18毫克，0.12毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.05毫升)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(0.2毫升)。将反应液加热至50摄氏度，并搅拌4小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到10毫克淡黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺(收率：19.6％)。LCMS：RT＝3.80min，[M-H]-＝567.07。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(s，1H)，10.59(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34-7.25(m，4H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.70(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.52-3.38(m，2H)，2.53(s，3H)。
实施例31
合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺
室温下，将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(40毫克，0.09毫摩尔)，6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(18毫克，0.12毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(3.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.05毫升)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(0.2毫升)。将反应液加热至50摄氏度，并搅拌4小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：纯乙酸乙酯)。得到15毫克淡黄色固体(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺(收率：29.2％)。LCMS：RT＝3.79min，[M-H]-＝570.17。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.03(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.33-7.25(m，5H)，7.18(t，J＝6.7Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，5.69(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.49(dd，J＝13.9，10.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝14.2，4.7Hz，1H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.45-2.39(m，2H)。
实施例32
合成(s)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮
采用公知的方法(Angewandte Chemie，International Edition，2010，49(46)，8729-8732)，将2-溴-4-氯-1-碘苯(2.00克，6.30毫摩尔)溶于2毫升四氢呋喃中，冷却至-20℃，滴加异丙基氯化镁的正己烷溶液(2M浓度)(4.1毫升，8.2毫摩尔)，在该温度下搅拌1小时。
将丙酰氯(716微升，8.20毫摩尔)、氯化锂(23毫克，378微摩尔)、氯化亚铜(19毫克，189微摩尔)和三氯化铝(25毫克，189微摩尔)加入2毫升四氢呋喃中，室温搅拌均匀，冰水浴冷却，将预先反应了一小时的上述反应液缓慢滴加到以上混合液中，加毕室温反应两小时。反应液中加入40毫升饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(40毫升×3次)，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。得到1.37克无色透明液体1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮(收率：87.8％)。LCMS：RT＝4.30min，不出分子离子峰。
步骤B：合成1-(4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮
在氮气保护下，向1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮(1.37克，5.53毫摩尔)、双联频哪醇基二硼烷(2.83克，11.1毫摩尔)、乙酸钾(1.09克，11.1毫摩尔)的1，4-二氧六环(21毫升)溶液中加入Pd(dppf)2Cl2·2CH2Cl2(227毫克，0.28毫摩尔)，将该混合液在80℃下反应3小时。待反应液冷却至室温以后，用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(50毫升)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。得到1.0克淡黄色固体1-(4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮(收率：61.3％)。LCMS：RT＝4.46min，[M+H]+＝293.13。
步骤C：合成5-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
在氮气保护下，向1-(4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮(268毫克，0.91毫摩尔)、5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(269毫克，0.83毫摩尔)、碳酸钠(176毫克，1.66毫摩尔)的乙二醇二甲醚(5.6毫升)溶液中加入乙醇(0.7毫升)、水(0.7毫升)和Pd(dppf)2Cl2(30毫克，0.040毫摩尔)，将该混合液在90℃下反应1小时。待反应液冷却至室温以后，用乙酸乙酯萃取(30毫升×2次)，合并有机相，依次用水(40毫升)、饱和食盐水(40毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-2/1)。得到321毫克淡黄色油状物5-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：94.0％)。LCMS：RT＝4.11min，[M+H]+＝413.11。
步骤D：合成5-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮
在冰水浴下，向5-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(290毫克，0.70毫摩尔)的乙腈/水(4.7毫升/1.6毫升)溶液中加入硝酸铈铵(3.09克，5.63毫摩尔)。加毕，移除冰水浴，室温反应0.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(50毫升×2次)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1.5/1-1/1.5)。得到65毫克白色固体5-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(收率：31.8％)。LCMS：RT＝3.42min，[M+H]+＝293.01。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，向5-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(65毫克，0.22毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2.2毫升)溶液中加入碳酸钾(61毫克，0.44毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(128毫克，0.24毫摩尔)。加毕，加热至40℃反应过夜。
反应液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(50毫升×2次)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。得到127毫克无色油状物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：94.0％)。LCMS：RT＝4.68min，[M-H]-＝614.14。
步骤F：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，向(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(170毫克，0.28毫摩尔)的二氯甲烷(3.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)。加毕，室温反应0.5小时，减压蒸除溶剂。残余物用无水乙醇(2.0毫升)溶解，溶液缓缓滴入40毫升正己烷，析出大量固体。减压过滤，得到110毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：70.0％)。LCMS：RT＝4.09min，[M-H]-＝559.15。1H NMR(500MHz，DMSO)1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.75(br s，1H)，10.53(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.367.26(m，4H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.72(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.55(dd，J＝14.0，10.3Hz，1H)，3.40(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，2.99(brs，2H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例33
合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸
将2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(4.2克，20.0毫摩尔)溶于80毫升0.5M的硫酸中，用冰水浴冷却，向该溶液中缓慢滴加亚硝酸钠溶液(5.52克溶于18毫升水，80.0毫摩尔)，保持温度不超过5℃，反应3.5小时。反应液用乙酸乙酯萃取(100毫升×2次)，合并有机相，用饱和食盐水(80毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗产物2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸直接用于下一步反应(收率：61.0％)。LCMS：RT＝2.99min，[M-H]-＝209.98。
步骤B：合成4-(2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
氮气保护下，向2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸(2.59克，12.3毫摩尔)的四氢呋喃(61.5毫升)溶液中缓慢滴加氯化亚砜(1.8毫升，24.5毫摩尔)，加毕，加热至45摄氏度反应过夜。减压蒸干溶剂，所得残余物直接用于下一步反应。
将上述粗产物溶于30毫升四氢呋喃，向其中加入三乙胺(4.1毫升，29.5毫摩尔)，然后缓慢滴加4-氨基苯甲酸叔丁酯溶液(1.9克溶于19毫升四氢呋喃，9.84毫摩尔)。室温反应0.5小时。反应液用水(50毫升)淬灭，乙酸乙酯萃取(100毫升×2次)，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-2/1)。得到1.1克黄色固体合成4-(2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：23.0％)。LCMS：RT＝4.11min，不出分子离子峰。
步骤C：合成4-(3-(4-硝基苯基)-2-((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，向4-(2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1.1克，2.85毫摩尔)的二氯甲烷(28.5毫升)溶液中依次加入三乙胺(1.2毫升，8.6毫摩尔)和4-硝基苯磺酰氯(947毫克，4.3毫摩尔)。加毕，室温反应3小时。
反应液用二氯甲烷稀释(100毫升)，依次用水(50毫升)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)。得到1.02克黄色固体4-(3-(4-硝基苯基)-2-((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：63.0％)。LCMS：RT＝4.29min，不出分子离子峰。
步骤D：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-4-硝基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，向4-(3-(4-硝基苯基)-2-((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(585毫克，1.02毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶液中加入5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(219毫克，0.79毫摩尔)和碳酸钾(218毫克，1.58毫摩尔)，室温反应过夜。
反应液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(40毫升×2次)、饱和食盐水(40毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/12/1)。得到500毫克黄色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-4-硝基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：63.0％)。LCMS：RT＝4.46min，[M-H]-＝645.05。
步骤E：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-氨基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
氮气保护下，向4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-4-硝基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(505毫克，0.78毫摩尔)的甲醇(7.8毫升)溶液中依次加入醋酸(0.78毫升)和还原铁粉(438毫克，7.8毫摩尔)，加热至65℃反应1小时。
反应液用饱和碳酸氢钠调节pH至8，用乙酸乙酯稀释(100毫升)，经硅藻土过滤，有机相依次用水(40毫升)、饱和食盐水(40毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物即为4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-氨基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯粗产物直接用于下一步反应。LCMS：RT＝4.00min，[M-H]-＝615.16。
步骤F：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸
氮气保护下，向4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-氨基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(65毫克，0.11毫摩尔)的二氯甲烷(1.1毫升)溶液中加入三乙胺(46微升，0.33毫摩尔)和环丙基甲酰氯(20微升，0.22毫摩尔)，室温反应0.5小时。反应液用水(1毫升)淬灭，二氯甲烷稀释(50毫升)，依次用水(30毫升)、饱和食盐水(30毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗产物直接用于下一步反应。LCMS：RT＝4.28min，[M+H]+＝685.23。
上述粗产物溶于二氯甲烷(1.0毫升)，加入三氟乙酸(0.2毫升)，室温反应45分钟。减压蒸除溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化，得到20毫克淡黄色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸(收率：29.0％)。LCMS：RT＝3.72min，[M+H]+＝629.18。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(brs，1H)，10.48(s，1H)，10.10(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(s，1H)，5.69(dd，J＝10.2，4.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.46(dd，J＝14.0，10.4Hz，1H)，3.38-3.34(m，1H)，2.54(s，3H)，1.77-1.71(m，1H)，0.880.82(m，2H)，0.79-0.72(m，2H)。
实施例34
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-羟基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
在氮气保护下，向1-(4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-酮(1.6克，5.7毫摩尔)，5-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.5克，4.8毫摩尔)，碳酸钾(1.3克，9.6毫摩尔)的1，4-二氧六环(20毫升)溶液中加入水(5毫升)和Pd(dppf)2C12(370毫克，0.48毫摩尔)，将该混合液在100℃下反应3小时。
待反应液冷却至室温以后，用乙酸乙酯萃取(100毫升×2次)，合并有机相，依次用水(100毫升)、饱和食盐水(100毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。得到500毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：27.0％)。LCMS：RT＝3.72min，[M+H]+＝383.03。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
待冷却至室温后，反应液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(40毫升×2次)、饱和食盐水(40毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。得到150毫克黄色油状物5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：68.0％)。LCMS：RT＝4.17min，[M+H]+＝425.10。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮
在冰水浴下，向5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(140毫克，0.33毫摩尔)的乙腈/水(2.4毫升/0.8毫升)溶液中加入硝酸铈铵(903毫克，1.65毫摩尔)。加毕，移除冰水浴，室温反应0.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(50毫升×2次)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/1.5)。得到85毫克黄色油状物5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：85.0％)。LCMS：RT＝3.48min，[M+H]+＝305.10。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(烯丙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，向5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-(烯丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(85毫克，0.28毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)溶液中加入碳酸钾(77毫克，0.56毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(161毫克，0.31毫摩尔)，室温反应过夜。
反应液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)，得到104毫克淡黄色油状物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(烯丙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：59.0％)。LCMS：RT＝4.69min，[M-H]-＝626.13。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-羟基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
氮气保护下，向(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-(烯丙氧基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(100毫克，0.16毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中加入1，3-二甲基巴比妥酸(149毫克，0.95毫摩尔)和四三苯基膦钯(7毫克，0.006毫摩尔)和，加热至40摄氏度反应1.5小时。
反应液用二氯甲烷稀释(100毫升)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)、水(40毫升)、饱和食盐水(30毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)，得到52毫克无色油状物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-羟基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：55.0％)。LCMS：RT＝4.31min，[M+H]+＝588.16。
步骤F：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-羟基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，向(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-羟基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(52毫克，0.088毫摩尔)的二氯甲烷(2.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)。加毕，室温反应0.5小时，减压蒸除溶剂。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)，得到30毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-羟基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：64.0％)。LCMS：RT＝3.78min，[M+H]+＝532.09。
实施例35
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-羟基乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-羟基乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(17毫克，0.03毫摩尔)溶于甲醇(4.0毫升)中，加盐酸甲醇溶液(0.5毫升)，室温下搅拌1小时。
将反应液减压浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到8毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-羟基乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：47.0％)。LCMS：RT＝3.69min，[M-H]-＝560.13。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.87-12.61(m，1H)，10.49(s，1H)，7.91(dd，J＝13.3，8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34-7.25(m，3H)，7.18(t，J＝6.7Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.71(dd，J＝9.7，5.2Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.66(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.40(dd，J＝14.0，5.3Hz，1H)，1.22(s，2H)。
实施例36
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(Z)-5-(2-(1-(丁基亚氨基)乙基)-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(200毫克，0.50毫摩尔)、正丁胺(2.0毫升)加入甲苯(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(8.0微升)，安装分水器，120摄氏度反应8小时。
反应结束，蒸干甲苯，所得残余物溶于甲基叔丁基醚(30毫升)中，用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到220毫克黄色油状物(Z)-5-(2-(1-(丁基亚氨基)乙基)-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮，无需纯化，直接用于下步反应。LCMS：RT＝3.10min，[M+H]+＝454.17。
步骤B：合成5-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将(Z)-5-(2-(1-(丁基亚氨基)乙基)-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(220毫克，0.49毫摩尔)、选择性氟试剂(206毫克，0.58毫摩尔)和少量无水硫酸钠加入无水乙腈(2.0毫升)中，85摄氏度反应过夜。
反应结束，加水淬灭，用1摩尔的稀盐酸调pH至3-4，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/5)。得到60毫克黄色固体5-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：28.6％)。LCMS：RT＝4.06min，[M+H]+＝435.04。
步骤C：合成5-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(60毫克，0.14毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈∶水＝3∶1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(605毫克，1.10毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到25毫克黄色固体5-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(收率：57.2％)。LCMS：RT＝3.42min，[M+H]+＝315.03。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-叔丁酯苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将5-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(25毫克，0.08毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(46毫克，0.08毫摩尔)和碳酸钾(22毫克，0.16毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到32毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-叔丁酯苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：62.5％)。LCMS：RT＝4.13min，[M+H]+＝638.15。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基(苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-叔丁酯苯基丙酰胺基)苯甲酸(32毫克，0.05毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到18毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2，2-二氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：62.0％)。LCMS：RT＝4.00min，[M-H]-＝580.07。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.53(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.25(m，4H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝52.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，5.78-5.71(m，1H)，3.63(s，3H)，3.53(dd，J＝14.1，10.3Hz，1H)，3.42(dd，J＝14.2，4.6Hz，1H)。
实施例37
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-(5-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(300毫克，0.75毫摩尔)和氢氧化钾(210毫克，3.75毫摩尔)加入甲醇(5.0毫升)中，零摄氏度下，搅拌5分钟，滴加二乙酸碘苯(364毫克，1.13毫摩尔)，在该温度下反应15分钟。
反应结束，冰浴下，加入亚硫酸钠溶液和氯化铵溶液，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到230毫克黄色固体5-(5-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：72.0％)。LCMS：RT＝3.99min，[M+H]+＝429.34。
步骤B：合成5-(5-氯-2-(2-羟基乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-(5-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(230毫克，0.54毫摩尔)加入甲醇(8.0毫升)中，向其中滴加盐酸甲醇溶液(0.8毫升，3.20毫摩尔，4.0摩尔/升)。
反应结束，加水淬灭，用饱和碳酸氢钠调pH至中性，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到200毫克黄色固体5-(5-氯-2-(2-羟基乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮，无需纯化，直接用于下步反应。LCMS：RT＝3.69min，[M+H]+＝415.07。
步骤C：合成5-(5-氯-2-(2-羟基乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(5-氯-2-(2-羟基乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(200毫克，0.48毫摩尔)加入二氯甲烷(10.0毫升)中，随后，零摄氏度下，向上述溶液中缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(90微升，0.72毫摩尔)，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，用饱和碳酸氢钠调pH至中性，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到70毫克黄色固体5-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：35.4％)。LCMS：RT＝3.94min，[M+H]+＝417.11。
步骤D：合成5-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(70毫克，0.17毫摩尔)加入混合溶剂(4毫升，乙腈∶水＝3∶1)中，再缓慢加入硝酸铈铵(595毫克，1.09毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到30毫克黄色固体5-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(收率：47.1％)。LCMS：RT＝3.19min，[M+H]+＝297.02。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-叔丁酯苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将5-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(30毫克，0.08毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(46毫克，0.08毫摩尔)和碳酸钾(20毫克，0.16毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到22毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-叔丁酯苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：50.0％)。LCMS：RT＝4.53min，[M-H]-＝618.13。
步骤F：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙酰基(苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-二氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-叔丁酯苯基丙酰胺基)苯甲酸(22毫克，0.04毫摩尔)加入二氯甲烷(2.0毫升)中，滴加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到5毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-氟乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：22.2％)。LCMS：RT＝3.96min，[M-H]-＝562.06。
实施例38
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)--3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)--3-苯基丙酰胺基)--3-氟苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
室温下，将(S)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(80毫克，0.19毫摩尔)，3-氟-4-氨基-苯甲酸甲酯(38毫克，0.22毫摩尔)溶于乙酸乙酯溶液(2.0毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.09毫升)。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐(0.4毫升)。将反应液加热至50摄氏度，并搅拌3小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到80毫克淡黄色固体(S)-4-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(收率：73.7％)。LCMS：RT＝4.28min，[M+H]+＝578.06。
步骤B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸
将(S)-4-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(80毫克，0.14毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化钠(11毫克，0.28毫摩尔)的水溶液(1.0毫升)。50摄氏度反应3小时。
向反应液中缓慢滴加稀盐酸溶液(1.0摩尔/升)调节pH值至3-4。加入乙酸乙酯(30毫升)，混合液用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用溶于二氯甲烷(1.0毫升)中，将其滴加入正己烷(10.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到38.42毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸(收率：48.7％)。LCMS：RT＝4.09min，[M-H]-＝562.07。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.13(s，1H)，10.28(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(dt，J＝15.2，6.7Hz，5H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.94(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.42(dd，J＝14.6，4.7Hz，1H)，3.37-3.34(m，1H)，2.52(s，3H)。
实施例39
合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环丁烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸
步骤A：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环丁烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸
氮气保护下，向4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-氨基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(40毫克，0.065毫摩尔)的二氯甲烷(1.0毫升)溶液中加入三乙胺(27微升，0.17毫摩尔)和环丙基甲酰氯(15微升，0.12毫摩尔)，室温反应0.5小时。反应液用水(1毫升)淬灭，二氯甲烷稀释(50毫升)，依次用水(30毫升)、饱和食盐水(30毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗产物直接用于下一步反应。LCMS：RT＝4.36min，[M+H]+＝699.24。
上述粗产物溶于二氯甲烷(1.0毫升)，加入三氟乙酸(0.2毫升)，室温反应45分钟。减压蒸除溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化，得到20毫克淡黄色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环丁烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸(收率：48.0％)。LCMS：RT＝3.82min，[M+H]-＝641.15。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.73(s，1H)，10.60-10.36(m，1H)，9.62(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(s，1H)，5.70(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.48-3.43(m，1H)，3.34(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，3.22-3.14(m，1H)，2.54(s，3H)，2.24-2.15(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.96-1.87(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)。
实施例40
合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环戊烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸
步骤A：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环戊烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸
氮气保护下，向4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-氨基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(40毫克，0.065毫摩尔)的二氯甲烷(1.0毫升)溶液中加入三乙胺(27微升，0.17毫摩尔)和环丙基甲酰氯(15微升，0.12毫摩尔)，室温反应0.5小时。反应液用水(1毫升)淬灭，二氯甲烷稀释(50毫升)，依次用水(30毫升)、饱和食盐水(30毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗产物直接用于下一步反应。LCMS：RT＝4.44min，[M+H]+＝711.12。
上述粗产物溶于二氯甲烷(1.0毫升)，加入三氟乙酸(0.2毫升)，室温反应45分钟。减压蒸除溶剂，所得残余物用制备HPLC纯化，得到10毫克淡黄色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-(4-(环丁烷甲酰胺基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸(收率：23.0％)。LCMS：RT＝3.93min，[M+H]-＝655.12。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.49(s，1H)，9.77(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(s，1H)，5.70(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，2.76-2.69(m，1H)，2.54(s，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.73-1.62(m，4H)，1.57-1.49(m，2H)。
实施例41
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-酮
在氮气保护下，向4-氟苯乙酮(3.0克，21.7毫摩尔)、双联频哪醇基二硼烷(1.15克，4.34毫摩尔)的正辛烷(21.8毫升)溶液中加入三苯基砷(80毫克，0.26毫摩尔)和[Ir(OMe)(cod)]2(44毫克，0.066毫摩尔)，将该混合液在120℃下反应18小时。待反应液冷却至室温以后，用乙酸乙酯稀释(100毫升)，依次用水(80毫升)、饱和食盐水(80毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1-20/1)。得到615毫克淡黄色固体1-(4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-酮(收率：54.0％)。LCMS：RT＝4.01min，[M-H]-＝263.04。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
在氮气保护下，向1-(4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-酮(205毫克，0.67毫摩尔)、5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(146毫克，0.45毫摩尔)、碳酸钠(142毫克，1.34毫摩尔)的乙二醇二甲醚(3.0毫升)溶液中加入乙醇(0.38毫升)、水(0.38毫升)和Pd(dppf)2Cl2(24毫克，0.034毫摩尔)，将该混合液在90℃下反应1小时。待反应液冷却至室温以后，用乙酸乙酯萃取(30毫升×2次)，合并有机相，依次用水(40毫升)、饱和食盐水(40毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。得到120毫克淡黄色油状物5-(2-乙酰基-5-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：70.0％)。LCMS：RT＝3.39min，[M+H]+＝383.16。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-氟苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮
在冰水浴下，向5-(2-乙酰基-5-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(120毫克，0.31毫摩尔)的乙腈/水(2.4毫升/0.8毫升)溶液中加入硝酸铈铵(1.38克，2.51毫摩尔)。加毕，移除冰水浴，室温反应0.5小时，反应液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(50毫升×2次)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗产物直接用于下一步反应。LCMS：RT＝3.00min，[M+H]+＝263.11。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，向上述粗产物的N，N-二甲基甲酰胺(3.1毫升)溶液中加入碳酸钾(87毫克，0.63毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(182毫克，0.35毫摩尔)。室温反应过夜。
反应液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)，合并有机相，依次用水(50毫升×2次)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-2/1)。得到153毫克无色油状物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：83.0％)。LCMS：RT＝4.40min，[M+H]+＝586.21。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，向(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(153毫克，0.26毫摩尔)的二氯甲烷(2.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.3毫升)。加毕，室温反应0.5小时，减压蒸除溶剂。残余物用二氯甲烷(1.0毫升)溶解，溶液缓缓滴入30毫升正己烷，析出大量固体。减压过滤，得到85毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：62.0％)。LCMS：RT＝3.84min，[M-H]-＝528.07。
实施例42
合成(S)-4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-氯-2，4-二氟-3-乙烯基苯
保持在零摄氏度下，向含有甲基三苯基溴化膦(12.18克，34.00毫摩尔)的四氢呋喃(50.0毫升)中缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(21.3毫升，33.60毫摩尔，1.6摩尔/升)，在该温度下搅拌1小时。随后，向上述溶液中5-氯-2，6-二氟苯甲醛(5.00克，28.32毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)，在该温度下继续搅拌30分钟，升至室温反应2小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：纯正己烷)。得到1.50克无色透明液体1-氯-2，4-二氟-3-乙烯基苯(收率：25.2％)。LCMS：RT＝4.48min。
步骤B：合成2-(3-氯-2，6-二氟苯基)乙醛
零摄氏度下，将四乙酸铅和三氟乙酸加入反应瓶中，随后，滴加1-氯-2，4-二氟-3-乙烯基苯(1.50毫克，8.57毫摩尔)的二氯甲烷溶液(15.0毫升)，2分钟后，撤去冰浴，室温反应2小时。
反应结束，加水淬灭，再加入饱和氯化钠溶液至无白色固体产生，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠调pH至中性，分液，有机相用饱和食盐水(50毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到1.50克黄色油状物2-(3-氯-2，6-二氟苯基)乙醛，无需纯化，直接用于下步反应。
步骤C：合成4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮
室温下，将吗啉(719毫克，8.26毫摩尔)、盐酸(1.4毫升，8.6毫摩尔，6.0摩尔/升)、乙醛酸水合物(688毫克，7.48毫摩尔)和2-(3-氯-2，6-二氟苯基)乙醛(1.5克，0.48毫摩尔)依次加入1，4-二氧六环(10.0毫升)中，回流反应2小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)。得到1.00克黄色固体4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮(收率：47.3％)。LCMS：RT＝3.45min，[M-H]-＝244.93。
步骤D：合成5-(3-氯-2，6-二氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮(500毫克，2.03毫摩尔)加入冰醋酸(3毫升)中，再缓慢加入80％水合肼(246微升，4.06毫摩尔)，加毕，100摄氏度反应1小时。
反应结束，冷却至室温，析出大量固体，加少量乙酸乙酯稀释，分散固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，干燥得330毫克白色固体5-(3-氯-2，6-二氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：67.0％)。LCMS：RT＝3.28min，[M+H]+＝242.98。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(3-氯-2，6-二氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.42毫摩尔)、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(239毫克，0.45毫摩尔)和碳酸钾(285毫克，2.10毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，室温反应3小时。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到230毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：96.8％)。LCMS：RT＝4.60min，[M+H]+＝566.13。
步骤F：合成(S)-4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
室温下，将(S)-4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(230毫克，0.40毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应3小时。
反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷(2.0毫升)中，将其滴加入正己烷(30.0毫升)中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到5毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：75.8％)。LCMS：RT＝4.02min，[M-H]-＝508.06。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，10.66(s，1H)，8.19(d，J＝1.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88-7.81(m，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(td，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.33-7.25(m，4H)，7.20(t，J＝7.6Hz，2H)，5.90(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.57-3.46(m，2H)。
实施例43
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
将5-溴-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(150毫克，0.60毫摩尔)和1-(4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙-1-酮(181毫克，0.64毫摩尔)溶于乙二醇二甲醚(10.0毫升)和水(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钠(126毫克，1.10毫摩尔)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(69毫克，0.090毫摩尔)。在120摄氏度下搅拌4小时。
向反应液中加入水(50毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)。得到30毫克固体5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(收率：16.0％)。LCMS：RT＝3.55min，[M+H]+＝299.20。
步骤B：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(30毫克，0.092毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(58毫克，0.11毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钾(25毫克，0.18毫摩尔)。在室温下搅拌4小时。
向反应液中加入水(20毫升)稀释反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到18毫克粗品(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：30.0％)。LCMS：RT＝4.41min，[M+H]+＝647.13。
步骤C：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(18毫克，0.027毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌2小时。
将该反应液减压浓缩，制备高效液相纯化得13毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：81.0％)。LCMS：RT＝4.20min，[M+H]+＝592.14。
实施例44
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(R)-4-(2-氯-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯
将D-苯基乳酸(0.5克，3.0毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(40.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将氯化亚砜(0.7毫升，9.0毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，30分钟后滴加完毕，加热升温到70℃并恒温搅拌5小时后，将反应液冷却至室温，旋干，油泵抽真空15分钟，然后用THF溶解，配成溶液A.将4-(甲氨基)苯甲酸甲酯(500毫克，3.0毫摩尔)，二异丙基乙胺(1.5毫升，9.0毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(20.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将溶液A缓慢滴加到该混合液中，于冰浴中搅1小时后，LCMS监测至反应完全。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到600毫克黄色固体(R)-4-(2-氯-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯(收率：67.0％)。LCMS：RT＝4.10min，[M+H]+＝332.11。
步骤B：合成(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-乙氧基哒嗪-3(2H)-酮(60毫克，0.22毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钾(60毫克，0.44毫摩尔)和(R)-4-(2-氯-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯(100毫克，0.32毫摩尔)。在室温下搅拌15小时。
向反应液中加水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到40毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯(收率：32.0％)。LCMS：RT＝4.11min，[M+H]+＝572.08。
步骤C：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯(40毫克，0.07毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)和水(1.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化锂(6毫克，0.14毫摩尔)，在室温下搅拌6小时。
向反应液用中加水(10毫升)，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到16毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：41.0％)。LCMS：RT＝3.87min，[M+H]+＝560.14。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.97(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.15(m，3H)，6.99(s，2H)，6.55(s，1H)，5.57(s，1H)，3.58(s，3H)，3.29(d，J＝14.1，5.6Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.16(s，1H)，2.54(s，3H)。
实施例45
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(80毫克，0.15毫摩尔)溶于甲醇(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化钾(33毫克，0.60毫摩尔)和二乙酰基碘苯(60毫克，0.18毫摩尔)，在室温下搅拌1小时。
向反应液用中加水(10毫升)，加稀盐酸(1.0毫升)，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到47毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：55.0％)。LCMS：RT＝3.97min，[M+H]+＝576.15。
实施例46
合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-羟基-4-甲基戊酸
将L-亮氨酸(2.0克，15.2毫摩尔)溶于1M硫酸(40.0毫升)中，冰盐浴下缓慢滴加亚硝酸钠(8.0克)的水溶液，自然升温至室温并搅拌过夜。
将反应液减压浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到2.0克液体2-羟基-4-甲基戊酸(收率：100.0％)。LCMS：RT＝3.69min。
步骤B：合成4-(2-羟基-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯
将2-羟基-4-甲基戊酸(2.0克，15.0毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(40.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将氯化亚砜(3.6克，30.0毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，30分钟后滴加完毕，加热升温到50℃并恒温搅拌3小时后，将反应液冷却至室温，旋干，油泵抽真空15分钟，然后用THF溶解，配成溶液A.将4-氨基苯甲酸叔丁酯(2.5克，12.8毫摩尔)，二异丙基乙胺(5.3毫升，45.0毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(20.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将溶液A缓慢滴加到该混合液中，于冰浴中搅1小时后，LCMS监测至反应完全。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到224毫克黄色固体4-(2-羟基-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯(收率：6.0％)。LCMS：RT＝4.16min，[M-H]-＝306.06。
步骤C：合成4-(4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯
将4-(2-羟基-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯(224毫克，0.73毫摩尔)和三乙胺(0.3毫升，2.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。于冰浴中向反应液中加入4-硝基苯磺酰氯(221毫克，1.0毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷(4毫升)溶解，边搅拌边滴加到正己烷(60毫升)中，析出大量白色固体，过滤，收集滤饼得到300毫克白色固体4-(4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯(收率：83.0％)。LCMS：RT＝4.44min。
步骤D：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯
将5-(2-乙酰基-5-氯苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(58毫克，0.20毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碳酸钾(83毫克，0.60毫摩尔)和4-(4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯(150.0毫克，0.30毫摩尔)。在室温下搅拌12小时。
向反应液中加水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到66毫克黄色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯(收率：24.0％)。LCMS：RT＝4.60min，[M+H]+＝568.18。
步骤E：合成4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸
将4-(2-(4-(5-氯-2-(2-羟基乙酰基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯(66毫克，0.12毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物经二氯甲烷和正己烷打浆纯化，得到19毫克黄色固体4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸叔丁酯(收率：32.0％)。LCMS：RT＝3.98min，[M-H]-＝510.10。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.45(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.747.66(m，3H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.45(dd，J＝10.9，4.3Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.55(s，3H)，2.24(dd，J＝17.7，6.8Hz，1H)，1.78(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，1.58(s，1H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例47
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮
室温下，将1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(8毫升，39.6毫摩尔)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼烷)(2.0克，7.9毫摩尔)溶于正辛烷(50.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体(159毫克，0.24毫摩尔)和三苯基砷(146毫克，0.48毫摩尔)。在120℃下搅拌18小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到1.2克黄色固体1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(收率：49.0％)。LCMS：RT＝3.91min。
步骤B：合成5-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(310毫克，1.0毫摩尔)、1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(470毫克，1.5毫摩尔)和碳酸钠(210毫克，2.0毫摩尔)加入三颈瓶中，置换氮气，加入乙二醇二甲醚(8毫升)，乙醇(1毫升)，水(1毫升)，置换氮气，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(59毫克，0.07毫摩尔)，置换氮气，升温至90℃反应2小时。
反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30毫升×2次)洗涤，合并滤液及洗涤液，减压浓缩。所得残余物加水(50毫升)，混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)。得到180毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：42.0％)。LCMS：RT＝4.04min，[M+H]+＝433.10。
步骤C：合成5-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮
0℃下，将5-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(180毫克，0.41毫摩尔)加入乙腈(6毫升)，水(2毫升)中，再缓慢加入硝酸铈铵(2.1克，4.1毫摩尔)，加毕，室温下反应30分钟。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到80毫克黄色固体5-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(收率：63.0％)。LCMS：RT＝3.33min，[M+H]+＝313.07。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将5-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(45毫克，0.14毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(114毫克，0.22毫摩尔)以及碳酸钾(38毫克，0.28毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，室温反应过夜。
反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到58毫克淡黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：43.0％)。LCMS：RT＝4.52min，[M-H]-＝634.15。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(80毫克，0.12毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，在室温下搅拌1小时。
将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用二氯甲烷和正己烷打浆纯化，得到33毫克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：45.0％)。LCMS：RT＝3.99min，[M+H]+＝580.09。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.48(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.23(m，5H)，7.18(t，J＝6.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，5.74(dd，J＝10.1，4.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.56-3.46(m，1H)，3.41(dd，J＝14.1，5.1Hz，1H)，2.57(s，3H)。
实施例48化合物A
合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-氯-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
将2-溴-4-氯苯胺(3.1克，14.5毫摩尔)加入2-溴-4-氯苯胺(3.0克，15.0毫摩尔)，4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(38克，150.0毫摩尔)，醋酸钾(2.9克，30.0毫摩尔)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.1克，1.5毫摩尔)溶解于二甲基亚砜(75毫升)。氮气保护后，在80℃加热5小时。将反应冷却至室温。加入水溶解盐，然后过滤反应。将剩余的固体悬浮于二氯甲烷中并过滤不溶固体。浓缩滤液，然后通过硅胶柱层析纯化，得到5.2克白色固体4-氯-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(收率：100％)。LCMS：RT＝4.40min，[M+H]+＝254.10。
步骤B：合成4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
将4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.9克，15.4毫摩尔)碳酸钠(3.2克，30.8毫摩尔)，乙二醇二甲醚(16毫升)，乙醇(2毫升)和水(2毫升)置于三口瓶中。氮气保护后，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.3克，1.5毫摩尔)。将4-氯-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.31克，23.1毫摩尔)的乙二醇二甲醚(8毫升)，将反应在90℃加热2小时。LCMS监测，反应完全后，冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30毫升)洗涤3次，合并滤液及洗涤液，水洗一次，饱和氯化铵洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残渣经硅胶柱层析纯化得到1.0克黄色固体4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(收率：28％)。LCMS：RT＝3.95min，[M+H]+＝236.04。
步骤C：合成4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-苯基}-6-甲氧基-嘧啶
将4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.9克，3.8毫摩尔)溶于乙腈(60毫升)中，在0℃下加入3-甲基丁基亚硝酸酯(0.6毫升，5.8毫摩尔)，然后滴加叠氮基三甲基硅烷(0.6毫升，5.8毫摩尔)。观察到气体产生。10分钟后，除去冰浴，让反应温热至室温。1小时后，加入乙炔基三甲基甲硅烷(1.8毫升，11.4毫摩尔)和氧化亚铜(0.06g，0.36毫摩尔)，将反应再搅拌1小时。向反应液中加乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液分层。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱层析进一步纯化得到730毫克黄色固体4-{5-氯-2-[4-(三甲基-甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(收率：45％)。LCMS：RT＝2.04min，[M+H]+＝360.10。
步骤D：合成4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
将4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(700毫克，1.94毫摩尔)溶于乙腈(20毫升)，溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(0.9克，7.2毫摩尔)和硅胶(2.9克，50.44毫摩尔)。反应在80℃搅拌1小时。然后将反应过滤以除去硅胶，将收集的硅胶用乙酸乙酯洗涤。滤液用水洗，盐水洗涤，浓缩。残渣经硅胶柱层析进一步纯化得到450毫克黄色固体4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(收率：72％)。LCMS：RT＝2.00min，[M+H]+＝322.05。
步骤E：合成6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
向4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(450毫克，1.4毫摩尔)在醋酸(3毫升)中的溶液中加入48％氢溴酸水溶液(1.5毫升，13.3毫摩尔)。混合物在95℃搅拌1小时。将反应浓缩至干，然后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分液。有机相浓缩，残渣经硅胶柱层析纯化得到190豪克黄色固体6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(收率：44％)。LCMS：RT＝1.74min，[M-H]-＝305.97。
步骤F：合成(B)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(45毫克，0.15毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(93毫克，0.18毫摩尔)以及碳酸钾(40毫克，0.3毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，室温反应过夜。向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到150毫克黄色液体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：59％)。LCMS：RT＝2.00min，[M+H]+＝631.18。
步骤F：合成(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(150毫克，0.25毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，在室温下搅拌1小时。将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物经制备纯化得到70毫克白色固体(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：59％)。LCMS：RT＝2.00min，[M+H]+＝573.16。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.36(s，1H)，8.36(s，1H)，8.18(s，1H)，7.87(dd，J＝12.0，5.1Hz，2H)，7.72(d，J＝2.3Hz，1H)，7.667.47(m，4H)，7.28-7.07(m，5H)，6.22(d，J＝0.8Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.5，6.2Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.1，6.3Hz，1H)，3.343.24(m，1H)。
实施例49化合物B
合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸
将2，5-二甲氧基吡啶(10.0克，71.9豪摩尔)溶于干燥四氢呋喃(40毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于干冰/乙醇浴中搅拌15分钟后，将二异丙基氨基锂(20毫升，2.0M in THF)缓慢滴加到反应液中，30分钟后滴加完毕，干冰/乙醇浴中搅拌3h后，将硼酸三异丙酯(33.0毫升，143.8豪摩尔)加入混合液中，然后自然升温到室温并恒温搅拌18小时.LCMS监测，反应完全后，向反应液中加稀盐酸调节pH至3～4，搅拌15分钟后，旋蒸除去溶剂，残渣加乙腈打浆得到10.6克白色固体(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(收率：80％)。LCMS：RT＝1.73min，[M+H]+＝184.08。
步骤B：合成1-(4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮
将2-溴-4-氯苯乙酮(14.8克，63.6豪摩尔)和(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(9.7克，53.0豪摩尔)溶于1，4-二氧六环(40毫升)，碳酸钾(14.6克，106豪摩尔)溶于水(10毫升)，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，将[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3.87克，5.3豪摩尔)加入反应液中，氮气保护后，升温到100℃并恒温搅拌18小时.LCMS监测，反应完全后，冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用EA(30毫升)洗涤3次，合并滤液及洗涤液，水洗一次，饱和氯化铵洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残渣经硅胶柱层析纯化得到8.2克黄色固体1-(4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮(收率：53％)。LCMS：RT＝4.03min，[M+H]+＝292.03。
步骤C：合成4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将1-(4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮(8.2克，28豪摩尔)，吡啶氢溴酸盐(22g，140豪摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)，置于干燥烧瓶中，氮气保护后，升温到110℃并恒温搅拌4h.LCMS监测，反应完全后，冷却至室温，将反应液滴加到100毫升水中，加5％碳酸钠调节pH至10～11，DCM(40毫升×4)萃取四次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残渣用DCM(10毫升)溶解，然后滴加到正己烷(120毫升)中，析出大量固体，过滤，收集滤饼，即产物粗品，经硅胶柱层析进一步纯化得到6.4g黄色固体4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(收率：82％)。LCMS：RT＝3.81min，[M-H]-＝277.04。
步骤D：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
室温下，将4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(1.5克，5.4毫摩尔)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(4.0克，7.6毫摩尔)以及碳酸钾(1.5克，10.8毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中，室温反应过夜。向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)得到1.9克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：59％)。LCMS：RT＝4.42min，[M+H]+＝601.18。
步骤E：合成(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1.9克，3.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(12.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三氟乙酸(3毫升)，在室温下搅拌1小时。将反应液空气浴中减压浓缩。将所得残余物用甲醇打浆纯化，得到1.0克黄色固体(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(收率：59％)。LCMS：RT＝3.88min，[M-H]-＝543.06。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.82(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.4，2.3Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.38(s，1H)，7.33-7.23(m，4H)，7.22-7.14(m，1H)，6.30(s，1H)，6.02(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.49-3.44(m，2H)，2.36(s，3H)。
实施例50：吸收光法检测本发明化合物对人凝血因子XIa抑制的生物活性
1、实验材料
酶：Human Factor XIa(ENZYME RESEARCH，货号HFXIa 1111a)
底物：S-2366TM：(CHROMOGENIX，货号82109039)
缓冲液：145mM NaCl，5mM KCl，1mg/mL PEG 8000，，30mM HEPES，pH7.4
2、实验步骤
将溶于100％DMSO的10mM受试化合物用100％DMSO稀释至1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256、0.00128μM；在96孔板中每孔加入98μL(77.7ng/mL)的FXIa酶溶液，空白孔加入98μL缓冲液代替，再加入2μL不同浓度的化合物，空白和对照孔用DMSO代替，用振荡器混匀，37℃孵育20min。
最后每孔加入800μM的底物100μL，在405nm处测其吸光度。
3、数据处理
用GraphPad Prism软件进行曲线拟合，计算IC50值，见表一。
表一：本发明化合物对人FXIa抑制的IC50
| 实施例 | <![CDATA[hFXIa IC<sub>50</sub>(nM)]]> |
| 2 | 45.6 |
| 3 | 51.21 |
| 4 | 32.59 |
| 5 | 8.89 |
| 6 | 21.15 |
| 7 | 24.25 |
| 8 | 30.3 |
| 14 | 59.32 |
| 15 | 1.52 |
| 16 | 13.2 |
| 19 | 7.61 |
| 20 | 20.6 |
| 21 | 21.85 |
| 22 | 16.15 |
| 23 | 22.5 |
| 24 | 23 |
| 25 | 18.55 |
| 27 | 79.49 |
| 28 | 218 |
| 29 | 63.79 |
| 32 | 1.65 |
| 33 | 19.94 |
| 34 | 139.55 |
| 35 | 16.54 |
| 36 | 11.59 |
| 39 | 16.36 |
| 40 | 13.86 |
| 42 | 1400 |
结论：本发明化合物对人FXIa具有明显的抑制活性。
实施例51：本发明化合物对人血浆体外抗凝血作用的测定
1、实验材料
血浆：人血收集于含3.2％柠檬酸钠(体积比1：9)的真空采血管中，室温3000rpm离心10min，收集血浆，分装在EP管中，-80℃保存。
试剂：APTT测定试剂盒(活化部分凝血活酶时间检测定剂盒，mindray)、氯化钙溶液。
仪器：凝血仪(mindray，C2000-A)
2、实验方法
取分装的冻存人血浆室温融化后，混合均匀。将溶于100％DMSO的10mM受试化合物用100％DMSO稀释至1500、750、375、187.5、93.75、46.88、23.44、11.72μM；在1.5mL EP管中加入98μL人血浆，再加入2μL不同浓度的化合物，空白组加入2μL 100％DMSO，37℃水浴孵育10min，将样品放入凝血仪中对应的位置，进行化合物的APTT测定。
3、数据处理
用GraphPad Prism软件进行曲线拟合，分别计算EC1.5×和EC2×值，即1.5倍和2倍空白对照组的APTT所对应的化合物的浓度，结果见表二。
表二：本发明化合物对人血浆体外抗凝血作用
| 实施例 | aPTT EC1.5×(μM) | aPTT EC2×(μM) |
| 1 | 9.31 | ＞30 |
| 2 | 3.455 | ＞15 |
| 4 | 2.171 | 11.938 |
| 5 | 1.18 | 4.414 |
| 6 | 0.771 | 2.892 |
| 7 | 2.073 | 12.58 |
| 8 | 2.67 | ＞15 |
| 15 | 0.531 | 1.749 |
| 16 | 1.005 | 4.768 |
| 19 | 0.641 | 2.817 |
| 20 | 2.418 | 28.32 |
| 21 | 0.777 | 3.848 |
| 22 | 1.346 | 9.382 |
| 23 | 4.236 | ＞15 |
| 24 | 0.769 | 2.785 |
| 25 | 1.782 | 9.452 |
| 32 | 0.483 | 1.319 |
| 33 | 1.527 | 7.691 |
| 35 | 1.271 | 5.987 |
| 36 | 1.348 | 6.562 |
| 39 | 1.638 | 6.859 |
| 40 | 2.636 | 14.94 |
结论：从表二中可以看出本发明化合物对人血浆具有明显的抗凝血作用。
实施例52：本发明化合物对凝血因子选择性考察
1、实验材料
酶：hFXa：Human Factor Xa：71nkat。hFIIa：HT5146L。hFVIIa：Human FactorVIIa：hFVIIa4591L。kallikrein：LOT180223。
底物：S-2222TM：CHROMOGENIX，NO864682。S-2238TM：CHROMOGENIX，NO770996。S-2288TM：CHROMOGENIX，NO378902。ADG302。
缓冲液：
hFXa缓冲液：100mM NaCl，5mM CaCl2，33％ethylene glycol，50mM Tris(pH7.5)。
hFIIa缓冲液：0.145M NaCl，0.005M KCl，1mg/ml PEG-8000，0.030M HEPES(pH7.4)。
hFVIIa缓冲液：0.145M NaCl，0.005M KCl，1mg/ml PEG-8000，0.030M HEPES(pH7.4)。
kallikrein缓冲液：50mM Tris，50mMimidazole and 150mM NaCl(pH 8.2)。
2、实验步骤
将溶于100％DMSO的10mM受试化合物用100％DMSO稀释至1000、200、40、8、1.6μM；在96孔板中每孔加入98μL的酶溶液，空白孔加入98μL缓冲液代替，再加入2μL不同浓度的化合物，空白和对照孔用DMSO代替，用振荡器混匀，37℃孵育20min。
hFXa和S-2222TM的浓度分别为FXa(1：28)和800μmol/L。hFIIa和S-2238TM的浓度分别为hFIIa(0.06U/ml)和500μmol/L。hFVIIa和S-2288TM的浓度分别为hFVIIa(80nM)和1600μmol/L。kallikrein和底物的浓度分别为kallikrein(20nM)和1600μmol/L。
最后每孔加入底物100μL，在405nm处测其吸光度。
3、数据处理
用GraphPad Prism软件进行曲线拟合，计算IC50值，见表三。
表三：本发明化合物对凝血因子选择性考察
结论：本发明化合物对其它凝血因子选择性较好。
实施例53：本发明化合物的药代动力学特征考察
1、实验材料
SD大鼠：雄性，180-250g，购于广东省医学实验动物中心。食蟹猴：雄性，4-6kg，购于广州春盛生物研究院有限公司。比格犬：雄性，8-12kg，在康龙化成(宁波)新药技术股份有限公司开展。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，PEG-400(聚乙二醇400)，生理盐水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛尔(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
2、实验方法
称取化合物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5：60：35，v/v/v)体系中，大鼠/猴静脉或灌胃给药后，于5min(灌胃不采)、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h采集静脉血200μL于肝素化EP管中，12000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量供试品用DMSO溶解至1mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为1、3、10、30、100、300、1000、3000和5000ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取20μL血浆，加入内标普萘洛尔(5ng/mL)的乙腈溶液200μL，涡旋混匀后4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：赛默飞HYPERSIL GOLD C-18UPLC柱，100*2.1mm，1.9μm。
流动相：水(0.1％甲酸)-乙腈按下表进行梯度洗脱
| 时间(min) | 水(含0.1％甲酸) | 乙腈 |
| 0 | 90％ | 10％ |
| 0.6 | 90％ | 10％ |
| 1 | 10％ | 90％ |
| 2.6 | 10％ | 90％ |
| 2.61 | 90％ | 10％ |
| 4 | 90％ | 10％ |
3、数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数。结果见表三、四。
表四：本发明化合物的大鼠药代动力学参数
表五：本发明化合物的食蟹猴药代动力学参数
表六：本发明化合物的比格犬药代动力学参数
结论：本发明化合物在大鼠和猴口服均有一定的吸收，犬口服吸收较好，体内清除速率中等偏慢，多数化合物口服半衰期较长，具有良好的药代动力学特征。
实施例54：本发明化合物caco-2数据考察
实验材料：
培养基：DMEM(Coming)，FBS(Corning)，双抗(Solarbio)，96-well HTS transwellplate(Coming)，Caco-2细胞。
实验方法：Caco-2细胞在96-well HTS transwell plate培养14-18天后，检测每孔TEER值确保每孔细胞形成完整单层，加药物孵育2h，检测A-B和B-A药物浓度。
数据处理：计算PappA-B和PappB-A值，Papp＝(VA×[drug]acceptor)/(Area×Time×[drug]initial，donor)，计算Efflux Ratio，Efflux Ratio＝Papp(B-A)/Papp(A-B)。
表七：本发明化合物caco-2数据
结论：本发明化合物膜通透性良好。
实施例55：本发明化合物CYP酶抑制考察
实验材料：
肝微粒体(150-donor，Coming，Cat.452117；Lot.38292)，NADPH.
实验方法：
先配制0.2mg/mL微粒体体系，加入各测试物及底物，测试物终浓度为50μM，预孵8min后，加入10mM NADPH启动反应，NADPH最终浓度为1mM，孵育一段时间后加如甲醇内标终止反应。检测各反应孔中底物代谢物生成量。
数据处理：以空白孔代谢物生成量为100％，计算每个测试物孔中代谢物生成减少量，并计算抑制率。
表八：本发明化合物CYP酶抑制数据
结论：本发明化合物对主要CYP酶无抑制，DDI风险较小。
实施例56：本发明化合物hERG考察
实验材料：
HEK293-hERG稳转细胞系(invitrogen)。DMEM培养基(Gibco)，HEPES(invitrogen)，Blasticidin(invitrogen)
实验方法：
HEK293-hERG稳转细胞培养至40％-80％聚合度时用于实验，首先用空白溶媒应用到细胞中，建立基线。一旦发现hERG电流稳定5分钟后，开始测试化合物。在测试化合物存在下，记录大约5分钟的hERG电流以达到稳定状态，然后捕获5个扫频。为了保证培养细胞和操作的良好性能，同样使用阳性对照多非利酮对同一批次细胞进行检测。
数据处理：
Peak current inhibition＝(1-Peak tail current compound/Peak tailcurrent vehicle)*100
表九：本发明化合物hERG实验数据
| 实施例 | hERG IC50[μM] | Comment |
| 19 | ＞10 | 10μM下抑制率为1.17％ |
| 32 | ＞10 | 10μM下抑制率为2.80％ |
结论：本发明化合物对hERG电流IC50较高，心脏安全性较好。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧烷基、羟烷基；
X选自卤素、烷氧基、卤代烷基；
R3选自氢原子、卤素；
Y选自氧原子、氮原子和连接键；
R2选自氢原子、苯环、烷基、烷氧基、烷氧烷基、羟烷基、卤代烷基、杂环烷基、环烷亚甲基；
R4选自烷基、苄基、一个R6取代的芳基和杂芳基，其中，R6选自烷基、卤素、氰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的氧代哌嗪基、取代或未取代的2-哌啶酮基，取代的酰胺基、取代的氧代哌嗪基、取代的2-哌啶酮基的取代基选自烷基、环烷基、烷氧基烷基；
Ar选自一个或两个R5取代的苯环和吲哚、吲唑、喹喔啉、苯并咪唑、吲哚啉-2-酮、异喹啉-1(2H)-酮、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，R5选自氢原子、卤素、烷氧基、羟基、羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰胺基；
R7选自氢、烷基。
2.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷基选自C1-4的烷基，所述C1-4的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
3.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷氧基选自C1-4的烷氧基，所述C1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基。
4.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基是指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，羟烷基指烷基一个以上的氢原子被羟基取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代，环烷亚甲基是指烷基一个以上的氢原子被环烷取代。
5.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环烷基选自4至10元杂环烷基，所述4至10元杂环烷基选自
所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自
6.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述环烷选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
7.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，
所述R1选自甲基、乙基、羟甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧甲基；
X选自氯、氟、三氟甲基；
R3选自氢原子；
Y为连接键且R2为氢原子或
或者Y为氧原子且R2选自氢原子、甲基、乙基、苯基、羟乙基、环丙甲基、甲氧乙基、异丙基、二氟甲基、
CF3CH2-；
R4选自苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苄基、异丙基、
Ar选自
R7选自氢、甲基。
8.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
9.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
10.根据权利要求1-9任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
11.一种药物组合物，其特征在于，包括前述权利要求1-10任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-10任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备用于制备治疗FXIa相关疾病的药物用途，优选血栓相关疾病的药物用途。
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