KR20220084301A - FXIa 억제제와 이의 제조 방법 및 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학 약물에 관한 기술분야에 속하며, 일련의 선택적 인자 XIa(Factor XIa, FXIa로 약칭)의 억제제를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 해당 화합물을 사용하여 혈전색전증 등 질병을 치료하는 약물 방면의 용도에 관한 것이다.

Description

FXIa 억제제와 이의 제조 방법 및 의약 용도
본 발명은 화학 약물에 관한 기술분야에 속하며, 일련의 선택적 인자 XIa(Factor XIa, FXIa로 약칭)의 억제제를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 해당 화합물을 사용하여 혈전색전증 등 질병을 치료하는 약물 방면의 용도에 관한 것이다.
뇌혈전, 뇌경색, 심근경색, 관상동맥심장병, 동맥경화 등 심뇌혈관질환은 인류의 건강을 해치는 가장 큰 요인으로서, 매년 전 세계의 거의 1200만 명의 목숨을 앗아가고 있는데, 이는 전 세계 총 사망자수의 1/4에 가까운 수치이다. 중국에서는 매년 260만 명이 넘는 사람들이 심혈관 질환에 인해 사망되고 있고 생존 환자 중 75%가 장애를 가지고 그 중 40% 이상이 중증 장애를 가진다. 심뇌혈관질환과 당뇨병 및 이들의 합병증으로 인한 혈전증 문제는 현재 시급히 해결해야 할 문제로 대두되고 있다.
인체의 혈액응고과정은 내인성 경로(intrinsic pathway), 외인성 경로(extrinsic pathway) 및 공통 경로로 구성되고(Annu.Rev.Med.2011.62:41-57), 그 과정은 다양한 자이모겐이 순차적으로 활성화됨에 따라 지속적으로 강화되고 증폭되는 일종의 연쇄 반응이다. 응고캐스케이드는 내인성 경로(접촉활성화 경로라고도 함) 및 외인성 경로(조직인자 경로라고도 함)에 의해 Fxa 생성의 시동을 걸고, 그 후 공통 경로를 통해 트롬빈(FIIa)을 생성하며, 최종적으로 피브린을 형성한다.
내인성 경로는 XII 인자가 활성화되면서 XIa-VIIIa-Ca2 +-PL 복합체를 형성하고, 또한 X 인자를 활성화시키는 과정을 지칭하고, 외인성 응고경로는 조직 인자(TF)의 노출로부터 TF-VIIa-Ca2 + 복합체의 형성 및 인자 X의 활성화에 이르는 과정을 지칭한다. 공통 경로는 인자 Xa가 형성된 후, 두 경로가 하나로 합쳐, 프로트롬빈을 활성화시키고, 최종적으로 피브린을 생성하는 과정을 지칭하며, 여기서, FXI는 내인성 경로를 유지하는데 필수적인 것이며, 게다가 응고캐스케이드의 증폭 과정에서 중요한 역할을 하고 있다. 응고캐스케이드에서, 트롬빈은 피드백하여 FXI를 활성화시킬수 있고, 활성화된 FXI(FXIa)는 또한 다량의 트롬빈을 형성하도록 촉진함으로써, 응고캐스케이드를 증폭시킨다. 따라서, 다양한 혈전 치료를 위한 FXI의 길항제가 널리 개발되고 있다.
와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH)과 같은 종래의 항응고약물과, FXa 억제제(리바록사반, 아픽사반 등) 및 트롬빈 억제제(다비가트란에텍실레이트, 히루딘 등)과 같은 최근 출시된 신약은, 모두 혈전의 형성을 감소시키는데 좋은 효과가 있고, 또한 탁월한 유효성으로 넓은 심뇌혈관 시장을 점유하고 있으나, 그들의 부작용도 점점 더 심각해지고 있으며, 그 중 가장 심각한 문제의 하나로는 "출혈의 위험성(bleeding risk)"이다(N Engl J Med 1991; 325:153-8, Blood. 2003; 101:4783-4788).
연구에 따르면, 혈전증 모델에서는 FXIa 인자를 억제하는 것으로 혈전의 형성을 효과적으로 억제할 수 있으나, 더 심각한 혈전증인 경우에는 FXIa의 역할이 미미하다(Blood. 2010; 116(19): 3981-3989). 임상 통계에 따르면, FXIa의 량이 증가되면, VTE의 유병률이 따라서 증가되지만(Blood 2009; 114:2878-2883), FXIa가 심각하게 결핍된 자는 DVT에 이환될 위험성이 감소된다(Thromb Haemost 2011; 105: 269-273).
FXIa는 현재 혈전증을 억제하기 위한 새로운 표적으로서, FXIa에 대해 억제 활성을 갖는 화합물을 개시한 특허출원으로는, WO9630396, WO9941276, WO2013093484, WO2004002405, WO2013056060, WO2017005725, WO2017/023992, WO2018041122 등이 있다. 이들 중, 현재 2상 임상시험에 들어선 것은 오로지 바이엘의 안티센스 올리고뉴클레오티드 BAY-2306001 뿐이다.
본 발명에 따른 화합물은 더 높은 활성을 갖는다. 특히 본 발명에 따른 화합물은 인간 혈액에 대해 우수한 항응고 작용을 나타내고 있으며, 더불어 훌륭한 약동학적 활성을 갖고 있으므로, 심뇌혈관질환 및 혈전증상에 대한 효과적인 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 일련의 옥소피리다진아미드류 유도체와 이의 제조 방법 및 의약 방면에서의 응용을 제공한다.
상세하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염을 제공하되, 여기서 모든 변수는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
Figure pct00001
이들 화합물은 선택적 인자 XIa(Factor XIa, FXIa로 약칭)의 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약물조성물 및 해당 화합물을 사용하여 혈전색전증 등 질병을 치료하는 약물 방면의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 상세하게 하기의 기술 방안을 통해 실현한다.
식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염으로서, 하기 내용을 포함한다.
Figure pct00002
R1은 알킬기, 할로겐화알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 하이드록시알킬기로부터 선택되고;
X는 할로겐기, 알콕시기, 할로겐화알킬기로부터 선택되고;
R3은 수소원자, 할로겐으로부터 선택되고;
Y는 산소원자, 질소원자 및 결합으로부터 선택되고;
R2는 수소원자, 벤젠고리, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 하이드록시알킬기, 할로겐화알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알칸메틸렌기로부터 선택되고;
R4는 알킬기, 벤질기, 1개의 R6로 치환된 아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기서, R6은 알킬기, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 미치환된 아미드기, 치환 또는 미치환된 옥소피페라지닐기, 치환 또는 미치환된 2-피페리디돈기로부터 선택되고, 치환된 아미드, 치환된 옥소피페라지닐, 치환된 2-피페리디돈의 치환기는 알킬기, 사이클로알킬기, 알콕시알킬기로부터 선택되고;
Ar은 1개 또는 2개의 R5로 치환된 벤젠고리 및 인돌, 인다졸, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 인돌린-2-온, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 선택되고, R5는 수소원자, 할로겐, 알콕시기, 하이드록시기, 카르복실기, 설폰산기, 설폰아미드기, 아미드기로부터 선택되고;
R7은 수소, 알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 알킬기는 C1-4의 알킬기로부터 선택되고, 상기 C1-4의 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 알콕시기는 C1-4의 알콕시기로부터 선택되고, 상기 C1-4의 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 알콕시알킬는 C1-4의 알콕시 C1-4의 알킬기로부터 선택되고, 상세하게는 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기, 에톡시부틸기, 프로폭시메틸기, 프로폭시에틸기, 프로폭시프로필기, 프로폭시부틸기, 부톡시메틸기, 부톡시에틸기, 부톡시프로필기, 부톡시부틸기 등으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드로부터 선택되고, 할로겐화알킬기는 알킬기의 1개 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 것을 지칭하며, 하이드록시알킬기는 알킬기의 1개 이상의 수소원자가 하이드록시기로 치환된 것을 지칭하며, 헤테로사이클로알킬기는 알킬기의 1개 이상의 수소원자가 헤테로고리로 치환된 것을 지칭하며, 사이클로알칸메틸렌기는 알킬기의 1개 이상의 수소원자가 사이클로알칸으로 치환된 것을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는
Figure pct00003
로부터 선택되며, 상기 아릴기는 페닐기로부터 선택되고; 상기 헤테로아릴기는 5 내지 12원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 5 내지 12원 헤테로아릴기는
Figure pct00004
Figure pct00005
로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 사이클로알칸은 C3-6의 사이클로알칸으로부터 선택되고, C3-6의 사이클로알칸은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 R1은 메틸기, 에틸기, 하이드록시메틸기, 디플루오로메틸기, 플루오로메틸기, 메톡시메틸기로부터 선택되고;
X는 염소, 불소, 트리플루오로메틸기로부터 선택되고;
R3은 수소원자로부터 선택되고;
Y는 결합이고 R2는 수소원자 또는
Figure pct00006
이며, 혹은 Y는 산소원자이고 R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 하이드록시에틸기, 사이클로프로필메틸기, 메톡시에틸기, 이소프로필기, 디플루오로메틸기,
Figure pct00007
, CF3CH2-로부터 선택되고;
R4는 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 벤질기, 이소프로필기,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
로부터 선택되고,
Ar은,
Figure pct00013
로부터 선택되며,
R7은 수소, 메틸기로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아래의 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로 제조된 것을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 화합물의 1개 이상의 수소원자가 동위원소인 중수소로 치환된다.
본 발명은 또한, 상기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, FXIa 관련질병을 치료하기 위한 약물, 상세하게는, 혈전증관련질병을 치료하기 위한 약물의 제조를 제조함에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 하기 용어 및 단구는 하기와 같은 의미를 갖는다. 특별히 정의되지 않는 경우, 특정된 용어 또는 단구는 일반적인 의미로 이해하여야 하며 불분명하거나 불명확한 것으로 간주해서는 안 된다. 본 명세서에서 상품명으로 표시되는 경우에는, 해당 상품 또는 이의 활성 성분을 나타내기 위한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"이라는 말은, 해당 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 관한 말이고, 이것들은, 확실한 의학적 판단에 의한 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하고 사용하기에 적합하며, 합리적인 이점/위험 비율에 해당된다는 것을 지칭한다.
용어"약학적으로 허용되는 염"이라는 말은, 본 발명에 따른 화합물의 염을 지창하고, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 제조된다는 것을 지칭한다.
본 발명에 제공된 화합물은 염 형태 외에, 또한 전구약물 형태를 갖는다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화가 일어나므로써 본 발명에 따른 화합물로 전환된다. 또한, 전구체약물은 생체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형태를 포함한 용매화된 형태 또는 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태와 비용매화된 형태는 동등하며 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 특정된 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 이러한 화합물의 시스와 트랜스 이성질체, (-)- 와 (+)-거울상 이성질체, (R)-와 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이들의 라세미 혼합물 그리고 기타 혼합물, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물 등을 포함하는 모든 화합물로 예상되며, 이러한 모든 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬기 등의 치환기에는 별도의 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
광학 활성을 갖는 (R)-와 (S)-이성질체, 및 D와 L 이성질체는 비태칭 합성 또는 카이랄성 시약 혹은 기타 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 만약 본 발명의 어느 한 화합물의 거울상 이성질체를 얻으려면, 비태칭 합성 또는 카이랄성을 갖는 보조제의 유도작용에 의해 제조할 수 있고, 여기서, 얻어진 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리시키고, 또한 그룹의 절단을 보조하는 것으로 필요되는 순수한 거울상 이성질체를 제공할 수 있다. 혹은, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)이 함유되는 경우, 적합한 광학적 활성을 갖는 산 또는 염기와 함께 부분입체 이성질체의 염을 형성하고, 해당 분야에서 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분해시켜, 순수한 거울상 이성질체를 회수하여 얻을 수 있다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 일반적으로 카이랄성 고정상을 사용한 크로마토그래피에 의해 완성되고, 또한 선택적으로 화학적 유도방법(예를 들어 아민으로부터 카바메이트 염을 생성함)과 서로 결합하여 완성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 분자 중의 원자는 동위원소이고, 일반적으로 동위원소가 유도화됨에 따라 반감기 연장, 제거율 감소, 대사 안정화 및 생체내활성 향상 등의 효과가 발휘될 수 있다. 또한, 적어도 1개의 원자가 동일한 원자수(양성자수) 및 상이한 질량수(양성자 및 중성자의 총량)의 원자로 치환되는 실시양태가 포함된다. 본 발명에 따른 화합물이 포함하는 동위원소의 예로는, 수소원자, 탄소원자, 질소원자, 산소원자, 인원자, 유황원자, 불소원자, 염소원자를 포함하고, 이들은 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl를 포함한다. 특히 3H 또는 14C와 같이 붕괴하면서 방사선을 방출하는 방사성 동위원소는 약물 제제 또는 생체내 화합물의 국소 해부학적 시험에 사용될 수 있다. 안정한 동위원소는 양에 따라 붕괘하거나 변화하지도 않고, 방사성을 갖지도 않으므로, 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 있어서, 분자를 구성하는 원자가 동위원소인 경우, 합성에서 사용되는 시약 대신에 해당 동위원소를 포함하는 시약을 사용함으로써 통상적인 방법으로 동위원소를 전환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 해당 화합물을 구성하는 1개 또는 복수 개의 원자에 있어서 비천연적인 비율로 원자의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 중수소(2H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 동위원소 조성의 전환은 방사성 여부를 막론하고 전부 본 발명의 범위 내에 포함된다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물의 1개 또는 복수 개의 수소원자가 동위원소인 중수소(2H)로 치환되고, 본 발명에 따른 화합물은 중수소화됨에 따라, 반감기 연장, 제거율 감소, 대사 안정화 및 생체내활성 향상 등 효과를 갖는다.
상기 동위원소 유도체의 제조방법으로는, 일반적으로, 상전이촉매방법을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 중수소화방법으로는 상전이촉매제(예를 들어, 테트라알킬암모늄염, NBu4HSO4)를 사용하는 것이다. 산(예를 들어 메탄설폰산) 존재 하에서 중수소화실란(예를 들어 트리에틸중수소화실란)을 사용하거나 또는 삼염화알루미늄과 같은 루이스산을 사용하고 중수소화붕산나트륨으로 환원하는 것에 비해, 상전이촉매제를 사용하여 디페닐메탄화합물의 메틸렌기의 양성자를 교환하는 경우 중수소가 더 많이 도입될 수 있다.
용어"약학적으로 허용되는 담체"라는 말은 유효량의 본 발명에 따른 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물학적 활성에 방해되지 않으며 또한 숙주 또는 환자에게 독성이나 부작용이 없는 제제 담체 또는 매개물질을 지칭하며, 대표적인 담체로는 물, 기름, 야채와 미네랄, 그리고 고약 베이스(base), 세제 베이스 및 연고 베이스 등을 포함한다. 이러한 베이스로는, 현탁제, 점증제, 경피흡수촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 국소 약물 분야의 기술자에게 공지된 것이다. 담체에 관한 별도의 정보는, Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins(2005)를 참고할 수 있고, 해당 문헌의 내용은 인용하는 형식으로 본 명세서에 포함되어 있다.
용어"부형제"는, 일반적으로 효과적인 약물조성물을 조제하는데 소요되는 담체, 희석제 및/또는 매개물질을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제에게 있어서, 용어"유효량" 또는 "치료유효량"은 독이 없으면서 예상 효과를 얻기에, 약물 또는 약제의 충분한 투여량을 지칭한다. 본 발명의 경구제형에게 있어서, 조성물 중의 1종 활성 물질의 "유효량"은, 해당 조성물 중의 다른 1종 활성 물질과 동반투여하는 경우, 예상 효과를 얻기에 소요되는 투여량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용자의 연령 및 일반적인 상태, 또한 특정 활성 물질에 따라 결정되며, 어떤 사례에서는, 일상적인 실험에 기초하여 당업자로부터 적절한 유효량을 결정할 수 있다.
용어"활성성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 1종의 화학 물질(Chemical Entity)로서, 표적 장애, 질병 또는 질병의 증상을 효과적으로 치료할 수 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"라는 말은, 하기에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생 가능하지만 필수적으로 나타나야 하는 것이 아닌 것을 의미하고, 또한 해당 설명에는 상기 이벤트 또는 상황이 발생되는 경우와 발생되지 않는 경우를 모두 포함한다 것을 의미한다.
"~~~"는 결합을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기에서 예시하는 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학합성방법을 결합하여 이루어진 실시형태 그리고 당업자가 숙지하는 동등치환 형태를 포함하는 당업자가 숙지하는 다양한 합성방법으로 제조할 수 있고, 바람직한 실시형태로는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
이하, 실시예와 결합하면서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 실시예는 이에 한정되지 않는다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는 질량분석(MS)에 의해 확정된다. NMR 변위(δ)는 10-6(ppm)의 단위로 표시된다. NMR의 측정은 Bruker AVANCE-III 핵자기공명장치를 사용하고, 측정시 용매는 중수소화디메틸설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화클로로포름(CDCl3)이고, 내부표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS의 측정은 ISQ EC질량분석기(제조사:Thermo, 모델:ISQ EC)를 사용한다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)분석은 Thermo U3000 HPLC DAD 고성능 액체 크로마토그래피 장치를 사용한다.
CombiFlash 고속 분취 장치는 CombiFlash Rf+ LUMEN(TELEDYNE ISCO)을 사용한다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Yinlong HSGF254 또는 GF254 실리카겔 플레이트, 박층 크로마토그래피(TLC)에서 사용되는 실리카겔 플레이트의 사양은 0.17mm-0.23mm이고, 박층 크로마토그래피에 의한 제품의 분리 및 정제 시 사양은 0.4mm-0.5mm이다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Rushan Shangbang Silica Gel의 100-200메쉬의 실리카겔을 담체로 한다.
실시예 1
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6- 옥소피롤리딘 -1 (6H) -일)-3- 페닐프 로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00020
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 1- 브로모 -4- 클로로 -2- 비닐벤젠의 합성
Figure pct00021
테트라히드로푸란(40.0밀리리터)의 용액에, 2-브로모-5-클로로벤즈알데히드 (3.00그램, 13.6밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(5.86그램, 16.0밀리몰) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (3.00그램, 27.0밀리몰)을 가하고, 질소 가스로 3회 교체한다. 60℃에서 4시간 교반한다.
반응액에 물 50밀리리터를 천천히 적하하여 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(100밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(100밀리리터)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/15). 오일상 물질인 1-브로모-4-클로로-2-비닐벤젠 2.00그램(수율: 66.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.56min, [M+H]+＝217.14.
단계 B: 2-(2- 브로모 -5- 클로로페닐 )아세트알데히드의 합성
Figure pct00022
디클로로메탄(30.0밀리리터)에 1-브로모-4-클로로-2-비닐벤젠(1.20그램, 5.5밀리몰) 및 아세트산납(9.70그램, 22.0밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(10밀리리터)를 가한다. 실온에서 4시간 교반한다.
벤치 테스트를 합쳐(원료 500밀리크램), 반응액에 포화탄산수소나트륨 용액(100밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/10). 고체의 2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세트알데히드 1.50그램(수율: 82.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.33min, [M+H]+＝233.26.
단계 C: 4-(2- 브로모 -5- 클로로페닐 )-5- 하이드록시푸란 -2(5 H )-온의 합성
Figure pct00023
1,4-디옥산(20.0밀리리터)에 2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세트알데히드(1.50그램, 6.4밀리몰) 및 2-옥소아세트산(713밀리크램, 9.60밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 모르폴린(547밀리크램, 6.4밀리몰), 염산(6몰/리터, 4.0밀리리터)을 가한다. 110℃에서 14시간 교반한다.
반응액에 포화탄산수소나트륨 용액(50밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х3회)로 먼저 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/5). 고체의 4-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-하이드록시푸란-2(5H)-온 900밀리크램(수율: 51.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.88min, [M+H]+＝289.16.
단계 D: 5-(2- 브로모 -5- 클로로페닐 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00024
에탄올(10.0밀리리터)에 4-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-하이드록시푸란-2(5H)-온(600밀리크램, 2.0밀리몰) 및 하이드라진(132밀리크램, 4.1밀리몰)을 용해시킨다. 실온에서 16시간 교반한다.
반응액에 물(50밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/5). 백색의 고체인 5-(2-브로모-5-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 380밀리크램(수율: 64.2％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.87min, [M+H]+＝285.20.
단계 E: (R)- tert - 부틸4 -(2- 하이드록시 -3- 페닐프로피온아미드 ) 벤조에이트의 합성
Figure pct00025
건조된 테트라히드로푸란(400밀리리터)에 D-페닐락테이트(23.0그램, 138밀리몰)를 용해시켜, 건조된 삼구 플라스크에 넣고, 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반한다. 그후, 반응액에 염화티오닐(20밀리리터, 207밀리몰)을 천천히 적하하고, 30분 후에 적하를 완료시키고, 가열하여 50℃로 승온시켜 3시간 정온 교반한 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 회전 건조시키고, 오일 펌프로 진공을 15분간 만든 후, THF로 용해시켜, 용액 A로 배합시킨다. 건조된 테트라히드로푸란(200밀리리터)에 tert-부틸4-아미노벤조에이트(20그램, 110밀리몰), 디이소프로필에틸아민(68밀리리터, 414밀리몰)을 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 해당 혼합액에 용액 A를 천천히 적하하고, 빙수욕에 1시간 동안 방치한다.
반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(200밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(100밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/4), 노란색의 고체인 (R)-tert-부틸4-(2-하이드록시-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 19그램(수율: 53％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.16min, [M-H]-＝340.09.
단계 F: (R)- tert - 부틸4 -(2-(((4- 니트로페닐 ) 설포닐 ) 옥시 )-3- 페닐프로피온아미드 )벤조에이트의 합성
Figure pct00026
디클로로메탄(100.0밀리리터)에 (R)-tert-부틸4-(2-하이드록시-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(19그램, 55.7밀리몰) 및 트리에틸아민(21.6밀리리터, 167.1밀리몰)을 용해시킨다. 빙수욕에서, 반응액에 4-니트로벤젠설포닐클로라이드(18.5그램, 165.6밀리몰)를 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
반응액에 포화탄산수소나트륨 용액(100밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트(200밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(100밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(40밀리리터)로 용해시키고, 교반하면서 n-헥산(400밀리리터)에 적하하고, 다량의 백색의 고체가 석출되면, 여과하고, 여과케이크를 채취하여 백색의 고체인 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 11.2그램(수율: 38％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.39min.
단계 G: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2- 브로모 -5- 클로로페닐 )-6-옥소피리다진-1 (6H) -일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00027
에탄올(10.0밀리리터)에 5-(2-브로모-5-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온(380밀리크램, 1.33밀리몰) 및 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(840밀리크램, 1.60밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산칼륨(367밀리크램, 2.66밀리몰)을 가하여, 실온에서 18시간 교반한다.
반응액에 물(50밀리리터)를 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/5). 백색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 460밀리크램(수율: 56.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.95min, [M+H]+＝608.06.
단계 H:( S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소피리다진-1 (6H) -일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00028
1,4-디옥산(15.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(300밀리크램, 0.49밀리몰) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(213밀리크램, 0.59밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(56밀리크램, 0.049밀리몰)을 가하여, 100℃에서 18시간 교반한다.
반응액에 염산(1몰/리터, 10밀리리터)을 가하여, 1시간 교반한다. 해당 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/5). 백색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 250밀리크램(수율: 70.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.17min, [M+H]+＝572.03.
단계 I: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6- 옥소피롤리딘 -1 (6H) -일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00029
디클로로메탄(4밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(240밀리크램, 350밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시키고, 분취용 고성능액체 크로마토그래피로 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소피롤리딘-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 207밀리크램(수율: 95.0％)을 정제해냈다. LCMS: RT＝3.94min, [M+H]+＝516.10. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ12.72(s, 1H), 10.59(s, 1H), 8.03(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.93-7.86(m, 3H), 7.74-7.66(m, 3H), 7.55(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.31-7.22(m, 4H), 7.20-7.14(m, 1H), 6.87(d, J＝2.2Hz, 1H), 5.82(dd, J＝9.6, 5.5Hz, 1H), 3.46(ddd, J＝19.7, 14.1, 7.6Hz, 2H), 2.55(s, 3H).
실시예 2
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3- 페닐피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00030
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: tert - 부틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6-옥소피리다진-1 (6H) -일)아세테이트의 합성
Figure pct00031
N,N-디메틸포름아미드(20.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3(2H)-온(800밀리크램, 2.8밀리몰) 및 tert-부틸2-브로모아세테이트(671밀리크램, 3.4밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산칼륨(793밀리크램, 5.7밀리몰)을 가하여, 실온에서 4시간 교반한다.
반응액에 물(50밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 n-헥산/에틸아세테이트로 펄핑(pulping)하여 노란색의 고체인 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트 780밀리크램 (수율: 69.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.35min, [M+H]+＝393.06.
단계 B: tert - 부틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6-옥소피리다진-1 (6H) -일)아세테이트
Figure pct00032
테트라히드로푸란(5.0밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(70밀리크램, 0.17밀리몰) 및 1-(브로모메틸)-4플루오로벤젠(40밀리크램, 0.20밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 리튬비스트리메틸실릴아미드(0.3밀리리터, 0.30밀리몰)를 가하여 영하 50℃에서 2시간 교반한다.
반응액에 물(10밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/5), 노란색의 고체인 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트 50밀리크램(수율: 56.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.87min, [M+H]+＝501.02.
단계 C: 2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산
Figure pct00033
디클로로메탄(4.0밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(50밀리크램, 0.1밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시켜 노란색의 고체인 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 40밀리크램(수율: 90.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.29min, [M+H]+＝445.01.
단계 D: tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-플루오로페닐)프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00034
에틸아세테이트(10.0밀리리터)에 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(40밀리크램, 0.10밀리몰) 및 tert-부틸4-아미노벤조에이트(22밀리크램, 0.12밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(151밀리크램, 0.50밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(37밀리크램, 0.30밀리몰)을 가하여, 50℃에서 3시간 교반한다.
반응액에 물(30밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 노란색의 고체인 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로피온아미드)벤조에이트 35밀리크램(수율: 58.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.14min, [M+H]+＝620.14.
단계 E: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-플루오로페닐)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00035
디클로로메탄(4.0밀리리터)에 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로피온아미드)벤조에이트(40밀리크램, 0.060밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체인 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로피온아미드)벤조산 18밀리크램(수율: 50.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.98min, [M-H]-＝562.08. 1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.51(s, 1H), 8.02(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.92(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.73(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.71(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.52(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.35(dd, J＝8.6, 5.6Hz, 2H), 7.11(dd, J＝12.3, 5.5Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 5.72(dd, J＝10.2, 5.0Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.51(dd, J＝14.1, 10.2Hz, 1H), 3.42(dd, J＝14.0, 4.7Hz, 1H), 2.55(s, 3H).
실시예 3
4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-브로모페닐)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00036
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: tert - 부틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-브로모페닐)프로피오네이트의 합성
Figure pct00037
테트라히드로푸란(5.0밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트 (150밀리크램, 0.38밀리몰) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(114.7밀리크램, 0.46밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 리튬비스트리메틸실릴아미드(0.5밀리리터, 0.50밀리몰)를 가하여, 영하 50℃에서 2시간 교반한다.
반응액에 물(10밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/5), 노란색의 고체인 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로피오네이트 120밀리크램(수율: 56.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.89min, [M+H]+＝561.14.
단계 B: 2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-브로모페닐)프로피온산의 합성
Figure pct00038
디클로로메탄(4.0밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로피오네이트(30밀리크램, 0.050밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시켜 노란색의 고체인 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로피온산 24밀리크램(수율: 88.8％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.35min, [M+H]+＝505.02.
단계 C: tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-브로모페닐)프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00039
에틸아세테이트(5.0밀리리터)에 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로피온산(24밀리크램, 0.047밀리몰) 및 tert-부틸4-아미노벤조에이트(11밀리크램, 0.057밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(59밀리크램, 0.19밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(18.4밀리크램, 0.14밀리몰)을 가하여, 50℃에서 3시간 교반한다.
반응액에 물(30밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(30밀리리터Х3회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 노란색의 고체인 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로피온아미드)벤조에이트 28밀리크램(수율: 87.5％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.27min, [M+H]+＝680.10.
단계 D: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-브로모페닐)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00040
디클로로메탄(4.0밀리리터)에 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로피온아미드)벤조에이트(28밀리크램, 0.040밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체인 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로피온아미드)벤조산 12밀리크램(수율: 48％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.15min, [M-H]-＝623.94. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 12.76(s, 1H), 10.51(s, 1H), 7.96(dd, J＝46.8, 7.5Hz, 3H), 7.73(d, J＝7.7Hz, 3H), 7.55-7.42(m, 3H), 7.28(s, 2H), 6.92(s, 1H), 5.73(s, 1H), 3.66(s, 3H), 3.48(d, J＝10.9Hz, 2H), 2.55(s, 3H).
실시예 4
4-((2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진-1-일)페닐)프로피오닐)옥시)벤조산의 합성
Figure pct00041
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (4- 브로모페닐 )메탄올의 합성
Figure pct00042
테트라히드로푸란(100.0밀리리터)에 메틸4-브로모벤조에이트(2.0그램, 9.3밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 사수소화알루미늄리튬(700밀리크램, 18.6밀리몰)을 가한다. 실온에서 18시간 교반한다.
반응액에 메탄올(100밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한 후, 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 백색의 오일상 물질인 (4-브로모페닐)메탄올 1.3그램(수율: 87.5％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.16min, [M+H]+＝187.02.
단계 B: 4- 이소프로필피페라진 -2-온의 합성
Figure pct00043
메탄올(50.0밀리리터)에 피페라진-2-온(2.0그램, 20밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 아세톤(5.8밀리크램, 150밀리몰) 및 시아노수소화붕소나트륨(2.6그램, 40밀리몰)을 가하여, 실온에서 18시간 교반한다.
반응액에 메탄올(50밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭하고, 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 백색의 오일상 물질인 4-이소프로필피페라진-2-온 2.8그램(수율: 100％)을 얻었다. LCMS: RT＝0.82min, [M+H]+＝143.04.
단계 C: 1-(4-( 하이드록시메틸 )페닐)-4-이소프로필-2-온의 합성
Figure pct00044
톨루엔(20.0밀리리터)에 (4-브로모페닐)메탄올(700밀리크램, 3.7밀리몰) 및 4-이소프로필피페라진-2-온(1그램, 7.4밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산세슘(2.4그램, 7.4밀리몰), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(659밀리크램, 7.4밀리몰), 요오드화제1구리(712밀리크램, 3.7밀리몰)를 가하고, 시스템을 질소로 3회 교체한다. 100℃에서 18시간 교반한다.
반응액에 물(100밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(20밀리리터Х3회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 백색의 고체인 1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-이소프로필-2-온 750밀리크램(수율: 80.8％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.16min, [M+H]+＝249.16.
단계 D: 1-(4-( 브로모메틸 )페닐)-4-이소프로필-2-온의 합성
Figure pct00045
디클로로메탄(10.0밀리리터)에 1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-이소프로필-2-온(150밀리크램, 0.6밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 삼브롬화인(324밀리크램, 1.2밀리몰)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다.
반응액에 물(10밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(20밀리리터Х3회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 백색의 오일상 물질인 1-(4-(브로모메틸)페닐)-4-이소프로필-2-온 90밀리크램(수율: 80.8％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.46min, [M+H]+＝311.12.
단계 E: tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1 (6H) -일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진-1-)tert-부틸)페닐)프로피오네이트의 합성
Figure pct00046
테트라히드로푸란(5.0밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(50밀리크램, 0.12밀리몰) 및 1-(4-(브로모메틸)페닐)-4-이소프로필-2-온(47밀리크램, 0.15밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 리튬비스트리메틸실릴아미드(0.19밀리리터, 0.19밀리몰)를 가하여, 영하 50℃에서 2시간 교반한다.
반응액에 물(10밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(30밀리리터Х3회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 노란색의 오일상 물질인 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진-1-)tert-부틸)페닐)프로피오네이트 20밀리크램(수율: 25.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.26min, [M+H]+＝623.10.
단계 F: 2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진-1-)tert-부틸)페닐)프로피온산의 합성
Figure pct00047
디클로로메탄(4.0밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진-1-)tert-부틸)페닐)프로피오네이트(20밀리크램, 0.030밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체인 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진-1-)tert-부틸)페닐)프로피온산 17밀리크램(수율: 93.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.56min, [M+H]+＝568.25.
단계 G: tert-부틸4-((2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1 (6H) -일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진)tert-부틸-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00048
에틸아세테이트(5.0밀리리터)에 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진-1-)tert-부틸)페닐)프로피온산(17밀리크램, 0.029밀리몰) 및 tert-부틸4-아미노벤조에이트(7밀리크램, 0.035밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(45밀리크램, 0.14밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(11밀리크램, 0.087밀리몰)을 가하여, 50℃에서 3시간 교반한다.
반응액에 물(30밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(30밀리리터Х3회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 노란색의 고체인 tert-부틸4-((2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진)tert-부틸-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조에이트 8밀리크램(수율: 87.5％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.42min, [M+H]+＝742.16.
단계 H: 4-((2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1 (6H) -일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진)tert-부틸-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00049
디클로로메탄(4.0밀리리터)에 tert-부틸4-((2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진)tert-부틸-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조에이트(8밀리크램, 0.01밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체인 4-((2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(4-이소프로필-2-옥소피페라진)tert-부틸-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조산 1.7밀리크램(수율: 23.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.88min, [M-H]-＝684.21.
실시예 5
4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피롤리딘 -1 (6H) -일)-3-(4-(4-(에톡시에틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00050
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00051
테트라히드로푸란/메탄올＝1:1(100.0밀리리터)에 메틸2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트(1.0그램, 6.3밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 디이소부틸알루미늄하이드라이드(550밀리크램, 25.0밀리몰)를 가한다. 실온에서 18시간 교반한다.
반응액에 메탄올(100밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한 후, 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 백색의 오일상 물질인 4-(하이드록시메틸)피페리딘-2-온 500밀리크램(수율: 61.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝1.53min, [M+H]+＝130.10.
단계 B: (2- 옥소피페리딘 -4-일) 메틸4 - 메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pct00052
아세토니트릴(20.0밀리리터)에 4-(하이드록시메틸)피페리딘-2-온(500밀리크램, 3.8밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 4-메틸벤젠설포닐클로라이드(1.46그램, 7.7밀리몰) 및 트리에틸아민(959밀리크램, 9.5밀리몰)을 가하여, 50℃에서 3시간 교반한다.
반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 백색의 고체인 (2-옥소피페리딘-4-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트 530밀리크램(수율: 48.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.04min, [M+H]+＝284.15.
단계 C: 4-( 에톡시메틸 )피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00053
에탄올(10.0밀리리터)에 (2-옥소피페리딘-4-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(380밀리크램, 1.3밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수소화나트륨(107밀리크램, 2.6밀리몰)을 가한다. 50℃에서 3시간 교반한다.
반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 백색의 고체인 4-(에톡시메틸)피페리딘-2-온 180밀리크램(수율: 85.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.95min, [M+H]+＝158.06.
단계 D: 3-(4- 브로모페닐 )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)프로피온산의 합성
Figure pct00054
테트라히드로푸란/물＝2:1(60.0밀리리터)에 2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로피온산(4.0그램, 16밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수산화나트륨(1.3그램, 32밀리몰) 및 디-tert-부틸디카보네이트(5.36그램, 24.5밀리몰)를 가하여, 실온에서 3시간 교반한다.
반응액에 묽은 염산용액(1.0몰/리터)을 천천히 적하하여 pH값이 3-4 되게 조절한다. 백색의 고체가 석출되면, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝20/1), 백색의 고체인 3-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로피온산 6.3그램(수율: 112.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.73min, [M+H]+＝345.04.
단계 E: tert - 부틸4 -(3-(4- 브로모페닐 )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 프로피온아미드 )벤조에이트의 합성
Figure pct00055
N,N-디메틸포름아미드(60.0밀리리터)에 3-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로피온산(6.3그램, 18.3밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 tert-부틸4-아미노벤조에이트(3.9그램, 20.1밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(4.7그램, 36.6밀리몰) 및 2-(7-옥사벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아헥사플루오로포스페이트 염(10.4그램, 27.4밀리몰)을 가한다. 시스템을 질소가스로 3회 교체하고, 실온에서 4시간 교반한다.
반응액에 포화염화암모늄용액을 천천히 적하하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트(100밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/10). 백색의 고체인 tert-부틸4-(3-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로피온아미드)벤조에이트 7.8그램(수율: 82.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.26min, [M+H]+＝520.23.
단계 F: tert - 부틸4 -(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3-(4-(4-( 에톡시메틸 )-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00056
톨루엔(40.0밀리리터)에 tert-부틸4-(3-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로피온아미드)벤조에이트(2그램, 3.8밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 4-(에톡시메틸)피페리딘-2-온(302밀리크램, 1.9밀리몰), 탄산세슘(1.25그램, 3.8밀리몰), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(339밀리크램, 3.8밀리몰), 요오드화제1구리(366밀리크램, 1.9밀리몰)를 가하고, 시스템을 질소로 3회 교체한다. 100℃에서 18시간 교반한다.
반응액에 물(100밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(20밀리리터Х3회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 백색의 고체인 tert-부틸4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4-(에톡시메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조에이트 330밀리크램(수율: 15.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.66min, [M+H]+＝596.11.
단계 G: 4-(2-아미노-3-(4-(4-( 에톡시메틸 )-2- 옥소피페리딘 -1-일)페닐) 프로피오닐아미노 )벤조산의 합성
Figure pct00057
디클로로메탄(4.0밀리리터)에 tert-부틸4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4-(에톡시메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조에이트(330밀리크램, 0.55밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시켜 백색의 고체인 4-(2-아미노-3-(4-(4-(에톡시메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피오닐아미노)벤조산 230밀리크램(수율: 96.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.79min, [M+H]+＝440.26.
단계 H: 4-(2- 클로로 -3-(4-(4-( 에톡시메틸 )-2- 옥소피페리딘 -1-일)페닐) 프로피오닐아미노 )벤조산의 합성
Figure pct00058
염산(6몰/리터, 10밀리리터)에 4-(2-아미노-3-(4-(4-(에톡시메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피오닐아미노)벤조산(230밀리크램, 0.52밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 0℃에서 상기 용액에 아질산나트륨(80밀리크램, 1.10밀리몰)을 가하여, 0℃에서 4시간 교반한다.
해당 반응액을 디클로로메탄(20밀리리터Х3회)으로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(20밀리리터)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 디클로로메탄/메탄올＝10/1), 백색의 고체인 4-(2-클로로-3-(4-(4-(에톡시메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피오닐아미노)벤조산 150밀리크램(수율: 62.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.66min, [M+H]+＝459.15.
단계 I: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피롤리딘 -1 (6H) -일)-3-(4-(4-(에톡시에틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00059
N,N-디메틸포름아미드(10밀리리터)에 4-(2-클로로-3-(4-(4-(에톡시메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피오닐아미노)벤조산(150밀리크램, 0.33밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3(2H)-온(139밀리크램, 0.50밀리몰), 탄산칼륨(92밀리크램, 0.66밀리몰), 요오드화칼륨(5밀리크램, 0.030밀리몰)을 가하여, 70℃에서 2시간 교반한다.
반응액에 포화염화암모늄 수용액(20밀리리터)을 가하여 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(20밀리리터)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 고성능 분취용 액체 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 잔여물로부터 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피롤리딘-1(6H)-일)-3-(4-(4-(에톡시에틸)-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)프로피온아미드)벤조산 5밀리크램(수율: 2.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.78min, [M+H]+＝701.37.
실시예 6
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-(2- 하이드록시에톡시 )-6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐프로피오닐아미노)벤조산의 합성
Figure pct00060
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5- 브로모 -6-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 에톡시 )-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00061
N,N-디메틸포름아미드(5밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(402밀리크램, 1.29밀리몰), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(1.24그램, 5.17밀리몰) 및 탄산칼륨(714밀리크램, 5.17밀리몰)을 용해시키고, 질소가스로 보호하고, 80℃조건하에 3시간 교반한다.
반응액을 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(100밀리리터)로 희석하고, 물(20밀리리터Х2)과 포화식염수(20밀리리터)로 각각 세척하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(석유에테르:에틸아세테이트＝5/1). 백색의 고체인 5-브로모-6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 200밀리크램(수율: 33.0％)을 얻었다. LC-MS:RT＝5.13min, [M+H]+＝469.10.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 에톡시 )-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00062
에틸렌글리콜디메틸에테르(3밀리리터)/에탄올(0.4밀리리터)/물(0.4밀리리터)의 혼합용매에 1-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온(156밀리크램, 0.55밀리몰), 5-브로모-6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(200밀리크램, 0.43밀리몰), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(35밀리크램, 0.043밀리몰) 및 탄산나트륨(92밀리크램, 0.86밀리몰)을 용해시키고, 질소가스로 보호하고, 90℃조건하에 2.5시간 교반한다.
반응액을 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(100밀리리터)로 희석하고, 물(20밀리리터Х2)과 포화식염수(20밀리리터)로 각각 세척하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트＝5/2)로 정제한다. 백색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 85밀리크램(수율: 36.0％)을 얻었다. LC-MS:RT＝4.93min, [M+H]+＝543.20.
단계 C: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-(2- 하이드록시에톡시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00063
아세토니트릴(3.0밀리리터)/물(1.0밀리리터)의 혼합용매에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(85밀리크램, 0.156밀리몰), 질산암모늄세륨(258밀리크램, 0.470밀리몰)을 용해시키고, 3시간 뒤에 질산암모늄세륨(602밀리크램, 1.10밀리몰)을 더 추가하여, 실온 조건 하에서 2.5시간 동안 계속 교반하면서 반응시킨다.
물로 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트(100밀리리터)로 희석하며, 물(10밀리리터Х2)과 포화식염수(10밀리리터)로 각각 세척하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(석유에테르:에틸아세테이트＝2/1). 백색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)피리다진-3(2H)-온 30밀리크램(수율: 63.0％)을 얻었다. LC-MS:RT＝2.80min, [M+H]+＝309.10.
단계 D: (S) tert -부틸-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-(2- 하이드록시에톡시 )-6-옥소피리다진-1 (6H) -일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00064
N,N-디메틸포름아미드(3밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)피리다진-3(2H)-온(44밀리크램, 0.143밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(83밀리크램, 0.157밀리몰) 및 탄산칼륨(40밀리크램, 0.286밀리몰)을 용해시켜, 45℃조건하에 6.5시간 교반한다.
반응액을 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(50밀리리터)로 희석하고, 물(10밀리리터Х2)과 포화식염수(10밀리리터)로 각각 세척하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(석유에테르:에틸아세테이트＝1/1). 백색의 고체인 (S)tert-부틸-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(2-하이드록시에톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 31밀리크램(수율: 34.0％)을 얻었다. LC-MS: RT＝4.19min, [M+H]+＝632.16.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-(2- 하이드록시에톡시 )-6-옥소피리다진-1 (6H) -일)-3-페닐프로피오닐아미노)벤조산의 합성
Figure pct00065
디클로로메탄(5.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(2-하이드록시에톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(31밀리크램, 0.049밀리몰)를 용해시키고, 실온 조건 하에서 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 적하하여, 반응을 실온 조건 하에서 2.5시간 동안 계속한다.
반응액을 회전 증발기로 농축시키고, 오일 펌프로 더 빼낸 후, 메탄올로 용해시키고, 그 후에 용액 시스템에 n-헥산을 적하하며, 다량의 고체가 석출되면, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고, 여과하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(2-하이드록시에톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피오닐아미노)벤조산 10밀리크램(수율: 35.0％)을 얻었다. LC-MS:RT＝3.64min, [M-H]-＝574.10. 1H NMR(500MHz, DMSO) δ 12.73(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.01(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.91(d, J＝8.6Hz, 2H), 7.72(d, J＝8.6Hz, 2H), 7.69(dd, J＝8.4, 1.9Hz, 1H), 7.50(d, J＝1.8Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 5H), 7.19(t, J＝6.8Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 5.75(dd, J＝10.0, 5.0Hz, 1H), 4.69(t, J＝5.3Hz, 1H), 4.08(s, 1H), 4.06-3.94(m, 2H), 3.52(ddd, J＝24.4, 12.4, 7.8Hz, 3H), 3.40(dd, J＝14.1,4.8Hz, 1H), 2.55(s, 3H).
실시예 7
4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(p-톨릴)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00066
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: tert - 부틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)아세테이트의 합성
Figure pct00067
N,N-디메틸포름아미드(10밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(1.1그램, 3.9밀리몰) 및 탄산칼륨(1.1그램, 7.9밀리몰)을 용해시키고, 질소가스로 보호하고, 실온 조건 하에서 tert-부틸2-브로모아세테이트 (922밀리크램, 4.7밀리몰)를 가하여, 4시간 동안 계속 교반하면서 반응시킨다.
반응액을 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(50밀리리터Х3)로 추출하며, 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х2)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(석유에테르:에틸아세테이트＝2/1). tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트 1.3그램(수율: 85.0％)을 얻었다. MS(ESI)M/Z: 393.3[M+H]+
단계 B: tert - 부틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(p-톨릴)프로피오네이트의 합성
Figure pct00068
무수 테트라히드로푸란(4.0밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(70밀리크램, 0.18밀리몰) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠(66밀리크램, 0.35밀리몰)을 용해시키고, -78℃까지 냉각시켜, 10분간 교반하면서 반응시키고, 리튬비스트리메틸실릴아미드(700마이크로리터, 1리터당 1.0몰로 테트라히드로푸란에 용해시킴)를 적하하고, -78℃조건하에 2시간 동안 계속 교반하면서 반응시킨다.
반응액을 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출(20밀리리터Х3)하여, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2)로 세척하고, 무수황산나트륨로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(석유에테르:에틸아세테이트＝2/1). tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피오네이트 80밀리크램(수율: 89.0％)을 얻었다.
단계 C: 2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(p-톨릴)프로피온산의 합성
Figure pct00069
디클로로메탄(1.5밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피오네이트(80밀리크램, 0.16밀리몰)를 용해시키고, 실온 조건 하에서 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 적하하여, 실온 조건 하에서 4시간 동안 계속 반응시킨다.
반응액을 회전 증발기로 농축시키고, 오일 펌프로 더 빼내어, 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피온산 70밀리크램 (수율: 99.0％)을 얻었다.
단계 D: tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(p-톨릴)프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00070
에틸아세테이트(2.0밀리리터)에 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피온산(25밀리크램, 0.057밀리몰), tert-부틸4-아미노벤조에이트(11밀리크램, 0.057밀리몰), 1-프로필인산 무수물(91밀리크램, 0.285밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(29마이크로리터, 0.171 밀리몰)을 용해시켜, 50℃조건하에 3시간 교반한다.
반응액을 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(50밀리리터)로 희석하고, 물(10밀리리터Х2)과 포화식염수(10밀리리터)로 각각 세척하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(석유에테르:에틸아세테이트＝3/1). tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피온아미드)벤조에이트 11밀리크램(수율: 32.0％)을 얻었다. LC-MS:RT＝4.67min, [M+H]+＝616.19.
단계 E: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(p-톨릴)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00071
디클로로메탄(2.5밀리리터)에 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피온아미드)벤조에이트(11밀리크램)을 용해시키고, 실온 조건 하에서 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 적하하여, 실온 조건 하에서 50분간 교반하면서 반응시킨다.
반응액을 회전 증발기로 농축시키고, 오일 펌프로 더 빼낸 후, 메탄올로 용해시키고, 용액 시스템에 n-헥산을 적하하며, 다량의 고체가 석출되면, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고, 여과하여 백색의 고체인 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피온아미드)벤조산 7.6밀리크램(수율: 76.0％)을 얻었다. LC-MS:RT＝4.08min, [M+H]+＝560.10. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.72(s, 1H), 10.52(s, 1H), 7.99(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.91(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.73(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.69(dd, J＝8.3, 2.1Hz, 1H), 7.51(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.20(d, J＝8.0Hz, 2H), 7.09(d, J＝7.9Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 5.71(dd, J＝10.3, 4.7Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.48(dd, J＝14.1, 10.4Hz, 1H), 3.37-3.32(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.24(s, 3H).
실시예 8
4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(m-톨릴)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00072
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: tert - 부틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(m-톨릴)프로피오네이트의 합성
Figure pct00073
무수 테트라히드로푸란(4밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(70밀리크램, 0.18밀리몰) 및 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠(66밀리크램, 0.35밀리몰)을 용해시키고, -78℃까지 냉각시켜, 10분간 교반하면서 반응시키고, 리튬비스트리메틸실릴아미드(700마이크로리터, 1리터당 1.0몰로 테트라히드로푸란에 용해시킴)를 적하하고, -78℃조건하에 2시간 동안 계속 교반하면서 반응시킨다.
반응액을 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출(20밀리리터Х3)하여, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2)로 세척하고, 무수황산나트륨로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(석유에테르:에틸아세테이트＝2/1). tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(m-톨릴)프로피오네이트 80밀리크램(수율: 89.0％)을 얻었다.
단계 B: 2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(m-톨릴)프로피온산의 합성
Figure pct00074
디클로로메탄(1.5밀리리터)에 tert-부틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피오네이트(80밀리크램, 0.16밀리몰)를 용해시키고, 실온 조건 하에서 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 적하하여, 실온 조건 하에서 4시간 계속 반응시킨다.
반응액을 회전 증발기로 농축시키고, 오일 펌프로 더 빼내어, 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(p-톨릴)프로피온산 70밀리크램 (수율: 99.0％)을 얻었다.
단계 C: tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(m-톨릴)프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00075
에틸아세테이트(2.0밀리리터)에 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(m-톨릴)프로피온산 (38밀리크램, 0.086밀리몰), tert-부틸4-아미노벤조에이트(17밀리크램, 0.086밀리몰), 1-프로필인산 무수물(137밀리크램, 0.430밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(43마이크로리터, 0.258밀리몰)을 용해시켜, 50℃조건하에 3시간 교반한다.
반응액을 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(50밀리리터)로 희석하고, 물(10밀리리터Х2)과 포화식염수(10밀리리터)로 각각 세척하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축시켜, 얻어진 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(석유에테르:에틸아세테이트＝3/1). tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(m-톨릴)프로피온아미드)벤조에이트 19밀리크램(수율: 36.0％)을 얻었다. LC-MS:RT＝4.67min, [M+H]+＝616.19.
단계 D: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-(m-톨릴)프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00076
디클로로메탄(2.5밀리리터)에 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(m-톨릴)프로피온아미드)벤조에이트(19밀리크램)를 용해시키고, 실온 조건 하에서 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 적하하여, 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨다.
반응액을 회전 증발기로 농축시키고, 오일 펌프로 더 빼낸 후, 메탄올로 용해시키고, 용액 시스템에 n-헥산을 적하하며, 다량의 고체가 석출되면, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고, 여과하여 백색의 고체인 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(m-톨릴)프로피온아미드)벤조산 9.5밀리크램(수율: 55.0％)을 얻었다. LC-MS:RT＝4.08min, [M+H]+＝560.12. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.73(s, 1H), 10.53(s, 1H), 7.99(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.91(d, J＝8.6Hz, 2H), 7.71(dd, J＝12.2, 8.7Hz, 3H), 7.51(s, 1H), 7.21-7.09(m, 3H), 7.00(d, J＝7.2Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.71(dd, J＝10.3, 4.6Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.49(dd, J＝13.9, 10.4, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.26(s, 3H).
실시예 9
(S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐-N-(퀴녹살린-6-일)프로피온아미드의 합성
Figure pct00077
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (R)- 메틸3 -페닐-2-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 ) 프로피오네이트의 합성
Figure pct00078
디클로로메탄(30.0밀리리터)에 (R)-메틸2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트(5.00그램, 27.8밀리몰)를 용해시켜, 2,6-디메틸피리딘(3.47그램, 33.3밀리몰)을 가하고, 뒤이어 영하 10도에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(5.4밀리리터, 33.3밀리몰)을 천천히 가하여 30분간 교반하면서 반응시킨다.
반응액에 물(20밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭하고, 반응액에 에틸아세테이트(100밀리리터)를 가하며, 혼합액을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝100/5). 무색의 오일상의 (R)-메틸3-페닐-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로피오네이트 5.1그램(수율: 59.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.24min, [M+H]+＝313.28.
단계 B: (S)- 메틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐 프로피오네이트의 합성
Figure pct00079
에틸아세테이트(20.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3(2H)-온(1.2그램, 4.3밀리몰) 및 인산칼륨(5.4그램, 25.8밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 (R)-메틸3-페닐-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로피오네이트(6.7그램, 21.6밀리몰)을 가하여 실온에서 3시간 교반한다.
반응액에 물(5밀리리터)을 가하여, 반응을 ??칭한다. 에틸아세테이트(100밀리리터)을 가하고, 혼합액을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/1). 노란색의 고체인 (S)-메틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피오네이트 1.2그램(수율: 63.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.08min, [M+H]+＝441.11.
단계 C: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐프로피온산의 합성
Figure pct00080
메탄올(15.0밀리리터)과 물(6.0밀리리터)에 (S)-메틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피오네이트(1.20그램, 2.72밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수산화리튬 일수화물(217밀리크램, 5.44밀리몰)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
반응액에 묽은 염산용액(1.0몰/리터)을 천천히 적하하여 pH값이 4-5 되게 조절한다. 에틸아세테이트(100밀리리터)를 가하고, 혼합액을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/0). 노란색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산 460밀리크램(수율: 39.6％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.88min, [M+H]+＝427.09.
단계 D: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐-N-(퀴녹살린-6-일)프로피온아미드의 합성
Figure pct00081
에틸아세테이트 용액(5.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산(59밀리크램, 0.138밀리몰), 퀴녹살린-6-아민(24밀리크램, 0.166밀리몰)을 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(89밀리크램, 0.690밀리몰)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(175밀리크램, 0.552밀리몰)을 가한다. 반응액을 60℃까지 가열하고, 8시간 교반한다.
반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 TLC플레이트로 정제하여(메탄올/디클로로메탄＝1:16), 조생성물 80밀리크램을 얻고, 조생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다. 분리 조건은 아래와 같다. 컬럼: X select C18 19mm*150mm; 이동상: 물(0.05％의 트리플루오로아세트산 함유) 및 아세토니트릴; 유속: 25밀리리터/분; 구배: 7분 내에, 아세토니트릴를 5％로부터 100％로 증가; 검출 파장: 254nm. 정제를 거쳐, 노란색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐-N-(퀴녹살린-6-일)프로피온아미드 9밀리크램(수율: 11.8％)을 정제해냈다. LCMS:RT＝3.96min, [M+H]+＝554.15. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ10.71(s, 1H), 8.88(d, J＝1.8Hz, 1H), 8.82(d, J＝1.8Hz, 1H), 8.49(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.98(ddd, J＝18.2, 11.4, 5.7Hz, 3H), 7.68(dd, J＝8.3, 2.1Hz, 1H), 7.50(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.31(t, J＝6.9Hz, 2H), 7.23(dt, J＝36.4, 7.1Hz, 3H), 6.93(d, J＝7.2Hz, 1H), 5.77(dd, J＝9.8, 5.1Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.51(dd, J＝14.0, 10.2Hz, 1H), 3.41(dd, J＝14.1,4.8Hz, 1H)2.52(s, 3H).
실시예 10
(S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00082
단계 A: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00083
에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산(83밀리크램, 0.195밀리몰), 퀴녹살린-6-아민(28.6밀리크램, 0.195밀리몰)을 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(251밀리크램, 1.95밀리몰)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(248밀리크램, 0.780밀리몰)을 가한다. 반응액을 60℃까지 가열하고, 18시간 교반한다.
반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 TLC플레이트로 정제하여(메탄올/디클로로메탄＝1:15), 조생성물 80밀리크램을 얻고, 조생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다. 분리 조건은 아래와 같다. 컬럼: X select C18 19mm*150mm; 이동상: 물( 0.05％의 트리플루오로아세트산 함유) 및 아세토니트릴; 유속: 25밀리리터/분; 구배: 7분 내에, 아세토니트릴을 5％에서 100％로 증가; 검출파장: 254nm. 정제를 거쳐, 노란색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-페닐프로피온아미드 50밀리크램(수율: 46.3％)을 정제해냈다. LCMS:RT＝3.87min, [M+H]+＝556.16. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ10.08(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.67(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.51(dd, J＝18.5, 5.6Hz, 2H), 7.24(ddt, J＝32.0, 30.0, 6.9Hz, 6H), 6.89(s, 1H), 5.73(dd, J＝10.2, 4.8Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.51(dd, J＝14.0, 10.2Hz, 1H), 3.41(dd, J＝14.1,4.8Hz, 1H), 2.53-2.50(m, 3H).
실시예 11
(S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-N-(-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00084
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민의 합성
Figure pct00085
메탄올(10밀리리터)에 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸(200밀리크램, 1.23밀리몰)을 용해시켜, 아세트산(1밀리리터), 철분 (687밀리크램, 12.3밀리몰)을 가하고, 80℃로 승온시켜 4시간 동안 반응시킨다.
반응액에 포화탄산수소나트륨을 가하여 pH 7-8 되게 조절하고, 혼합액을 에틸아세테이트로 추출(100밀리리터Х3회) 및 농축시켜 노란색의 고체인 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 150밀리크램(수율: 92.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝0.60min, [M+H]+＝134.06.
단계 B: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-N-(-1H-벤젠[d]이미다졸-5-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00086
에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산(65밀리크램, 0.150밀리몰), 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민(22밀리크램, 0.167밀리몰)을 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(193밀리크램, 1.5밀리몰)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(190밀리크램, 0.6밀리몰)을 가한다. 반응액을 60℃까지 가열시키고, 4시간 교반한다.
반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압농축시킨다. 조생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다. 분리 조건은 아래와 같다. 컬럼: X select C18 19mm*150mm; 이동상: 물(0.05％의 트리플루오로아세트산 함유) 및 아세토니트릴; 유속: 25밀리리터/분; 구배: 7분 내에, 아세토니트릴을 5％에서 100％로 증가; 검출파장: 254nm. 정제를 거쳐, 노란색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(-1H-벤젠[d]이미다졸-5-일)-3-페닐프로피온아미드 6.05밀리크램(수율: 7.0％)을 정제해냈다. LCMS:RT＝3.07min, [M+H]+＝542.15.
실시예 12
(S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-N-(2-옥소디히드로인돌-5-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00087
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5-아미노-2,3-디하이드로-1 H -인돌-2-온의 합성
Figure pct00088
메탄올(10밀리리터)에 5-니트로인돌-2-온(200밀리크램, 1.12밀리몰)을 용해시켜, 아세트산(1.0밀리리터), 철분(629밀리크램, 11.2밀리몰)을 가하고, 80℃로 승온시켜 4시간 동안 반응시킨다.
반응액에 포화탄산수소나트륨을 가하여 pH 7-8 되게 조절하고, 혼합액을 에틸아세테이트로 추출(100밀리리터Х3회) 및 농축시켜 노란색의 고체인 5-아미노-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온 150밀리크램(수율: 88.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝0.61min, [M+H]+＝165.09.
단계 B: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-N-(2-옥소디히드로인돌-5-일)-3-페닐프로피온아미드
Figure pct00089
에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산(65밀리크램, 0.150밀리몰), 5-아미노-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온(25밀리크램, 0.167밀리몰)을 용해시켜, N,N-디이소프로필에틸아민(193밀리크램, 1.5밀리몰)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(190밀리크램, 0.6밀리몰)을 가한다. 반응액을 60℃까지 가열하고, 3시간 교반한다.
반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축시킨다. 조생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다. 분리 조건은 아래와 같다. 컬럼: X select C18 19mm*150mm；이동상: 물(0.05％의 트리플루오로아세트산 함유) 및 아세토니트릴; 유속: 25밀리리터/분; 구배: 7분 내에, 아세토니트릴을 5％에서 100％로 증가; 검출파장: 254nm. 정제를 거쳐, 노란색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(2-옥소디하이드로인돌-5-일)-3-페닐프로피온아미드 2.42밀리크램(수율: 2.8％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.72min, [M+H]+＝557.15.
실시예 13
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐프로피온아미드)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure pct00090
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-플루오로-4-니트로벤즈아미드의 합성
Figure pct00091
에틸아세테이트 용액(5.0밀리리터)에 2-플루오로-4-니트로벤조산(200밀리크램, 1.08밀리몰), 암모니아(4.3밀리리터, 0.5몰 테트라히드로푸란 용액)를 용해시키고, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(1.37그램, 4.32밀리몰)을 가하다. 실온에서 3시간 교반한다.
반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축시킨다. 실리카겔 컬럼으로 백색에 가까운 색깔의 고체인 2-플루오로-4-니트로벤즈아미드 180밀리크램(수율: 90.0％)을 정제해냈다. LCMS:RT＝3.45min, [M+H]+＝185.02.
단계 B: 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure pct00092
메탄올(10밀리리터)에 2-플루오로-4-니트로벤즈아미드(180밀리크램, 0.97밀리몰)를 용해시켜, 아세트산(1밀리리터), 철분(669밀리그램, 9.7밀리몰)을 가하고, 80℃까지 승온시켜 4시간 동안 반응시킨다.
반응액에 포화탄산수소나트륨을 가하여 pH 7-8 되게 조절하고, 혼합액을 에틸아세테이트로 추출(100밀리리터Х3회) 및 농축시켜 노란색의 고체인 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 140밀리크램(수율: 93.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝1.15min, [M+H]+＝155.05.
단계 C: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐프로피온아미드)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure pct00093
에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산(40밀리크램, 0.09밀리몰), 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드(15.9밀리크램, 0.1밀리몰)을 용해시켜, N,N-디이소프로필에틸아민(116밀리크램, 0.9밀리몰)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(114밀리크램, 0.36밀리몰)을 가한다. 반응액을 60℃까지 가열하고, 3시간 교반한다.
반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축시킨다. 조생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다. 분리 조건은 아래와 같다. 컬럼: X select C18 19mm*150mm；이동상: 물(0.05％의 트리플루오로아세트산 함유) 및 아세토니트릴; 유속: 25밀리리터/분; 구배: 7분 내에, 아세토니트릴을 5％에서 100％로 증가; 검출파장: 254nm. 정제를 거쳐, 노란색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-플루오로벤즈아미드(수율: 4.8％)를 정제해냈다. LCMS:RT＝3.83min, [M+H]+＝563.14.
실시예 14
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1 (6H) -일)-3-페닐프로피온아미드)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure pct00094
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 4-아미노-2-플루오로벤조산의 합성
Figure pct00095
메탄올(10밀리리터)에 2-플루오로-4-니트로벤조산(200밀리크램, 1.12밀리몰)을 용해시켜, 아세트산(1밀리리터), 철분 (629밀리크램, 11.2밀리몰)을 가하고, 80℃까지 승온시켜 4시간 동안 반응시킨다.
반응액에 포화탄산수소나트륨을 가하여 pH7-8 되게 조절하고, 혼합액을 에틸아세테이트로 추출 (100밀리리터Х3회) 및 농축시켜 노란색의 고체인 4-아미노-2-플루오로벤조산 150밀리크램(수율: 89.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝1.66min, [M+H]+＝156.03.
단계 B: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure pct00096
에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산 (40밀리크램, 0.09밀리몰), 4-아미노-2-플루오로벤조산 (16밀리크램, 0.10밀리몰)을 용해시켜, N,N-디이소프로필에틸아민(116밀리크램, 0.9밀리몰)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(114밀리크램, 0.36밀리몰)을 가한다. 반응액을 60℃까지 가열하고, 3시간 교반한다.
반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축시킨다. 조생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다. 분리 조건은 아래와 같다. 컬럼: X select C18 19mm*150mm; 이동상: 물(0.05％의 트리플루오로아세트산 함유) 및 아세토니트릴; 유속: 25밀리리터/분; 구배: 7분 내에, 아세토니트릴을 5％에서 100％로 증가; 검출파장: 254nm. 정제를 거쳐, 노란색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-플루오로벤조산 1.28밀리크램(수율: 2.4％)을 정제해냈다. LCMS:RT＝3.99min, [M+H]+＝564.12.
실시예 15
(S)-5-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-1 H -인돌-2-포름산의 합성
Figure pct00097
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (R)-디-tert-부틸5-(2-하이드록시-3-페닐프로피온아미드)-1 H -인돌-1,2-디포메이트의 합성
Figure pct00098
건조된 테트라히드로푸란(40.0밀리리터)에 D-페닐락테이트(1.00그램, 6.0밀리몰)를 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 반응액에 염화티오닐(0.7밀리리터, 9.0밀리몰)을 천천히 적하하며, 30분 후에 적하를 완료시키고, 가열하여 50℃로 승온시켜 3시간 정온 교반한 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 회전 건조시키며, 오일 펌프로 진공을 15분간 만든 후, THF로 용해시켜, 용액 A로 배합시킨다. 건조된 테트라히드로푸란(20.0밀리리터)에 디-tert-부틸5-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트(1.6그램, 4.8밀리몰), 디이소프로필에틸아민(3.0밀리리터, 18밀리몰)을 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 해당 혼합액에 용액A를 천천히 적하하여, 빙수욕에서 1시간 교반하며, 그 후에 LCMS로 반응이 완료될 때까지 감시한다.
반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트로 추출(200밀리리터Х3회)하여, 유기상을 합쳐, 유기상을 먼저 포화식염수로후(100밀리리터Х3회), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/4), 노란색의 고체인 (R)-디-tert-부틸5-(2-하이드록시-3-페닐프로피온아미드)-1H-인돌-1,2-디포메이트 1.0그램 (수율: 34.7％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.53min, [M+H]+＝481.38.
단계 B: (R)-디-tert-부틸5-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)-1 H -인돌-1,2-디포메이트의 합성
Figure pct00099
디클로로메탄(10.0밀리리터)에 (R)-디-tert-부틸5-(2-하이드록시-3-페닐프로피온아미드)-1H-인돌-1,2-디포메이트 (330밀리크램, 0.7밀리몰) 및 트리에틸아민(0.3밀리리터, 2.1밀리몰)을 용해시킨다. 빙수욕에서 반응액에 4-니트로벤젠설포닐클로라이드(221밀리크램, 1.0밀리몰)를 가하고, 실온에서 2시간 교반한다.
반응액에 포화탄산수소나트륨 용액(10밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트로 추출 (30밀리리터Х3회)한다. 유기상을 합친다. 유기상을 먼저 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(4밀리리터)로 용해시키고, 교반하면서 n-헥산(60밀리리터)에 적하하고, 다량의 백색의 고체가 석출되면, 여과하고, 여과케이크를 채취하여 백색의 고체인 (R)-디-tert-부틸5-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)-1H-인돌-1,2-디포메이트 440밀리크램(수율: 96.7％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.75min, [M+Na]+＝688.09.
단계 C: (S)-디-tert-부틸5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-1H-인돌-1,2-디포메이트의 합성
Figure pct00100
N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(100밀리크램, 0.36밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산칼륨(100밀리크램, 0.72밀리몰) 및 (R)-디-tert-부틸5-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)-1H-인돌-1,2-디포메이트 (240.0밀리크램, 0.36밀리몰)를 가하여, 실온에서 12시간 교반한다.
반응액에 물을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트로 추출 (20밀리리터Х3회)한다. 유기상을 합치고, 유기상을 먼저 포화식염수로 세척(10밀리리터Х3회)한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/1). 노란색의 고체인 (S)-디-tert-부틸5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-1H-인돌-1,2-디포메이트 65밀리크램 (수율: 24.4％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.92min, [M+H]+＝741.20.
단계 D: (S)-5-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-1 H -인돌-2-포름산의 합성
Figure pct00101
디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-디-tert-부틸5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-1H-인돌-1,2-디포메이트(65밀리크램, 0.09밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다.
반응액을 공기욕에서 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 노란색의 고체인 (S)-5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-1H-인돌-2-포름산 7밀리크램 (수율: 11.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.88min, [M+H]+＝585.10. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.85(s, 1H), 11.70(s, 1H), 10.03(s, 1H), 7.98(d, J＝8.3Hz, 2H), 7.68(dd, J＝8.3, 2.1Hz, 1H), 7.49(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.40-7.24(m, 6H), 7.19(dd, J＝13.7, 6.6Hz, 1H), 7.04(d, J＝1.8Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 5.74(dd, J＝10.1,4.9Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.52(dd, J＝14.1, 10.4Hz, 1H), 3.42(dd, J＝14.0, 4.8Hz, 1H), 2.52(s, 3H).
실시예 16
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 에톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00102
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5-브로모-6-에톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00103
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(0.5그램, 1.6밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산칼륨(442밀리크램, 3.2밀리몰) 및 요오드에탄(380밀리크램, 2.4밀리몰)을 가하여, 실온에서 3시간 교반한다.
반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트로 추출(30밀리리터Х3회)하고, 유기상을 합쳐, 유기상을 먼저 포화식염수(20밀리리터Х3회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/4), 백색의 고체인 5-브로모-6-에톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 280밀리크램(수율: 51.3％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.06min, [M+H]+＝341/339.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6- 에톡시 -2-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00104
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-6-에톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(280밀리크램, 0.82밀리몰), 1-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온(280밀리크램, 1.0밀리몰) 및 탄산나트륨(180밀리크램, 1.7밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 혼합용매(10밀리리터, DME:EtOH:H2O＝8 :1 : 1)를 가하고, 질소가스로 교체하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착화합물(59밀리크램, 0.07밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 90℃까지 승온시켜 2h 반응시킨다.
반응액을 실온까지 냉각시키고, 규조토를 깔아서 여과하고, 여과케이크를 에틸아세테이트(30밀리리터Х2회)로 세척하고, 여과액 및 세척액을 합쳐, 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물에 물(50밀리리터)을 가하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/2). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-에톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 120밀리크램(수율: 50.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.12min, [M+H]+＝413.12.
단계 C: 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-에톡시피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00105
0
Figure pct00106
에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-에톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(120밀리크램, 0.29밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(1.5그램, 2.9밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-에톡시피리다진-3(2H)-온 64밀리크램(수율: 75.6％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.41min, [M+H]+＝293.09.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 에톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00107
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-에톡시피리다진-3(2H)-온(64밀리크램, 0.22밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(170밀리크램, 0.33밀리몰) 및 탄산칼륨(61밀리크램, 0.44밀리몰)을 가하여, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하여, 유기상을 합쳐서, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 58밀리크램(수율: 43.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.67min, [M+H]+＝616.18.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 에톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00108
디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(58밀리크램, 0.09밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다.
반응액을 공기욕에서 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄 및 n-헥산으로 펄핑 정제하여, 노란색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 19밀리크램(수율: 36.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.08min, [M+H]+＝560.08. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.76(s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.02(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.92(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.79-7.67(m, 3H), 7.51(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.38-7.25(m, 4H), 7.21(d, J＝6.4Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.77(dd, J＝9.8, 5.1Hz, 1H), 4.10(dd, J＝17.0, 7.0Hz, 2H), 3.44(ddd, J＝22.3, 18.9, 11.2Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 1.15(t, J＝7.0Hz, 3H).
실시예 17
(S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐-N-(4-암모니아설포닐페닐)프로피온아미드의 합성
Figure pct00109
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)- 메틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피오네이트의 합성
Figure pct00110
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(4.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-에톡시피리다진-3(2H)-온(230밀리크램, 0.83밀리몰)과 (R)-메틸2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피오네이트(450밀리크램, 1.2밀리몰), 그리고 탄산칼륨(230밀리크램, 1.67밀리몰)을 가하여, 실온에서 6시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출하여, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-메틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피오네이트 270밀리크램(수율: 74.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.08min, [M+H]+＝441.09.
단계 B: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온산의 합성
Figure pct00111
6N염산용액(10.0밀리리터)에 (S)-메틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피오네이트(270밀리크램, 0.61밀리몰)를 용해시킨다. 그리고 50℃까지 승온시켜 12시간 정온 교반한다.
반응액에 포화탄산수소나트륨 용액을 가하여 반응을 ??칭하고, pH가 약산성으로 되게 조절한다. 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 노란색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산 240밀리크램(수율: 92.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.87min, [M+H]+＝427.05.
단계 C: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐-N-(4-암모니아설포닐페닐)프로피온아미드의 합성
Figure pct00112
질소가스 보호 하에, 에틸아세테이트(2.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산(33밀리크램, 0.12밀리몰)과 설폰아미드(52밀리크램, 0.35밀리몰) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2밀리리터)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(0.2밀리리터, 50％에틸아세테이트 용액)을 가하여, 70℃에서 15시간 정온 교반한다.
반응액에 물(10밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐-N-(4-암모니아설포닐페닐)프로피온아미드 6밀리크램(수율: 15.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.81min, [M+H]+＝581.06.
실시예 18
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤젠설폰산의 합성
Figure pct00113
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (2R, 2'S )- N,N '- (디티오(4,1-페닐렌))비스 (2- 클로로 -3- 페닐프로피온아미드 )의 합성
Figure pct00114
건조된 테트라히드로푸란(40.0밀리리터)에 D-페닐젖산(0.6그램, 3.6밀리몰)을 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 반응액에 염화티오닐(0.8밀리리터, 10.8밀리몰)을 천천히 적하하고, 30분 후에 적하를 완료시키고, 가열하여 70℃까지 승온시켜, 5시간 정온 교반하고, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 회전 건조시키며, 오일 펌프로 진공을 15분간 만든 후, THF로 용해시켜, 용액 A로 배합시킨다. 건조된 테트라히드로푸란(20.0밀리리터)에 4,4'-디티오디페닐아민(890밀리크램, 3.6밀리몰), 디이소프로필에틸아민(2밀리리터, 10.8밀리몰)을 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 해당 혼합액에 용액 A를 천천히 적하하여, 빙수욕에서 1시간 교반하며, 그 후에 LCMS로 반응이 완료될 때까지 감시한다.
반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/4), 노란색의 고체인 (2R, 2'S)-N,N'-(디티오(4,1-페닐렌))비스(2-클로로-3-페닐프로피온아미드) 1.2그램(수율: 38.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.72min, [M+H]+＝581.08.
단계 B: (R)-4-(2-클로로-3-페닐프로피온아미드)벤젠설폰산의 합성
Figure pct00115
아세토니트릴(10.0밀리리터)에 (2R, 2'S)-N,N'-(디티오(4,1-페닐렌))비스(2-클로로-3-페닐프로피온아미드)(300밀리크램, 0.52밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 30％의 과산화수소(2.0밀리리터)를 가한다. 50℃에서 5시간 정온 교반한다.
반응액에 포화탄산수소나트륨 용액을 가하여 반응을 ??칭하고, pH가 약산성으로 되게 조절한다. 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 노란색의 고체인 (R)-4-(2-클로로-3-페닐프로피온아미드)벤젠설폰산 300밀리크램(수율: 86.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝6.83min, [M-H]-＝337.95.
단계 C: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤젠설폰산의 합성
Figure pct00116
N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-에톡시피리다진-3(2H)-온(33밀리크램, 0.12밀리몰) 및 탄산칼륨(33밀리크램, 0.24밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 요오드화칼륨(40밀리크램, 0.24밀리몰) 및 (R)-4-(2-클로로-3-페닐프로피온아미드)벤젠설폰산(40밀리크램, 0.18밀리몰)을 가한다. 50℃에서 40시간 정온 교반한다.
반응액에 물(10밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 노란색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤젠설폰산 16밀리크램(수율: 23.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝7.96min, [M+H]+＝582.12.
실시예 19
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00117
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00118
실온에서, 빙초산(50.0밀리리터)에 브로모말레산 무수물(2.00그램, 11.3밀리몰) 및 4-메톡시벤질하이드라진염산염(2.13그램, 11.3밀리몰)을 가하여, 100℃에서 3시간 반응한다.
반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 반응액을 물에 부어 넣고, 다량의 고체가 석출되면, 잠시 교반한 후 흡입 여과하고, 여과케이크를 물로 세척하고, 여과케이크를 열건조시켜, 담황색의 고체인 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 1.50그램을 얻고, 정제없이 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝3.44min, [M+H]+＝311.03.
단계 B: 5-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00119
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(15.0밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(1.50그램, 4.82밀리몰) 및 탄산칼륨(2.66그램, 19.29밀리몰)을 가하고, 80℃에서 15분간 교반하고, 해당 온도에서, 요오드메탄(1.2밀리리터)을 가하여, 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/3). 백색의 고체인 5-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 1.10그램(수율: 70.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.87min, [M+H]+＝325.01.
단계 C: 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르의 합성
Figure pct00120
실온에서, 삼구 플라스크에 2-브로모-4-클로로아세토페논(5.00그램, 21.41밀리몰), 비스(피나콜토)보론(8.16그램, 32.12밀리몰) 및 아세트산칼륨(4.20그램, 42.82밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,4-디옥산(60.0밀리리터)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (1.75그램, 2.14밀리몰), 질소가스로 교체하고, 80℃까지 승온시켜 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 규조토를 깔고 흡입 여과하고, 여과케이크를 에틸아세테이트로 세척하고, 여과액을 에틸아세테이트(80밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 먼저 포화식염수(50밀리리터Х2회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/50). 노란색의 고체인 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르 2.1그램(수율: 35.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.26min, [M-H]-＝279.08.
단계 D: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00121
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(1.10그램, 3.39밀리몰), 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르(949밀리크램, 3.39밀리몰) 및 탄산나트륨(718밀리크램, 6.78밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 혼합용매(10밀리리터, 1,2-디메톡시에탄:에탄올:물＝8:1:1)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(249밀리크램, 0.34밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 90℃까지 승온시켜 1시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 676밀리크램(수율: 50.2％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.99min, [M+H]+＝399.07.
단계 E: 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00122
0
Figure pct00123
에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(676밀리크램, 1.70밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(7.46그램, 13.60밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온 238밀리크램(수율: 50.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.23min, [M+H]+＝279.08.
단계 F: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00124
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(50밀리크램, 0.18밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(113밀리크램, 0.22밀리몰) 및 탄산칼륨(50밀리크램, 0.36밀리몰)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 75밀리크램(수율: 66.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.53min, [M+H]+＝602.13.
단계 G: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00125
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 (75밀리크램, 0.12밀리몰)를 가하고, 트리플루오로아세트산(0.25밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)로 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하고, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 50밀리크램(수율: 76.5％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.98min, [M-H]-＝544.10. 1H NMR(500MHz, DMSO) δ 12.79(s, 1H), 10.52(s, 1H), 7.99(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.91(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.72(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.69(dd, J＝8.3, 2.1Hz, 1H), 7.50(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.37-7.23(m, 4H), 7.19(t, J＝7.1Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.74(dd, J＝10.2, 4.9Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.52(dd, J＝14.1, 10.3Hz, 1H), 3.41(dd, J＝14.1,4.7Hz, 1H), 2.53(s, 3H).
실시예 20
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-( 사이클로프로필메톡시 )-6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00126
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5- 브로모 -6-( 사이클로프로필메톡시 )-2-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00127
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(15.0밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(1.50그램, 4.82밀리몰) 및 탄산칼륨(2.66그램, 19.29밀리몰)을 가하여, 80℃에서 15분간 교반하고, 해당 온도에서, 브로모메틸사이클로프로판(1.8밀리리터)을 가하여, 30분간 계속 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/3). 백색의 고체인 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 1.32그램(수율: 74.9％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.20min, [M+H]+＝365.39.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-( 사이클로프로필메톡시 )-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00128
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(1.32그램, 3.61밀리몰), 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르(1.01그램, 3.61밀리몰) 및 탄산나트륨(765밀리크램, 7.22밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 혼합용매(10밀리리터, 1,2-디메톡시에탄:에탄올:물＝8:1:1)를 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(263.2밀리크램, 0.36밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하여, 90℃까지 승온시켜 1시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 685밀리크램(수율: 43.2％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.26min, [M+H]+＝439.13.
단계 C: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00129
0
Figure pct00130
에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (685밀리크램, 1.56밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(6.85그램, 12.59밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리다진-3(2H)-온 223밀리크램(수율: 44.8％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.59min, [M+H]+＝319.04.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-( 사이클로프로필메톡시 )-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00131
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리다진-3(2H)-온(50밀리크램, 0.16밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(100밀리크램, 0.19밀리몰) 및 탄산칼륨(44밀리크램, 0.32밀리몰)을 가하여, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(사이클로프로필메톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 63밀리크램(수율: 62.5％) 을 얻었다. LCMS:RT＝4.77min, [M+H]+＝642.19.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-( 사이클로프로필메톡시 )-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00132
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(사이클로프로필메톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(63밀리크램, 0.10밀리몰)을 가하고, 트리플루오로아세트산(0.25밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄 (1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(사이클로프로필메톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 50밀리크램(수율: 85.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.20min, [M-H]-＝584.14.
실시예 21
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-(2- 메톡시에톡시 )-6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00133
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5- 브로모 -2-(4-메톡시벤질)-6-(2- 메톡시에톡시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00134
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(5.0밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(500밀리크램, 1.61밀리몰) 및 탄산칼륨(900밀리크램, 6.52밀리몰)을 가하고, 80℃에서 15분간 교반하고, 해당 온도에서, 2-브로모에틸메틸에테르(0.6밀리리터)를 가하여, 30분간 계속 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/3). 백색의 고체인 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-6-(2-메톡시에톡시)피리다진-3(2H)-온 333밀리크램(수율: 55.9％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.81min, [M+H]+＝369.03.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-2-(4-메톡시벤질)-6-(2- 메톡시에톡시 )피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00135
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-6-(2-메톡시에톡시)피리다진-3(2H)-온(333밀리크램, 0.90밀리몰), 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르(253밀리크램, 0.90밀리몰) 및 탄산나트륨(192밀리크램, 1.81밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 혼합용매(10밀리리터, 1,2-디메톡시에탄:에탄올:물＝8:1:1)를 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(74밀리크램, 0.09밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하여, 90℃까지 승온시켜 1시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-6-(2-메톡시에톡시)피리다진-3(2H)-온 186밀리크램(수율: 46.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.97min, [M+H]+＝443.15.
단계 C: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00136
0℃에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-6-(2-메톡시에톡시)피리다진-3(2H)-온(186밀리크램, 0.42밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(2.30그램, 4.20밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리다진-3(2H)-온 89밀리크램(수율: 66.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.25min, [M+H]+＝323.10.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-(2- 메톡시에톡시 )-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00137
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리다진-3(2H)-온(89밀리크램, 0.28밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(160밀리크램, 0.30밀리몰) 및 탄산칼륨(77밀리크램, 0.56밀리몰)을 가하여, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(2-메톡시에톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 140밀리그램(수율: 78.6％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.52min, [M+H]+＝646.20.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-(2- 메톡시에톡시 )-6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00138
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(2-메톡시에톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(140밀리크램, 0.22밀리몰)을 가하고, 트리플루오로아세트산(0.25밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(2-메톡시에톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 68밀리크램(수율: 52.4％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.96min, [M-H]-＝588.10. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.71(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.02(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.90(d, J＝7.0Hz, 2H), 7.72(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.69(dd, J＝8.4, 2.1Hz, 1H), 7.49(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 4H), 7.23-7.16(m, 1H), 6.89(s, 1H), 5.75(dd, J＝9.9, 5.1Hz, 1H), 4.19-4.07(m, 2H), 3.53-3.42(m, 4H), 3.12(s, 3H), 2.54(s, 3H).
실시예 22
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 이소프로폭시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00139
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5-브로모-6-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00140
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(5.0밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(500밀리크램, 1.61밀리몰) 및 탄산칼륨(900밀리크램, 6.52밀리몰)을 가하고, 80℃에서 15분간 교반하며, 해당 온도에서, 2-요오드메탄(0.6밀리리터)을 가하여, 30분간 계속 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하고 유기상을 합쳐, 유기상을 먼저 포화식염수(50밀리리터Х2회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/3). 백색의 고체인 5-브로모-6-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 212밀리크램(수율: 37.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.21min, [M+H]+＝353.02.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-이소프로필-2-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00141
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-6-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(212밀리크램, 0.60밀리몰), 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르(169밀리크램, 0.60밀리몰) 및 탄산나트륨(128밀리크램, 1.20밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 혼합용매(10밀리리터, 1,2-디메톡시에탄:에탄올:물＝8:1:1)를 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(49밀리크램, 0.06밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 90℃까지 승온시켜 1시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 127밀리크램(수율: 50.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.24min.
단계 C: 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-이소프로필피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00142
0℃에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(127밀리크램, 0.30밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(1.64그램, 2.99밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-이소프로필피리다진-3(2H)-온 47밀리크램(수율: 50.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.55min, [M+H]+＝307.08.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 이소프로폭시 -6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00143
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-이소프로필피리다진-3(2H)-온(47밀리크램, 0.15밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(89밀리크램, 0.17밀리몰) 및 탄산칼륨(43밀리크램, 0.31밀리몰)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-이소프로폭시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 80밀리크램(수율: 86.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.85min, [M+H]+＝630.15.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 이소프로폭시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00144
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-이소프로폭시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(80밀리크램, 0.13밀리몰)를 가하고, 트리플루오로아세트산(0.25밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-이소프로폭시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 40밀리크램(수율: 53.6％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.16min, [M-H]-＝572.07. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ12.72(s, 1H), 10.50(s, 1H), 8.01(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.90(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.72(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.69(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.47(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.28(d, J＝4.4Hz, 4H), 7.19(dt, J＝8.7, 4.4Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 5.77(dd, J＝8.7, 6.2Hz, 1H), 4.85(dt, J＝12.4, 6.1Hz, 1H), 3.43(dd, J＝7.4, 3.2Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 1.10(dd, J＝9.9, 6.2Hz, 6H).
실시예 23
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00145
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5- 브로모 -2-(4-메톡시벤질)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00146
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(5.0밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(350밀리크램, 1.13밀리몰) 및 탄산칼륨(535밀리크램, 3.88밀리몰)을 가하고, 80℃에서 15분간 교반하며, 해당 온도에서, 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄설포네이트(0.6밀리리터)을 가하여, 30분간 계속 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝2/5). 백색의 고체인 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3(2H)-온 123밀리크램(수율: 27.4％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.04min, [M+H]+＝392.97.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-2-(4-메톡시벤질)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00147
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3(2H)-온(123밀리크램, 0.31밀리몰), 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르(88밀리크램, 0.32밀리몰) 및 탄산나트륨(66밀리크램, 0.62밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 혼합용매(10밀리리터, 1,2-디메톡시에탄:에탄올:물＝8:1:1)를 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(22밀리크램, 0.03밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 90℃까지 승온시켜 1시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/3). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3(2H)-온 64밀리크램(수율: 45.2％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.15min, [M+H]+＝467.09.
단계 C: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00148
0℃에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3(2H)-온(64밀리크램, 0.14밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(751밀리크램, 1.37밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3(2H)-온 30밀리크램(수율: 64.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.57min, [M+H]+＝347.04.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00149
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3(2H)-온(30밀리크램, 0.09밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(69밀리크램, 0.13밀리몰) 및 탄산칼륨(24밀리크램, 0.18밀리몰)을 가하여, 실온에서 밤새 반응시킨다..
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 80밀리크램(수율: 55.6％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.60min, [M+H]+＝670.18.
단계 E: (S)-4-2-4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00150
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(30밀리크램, 0.05밀리몰)를 가하고, 트리플루오로아세트산(0.25밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세테트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-2-4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 14밀리크램(수율: 45.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.08min, [M-H]-＝612.06. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ12.71(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.10(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.91(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.78-7.67(m, 3H), 7.52(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.37-7.24(m, 4H), 7.19(t, J＝6.3Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 5.75(dd, J＝9.8, 5.3Hz, 1H), 4.70(q, J＝8.8Hz, 2H), 3.55(dd, J＝14.2, 10.2Hz, 1H), 3.42(dd, J＝14.2, 4.9Hz, 1H), 2.53(s, 3H).
실시예 24
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3-( 옥세탄 -3- 일옥시 )- 피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00151
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5- 브로모 -2-(4-메톡시벤질)-6-( 옥세탄 -3- 일옥시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00152
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(5.0밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(500밀리크램, 1.61밀리몰) 및 탄산칼륨(890밀리크램, 6.45밀리몰)을 가하고, 100℃에서 15분간 교반하고, 해당 온도에서, 3-p-톨루엔설포닐옥시옥세탄(1.47그램, 6.44밀리몰)을 가하여, 밤새 계속 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 백색의 고체인 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3(2H)-온 330밀리크램(수율: 55.9％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.62min, [M+H]+＝367.03.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-2-(4-메톡시벤질)-6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00153
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3(2H)-온(330밀리크램, 0.90밀리몰), 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르(252밀리크램, 0.90밀리몰) 및 탄산나트륨(191밀리크램, 1.80밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 혼합용매(10밀리리터, 1,2-디메톡시에탄:에탄올:물＝8:1:1)를 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(66밀리크램, 0.09밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 90℃까지 승온시켜 1시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/3). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3(2H)-온 80밀리크램(수율: 20.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.82min, [M+H]+＝441.08.
단계 C: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-( 옥세탄 -3- 일옥시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00154
0℃에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3(2H)-온(80밀리크램, 0.18밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(790밀리크램, 1.44밀리몰)을을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3(2H)-온 30밀리크램(수율: 50.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.09min, [M+H]+＝321.07.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3-( 옥세탄 -3-일옥시)-피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00155
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리다진-3(2H)-온(30밀리크램, 0.09밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(69밀리크램, 0.13밀리몰) 및 탄산칼륨(24밀리크램, 0.18밀리몰)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-(옥세탄-3-일옥시)-피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 80밀리크램(수율: 77.8％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.38min, [M+H]+＝644.16.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00156
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-(옥세탄-3-일옥시)-피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(45밀리크램, 0.07밀리몰)를 가하고, 트리플루오로아세트산(0.25밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세테트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-(옥세탄-3-일옥시)-피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 11밀리크램(수율: 26.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.82min, [M-H]-＝586.07. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 12.70(s, 1H), 10.48(s, 1H), 8.05(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.90(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.55(d, J＝2.0Hz, 1H), 7.31-7.23(m, 4H), 7.23-7.16(m, 1H), 6.98(s, 1H), 5.73(dd, J＝8.9, 6.3Hz, 1H), 5.25-5.21(m, 1H), 4.72(t, J＝6.6Hz, 2H), 4.30(dd, J＝7.4, 5.2Hz, 2H), 3.41-3.35(m, 2H), 2.60(s, 3H).
실시예 25
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-( 디플루오로메톡시 )-6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00157
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5- 브로모 -6-( 디플루오로메톡시 )-2-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00158
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(5.0밀리리터)에 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(600밀리크램, 1.93밀리몰) 및 탄산칼륨(1.07그램, 7.72밀리몰)을 가하고, 100℃에서 15분간 교반하고, 해당 온도에서, 에틸디플루오로브로모아세테이트(1.0밀리리터)를 가하여, 1시간 계속 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 백색의 고체인 5-브로모-6-(디플루오로메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 270밀리크램(수율: 38.9％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.92min, [M+H]+＝360.97.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-( 디플루오로메톡시 )-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00159
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-6-(디플루오로메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(270밀리크램, 0.75밀리몰), 6-아세틸-3-클로로페닐보론산피나콜에스테르(210밀리크램, 0.75밀리몰) 및 탄산나트륨(160밀리크램, 1.50밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 혼합용매(10밀리리터, 1,2-디메톡시에탄:에탄올:물＝8:1:1)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(59밀리크램, 0.08밀리몰)을 가하고, 질소가스로 교체하고, 90℃까지 승온시켜 1시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/3). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 110밀리크램(수율: 33.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.08min, [M+H]+＝435.07.
단계 C: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-( 디플루오로메톡시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00160
0℃에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(110밀리크램, 0.25밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(1.10그램, 2.00밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리다진-3(2H)-온 50밀리크램(수율: 64.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.47min, [M+H]+＝315.02.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-( 디플루오로메톡시 )-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00161
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 고체의 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리다진-3(2H)-온(50밀리크램, 0.16밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(92밀리크램, 0.18밀리몰) 및 탄산칼륨(44밀리크램, 0.32밀리몰)을 가하여, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(디플루오로메톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 55밀리크램(수율: 56.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.54min, [M+H]+＝638.14.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00162
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(디플루오로메톡시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(55밀리크램, 0.09밀리몰)을 가하고, 트리플루오로아세트산(0.25밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세테트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-(옥세탄-3-일옥시)-피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 20밀리크램(수율: 38.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.04min, [M-H]-＝580.04. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ12.74(s, 1H), 10.59(s, 1H), 8.12(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.91(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.76(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.72(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.57(d, J＝1.9Hz, 1H), 7.36(t, J＝62.5Hz, 1H), 7.35-7.25(m, 4H), 7.19(dd, J＝12.2, 5.1Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 5.75(dd, J＝10.2, 5.0Hz, 1H), 3.52(dd, J＝14.1, 10.5Hz, 1H), 3.41(dd, J＝14.3, 4.8Hz, 1H), 2.57(s, 3H).
실시예 26
(S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐-N-(퀴녹살린-6-일)프로피온아미드의 합성
Figure pct00163
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (R)-메틸3-페닐-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)부티레이트
Figure pct00164
디클로로메탄(25.0밀리리터)에 (R)-메틸2-하이드록시-3-페닐부티레이트(3.00그램, 14.41밀리몰)를 용해시켜, 2,6-디메틸피리딘(2.0밀리리터)을 가하고, 뒤이어 영하 10℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.0밀리리터)을 천천히 가하여, 30분간 교반하면서 반응시킨다
반응액에 물(30밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭하고, 반응액에 에틸아세테이트(100밀리리터)를 가하며, 혼합액을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝20/1). 무색의 오일상의 (R)-메틸3-페닐-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)부티레이트 2.0그램(수율: 42.4％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.43min.
단계 B: (S)- 메틸2 -(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐부티레이트의 합성
Figure pct00165
에틸아세테이트(6.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(200밀리크램, 0.50밀리몰) 및 인산칼륨(425밀리크램, 2.00밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 (R)-메틸3-페닐-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)부티레이트(204밀리크램, 0.60밀리몰)를 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반한다.
반응액에 물(1밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한다. 에틸아세테이트(50밀리리터)를 가하고, 혼합액을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/1). 노란색의 고체인 (S)-메틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐부티레이트 110밀리크램(수율: 46.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.29min, [M+H]+＝469.06.
단계 C: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐부티르산의 합성
Figure pct00166
6N HCl(4.0밀리리터)에 (S)-메틸2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐부티레이트(110밀리크램, 0.23밀리몰)를 용해시킨다. 90℃에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 영하 10℃까지 냉각시키고, 6N NaOH를 이용하여 pH값이 3-4 되게 조절한다. 에틸아세테이트(30밀리리터)를 가하고, 혼합액을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 세척하며, 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 노란색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐부티르산 100밀리크램을 얻었다. 정제없이 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝3.97min, [M+H]+＝441.10.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-4-페닐부탄아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00167
실온에서, 에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐부티르산(100밀리크램, 0.23밀리몰), tert-부틸4-아미노벤조에이트(53밀리크램, 0.27밀리몰)를 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.1밀리리터)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(0.5밀리리터)을 가한다. 반응액을 50℃까지 가열시켜, 4시간 교반한다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/3). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-4-페닐부탄아미드)벤조에이트 100밀리크램(수율: 69.6%)을 얻었다. LCMS:RT＝4.64min, [M+H]+＝616.20.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-4-페닐부탄아미드)벤조산의 합성
Figure pct00168
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-4-페닐부탄아미드)벤조에이트(100밀리크램, 0.16밀리몰)를 가하고, 트리플루오로아세트산(0.25밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세테트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-4-페닐부탄아미드)벤조산 70밀리크램(수율: 78.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.05min, [M-H]-＝558.06. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.72(s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.03(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.90(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.76-7.68(m, 3H), 7.58(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.33-7.21(m, 4H), 7.19(t, J＝7.2Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 5.38(dd, J＝10.2, 4.4Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 2.67(t, J＝7.8Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.45-2.14(m, 2H).
실시예 27
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-클로로벤조산의 합성
Figure pct00169
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)- 메틸4 -2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-클로로벤조에이트의 합성
Figure pct00170
실온에서, 에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산 (40밀리크램, 0.09밀리몰), 메틸2-클로로-4-아미노-벤조에이트(21밀리크램, 0.11밀리몰)를 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.05밀리리터)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(0.2밀리리터)을 가한다. 반응액을 50℃까지 가열시켜, 4시간 교반한다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-메틸4-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-클로로벤조에이트 35밀리크램(수율: 66.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.31min, [M+H]+＝594.05.
단계 B: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-클로로벤조산의 합성
Figure pct00171
메탄올(2.0밀리리터)에 (S)-메틸4-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-클로로벤조에이트(35밀리크램, 0.06밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수산화리튬 일수화물(5밀리크램, 0.11밀리몰)의 수용액(1.0밀리리터)을 가하여, 50℃에서 밤새 교반한다.
반응액에 묽은 염산용액(1.0몰/리터)을 천천히 적하하여 pH값이 3-4 되게 조절한다. 에틸아세테이트(50밀리리터)를 가하고, 혼합액을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 세척하며, 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝2/1). 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-클로로벤조산 6밀리크램(수율: 17.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.08min, [M-H]-＝578.04.
실시예 28
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-메톡시벤조산의 합성
Figure pct00172
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)- 메틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-메톡시벤조에이트의 합성
Figure pct00173
실온에서, 에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산 (40밀리크램, 0.09밀리몰), 메틸2-메톡시-4-아미노벤조에이트(22밀리크램, 0.12밀리몰)를 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.05밀리리터)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(0.2밀리리터)을 가한다. 반응액을 50℃까지 가열시켜, 4시간 교반한다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 먼저 포화식염수(10밀리리터Х2회)로, 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-메틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-메톡시벤조에이트 50밀리크램(수율: 94.2％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.09min, [M+H]+＝590.11.
단계 B: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-메톡시벤조산
Figure pct00174
메탄올(2.0밀리리터)에 (S)-메틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-메톡시벤조에이트(50밀리크램, 0.08밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수산화리튬 일수화물(8.4밀리크램, 0.16밀리몰)의 수용액(1.0밀리리터)을 가하여, 50℃에서 4시간 교반한다.
반응액에 묽은 염산용액(1.0몰/리터)을 천천히 적하하여 pH값이 3-4 되게 조절한다. 에틸아세테이트(50밀리리터)를 가하고, 혼합액을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 세척하며, 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝2/1). 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-메톡시벤조산 6밀리크램(수율: 13.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.93min, [M-H]-＝574.09.
실시예 29
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-하이드록시벤조산의 합성
Figure pct00175
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)- 메틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-하이드록시벤조에이트의 합성
Figure pct00176
실온에서, 에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산 (40밀리크램, 0.09밀리몰), 2-하이드록시-4-아미노벤조에이트 메틸(19밀리크램, 0.12밀리몰)을 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.05밀리리터)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(0.2밀리리터)을 가한다. 반응액을 50℃까지 가열시켜, 4시간 교반한다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 먼저 포화식염수(10밀리리터Х2회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-메틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-하이드록시벤조에이트 6밀리크램(수율: 55.6％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.27min, [M-H]-＝576.23.
단계 B: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-하이드록시벤조산의 합성
Figure pct00177
메탄올(2.0밀리리터)에 (S)-메틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-하이드록시벤조에이트(30밀리크램, 0.05밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수산화리튬 일수화물(5밀리크램, 0.11밀리몰)의 수용액(1.0밀리리터)을 가한다. 50℃에서 4시간 교반한다.
반응액에 묽은 염산용액(1.0몰/리터)을 천천히 적하하여 pH값이 3-4 되게 조절한다. 에틸아세테이트(50밀리리터)를 가하고, 혼합액을 포화식염수(10밀리리터Х3회)세척하며, 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝2/1). 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-2-하이드록시벤조산 5밀리크램(수율: 17.9％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.36min, [M-H]-＝560.07.
실시예 30
(S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-N-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00178
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-N-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00179
실온에서, 에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산(40밀리크램, 0.09밀리몰), 6-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온(18밀리크램, 0.12밀리몰)을 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.05밀리리터)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(0.2밀리리터)을 가한다. 반응액을 50℃까지 가열시켜, 4시간 교반한다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)-3-페닐프로피온아미드 10밀리크램(수율: 19.6％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.80min, [M-H]-＝567.07. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ13.15(s, 1H), 10.59(s, 1H), 8.00(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.89(d, J＝1.9Hz, 1H), 7.84(d, J＝8.6Hz, 1H), 7.69(dd, J＝8.3, 2.1Hz, 1H), 7.57(dd, J＝8.6, 2.0Hz, 1H), 7.50(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 4H), 7.19(t, J＝7.5Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.70(dd, J＝9.8, 5.1Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.52-3.38(m, 2H), 2.53(s, 3H).
실시예 31
(S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00180
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)-2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3-페닐프로피온아미드의 합성
Figure pct00181
실온에서, 에틸아세테이트 용액(3.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산 (40밀리크램, 0.09밀리몰), 6-아미노-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논(18밀리크램, 0.12밀리몰)을 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.05밀리리터)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(0.2밀리리터)을 가한다. 반응액을 50℃까지 가열시켜, 4시간 교반한다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 순수한 에틸아세테이트). 담황색의 고체인 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3-페닐프로피온아미드 15밀리크램(수율: 29.2％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.79min, [M-H]-＝570.17. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ10.03(s, 1H), 7.99(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.69(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.49(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.33-7.25(m, 5H), 7.18(t, J＝6.7Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.78(d, J＝8.5Hz, 1H), 5.69(dd, J＝10.3, 4.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.49(dd, J＝13.9, 10.6Hz, 1H), 3.38(dd, J＝14.2, 4.7Hz, 1H), 2.84(t, J＝7.5Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 2.45-2.39(m, 2H).
실시예 32
(S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2- 프로피오닐페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00182
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 1-(2-브로모-4-클로로페닐)프로판-1-온의 합성
Figure pct00183
공지된 방법(Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(46), 8729-8732)을 사용하여, 2밀리리터의 테트라히드로푸란에 2-브로모-4-클로로-1-요오드벤젠(2.00그램, 6.30밀리몰)을 용해시키고, -20℃까지 냉각시켜, 이소프로필염화마그네슘의 n-헥산용액(2M농도)(4.1밀리리터, 8.2밀리몰)을 적하하여, 해당 온도에서 1시간 교반한다.
2밀리리터의 테트라히드로푸란에 프로피오닐 클로라이드(716마이크로리터, 8.20밀리몰), 염화리튬(23밀리크램, 378마이크로몰), 염화제1구리(19밀리크램, 189마이크로몰) 및 삼염화알루미늄(25밀리크램, 189마이크로몰)을 가하고, 실온에서 균일하게 교반하고, 빙수욕에서 냉각시키고, 상기 혼합액에 미리 1시간 동안 반응시킨 상기 반응액을 천천히 적하하며, 완료되면 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응액에 포화염화암모늄용액 40밀리리터를 가하여 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출(40밀리리터Х3회)하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 먼저 포화식염수(50밀리리터)로 세척하며, 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝20/1). 무색 투명한 액체인 1-(2-브로모-4-클로로페닐)프로판-1-온 1.37그램(수율: 87.8％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.30min, 분자 이온 피크 미검출.
단계 B: 1-(4- 클로로 -2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)프로판-1-온의 합성
Figure pct00184
질소가스 보호 하에, 1-(2-브로모-4-클로로페닐)프로판-1-온(1.37그램, 5.53밀리몰) 및 비스(피나콜토)디보론(2.83그램, 11.1밀리몰), 아세트산칼륨(1.09그램, 11.1밀리몰)의 1,4-디옥산(21밀리리터)용액에 Pd(dppf)2Cl2 .2CH2Cl2(227밀리크램, 0.28밀리몰)을 가하고, 해당 혼합액을 80℃에서 3시간 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트로 추출(50밀리리터Х2회)하고, 유기상을 합쳐, 물(50밀리리터)과 포화식염수(50밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝10/1). 담황색의 고체인 1-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-온 1.0그램(수율: 61.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.46min, [M+H]+＝293.13.
단계 C: 5-(5- 클로로 -2- 프로피오닐페닐 )-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00185
질소가스 보호 하에, 1-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-온(268밀리크램, 0.91밀리몰), 5-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(269밀리크램, 0.83밀리몰), 탄산나트륨(176밀리크램, 1.66밀리몰)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(5.6밀리리터)용액에 에탄올(0.7밀리리터), 물(0.7밀리리터)과 Pd(dppf)2Cl2(30밀리크램, 0.040밀리몰)을 가하고, 해당 혼합액을 90℃에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(30밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(40밀리리터)과 포화식염수(40밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝10/1-2/1). 담황색의 오일상 물질인 5-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 321밀리크램(수율: 94.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.11min, [M+H]+＝413.11.
단계 D: 5-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-6-메톡시피리다진-3(2 H) -온의 합성
Figure pct00186
빙수욕에서, 5-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(290밀리크램, 0.70밀리몰)의 아세토니트릴/물(4.7밀리리터/1.6밀리리터)용액에 질산암모늄세륨(3.09그램, 5.63밀리몰)을 가한다. 완료되면, 빙수욕을 제거하고, 실온에서 0.5시간 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(50밀리리터Х2회)과 포화식염수(50밀리리터)로 차례로 세척한다.무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝1.5/1-1/1.5). 백색의 고체인 5-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온 65밀리크램(수율: 31.8％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.42min, [M+H]+＝293.01.
단계 E: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(5- 클로로 -2- 프로피오닐페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00187
실온에서, 5-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(65밀리크램, 0.22밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(2.2밀리리터) 용액에 탄산칼륨(61밀리크램, 0.44밀리몰) 및 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(128밀리크램, 0.24밀리몰)를 가한다. 완료되면, 40℃에서 밤새 반응시킨다.
반응액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(50밀리리터Х2회)과 포화식염수(50밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝3/1). 무색의 오일상 물질인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 127밀리크램(수율: 94.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.68min, [M-H]-＝614.14.
단계 F: (S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2- 프로피오닐페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00188
실온에서, (S)-tert-부틸4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(170밀리크램, 0.28밀리몰)의 디클로로메탄(3.0밀리리터)용액에 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 가한다. 완료되면, 실온에서 0.5시간 반응시키고, 감압증발로 용매를 제거한다. 잔여물을 무수 에탄올(2.0밀리리터)로 용해시켜, n-헥산용액 40밀리리터에 천천히 적하하며, 다량의 고체가 석출된다. 감압여과하고, 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 110밀리크램(수율: 70.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.09min, [M-H]-＝559.15. 1H NMR(500MHz, DMSO)1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.75(bRs, 1H), 10.53(s, 1H), 7.97(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.91(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.73(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.67(dd, J＝8.3, 2.1Hz, 1H), 7.51(d, J＝2.0Hz, 1H), 7.36-7.26(m, 4H), 7.21(t, J＝7.1Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.72(dd, J＝10.3, 4.8Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.55(dd, J＝14.0, 10.3Hz, 1H), 3.40(dd, J＝14.0, 4.6Hz, 1H), 2.99(brs, 2H), 1.03(t, J＝7.1Hz, 3H).
실시예 33
4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-(4-(사이클로프로판포름아미드)페닐)프로피오닐아미노)벤조산의 합성
Figure pct00189
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-하이드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온산의 합성
Figure pct00190
0.5M의 황산 80밀리리터에 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온산(4.2그램, 20.0밀리몰)을 용해시키고, 빙수욕으로 냉각시켜, 해당 용액에 아질산나트륨용액(물 18밀리리터에 5.52그램이 용해됨, 80.0밀리몰)을 천천히 적하하고, 온도를 5℃으로 유지하면서, 3.5시간 반응시킨다. 반응액을 에틸아세테이트(100밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 포화식염수(80밀리리터)로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 조생성물인 2-하이드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온산을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다(수율: 61.0％). LCMS:RT＝2.99min, [M-H]-＝209.98.
단계 B: tert - 부틸4 -(2- 하이드록시 -3-(4- 니트로페닐 ) 프로피온아미드 ) 벤조에이트의 합성
Figure pct00191
질소가스 보호 하에, 2-하이드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온산 (2.59그램, 12.3밀리몰)의 테트라히드로푸란(61.5밀리리터)용액에 염화티오닐(1.8밀리리터, 24.5밀리몰)을 천천히 적하하고, 완료되면, 45℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 감압증발로 용매를 제거하고, 얻어진 잔여물을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다.
테트라히드로푸란 30밀리리터에 상기 조생성물을 용해시키고, 트리에틸아민(4.1밀리리터, 29.5밀리몰)을 가한 후, tert-부틸4-아미노벤조에이트용액(테트라히드로푸란 19밀리리터에 1.9그램이 용해됨, 9.84밀리몰)을 천천히 적하한다. 실온에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 물(50밀리리터)로 ??칭하고, 에틸아세테이트(100밀리리터Х2회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 포화식염수(50밀리리터)로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝3/1-2/1). 노란색의 고체인 tert-부틸4-(2-하이드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드)벤조에이트 1.1그램(수율: 23.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.11min, 분자 이온 피크 미검출.
단계 C: tert - 부틸4 -(3-(4- 니트로페닐 )-2-((4- 니트로페닐 ) 설포닐 ) 옥시 ) 프로피온아미드 )벤조에이트의 합성
Figure pct00192
실온에서, tert-부틸4-(2-하이드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드)벤조에이트(1.1그램, 2.85밀리몰)의 디클로로메탄(28.5밀리리터)용액에 트리에틸아민(1.2밀리리터, 8.6밀리몰)과 4-니트로벤젠설포닐클로라이드(947밀리크램, 4.3밀리몰)를 차례로 가한다. 완료되면, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응액을 디클로로메탄(100밀리리터)으로 희석하고, 물(50밀리리터)과 포화식염수(50밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝4/1-2/1). 노란색의 고체인 tert-부틸4-(3-(4-니트로페닐)-2-((4-니트로페닐)설포닐)옥시)프로피온아미드)벤조에이트 1.02그램(수율: 63.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.29min, 분자 이온 피크 미검출.
단계 D: tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-4-니트로페닐)프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00193
실온에서, tert-부틸4-(3-(4-니트로페닐)-2-((4-니트로페닐)설포닐)옥시)프로피온아미드)벤조에이트(585밀리크램, 1.02밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0밀리리터)용액에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(219밀리크램, 0.79밀리몰) 및 탄산칼륨(218밀리크램, 1.58밀리몰)을 가하여, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응액을 에틸아세테이트로 추출(50밀리리터Х2회)하고, 유기상을 합쳐, 물(40밀리리터Х2회)과 포화식염수(40밀리리터)로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝4/1-2/1). 노란색의 고체인 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-4-니트로페닐)프로피온아미드)벤조에이트 500밀리크램(수율: 63.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.46min, [M-H]-＝645.05.
단계 E: tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-(4-아미노페닐)프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00194
질소가스 보호 하에, tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-4-니트로페닐)프로피온아미드)벤조에이트(505밀리크램, 0.78밀리몰)의 메탄올(7.8밀리리터)용액에 아세트산(0.78밀리리터)과 환원 철분말(438밀리크램, 7.8밀리몰)을 차례로 가하고, 65℃까지 가열하여 1시간 반응시킨다.
반응액을 포화탄산수소나트륨으로 pH 8 되게 조절하고, 에틸아세테이트(100밀리리터)로 희석하며, 규조토를 거쳐 여과하여, 유기상을 물(40밀리리터)과, 포화식염수(40밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물이 바로 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-아미노페닐)프로피온아미드)벤조에이트의 조생성물이고, 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝4.00min, [M-H]-＝615.16.
단계 F: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-(4-(사이클로프로판포름아미드 )페닐)프로피오닐아미노)벤조산의 합성
Figure pct00195
질소가스 보호 하에, tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-아미노페닐)프로피온아미드)벤조에이트(65밀리크램, 0.11밀리몰)의 디클로로메탄(1.1밀리리터) 용액에 트리에틸아민(46마이크로리터, 0.33밀리몰) 및 사이클로프로필포르밀클로라이드(20마이크로리터, 0.22밀리몰)를 가하고, 실온에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 물(1밀리리터)로 ??칭하고, 디클로로메탄(50밀리리터)로 희석하며, 물(30밀리리터)과 포화식염수(30밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 조생성물을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝4.28min, [M+H]+＝685.23.
디클로로메탄(1.0밀리리터)에 상기 조생성물을 용해시켜, 트리플루오로아세트산(0.2밀리리터)을 가하고, 실온에서 45분간 반응시킨다. 감압증발로 용매를 제거한다. 얻어진 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색의 고체인 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(사이클로프로판포름아미드)페닐)프로피오닐아미노)벤조산 20밀리크램(수율: 29.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.72min, [M+H]+＝629.18. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.71(bRs, 1H), 10.48(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.00(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.90(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.72(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.69(dd, J＝8.4, 2.1Hz, 1H), 7.51(d, J＝2.0Hz, 1H), 7.49(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.21(d, J＝8.4Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 5.69(dd, J＝10.2, 4.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.46(dd, J＝14.0, 10.4Hz, 1H), 3.38-3.34(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.77-1.71(m, 1H), 0.88-0.82(m, 2H), 0.79-0.72(m, 2H).
실시예 34
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 하이드록시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00196
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6- 하이드록시 -2-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00197
질소가스 보호 하에, 1-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온(1.6그램, 5.7밀리몰), 5-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(1.5그램, 4.8밀리몰), 탄산칼륨(1.3그램, 9.6밀리몰)의 1,4-디옥산(20밀리리터)용액에 물(5밀리리터)과 Pd(dppf)2Cl2(370밀리크램, 0.48밀리몰)을 가하고, 해당 혼합액을 100℃에서 3시간 반응시킨다.
반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(100밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(100밀리리터)과 포화식염수(100밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝2/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 500밀리크램(수율: 27.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.72min, [M+H]+＝383.03.
단계 B: 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(알릴옥시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온의 합성
Figure pct00198
실온에서, 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(200밀리크램, 0.52밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5밀리리터)용액에 탄산칼륨(205밀리크램, 1.49밀리몰)을 가하고, 80℃까지 가열하여 15분간 교반한 후, 알릴 브로마이드(180마이크로리터, 2.1밀리몰)을 가하여, 해당 온도에서 0.5시간 반응시킨다.
실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(40밀리리터Х2회)과 포화식염수(40밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝3/1). 노란색의 오일상 물질인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(알릴옥시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 150밀리크램(수율: 68.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.17min, [M+H]+＝425.10.
단계 C: 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(알릴옥시)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00199
빙수욕에서, 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(알릴옥시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(140밀리크램, 0.33밀리몰)의 아세토니트릴/물(2.4밀리리터/0.8밀리리터) 용액에 질산암모늄세륨(903밀리크램, 1.65밀리몰)을 가한다. 완료되면, 빙수욕을 제거하여, 실온에서 0.5시간 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(50밀리리터Х2회)과 포화식염수(50밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝1/1-1/1.5). 노란색의 오일상 물질인 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(알릴옥시)피리다진-3(2H)-온 85밀리크램(수율: 85.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.48min, [M+H]+＝305.10.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3-( 알릴옥시 )-6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00200
실온에서, 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-(알릴옥시)피리다진-3(2H)-온(85밀리크램, 0.28밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0밀리리터)용액에 탄산칼륨(77밀리크램, 0.56밀리몰) 및 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(161밀리크램, 0.31밀리몰)를 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응액을 에틸아세테이트로 추출(50밀리리터Х2회)하고, 유기상을 합쳐, 물(30밀리리터Х2회)과 포화식염수(30밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝4/1-2/1), 담황색의 오일상 물질인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(알릴옥시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 104밀리크램(수율: 59.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.69min, [M-H]-＝626.13.
단계 E: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 하이드록시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00201
질소가스 보호 하에, (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-(알릴옥시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(100밀리크램, 0.16밀리몰)의 디클로로메탄(4.0밀리리터) 용액에 1,3-디메틸바르비투르산(149밀리크램, 0.95밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7밀리크램, 0.006밀리몰)을 가하고, 40℃까지 가열하여 1.5시간 반응시킨다.
반응액을 디클로로메탄(100밀리리터)으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 용액(40밀리리터), 물(40밀리리터) 및 포화식염수(30밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝4/1-2/1), 무색의 오일상 물질인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 52밀리크램(수율: 55.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.31min, [M+H]+＝588.16.
단계 F: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 하이드록시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00202
실온에서, (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(52밀리크램, 0.088밀리몰)의 디클로로메탄(2.0밀리리터)용액에 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 가한다. 완료되면, 실온에서 0.5시간 반응시키고, 감압증발로 용매를 제거한다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝2/1-1/1), 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 30밀리크램(수율: 64.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.78min, [M+H]+＝532.09.
실시예 35
(S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2- 하이드록시아세틸 )페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00203
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2- 하이드록시아세틸 )페닐)-3- 메톡시 -6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00204
메탄올(4.0밀리리터)에 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2-메톡시아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산(17밀리크램, 0.03밀리몰)을 용해시키고, 염산/메탄올용액(0.5밀리리터)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다.
반응액을 감압농축시켜, 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2-하이드록시아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 8밀리크램(수율: 47.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.69min, [M-H]-＝560.13. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ12.87-12.61(m, 1H), 10.49(s, 1H), 7.91(dd, J＝13.3, 8.6Hz, 2H), 7.70(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.65(dd, J＝8.3, 2.1Hz, 1H), 7.52(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 3H), 7.18(t, J＝6.7Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.71(dd, J＝9.7, 5.2Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.40(dd, J＝14.0, 5.3Hz, 1H), 1.22(s, 2H).
실시예 36
(S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2,2- 디플루오로아세틸 )페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00205
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: ( Z )-5-(2-(1-( 부틸이미노 )에틸)-5- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00206
실온에서, 톨루엔(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(200밀리크램, 0.50밀리몰), n-부틸아민(2.0밀리리터)을 가하고, 트리플루오로아세트산(8.0마이크로리터)을 적하하며, 수분 분리기(Water separator)를 설치하여, 120℃에서 8시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 톨루엔을 증발 제거하고, 얻어진 잔여물을 메틸tert-부틸에테르(30밀리리터)에 용해시키고, 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 최종적으로 감압농축시켜 노란색의 오일상 물질인 (Z)-5-(2-(1-(부틸이미노)에틸)-5-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 220밀리크램을 얻어, 정제없이 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝3.10min, [M+H]+＝454.17.
단계 B: 5-(5- 클로로 -2-(2,2- 디플루오로아세틸 )페닐)-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00207
실온에서, 무수 아세토니트릴(2.0밀리리터)에 (Z)-5-(2-(1-(부틸이미노)에틸)-5-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(220밀리크램, 0.49밀리몰), 선택적 볼소 시약(206밀리크램, 0.58밀리몰) 및 소량의 무수황산나트륨을 가하여, 85℃에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 1몰의 묽은 염산으로 pH 3-4 되게 조절하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝2/5). 노란색의 고체인 5-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 60밀리크램(수율: 28.6％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.06min, [M+H]+＝435.04.
단계 C: 5-(5- 클로로 -2-(2,2- 디플루오로아세틸 )페닐)-6- 메톡시피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00208
0℃에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(60밀리크램, 0.14밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(605밀리크램, 1.10밀리몰)을, 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온 25밀리크램(수율: 57.2％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.42min, [M+H]+＝315.03.
단계 D: (S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2,2- 디플루오로아세틸 )페닐)-3- 메톡시 -6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-tert-부틸페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00209
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(25밀리크램, 0.08밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(46밀리크램, 0.08밀리몰) 및 탄산칼륨(22밀리크램, 0.16밀리몰)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-tert-부틸페닐프로피온아미드)벤조산 32밀리크램(수율: 62.5％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.13min, [M+H]+＝638.15.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2,2- 디플루오로아세틸 (페닐)-3- 메톡시 -6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00210
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-tert-부틸페닐프로피온아미드)벤조산(32밀리크램, 0.05밀리몰)을 가하고, 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 적하하며, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세테트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 담황색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 18밀리크램(수율: 62.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.00min, [M-H]-＝580.07. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.71(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.03(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.91(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.80(dd, J＝8.4, 2.1Hz, 1H), 7.73(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.66(d, J＝2.0Hz, 1H), 7.37-7.25(m, 4H), 7.19(t, J＝7.2Hz, 1H), 7.12(t, J＝52.4Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 5.78-5.71(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.53(dd, J＝14.1, 10.3Hz, 1H), 3.42(dd, J＝14.2, 4.6Hz, 1H).
실시예 37
(S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2- 플루오로아세틸 )페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00211
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5-(5- 클로로 -2-(2- 메톡시아세틸 )페닐)-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00212
실온에서, 메탄올(5.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(300밀리크램, 0.75밀리몰) 및 수산화칼륨(210밀리크램, 3.75밀리몰)을 가하고, 0℃에서, 5분간 교반하고, (디아세톡시요오도)벤젠(364밀리크램, 1.13밀리몰)을 적하하고, 해당 온도에서 15분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 빙수욕에서, 아황산나트륨용액과 염화암모늄용액을 가하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 노란색의 고체인 5-(5-클로로-2-(2-메톡시아세틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 230밀리크램(수율: 72.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.99min, [M+H]+＝429.34.
단계 B: 5-(5- 클로로 -2-(2- 하이드록시아세틸 )페닐)-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00213
실온에서, 메탄올(8.0밀리리터)에 5-(5-클로로-2-(2-메톡시아세틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(230밀리크램, 0.54밀리몰)을 가하고, 염산/메탄올용액(0.8밀리리터, 3.20밀리몰, 4.0몰/리터)을 적하한다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 포화탄산수소나트륨으로 pH 중성 되게 조절하여, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시켜 노란색의 고체인 5-(5-클로로-2-(2-하이드록시아세틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 200밀리크램을 얻어, 정제없이 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝3.69min, [M+H]+＝415.07.
단계 C: 5-(5- 클로로 -2-(2- 하이드록시아세틸 )페닐)-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00214
0℃에서, 디클로로메탄(10.0밀리리터)에 5-(5-클로로-2-(2-하이드록시아세틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(200밀리크램, 0.48밀리몰)을 가하고, 뒤이어, 0℃에서, 상기 용액에 디에틸아미노술퍼트리플루오라이드(DAST, 90마이크로리터, 0.72밀리몰)을 천천히 적하하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 포화탄산수소나트륨으로 pH 중성 되게 조절하고, 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 노란색의 고체인 5-(5-클로로-2-(2-플루오로아세틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 70밀리크램(수율: 35.4％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.94min, [M+H]+＝417.11.
단계 D: 5-(5- 클로로 -2-(2- 플루오로아세틸 )페닐)-6- 메톡시피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00215
0℃에서, 혼합용매(4밀리리터, 아세토니트릴:물＝3:1)에 5-(5-클로로-2-(2-플루오로아세틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(70밀리크램, 0.17밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(595밀리크램, 1.09밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(5-클로로-2-(2-플루오로아세틸)페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온 30밀리크램(수율: 47.1％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.19min, [M+H]+＝297.02.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2- 플루오로아세틸 )페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-tert-부틸페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00216
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(5-클로로-2-(2-플루오로아세틸)페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(30밀리크램, 0.08밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(46밀리크램, 0.08밀리몰) 및 탄산칼륨(20밀리크램, 0.16밀리몰)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 담황색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2-플루오로아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-tert-부틸페닐프로피온아미드)벤조산 22밀리크램(수율: 50.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.53min, [M-H]-＝618.13.
단계 F: (S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2- 플루오로아세틸 (페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00217
실온에서, 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2-디플루오로아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-tert-부틸페닐프로피온아미드)벤조산(22밀리크램, 0.04밀리몰)을 가하고, 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 적하하며, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세테트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 담황색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2-플루오로아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 5밀리크램(수율: 22.2％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.96min, [M-H]-＝562.06.
실시예 38
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)--3-페닐프로피온아미드)-3-플루오로벤조산의 합성
Figure pct00218
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)- 메틸4 -2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pct00219
실온에서, 에틸아세테이트 용액(2.0밀리리터)에 (S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온산 (80밀리크램, 0.19밀리몰), 메틸3-플루오로-4-아미노-벤조에이트(38밀리크램, 0.22밀리몰)를 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.09밀리리터)을 가한다. 뒤이어, 상기 용액에 1-프로필인산 무수물(0.4밀리리터)을 가한다. 반응액을 50℃까지 가열시켜, 3시간 교반한다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-메틸4-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-3플루오로벤조에이트 80밀리크램(수율: 73.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.28min, [M+H]+＝578.06.
단계 B: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)-3-플루오로벤조산의 합성
Figure pct00220
메탄올(2.0밀리리터)에 (S)-메틸4-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-3-플루오로벤조에이트(80밀리크램, 0.14밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수산화나트륨 (11밀리크램, 0.28밀리몰)의 수용액(1.0밀리리터)을 가한다. 50℃에서 3시간 반응시킨다.
반응액에 묽은 염산용액(1.0몰/리터)을 천천히 적하하여 pH값이 3-4 되게 조절한다. 에틸아세테이트(30밀리리터)를 가하고, 혼합액을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 세척하며, 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(10.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)-3플루오로벤조산 38.42밀리크램(수율: 48.7％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.09min, [M-H]-＝562.07. 1H NMR(500MHz, DMSO) δ 13.13(s, 1H), 10.28(s, 1H), 7.99(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.79-7.73(m, 2H), 7.72(d, J＝1.8Hz, 1H), 7.68(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.49(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.31(dt, J＝15.2, 6.7Hz, 5H), 7.19(t, J＝7.3Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.94(dd, J＝10.6, 4.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.42(dd, J＝14.6, 4.7Hz, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 2.52(s, 3H).
실시예 39
4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-(4-(사이클로부탄포름아미드)페닐)프로피오닐아미노)벤조산의 합성
Figure pct00221
단계 A: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-(4-(사이클로부탄포름아미드)페닐)프로피오닐아미노)벤조산의 합성
Figure pct00222
질소가스 보호 하에, tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-아미노페닐)프로피온아미드)벤조에이트(40밀리크램, 0.065밀리몰)의 디클로로메탄(1.0밀리리터) 용액에 트리에틸아민(27마이크로리터, 0.17밀리몰) 및 사이클로프로필포르밀클로라이드(15마이크로리터, 0.12밀리몰)를 가하고, 실온에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 물(1밀리리터)로 ??칭하고, 디클로로메탄(50밀리리터)로 희석하며, 물(30밀리리터)과 포화식염수(30밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 조생성물을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝4.36min, [M+H]+＝699.24.
디클로로메탄(1.0밀리리터)에 상기 조생성물을 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.2밀리리터)을 가하여, 실온에서 45분간 반응시킨다. 감압증발로 용매를 제거하고, 얻어진 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색의 고체인 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(사이클로부탄포름아미드)페닐)프로피오닐아미노)벤조산 20밀리크램(수율: 48.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.82min, [M+H]-＝641.15. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.73(s, 1H), 10.60-10.36(m, 1H), 9.62(s, 1H), 8.00(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.90(d, J＝8.7Hz, 2H), 7.72(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.69(dd, J＝8.3, 2.1Hz, 1H), 7.54-7.47(m, 3H), 7.21(d, J＝8.5Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 5.70(dd, J＝10.3, 4.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.48-3.43(m, 1H), 3.34(dd, J＝14.1,4.7Hz, 1H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.24-2.15(m, 2H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.96-1.87(m, 1H), 1.83-1.73(m, 1H).
실시예 40
4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-(4-(사이클로펜탄포름아미드)페닐)프로피오닐아미노)벤조산의 합성
Figure pct00223
단계 A: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-(4-(사이클로펜탄포름아미드)페닐)프로피오닐아미노)벤조산의 합성
Figure pct00224
질소가스 보호 하에, tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-아미노페닐)프로피온아미드)벤조에이트(40밀리크램, 0.065밀리몰)의 디클로로메탄(1.0밀리리터) 용액에 트리에틸아민(27마이크로리터, 0.17밀리몰) 및사이클로프로필포르밀클로라이드(15마이크로리터, 0.12밀리몰)를 가하고, 실온에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 물(1밀리리터)로 ??칭하고, 디클로로메탄(50밀리리터)로 희석하며, 물(30밀리리터)과 포화식염수(30밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 조생성물을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝4.44min, [M+H]+＝711.12.
디클로로메탄(1.0밀리리터)에 상기 조생성물을 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.2밀리리터)을 가하여, 실온에서 45분간 반응시킨다. 감압증발로 용매를 제거하고, 얻어진 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색의 고체인 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-(4-(사이클로부탄포름아미드)페닐)프로피오닐아미노)벤조산 10밀리크램(수율: 23.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.93min, [M+H]-＝655.12. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.72(s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.77(s, 1H), 8.00(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.90(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.73(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.69(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.54-7.48(m, 3H), 7.21(d, J＝8.5Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 5.70(dd, J＝10.3, 4.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.50-3.44(m, 2H), 2.76-2.69(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.86-1.76(m, 2H), 1.73-1.62(m, 4H), 1.57-1.49(m, 2H).
실시예 41
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 플루오로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00225
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 1-(4- 플루오로 -2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)에탄-1-온의 합성
Figure pct00226
질소가스 보호 하에, 4-플루오로아세토페논(3.0그램, 21.7밀리몰) 및 비스(피나콜토)디보론(1.15그램, 4.34밀리몰)의 n-옥탄(21.8밀리리터)용액에 트리페닐비소(80밀리크램, 0.26밀리몰)와 [Ir(OMe)(cod)]2(44밀리크램, 0.066밀리몰)을 가하고, 해당 혼합액을 120℃에서 18시간 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트로 희석(100밀리리터)하고, 물(80밀리리터)과 포화식염수(80밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트＝50/1-20/1). 담황색의 고체인 1-(4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온 615밀리크램(수율: 54.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.01min, [M-H]-＝263.04.
단계 B: 5-(2-아세틸-5- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00227
질소가스 보호 하에, 1-(4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온(205밀리크램, 0.67밀리몰), 5-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(146밀리크램, 0.45밀리몰) 및 탄산나트륨(142밀리크램, 1.34밀리몰)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(3.0밀리리터) 용액에 에탄올(0.38밀리리터), 물(0.38밀리리터) 및 Pd(dppf)2Cl2(24밀리크램, 0.034밀리몰)을 가하고, 해당 혼합액을 90℃에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(30밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(40밀리리터)과 포화식염수(40밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝2/1). 담황색의 오일상 물질인 5-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 120밀리크램(수율: 70.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.39min, [M+H]+＝383.16.
단계 C: 5-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00228
빙수욕에서, 5-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(120밀리크램, 0.31밀리몰)의 아세토니트릴/물(2.4밀리리터/0.8밀리리터)용액에 질산암모늄세륨(1.38그램, 2.51밀리몰)을 가한다. 완료되면, 빙수욕을 제거하고, 실온에서 0.5시간 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(50밀리리터Х2회)과 포화식염수(50밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 조생성물을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. LCMS:RT＝3.00min, [M+H]+＝263.11.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 플루오로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00229
실온에서, 상기 조생성물의 N,N-디메틸포름아미드(3.1밀리리터)용액에 탄산칼륨(87밀리크램, 0.63밀리몰) 및 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(182밀리크램, 0.35밀리몰)를 가한다. 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х2회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물(50밀리리터Х2회)과 포화식염수(50밀리리터)로 차례로 세척한다. 그 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 정제한다(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝2/1). 무색의 오일상 물질인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 153밀리크램(수율: 83.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.40min, [M+H]+＝586.21.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 플루오로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00230
실온에서, (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(153밀리크램, 0.26밀리몰)의 디클로로메탄(2.0밀리리터)용액에 트리플루오로아세트산(0.3밀리리터)을 가한다. 완료되면, 실온에서 0.5시간 반응시키고, 감압증발로 용매를 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄(1.0밀리리터)으로 용해시키고, 용액을 30밀리리터의 n-헥산에 천천히 적하하면, 다량의 고체가 석출된다. 감압여과하여, 담황색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 85밀리크램(수율: 62.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.84min, [M-H]-＝528.07.
실시예 42
(S)-4-(2-(4-(3- 클로로 -2,6- 디플루오로페닐 )-6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00231
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 1-클로로-2,4-디플루오로-3-비닐벤젠의 합성
Figure pct00232
0℃를 유지하면서, 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(12.18그램, 34.00밀리몰)를 함유하는 테트라히드로푸란(50.0밀리리터)에 n-부틸리튬의 테트라히드로푸란용액(21.3밀리리터, 33.60밀리몰, 1.6몰/리터)을 천천히 적하하고, 해당 온도에서 1시간 교반한다. 뒤이어, 상기 용액에 5-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데히드(5.00그램, 28.32밀리몰)의 테트라히드로푸란(5.0밀리리터)을 가하여, 해당 온도에서 30분간 계속 교반하고, 실온까지 승온시켜 2시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(100밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 먼저 포화식염수(50밀리리터Х2회)로후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 순수한 헥산). 무색 투명한 액체인 1-클로로-2,4-디플루오로-3-비닐벤젠 1.50그램(수율: 25.2％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.48min.
단계 B: 2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)아세트알데히드의 합성
Figure pct00233
0℃에서, 반응 플라스크에 사아세트산납 및 트리플루오로아세테트산을 가하고, 뒤이어, 1-클로로-2,4-디플루오로-3-비닐벤젠(1.50밀리크램, 8.57밀리몰)의 디클로로메탄용액(15.0밀리리터)을 적하하며, 2분 후에, 빙수욕을 제거하여, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭한 후, 백색의 고체가 생성되지 않을 때까지 포화염화나트륨용액을 가하고, 흡입 여과하고, 여과케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 포화탄산수소나트륨으로 pH 중성 되게 조절하여, 액체분리시켜, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시켜 노란색의 오일상 물질인 2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)아세트알데히드 1.50그램을 얻어, 정제없이 다음 단계의 반응에 직접 사용한다.
단계 C: 4-(3- 클로로 -2,6- 디플루오로페닐 )-5- 하이드록시푸란 -2(5 H )-온의 합성
Figure pct00234
실온에서, 1,4-디옥산(10.0밀리리터)에 모르폴린(719밀리크램, 8.26밀리몰), 염산(1.4밀리리터, 8.6밀리몰, 6.0몰/리터), 글리옥실산 수화물(688밀리크램, 7.48밀리몰) 및 2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)아세트알데히드(1.5그램, 0.48밀리몰)를 차례로 가하고, 환류하면서 2시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/10). 노란색의 고체인 4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시푸란-2(5H)-온 1.00그램(수율: 47.3％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.45min, [M-H]-＝244.93.
단계 D: 5-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00235
실온에서, 빙초산(3밀리리터)에 4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-5-하이드록시푸란-2(5H)-온(500밀리크램, 2.03밀리몰)을 가한 후, 80％ 하이드라진 수화물(246마이크로리터, 4.06밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 100℃에서 1시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 다량의 고체가 석출되면, 소량의 에틸아세테이트로 희석하고, 고체를 분산시켜, 흡입 여과하고, 여과케이크를 소량의 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여 백색의 고체인 5-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온 330밀리크램(수율: 67.0％)을 얻었다. LCMS:RT＝3.28min, [M+H]+＝242.98.
단계 E: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(3- 클로로 -2,6- 디플루오로페닐 )-6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00236
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(5.0밀리리터)에 5-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온(100밀리크램, 0.42밀리몰), (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(239밀리크램, 0.45밀리몰) 및 탄산칼륨(285밀리크램, 2.10밀리몰)을 가하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 230밀리크램(수율: 96.8％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.60min, [M+H]+＝566.13.
단계 F: (S)-4-(2-(4-(3- 클로로 -2,6- 디플루오로페닐 )-6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00237
실온에서, 디클로로메탄(4.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(230밀리크램, 0.40밀리몰)를 가하고, 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 적하하여, 실온에서 3시간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 디클로로메탄을 증발 제거하고, 더불어 오일 펌프로 트리플루오로아세테트산을 흡입 제거하여, 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(2.0밀리리터)에 용해시켜, n-헥산(30.0밀리리터)에 적하하며, 백색의 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과케이크를 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 담황색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 5밀리크램(수율: 75.8％)을 얻었다. LCMS:RT＝4.02min, [M-H]-＝508.06. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.76(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.19(d, J＝1.4Hz, 1H), 7.92(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.88-7.81(m, 1H), 7.72(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.40(td, J＝9.0, 1.4Hz, 1H), 7.33-7.25(m, 4H), 7.20(t, J＝7.6Hz, 2H), 5.90(dd, J＝9.3, 6.0Hz, 1H), 3.57-3.46(m, 2H).
실시예 43
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3- 페닐피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00238
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-페닐피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00239
에틸렌글리콜디메틸에테르(10.0밀리리터)과 물(2.0밀리리터)에 5-브로모-6-페닐피리다진-3(2H)-온(150밀리크램, 0.60밀리몰) 및 1-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온(181밀리크램, 0.64밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산나트륨(126밀리크램, 1.10밀리몰) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(69밀리크램, 0.090밀리몰)을 가하여, 120℃에서 4시간 교반한다.
반응액에 물(50밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/2). 고체의 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-페닐피리다진-3(2H)-온 30밀리크램(수율: 16.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.55min, [M+H]+＝299.20.
단계 B: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3- 페닐피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00240
N,N-디메틸포름아미드(10.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-페닐피리다진-3(2H)-온(30밀리크램, 0.092밀리몰) 및 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(58밀리크램, 0.11밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산칼륨(25밀리크램, 0.18밀리몰)을 가하여, 실온에서 4시간 교반한다.
반응액에 물(20밀리리터)을 가하여 반응을 희석한다. 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시켜 조제품인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 18밀리크램(수율: 30.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.41min, [M+H]+＝647.13.
단계 C: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-6-옥소-3- 페닐피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00241
디클로로메탄(4.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(18밀리크램, 0.027밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다.
해당 반응액을 감압농축시키고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 13밀리크램(수율: 81.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.20min, [M+H]+＝592.14.
실시예 44
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00242
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (R)-메틸4-(2-클로로-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00243
건조된 테트라히드로푸란(40.0밀리리터)에 D-페닐젖산(0.5그램, 3.0밀리몰)를 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 그 후 반응액에 염화티오닐(0.7밀리리터, 9.0밀리몰)을 천천히 적하하고, 30분 후에 적하를 완료시키고, 가열하여 70℃까지 승온시켜 5시간 정온 교반한 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 회전 건조시키며, 오일 펌프로 15분간 흡입하여 진공을 만든 후, THF로 용해시켜, 용액 A로 배합시킨다. 건조된 테트라히드로푸란(20.0밀리리터)에 메틸4-(메틸아미노)벤조에이트(500밀리크램, 3.0밀리몰), 디이소프로필에틸아민(1.5밀리리터, 9.0밀리몰)을 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 해당 혼합액에 용액A를 천천히 적하하여, 빙수욕에서 1시간 교반한 후, LCMS로 반응이 완료될 때까지 감시한다.
반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/4), 노란색의 고체인 (R)-메틸4-(2-클로로-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 600밀리크램(수율: 67.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.10min, [M+H]+＝332.11.
단계 B: (S)- 메틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00244
N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-에톡시피리다진-3(2H)-온(60밀리크램, 0.22밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산칼륨(60밀리크램, 0.44밀리몰) 및 (R)-메틸4-(2-클로로-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(100밀리크램, 0.32밀리몰)를 가하여, 실온에서 15시간 교반한다.
반응액에 물을 가하여 반응을 ??칭하고. 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/1). 노란색의 고체인 (S)-메틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 40밀리크램(수율: 32.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.11min, [M+H]+＝572.08.
단계 C: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00245
테트라히드로푸란(4.0밀리리터)과 물(1.0밀리리터)에 (S)-메틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(40밀리크램, 0.07밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수산화리튬(6밀리크램, 0.14밀리몰)을 가하여, 실온에서 6시간 교반한다.
반응액에 물(10밀리리터)을 가하고, 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 노란색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-메틸-3-페닐프로피온아미드)벤조산 16밀리크램(수율: 41.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.87min, [M+H]+＝560.14. 1H NMR(500MHz, DMSO)δ12.97(s, 1H), 7.99(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.88(d, J＝8.4Hz, 2H), 7.68(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.34(m, 3H), 7.15(m, 3H), 6.99(s, 2H), 6.55(s, 1H), 5.57(s, 1H), 3.58(s, 3H), 3.29(d, J＝14.1, 5.6Hz, 1H), 3.19(s, 3H), 3.16(s, 1H), 2.54(s, 3H).
실시예 45
(S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2- 메톡시아세틸 )페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00246
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(2- 메톡시아세틸 )페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00247
메탄올(4.0밀리리터)에 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산(80밀리크램, 0.15밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 수산화칼륨(33밀리크램, 0.60밀리몰) 및 (디아세톡시오도)벤젠(60밀리크램, 0.18밀리몰)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다.
반응액에 물(10밀리리터)을 가하고, 묽은 염산(1.0밀리리터)을 가하여, 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨로 건조시키고, 여과하고, 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 노란색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(2-메톡시아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 47밀리크램(수율: 55.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.97min, [M+H]+＝576.15.
실시예 46
4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-4- 메틸발레라미드 )벤조산의 합성
Figure pct00248
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 2-하이드록시-4-메틸발레르산의 합성
Figure pct00249
1M의 황산(40.0밀리리터)에 L-류신(2.0그램, 15.2밀리몰)을 용해시키고, 빙염수욕에서 아질산나트륨(8.0그램)의 수용액을 천천히 적하하며, 자연적으로 실온으로 승온시켜 밤새 교반한다.
반응액을 감압농축시키고, 얻어진 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 액체의 2-하이드록시-4-메틸발레르산 2.0그램(수율: 100.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.69min.
단계 B: tert-부틸4-(2-하이드록시-4-메틸발레라미도)벤조에이트의 합성
Figure pct00250
건조된 테트라히드로푸란(40.0밀리리터)에 2-하이드록시-4-메틸발레르산(2.0그램, 15.0밀리몰)을 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 반응액에 염화티오닐(3.6그램, 30.0밀리몰)을 천천히 적하하며, 30분 후에 적하를 완료시키고, 가열하여 50℃로 승온시켜 3시간 정온 교반한 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 회전 건조시키며, 오일 펌프로 진공을 15분간 만든 후, THF로 용해시켜, 용액 A로 배합시킨다. 건조된 테트라히드로푸란(20.0밀리리터)에 tert-부틸4-아미노벤조에이트(2.5그램, 12.8밀리몰), 디이소프로필에틸아민(5.3밀리리터, 45.0밀리몰)을 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 빙수욕에서 15분간 교반하고, 해당 혼합액에 용액 A를 천천히 적하하여, 빙수욕에서 1시간 교반하며, 그 후에 LCMS로 반응이 완료될 때까지 감시한다.
반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/4), 노란색의 고체인 tert-부틸4-(2-하이드록시-4-메틸발레라미도)벤조에이트 224밀리크램(수율: 6.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.16min, [M-H]-＝306.06.
단계 C: tert - 부틸4 -(4- 메틸 -2-(((4- 니트로페닐 ) 설포닐 ) 옥시 ) 발레라미도 ) 벤조에이트의 합성
Figure pct00251
디클로로메탄(10.0밀리리터)에 tert-부틸4-(2-하이드록시-4-메틸발레라미도)벤조에이트(224밀리크램, 0.73밀리몰) 및 트리에틸아민(0.3밀리리터, 2.1밀리몰)을 용해시킨다. 빙수욕에서 반응액에 4-니트로벤젠설포닐클로라이드(221밀리크램, 1.0밀리몰)를 가하고, 실온에서 2시간 교반한다.
반응액에 포화탄산수소나트륨 용액(10밀리리터)을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄(4밀리리터)으로 용해시켜, 교반하면서 n-헥산(60밀리리터)에 적하하고, 다량의 백색의 고체가 석출되면, 여과하고, 여과케이크를 채취하여 백색의 고체인 tert-부틸4-(4-메틸-2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)발레라미도) 벤조에이트 300밀리크램(수율: 83.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.44min.
단계 D: tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-4-메틸발레라미도)벤조에이트의 합성
Figure pct00252
N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-클로로페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(58밀리크램, 0.20밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 탄산칼륨(83밀리크램, 0.60밀리몰) 및 tert-부틸4-(4-메틸-2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)발레라미도)벤조에이트(150.0밀리크램, 0.30밀리몰)를 가하여, 실온에서 12시간 교반한다.
반응액에 물을 가하여 반응을 ??칭한다. 혼합액을 에틸아세테이트(20밀리리터Х3회)로 추출한다. 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/1). 노란색의 고체인 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-4-메틸발레라미도)벤조에이트 66밀리크램(수율: 24.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.60min, [M+H]+＝568.18.
단계 E: 4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-4-메틸발레라미도)벤조산의 합성
Figure pct00253
디클로로메탄(2.0밀리리터)에 tert-부틸4-(2-(4-(5-클로로-2-(2-하이드록시아세틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-4-메틸발레라미도)벤조에이트(66밀리크램, 0.12밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(1.0밀리리터)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다.
반응액을 공기욕에서 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄과 n-헥산으로 펄핑 정제하여, 노란색의 고체인 tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-4-메틸발레라미도)벤조에이트 19밀리크램(수율: 32.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.98min, [M-H]-＝510.10. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ10.45(s, 1H), 8.01(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.88(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.74-7.66(m, 3H), 7.56(d, J＝2.2Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 5.45(dd, J＝10.9, 4.3Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.24(dd, J＝17.7, 6.8Hz, 1H), 1.78(dd, J＝11.6, 6.7Hz, 1H), 1.58(s, 1H), 0.94(d, J＝6.6Hz, 6H).
실시예 47
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00254
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 1-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸) 페닐)에탄-1-온의 합성
Figure pct00255
실온에서, n-옥탄(50.0밀리리터)에 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온(8밀리리터, 39.6밀리몰) 및 4,4,4',4',,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-디옥사보롤란)(2.0그램, 7.9밀리몰)을 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 메톡시(사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (159밀리크램, 0.24밀리몰) 및 트리페닐비소(146밀리크램, 0.48밀리몰)를 가하여, 120℃에서 18시간 교반한다.
반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(100밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(50밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/4), 노란색의 고체인 1-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온1.2그램(수율: 49.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.91min.
단계 B: 5-(2-아세틸-5-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메톡시 -2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2 H )-온의 합성
Figure pct00256
실온에서, 삼구 플라스크에 5-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(310밀리크램, 1.0밀리몰), 1-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온(470밀리크램, 1.5밀리몰) 및 탄산나트륨(210밀리크램, 2.0밀리몰)을 넣고, 질소가스로 교체하고, 에틸렌글리콜디메틸에테르(8밀리리터), 에탄올(1밀리리터) 및 물(1밀리리터)을 가하고, 질소가스로 교체하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착화합물(59밀리크램, 0.07밀리몰)을 가하여, 질소가스로 교체하고, 90℃까지 승온시켜 2시간 반응시킨다.
반응액을 실온까지 냉각시키고, 규조토를 깔고 여과하고, 여과케이크를 에틸아세테이트(30밀리리터Х2회)로 세척하고, 여과액 및 세척액을 합쳐, 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물에 물(50밀리리터)을 가하고, 혼합액을 에틸아세테이트(50밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합친다. 유기상을 포화식염수(20밀리리터Х3회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르＝1/2). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 180밀리크램(수율: 42.0％)얻었다. LCMS: RT＝4.04min, [M+H]+＝433.10.
단계 C: 5-(2-아세틸-5-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메톡시피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pct00257
0℃에서, 아세토니트릴(6밀리리터)과 물(2밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(180밀리크램, 0.41밀리몰)을 가한 후, 질산암모늄세륨(2.1그램, 4.1밀리몰)을 천천히 가하고, 완료되면, 실온에서 30분간 반응시킨다.
반응이 완료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(30밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 노란색의 고체인 5-(2-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온 80밀리크램(수율: 63.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.33min, [M+H]+＝313.07.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3- 메톡시 -6-옥소피리다진-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00258
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(2.0밀리리터)에 5-(2-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메톡시피리다진-3(2H)-온(45밀리크램, 0.14밀리몰) 및 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(114밀리크램, 0.22밀리몰) 및 탄산칼륨(38밀리크램, 0.28밀리몰)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.
반응이 종료되면, 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(10밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(10밀리리터Х2회)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/1). 담황색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 58밀리크램(수율: 43.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.52min, [M-H]-＝634.15.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3- 메톡시 -6- 옥소피리다진 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00259
디클로로메탄(2.0밀리리터에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(80밀리크램, 0.12밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다.
반응액을 공기욕에서 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄과 n-헥산으로 펄핑 정제하여, 노란색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 33밀리크램(수율: 45.0％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.99min, [M+H]+＝580.09. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ10.48(s, 1H), 8.14(d, J＝8.0Hz, 1H), 7.98(d, J＝8.0Hz, 1H), 7.89(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 7.71(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.34-7.23(m, 5H), 7.18(t, J＝6.8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 5.74(dd, J＝10.1,4.9Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.56-3.46(m, 1H), 3.41(dd, J＝14.1, 5.1Hz, 1H), 2.57(s, 3H).
실시예48 화합물A
(S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)페닐)-6- 옥소피리미딘 -1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00260
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 합성
Figure pct00261
디메틸설폭사이드(75밀리리터)에 2-브로모-4-클로로아닐린(3.0그램, 14.5밀리몰)， 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(38그램, 150.0밀리몰), 아세트산칼륨(2.9그램, 30.0밀리몰), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐디클로로메탄 착화합물(1.1그램, 1.5밀리몰)을 용해시킨다. 질소가스로 보호한 후, 80℃에서 5시간 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시킨다. 물을 가하여 염을 용해시킨 후, 반응을 여과한다. 나머지 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고 불용성 고체를 여과한다. 여과액을 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고체인 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 5.2그램(수율: 100％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.40min, [M+H]+＝254.10.
단계 B: 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 합성
Figure pct00262
삼구 플라스크에 4-클로로-6-메톡시피리미딘(3.9그램, 15.4밀리몰), 탄산나트륨(3.2그램, 30.8밀리몰), 에틸렌글리콜디메틸에테르(16밀리리터), 에탄올(2밀리리터) 및 물(2밀리리터)을 넣는다. 질소가스로 보호한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐디클로로메탄 착화합물(1.3그램, 1.5밀리몰)을 가한다. 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.31그램, 23.1밀리몰)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(8밀리리터)을 가하여, 반응을 90℃에서 2시간 가열한다. LCMS로 감시하고, 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 규조토를 깔고 여과하고, 여과케이크를 에틸아세테이트(30밀리리터)로 3회 세척하고, 여과액 및 세척액을 합쳐, 물세척 1회 및 포화염화암모늄 세척 2회를 수행하고, 유기상을 무수황산나트륨로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 고체인 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 1.0그램(수율: 28％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.95min, [M+H]+＝236.04.
단계 C: 4-{5- 클로로 -2-[4-( 트리메틸실릴 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일]-페닐}-6-메톡시-피리미딘의 합성
Figure pct00263
아세토니트릴(60밀리리터)에 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린(0.9그램, 3.8밀리몰)을 용해시키고, 0℃에서 3-메틸부틸아질산에스테르(0.6밀리리터, 5.8밀리몰)을 가한 후, 아지도트리메틸실란(0.6밀리리터, 5.8밀리몰)을 적하한다. 가스의 생성이 관찰된다. 10분 후에, 빙수욕을 제거하고, 반응이 실온까지 가온되도록 한다. 1시간 후, 에티닐트리메틸실란(1.8밀리리터, 11.4밀리몰) 및 산화제1구리(0.06g, 0.36밀리몰)을 가하고, 반응을 1시간 더 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트 및 포화염화암모늄 수용액을 가하여 층분리시킨다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수황산나트륨에 의한 건조를 거쳐, 여과하고 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 한층 더 정제하여 노란색의 고체인 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸-실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 730밀리크램(수율: 45％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.04min, [M+H]+＝360.10.
단계 D: 4-[5- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)페닐]-6- 메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00264
아세토니트릴(20밀리리터)에 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘(700밀리크램, 1.94밀리몰)을 용해시키고, 용액에 N-클로로숙신이미드(0.9그램, 7.2밀리몰) 및 실리카겔(2.9그램, 50.44밀리몰)을 가한다. 반응을 80℃에서 1시간 교반한다. 그리고 반응을 여과하여 실리카겔을 제거하고, 채취한 실리카겔을 에틸아세테이트로 세척한다. 여과액을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 한층 더 정제하여 노란색의 고체인 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘 450밀리크램(수율: 72％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.00min, [M+H]+＝322.05.
단계 E: 6-[5- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)페닐]피리미딘-4-올의 합성
Figure pct00265
4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘(450밀리크램, 1.4밀리몰)의 아세트산(3밀리리터) 용액에 48％의 브롬화수소 수용액(1.5밀리리터, 13.3밀리몰)을 가한다. 혼합물을 95℃에서 1시간 교반한다. 반응을 건조될 때까지 농축시킨 후, 에틸아세테이트와 포화탄산수소나트륨 용액으로 액체 분리시킨다. 유기상을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 고체인 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 190밀리그램(수율: 44％)을 얻었다. LCMS: RT＝1.74min, [M-H]-＝305.97.
단계 F: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(5- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)페닐)-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00266
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(3.0밀리리터)에 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올(45밀리크램, 0.15밀리몰) 및 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(93밀리크램, 0.18밀리몰) 및 탄산칼륨(40밀리크램, 0.3밀리몰)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 액체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 150밀리크램(수율: 59％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.00min, [M+H]+＝631.18.
단계 F: (S)-4-(2-(4-(5- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)페닐)-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00267
디클로로메탄(2.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(150밀리크램, 0.25밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(0.5밀리리터)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 공기욕에서 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 분취 정제하여 백색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 70밀리크램(수율: 59％)을 얻었다. LCMS: RT＝2.00min, [M+H]+＝573.16. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 10.36(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.87(dd, J＝12.0, 5.1Hz, 2H), 7.72(d, J＝2.3Hz, 1H), 7.66-7.47(m, 4H), 7.28-7.07(m, 5H), 6.22(d, J＝0.8Hz, 1H), 5.74(dd, J＝10.5, 6.2Hz, 1H), 3.49(dd, J＝14.1, 6.3Hz, 1H), 3.34-3.24(m, 1H).
실시예49 화합물B
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-5- 메톡시 -2- 옥소피리디늄 -1(2 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00268
상세한 합성 경로는 아래와 같다.
단계 A: (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산의 합성
Figure pct00269
건조된 테트라히드로푸란(40밀리리터)에 2,5-디메톡시피리딘(10.0그램, 71.9밀리몰)을 용해시키고, 건조된 삼구 플라스크에 넣어 질소가스로 보호한 후, 드라이아이스/에탄올욕에서 15분간 교반한 후, 반응액에 리튬 디이소프로필아미드(20밀리리터, 2.0M in THF)을 천천히 적하하고, 30분 후에 적하를 완료시키고, 드라이아이스/에탄올욕에서 3h 교반한 후, 혼합액에 보릭산트리이소프로필(33.0밀리리터, 143.8밀리몰)을 가한 후, 자연적으로 실온으로 승온시켜 18시간 정온 교반한다. LCMS로 감시하고, 반응이 완료되면, 반응액에 묽은 염산을 가하여 pH 3-4 되게 조절하고, 15분간 교반한 후, 회전 증발로 용매를 제거하고, 잔여물에 아세토니트릴을 가하여 펄핑하여 백색의 고체인 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 10.6그램(수율: 80％)을 얻었다. LCMS: RT＝1.73min, [M+H]+＝184.08.
단계 B: 1-(4-클로로-2-(2,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온의 합성
Figure pct00270
1,4-디옥산(40밀리리터)에 2-브로모-4-클로로아세토페논(14.8그램, 63.6밀리몰) 및 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산(9.7그램, 53.0밀리몰)을 용해시키고, 물(10밀리리터)에 탄산칼륨(14.6그램, 106밀리몰)을 용해시켜, 건조된 삼구 플라스크에 넣고 질소가스로 보호하고, 그 후 반응액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐디클로로메탄 착화합물(3.87그램, 5.3밀리몰)을 가하고, 질소가스로 보호한 후, 100℃까지 승온시켜 18시간 정온 교반한다. LCMS로 감시하고, 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 규조토를 깔고 여과하고, 여과케이크를 EA(30밀리리터)로 3회 세척하고, 여과액 및 세척액을 합쳐, 물 세척 1회, 포화염화암모늄 세척 2회를 수행하고, 유기상을 무수황산나트륨로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 고체인 1-(4-클로로-2-(2,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온 8.2그램(수율: 53％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.03min, [M+H]+＝292.03.
단계 C: 4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시피리딘-2(1 H )-온의 합성
Figure pct00271
N,N-디메틸포름아미드(20밀리리터)에 1-(4-클로로-2-(2,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온(8.2그램, 28밀리몰), 피리딘 하이드로브로마이드(22g, 140밀리몰)를 용해시키고, 건조된 플라스크에 넣어, 질소가스로 보호한 후, 110℃까지 승온시켜 4h 정온 교반한다. LCMS로 감시하고, 반응이 완료되면, 실온까지 냉각시키고, 반응액을 100밀리리터의 물에 적하하고, 5％의 탄산나트륨를 가하여 pH 10-11 되게 조절하고, DCM(40밀리리터Х4)로 4회 추출하고, 유기상을 합쳐, 유기상을 무수황산나트륨로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 잔여물을 DCM(10밀리리터)로 용해시킨 후, n-헥산(120밀리리터)에 적하하며, 다량의 고체가 석출되면, 여과하고, 여과케이크 즉 조생성물을 화수하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 한층 더 정제하여 노란색의 고체인 4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 6.4g(수율: 82％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.81min, [M-H]-＝277.04.
단계 D: (S)- tert - 부틸4 -(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-5- 메톡시 -2- 옥소피리디늄 -1(2 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트의 합성
Figure pct00272
실온에서, N,N-디메틸포름아미드(20.0밀리리터)에 4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시피리딘-2(1H)-온(1.5그램, 5.4밀리몰)과 (R)-tert-부틸4-(2-(((4-니트로페닐)설포닐)옥시)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(4.0그램, 7.6밀리몰) 그리고 탄산칼륨(1.5그램, 10.8밀리몰)을 가하여, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응액에 물을 가하여 ??칭하고, 혼합액을 에틸아세테이트(40밀리리터Х3회)로 추출하며, 유기상을 합쳐, 유기상을 포화식염수(30밀리리터Х2회)로 먼저 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 최종적으로 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산＝1/2), 노란색의 고체인 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리디늄-1(2H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트 1.9그램(수율: 59％)을 얻었다. LCMS: RT＝4.42min, [M+H]+＝601.18.
단계 E: (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5- 클로로페닐 )-5- 메톡시 -2- 옥소피리디늄 -1(2 H )-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산의 합성
Figure pct00273
디클로로메탄(12.0밀리리터)에 (S)-tert-부틸4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조에이트(1.9그램, 3.2밀리몰)를 용해시킨다. 뒤이어, 상기 용액에 트리플루오로아세트산(3밀리리터)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 공기욕에서 감압농축시킨다. 얻어진 잔여물을 메탄올로 펄핑 정제하여, 노란색의 고체인 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리디늄-1(2H)-일)-3-페닐프로피온아미드)벤조산 1.0그램(수율: 59％)을 얻었다. LCMS: RT＝3.88min, [M-H]-＝543.06. 1H NMR(400MHz, DMSO)δ10.82(s, 1H), 7.92(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.82(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.76(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.61(dd, J＝8.4, 2.3Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.33-7.23(m, 4H), 7.22-7.14(m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.02(dd, J＝9.5, 6.6Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.49-3.44(m, 2H), 2.36(s, 3H).
실시예 50: 흡광법으로 인간혈액응고인자 XIa에 대한 억제를 위한 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성 검사
1, 실험재료
효소: Human Factor XIa(ENZYME RESEARCH, 물품번호 HFXIa 1111a)
기질: S-2366TM: (CHROMOGENIX, 물품번호82109039)
완충액: 145mM NaCl, 5mM KCl, 1mg/mL PEG 8000, 30mM HEPES, pH7.4
2, 실험단계
100％ DMSO에 용해시킨 10mM 시험화합물을 100％ DMSO로 1000, 200, 40, 8, 1.6, 0.32, 0.064, 0.0128, 0.00256, 0.00128μM 되게 희석하고；96웰 플레이트의 매개 웰에 FXIa 효소용액 98μL(77.7ng/mL)을 가하고, 블랭크(blank）웰에는 대신으로 완충액 98μL를 가하며, 더불어 상이한 농도의 화합물 2μL를 가하고, 블랭크 및 컨트롤(control)웰에는 DMSO으로 대신하며, 셰이커로 균일하게 혼합하고, 37℃에서 20min 배양한다.
최종적으로 매개의 웰에 800μM의 기질 100μL를 가하여, 405nm에서 그의 흡광도를 측정한다.
3, 데이터 처리
GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 곡선 맞춤을 수행하고, IC50값을 산출하여 표 1에 표시한다.
표 1: 본 발명에 따른 화합물의 인간 FXIa에 대한 억제의 IC50
[표 1]
Figure pct00274
결론: 본 발명에 따른 화합물은 인간 FXIa에 대해 현저한 억제활성을 갖고 있다.
실시예 51: 생체 외에서 인간혈장에 대한 본 발명에 따른 화합물의 항응고 작용 측정
1, 실험재료
혈장: 인간 혈액을 채취하여 3.2％의 구연산나트륨(부피비 1:9)을 함유한 진공채혈튜브에 담고, 실온에서 3000rpm로 10min 원심분리하고, 혈장을 채취하여, EP튜브에 각각 담아, -80℃에서 보관한다.
시약: APTT측정킷트(활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 측정킷트, mindray), 염화칼슘용액.
측정기: 혈액응고측정기(mindray, C2000-A)
2, 실험방법
각각 담아 냉동보관한 인간혈장을 꺼내어 실온에서 녹인 후, 균일하게 혼합한다. 100％ DMSO에 용해시킨 10mM의 시험화합물을 1500, 750, 375, 187.5, 93.75, 46.88, 23.44, 11.72μM로 되게 100％ DMSO으로 희석하고; 1.5mL의 EP튜브에 인간혈장 98μL를 가한 후, 상이한 농도의 화합물 2μL를 가하고, 블랭크 그룹에는 100％DMSO 2μL를 가하여, 37℃의 수욕에서 10min 배양하며, 샘플을 혈액응고측정기의 대응하는 위치에 넣어, 화합물의 APTT측정을 수행한다.
3, 데이터 처리
GraphPad Prism소프트웨어를 사용하여 곡선 맞춤을 수행하고, EC1.5Х 및 EC2Х의 값, 즉 블랭크 컨트롤 그룹의 APTT의 1.5배 및 2배에 해당되는 화합물의 농도를 각각 산출하여, 그 결과를 표 2에 표시한다.
표 2: 생체 외에서 인간 혈장에 대한 본 발명에 따른 화합물의 항혈액응고 작용
[표 2]
Figure pct00275
결론: 표 2에서 보다시피, 본 발명에 따른 화합물은 인간 혈장에 대해 현저한 항혈액응고 작용을 갖고 있다.
실시예 52: 혈액응고인자에 대한 본 발명에 따른 화합물의 선택성 조사
1, 실험재료
효소: hFXa: Human Factor Xa: 71nkat. hFIIa: HT5146L. hFVIIa: Human Factor VIIa: hFVIIa 4591L. kallikrein: LOT180223.
기질: S-2222TM: CHROMOGENIX, NO864682. S-2238TM: CHROMOGENIX, NO770996. S-2288TM: CHROMOGENIX, NO378902. ADG302.
완충액:
hFXa완충액: 100mM NaCl, 5mM CaCl2, 33％ 에칠렌글라이콜 (ethylene glycol), 50mM Tris(pH 7.5).
hFIIa완충액: 0.145M NaCl, 0.005M KCl, 1mg/ml PEG-8000, 0.030M HEPES(pH 7.4).
hFVIIa완충액: 0.145M NaCl, 0.005M KCl, 1mg/ml PEG-8000, 0.030M HEPES(pH 7.4).
kallikrein완충액: 50mM Tris, 50mM 이미다줄 및 150mM NaCl(pH 8.2).
2, 실험단계
100％ DMSO에 용해시킨 10mM 시험화합물을 1000, 200, 40, 8, 1.6μM로 되게 100％ DMSO으로 희석하고；96웰 플레이트의 매개 웰에 효소용액 98μL를 가하고, 블랭크 웰에는 대신으로 완충액 98μL를 가하며, 더불어 상이한 농도의 화합물 2μL를 가하고, 블랭크 및 컨트롤웰에는 DMSO으로 대신하며, 셰이커로 균일하게 혼합하고, 37℃에서 20min 배양한다.
hFXa 및 S-2222TM의 농도는 각각 Fxa(1: 28) 및 800μmol/L이다. hFIIa 및 S-2238TM의 농도는 각각 hFIIa(0.06U/ml) 및 500μmol/L이다. hFVIIa 및 S-2288TM의 농도는 각각 hFVIIa(80nM) 및 1600μmol/L이다. kallikrein 및 기질의 농도는 각각 kallikrein(20nM) 및 1600μmol/L이다.
최종적으로 매개 웰에 기질 100μL를 가하여, 405nm에서 그의 흡광도를 측정한다.
3, 데이터 처리
GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 곡선 맞춤을 수행하고, IC50값을 산출하여, 표 3에 표시한다.
[표 3]
표 3: 혈액응고인자에 대한 본 발명에 따른 화합물의 선택성 조사
Figure pct00276
결론: 기타 혈액응고인자에 대한 본 발명에 따른 화합물의 선택성이 상대적으로 좋다.
실시예 53: 본 발명에 따른 화합물의 약동학적 특성 조사
1, 실험재료
SD 쥐: 수컷, 180-250g, Guangdong Medical Laboratory Animal Center에서 구매. 게잡이원숭이(Macaca fascicularis): 수컷, 4-6kg, Guangzhou Chunsheng Biological Research Institute Co., Ltd.에서 구매. 비글(Beagle)개: 수컷, 8-12kg, Kanglong Chemical(Ningbo）New drug technology Co., Ltd.에서 수행.
시약: DMSO(디메틸설폭사이드), PEG-400(폴리에틸렌글리콜 400), 생리염수, 헤파린, 아세토니트릴, 포름산, 프로프라놀롤(내부표준물질)들은 모두 시판품 구매 가능.
측정기: Thermo Scientific LC-MS(U300UPLC, TSQ QUANTUMN ULTRA삼중 사중극자 질량분석기).
2, 실험방법
화합물을 칭량하여 DMSO-PEG-400-생리염수(5:60:35, v/v/v) 시스템에 용해시키고, 쥐/원숭이에게 정맥투여 또는 위관투여 후 5min(위관시 채취하지 않음), 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h 시점에서 정맥혈액 200μL를 채취하여 헤파린 처리된 EP튜브에 담아, 12000rpm로 2min 원심분리하고, 혈장을 피펫팅하여 -80℃에서 냉동보관해 두었다가 나중에 측정한다. 일정량의 테스트 샘플을 정밀하게 칭량하여 DMSO로 용해시켜 1mg/mL가 되게 만들어, 저장용액으로 한다. 적당량의 화합물 저장용액을 정확하게 피펫팅하고, 아세토니트릴을 가하여 희석하고 일련의 표준용액을 조제한다. 상기 일련의 표준용액을 각각 20μL씩 정확하게 피펫팅하여, 블랭크 혈장 180μL를 가하고, 볼텍스로 균일하게 혼합하여, 혈장농도가 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 3000 및 5000ng/mL에 해당되는 혈장샘플을 조제하고, 각 농도에서 더블 샘플링(double sampling)으로 분석을 수행하여 표준곡선을 작성한다. 혈장 20μL를 피펫팅하고, 내부표준물질인 프로프라놀롤(5ng/mL)의 아세토니트릴용액 200μL를 가하여, 볼텍스로 균일하게 혼합한 후 4000rpm로 5min 원심분리하고, 상등액을 피펫팅하여 LC-MS분석을 수행한다. LC-MS 검사조건은 아래와 같다.
컬럼: Thermo Scientific HYPERSIL GOLD C-18 UPLC컬럼, 100*2.1mm, 1.9μm.
이동상: 물(0.1％포름산)-아세토니트릴을 하기 표에 따라 구배용출을 수행한다.
Figure pct00277
3, 데이터 처리
LC-MS로 혈중약물농도를 검출한 후, WinNonlin 6.1 소프트웨어를 이용하여, 비구획모델법으로 약동학적 파라미터를 산출한다. 결과를 표 3, 표 4에 표시한다.
[표 4]
표 4: 본 발명에 따른 화합물에 대한 쥐(rat)의 약동학적 파라미터
Figure pct00278
[표 5]
표 5: 본 발명에 따른 화합물에 대한 게잡이원숭이의 약동학적 파라미터
Figure pct00279
[표 6]
표 6: 본 발명에 따른 화합물에 대한 비글 개의 약동학적 파라미터
Figure pct00280
결론: 본 발명에 따른 화합물은, 쥐(rat)와 원숭이에게 경구투여시 모두 일정하게 흡수되나, 개에게 경구투여시 흡수가 더 좋고, 체내 제거 속도가 중간이하이며, 대부분 화합물은 경구투여 시 반감기가 길고, 훌륭한 약동학적 특성을 갖고 있다.
실시예 54: 본 발명에 따른 화합물의 caco-2 데이터 조사
실험재료:
배양배지: DMEM(Corning), FBS(Corning), 이중항체(Solarbio), 96-웰 HTS transwell plate(Corning), Caco-2세포.
실험방법: Caco-2세포를 96-웰 HTS transwell plate에서 14-18일 배양한 후, 매개 웰의 TEER값을 검출하여 매개 웰의 세포가 완벽한 단일층을 형성하도록 확보하고, 약물을 가하여 2h 배양한 후, A-B 및 B-A 약물농도를 검출한다.
데이터 처리: Papp(apparent permeability, 겉보기투과계수) A-B 및 Papp B-A의 값을 산출하고, Papp＝(VAХ[drug]acceptor(수용자)/(AreaХTimeХ[drug] initial(초기), donor(기증자), Efflux Ratio(유출율), Efflux Ratio＝Papp(B-A)/Papp(A-B)를 산출한다.
[표 7]
표 7: 본 발명에 따른 화합물의 caco-2 데이터
Figure pct00281
결론: 본 발명에 따른 화합물은 막투과성이 훌륭하다.
실시예 55: 본 발명에 따른 화합물의 CYP효소에 대한 억제의 조사
실험재료:
간 마이크로솜(150-donor, Corning, Cat.452117; Lot.38292), NADPH.
실험방법:
우선 0.2mg/mL의 마이크로솜체계를 조제하여, 각 시험물 및 기질을 가하고, 시험물의 최종 농도는 50μM이고, 8min 배양 후, 10mM의 NADPH를 가하여 반응을 시작하고, NADPH의 최종 농도는 1mM이며, 일정시간 배양후, 메탄올과 같은 내부표준물질을 가하여 반응을 종료시킨다. 각 반응웰에서의 기질대사산물 생성량을 검출한다.
데이터 처리: 블랭크웰에서의 대사산물 생성량을 100％로 하여, 각 시험물웰에서의 대사산물 생성량의 저감량을 산출하고, 더불어 억제율을 산출한다.
[표 8]
표 8: 본 발명에 따른 화합물의 CYP 효소 억제 데이터
Figure pct00282
결론: 본 발명에 따른 화합물은 주요한 CYP효소를 억제하지 않으며, DDI 위험이 작다.
실시예 56: 본 발명에 따른 화합물의 hERG 조사
실험재료:
HEK293-hERG안정세포계(invitrogen). DMEM 배양배지(Gibco), HEPES(invitrogen), Blasticidin(invitrogen)
실험방법:
HEK293-hERG안정세포를 중합도가 40％-80％되게 배양하여 실험에 사용한다. 우선 블랭크용매을 세포에 적용하여, 기준선을 작성한다. hERG 전류가 5분간 안정된 것을 확인 후, 즉시 화합물에 대한 테스트를 시작한다. 테스트 화합물의 존재 하에, hERG 전류를 약 5분간 기록해보고 안정 상태에 도달되면, 스위프를 5회 캡처한다. 세포 배양 및 조작을 위한 훌륭한 성능을 확보하기 위하여, 양성 컨트롤인 도페틸리돈을 똑같이 사용하여 동일한 일괄처리에 있는 세포에 대해 검사를 수행한다.
데이터 처리:
Peak current inhibition(피크 전류에 대한 억제)＝(1-Peak tail current compound(피크 테일링 전류 화합물)/Peak tail current vehicle(용매 피크 테일링 전류)*100
[표 9]
표 9: 본 발명에 따른 화합물 hERG의 실험데이터
Figure pct00283
결론: 본 발명에 따른 화합물은 hERG전류에 대한 IC50이 높고, 심장안전성이 좋다.
상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 실시방식이지만, 본 발명의 실시방식은 상술한 실시예에 의해 제한되지 않으며, 본 발명의 사상 및 원리를 일탈하지 않는 범위에서 행해지는 이 외의 임의의 변경, 수정, 대체, 조합 및 단순화는 동등한 치환 방식으로 여겨야 하며, 이 모든 것들은 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다.

Claims (12)

  1. 아래를 특징으로 하는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00284

    R1은 알킬기, 할로겐화알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 하이드록시알킬기로부터 선택되고;
    X는 할로겐, 알콕시기, 할로겐화알킬기로부터 선택되고;
    R3은 수소원자, 할로겐으로부터 선택되고;
    Y는 산소원자, 질소원자 및 결합으로부터 선택되고;
    R2는 수소원자, 벤젠고리, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 하이드록시알킬기, 할로겐화알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알칸메틸렌기로부터 선택되고;
    R4는 알킬기, 벤질기, 1개의 R6로 치환된 아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기서, R6은 알킬기, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 미치환된 아미드기, 치환 또는 미치환된 옥소피페라지닐기, 치환 또는 미치환된 2-피페리디돈기로부터 선택되고, 치환된 아미드기, 치환된 옥소피페라지닐기, 치환된 2-피페리디돈기의 치환기는 알킬기, 사이클로알킬기, 알콕시알킬기로부터 선택되며,
    Ar은 1개 또는 2개의 R5로 치환된 벤젠고리 및 인돌, 인다졸, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 인돌린-2-온, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 선택되고, R5는 수소원자, 할로겐, 알콕시기, 하이드록시기, 카르복실기, 설폰산기, 설폰아미드기, 아미드기로부터 선택되며;
    R7은 수소, 알킬기로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 알킬기는 C1-4의 알킬기로부터 선택되고, 상기 C1-4의 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기를 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염:
    상기 알콕시기는 C1-4의 알콕시기로부터 선택되고, 상기 C1-4의 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기로부터 선택되고;
    상기 알콕시알킬기는 C1-4의 알콕시 C1-4의 알킬기로부터 선택되고, 상세하게는 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기, 에톡시부틸기, 프로폭시메틸기, 프로폭시에틸기, 프로폭시프로필기, 프로폭시부틸기, 부톡시메틸기, 부톡시에틸기, 부톡시프로필기, 부톡시부틸기로부터 선택된다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기를 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염:
    상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드로부터 선택되고, 할로겐화알킬기는 알킬기의 1개 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 것을 지칭하고, 하이드록시알킬기는 알킬기의 1개 이상의 수소원자가 하이드록시기로 치환된 것을 지칭하고, 헤테로사이클로알킬기는 알킬기의 1개 이상의 수소원자기 헤테로고리로 치환된 것을 지칭하고, 사이클로알칸메틸렌기는 알킬의 1개 이상의 수소원자가 사이클로알칸으로 치환된 것을 지칭한다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기를 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염:
    상기 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 하기로부터 선택되며:
    Figure pct00285

    상기 아릴기는 페닐기로부터 선택되고;
    상기 헤테로아릴기는 5 내지 12원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 5 내지 12원 헤테로아릴기는 하기로부터 선택된다:
    Figure pct00286
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 사이클로알칸은 C3-6의 사이클로알칸으로부터 선택되고, C3-6의 사이클로알칸은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기를 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염:
    상기 R1은 메틸기, 에틸기, 하이드록시메틸기, 디플루오로메틸기, 플루오로메틸기, 메톡시메틸기로부터 선택되고;
    X는 염소, 불소, 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R3은 수소원자로부터 선택되고;
    Y가 결합이고 R2가 수소원자 또는
    Figure pct00287
    혹은, Y가 산소원자이고 R2가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 하이드록시에틸기, 사이클로프로필메틸기, 메톡시에틸기, 이소프로필기, 디플루오로메틸기,
    Figure pct00288
    , CF3CH2-로부터 선택되고;
    R4는 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 벤질기, 이소프로필기,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    로부터 선택되고,
    Ar은
    Figure pct00294

    로부터 선택되고,
    R7은 수소, 메틸기로부터 선택된다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00295

    Figure pct00296
    Figure pct00297
    　
    Figure pct00298
    　
    Figure pct00299

    Figure pct00300
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로 제조됨을 지칭하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 1개 이상의 수소원자가 동위원소인 중수소로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 1종이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물조성물.
  12. FXIa관련질병 치료용 약물, 바람직하게는, 혈전증관련질병 치료용 약물의 제조를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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