CN108137549B - 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物

Description

取代的甘氨酸衍生的FXIA抑制剂
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请享有2015年8月5日提交的美国临时专利申请No.62/201,267的优先权，该美国临时专利申请以其整体并入本文中。
发明领域
本发明总的说来涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖的取代的甘氨酸衍生物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞(thromboembolic)病症，或用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性的方法。
发明背景
尽管有抗凝血剂例如华法林(warfarin)
Figure BDA0001619068040000011
肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五糖以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)
Figure BDA0001619068040000012
可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家主要的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、 X和凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟，且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗大范围的血栓栓塞病症变得日益重要。
一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(FXIa)为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子(TF)与因子VII(FVII) 结合产生因子VIIa(FVIIa)而引发的凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。所产生的TF:FVIIa复合物活化因子IX(FIX)和因子X(FX)，引起因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，然后此途径由组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。凝血过程随后进一步经由催化量的凝血酶使因子V、VIII和XI反馈活化而传播。(Gailani，D. 等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27：2507-2513(2007).)所引起的凝血酶爆发使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，该纤维蛋白聚合形成血凝块的结构骨架，且活化作为凝血关键细胞组分的血小板 (Hoffman，M.，BloodReviews，17：S1-S5(2003))。因此，因子XIa在传播此放大环中发挥关键作用，且因此为抗血栓形成疗法的有吸引力的目标。
血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并以35至 50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于因子XI的基因结构。总体说来，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％同源性。血浆激肽释放酶被认为在很多炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为serpin C1酯酶抑制剂。在C1酯酶抑制剂方面具有基因缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水疱含有高量血浆激肽释放酶，其裂解释放导致血管渗透性提高的缓激肽的高分子量激肽原。采用大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已经示出通过预防导致血管渗透性提高的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A. Lehmann“Ecallantide(DX-88)，a plasmakallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and theprevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery”ExpertOpin.Biol.Ther.8，p1187-99)。
血浆激肽释放酶-激肽系统在具有晚期糖尿病黄斑水肿的患者中异常丰富。近期已经公开了血浆激肽释放酶促使糖尿病大鼠中视网膜血管功能障碍(A.Clermont等人“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinalthickening in diabetic rats”Diabetes，2011，60，p1590-98)。此外，血浆激肽释放酶抑制剂 ASP-440的给药缓解了糖尿病大鼠中视网膜血管渗透性和视网膜血流异常。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该具有治疗作用以降低与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性。糖尿病的其它并发症例如脑出血、肾病、心肌病和神经病(其全部都与血浆激肽释放酶相关)也可被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
至今为止，尚未批准小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂用于医疗用途。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏反应的危险，如对于Ecallantide已经报道的。因此，仍然需要抑制血浆激肽释放酶的化合物，其不诱发过敏性反应并且为可口服利用的。此外，已知领域中的该分子的特征在于高极性和可电离胍或脒官能度。熟知此官能度可能限制肠渗透并因此限制口服利用度。
发明概述
本发明提供新颖的取代的甘氨酸衍生物、它们的类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。
本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。
本发明化合物可以用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。
本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一至两种其它药剂组合使用。
本发明的这些及其它特征将随着后续的公开而以展开的形式阐述。
发明的详细描述
I.本发明的化合物
在第一方面，本公开特别提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0001619068040000041
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A独立选自
Figure BDA0001619068040000042
Hal是卤素；
R1和R2独立地选自H、卤素、CN、NRaRa、被1-5个R10取代的C1-6烷基、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、被1-5个R10取代的-(CH2)n- 芳基、被1-5个R10取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被1-5个R10取代的 -(CH2)n-4至6元杂环基；
R3独立地选自被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的 -(CH2)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和被1-5个R6取代的C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成被1-5个R5取代的杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、 -(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)O Rb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-NRa C(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(C H2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、 -(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4 至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、 -(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、 -(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R7独立地选自H、羟基、ORb、卤素、NRaRa和C1-3烷基；
R8独立地选自-(CH2)nC(O)NRaRa、被1-5个R9取代的C1-6烷基、被1-5个R9取代的C2-6烯基、被1-5个R9取代的C2-6炔基、被1-5 个R9取代的-(CRdRd)n-C3-10碳环基，和-(CRdRd)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5 个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、＝O、被1-3个R10取代的C1-4烷基、卤素、ORb、CF3、CN、NO2、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、 -S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-S(O)pRc、被1-3 个R10取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，和-(CH2)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个 R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、被1-5个R11取代的C1-6烷基、被1-5个R11取代的C2-6烯基、被1-5个R11取代的C2-6炔基、被1-5 个R11取代的芳基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5 个R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、卤素、CN、NO2、＝O、 C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa和C(＝NOH)NH2；
R11在每次出现时独立地选自H、卤素、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基和杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Rc取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5 个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5 个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被 0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数。
在第二方面，本公开提供了第一方面范围内的式(II)的化合物：
Figure BDA0001619068040000061
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R1和R2独立地选自H、卤素、CN、被1-5个R10取代的C1-6烷基、-ORb、被1-5个R10取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R10取代的 -(CH2)n-C3-6环烷基和被1-5个R10取代的-(CH2)n-4至6元杂环基；
R3独立地选自被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的 -(CH2)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和被1-5个R6取代的C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成被1-5个R5取代的杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、 -(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O) Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NR aC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、 -(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被 1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4 至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、 -(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被1-5个R10取代的C1-6烷基、 -(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R7独立地选自H、羟基、ORb、卤素、NRaRa和C1-3烷基；
R8独立地选自-(CH2)nC(O)NRaRa、被1-5个R9取代的C1-6烷基、被1-5个R9取代的C2-6烯基、被1-5个R9取代的-(CRdRd)n-C3-10碳环基，和-(CRdRd)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4 个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、＝O、被1-3个R10取代的C1-4烷基、卤素、ORb、CN、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、 -S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-S(O)pRc、被1-3 个R10取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和-(CH2)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、被1-5个R11取代的C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、被1-5个R11取代的芳基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、卤素、CN、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa和C(＝NOH)NH2；
R11在每次出现时独立地选自H、卤素、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基和杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5 个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5 个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被 0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数。
在第三方面，本公开提供了第一或第二方面范围内的式(III)的化合物：
Figure BDA0001619068040000091
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R2独立地选自H、F和Cl；
R3独立地选自被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的 -(CH2)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成被1-5个R5取代的杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、 -(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O) Rb、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O) NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、 -(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被 1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4 至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、 -(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、 -(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R8独立地选自被1-5个R9取代的-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-5至10 元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、卤素、ORb、CN、 -NRaRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Rb、被1-3个R10取代的C3-10碳环基和5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和 S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、 C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和-(CH2)n-NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5 个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被 0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2和3的整数；且
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数。
在第四方面，本公开提供了第一、第二和第三方面任一范围内的式(III)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R2独立地选自H、F和Cl；
R3独立地选自被1-5个R5取代的-(CH2)n-芳基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、 -(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O) Rb、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O) NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、 -(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被 1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4 至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、 -(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、 -(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R8独立地选自被1-5个R9取代的-CH2-苯基，和-CH2-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、卤素、ORb、CN、 -NRaRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Rb、被1-3个R10取代的苯基和被1-3 个R10取代的杂芳基；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、 C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和-(CH2)n-NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5 个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被 0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2和3的整数；且
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数。
在第五方面，本公开提供了第一、第二和第三方面任一范围内的式(III)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R3独立地选自
Figure BDA0001619068040000121
Figure BDA0001619068040000131
Figure BDA0001619068040000141
R4是H；
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的 C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、 -(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-( CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、 -(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、被1-5个R6取代的 -(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、 -(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-芳基和被1-5个 R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、 -(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、 -(CH2)nn-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R8是被1-5个R9取代的-CH2-苯基；
R9在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、 C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和-(CH2)n-NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN和被0-5个Re取代的C1-6烷基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5 个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被 0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2和3的整数；且
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数。
在第六方面，本公开提供了第一、第二和第三方面任一范围内的式(III)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中；
R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
Figure BDA0001619068040000151
Figure BDA0001619068040000161
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、CN、-C(＝O)ORb、 -ORb、-NRaRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-NRaC(＝O)ORb、 -NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-S(＝O)2NRaRa、-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-芳基和被1-5个R6取代的-(CH2)n-4 至10元杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、 -(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-芳基，和-(CH2)n-4 至10元杂环基，所述杂环基选自：
Figure BDA0001619068040000162
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、-(CH2)nNH2、 -(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、 -(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R6a在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基，或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、OH和＝O。
在第七方面，本公开提供了第一、第二和第三方面任一范围内的式(III)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R3独立地选自
R3是被1-5个R5取代的C1-4烷基；
R4独立地选自H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、-C(＝O)ORb、 -ORb、-NRaRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb和-C(＝O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基，或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN和＝O。
在第八方面，本公开提供了第一方面范围内的式(IV)的化合物：
Figure BDA0001619068040000171
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R1和R2独立地选自H、卤素、CN、被1-5个R10取代的C1-6烷基、-ORb、被1-5个R10取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R10取代的 -(CH2)n-C3-6环烷基和被1-5个R10取代的-(CH2)n-4至6元杂环基；
R3独立地选自H、被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和被1-5个R6取代的C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成被1-5个R5取代的杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-C(＝O)ORb、 -(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-C N)NHRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n- NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、 -(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、 -(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被 1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4 至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、 -(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、 -(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R7独立地选自H、羟基、ORb、卤素、NRaRa和C1-3烷基；
R8独立地选自-(CH2)nC(O)NRaRa、被1-5个R9取代的C1-6烷基、被1-5个R9取代的C2-6烯基、被1-5个R9取代的-(CRdRd)n-C3-10碳环基，和-(CRdRd)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4 个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、＝O、被1-3个R10取代的C1-4烷基、卤素、ORb、CN、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、 -S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-S(O)pRc、被1-3 个R10取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和-(CH2)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、被1-5个R11取代的C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、卤素、CN、 C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa和C(＝NOH)NH2；
R11在每次出现时独立地选自H、卤素、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基和杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5 个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5 个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被 0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数。
在第九方面，本公开提供了第一或第八方面范围内的式(V)的化合物：
Figure BDA0001619068040000201
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R1独立地选自H、F、Cl、CN、CF3和
Figure BDA0001619068040000202
R2独立地选自H、F和Cl；
R3是被1-5个R5取代的苯基；
R4是H；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-C(＝O)ORb、 -(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-C N)NHRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n- NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、 -(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、 -(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa和-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc；
R8独立地选自被1-5个R9取代的-CH2-苯基；
R9在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、卤素、ORb、CN、 -NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、被1-3个 R10取代的C3-10碳环基，和5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、 C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和被F和Cl取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5 个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5 个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被 0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数。
在第十方面，本公开提供了第一方面范围内的式(VI)的化合物：
Figure BDA0001619068040000221
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R1独立地选自H、F、Cl、CN、CF3和
Figure BDA0001619068040000222
R2独立地选自H、F和Cl；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-C(＝O)ORb、 -(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-C N)NHRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n- NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、 -(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、 -(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa和-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc；
R8独立地选自被1-5个R9取代的-CH2-苯基；
R9在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、卤素、ORb、CN、 -NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、被1-3个 R10取代的C3-10碳环基，和5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、 C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和被F和Cl取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5 个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5 个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被 0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数。
在第十一方面，本发明提供了选自示例的实施例的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供了选自第八方面范围内的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一个实施方案中，使用本文公开的测定法，本发明化合物具有≤10μM的因子XIa Ki值，优选Ki值≤1μM，更优选Ki值≤0.5μM，甚至更优选Ki值≤0.1μM。
在另一个实施方案中，使用本文公开的测定法，本发明化合物具有≤15μM的血浆激肽释放酶Ki值，优选Ki值≤10μM，更优选Ki 值≤1.0μM，甚至更优选Ki值≤0.5μM。
II.本发明的其它实施方案
在另一实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供另外包含一种或多种附加治疗剂的药物组合物。在优选实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂为抗血小板剂或其组合。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林(aspirin) 或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，该方法包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的疗法中。
在另一实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，该方法包括：向有此需要的患者给予治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，且该第二治疗剂为至少一种选自因子Xa抑制剂例如阿哌沙班、利伐沙班、背曲西班、依度沙班，抗凝血剂，抗血小板剂，凝血酶抑制剂例如达比加群，溶血栓剂和纤维蛋白溶解剂的药剂。优选该第二治疗剂为至少一种选自以下的药剂：华法林、未分级肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、合成五糖、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、美芬纳特(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替罗非班 (tirofiban)、埃替菲巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素(desulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂(tissue plasminogen activator)、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)和链激酶(streptokinase)。优选该第二治疗剂为至少一种抗血小板剂。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林，或其组合。
所述血栓栓塞病症包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症和静脉脑血管血栓栓塞病症。血栓栓塞病症的实例包括(但不限于)非稳定性心绞痛(unstable angina)、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)、心房纤维性颤动(atrial fibrillation)、初发性心肌梗塞(first myocardialinfarction)、复发性心肌梗塞(recurrent myocardial infarction)、缺血性猝死(ischemic sudden death)、短暂缺血性发作(transient ischemic attack)、中风、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、周围闭塞性动脉疾病(peripheral occlusive arterialdisease)、静脉血栓形成(venous thrombosis)、深静脉血栓形成(deep veinthrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterial embolism)、冠状动脉血栓形成(coronary arterial thrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebral arterialthrombosis)、脑栓塞 (cerebral embolism)、肾栓塞(kidney embolism)、肺栓塞(pulmonary embolism)和由其中血液暴露于促进血栓形成的人-工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防炎性病症的方法，该方法包括：向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。炎性病症的实例包括(但不限于)脓毒症(sepsis)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)和全身性炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome)。
在另一实施方案中，本发明提供用于预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或状况的方法，包括向有此治疗和/或预防需要的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或状况包括但不限于受损视敏度、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、肾病、心肌病、神经病、炎性肠病、关节炎、炎症、感染性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血和心肺转流术手术(cardiopulmonary bypass surgery)。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物与一种或多种附加治疗剂在疗法中同时、分开或相继使用的联合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物与一种或多种附加治疗剂在治疗和/或预防血栓栓塞病症中同时、分开或相继使用的联合制剂。
在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以以其它特定形式实施。本发明涵盖本文中所述的本发明优选方面的所有组合。应了解，本发明的任何和所有实施方案均可与任何其它一种或多种实施方案结合在一起来描述另外的实施方案。还应了解，实施方案的各个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与来自任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述另外的实施方案。
III.化学
在整篇说明书和所附权利要求中，指定化学式或名称将涵盖所有立体和光学异构体和其外消旋物(当存在此类异构体的情况下)。除非另外指出，否则所有手性(对映异构和非对映异构的)和外消旋形式均在本发明的范围内。化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环体系等诸如此类的很多几何异构体，且所有此类稳定异构体涵盖于本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，且其可以以异构体混合物的形式或以单独的异构的形式分离。本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始物质合成来制备。认为制备本发明化合物所使用的所有方法和其中所制得的中间体为本发明的一部分。当制得对映异构或非对映异构产物时，它们可通过常规方法，例如通过色谱法或分步结晶分离。根据方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要，化合物的一种形式可转化为另一形式。游离碱或酸可转化为盐；盐可转化为游离化合物或另一盐；本发明的异构化合物的混合物可分离成单独的异构体。本发明化合物，其游离形式和盐可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分且分子的原子之间的化学键随之而重排。应了解，所有互变异构形式(只要它们可存在)包括在本发明中。
术语“立体异构体”是指构成相同但它们原子的空间排列不同的异构体。对映异构体与非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指一对彼此互为镜像且不可重叠的分子物质中的一种。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构物质构成的组合物，其中该组合物无光学活性。
符号“R”和“S”表示一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。如本文所述的异构描述符“R”和“S”用于指示相对于核心分子的一种或多种原子构型且意欲如文献(IUPACRecommendations 1996， Pure and Applied Chemistry，68：2193-2222(1996))中所定义来使用。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像叠加的结构特征。术语“纯手性”是指对映异构纯的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的程度。
如本文中所使用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和 C10烷基。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1至 6个碳原子的烷基。烷基可未取代或被取代，其中至少一个氢被另一化学基团替代。实例烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，意欲表示直接键。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个(优选1至3个)碳碳三键的直链或支链构型的烃链，该碳碳三键可存在于沿链的任何稳定点处。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、 C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定数目碳原子的被一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定数目碳原子的被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有经由氧桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代的卤代烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本文中使用的术语“氨基”是指-NH2。
本文中使用的术语“取代的氨基”是指具有后缀“氨基”的在下文中定义的术语，例如“芳基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”等。
本文中使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
本文中使用的术语“烷氧基羰基氨基”是指-NHR，其中R为烷氧基羰基。
本文中使用的术语“烷基氨基”是指-NHR，其中R为烷基。
本文中使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。
本文中使用的术语“烷基羰基氨基”是指-NHR，其中R为烷基羰基。
本文中使用的术语“氨基磺酰基”是指-SO2NH2。
本文中使用的术语“芳基烷基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烷基。
本文中使用的术语“芳基氨基”是指-NHR，其中R为芳基。
本文中使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基。
本文中使用的术语“芳基羰基氨基”是指-NHR，其中R为芳基羰基。
本文中使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本文中使用的术语“氰基”是指-CN。
本文中使用的术语“环烷基氨基”是指-NHR，其中R为环烷基。
本文中使用的术语“环烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的环烷基。
本文中使用的术语“环烷基羰基氨基”是指-NHR，其中R为环烷基羰基。
本文中使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。
本文中使用的术语“二烷基氨基”是指NR2，其中每个R为烷基。两个烷基相同或不同。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
本文中使用的术语“卤代烷基氨基”是指-NHR，其中R为卤代烷基。
术语“羰基”是指C(＝O)。
术语“羧基”是指C(＝O)OH。
本文中使用的术语“卤代烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷基。
本文中使用的术语“卤代烷基羰基氨基”是指-NHR，其中R为卤代烷基羰基。
术语“烷基羰基”是指与羰基键合的烷基或取代烷基。
本文中使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指OH。
术语“环烷基”是指环化烷基，其包括单环、双环或多环的环体系。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。实例环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基(norbornyl)。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。
如本文中所使用，“碳环”或“碳环残基”意欲表示任何稳定的3-、 4-、5-、6-、7-或8-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环烃环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族环。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(1，2，3，4-四氢萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥接环。优选的桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环经桥接时，关于该环所述的取代基也可存在于桥上。
如本文中所使用，术语“双环碳环”或“双环碳环基”意欲表示含有两个稠合的环且由碳原子组成的稳定的9-或10-元碳环体系。在该两个稠合的环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；且该第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元碳环。双环碳环基可在产生稳定结构的任何碳原子处与其侧基连接。如果所得化合物稳定，则本文中所述的双环碳环基可在任何碳上经取代。双环碳环基的实例为 (但不限于)萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，包含例如苯基、萘基和菲基。芳基部分为熟知的且描述于例如Hawley’s Condensed Chemical Dictionary(第13版)，Lewis，R.J.，ed.，J.Wiley&Sons，Inc.，New York (1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指出，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可未取代或被1至5个基团、优选1至3个基团OH、OCH3、Cl、F、Br、 I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、 SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3取代。
如本文所使用的术语“苄基”是指其上的一个氢原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可任选被1至5个基团、优选1至3个基团， OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、 CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、 CO2H和CO2CH3取代。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环的环”意欲表示饱和、部分不饱和或完全不饱和且含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O 和S的杂原子的稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环或7-、8-、 9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环；且包括其中任何以上所定义的杂环稠合于苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化 (即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可被取代或未取代(即N或NR，其中R为H或为另一取代基，若有定义)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得化合物为稳定的，则本文中所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基 (azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、 1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基 (oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基 (phthalazinyl)、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基 (piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5- 噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基 (thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、 1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。
5-至10-元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。
如本文所使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”意欲表示含有两个稠合的环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S 的杂原子组成的稳定的9-或10-元杂环体系。在两个稠合的环中，一个环为5-或6-元单环芳族环，包括5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自稠合于第二环。该第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元单环且包括5-元杂环、6-元杂环或碳环(前提是当第二环为碳环时，第一环不为苯并环)。
双环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得化合物稳定，则本文中所述的双环杂环基可在碳或氮原子上被取代。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。
双环杂环基的实例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、 1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、2，3- 二氢-苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基和1，2，3，4- 四氢-喹唑啉基。
如本文中所使用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意欲表示包括至少一个杂原子环成员(例如硫、氧或氮)的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基 (benzodioxolanyl)和苯并二噁烷。杂芳基被取代或未取代。氮原子被取代或未取代(即N或NR，其中R为H或另一取代基，若有定义)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或 2)。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N 或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，出现桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环经桥接时，关于该环所述的取代基还可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物类，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
当在环结构中使用虚线标记的环时，其指示该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。
如本文中所提及，术语“(被)取代(的)”表示至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常价数且取代产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳族部分上。当提及环体系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指羰基或双键为环的部分(即在环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺类)的情况中，这些氮原子可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。因此，认为所显示和声称的氮原子涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成部分或式中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在每种其它情况下出现时的定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多3个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，允许取代基和/或变量的组合，只有当此类组合产生稳定化合物时才允许此类组合。
当取代基的键显示与环中连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可键合于该环上的任何原子。当列出取代基而未指明此类取代基中哪个原子与指定式的化合物中其余部分键合时，则这样的取代基可经由此类取代基中的任何原子键合。允许取代基和/或变量的组合，只有当此类组合产生稳定化合物时才允许此类组合。
词组“药学上可接受的”在本文中用于指在合理医学判断范围内、适于与人类和动物的组织接触使用而无过多毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和从有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙二酸和羟乙基磺酸。
本发明的药学上可接受的盐能够通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质如乙醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合盐的列表参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1990)，其公开内容以引用的方式并入本文中。
另外，式I化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物为本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中为公知的。关于此类前药衍生物的实例，请参见：
a)Bundgaard，H.，ed.，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)，和 Widder，K.等人，eds.，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”ATextbook of Drug Design and Development，pp.113-191， Krosgaard-Larsen，P.等人.，eds.，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.DrugDeliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等人，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；和
e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull，32：692(1984)。
含有羧基的化合物可形成因在体内水解产生式I化合物本身而用作前药的生理学上可水解的酯。由于水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生，因此此类前药优选口服给药。当酯本身有活性时，或在水解在血液中发生的那些情况下，可使用非经肠给药。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、 C1-6烷酰氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯或丙酰氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基 -氧基甲基酯或乙氧基羰氧基甲基酯)、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯)和例如青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)领域中所用的其它公知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。
前药的制备在本领域中为公知的且描述于例如以下文献中： King，F.D.，ed.，Medicinal Chemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(1994)；Testa，B.等人， Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)； Wermuth，C.G.，ed.，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，San Diego，CA(1999)。
本发明意欲包括本发明化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例且非限制性的，氢的同位素包括氘和氚。氘在其核中有一个质子和一个中子，质量是普通氢的两倍。氘可以由诸如“2H”或“D”的符号表示。本文中的术语“氘化”本身或用于修饰化合物或基团时是指用氘原子替换与碳连接的一个或多个氢原子。碳的同位素包括13C 和14C。
经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂替代原本使用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物化合物结合目标蛋白质或受体的能力的标准物和试剂，或用于使与体内或体外的生物受体结合的本发明化合物成像。
“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示化合物足够稳固以能够经受从反应混合物分离至适用纯度和配制成有效治疗剂。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键结合。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列而存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法在本领域内通常为已知的。
如本文中所使用的缩写如以下所定义：“1×”是指一次；“2×”是指两次；“3×”是指三次；“℃”是指摄氏度；“eq”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；“μL”是指微升；“N”是指当量浓度；“M”是指摩尔浓度；“mmol”是指毫摩尔；“min”是指分钟；“h”是指小时；“rt”是指室温；“RT”是指保留时间；“RBF”是指圆底烧瓶，“atm”是指大气压；“psi”是指磅/平方英寸；“conc.”是指浓的；“RCM”是指易位闭环反应，“sat”或“sat′d”是指饱和的；“SFC”是指超临界流体色谱法，“MW”是指分子量；“mp”是指熔点；“ee”是指对映体过量；“MS”或“Mass Spec”是指质谱；“ESI”是指电喷雾电离质谱；“HR”是指高分辨率；“HRMS”是指高分辨率质谱；“LCMS”是指液相色谱质谱；“HPLC”是指高压液相色谱；“RPHPLC”是指反相HPLC；“TLC”或“tlc”是指薄层色谱；“NMR”是指核磁共振波谱；“nOe”是指核奥氏效应(nuclear Overhauser effect)波谱；“1H”是指质子；“δ”是指delta；“s”是指单峰；“d”是指双峰；“t”是指三重峰；“q”是指四重峰；“m”是指多重峰；“br”是指宽峰；“Hz”是指赫兹；和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc或BOC 叔丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙铵基磺酰基-甲亚氨酸盐(methanimidate)
Cbz 苄氧羰基
DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
CuI 碘化酮(1)
CuSO4 硫酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1，2二氯乙烷
DEA 二乙胺
Dess-Martin 1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯(bemziodoxol)-3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA，DIPEA或Hunig氏碱 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1，2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基(diethylphospholano))苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S，S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(1，5-环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs II (1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪(piperaxine)-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2O2 过氧化氢
H2SO4 硫酸
IBX 2-碘酰基苯甲酸(2-iodoxybenzoic acid)
InCl3 氯化铟(III)
Jones试剂 CrO3在H2SO4水溶液中，2M
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢二钾
K3PO4 三碱式磷酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲基磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NH4COOH 甲酸铵
NMM N-甲基吗啉
OTf 三氟甲烷磺酸盐或三氟甲磺酸盐
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 碳载钯
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
PG 保护基
POCl3 三氯氧磷
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
Rt 室温
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四正丁基碘化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
Figure BDA0001619068040000431
丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷
pTsOH 对甲苯磺酸。
本发明化合物可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备，更详细地描述于VI部分。
IV.生物学
尽管凝血对调节生物体的止血是必要的，但其还牵涉于许多病理学状况中。在血栓形成中，血液凝块或血栓可能局部形成且阻塞循环，引起缺血和器官损伤。或者，在称为栓塞的过程中，凝块可能移动并随后截留于远程血管中，在那里，凝块再次引起缺血和器官损伤。由病理学血栓形成引起的疾病总称为血栓栓塞病症且包括急性冠状动脉综合征、非稳定性心绞痛、心肌梗塞、心腔内血栓形成(thrombosis in the cavity of the heart)、缺血性中风、深静脉血栓形成、周围闭塞性动脉疾病、短暂缺血性发作和肺栓塞。另外，血栓形成发生在与血液接触的人工表面上，包括导管、支架、人工心脏瓣膜和血液透析膜。
一些条件促成发展血栓形成的风险。例如，血管壁变化、血液流量改变和血管室的组成变化。这些风险因素总称为魏克氏三要素 (Virchow′s triad)。(Colman，R.W.等人，eds.，Hemostasis and Thrombosis，Basic Principles and Clinical Practice，第5版，p.853， Lippincott Williams&Wilkins(2006))。
抗血栓剂通常给予因存在魏克氏三要素中的一种或多种诱病风险因素而处于发展血栓栓塞疾病的风险中的患者，来预防闭塞性血栓的形成(初级预防)。例如，在矫形外科手术环境(例如髋和膝替换) 中，通常在外科手术之前给予抗血栓剂。抗血栓剂平衡血管流量变化(郁积)、潜在的外科手术血管壁损伤以及由于与外科手术有关的急性期反应所致的血液组成变化所施加的促血栓刺激。使用抗血栓剂进行初级预防的另一实例为对处于发展血栓性心血管疾病风险中的患者给予阿司匹林，血小板活化抑制剂。该环境中的公认风险因素包括年龄、男性性别、高血压、糖尿病、脂质变化和肥胖症。
抗血栓剂还指定用于初次血栓发作之后的二级预防。例如，具有因子V(还称为因子V Leiden)突变及其它风险因素(例如妊娠)的患者被给予抗凝血剂，以预防静脉血栓形成复发。另一实例必须对具有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征病史的患者进行心血管事件的二级预防。在临床环境中，可使用阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶类)的组合来预防二次血栓性事件。
还给予抗血栓剂，以在疾病病况已开始之后对其加以治疗(即阻止其发展)。例如，用抗凝血剂(即肝素、华法林或LMWH)治疗呈现深静脉血栓形成的患者，以预防静脉闭塞的进一步发展。这些药剂随时间还引起疾病病况消退，因为促血栓因子和抗凝血/促纤维蛋白溶解途径之间的平衡变得有利于后者。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷治疗患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者，以预防血管闭塞进一步发展，且最终引起血栓性闭塞消退。
因此，抗血栓剂广泛用于初级和二级预防(即预防或降低风险) 血栓栓塞病症，以及治疗已经存在的现有血栓过程。抑制凝血的药物或抗凝血剂为“预防和治疗血栓栓塞病症的关键药剂”(Hirsh，J.等人，Blood，105，453-463(2005))。
引起凝血的另一方式为当血液暴露于人工表面时(例如血液透析、“体外循环(on-pump)”心血管外科手术、血管移植、细菌性脓毒症期间)，在细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质上发生。该过程还称为接触活化。因子XII的表面吸收引起因子XII分子的构象变化，由此促进活化成蛋白水解活性因子XII 分子(因子XIIa和因子XIIf)。因子XIIa(或XIIf)具有多种目标蛋白质，包括血浆前激肽释放酶(plasma prekallikrein)和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化因子XII，引起接触活化的放大。或者，丝氨酸蛋白酶脯氨酰基羧基肽酶可活化细胞和基质表面上所形成的多蛋白质复合物中的与高分子量激肽原(kininogen)复合的血浆激肽释放酶 (Shariat-Madar等人，Blood，108：192-199(2006))。接触活化为部分负责调节血栓形成和炎症的表面介导的过程，且至少部分由纤维蛋白溶解、补体、激肽原/激肽及其它体液和细胞途径介导(关于综述，参见Coleman，R.，“Contact Activation Pathway”，Hemostasis and Thrombosis，103-122页，LippincottWilliams&Wilkins(2001)； Schmaier，A.H.，“Contact Activation”，Thrombosis andHemorrhage，第 105-128页(1998))。接触活化系统对血栓栓塞疾病的生物学相关性得到因子XII缺乏小鼠的表型支持。更具体的，因子XII缺乏小鼠在数个血栓形成模型以及中风模型中被保护以防止血栓性血管闭塞，且XII缺乏小鼠的表型和XI缺乏小鼠相同(Renne等人，J.Exp.Med.， 202：271-281(2005)；Kleinschmitz等人，J.Exp.Med.，203：513-518(2006))。因子XI在因子XIIa下游的事实结合XII和XI缺乏小鼠的表型相同表明，接触活化系统可能在体内因子XI活化中扮演重要角色。
因子XI为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以相对低的浓度存在于血浆中。内部R369-I370键处的蛋白水解活化产生重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶样催化性三元组(triad)(H413、D464和S557)。据信，凝血酶对因子XI的活化发生在带负电的表面上，很可能发生在活化的血小板的表面上。血小板含有对活化的因子XI具有高亲和力(0.8nM)的特异性位点 (130-500个/血小板)。活化后，因子XIa保持表面结合并将因子IX 识别为其正常大分子底物。(Galiani，D.，Trends Cardiovasc.Med.， 10：198-204(2000))。
除上述反馈活化机制外，凝血酶活化凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)，其为分裂纤维蛋白上的C末端赖氨酸和精氨酸残基的血浆羧肽酶，从而降低纤维蛋白增强组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)依赖性纤溶酶原活化的能力。在针对FXIa的抗体存在下，凝块溶解可独立于血浆TAFI浓度更快速地发生。(Bouma，B.N.等人， Thromb.Res.，101：329-354(2001).)因此，预期因子XIa的抑制剂为抗凝血剂和促纤维蛋白溶解剂。
有关靶向因子XI的抗血栓栓塞作用的其它证据来源于缺乏因子 XI的小鼠。已证明，完全fXI缺乏防止小鼠发生氯化铁(FeCl3)诱发的颈动脉血栓形成(Rosen等人，Thromb.Haemost.，87：774-777 (2002)；Wang等人，J.Thromb.Haemost.，3：695-702(2005))。此外，因子XI缺乏拯救完全蛋白质C缺乏的产期致死表型(Chan等人，Amer.J.Pathology，158：469-479(2001))。此外，针对人类因子XI的狒狒交叉反应性功能阻断抗体防止狒狒发生动脉-静脉分流血栓形成(arterial-venous shunt thrombosis)(Gmber等人，Blood，102：953-955 (2003))。公布的美国专利公布No.2004/0180855A1中也公开了因子 XIa的小分子抑制剂的抗血栓作用的证据。总之，这些研究表明，靶向因子XI将降低发展血栓和血栓栓塞疾病的倾向。
遗传证据指示因子XI不是正常内环境稳定所需的，暗示与竞争性抗血栓机制相比，因子XI机制的安全性概况更优。与A型血友病 (因子VIII缺乏)或B型血友病(因子IX缺乏)相比，引起因子XI缺乏(C型血友病)的因子XI基因的突变仅导致主要特征在于手术后或创伤后出血而很少自发性出血的轻度至中度出血素质。手术后出血大多数发生在具有高浓度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(例如口腔和泌尿生殖系统)中。大多情况因外科手术前aPTT(固有系统)延长而偶然鉴别出，而无任何先前出血病史。
将抑制XIa作为抗凝血疗法的安全性增加进一步得到如下事实支持：没有可检测因子XI蛋白质的因子XI基因敲除小鼠经历正常发育且具有正常寿命。未注意到自发性出血迹象。aPTT(固有系统) 以基因剂量依赖性方式延长。有趣的是，即使在强烈刺激凝血系统(尾部横切(tail transection))之后，与野生型和杂合(heterozygous)同窝仔畜(1ittermate)相比，出血时间没有显著延长。(Gailani，D.，Frontiers in Bioscience，6：201-207(2001)；Gailani，D.等人，Blood Coagulation and Fibrinolysis，8：134-144(1997).)总之，这些观察结果表明，对因子 XIa进行高水平的抑制应会良好耐受。这与利用排除因子XII以外的其它凝血因子进行的基因靶向实验形成对比。
因子XI的体内活化可通过与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶形成复合物来测定。在50位急性心肌梗塞(AMI)患者的研究中，约25％的患者的值高于复合物ELISA的正常范围上限。该研究可视为至少在具有AMI的患者子群中因子XI活化促使凝血酶形成的证据 (Minnema，M.C.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，20：2489-2493 (2000))。第二研究建立冠状动脉硬化程度和与α1抗胰蛋白酶复合的因子XIa之间的正相关性(Murakami，T.等人，Arterioscler.Thromb. Vasc.Biol.，15：1107-1113(1995))。在另一研究中，患者中因子XI水平高于90％与静脉血栓形成风险增加至2.2倍相关联(Meijers，J.C.M. 等人，N.Engl.J.Med.，342：696-701(2000))。
此外，优选在体外凝固检验中发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比活性改进的新颖化合物，所述检验例如活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)检验。(关于aPTT和PT检验的描述，请参见Goodnight，S.H.等人，“Screening Tests ofHemostasis”， Disorders of Thrombosis and Hemostasis：A Clinical Guide，第2版，pp. 41-51，McGraw-Hill，New York(2001))。
还合意且优选的是找到与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比，在以下类别中的一种或多种中具有有利且改进特性的化合物，所述类别以实例给出且并不欲加以限制：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用率、半衰期和清除率；(b)药物性质；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用的可能性的因素，包括相对其它生物目标的选择性；和(h)改进制备成本或可行性的因素。
临床前研究证明小分子因子XIa抑制剂在动脉血栓形成的兔子和大鼠模型中在保持止血的剂量下具有明显的抗血栓作用。(Wong P.C.等人，American Heart AssociationScientific Sessions，Abstract No. 6118，November 12-15，2006；Schumacher，W.等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis，3(Suppl.1)：P1228(2005)；Schumacher， W.A.等人，European Journal of Pharmacology，167-174(2007))。此外，观察到在体外由特异性XIa抑制剂带来的aPTT延长是在我们血栓形成模型中功效的良好预测因子。因此，体外aPTT测试可用作体内功效的替代。
如本文所使用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物类。
如本文所使用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病病况，且包括：(a)抑制疾病病况，即阻止其发展；和/或(b)减轻疾病病况，即引起疾病病况消退。
如本文所用，“预防”是疾病病况的防护性治疗，以通过向患者给予治疗有效量的以下物质中的至少一种来降低和/或最小化疾病病况的风险和/或降低疾病病况复发风险：本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。基于已知与普通人群相比增加患临床疾病病况风险的因素，可以选择患者进行预防性治疗。对于预防性治疗，临床疾病病况的状况可能呈现或可能还没有呈现。“预防”治疗可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为治疗以降低或最小化尚未呈现临床疾病病况的患者的疾病病况的风险，而二级预防被定义为最小化或降低相同或类似的临床疾病病况复发或第二次发生的风险。
如本文所使用的“风险降低”涵盖降低发展临床疾病病况的发病率的疗法。因而，初级和二级预防疗法为风险降低的实例。
“治疗有效量”意欲包括本发明化合物在单独或组合给予时有效抑制因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本文所列的病症的量。当应用于组合时，该术语是指产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量，无论是组合、连续或同时给予。
如本文中所使用，术语“血栓形成”是指血栓(血栓症)的形成或存在；可能引起由血管供给的组织的缺血或梗塞的血管内的凝固。如本文中所使用，术语“栓塞”是指由被血流带至其沉积位置的凝块或外来物质所引起的动脉突发性阻塞。如本文中所使用，术语“血栓栓塞”是指血栓性物质所引起的血管阻塞，该血栓性物质被血流自初始位置运载而堵塞另一血管。术语“血栓栓塞病症”必须伴有“血栓”和“栓塞”病症(如上文所定义)二者。
如本文所使用，术语“血栓栓塞病症”包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞病症和心脏腔室或周围循环中的血栓栓塞病症。如本文中所使用，术语“血栓栓塞病症”还包括选自(但不限于)以下的特定病症：非稳定性心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。医学植入物或装置包括(但不限于)：修复瓣膜、人工瓣膜、留置导管(indwelling catheter)、支架、血液充氧器、支路 (shunts)、血管接口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室和血管移植物。手术包括(但不限于)：心肺分流术、经皮冠状动脉介入术 (percutaneous coronaryintervention)和血液透析。在另一实施方案中，术语“血栓栓塞病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。
在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动以及由医学植入物和装置所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供初级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供初级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成以及由医学植入物和装置所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动和静脉血栓形成。
如本文中所使用，术语“中风”是指由颈总(carotid communis)动脉、颈内(carotid interna)动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成所引起的栓塞性中风或动脉硬化性血栓形成中风(atherothrombotic stroke)。
应注意，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流术后)和再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞病症可由包括(但不限于)以下的状况引起：动脉粥样硬化、外科手术或外科手术并发症、长期固定、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向(congenital thrombophilia)、癌症、糖尿病、药物或激素的作用和妊娠并发症。
血栓栓塞病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关联。动脉粥样硬化的风险因素包括(但不限于)男性性别、年龄、高血压、脂质病症和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时为动脉粥样硬化并发症 (即血栓栓塞病症)的风险因素。
类似地，动脉纤维性颤动通常与血栓栓塞病症相关联。动脉纤维性颤动和继发的血栓栓塞病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压心血管疾病、慢性肺病和多种混杂心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞病症相关联。更常见的2 型的风险因素包括(但不限于)家族史、肥胖症、身体不活动性、种族 /人种、先前受损的空腹葡萄糖或葡萄糖耐量测试(impaired fasting glucose or glucose tolerance test)、妊娠期糖尿病病史或曾经分娩“巨型儿(big baby)”、高血压、低HDL胆固醇和多囊卵巢综合征。
先天性血栓形成倾向的风险因素包括凝血因子功能突变增加或抗凝血或纤维蛋白溶解途径中的功能突变损失。
已将血栓形成与多种肿瘤类型相关联，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性疾病和何杰金氏(Hodgkins) 或非何杰金氏(non-Hodgkins)淋巴瘤。最近研究表明，患血栓形成的患者中癌症的发生率反映一般群体中特定癌症类型的发生率 (Levitan，N.等人，Medicine(Baltimore)，78(5)：285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.，334(11)：677-681(1996)；Blom，J.W.等人， JAMA，293(6)：715-722(2005))。因此，男性中与血栓形成相关的最常见的癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中所观察到的静脉血栓栓塞(VTE) 率是显著的。不同肿瘤类型之间不同的VTE率很可能与患者群体的选择有关。处于血栓形成风险的癌症患者可能具有任何或所有以下风险因素：(i)癌症阶段(即，存在转移)，(ii)存在中央静脉导管，(iii) 外科手术和抗癌疗法，包括化学疗法，和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践为给予晚期肿瘤患者肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞病症。已有多种低分子肝素制剂经FDA批准用于这些适应症。
存在三种考虑预防医学癌症患者的VTE的主要临床情形：(i)患者卧床不起持续较长时间段；(ii)非卧床患者正接受化学疗法或辐射；和(iii)患者中存在中央静脉导管。未分级肝素(UFH)和低分子量肝素 (LMWH)对接受手术的癌症患者而言为有效的抗血栓剂。(Mismetti， P.等人，British Journal of Surgery，88：913-930(2001).)
A.体外检验
本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶、凝血酶、chemytrypsin或胰蛋白酶的抑制剂的功效可分别使用相关经纯化的丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物来测定。相关丝氨酸蛋白酶对发色或荧光底物的水解速率可在没有和有本发明化合物两种情况下测定。底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，所述pNA通过以分光光度法测定405nm下吸光度的增加来监测，或导致释放AMC(氨基甲基香豆素)，所述AMC通过以分光荧光法测定在460nm下发射(在380nm下激发)的增加来监测。在抑制剂存在下吸光度或荧光变化的速率减小表明酶抑制。此类方法为本领域技术人员所已知。该检验的结果表述为抑制常数Ki。
因子XIa测定在含有145mM NaCl、5mM KCl和0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)中进行。测定使用最终浓度为25-200pM的经纯化的人类因子XIa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；
Figure BDA0001619068040000531
或AhaSpec) 进行。
因子VIIa测定在含有0.1％PEG 8000的0.005M氯化钙、0.15M 氯化钠、0.05MHEPES缓冲液(pH 7.5)中进行。测定使用最终检验浓度为0.5-10nM的经纯化的人类因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人类因子VIIa(Novo Nordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子和浓度为0.001-0.0075M的合成底物 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；
Figure BDA0001619068040000532
或BMPM-2； AnaSpec)进行。
因子IXa测定在0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0000001M Refludan(Berlex)、0.05M TRIS碱和0.5％PEG 8000(pH 7.4)中进行。添加Refludan以抑制人类因子IXa的商业制剂中的少量凝血酶。测定使用最终检验浓度为20-100nM的经纯化的人类因子 IXa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC；CenterChem)进行。
因子Xa测定在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为150-1000pM 的经纯化的人类因子Xa(HaematologicTechnologies)和浓度为 0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；
Figure BDA0001619068040000533
)进行。
因子XIIa测定在含有0.145M NaCl、0.05M KCl和0.1％PEG 8000的0.05M HEPES缓冲液(pH 7.4)中进行。测定利用最终浓度为 4nM的经纯化的人类因子XIIa(AmericanDiagnostica)和浓度为 0.00015M的合成底物
Figure BDA0001619068040000534
#312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica)进行。
血浆激肽释放酶测定在含有0.1-0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000 的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)中选行。测定利用最终检验浓度为200 pM的经纯化的人类血浆激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories) 和浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；
Figure BDA0001619068040000542
)进行。
凝血酶测定在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为200-250pM的经纯化的人类α凝血酶(HaematologicTechnologies或Enzyme Research Laboratories)和浓度为0.0002-0.0004M的合成底物S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA；
Figure BDA0001619068040000541
或AnaSpec)进行。
胰凝乳蛋白酶测定在含有145mM NaCl、5mM KCl和0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JTBaker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)中进行。测定使用最终浓度为0.2-2nM的经纯化的人类胰凝乳蛋白酶(Calbiochem)和浓度为0.0005-0.005M的合成底物S-2586 (甲氧基-琥珀酰基-Arg-Pro-Tyr-pNA；Chromogenix)进行。
胰蛋白酶测定在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)中进行。测定使用最终检验浓度为0.1-1nM的经纯化的人类胰蛋白酶(Sigma)和浓度为0.0005-0.005M的合成底物 S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)进行。
各蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelis constant)Km在25℃或 37℃下在不存在抑制剂下测定。Ki值通过使蛋白酶与底物在抑制剂存在下反应来测定。使得反应进行20-180分钟时间(取决于蛋白酶)，并测定速度(吸光度或荧光随时间变化的速率)。使用以下关系式来计算Ki值：
(Vmax*S)/(Km+S)
(vo-vs)/vs＝I/(Ki*(1+S/Km))，用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或
vs/vo＝A+(B-A)/(1+(IC50)/(I)n))；和
Ki＝IC50/(1+S/Km)，用于竞争性抑制剂
其中：
vo为抑制剂不存在下的对照的速度；
vs为在抑制剂存在下的速度；
Vmax为最大反应速度；
I为抑制剂的浓度；
A为保留的最小活性(通常锁定为零)；
B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；
n为希尔系数(Hill coefficient)，可能的抑制剂结合位点的数目和协同性的量度；
IC50为在检验条件下产生50％抑制的抑制剂浓度；
Ki为酶：抑制剂复合物的解离常数；
S为底物浓度；且
Km为底物的米氏常数。
化合物的选择性可通过获取指定蛋白酶的Ki值与所研究蛋白酶的Ki值的比率来评估(即，FXIa相对于蛋白酶P的选择性＝蛋白酶P 的Ki/FXIa的Ki)。认为选择性比率＞20的化合物是选择性的。
本发明化合物作为凝血抑制剂的功效可利用标准或修改的凝固检验来测定。在抑制剂存在下血浆凝固时间的增加指示了抗凝血作用。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。该检验的结果可表述为IC1.5×或IC2×，分别表示使凝固时间相对于不存在该抑制剂时的凝固时间增加至1.5倍或2倍所需的抑制剂浓度。利用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度，从相对凝固时间对抑制剂浓度曲线图由线性内插法得知IC1.5×或IC2×。
利用含柠檬酸盐的正常人类血浆以及从多个实验室动物物种(例如大鼠或兔子)获得的血浆测定凝固时间。将化合物稀释于血浆中，以10mM DMSO储备溶液开始。DMSO的最终浓度小于2％。在自动化凝血分析仪(Sysmex，Dade-Behring，Illinois)中进行血浆凝固检验。类似地，可测定给予本发明化合物的实验室动物物种或人类的凝固时间。
活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)利用
Figure BDA0001619068040000561
FSL (Dade-Behring，Illinois)遵循包装说明书中的指导测定。使血浆(0.05 mL)温热至37℃维持1分钟。向血浆中添加
Figure BDA0001619068040000562
FSL(0.05mL) 并培育另外2至5分钟。向反应中添加氯化钙(25mM，0.05mL)以引发凝血。凝固时间为从添加氯化钙的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。
凝血酶原时间(PT)利用促凝血酶原激酶(Thromboplastin C Plus 或
Figure BDA0001619068040000563
Dade-Behring，Illinois)遵循包装说明书中的指导测定。使血浆(0.05mL)温热至37℃维持1分钟。向血浆中添加促凝血酶原激酶(0.1mL)以引发凝血。凝固时间为从添加促凝血酶原激酶的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。
在上述因子XIa检验中测试下文所公开的例示性实施例，并发现具有因子XIa抑制活性。观察到因子XIa抑制活性(Ki值)范围为≤10μM(10000nM)。
B.体内试验
可以使用相关的体内血栓形成模型，包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型和体内兔动脉-静脉分流血栓形成模型来测定本发明化合物作为抗血栓剂的功效。
a.体内电诱导颈动脉血栓形成(ECAT)模型
Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，295：212-218(2000))描述的兔ECAT模型可用于本研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+ 50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。这些麻醉剂根据需要进行补充。将电磁流量探头置于一段分离的颈动脉上以监测血流量。在血栓形成开始之前或之后，将给予测试药剂或媒介物(i.v.，i.p.，s.c.，或口服)。开始血栓形成之前的药物治疗用于模拟测试药剂预防血栓形成和降低血栓形成风险的能力，而开始之后的给药用于模拟治疗现有血栓疾病的能力。使用外部不锈钢双极电极，以4mA电刺激颈动脉3分钟诱导血栓形成。在90分钟时间内持续测量颈动脉血流量以监测血栓诱发的闭塞。通过梯形法则计算经90 分钟的总颈动脉血流量。然后通过将90分钟内的总颈动脉血流量转换为总对照颈动脉血流量的百分比来确定90分钟内的平均颈动脉流量，如果对照血流量持续保持90分钟，则得到所述总对照颈动脉血流量。通过非线性最小二乘回归程序，使用Hill S形Emax方程 (DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)评估化合物的ED50(增加90分钟的平均颈动脉血流量至对照的50％的剂量)。
b.体内兔动脉-静脉(AV)分流血栓形成模型
Wong等人(Wong，P.C.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther. 292：351-357(2000))描述的兔AV分流模型可用于本研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+ 10mg/kg/h IM)麻醉。这些麻醉剂根据需要进行补充。将股动脉、颈静脉和股静脉分离并插入导管。在股动脉和股静脉套管之间连接装有盐水的AV分流装置。AV分流装置由外件聚乙烯管(长＝8cm；内径＝7.9mm)和内件管(长＝2.5cm；内径＝4.8mm)组成。AV分流器还包含8厘米长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液从股动脉通过AV分流器流入股静脉。流动的血液暴露于丝线导致形成显著的血栓。四十分钟后，分流器断开，并称重被血栓覆盖的丝线。在AV分流器打开之前，将给予测试药剂或媒介物(i.v.，i.p.，s.c.，或口服)。确定每个治疗组的血栓形成抑制百分比。通过非线性最小二乘回归程序，使用HillS形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago， IL)评估IDs0值(产生50％血栓形成抑制的剂量)。
这些化合物的抗炎作用可以在使用C1-酯酶抑制剂缺乏小鼠的 Evans蓝染料外渗试验中证实。在该模型中，给予小鼠本发明的化合物，通过尾静脉注射Evans蓝染料，用分光光度装置从组织提取物测定蓝染料的外渗。
本发明化合物减少或预防全身性炎性反应综合征(例如，如在体外循环(on-pump)心血管手术期间所观察到的)的能力可在体外灌注系统中或通过体外循环外科手术在较大哺乳动物(包括狗和狒狒)中测试。用于评估本发明化合物的益处的研究结果(Read-outs)包括例如减少的血小板损失，减少的血小板/白细胞复合物，降低的血浆中嗜中性粒细胞弹性蛋白酶水平，减少的补体因子活化以及减少的接触活化蛋白(血浆激肽释放酶，因子XII，因子XI，高分子量激肽原， C1-酯酶抑制剂)的活化和/或消耗。
本发明的化合物还可以用作其它丝氨酸蛋白酶，特别是人凝血酶、人血浆激肽释放酶和人纤溶酶的抑制剂。由于它们的抑制作用，这些化合物被指明用于预防或治疗生理反应，包括血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调节和炎症以及由上述类别的酶催化的伤口愈合。具体而言，该化合物可用作治疗疾病的药物，所述疾病由上述丝氨酸蚤白酶的升高的凝血酶活性引起，如心肌梗塞，以及用作试剂，该试剂在为诊断和其它商业目的而将血液加工成血浆中用作抗凝血剂。
V.药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可以以例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或按时释放的制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液、糖浆和乳液的口服剂型来给药。它们还可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式来给药，其所有均使用医药领域普通技术人员所公知的剂型。它们可单独给药，但一般将连同基于所选给药途径和标准医药实践所选择的药物载体一起给药。
术语“药物组合物”表示包含本发明化合物以及至少一种其它药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指用于将生物活性剂递送至动物、尤其是哺乳动物的本领域普遍接受的介质，其包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于给药模式和剂型的性质。根据完全处于本领域普通技术人员的技能范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括(但不限于)：所配制活性剂的类型和性质；含药剂的组合物所给予的个体；组合物的预定给药途径和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂以外的多种不同成分和添加剂，此类其它成分出于本领域普通技术人员所公知的多种原因(例如使活性剂稳定、粘结剂等)而包括在制剂中。适合的药学上可接受的载体的描述及其选择中所涉及的因素参见多种可容易获得的来源中，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
当然，本发明化合物的给药方案将视已知因素而变，例如特定药剂的药物动力学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康情况、医学状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；和期望效果。医师或兽医可确定和规定预防、逆转或阻止血栓栓塞病症进展所需的药物的有效量。
作为一般指导，当为指定效果使用时，各活性成分的日口服剂量范围为约0.001至约1000毫克/千克体重/日、优选为约0.01至约 100毫克/千克体重/日，且最优选为约0.1至约20毫克/千克/日。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，最优选剂量范围为约0.001至约10毫克/千克/分钟。本发明化合物可以以单次日剂量来给药，或总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量给药。
本发明化合物还可通过非经肠给药(例如静脉内、动脉内、肌肉内或皮下)来给药。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续或间歇给予。此外，制剂可经开发用于肌肉内和皮下递送，确保活性药物成分逐渐释放。在一个实施方案中，所述药物组合物为固体制剂，例如喷雾干燥的组合物，其可以原样使用或医师或患者在使用之前向其中添加溶剂和/或稀释剂。
本发明化合物可以以鼻内形式经由局部使用适当的鼻内媒介物给药或经由透皮途径使用透皮皮肤贴片来给药。当以透皮递送系统的形式给药时，剂量给药在整个给药方案中当然将为连续而非间歇性的。
化合物通常与针对预定给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)和与常规药物实践相一致而适当选择的适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中总称为药物载体)混合给药。
例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物组分可与例如以下的口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式口服给药，口服药物组分可与例如以下的任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乙醇、甘油、水等。此外，在合意或必要时，还可将适宜的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。适合的粘结剂包括淀粉；明胶；天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)或海藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡；等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物还可以以脂质体递送系统的形式来给药，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物结合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或经棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与例如以下用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物结合：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。固体分散体也称为固态分散体。在一些实施方案中，本文中所述的任何化合物配制成喷雾干燥的分散体(SDD)。SDD为在聚合物基质中药物的单相非晶分子分散体。其为通过溶解药物和聚合物在溶剂(例如丙酮、甲醇等)中并喷雾干燥该溶液制备的固溶体。该溶剂快速从液滴蒸发，使聚合物和药物混合物快速固化，该混合物捕获非晶形式的药物，成为非晶分子分散体。
适于给药的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约 1000毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的存在量一般为以组合物的总重量计约0.1-95重量％。
明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊都可制造为持续释放产品以提供药物在数小时时期内的连续释放。压制片剂可经糖衣包覆或薄膜包覆以掩盖任何令人不快的味道且保护片剂免受大气影响，或经肠溶衣包覆以使其在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者接受度。
一般而言，水、适当的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为用于非经肠溶液的适合载体。用于非经肠给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适合的稳定剂，且必要时含有缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为适合的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，非经肠溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵 (benzalkonium chloride)、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
适合的药物载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences， MackPublishing Company(本领域中的标准参考著作)中。
在将本发明化合物与其它抗凝血剂组合的情况中，例如日剂量可为约0.1至约100毫克本发明化合物和约0.1至约100毫克每千克患者体重。对于片剂剂型，本发明化合物的存在量一般可为每剂量单位约5至约300毫克，且第二抗凝血剂的存在量一般可为每剂量单位约1至约500毫克。
在本发明化合物与抗血小板剂组合给药的情况中，作为一般指导，通常日剂量可为每千克患者体重约0.01至约300毫克本发明化合物和约50至约150毫克抗血小板剂，优选为约0.1至约4毫克本发明化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。
在本发明化合物与血栓溶解剂组合给药的情况中，通常日剂量可为每千克患者体重约0.1至约100毫克本发明化合物，且在血栓溶解剂的情况下，当和本发明化合物一起给药时，单独给药时的血栓溶解剂的常用剂量可减少约50-80％。
特别地，当以单一剂量单位的形式提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于此原因，当本发明化合物与第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，它们经配制以使得尽管将活性成分组合在单一剂量单位中，但活性成分之间的物理接触被最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可用肠溶衣包覆。通过使活性成分之一经肠溶衣包覆，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，以使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。活性成分之一还可用影响整个胃肠道中的持续释放且还用来使组合的活性成分之间的物理接触最小的材料包覆。此外，持续释放的组分可另外经肠溶衣包覆以使得此组分的释放仅在肠中发生。又一方法将涉及组合产品的制剂，其中一种组分用持续和/或肠内释放聚合物包覆，且其它组分还用聚合物(例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆以进一步隔开活性组分。聚合物包覆用来形成与其它组分的相互作用的另外的屏障。
使本发明的组合产品的组分(无论是以单一剂型给药还是以分开形式但以相同方式同时给药)之间的接触最小化的这些以及其它方式对本领域技术人员而言借助本发明公开将显而易见。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种附加治疗剂：钾通道开启剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换子抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、促血栓溶解剂(prothrombolytic agents)、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、腺苷三磷酸酶(ATPase) 抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、消炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代治疗剂、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食道逆流病剂、生长激素剂和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质分布治疗剂(lipid profile therapies)，和模拟缺血预处理和/或心肌顿抑 (myocardialstunning)的药剂，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种附加治疗剂：抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/脂质降低剂，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种附加治疗剂：华法林(warfarin)、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫(dipyridamol)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、希美加群(ximelagatran)、二硫酸根合水蛭素 (disulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶和链激酶，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中附加治疗剂为抗高血压药剂，选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂(阿利吉仑(aliskiren))和血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂；抗心律不齐剂，选自IKur抑制剂；抗凝血剂，选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶III活化剂、肝素辅因子II活化剂、其它因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、纤溶酶原活化剂抑制剂(PAI-1)拮抗剂、凝血酶活化性纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂和因子Xa抑制剂；或抗血小板剂，选自GPIIb/IIIa阻断剂、GP Ib/IX阻断剂、蛋白酶活化的受体1(PAR-1)拮抗剂、蛋白酶活化的受体4(PAR-4)拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原蛋白受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷(thromboxane)受体拮抗剂、环加氧酶-1抑制剂和阿司匹林；或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中一种或多种附加治疗剂为抗血小板剂或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中附加治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。
本发明化合物可单独给药或与一种或多种附加治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”表示将本发明化合物和一种或多种附加治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可同时或以任意次序在不同时间点相继给药。因此，各组分可分开但在时间上充分接近地给药以提供期望的治疗效果。
可与本发明化合物组合给药的化合物包括(但不限于)抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、降血脂剂、抗高血压剂和抗缺血剂。
可与本发明化合物组合使用的其它抗凝血剂(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何可商购获得的低分子量肝素，例如
Figure BDA0001619068040000641
)、合成五糖、直接作用凝血酶抑制剂(包括水蛭素和阿加曲班)，以及其它因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa 抑制剂(例如
Figure BDA0001619068040000642
阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班 (rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，和WO 98/57951、 WO 03/026652、WO 01/047919和WO 00/076970中所公开的那些)、因子XIa抑制剂，和本领域中已知的活化的TAFI和PAI-1的抑制剂。
如本文中所使用，术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能的药剂，例如通过抑制血小板凝集、粘着或粒状内含物分泌抑制血小板功能。此类药剂包括(但不限于)各种已知的非甾体抗炎药(NSAID)，例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因 (codeine)、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、甲灭酸盐、吗啡(morphine)、萘普生、非那西汀(phenacetin)、吡罗昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、磺吡酮、舒林酸，及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康是优选的。其它适合的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗和依替巴肽(integrelin))、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓烷-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑(cilostazol))，和PDE-V抑制剂(例如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化的受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、 SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153和SCH-205831)，及其药学上可接受的盐或前药。
适合在有或没有阿司匹林下与本发明化合物组合使用的抗血小板剂的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，其中P2Y12是甚至更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)及其药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用中比阿司匹林对胃-肠道的作用更加温和。氯吡格雷为甚至更优选的药剂。
优选实例为本发明化合物、阿司匹林和另一抗血小板剂的三重组合。所述抗血小板剂优选为氯吡格雷或普拉格雷，更优选为氯吡格雷。
如本文中所使用，术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化(即例如血小板凝集，和/或血小板粒状内含物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成受到干扰。许多凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的且预期这些抑制剂与本发明化合物组合使用。此类抑制剂包括(但不限于)硼精氨酸衍生物、硼肽 (boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群(dabigatran)、 AZD-0837，和WO 98/37075和WO 02/044145中所公开的那些，及其药学上可接受的盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N- 乙酰基和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫脲鎓(isothiouronium)类似物的C末端a-氨基硼酸衍生物。如本文中所使用，术语水蛭素包括在本文中称作蛭肽素(hirulog)的水蛭素的适合衍生物或类似物(例如二硫酸根合水蛭素)。
如本文中所使用，术语血栓溶解(或纤维蛋白溶解)剂(或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂)表示溶解血凝块(血栓)的药剂。此类药剂包括组织纤溶酶原活化剂(TPA，天然或重组)及其改性形式、阿尼普酶 (anistreplase)、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、兰替普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、因子IXa、 Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原活化剂抑制剂的钝化剂)、活化的TAFI的抑制剂、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和茴香酰基化的(anisoylated)纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。如本文中所使用，术语阿尼普酶是指茴香酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如欧洲专利申请No. 028,489中所述，该申请的公开内容在此以引用的方式并入本文中。如本文中所使用，术语尿激酶意欲表示双链和单链尿激酶，后者在本文中还称作尿激酶原。
与本发明化合物组合使用的适合的胆固醇/脂质降低剂和脂质分布治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀 (pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin) 及其它他汀(statin))、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如 HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆酸螯合剂(例如考来烯胺(cholestyramine) 和考来替泊(colestipol))、烟酸或其衍生物(例如
Figure BDA0001619068040000672
)、 GPR109B(烟酸受体)调节剂、非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(例如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))及其它过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮(rosiglitazone))、具有调节PPARα、PPARγ和PPARδ的各种组合的活性的多重功能的化合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或尼曼-皮克(Niemann-Pick)C1样转运体抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))、胆固醇酯转移蚤白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合酶抑制剂和/或角鲨烯环氧酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A：胆甾醇基酰基转移酶 (ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆酸转运抑制剂)、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、肝脏-X-受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR 双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾烷醇(stanol)和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯(例如用于
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人造黄油中的谷甾烷醇酯)、内皮脂肪酶抑制剂和活化逆胆固醇转运的HDL 功能模拟剂(例如apoAI衍生物或apoAI肽模拟剂)。
本发明化合物还可用作标准或参考化合物，例如作为在涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的测试或检验中的质量标准或对照。此类化合物可在商业试剂盒中提供，例如用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的医药研究。XIa.例如，本发明化合物可在检验中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物作比较。这将使实验者确定检验适当进行，且提供用于比较的基础，尤其是如果测试化合物是参考化合物的衍生物。当开发新的检验或方案时，可使用本发明化合物以测试其功效。
本发明化合物还可用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa 和/或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，在未知样品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的存在可通过将相关发色底物(例如对于因子XIa而言使用S2366)添加至一系列含有测试样品和任选的本发明化合物之一的溶液中来测定。若在含有测试样品的溶液中观测到pNA产生，但在本发明化合物存在下未观测到，则推断存在因子XIa。
针对目标蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM且针对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的极有效且具选择性的本发明化合物还可用于涉及定量血清样品中的凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/ 或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，血清样品中因子XIa的量可通过在相关发色底物S2366存在下用本发明的有效的因子XIa抑制剂小心滴定蛋白酶活性来测定。
本发明还涵盖制品。如本文中所使用，制品意欲包括(但不限于) 试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)声明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞和/或炎性病症(如先前所定义)的包装说明书。在另一实施方案中，包装说明书声明该药物组合物可与第二治疗剂组合(如先前所定义)使用以治疗血栓栓塞和/或炎性病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内且组分(c)位于该第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内表示各个容器将物品容纳在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。此容器可用于制造、储存、运送和/或个别/成批出售。第一容器意欲包括瓶、广口瓶、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或任何其它用于制造、容纳、储存或分配药物产品的容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选的包装说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒子(例如纸板或塑料的)、板条箱、纸板箱、袋子(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。包装说明书可经由胶带、胶水、钉或其它附着方法物理附着于第一容器外部，或可将其放置于第二容器内部而不借助于任何物理方式附着于第一容器。或者，包装说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选包装说明书经由胶带、胶水、钉或其它附着方法物理附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触而非物理附着。
包装说明书为陈述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标记、标签、标志等。所陈述的信息通常将由管理制品欲出售地区的管理机构(例如美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration))来确定。优选地，包装说明书具体陈述药物组合物已经批准可用的适应症。包装说明书可由任何材料制成，人可读取其中或其上所含的信息。优选地，包装说明书为上面已形成(例如打印或施涂)所需信息的可打印材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背粘性纸张或塑料等)。
本发明的其它特征将在以下描述例示性实施方案的过程中变得显而易见，所述例示性实施方案是为了说明本发明而给出，而不意欲限制本发明。以下实施例已使用本文中所公开的方法来制备、分离和表征。
VI.包括方案的通用合成
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可获得的多种方法合成(Maffrand，J.P.等人，Heterocycles，16(1)：35-37(1981))。下面描述用于制备本发明化合物的通用合成方案。这些方案是说明性的，并不意在限制本领域技术人员可用来制备本文所公开化合物的可能的技术。制备本发明化合物的不同方法对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，合成中的各步骤可以以交替的顺序进行以得到一种或多种所需化合物。
在下文所述的中间体和实施例部分给出由通用方案中所述的方法制备的本发明化合物的实施例。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术实施。例如，可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。或者，可通过已知得到对映异构富集产物的方法制备实施例化合物。这些包括(但不限于)，将手性助剂官能团引入用来控制转化的非对映立体选择性的外消旋中间体，在裂解手性助剂后提供对映富集的产物。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式制备本发明化合物。可以使用下文所述的方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员理解的其变体合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些。反应在适合所用的试剂和材料且适合于所实施的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员理解在分子上存在的官能团应该与计划的转化一致。这有时需要判断从而改变合成步骤的顺序或选择一个特定工艺方案替代另一个从而获得本发明的所需化合物。
还认识到在本领域中计划任何合成路线中的另一主要考虑为用于保护在本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基的明智选择。描述对于受训从业者而言的很多替代选择的权威解释为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第四版， Wiley-Interscience(2006))
本发明代表性的二氢吡啶酮化合物可以如方案1所示制备。从醛1a开始，进行乙烯基Grignard加成(产生烯丙醇1b)，然后氧化，得到乙烯基酮1c。进行适当取代的胺1d的迈克尔加成，随后用1e 酰化，得到化合物1f。1f与碱的环化提供二氢吡啶酮，然后用DCM 中的TFA脱保护产生羧酸中间体1g。将羧酸中间体1g与适当取代的胺1h偶联得到1i。
方案1
Figure BDA0001619068040000711
或者，本发明的化合物也可以通过方案2中概述的方法获得。将烯酮1c与适当取代的氨基酰胺中间体2a(其可通过将本发明的适当的Boc-氨基酸与胺偶联得到)偶联，接着将所得中间体与二乙基磷酰基乙酰氯1c缩合而得到中间体2b。用甲醇中的NaOMe处理2b 将得到本发明的化合物如2c。在2c中R3含有叔丁基酯的情况下，叔丁基酯可以用TFA脱保护得到本发明的羧酸衍生物。在2c中R3含有甲酯的情况下，甲酯可以被水解以产生本发明的另外的羧酸衍生物。羧酸也可以与适当取代的胺偶联，得到本发明的其它酰胺化合物。
方案2
Figure BDA0001619068040000721
本发明代表性的含嘧啶酮化合物3b可以通过适当取代的α-氨基酰胺2a或适当取代的α-氨基酯1d与适当取代的嘧啶醇3a在HATU、 DBU和Hunig氏碱存在下缩合来制备，如方案3所示。当在偶联步骤中使用酯以提供嘧啶酮衍生物的情况下，则它们可以通过TFA进行脱保护或可以水解为羧酸，然后可以将羧酸与适当取代的胺1h偶联，得到本发明的另外的化合物如3b。该方法可以以文库形式(library format)进行，其中可容易地获得本发明化合物。
方案3
Figure BDA0001619068040000722
本发明代表性的哒嗪酮化合物可以如方案4所示制备。使用 Vidal(Chem.Eur.J.，1997，3(10)，1691)所述的改进的程序，适当取代的胺2a可与氧杂氮丙啶4c反应，得到Boc-保护的肼衍生物。用二氯甲烷中的TFA或二噁烷中的4M HCl脱保护，得到肼4d。在升高的温度下肼4d和适当取代的羟基呋喃酮4b在甲醇中的缩合提供了哒嗪酮4e。根据van Niel(J.Med.Chem.，2005，48，6004)描述的改进的程序，适当取代的羟基呋喃酮衍生物4b可以两步从苯乙烯4a制备。苯乙烯4a也可以用四乙酸铅在TFA中氧化得到相应的乙醛衍生物，然后在吗啉和盐酸存在下在升高的温度下与乙醛酸缩合，得到4b。
方案4
Figure BDA0001619068040000731
可以通过方案5中所示的方法制备本发明的嘧啶醇中间体。将甲氧基氯嘧啶与合适的芳基硼酸偶联，然后将甲氧基脱保护应该得到另外的中间体如3a，其可以进一步用于制备本发明的化合物。在硼酸不可得的情况下，这些可以通过如下方式得到：适当的芳基溴与频哪醇硼酸酯的Pd催化反应，然后与甲氧基氯嘧啶进行另外的水中Pd偶联并且用HBr脱保护，得到中间体3a。
方案5
Figure BDA0001619068040000741
方案6描述了合适取代的嘧啶-4-醇衍生物的合成。苯胺6a可以以一锅两步的顺序转化为适当取代的三唑6b。具体而言，将苯胺6a 原位转化为芳基叠氮化物，接着在铜催化剂如Cu2O存在下用适当取代的炔烃进行环加成以提供6b。在升高的温度下使用HBr水溶液进行6b的去甲基化，得到嘧啶-4-醇衍生物6c。当R10为三甲基甲硅烷基时，甲硅烷基部分可在升高的温度下用NCS在硅胶存在下转化为氯化物。当R1是四唑时，苯胺6a可以与三甲氧基甲烷和叠氮化钠反应，接着去甲基化得到四唑6e。然后可以如前所述将这些取代的嘧啶-4-醇衍生物与合适的α-氨基酰胺或α-氨基酯偶联得到本发明的化合物。
方案6
Figure BDA0001619068040000742
中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱进行。除非另有说明，使用预先填充的SiO2芯进行正相色谱，用己烷和EtOAc，或 DCM和MeOH的梯度洗脱。使用C18柱进行反相制备型HPLC，用溶剂A(90％水，10％MeOH，0.1％TFA)和溶剂B(10％水，90％MeOH， 0.1％TFA，UV220nm)的梯度或用溶剂A(90％水，10％ACN，0.1％TFA) 和溶剂B(10％水，90％ACN，0.1％TFA，UV220nm)的梯度或用溶剂 A(98％水，2％ACN，0.05％TFA)和溶剂B(98％ACN，2％水， 0.05％TFA，UV220nm)的梯度洗脱(或)用Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100mm，用0-100％B的25分钟梯度洗脱。A＝H2O/ACN/TFA 90∶10∶0.1。B＝ACN/H2O/TFA 90∶10∶0.1。
除非另有说明，最终产物的分析通过反相分析HPLC进行。
方法A：Waters SunFire柱(3.5μm C18，3.0x150mm)。使用 10-100％溶剂B梯度洗脱(0.5mL/min)12分钟，然后使用100％溶剂B 洗脱3分钟。溶剂A是(95％水，5％乙腈，0.05％TFA)，溶剂B是(5％水，95％乙腈，0.05％TFA，UV254nm)。
方法B：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶含10mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流量：1.11mL/分钟。
方法C：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈：含有0.1％TFA的水；流动相B：95∶5 乙腈∶含有0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流量：1.11mL/分钟。
方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5∶95MeOH∶含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5 MeOH：含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.5分钟；流量：0.5mL/分钟。
方法X：Zorbax SB C18柱(4.6x75mm)。使用0-100％溶剂B梯度洗脱(2.5mL/min)8分钟，然后使用100％溶剂B洗脱2分钟。溶剂 A是(90％水，10％MeOH，0.02％H3PO4)并且溶剂B是(10％水， 90％MeOH，0.02％H3PO4，UV220nm)。
中间体1. 6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇的制备
Figure BDA0001619068040000761
1A.4-氯-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0001619068040000762
在20ml微波小瓶中加入2-溴-4-氯苯胺(3g，14.53mmol)，4，4，5，5- 四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(5.53g，21.80mmol)，KOAc(3.66g，37.3mmol)， Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(0.32g，0.44mmol)和DMSO(9ml)。所得悬浮液用N2吹扫，加盖并在80℃加热22小时。将反应冷却至室温。加入水溶解盐，然后过滤反应。将剩余的固体悬浮于DCM中并过滤不溶固体。浓缩滤液，然后通过正相色谱纯化，得到4-氯-2-(四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.15g，86％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：172.3(M-C6H10+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54 (d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)， 4.72(br.s.，2H)，1.34(s，12H).
1B.4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0001619068040000763
将含有4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.13g，21.62mmol)，4-氯-2-(四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(7.31g，21.62mmol)，Na2CO3 (2.29g，21.62mmol)，DME(86ml)，EtOH(10.81ml)和水(10.81ml)的 RBF装备冷凝器。将混合物用Ar吹扫几分钟，然后加入 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(1.77g，2.16mmol)。将反应在90℃加热 5h。将反应冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，浓缩并通过正相色谱纯化，得到4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺 (2.86g，56.1％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：236.0(M+H)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝1.1Hz，1H)，7.49(d，J＝2.5Hz， 1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.99(d，J＝1.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8 Hz，1H)，5.89(br.s.，2H)，4.03(s，3H).
1C.4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-苯基}-6-甲氧基- 嘧啶的制备
Figure BDA0001619068040000771
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.5g，6.36mmol)在ACN(90 ml)中的溶液中在0℃下加入3-甲基丁基亚硝酸酯(1.28ml，9.55 mmol)，然后滴加TMSN3(1.26ml，9.55mmol)。观察到气体产生。10 分钟后，除去冰浴，让反应温热至室温。1小时后，加入乙炔基三甲基甲硅烷(2.72ml，19.09mmol)和Cu2O(0.09g，0.64mmol)，将反应再搅拌1小时。使反应在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配，分层。有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到4-{5-氯-2-[4-(三甲基-甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(2.13g，5.92mmol，93％产率)，为黄色固体。MS(ESI) m//z：360.3(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝1.1Hz， 1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)， 6.20(d，J＝1.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，0.32-0.28(m，9H).
1D.4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶的制备
Figure BDA0001619068040000781
向4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6- 甲氧基嘧啶(1.56g，4.33mmol)在ACN(28.9ml)中的溶液中加入 NCS(2.03g，15.17mmol)和硅胶(6.51g，108mmol)。反应在80℃搅拌 1小时。然后将反应过滤以除去硅胶，将收集的硅胶用EtOAc洗涤。滤液用水(2x)、盐水洗涤，浓缩。通过正相色谱纯化，得到4-[5-氯-2-(4- 氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(0.90g，64.5％产率)，为黄色泡沫。MS(ESI)m/z：322.3(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.70(d，J＝1.1Hz，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66-7.55(m，2H)， 7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，6.52(d，J＝0.9Hz，1H)，3.98(s，3H).
1E.6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇的制备
Figure BDA0001619068040000782
向4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(900 mg，2.79mmol)在AcOH(6ml)中的溶液中加入48％HBr/水(3ml， 26.5mmol)。混合物在85℃搅拌1小时。将反应浓缩至干，然后在 EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将混合物分离，将水层用 EtOAc(2x)萃取。合并有机层，浓缩，然后将残余物通过正相色谱纯化，得到白色固体。该固体悬浮在Et2O中，过滤，并用Et2O洗涤，得到6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(610mg， 70.9％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：308.3(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.62(dd，J＝8.5， 2.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝0.9Hz，1H).
中间体2. 6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-嘧啶-4-醇的制 备
Figure BDA0001619068040000791
2A.N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
向4-氯-3-氟苯胺(10.67g，73.3mmol)和Na2CO3(24.5g，125 mmol)在Et2O(300ml)中的悬浮液中在-10℃在N2下滴加TFAA (12.23ml，88mmol)。让混合物温热至室温，经18小时。将反应混合物用己烷(300ml)稀释，过滤。将滤液用冰水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。得到浅黄色固体，为N-(4-氯 -3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(17g，96％产率).MS(ESI)m/z：242.1 (M+H)+.
2B.(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)硼酸的制备
向N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5g，20.70mmol)在THF (69.0ml)中的冷却(-78℃)的澄清无色溶液中滴加2.5M nBuLi/己烷 (16.56ml，41.4mmol)，经15分钟，保持内部温度低于-60℃。将所得澄清的黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，然后除去大部分干冰块。让反应温热至-50℃，经1小时。将所得的澄清棕色溶液冷却至-78℃，然后滴加硼酸三异丙酯(10.51ml，45.5mmol)。将反应在-78℃下搅拌 10分钟，然后除去冰浴，让反应温热至室温。将所得橙色悬浮液在室温下搅拌2小时，然后在冰浴中冷却并用1N HCl(40ml)猝灭。将反应混合物温热至40℃，经1小时，然后冷却至室温。反应用EtOAc 稀释并分层。有机层用盐水洗涤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到 (6-氨基-3-氯-2-氟苯基)硼酸(3g，76.6％产率).MS(ESI)m/z：190.1 (M+H)+.
2C.4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺的制备
反应在350ml压力瓶中进行。将4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.784g， 12.34mmol)，(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)硼酸(3.3g，12.34mmol))在甲苯(24.68ml)和EtOH(24.68ml))中的溶液用N2吹扫几分钟。先后加入DIEA(4.31ml，24.68mmol)和Pd(Ph3P)4(1.426g，1.234mmol)。将烧瓶加盖并将反应在120℃加热(油浴)2小时，然后冷却至室温，并浓缩。通过正相色谱纯化，得到4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2 g，45.2％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：254.0(M+H)+.
2D.4-(3-氯-2-氯-6-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧 基嘧啶的制备
Figure BDA0001619068040000801
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2.1g，8.28mmol)在 ACN(118ml)中的冷却(0℃)的澄清黄色溶液中加入亚硝酸异戊酯 (1.67ml，12.42mmol)，然后滴加TMSN3(1.63ml，12.42mmol)。10分钟后，除去冷浴，并使反应温热至室温。2小时后，加入乙炔基三甲基甲硅烷(3.54ml，24.84mmol)和Cu2O(0.118g，0.83mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5小时。然后将反应用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油。通过正相色谱纯化，得到4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基) 苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.71g，87％产率)，为棕色固体。MS(ESI)m/z： 378.1(M+H)+.
2E.4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶的制备
Figure BDA0001619068040000811
向装备有搅拌棒和冷凝器的RBF中加入4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.71g，7.17 mmol)，NCS(3.35g，25.1mmol)和硅胶(10.77g，179mmol)，然后加入ACN(48ml)。将反应在80℃加热1小时，然后冷却至室温。过滤反应，浓缩滤液。将残余物重新溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO3，水，盐水洗涤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到4-(3-氯-6-(4-氯 -1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(1.05g，43.0％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：340.0(M+H)+.1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.68(d，J＝0.7Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.37(dd，J＝8.6， 1.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.02(s，3H).
2F.6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-嘧啶-4-醇的装备
Figure BDA0001619068040000812
将4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶 (1.05g，3.09mmol)在HOAc(15.43ml)和48％HBr/水(17.46ml，154 mmol)中的澄清黄色溶液温热至65℃，经3h，然后冷却至室温并浓缩。将黄色胶悬浮于EtOAc中并用饱和NaHCO3(2x)，盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中加入Et2O(10ml)，将所得悬浮液声处理并过滤。将固体用Et2O(2ml)冲洗，抽气风干，得到6-(3- 氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.79g，78％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：326.3(M+H)+.1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.08(d，J＝0.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.7，7.6Hz， 1H)，7.54(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.57(s，1H).
中间体3. 6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4- 醇的制备
Figure BDA0001619068040000821
3A.4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶 的制备
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.2g，0.79mmol)在 ACN(11.26ml)中的冷却(0℃)澄清黄色溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.16ml，1.18mmol)，然后滴加TMSN3(0.16ml，1.18mmol)。10分钟后，移去冷浴，并使反应温热至室温。2小时后，加入Cu2O(0.011g， 0.079mmol)，然后将3，3，3-三氟丙-1-炔(0.5ml，0.79mmol)气体鼓泡通过反应5分钟。将反应加盖并在室温下搅拌。1小时后，反应用EtOAc 稀释并用饱和NH4Cl，盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油。通过正相色谱纯化，得到4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.24g，81％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：374.3(M+H)+.
3B.6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇的制 备
将4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.1g，0.268mmol)在HOAc(1.34ml)和48％HBr/水(1.5 ml，13.4mmol)中的澄清黄色溶液温热至65℃，经3h，然后冷却至室温并浓缩。将黄色胶用EtOAc悬浮，用饱和NaHCO3(2x)，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中加入Et2O(3ml)。声处理得到的悬浮液并过滤。将固体用Et2O(2ml)冲洗，抽气风干，得到6-(3- 氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.07g， 72.7％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：360.0(M+H)+.1HNMR (400MHz，CD3OD)δ8.84(s，1H)，8.03(br.s.，1H)，7.91-7.84(m，1H)， 7.58(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，6.61(br.s.，1H).
中间体4. 6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇的 制备
Figure BDA0001619068040000831
4A.4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶的制 备
Figure BDA0001619068040000832
向如实施例1B中所述制备的4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺 (1.0g，4.24mmol)在ACN(60ml)中的溶液中在0℃加入3-甲基丁基亚硝酸酯(0.86ml，6.36mmol)，然后滴加TMSN3(0.84ml，6.36 mmol)。观察到气体产生。10分钟后，移去冰浴，并使反应温热至室温。2小时后，加入Cu2O(61mg，0.42mmol)，随后缓慢鼓泡3，3，3-三氟丙-1-炔气体经5分钟时间。再过10分钟后，反应在DCM和饱和 NH4Cl之间分配，然后分层。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.46g，97％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：356.1(M+H)+.1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.62(d，J＝1.1Hz，1H)，8.00(d，J＝0.7Hz，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(d，J＝1.1Hz， 1H)，3.98(s，3H).19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-61.10(s).
4B.6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇的制备
Figure BDA0001619068040000841
向4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.46g，4.10mmol)在AcOH(10ml)中的溶液中加入48％HBr/ 水(5ml，44.2mmol)。将混合物在85℃下搅拌1小时。将反应浓缩至干，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分层，水层用 EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，并用饱和NaHCO3，盐水洗涤，用 MgSO4干燥，过滤并在真空下减少溶剂直至开始形成一些固体。所得悬浮液用Et2O研磨。过滤固体并用Et2O洗涤，得到6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(1g，71.3％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z：342.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD) δ8.83(d，J＝0.7Hz，1H)，7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)， 7.79-7.72(m，1H)，7.70-7.62(m，1H)，6.45(d，J＝0.9Hz，1H).19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-62.61(s).
中间体5. 1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0001619068040000842
5A.1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇的制备
Figure BDA0001619068040000843
向含有溴化乙烯基镁(1M，在THF中)(24ml，24.00mmol)的 100mL干燥RBF中在Ar下在0℃滴加THF(10ml)中的3-氯-2，6- 二氟苯甲醛(3.2g，18.13mmol)。将该反应搅拌1小时并用1N HCl 猝灭至pH 2。用Et2O(3x)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1- 醇(3.71g，100％)，为浅黄色油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34 (ddd，J＝8.9，8.1，5.8Hz，1H)，6.90(td，J＝9.2，1.7Hz，1H)，6.23(dddt， J＝17.2，10.4，5.8，1.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝7.6，6.7Hz，1H)，5.40- 5.31(m，1H)，5.28(dt，J＝10.2，1.2Hz，1H)，2.38(dt，J＝8.3，1.9Hz， 1H).
5B.1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
向1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(3.7g，18.08mmol)在丙酮 (90ml)中的溶液中在0℃滴加Jones′试剂(8.77ml，23.51mmol)。完成 Jones′试剂的添加后，反应用异丙醇猝灭。将混合物浓缩。将残余物悬浮于水中并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到1-(3-氯 -2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，为黄色油(3.45g，94％)，其在冷冻器中固化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(ddd，J＝9.0，8.0，5.5Hz， 1H)，7.05-6.91(m，1H)，6.70(ddt，J＝17.5，10.5，1.1Hz，1H)，6.29- 6.11(m，2H).
中间体6. 1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0001619068040000851
6A.2-叠氮基-5-氯苯甲醛的制备
将5-氯-2-氟苯甲醛(1.38g，8.70mmol)和NaN3(0.58g，8.92 mmol)在DMF(4ml)中的溶液在55℃搅拌8h，然后冷却至室温。反应混合物用Et2O和水稀释，然后用1N HCl酸化至pH4。用水(3x)，然后用盐水(3x)洗涤乙醚层，然后用MgSO4干燥并过滤。然后将有机层真空浓缩，得到1.47g 2-叠氮基-5-氯苯甲醛(93％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ10.30(s，1H)，7.86(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H).
6B.5-氯-2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛的制备
将2-叠氮基-5-氯苯甲醛(386mg，2.126mmol)和三丁基甲锡烷基乙炔(0.65mL，2.13mmol)在甲苯(5ml)中的溶液在100℃加热5 h，然后冷却至室温。5小时后，将反应混合物浓缩并使用正相色谱直接纯化，得到495mg 5-氯-2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三唑-1- 基)苯甲醛(43％)，为浅黄色油。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+.
6C.5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛的制备
向5-氯-2-(4-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(459 mg，0.924mmol)在ACN(5ml)中的溶液中加入NCS(185mg，1.386 mmol)，然后将反应在60℃加热15小时。15小时后，将反应混合物浓缩并使用正相色谱直接纯化，得到117mg 5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑 -1-基)苯甲醛(52％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：242.0(M+H，氯同位素峰)+.
6D.1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
用类似于制备中间体7所用程序的程序制备1-(5-氯-2-(4-氯 -1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，将3-氯-2，6-二氟苯甲醛替换为5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛。MS(ESI)m/z：268.3 (M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.66(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)， 5.98-5.79(m，2H).
中间体7. 1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0001619068040000871
7A.5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001619068040000872
在隔膜盖密封的小瓶中加入5-氯-2-氟苯甲醛(1.0g，6.31mmol)， 1H-1，2，3-三唑(3.0g，43.4mmol)和碳酸铯(2.260g，6.94mmol)。将该浓溶液在90℃下加热1小时。通过硅胶色谱纯化，得到所需产物和未反应的三唑起始物质的混合物。加入～5-10ml水后，产物沉淀。过滤并真空干燥，得到5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛，为白色固体(0.52g，40％)。MS(ESI)m/z：208.3(M+H)+.1H NMR(500MHz， CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)， 7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8,4，2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz， 1H).
7B.1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
使用5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛，用与制备中间体5所用程序类似的程序制备1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯 -1-酮。MS(ESI)m/z：234.3(M+H)+.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.82-7.78(m，2H)，7.66-7.59(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，6.25(dd， J＝17.6，10.7Hz，1H)，5.93(dd，J＝17.3，0.6Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.7， 0.6Hz，1H).
中间体8.(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1 (6H)-基)-3-苯基丙酸的制备
Figure BDA0001619068040000881
8A.(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)- 基)-3-苯基丙酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040000882
向含有6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮 (7.6g，24.67mmol)和HATU(14.07g，37.0mmol)在ACN(250ml)中的悬浮液的500mL烧瓶中在室温下滴加DBU(7.44ml，49.3mmol)。 5分钟后，加入ACN(10ml)中的(S)-2-氨基-3-苯基丙酸叔丁酯(6.00 g，27.1mmol)，并将所得悬浮液在室温下搅拌6小时。之后，将反应混合物减压蒸发。将所得残余物溶于EtOAc(200ml)中，用水(150ml) 和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过正相色谱纯化粗产物，得到(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑 -1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(7.6g，14.38 mmol，58.3％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：512.2(M+H)+.
8B.(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)- 基)-3-苯基丙酸的制备
向(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶 -1(6H)-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(3.0g，5.85mmol)在DCM(50mL)中的溶液中在室温下加入TFA(20ml，260mmol)，经12h。之后，将反应混合物减压蒸发。用10％NaOH溶液中和残余物并用 EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。将固体悬浮于Et2O(10ml)/正戊烷(500ml)中并搅拌15 分钟。过滤固体并真空干燥，得到(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酸(2.24g，81％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：456.0(M+H)+.
实施例9.(S)-4-(2-(4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-氧 代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040000891
9A.(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040000892
在-15℃，在搅拌下，将POCl3(1.090ml，11.69mmol)滴加至 (S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(5.0g，16.70mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(3.23g，16.70mmol)在吡啶(66.8ml)中的搅拌溶液中。2 小时后，加入1.0M HCl溶液猝灭反应。用EtOAc萃取混合物，用1.0M HCl溶液，水和盐水洗涤几次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需中间体，为淡桃色固体。将固体溶于EtOH中，用5％Pd/C 处理，使其经受氢气氛(50psi)过夜。之后，将反应混合物通过
Figure BDA0001619068040000894
塞过滤，滤饼用MeOH冲洗并浓缩滤液，得到白色固体。MS(ESI)m/z： 341.4(M+H)+.
9B.(S)-4-(2-(4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-氧代嘧 啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-苯甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040000893
向含有中间体2(24mg，59mmol)和HATU(19mg，77mmol)在 ACN(2ml)中的悬浮液的烧瓶中在室温下滴加DBU(24mg，159 mmol)。5分钟后，加入ACN(0.5ml)中的(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(20mg，59mmol)，并将所得悬浮液在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压蒸发。将所得残余物溶于EtOAc(10ml) 中并用水(5ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过正相色谱纯化粗产物，得到标题化合物(15mg，39％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：649.2(M+H)+.
9C.4-[(2S)-2-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1， 6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸的制备
向4-[(2S)-2-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸酯(15mg，23mmol) 在DCM(5ml)中的溶液中在室温下加入TFA(1ml)，经2h。减压蒸发反应混合物，用10％NaOH溶液中和并用EtOAc(2×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物，在反相HPLC 下使用甲醇/水/TFA梯度纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg， 51％)。MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.51-8.48(m，1H)，8.32(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(s，1H)， 7.74-7.68(m，2H)，7.54(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)， 7.29-7.20(m，3H)，6.58-6.55(m，1H)，5.91-5.84(m，1H)，3.66-3.58 (m，1H)，3.45-3.36(m，1H).HPLC(方法C)RT＝6.64min，纯度＝100％；因子XIa Ki＝0.64nM，血浆激肽释放酶Ki＝36nM.aPTT(IC1.5x)＝0.91μM.
实施例10. 2-{4-[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧 代-1，6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯的制备
Figure BDA0001619068040000901
10A.2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯的制备
Figure BDA0001619068040000911
将2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(0.250g，1.35mmol)在 EtOH(27.0ml)中的澄清浅黄溶液用氩气脱气10分钟。然后加入 10％Pd-C(0.072g，0.068mmol)。反应用来自气球的氢气脱气几分钟，然后在氢气氛下剧烈搅拌反应。3小时后，停止反应。该容器用氩气 /真空吹扫三次。然后加入
Figure BDA0001619068040000912
10分钟后，通过
Figure BDA0001619068040000913
塞过滤反应，用EtOH冲洗，得到澄清的无色滤液。浓缩滤液，得到2-(4-氨基 -1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(0.204g，97％产率)，为澄清橙色油。该物质未经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z：156.1(M+H)+.
10B.2-{4-[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1， 6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯的制备
向如中间体8所述制备的(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑 -1-基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基丙酸(0.070g，0.153 mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(0.024g，0.153mmol)在 EtOAc(0.78ml)和DMF(0.78ml)中的冷却(-5℃)澄清橙色溶液中加入吡啶(0.124ml，1.53mmol)。接下来，加入T3P溶液(50％重量的 EtOAc溶液，0.137ml，0.230mmol)，反应变成澄清的黄色。使反应温热至室温。1.5小时后，停止反应。将反应在水，1.5M K2HPO4和 EtOAc之间分配，分层。水层用EtOAc(1x)萃取。将有机层合并，并用1.5M K2HPO4，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到澄清的橙棕色残余物。通过反相色谱纯化得到2-{4-[(2S)-2-{4-[5-氯 -2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基 -丙酰胺基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯(0.060g，65％产率).MS(ESI) m/z：593.1(M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.65(br.s.， 1H)，8.67(s，1H)，8.52(br.s.，1H)，7.99(s，1H)，7.85(br.s.，1H)，7.80(d， J＝8.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.32-7.24(m，2H)， 7.23-7.13(m，3H)，6.36(s，1H)，5.78-5.70(m，1H)，5.04(br.s.，2H)， 3.67(s，3H)，3.47-3.40(m，1H)，3.37-3.28(m，1H).分析HPLC(方法C)RT＝1.78min，纯度＝98.0％；因子XIa Ki＝104nM，血浆激肽释放酶Ki＝3，860nM.
实施例11. 2-{4-[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧 代-1，6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基-丙酰胺基]-1H-吡唑-1-基}乙酸的制备
Figure BDA0001619068040000921
向如实施例10中所述制备的2-{4-[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H -1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯(0.0090g，0.015mmol)在MeOH(0.30 ml)中的澄清无色溶液中加入1.0M NaOH(0.076ml，0.076mmol)。反应在室温下搅拌。30分钟后，停止反应。通过反相色谱纯化，浓缩并冷冻干燥后得到2-{4-[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基) 苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]-1H-吡唑-1-基}乙酸(0.0058g，65％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：579.1(M+H)+. 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ10.39(s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(s， 1H)，7.98(s，1H)，7.81(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)， 7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.25-7.20(m， 1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.30(d，J＝0.6Hz，1H)，5.74-5.68(m，1H)， 4.92(s，2H)，3.55(dd，J＝14.3，6.1Hz，1H)，3.35(dd，J＝14.0，10.5Hz， 2H).分析HPLC(方法A)RT＝7.90min，纯度＝99.8％；因子XIa Ki＝56.4nM，血浆激肽释放酶Ki＝2,100nM.
实施例12.(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1 (6H)-基)-N，3-二苯基丙酰胺的制备
Figure BDA0001619068040000931
将POCl3(6.13μl，0.066mmol)在-15℃加至(S)-2-(4-(5-氯-2-(4- 氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酸 (0.03g，0.066mmol)，苯胺(6.12mg，0.066mmol)和吡啶(0.10ml， 1.24mmol)在DCM(1.0ml)中的溶液中。使反应逐渐达到室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过反相色谱纯化，得到所需产物 (21mg，60％)。MS(ESI)m/z：531.1(M+H)+.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.52(br.s.，1H)，8.61(br.s.， 1H)，8.51(br.s.，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53 (d，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.21(m，3H)，7.17-7.11(m，3H)，7.08-7.01 (m，1H)，6.31(br.s.，1H)，5.85-5.78(m，1H)，3.84(br.s.，1H)，3.41(d， J＝7.3Hz，1H).分析HPLC(方法C)RT＝2.44min，纯度＝100％；因子XIa Ki＝35.7nM，血浆激肽释放酶Ki＝1,480nM.
实施例13.(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1 (6H)-基)-3-苯基-N-(吡啶-4-基)丙酰胺的制备
Figure BDA0001619068040000932
以与实施例12中所述程序类似的方式制备(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯 -1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基-N-(吡啶-4- 基)丙酰胺(0.0027g，7.7％产率)，将苯胺替换为4-氨基吡啶。(ESI) m/z：532(M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.56(br.s.， 1H)，8.74-8.63(m，3H)，8.46(br.s.，1H)，7.93(br.s.，2H)，7.87-7.80 (m，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.0Hz，2H)，7.25-7.17(m， 3H)，7.14-7.00(m，1H)，6.42(br.s.，1H)，5.80(d，J＝10.7Hz，1H)，3.57 -3.54(m，1H).分析HPLC(方法C)RT＝1.88min，纯度＝100％；因子XIa Ki＝43.6nM，血浆激肽释放酶Ki＝984nM.
实施例14.(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)- 6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040000941
14A.(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧 啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酸
Figure BDA0001619068040000942
向含有6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶 -4-醇(0.077g，0.226mmol)在新鲜打开的ACN(6.11ml)中的白色悬浮液的小瓶中加入HATU(0.112g，0.294mmol)和DBU(0.051ml， 0.339mmol)。30分钟后，直接加入(S)-3-苯基丙氨酸叔丁酯(0.050g， 0.226mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物用 HBr(48％，在水中)(1.0ml，8.84mmol)处理并加热至70℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。材料继续进行下一步反应。 (ESI)m/z：490(M+H)+.
14B.(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代 嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
以与实施例12中所述程序类似的方式制备(S)-4-(2-(4-(5-氯 -2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3- 苯基丙酰胺基)苯甲酸(0.022g，12.4％产率)，将如中间体8所述制备的(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶 -1(6H)-基)-3-苯基丙酸替换为(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酸，将苯胺替换为4-氨基苯甲酸叔丁酯.(ESI)m/z：609.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05-7.98(m， 2H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.29-7.19(m，3H)，6.42(s，1H)，5.88(dd，J＝10.3， 6.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝14.2，6.1Hz，1H)，3.45-3.37(m，1H).分析 HPLC(方法A)RT＝9.50min，纯度＝95％；因子XIa Ki＝3.1nM，血浆激肽释放酶Ki＝239nM.aPTT(IC1.5x)＝1.85μM.
实施例15.(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧 啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040000951
以与实施例12中所述程序类似的方式制备(S)-4-(2-(4-(5-氯 -2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(0.015g，38％)，将苯胺替换为4-氨基苯甲酸叔丁酯，随后用DCM中的TFA进行叔丁酯水解。(ESI)m/z：575.1(M+H)+. 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.34(s，1H)，8.36(s，1H)，8.21-8.16 (m，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66-7.50(m，4H)， 7.26-7.08(m，5H)，6.22(d，J＝0.9Hz，1H)，5.73(ddd，J＝10.3，6.1，1.2 Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.2，6.1Hz，1H)，3.34-3.25(m，1H).分析 HPLC(方法A)RT＝9.04min，纯度＝95％；因子XIa Ki＝2.5nM，血浆激肽释放酶Ki＝189nM.aPTT(IC1.5x)＝1.74μM.
实施例16.(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1 (6H)-基)-3-苯基-N-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酰胺的制备
Figure BDA0001619068040000961
以与实施例12中所述程序类似的方式制备(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯 -1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基-N-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酰胺(0.010g，23％)，将苯胺替换为 2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺.(ESI)m/z：639.0(M+H)+. 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.64(s，1H)，8.55(s，1H)， 8.11(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.70 -7.65(m，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.18-7.12 (m，3H)，6.34(s，1H)，5.88-5.81(m，1H)，3.44(d，J＝9.0Hz，2H).分析HPLC(方法A)RT＝9.45min，纯度＝95％；因子XIa Ki＝26nM，血浆激肽释放酶Ki＝257nM.
实施例17.(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1 (6H)-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基丙酰胺的制备
Figure BDA0001619068040000962
以与实施例12中所述程序类似的方式制备(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯 -1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(1H-吲唑-6- 基)-3-苯基丙酰胺(0.010g，23％产率)，将苯胺替换为1H-吲唑-6-胺 (7.8mg，27.3％).(ESI)m/z：571.1(M+H)+.1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，10.75(s，1H)，8.70(s，1H)，8.61(s，1H)， 8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.73(dd， J＝8.3，6.1Hz，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.24-7.21(m，3H)，7.15(d， J＝8.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.92(t，J＝8.3Hz，1H)，3.51(d，J＝8.1Hz， 2H).分析HPLC(方法B)RT＝1.74min，纯度＝100％；因子XIa Ki ＝16nM，血浆激肽释放酶Ki＝166nM.aPTT(IC1.5x)＝17.6μM.
实施例18.(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H- 1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺的制备
Figure BDA0001619068040000971
以与实施例12中所述程序类似的方式制备(S)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺(0.003g，10.4％产率)，将苯胺替换为苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-胺(3.0mg，10.4％).(ESI)m/z： 571.1(M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)， 8.68(s，1H)，8.57(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(d， J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.27(m，3H)，7.24-7.19(m，3H)，6.98(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.01(s，2H)，5.82(t，J＝8.4 Hz，1H)，3.46(d，J＝7.3Hz，2H).分析HPLC(方法B)RT＝1.94min，纯度＝100％；因子XIa Ki＝99.4nM，血浆激肽释放酶Ki＝1,476nM.
实施例19.(S)-N-苄基-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧 代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酰胺的制备
Figure BDA0001619068040000972
向苯基甲胺(10.72mg，100μmol)中加入吡啶(0.020ml，250 μmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，然后加入(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯 -1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯基丙酸，溴化氢(26.9mg，50μmol)和HATU(20.91mg，55.0μmol)在DMF(0.5ml)中的溶液。搅拌过夜后，反应混合物经反相色谱纯化，得到所需产物(12.4mg，45.5％).(ESI)m/z；545.2(M+H)+.1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.05(t，J＝5.9Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.47(s， 1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)， 7.29-7.23(m，5H)，7.21-7.18(m，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，2H)，6.33(s， 1H)，5.70(t，J＝8.1Hz，1H)，4.39-4.31(m，2H)，3.39(d，J＝8.4Hz， 2H).).分析HPLC(方法B)RT＝1.99min，纯度＝96.6％；因子XIa Ki＝357.2nM，血浆激肽释放酶Ki＝13,272nM.
使用实施例12中所述的POCl3/吡啶条件，或通过实施例19中所述的HATU/吡啶条件，改变适当的可商购获得的胺或苯胺，制备表1 中的实施例(20-128)。
Figure BDA0001619068040000981
表1
Figure BDA0001619068040000982
Figure BDA0001619068040000991
Figure BDA0001619068040001001
Figure BDA0001619068040001011
Figure BDA0001619068040001021
Figure BDA0001619068040001031
Figure BDA0001619068040001041
Figure BDA0001619068040001051
Figure BDA0001619068040001061
Figure BDA0001619068040001071
Figure BDA0001619068040001081
Figure BDA0001619068040001091
Figure BDA0001619068040001101
Figure BDA0001619068040001111
Figure BDA0001619068040001121
Figure BDA0001619068040001131
Figure BDA0001619068040001141
Figure BDA0001619068040001151
Figure BDA0001619068040001161
Figure BDA0001619068040001171
Figure BDA0001619068040001181
Figure BDA0001619068040001191
Figure BDA0001619068040001201
Figure BDA0001619068040001211
Figure BDA0001619068040001221
Figure BDA0001619068040001231
Figure BDA0001619068040001241
Figure BDA0001619068040001251
Figure BDA0001619068040001261
Figure BDA0001619068040001271
Figure BDA0001619068040001281
Figure BDA0001619068040001291
实施例129. 4-{2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]- 3-苯基丙酰胺基}苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001301
129A.2-{N-[3-(3-氯-2，6-二氟苯基)-3-氧代丙基]-2-(二乙氧基磷酰基)乙酰胺 基}-3-苯基丙酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001302
向2-氨基-3-苯基丙酸叔丁酯，HCl(0.200g，0.78mmol)在DCM (7.76ml)中的白色悬浮液中加入Hunig氏碱(0.68ml，3.88mmol)。将所得澄清无色溶液搅拌15分钟，然后滴加如中间体5所述制备的 1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮(0.141g，0.70mmol)。20小时后，将反应冷却至0℃，滴加(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(0.167g，0.78 mmol)。使反应温热至室温。1.5小时后，加入另外的(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(0.167g，0.78mmol)和Hunig氏碱(0.678ml，3.88 mmol)。7.5小时后，加入另外的(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(0.167 g，0.78mmol)。30分钟后，停止反应，将其在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，分层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到重0.546g的黄色油。通过正相色谱纯化，得到2-{N-[3-(3- 氯-2，6-二氟苯基)-3-氧代丙基]-2-(二乙氧基磷酰基)乙酰胺基}-3-苯基丙酸叔丁酯(0.197g，42％产率)，为浅黄色油。MS(ESI)m/z： 602.3(M+H)+.
129B.2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-苯基丙 酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001311
向2-{N-[3-(3-氯-2，6-二氟苯基)-3-氧代丙基]-2-(二乙氧基磷酰基) 乙酰胺基}-3-苯基丙酸叔丁酯(0.097g，0.161mmol)在tBuOH(3.22 ml)中的澄清无色溶液中分部分地加入KOtBu(0.036g，0.322mmol)。随着时间过去，固体KOtBu溶解，得到澄清的浅黄色溶液。2小时后，用1.0N HCl中和反应，得到浑浊的白色混合物，然后浓缩反应。将反应在0.5MHCl和EtOAc之间分配，分层。水层用EtOAc(1x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-[4-(3- 氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-苯基丙酸叔丁酯 (0.0762g，106％产率)，为澄清无色油。MS(ESI)m/z；448.2 (M+H)+.
129C.2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-苯基丙 酸的制备
Figure BDA0001619068040001312
将2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3- 苯基丙酸叔丁酯(0.076g，0.170mmol)在50％TFA/DCM(3.0ml， 0.170mmol)中的澄清浅黄色溶液在室温下搅拌。2小时后，浓缩反应，得到澄清的浅棕色残余物。将残余物溶于DCM并浓缩。该过程总共重复三次，得到2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 基]-3-苯基丙酸(0.066g，100％产率)，为澄清浅棕色残余物。 MS(ESI)m/z：392.1(M+H)+.
129D.4-{2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-苯基 丙酰胺基}苯甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001321
向2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3- 苯基丙酸(0.033g，0.084mmol)，Hunig氏碱(0.059ml，0.337mmol) 和4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.016g，0.084mmol)在EtOAc(1.69ml)中的冷却(0℃)澄清无色溶液中滴加T3P(50％，在EtOAc中，0.050ml， 0.168mmol)。所得澄清黄橙色溶液在0℃下搅拌。1.5小时后，反应变成黄色。停止反应，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、0.5M HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到重0.048g的橙-棕色残余物。通过正相色谱纯化，得到4-{2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代- 1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-苯基丙酰胺基}苯甲酸叔丁酯(0.0162g， 34％产率)，为灰白色固体。MS(ESI)m/z：567.2(M+H)+.
129E.4-{2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-苯基 丙酰胺基}苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001322
将4-{2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 基]-3-苯基丙酰胺基}苯甲酸叔丁酯(0.0162g，0.029mmol)在50％ TFA/DCM(4mL，0.029mmol)中的澄清无色溶液在室温下搅拌。1小时后，浓缩反应。通过反相色谱纯化，浓缩并冷冻干燥后，得到 4-{2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-苯基丙酰胺基}苯甲酸(0.0102g，69％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z： 511.0(M+H)+.1H NMR(500MHz，60℃，DMSO-d6)δ10.11(s， 1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.74-7.69(m，2H)，7.64-7.58(m，1H)，7.37- 7.27(m，4H)，7.24-7.16(m，2H)，5.98(s，1H)，5.53-5.48(m，1H)，3.77 -3.70(m，1H)，3.59(ddd，J＝12.9，7.9，5.4Hz，1H)，3.38(dd，J＝14.6，6.1 Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.4，9.8Hz，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.48-2.39 (m，1H).19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-112.58(d，J＝5.7Hz)，-112.80(d，J＝4.3Hz).分析HPLC(方法A)RT＝8.83min，纯度＝ 99.9％；因子XIa Ki＝77nM.
实施例130. 4-{2-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 基]-3-苯基丙酰胺基}苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001331
130A.1-(6-澳-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0001619068040001332
使用类似于中间体5的程序制备1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯 -1-酮，除了将3-氯-2，6-二氟苯甲醛替换为6-澳-3-氯-2-氟苯甲醛。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.41(m，2H)，6.64(dd，J＝17.6， 10.2Hz，1H)，6.25(d，J＝10.7Hz，1H)，6.07(d，J＝17.6Hz，1H).
130B.(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯的制备
Figure BDA0001619068040001333
向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.1ml，0.622mmol)在DCM(1ml) 中的溶液中加入草酰二氯(2M，在DCM中)(0.622ml，1.244mmol)，然后加一滴DMF。将反应在室温下搅拌2.5小时并真空浓缩，得到所需产物，为黄色油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.24(dq，J＝8.4， 7.1Hz，4H)，3.55-3.47(d，J＝21.46Hz，2H)，1.42-1.38(t，J＝7.4Hz， 6H).
130C.2-(4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙 酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001341
向2-氨基-3-苯基丙酸叔丁酯，HCl(0.230g，0.892mmol)在 DCM(8ml)中的白色悬浮液中加入Hunig氏碱(0.663ml，3.80mmol)。将所得澄清无色溶液搅拌10分钟，然后滴加在DCM(1ml)中的1-(6- 溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(0.2g，0.759mmol)。1.5小时后，将反应冷却至0℃，滴加(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯，中间体8 (0.163g，0.759mmol)。
使反应温热至室温。30分钟后，加入另外的(2-氯-2-氧代乙基) 膦酸二乙酯(0.163g，0.759mmol)并将反应再搅拌30分钟。将反应在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，分层。将有机层用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，得到2-{N-[3-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙基]-2-(二乙氧基磷酰基)乙酰胺基}-3-苯基丙酸叔丁酯，为黄色油。
将粗油溶于甲醇(18ml)中并在冰浴中冷却。加入MeOH(6ml， 3.00mmol)中的甲醇钠。将澄清溶液在室温下搅拌1小时并用EtOAc 稀释，用饱和NaHCO3洗涤。水层再用EtOAc萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过正相色谱纯化，得到 2-(4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(163mg，42.2％)，为浅黄色油。MS(ESI)m/z：510.0 (M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.16(m，7H)，5.88(t， J＝1.4Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.5，5.8Hz，1H)，3.50(t，J＝6.8Hz，2H)， 3.38(dd，J＝14.6，5.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.5，10.6Hz，1H)，2.51- 2.35(m，1H)，2.33-2.20(m，1H)，1.52-1.43(m，9H).
130D.2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-苯基 丙酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001351
在微波小瓶中加入2-(4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(125mg，0.246mmol)，Zn(5.3mg， 0.081mmol)，Zn(CN)2(28.8mg，0.246mmol)，和DMF(无水-脱气) (1.5mL)。用N2鼓泡5分钟并加入四(三苯基膦)钯(0)(28.4mg，0.025 mmol)。将小瓶盖上隔膜并加热至80℃，经2小时，然后达到45℃。搅拌过夜后，小瓶除去盖，用N2吹扫并加入四(三苯基膦)钯(0)(30 mg)。将反应容器加盖，并在80℃再加热4.5小时。通过反相HPLC纯化，得到2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-3-苯基丙酸叔丁酯(54mg，48.3％)，为黄色胶。MS(ESI)m/z： 455.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，MeOD)7.75-7.59(m，2H)， 7.36-7.18(m，5H)，6.04(s，1H)，5.02-4.89(m，1H)，3.70-3.53(m， 1H)，3.44-3.32(m，2H)，3.19(dd，J＝14.2，11.1Hz，1H)，2.56-2.35(m， 2H)，1.49(s，9H).
130E.2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-苯基 丙酸的制备
Figure BDA0001619068040001352
将2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-3-苯基丙酸叔丁酯(54mg，0.119mmol)在50％TFA/DCM(2.0ml， 0.119mmol)中的澄清溶液在室温下搅拌1小时。将反应浓缩，得到 2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸(47mg，99％)，为浅棕色残余物。LC-MS(ESI)m/z：399.1 (M+H)+.
130F.4-(2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3- 苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0001619068040001361
向2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-3-苯基丙酸(47mg，0.118mmol)，Hunig氏碱(82μl，0.471mmol) 和4-氨基苯甲酸叔丁酯(22.77mg，0.118mmol)在EtOAc(2.4ml)中的冷却(0℃)澄清无色溶液中滴加T3P(50％，在EtOAc中)(69.4μl，0.236mmol)。所得澄清黄橙色溶液在0℃下搅拌1.5小时。添加了额外当量的T3P，但没有改善产物形成。
用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3，盐水洗涤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到4-(2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶 -1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(33mg，48.8％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：574.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.68(br.s.，1H)，8.00-7.87(m，2H)，7.65-7.42(m，4H)，7.38-7.19(m， 6H)，6.17(s，1H)，5.42-5.25(m，1H)，3.73-3.55(m，2H)，3.45(dd， J＝14.1，7.5Hz，1H)，3.23(dd，J＝14.2，8.5Hz，1H)，2.53(t，J＝6.4Hz， 2H)，1.58(s，9H).
130G.4-(2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3- 苯基丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001362
将4-(2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(33mg，0.057mmol)在50％的 TFA/DCM(1ml)中的澄清无色溶液在室温下搅拌1小时。将反应浓缩并将残余物通过反相色谱纯化，得到4-(2-(4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(3.9mg，12.8％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：518.1(M+H)+.1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88- 7.81(m，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.28(m，4H)，7.27-7.20(m， 1H)，5.55(d，J＝5.1Hz，1H)，3.79(ddd，J＝12.9，8.3，5.2Hz，1H)，3.62(ddd，J＝12.8，7.7，5.3Hz，1H)，3.41-3.27(m，1H)，3.25-3.10(m，1H)， 2.65-2.54(m，2H)，2.48-2.37(m，1H).分析HPLC(方法A)：RT＝ 9.4min，纯度＝98％；因子XIa Ki＝12.8nM，aPTT(IC1.5x)＝17.5μM.
实施例131. 4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)- 3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烷-酰胺基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001619068040001371
131A.(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁 酯的制备
Figure BDA0001619068040001372
在0℃将磷酰氯(0.300ml，3.22mmol)滴加至(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(1.0g，3.22mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.747g，3.87mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中。使混合物逐渐达到室温。2小时后，反应用水猝灭并用EtOAc萃取。用1.0M HCl溶液，水，盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，直接进行以下步骤。MS(ESI)m/z：486(M+H)+.
131B.(S)-4-(3-(4-氨基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁 酯的制备
Figure BDA0001619068040001381
将Pd/C(0.1g加至(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基苯基) 丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1.09g，2.25mmol)的MeOH溶液，并在55 psi下氢化。搅拌过夜后，将悬浮液通过
Figure BDA0001619068040001383
垫过滤，浓缩滤液，并将所得残余物直接用于下一反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.01-7.79(m，2H)，7.56-7.40(m，2H)，7.11-6.93(m，2H)，6.78-6.60 (m，2H)，5.30-4.97(m，1H)，4.53-4.26(m，1H)，3.15-2.84(m，2H)， 1.76-1.53(m，9H)，1.45(br.s.，9H).
131C.(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(甲基氨基)苯基)丙酰胺基)苯甲 酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001382
向(S)-4-(3-(4-氨基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)-氨基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(0.883g，1.94mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入 MeOH中的0.5M NaOMe(19.38ml)，9.69mmol)，然后加入粉末状多聚甲醛(0.291g，9.69mmol)。将反应混合物回流2小时并冷却至室温。分部分地加入NaBH4(0.367g，9.69mmol)，并将全部混合物回流另外 2小时。之后，冷却至室温，浓缩并继续进行下一步反应。MS(ESI)m/z： 414(M+H)+.
131D.(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙 酰胺基)苯甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001391
将(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(甲基氨基)苯基)-丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(0.063g，0.134mmol)，环丙烷甲酸(0.012g， 0.134mmol)，T3P(0.171g，0.268mmol，50％)，和DIPEA(0.23ml，1.32mmol)加至EtOAc(5ml)。2小时后，反应用水(50ml)猝灭，用EtOAc(2×50ml)萃取，干燥并蒸发成油。粗物质通过正相色谱纯化，得到所需产物(0.06g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26- 8.16(m，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.29(s，4H)，5.20 -5.07(m，1H)，4.60-4.46(m，1H)，3.29(s，4H)，3.20-3.09(m，1H)， 1.61(s，9H)，1.45(s，9H)，1.38-1.25(m，1H)，1.07-0.97(m，2H)，0.65 -0.53(m，2H).
131E.(S)-4-(2-氨基-3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸甲 酯，盐酸盐的制备
Figure BDA0001619068040001392
将TFA(0.5ml)加至(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)-丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(0.06g，0.112mmol) 的DCM溶液中。4小时后，浓缩反应混合物得到泡沫。将残余物溶于 MeOH(3ml)中并滴加SOCl2(0.2ml)处理并加盖并在室温下搅拌过夜。将反应浓缩成黄色膜，并将其直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z： 396(M+H)+.
131F.4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(4- (N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烷-酰胺基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001619068040001401
将(S)-4-(2-氨基-3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰胺基) 苯甲酸甲酯，盐酸盐(0.045g，0.114mmol)加至DIPEA(0.5ml)在 DCM(1ml)中的溶液。向该混合物加入1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2- 烯-1-酮(23mg，0.114mmol)，然后加入DIPEA(0.1ml)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(24 mg，0.114mmol)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩并再溶于甲醇(1ml) 中。向该溶液中加入NaOMe(25％，0.5ml)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过反相HPLC纯化，得到所需产物，为固体 (20mg)。MS(ESI)m/z：622.1(M+H)+.HPLC(方法C)RT＝7.80min，纯度＝95％.
实施例132. 4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)- 3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸(外消旋物)的制备
Figure BDA0001619068040001402
将4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烷-酰胺基)苯甲酸甲酯(19 mg，31mmol)溶解于MeOH(2ml)中，向该溶液加入LiOH(200mg)和水(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，酸化，浓缩并直接通过反相HPLC纯化，得到所需的标题化合物131，为白色固体(10mg， 53％产率).MS(ESI)m/z：608.2(M+H)+.1H NMR(400MHz， METHANOL-d4)δ8.00-7.93(m，2H)，7.71-7.64(m，2H)，7.55- 7.41(m，3H)，7.33-7.25(m，2H)，7.12-7.02(m，1H)，6.03-6.01(m， 1H)，5.64-5.54(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.51- 3.43(m，1H)，3.25-3.19(m，3H)，2.73-2.60(m，1H)，2.57-2.44(m， 1H)，1.37-1.25(m，2H)，0.90-0.85(m，2H)，0.61-0.49(m，2H)ppm. HPLC(方法C)RT＝7.28min，纯度＝100％.
实施例133. 4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)- 3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸(对映体A)的制备
Figure BDA0001619068040001411
使用Chiralcel OJ，21x250mm，5微米，用20％MeOH/80％CO2在45ml/min，100巴，40℃下将实施例132进行手性SFC纯化后，作为第一洗脱异构体分离实施例133(2.0mg，32.7％)。MS(ESI)m/z： 608.2(M+H)+.HPLC(方法C)RT＝7.28min，纯度＝98％.
实施例134. 4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)- 3-(4-(N-甲基环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸(对映体B)的制备
Figure BDA0001619068040001412
使用Chiralcel OJ，21x250mm，5微米，用20％MeOH/80％CO2在45ml/min，100巴，40℃下将实施例132进行手性SFC纯化后，作为第二洗脱异构体分离实施例134(2.02mg，32％)。MS(ESI)m/z： 608.2(M+H)+.HPLC(方法C)RT＝7.31min，纯度＝95％.
实施例135. 4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)- 3-(7-甲基-1H-吲唑-6-基)丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001421
135A.(2S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3- (7-甲基-1H-吲唑-6-基)丙酸的制备
Figure BDA0001619068040001422
向DCM(5ml)中的(S)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-6-基)丙酸甲酯 (41mg，176mmol)加入1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮(36mg， 176mmol)，然后加入TEA(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌1.5 小时。然后向其中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(34mg，176mmol) 和吡啶(2ml)，然后加入POCl3(0.05ml)。反应混合物在室温下搅拌2 小时。将反应混合物浓缩成棕色固体物质。将该固体重新溶于甲醇 (2ml)中，然后加入NaOMe溶液(0.1ml)。反应在室温下搅拌1小时。加入LiOH(0.1g)，然后加入水(1ml)并搅拌直到水解完成。用水(20ml) 猝灭并用HCl(1N)逐渐酸化。用EtOAc(2×25ml)萃取有机物，干燥并蒸发成油状物(41mg，52％).LCMS m/z＝446.0(M+H).
135B.4-[(2S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]- 3-(7-甲基-1H-吲唑-6-基)丙酰胺基]苯甲酸的制备
向(2S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 基]-3-(7-甲基-1H-吲唑-6-基)丙酸(41mg，92mmol)中加入DCM(1 ml)，然后加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(18mg，92mmol)，并冷却至0℃。向该冷溶液中加入POCl3(0.25ml)并冷搅拌1.5小时。用稀HCl(1N) 猝灭并用EtOAc(2×25ml)萃取有机物，干燥并蒸发。再溶于DCM中并加入TFA(1ml)并在室温下搅拌，直到脱保护完成。通过反相HPLC 纯化。MS(ESI)m/z：565.2(M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 10.53-10.47(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93-7.85(m，3H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63-7.57(m，1H)，7.49(s，1H)，7.22-7.10(m，2H)，5.94- 5.86(s，1H)，5.54-5.46(m，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.68-3.55(m， 1H)，3.39-3.30(m，2H)，3.21-3.10(m，2H)，2.87(s，3H).HPLC(方法B)RT＝1.33min，纯度＝94％；因子XIa Ki＝199nM，血浆激肽释放酶Ki＝1,870nM.aPTT(IC1.5x)＝1.74μM.
实施例136. 4-[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2， 3，6-四氢吡啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001431
136A.4-[(2S)-2-(N-{3-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-3-氧代丙基}-2- (二乙氧基磷酰基)乙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001432
向DCM(1ml)中的(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯， HCl(0.019g，0.051mmol)加入过量的DIEA(0.090ml，0.514mmol)，几分钟后，加入1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(中间体7)(0.012g，0.051mmol)的DCM(1ml)溶液。30分钟后，将反应冷却至0℃，并加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.030g，0.154mmol)，吡啶(0.033ml，0.411mmol)，和POCl3(4.79μl，0.051mmol)的DCM溶液。30分钟后，浓缩反应并通过正相色谱纯化残余物得到(40mg， 104％)深棕色膜。LCMS(ESI)m/z：752.7(M+H)+.
实施例136B.4-[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2， 3，6-四氢吡啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸的制备
向冷却至0℃的MeOH(3ml)中的(S)-4-(2-(N-(3-(5-氯 -2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氧代丙基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(0.040g，0.053mmol)中加入 25％NaOMe/MeOH(0.319ml，0.160mmol)。30分钟后，浓缩反应混合物，粗产物用50％TFA/DCM(3ml)处理1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过反相HPLC纯化，将产物冷冻干燥，得到(9mg，29％) 白色固体。LCMS(ESI)m/z：542.5(M+H)+.1HNMR(400MHz， MeOH-d4)δ8.22(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.74- 7.63(m，3H)，7.61-7.54(m，2H)，7.38-7.27(m，5H)，5.77(s，1H)，5.48 (dd，J＝9.7，6.6Hz，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，3.39(d， J＝6.4Hz，1H)，3.18-3.09(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.01-1.89(m， 1H).分析HPLC(方法A)RT＝8.7min，纯度＞95％；因子XIa Ki＝5.73nM.
实施例137. 4-[(2S)-2-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧 代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001441
137A.N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
Figure BDA0001619068040001442
向4-氯-3-氟苯胺(10.67g，73.3mmol)和Na2CO3(24.5g)在乙醚 (300ml)中的悬浮液在-10℃在N2下滴加2，2，2-三氟乙酸酐(12.23 ml，88mmol)。使混合物温热直至室温过夜。该混合物用己烷(300ml) 稀释并过滤。滤液用冰水，10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。获得浅黄色固体N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2- 三氟乙酰胺(17g，70.4mmol，96％产率).LCMS(ESI)m/z：242.1 (M+H)+.
137B.6-氨基-3-氯-2-氟苯甲醛的制备
Figure BDA0001619068040001451
向冷却至-78℃的THF(41.4ml)中的N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5g，20.70mmol)中滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中)(17.39 ml，43.5mmol)，保持内部温度低于-65℃。将反应在-78℃搅拌10分钟，温热直至-50℃，然后再冷却回至-78℃。滴加N，N-二甲基甲酰胺 (4.81ml，62.1mmol)，在-70℃下搅拌10分钟，温热直至-40℃并用水猝灭。将反应混合物用EtOAc萃取两次，合并的EtOAc相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到棕色固体6-氨基-3-氯-2-氟苯甲醛 (3.5g，20.16mmol，97％产率).LCMS(ESI)m/z：174.0(M+H)+.
137C.3-氯-2-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001619068040001452
向6-氨基-3-氯-2-氟苯甲醛(0.21g，1.210mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中在0℃加入亚硝酸异戊酯(0.163ml，1.210mmol)，然后滴加叠氮基三甲基甲硅烷(0.159mL，1.210mmol)。5分钟后，移去冷浴，并将反应在室温下搅拌10分钟，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.344 mL，2.420mmol)。反应在密封管中加热至120℃。1.5小时后，将反应冷却至室温并浓缩。通过使用己烷/EtOAc作为洗脱液的硅胶色谱纯化，得到3-氯-2-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(0.057g，20.88％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：226.0(M+H)+.
137D.1-[3-氯-2-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0001619068040001461
使用3-氯-2-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛，用与制备中间体 7所用程序类似的程序制备1-[3-氯-2-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基] 丙-2-烯-1-。MS(ESI)m/z：252.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3-d) δ7.81(d，J＝1.1Hz，1H)，7.78(d，J＝1.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，7.6 Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.47(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)， 6.08-5.96(m，2H).
实施例137.4-[(2S)-2-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸以与实施例136中所述的4-[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸类似的方式制备，将1-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮替换为1-(3- 氯-2-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，得到(6.3mg，34％) 的白色固体。LCMS(ESI)m/z：560.5(M+H)+.1H NMR(400MHz， MeOD-d4)δ8.24(d，J＝1.1Hz，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.87(d， J＝1.1Hz，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.69(dd，J＝8.7，1.7Hz，2H)，7.46 (dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.40-7.25(m，5H)，5.68(s，1H)，5.48(dd， J＝9.4，6.9Hz，1H)，3.80-3.66(m，1H)，3.56(ddd，J＝13.0，8.1，5.3Hz， 1H)，3.41(d，J＝6.4Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.2，10.0Hz，1H)，2.38(d， J＝7.0Hz，1H)，2.31-2.16(m，1H).分析HPLC(方法A)RT＝8.9min，纯度＞95％；因子XIa Ki＝3.24nM.
实施例138.(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代-3，6-二 氢吡啶-1(2H)-基)-3-(3-氰基苯基)丙酰胺基)苯甲酸和实施例139(S)-4-(3-(3-氨基甲酰 基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基) 丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001471
向冷的(0℃)DCM(5ml)溶液中加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氰基苯基)丙酸(0.056g，0.193mmol)，然后加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.037g，0.193mmol)和吡啶(1ml)。然后向该冷反应混合物中加入POCl3(0.05ml)，将反应混合物冷搅拌1小时。用稀HCl猝灭反应，用EtOAc(2×50ml)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发成油。通过在室温下用4.0MHCl的二噁烷溶液(0.45ml)处理残余物来除去Boc基团。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，用H2O猝灭，用 EtOAc(2×50ml)萃取有机物，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将水层碱化，用EtOAc(2×25ml)萃取，干燥并蒸发成膜。将胺中间体溶于 DCM(5ml)中，用TEA(0.1ml)处理，然后加入1-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑 -1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮(31mg，131mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后冷却至0℃。向冷溶液中加入二乙基-膦酰基乙酸(26mg，131mmol)，吡啶(1ml)和POCl3(0.05ml)并温热至室温。2小时后，浓缩反应得到固体物质，将其用H2O(50ml)猝灭，用 EtOAc(2×25ml)萃取，干燥(MgSO4)，蒸发成油。将中间体溶于甲醇 (1ml)中并在室温下加入NaOMe(25％，1ml)溶液。1小时后，反应用水(1ml)稀释，向所得溶液中加入H2O2(37％，0.2ml)，然后加入NaOH 溶液(1N，0.1ml)并在室温下搅拌1.5小时。之后，浓缩混合物得到固体，然后收集于DCM(5ml)中。向浆液中加入TFA(1.5ml)并搅拌1小时。通过反相HPLC分离标题化合物。
得到固体化合物138(3mg，4.5％产率).MS(ESI)m/z：567.2 (M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.45-10.39(m，1H)，8.42 -8.39(m，1H)，7.96-7.87(m，4H)，7.70(s，4H)，7.62-7.56(m，2H)， 7.55-7.49(m，1H)，5.67-5.60(s，1H)，5.48-5.39(m，1H)，3.60-3.47 (m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，3.18-3.04(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)， 1.87-1.74(m，2H).HPLC(方法B)RT＝1.45min，纯度＝98％；因子XIa Ki＝41.6nM.
得到固体化合物139(2.9mg，3.35％产率).MS(ESI)m/z：587.1 (M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)Shift 10.50-10.44(s，1H)， 8.37(s，1H)，7.96-7.87(m，4H)，7.85-7.82(m，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz， 4H)，7.38(s，2H)，5.65-5.60(m，1H)，5.46-5.34(m，1H)，3.60-3.34 (m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.11-3.00(m，2H)，2.01-1.78(m，2H). HPLC(方法B)RT＝1.04min，纯度＝91％；因子XIa Ki＝25.2nM.
实施例140.(S)-4-(2-(4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)- 基)-3-(4-(环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001481
以与实施例132所述程序类似的方式制备标题化合物140，由 (S)-(1-氨基-3-(4-硝基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯而不是外消旋(1-氨基-3-(4-硝基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯开始，并且省略甲基化步骤。得到所需化合物140，为白色固体(0.71mg， 10.7％产率).LCMS(ESI)m/z：594.1(M+H)+.1H NMR (400MHz，MeOD-d4)δ7.99(s，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56- 7.49(m，3H)，7.34-7.27(m，2H)，7.12-7.06(m，1H)，6.07-6.04(m， 1H)，5.58-5.52(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.45 -3.38(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，2.88(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)， 1.80-1.70(m，1H)，0.99-0.93(m，2H)，0.89-0.81(m，2H).分析 HPLC(方法C)RT＝6.98min，纯度91％；因子XIa Ki＝552nM.
实施例141.(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代- 3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(4-(环丙烷甲酰胺基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001491
以与实施例140所述程序类似的方式制备标题化合物141，将1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮替换为1-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮。得到所需化合物141，为白色固体(2mg， 2％产率).MS(ESI)m/z：659.1(M+H)+.HPLC(方法D)RT＝6.46 min，纯度＝97％.1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.38(s，1H)， 8.03-7.95(m，2H)，7.74-7.48(m，7H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，5.75(s， 1H)，5.51-5.42(m，1H)，3.73-3.60(m，1H)，3.57-3.45(m，1H)，3.17- 3.02(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.44-1.23(m，2H)，0.99-0.91(m，3H)，0.90-0.80(m，4H)；因子 XIa Ki＝0.92nM；aPTT(IC1.5x)＝2.05μM.
实施例142.(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代- 3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001492
以与实施例129所述程序类似的方式制备标题化合物142，将 1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮替换为1-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮。得到所需化合物142，为白色固体 (0.88mg，1.64％产率).MS(ESI)m/z：576.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ10.15-10.05(m，1H)，8.41(s，1H)，8.03-7.97 (m，1H)，7.73-7.54(m，2H)，7.32(d，J＝1.8Hz，4H)，5.79-5.74(m，4H)， 5.51-5.44(m，1H)，4.57-4.53(m，1H)，3.73-3.60(m，1H)，3.56-3.47 (m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.32-2.15(m，1H)，2.08-1.95(m，1H). HPLC(方法C)RT＝6.84min，纯度＝93％；因子XIa Ki＝1.73nM； aPTT(IC1.5x)＝2.39μM.
实施例143. 4-[(2S)-2-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯 基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-苯基-丙酰胺基]苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001501
143A.5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001619068040001502
将3，3，3-三氟丙-1-炔气体轻轻鼓泡3分钟进入2-叠氮基-5-氯苯甲醛(160mg，0.881mmol)和Cu2O(14mg，0.098mmol)在CH3CN(6 ml)中的悬浮液中。将反应容器加盖并将反应在室温下搅拌过夜。反应用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基) 苯甲醛(241mg，99％产率)，为浅褐色固体。MS(ESI)m/z：276.3 (M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.26(d，J＝0.9Hz， 1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H).
143B.1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟-甲基)-1H-1，2，3-三唑的制备
Figure BDA0001619068040001503
向甲基三苯基鏻溴化物(1.54g，4.31mmol)在Et2O(12ml)中的冷却(-20℃)悬浮液中滴加2.5M nBuLi在Hex(1.58mL，3.95mmol) 中的溶液。使得到的黄色悬浮液温热至0℃并搅拌2小时。然后滴加 5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯甲醛(0.99g，3.59mmol) 在Et2O(5ml)中的溶液，得到棕色的悬浮液。将该悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后使反应温热至室温。17小时后，将反应冷却至0℃，然后加入饱和NH4Cl。将反应温热至室温并分层。水层用Et2O萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黑色泡沫。通过正相色谱纯化得到1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.357g，36％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z： 274.0(M+H)+和276.0(M+2+H)+.
143C.4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-5-羟基-2，5-二氢 呋喃-2-酮的制备
Figure BDA0001619068040001511
向Pb(OAc)4(0.567g，1.28mmol)在TFA(1.3ml)中的冷却(-5℃) 澄清无色溶液中滴加1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1，2，3- 三唑(0.350g，1.28mmol)在DCM(1.3ml)中的澄清无色溶液。在添加期间，反应温度不超过2℃。加入后，将所得澄清的浅黄色溶液温热至室温。2小时后，将反应冷却至-5℃，滴加另外的TFA(0.65ml) 中的Pb(OAc)4(0.283g)。使反应温热至室温。2小时后，滴加H2O(10 ml)，得到红-棕色悬浮液。通过
Figure BDA0001619068040001512
过滤悬浮液，用DCM洗脱。将两相滤液分离并将水层用DCM(1x)萃取。将有机层合并并浓缩，得到黄色油。将油溶于DCM中并用H2O，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基] 苯基}乙醛(0.370g)，为浅黄色泡沫。该物质不经进一步纯化而用于下一步。MS(ESI)m/z：290.3(M+H)+和292.3(M+2+H)+.
向吗啉(0.12ml，1.34mmol)在二噁烷(1.7ml)中的溶液中加入 6M HCl(0.22ml，1.30mmol)，然后加入乙醛酸一水合物(0.112g， 1.21mmol)。接着，加入2-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1- 基]苯基}乙醛(0.370g，1.28mmol)在二噁烷(1.7ml)中的溶液。将反应混合物温热至回流。5小时后，停止反应并冷却至室温。加入水和 EtOAc并分层。水层用EtOAc(1x)萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到金棕色泡沫。通过正相色谱纯化得到4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-5-羟基-2，5- 二氢呋喃-2-酮(0.112g，28％产率)，为浅黄色泡沫。MS(ESI)m/z： 346.2(M+H)+和348.3(M+2+H)+.
143D.4-[(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯的制 备
Figure BDA0001619068040001521
向(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸(1.0g，3.34mmol)， 4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.646g，3.34mmol)，和Hunig氏碱(1.75ml， 10.0mmol)在EtOAc(33.4ml)中的冷却(-10℃)溶液中经30分钟滴加 T3P(3.90ml，6.68mmol)。将反应在(-7℃)下搅拌4小时。将反应用 EtOAc稀释并用1.5M K2HPO4，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到灰白色泡沫。通过正相色谱纯化，得到4-[(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯(1.26g，79％产率). MS(ESI)m/z：475.3(M+H)+.
143E.4-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001619068040001522
将4-[(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯(1.2g，2.53mmol)在EtOH(50.6ml)中的澄清无色溶液用氩气脱气20分钟，然后加入10％Pd-C(0.269g，0.253mmol)。将反应加压至55psi的氢气。4小时后停止反应。加入
Figure BDA0001619068040001531
并将反应通过
Figure BDA0001619068040001532
用EtOH洗脱过滤。将滤液浓缩。将残余物在EtOAc和饱和 NaHCO3之间分配，并且分层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯 (0.828g，96％产率)，为白色泡沫。该物质不经进一步纯化即用于下一步反应。MS(ESI)m/z：341.2(M+H)+.
143F.4-[(2S)-2-肼基-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸，盐酸盐的制备
Figure BDA0001619068040001533
向4-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯(0.828g，2.43 mmol)在DCM(16.2ml)中的冷却(0℃)澄清无色溶液中滴加3-(4-氰基苯基)-1，2-氧杂氮杂环丙烷-2-甲酸叔丁酯(0.599g，2.43mmol)在 DCM(1ml)中的澄清无色溶液。加入后，使反应温热至室温。24小时后，停止反应并浓缩。通过正相色谱纯化，得到4-[(2S)-2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}氨基)-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯(0.714g，64％产率)，为白色泡沫。MS(ESI)mz：456.2(M+H)+.
向4-[(2S)-2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}氨基)-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸叔丁酯(0.100g，0.22mmol)在二噁烷(1.75ml)中的澄清无色溶液中加入4M HCl/二噁烷(0.55ml，2.20mmol)。该浅黄色溶液在室温下搅拌。随着时间的过去，反应变成白色悬浮液。24小时后，过滤收集固体，用二噁烷冲洗，风干并真空干燥，得到4-[(2S)-2-肼基-3- 苯基丙酰胺基]苯甲酸，盐酸盐(0.0394g，54％产率)，为白色固体。 MS(ESI)m/z：300.4(M+H)+.
143G.4-[(2S)-2-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧 代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸的制备
将4-[(2S)-2-肼基-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸，盐酸盐(0.020g， 0.060mmol)和如实施例142C中所述制备的4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮(0.021g，0.060 mmol)在MeOH(1.2ml)中的澄清浅黄色溶液在150℃在微波中加热 30分钟。将得到的勃艮第(burgundy)溶液冷却至室温。通过反相色谱纯化，浓缩并冷冻干燥后，得到4-[(2S)-2-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸(0.62mg，1.7％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z： 609.3(M+H)+和611.4(M+2+H)+.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.89(d，J＝0.6Hz，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79 -7.76(m，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.27-7.23 (m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，5.84-5.79(m，1H)， 3.51-3.47(m，2H).19F NMR(471MHz，CD3OD)δ-62.55.分析 HPLC(方法A)RT＝9.67min，纯度＝99.6％；因子XIa Ki＝5.5nM，血浆激肽释放酶Ki＝569nM.
实施例144. 4-[(2S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1- 基]-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸的制备
Figure BDA0001619068040001541
144A.1-氯-3-乙烯基-2，4-二氟苯的制备
Figure BDA0001619068040001542
向甲基三苯基鏻澳化物(6.68g，18.7mmol)在Et2O(48.6ml)中的冷却(-20℃)悬浮液中滴加Hex(6.80mL，17.0mmol)中的2.5M nBuLi。使得到的黄色悬浮液温热至0℃并搅拌2小时。在单独的烧瓶中，制备3-氯-2，6-二氟苯甲醛(3.0g，17.0mmol)在Et2O(20ml)中的溶液，并冷却至0℃。接下来，通过套管加入内鎓盐溶液，得到稠悬浮液。将该悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后使反应温热至室温。 22小时后，将反应冷却至0℃，然后加入水。将反应温热至室温并分层。水层用Et2O萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到重3.20g的橙-棕色固体。通过正相色谱纯化得到1-氯-3-乙烯基-2，4-二氟苯(0.510g，13％产率)，为澄清无色液体。1H NMR(500MHz，CHCl3)δ7.22(td，J＝8.5，5.5Hz，1H)，6.84(td，J＝9.4，1.8Hz，1H)，6.69(dd，J＝18.0，12.0Hz，1H)，6.07(d，J＝17.9 Hz，1H)，5.65(dd，J＝12.1，1.1Hz，1H).
144B.4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-5-羟基-2，5-二氢呋喃-2-酮的制备
Figure BDA0001619068040001551
向Pb(OAc)4(1.27g，2.86mmol)在TFA(2.86ml)中的冷却(-5℃) 澄清无色溶液中滴加1-氯-3-乙烯基-2，4-二氟苯(0.500g，2.86mmol) 在DCM(2.8ml)中的澄清无色溶液。在加入期间，反应温度不超过 2℃。加入后，将所得澄清的浅黄色溶液温热至室温。2小时后，滴加水(10ml)，得到红-棕色悬浮液。通过
Figure BDA0001619068040001552
过滤悬浮液，用DCM 洗脱。将两相滤液分离并将水层用DCM(1x)萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(3-氯-2，6- 二氟苯基)乙醛(0.639g)，为澄清的浅黄色油。该物质不经进一步纯化而用于下一步。
向吗啉(0.26ml，3.0mmol)在二嘿烷(1.8ml)中的溶液中加入6M HCl(0.487ml，2.92mmol)，然后加入乙醛酸一水合物(0.250g，2.72 mmol)。接着，加入2-(3-氯-2，6-二氟苯基)乙醛(0.546g，2.87mmol) 在二噁烷(2.0ml)中的溶液。将所得的两相反应混合物温热至回流。2 小时后，停止反应并冷却至室温。加入水并分层。水层用EtOAc(1x) 萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到绿色油，其在高真空下固化，得到重0.657g的绿色固体。接下来，加入1∶1 Hex/Et2O(2ml)并且声处理得到悬浮液。过滤收集固体，用1∶1 Hex/Et2O冲洗，风干，真空干燥，得到4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-5- 羟基-2，5-二氢呋喃-2-酮(0.240g，34％产率)，为灰白色固体。MS (ESI)m/z：246.9(M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(br. s.，1H)，7.86(td，J＝8.7，5.6Hz，1H)，7.44-7.35(m，1H)，6.73(s，1H)， 6.63(br.s.，1H).
144C.4-[(2S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基]-3-苯 基丙酰胺基]苯甲酸的制备
将如实施例143F中所述制备的4-[(2S)-2-肼基-3-苯基丙酰胺基] 苯甲酸，盐酸盐(0.020g，0.060mmol)以及4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-5- 羟基-2，5-二氢呋喃-2-酮(0.015g，0.060mmol)在MeOH(1.2ml)中的白色悬浮液在150℃在微波中加热30分钟。通过反相色谱纯化，浓缩并冷冻干燥后，得到4-[(2S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代 -1，6-二氢哒嗪-1-基]-3-苯基丙酰胺基]苯甲酸(1.09mg，3.6％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：510.3(M+H)+和512.3(M+2+H)+.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.14-8.11(m，1H)，7.97-7.92(m，2H)， 7.66(td，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)， 7.24(t，J＝7.4Hz，4H)，7.08(d，J＝0.8Hz，1H)，5.90(dd，J＝8.5，7.2Hz， 1H)，3.61-3.57(m，2H).19FNMR(471MHz，CD3OD)δ-114.86(d， J＝4.3Hz)，-115.45(d，J＝2.9Hz).分析HPLC(方法A)RT＝6.0min，纯度＝99.1％；因子XIa Ki＝1,030nM，血浆激肽释放酶Ki＝6,900 nM。

Claims (13)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002809702050000011
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
A独立选自
Figure FDA0002809702050000012
Hal是卤素；
R1和R2独立地选自H、卤素、CN、NRaRa、被1-5个R10取代的C1-6烷基、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、被1-5个R10取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R10取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被1-5个R10取代的-(CH2)n-4至6元杂环基；
R3独立地选自被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和被1-5个R6取代的C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成被1-5个R5取代的4至10元杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R7独立地选自H、羟基、ORb、卤素、NRaRa和C1-3烷基；
R8独立地选自-(CH2)nC(O)NRaRa、被1-5个R9取代的C1-6烷基、被1-5个R9取代的C2-6烯基、被1-5个R9取代的C2-6炔基、被1-5个R9取代的–(CRdRd)n-C3-10碳环基，和-(CRdRd)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、＝O、被1-3个R10取代的C1-4烷基、卤素、ORb、CF3、CN、NO2、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-S(O)pRc、被1-3个R10取代的-(CH2)n-C3-10碳环基，和-(CH2)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、被1-5个R11取代的C1-6烷基、被1-5个R11取代的C2-6烯基、被1-5个R11取代的C2-6炔基、被1-5个R11取代的芳基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、卤素、CN、NO2、＝O、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa和C(＝NOH)NH2；
R11在每次出现时独立地选自H、卤素、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基和4至6元杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基和被0-5个Re取代的C2-6炔基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和4至6元杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至6元杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数；
所述芳基在每次出现时为C6-10芳基；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其具有式(II)：
Figure FDA0002809702050000031
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R1和R2独立地选自H、卤素、CN、被1-5个R10取代的C1-6烷基、-ORb、被1-5个R10取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R10取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被1-5个R10取代的-(CH2)n-4至6元杂环基；
R3独立地选自被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和被1-5个R6取代的C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成被1-5个R5取代的4至10元杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R7独立地选自H、羟基、ORb、卤素、NRaRa和C1-3烷基；
R8独立地选自-(CH2)nC(O)NRaRa、被1-5个R9取代的C1-6烷基、被1-5个R9取代的C2-6烯基、被1-5个R9取代的–(CRdRd)n-C3-10碳环基，和-(CRdRd)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、＝O、被1-3个R10取代的C1-4烷基、卤素、ORb、CN、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-S(O)pRc、被1-3个R10取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和-(CH2)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、被1-5个R11取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被1-5个R11取代的芳基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、卤素、CN、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa和C(＝NOH)NH2；
R11在每次出现时独立地选自H、卤素、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基和4至6元杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基和被0-5个Re取代的C2-6炔基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和4至6元杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至6元杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
3.权利要求1的化合物，其具有式(III)：
Figure FDA0002809702050000051
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R2独立地选自H、F和Cl；
R3独立地选自被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成被1-5个R5取代的4至10元杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R8独立地选自被1-5个R9取代的–(CH2)n-苯基和-(CH2)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、卤素、ORb、CN、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、被1-3个R10取代的C3-10碳环基和5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和-(CH2)n-NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至6元杂环基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2和3的整数；且
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R2独立地选自H、F和Cl；
R3独立地选自被1-5个R5取代的-(CH2)n-芳基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R8独立地选自被1-5个R9取代的–CH2-苯基，和-CH2-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、卤素、ORb、CN、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Rb、被1-3个R10取代的苯基和被1-3个R10取代的杂芳基；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和-(CH2)n-NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至6元杂环基；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2和3的整数；且
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3独立地选自：
Figure FDA0002809702050000081
Figure FDA0002809702050000091
R4是H；
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-C(＝NH)NHRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-芳基和被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R8是被1-5个R9取代的–CH2-苯基；
R9在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和-(CH2)n-NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至6元杂环基；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2和3的整数；且
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成选自以下的4至10元杂环：
Figure FDA0002809702050000101
Figure FDA0002809702050000111
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、CN、-C(＝O)ORb、-ORb、-NRaRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-S(＝O)2NRaRa、-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-芳基和被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-芳基，和-(CH2)n-4至10元杂环基，所述杂环基选自：
Figure FDA0002809702050000112
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
R6a在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、OH和＝O；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
7.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3是被1-5个R5取代的C1-4烷基；
R4独立地选自H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、-C(＝O)ORb、-ORb、-NRaRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb和-C(＝O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN和＝O；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
8.权利要求1的化合物，具有式(IV)：
Figure FDA0002809702050000121
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R1和R2独立地选自H、卤素、CN、被1-5个R10取代的C1-6烷基、-ORb、被1-5个R10取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R10取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被1-5个R10取代的-(CH2)n-4至6元杂环基；
R3独立地选自被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-4至10元杂环基；
R4独立地选自H和被1-5个R6取代的C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们都连接的氮原子一起形成被1-5个R5取代的4至10元杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R6取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被1-5个R6取代的-(CH2)n-4至10元杂环基和被1-5个R6取代的-O-4至10元杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素和被1-5个Re取代的C1-6烷基；
R7独立地选自H、羟基、ORb、卤素、NRaRa和C1-3烷基；
R8独立地选自-(CH2)nC(O)NRaRa、被1-5个R9取代的C1-6烷基、被1-5个R9取代的C2-6烯基、被1-5个R9取代的–(CRdRd)n-C3-10碳环基，和-(CRdRd)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-5个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自H、＝O、被1-3个R10取代的C1-4烷基、卤素、ORb、CN、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-S(O)pRc、被1-3个R10取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和-(CH2)n-5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、被1-5个R11取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被1-5个R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、卤素、CN、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa和C(＝NOH)NH2；
R11在每次出现时独立地选自H、卤素、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基和杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基和被0-5个Re取代的C2-6炔基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和4至6元杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至6元杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
9.权利要求8的化合物,具有式(V)：
Figure FDA0002809702050000141
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R1独立地选自H、F、Cl、CN、CF3和
Figure FDA0002809702050000142
R2独立地选自H、F和Cl；
R3是被1-5个R5取代的苯基；
R4是H；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa和-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc；
R8独立地选自被1-5个R9取代的–CH2-苯基；
R9在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、卤素、ORb、CN、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb和-C(O)ORb；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和被F和Cl取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基和被0-5个Re取代的C2-6炔基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和4至6元杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至6元杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
10.权利要求1的化合物，其具有式(VI)：
Figure FDA0002809702050000151
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Hal独立地选自F、Cl和Br；
R1独立地选自H、F、Cl、CN、CF3和
Figure FDA0002809702050000161
R2独立地选自H、F和Cl；
R5在每次出现时独立地选自H、卤素、被0-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)nCN、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NHRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NHRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa和-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc；
R8独立地选自被1-5个R9取代的–CH2-苯基；
R9在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、卤素、ORb、CN、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、被1-3个R10取代的C3-10碳环基，和5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb和被F和Cl取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基和被0-5个Re取代的C2-6炔基；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4至10元杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和4至6元杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至6元杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、任选被F、Cl、Br取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；
n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3和4的整数；
p在每次出现时为独立地选自0、1和2的整数；且
所述杂环基在每次出现时具有1-4个选自N、O和S(O)的杂原子。
11.选自以下的化合物：
Figure FDA0002809702050000171
Figure FDA0002809702050000181
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Figure FDA0002809702050000391
Figure FDA0002809702050000401
12.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-11中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
13.治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防血栓栓塞病症，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症和心脏腔室或周围循环中的血栓栓塞病症。
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