CN112341377A - 一种杂环类化合物及其应用 - Google Patents

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CN112341377A CN202010787519.4A CN202010787519A CN112341377A CN 112341377 A CN112341377 A CN 112341377A CN 202010787519 A CN202010787519 A CN 202010787519A CN 112341377 A CN112341377 A CN 112341377A
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Abstract

本发明公开了一种杂环类化合物及其应用。本发明提供了一种如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其可以用作FXIa抑制剂；其可用于制备抗凝血药物，预防和/或治疗血栓，如人体血栓性疾病，包括缺血性脑卒中和深静脉血栓病症等。

Description

一种杂环类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种杂环类化合物及其应用。
背景技术
血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活因子十(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、十一因子(FXIa)、九因子(FIXa)和八因子(FVIIIa)，进而激活十因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活十一因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。
整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种FXa的拮抗剂上市，因其显著疗效而占据了心血管药物市场。然而，它们的副作用发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为解决出血问题，内源性途径上的十一因子(FXIa)就成为了各大公司和机构的研究热点。
FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象，这与八因子缺乏的A型血友病及九因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。
基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(因子X、V及II)和外源性因子(组织因子和因子VII)会导致产前或围产期致死。因子VIII和因子IX基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏因子VIII和IX会造成严重出血风险的血友病A和B类似。而选择性敲除因子XI的小鼠则能正常繁殖。并且，XI因子缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，XI因子的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制XI因子不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。
许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但是与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。
因此，开发具有抗凝血效果好，且副作用小的化合物具有重要的研究意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中FXIa抑制剂不足的缺陷，而提供了一种杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用。本发明的杂环类化合物，可以用作FXIa抑制剂；其可用于制备抗凝血药物，预防和/或治疗血栓，如人体血栓性疾病，包括缺血性脑卒中和深静脉血栓病症。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002622547380000021
其中，X为-O-、-N(R1)-；
R1为H、未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、未取代或被一个或多个R1-b取代的C3～C4环烷基、或未取代或被一个或多个R1-c取代的3-4元杂环烷基；所述的3-4元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1或2个，其余为碳原子；当取代基为多个时，相同或不同；
R2和R3独立地为H、Cl、F、未取代或被一个或多个R2-a取代的C1～C4烷基、未取代或被一个或多个R2-b取代的C1～C4烷基-O-、未取代或被一个或多个R2-c取代的C3～C4环烷基、或未取代或被一个或多个R2-d取代的3-4元杂环烷基；所述的3-4元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1或2个，其余为碳原子；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-a、R1-b、R1-c、R2-a、R2-b、R2-c和R2-d独立地为卤素、-OH、-CN；
n为0、1、2、3、4或5；
R4独立地为卤素、未取代或被一个或多个R1a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-、未取代或被一个或多个R1c取代的苯基、或、未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基；所述的C1～C5杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4个；当取代基为多个时，相同或不同；
L为C1～C3亚烷基；
R5为H、未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基、未取代或被一个或多个R2e取代的C2～C9杂环烷基、或、未取代或被一个或多个R2f取代的C2～C9杂芳基；所述的C2～C9杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；所述的C2～C5杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
R6为未取代或被一个或多个R3a取代的C3～C10环烷基、未取代或被一个或多个R3b取代的C2～C9杂环烷基、未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基、或、未取代或被一个或多个R3d取代的C2～C9杂芳基；所述的C2～C9杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；所述的C2～C9杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为-OH、卤素、-CN、-COOH、-C(＝O)-C1～C4烷基、-C(＝O)O-C1～C4烷基、C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、卤代的C1～C4烷基-O-、或者、＝O(当为谐氢时)；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。
本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明的某一方案中，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，较佳地为甲基或异丙基。
在本发明的某一方案中，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-b取代的C3～C4环烷基里的C3～C4环烷基为环丙基或环丁基。
在本发明的某一方案中，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-c取代的3-4元杂环烷基里的3-4元杂环烷基为
Figure BDA0002622547380000031
(例如
Figure BDA0002622547380000032
)。
在本发明的某一方案中，R2和R3独立地为未取代或被一个或多个R2-a取代的C1～C4烷基、或未取代或被一个或多个R2-b取代的C1～C4烷基-O-里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的某一方案中，R2和R3独立地为未取代或被一个或多个R2-c取代的C3～C4环烷基里的C3～C4环烷基为环丙基或环丁基。
在本发明的某一方案中，R2和R3独立地为未取代或被一个或多个R2-d取代的3-4元杂环烷基里的3-4元杂环烷基为
Figure BDA0002622547380000033
(例如
Figure BDA0002622547380000034
)。
在本发明的某一方案中，R1-a、R1-b、R1-c、R2-a、R2-b、R2-c和R2-d独立地为卤素中所述的卤素(例如氟、氯、溴或碘)较佳地为氟或氯。
在本发明的某一方案中，n为0、1、2或3。
在本发明的某一方案中，R4独立地为卤素中所述的卤素(例如氟、氯、溴或碘)较佳地为氟或氯。
在本发明的某一方案中，R4独立地为未取代或被一个或多个R1a取代的C1～C6烷基、或未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-里的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明的某一方案中，R4独立地为未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基里的C3～C10环烷基独立地为C3～C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
在本发明的某一方案中，R4独立地为未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基里的C1～C5杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1、2、3或4个；例如三氮唑基(又例如
Figure BDA0002622547380000041
)或四氮唑基(又例如
Figure BDA0002622547380000042
)。
在本发明的某一方案中，L中，所述的C1～C3亚烷基独立地为亚甲基(-CH2-)，亚乙基(例如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亚异丙基(例如-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)；较佳地为-(CH2)-或-(CH2)2-。
在本发明的某一方案中，R5为未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基里的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基或异丙基。
在本发明的某一方案中，R5为未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基里的C2～C6烯基独立地为C2～C4烯基，例如乙烯基(
Figure BDA0002622547380000043
)、1-丙烯基(
Figure BDA0002622547380000044
或
Figure BDA0002622547380000045
)、2-丙烯基或异丙烯基(
Figure BDA0002622547380000046
)、烯丙基(
Figure BDA0002622547380000047
)、1-丁烯基(
Figure BDA0002622547380000048
或
Figure BDA0002622547380000049
)、2-丁烯基(
Figure BDA00026225473800000410
)、2-甲基烯丙基(
Figure BDA00026225473800000411
)、2-甲基丙-1-烯-1-基(
Figure BDA00026225473800000412
)、丁-3-烯-1-基(
Figure BDA00026225473800000413
)，以及异构体(例如顺反异构体或同分异构体)；较佳地为乙烯基(
Figure BDA00026225473800000414
)或烯丙基(
Figure BDA00026225473800000415
)。
在本发明的某一方案中，R5为未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基里的C3～C10环烷基独立地为C3～C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；又例如环丙基。
在本发明的某一方案中，R5为未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基里的C6～C10芳基独立地为苯基或萘基。
在本发明的某一方案中，R5为未取代或被一个或多个R2e取代的C2～C9杂环烷基里的C2～C9杂环烷基独立地为C2～C5杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在本发明的某一方案中，R5为未取代或被一个或多个R2f取代的C2～C9杂芳基里的C2～C9杂芳基独立地为C2～C5杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在本发明的某一方案中，R6为未取代或被一个或多个R3a取代的C3～C10环烷基里的C3～C10环烷基独立地为C3～C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
在本发明的某一方案中，R6为未取代或被一个或多个R3b取代的C2～C9杂环烷基里的C2～C9杂环烷基独立地为C2～C5杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在本发明的某一方案中，R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基里的C6～C10芳基独立地为苯基或萘基。
在本发明的某一方案中，R6为未取代或被一个或多个R3d取代的C2～C9杂芳基里的C2～C9杂芳基独立地为C2～C5杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在本发明的某一方案中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为卤素、卤代的C1～C4烷基和卤代的C1～C4烷基-O-里的卤素或卤独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯。
在本发明的某一方案中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为卤代的C1～C4烷基和卤代的C1～C4烷基-O-中，所述的卤代的个数为一个或多个(例如1、2、3、4或5)；当为多个时，相同或不同。
在本发明的某一方案中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为-C(＝O)-C1～C4烷基、-C(＝O)O-C1～C4烷基、C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-和卤代的C1～C4烷基-O-里的C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
在本发明的某一方案中，所述的被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基独立地为-CF3、-CF2H或-CH2CF3。
在本发明的某一方案中，所述的被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-独立地为-O-CF2H。
在本发明的某一方案中，所述的被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基独立地为
Figure BDA0002622547380000051
Figure BDA0002622547380000052
在本发明的某一方案中，所述的被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基独立地为
Figure BDA0002622547380000053
在本发明的某一方案中，所述的被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基独立地为
Figure BDA0002622547380000054
在本发明的某一方案中，R2和R3独立地为H。
在本发明的某一方案中，
Figure BDA0002622547380000061
为
Figure BDA0002622547380000062
在本发明的某一方案中，
Figure BDA0002622547380000063
为
Figure BDA0002622547380000064
在本发明的某一方案中，R1独立地为甲基、异丙基、环丙基、-CF3、-CF2H、-CH2CF3、环丙基或
Figure BDA0002622547380000065
在本发明的某一方案中，
Figure BDA0002622547380000066
为
Figure BDA0002622547380000067
例如
Figure BDA0002622547380000068
Figure BDA0002622547380000069
在本发明的某一方案中，R4为Cl、F、-O-CF2H、
Figure BDA00026225473800000610
在本发明的某一方案中，R4为
Figure BDA00026225473800000611
在本发明的某一方案中，R4为Cl、F、-O-CF2H、
Figure BDA00026225473800000612
在本发明的某一方案中，
Figure BDA00026225473800000613
为
Figure BDA00026225473800000614
在本发明的某一方案中，
Figure BDA00026225473800000615
为
Figure BDA00026225473800000616
Figure BDA0002622547380000071
在本发明的某一方案中，
Figure BDA0002622547380000072
为
Figure BDA0002622547380000073
在本发明的某一方案中，
Figure BDA0002622547380000074
为
Figure BDA0002622547380000075
在本发明的某一方案中R5为甲基、异丙基、
Figure BDA0002622547380000076
苯基或环丙基。
在本发明的某一方案中R5为
Figure BDA0002622547380000077
在本发明的某一方案中R5为甲基、异丙基、
Figure BDA0002622547380000078
苯基或环丙基。
在本发明的某一方案中，-L-R5为
Figure BDA0002622547380000079
异丁基或
Figure BDA00026225473800000710
在本发明的某一方案中，-L-R5为
Figure BDA00026225473800000711
在本发明的某一方案中，-L-R5为
Figure BDA00026225473800000712
异丁基或
Figure BDA00026225473800000713
在本发明的某一方案中，R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基；例如
Figure BDA00026225473800000714
较佳地为
Figure BDA00026225473800000715
在本发明的某一方案中，X为-N(R1)-。
在本发明的某一方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基。
在本发明的某一方案中，R4独立地为卤素、或未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-、或、未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基。
在本发明的某一方案中，
Figure BDA0002622547380000081
为
Figure BDA0002622547380000082
在本发明的某一方案中，R5为H、未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基、或、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基。
在本发明的某一方案中，R5为未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、或、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基。
较佳地，R5为未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；例如C6～C10芳基；又例如苯基。
在本发明的某一方案中，R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基。
在本发明的某一方案中，R6为被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基；例如
Figure BDA0002622547380000083
在本发明的某一方案中，R1a、R1b、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为卤素或-COOH。
在本发明的某一方案中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为卤素、C1～C4烷基或-COOH。
在本发明的某一方案中，R1d为卤素或C1～C4烷基。
在本发明的某一方案中，X为-O-或-N(R1)-；
R1为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、未取代或被一个或多个R1-b取代的C3～C4环烷基、或未取代或被一个或多个R1-c取代的3-4元杂环烷基；
R2和R3独立地为H；n为1、2或3；
R4独立地为卤素、未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-、或、未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基；
L为C1～C3亚烷基；R5为H、未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；
R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基。
在本发明的某一方案中，X为-N(R1)-；(根据效果实施例及优选化合物001、007、018、019概括的范围)
R1为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基；
R2和R3独立地为H；n为1、2或3；
R4独立地为卤素、未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-、或、未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基；
L为C1～C3亚烷基；
R5为未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、或、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；优选未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；例如C6～C10芳基；
R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基；例如
Figure BDA0002622547380000091
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure BDA0002622547380000092
Figure BDA0002622547380000101
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure BDA0002622547380000102
Figure BDA0002622547380000111
Figure BDA0002622547380000121
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
在下述条件下保留时间为5.98min的化合物
Figure BDA0002622547380000122
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-OD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝30/70；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为8.2min的化合物
Figure BDA0002622547380000123
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-OD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝30/70；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为3.78min的化合物
Figure BDA0002622547380000124
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为11.38min的化合物
Figure BDA0002622547380000131
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为3.18min的化合物
Figure BDA0002622547380000132
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为8.51min的化合物
Figure BDA0002622547380000133
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为4.63min的化合物
Figure BDA0002622547380000134
手性SFC色谱拆分(色谱柱：OJ-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:14mL/min；波长:214nm；背压:100bar；流动项：MeOH(0.2％NH4OH)/CO2＝30/70)；
在下述条件下保留时间为6.46min的化合物
Figure BDA0002622547380000135
手性SFC色谱拆分(色谱柱：OJ-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:14mL/min；波长:214nm；背压:100bar；流动项：MeOH(0.2％NH4OH)/CO2＝30/70)；
在下述条件下保留时间为6.577min的化合物
Figure BDA0002622547380000141
手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％NH4OH)＝50:50)；
在下述条件下保留时间为14.813min的化合物
Figure BDA0002622547380000142
手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％NH4OH)＝50:50)；
在下述条件下保留时间为5.751min的化合物
Figure BDA0002622547380000143
手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％DEA)＝50:50)；
在下述条件下保留时间为10.202min的化合物
Figure BDA0002622547380000144
手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％DEA)＝50:50)。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。
本发明还包括同位素标记的本发明所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢，碳，氮，氧，氟，硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。同位素标记的本发明化合物可用于化合物及其前药和代谢物的组织分布的测定；用于此类测定的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(例如氘(2H或D))取代可以提供增加的代谢稳定性，这提供了治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
本发明的同位素标记的化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本发明所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的杂环类化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的杂环类化合物。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在缩合剂存在下，将如式II所示的化合物与H2N-R6进行如下所示的酰胺化反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
Figure BDA0002622547380000151
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n的定义如上所述。
所述的酰胺化反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作。本发明中，所述的缩合剂为1-丙基磷酸酐和三级胺(例如三乙胺)。所述的溶剂可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述酰胺化反应的温度可为室温(例如10℃～30℃)。
所述的制备方法还可包括如下步骤，在溶剂中，将如式III所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；
Figure BDA0002622547380000152
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如上所述。
所述的制备方法还可包括如下方案1或方案2；方案1包括如下步骤，
步骤(1)在溶剂中，将如式V所示的化合物与含R1基团的亲电试剂进行如下所示的取代反应，得到所述的如式IV-1所示的化合物即可；
步骤(2)在溶剂中，在强碱性试剂存在下，将步骤(1)中得到的如式IV-1与氰基化试剂进行如下所示的氰基化反应，得到所述的如式III所示的化合物即可；
Figure BDA0002622547380000161
方案2包括如下步骤，
步骤(1)在溶剂中，在强碱性试剂存在下，将如式V所示的化合物与氰基化试剂进行如下所示的氰基化反应，得到所述的如式IV-2所示的化合物即可；
步骤(2)在溶剂中，将步骤(1)中得到的如式IV-2与含R1基团的亲电试剂进行如下所示的取代反应，得到所述的如式III所示的化合物即可；
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如上所述。
所述的氰基化反应的条件及操作可为本领域该类反应中常规的条件及操作。本发明中，所述的氰基化试剂可为对甲基苯磺酰甲基异腈。所述的溶剂为环醚类溶剂，例如四氢呋喃。所述的强碱性试剂可为叔丁醇钾。所述氰基化反应的温度可为室温(例如10℃～30℃)。
所述的取代反应的条件及操作可为本领域该类反应中常规的条件及操作。本发明中，所述的含R1基团的亲电试剂可为I-R1。所述的溶剂为腈类溶剂，例如乙腈。所述取代反应的温度可为60℃～100℃(例如80℃)。所述的取代反应较佳地在封管中进行。
用于制备如式I中化合物的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的药学活性。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
成盐实例包括：与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柃檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。
如式I所示的杂环类化合物可能具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。
本专利所述的合成路线中所用的化学品，包括溶剂，试剂，催化剂以及保护基团，脱保护基团，保护基团包括叔丁氧基羰基(Boc)。上述方法还可以另外包括在本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，可以添加或除去合适的保护基团，以得到目标化合物。另外，各种合成步骤可以交替或顺次的进行以得到最终的目标产物。
本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，和，(一种或多种)药用辅料和/或(一种或多种)另外的活性成分。举例来说，这种药物组合物可以包含一种或多种另外的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。作为另外一种选择或除此之外，所述药物组合物还可以包含除如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以外的一种或多种活性成分。
所述药物组合物中的各组分可同时使用或分开使用(例如顺序使用)；当所述药物组合中的各组分同时使用时，所述药物组合物中的各组分可均匀混合(即各组分的混合物)。
所述药物组合物中的各组分可以制备成一个单一的药物组合物同时使用，也可以将各组分分别制成单个独立的药物组合物(例如以套装的形式)，这些单个独立的药物组合物可同时使用或分开使用(例如顺序使用)。
在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物，在制备XIa因子抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的XIa因子抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为XIa因子的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗与XIa因子有关的疾病。所述的与XIa因子有关的疾病包括心脑血管疾病；所述的心脑血管疾病包括但不限于血栓栓塞性疾病，优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗心脑血管疾病。所述的心脑血管疾病包括但不限于血栓栓塞性疾病，优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗XIa因子有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物；其中，所述的心脑血管疾病包括但不限于血栓栓塞性疾病，优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种用于抑制XIa因子的药物，其包括所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
在本发明所述的应用中，上述药物组合物中，所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，和，所述的另外的活性成分可以同时或者分开施用(例如顺序施用)。
本发明的化合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)。本发明的化合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。
本发明所述化合物、药物组合物或药物的有效量取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式。
本发明所述化合物、药物组合物或药物的有效量可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明的化合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Specialflask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia,JP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia,EP)和英国药典(British pharmacopoeia,BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research,CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(Inactive Ingredient Guide,1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(Hand book ofPharmaceutical Additives,2002,联合信息资源公司(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott NY；etc.)。
本发明化合物的药物剂型可通过本领域中熟知的任一种方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔化、造粒、制造糖衣药丸、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米级)囊封、包理或冻干工艺。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。
本发明的药物组合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)，并且包括根据本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的治疗有效量，连同药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的载体。活性成份的治疗有效量如上下文所定义，并且取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式对于肠内给药，如口服药，本发明化合物可以配制成广泛的多种剂型。
所述药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物、其立体异构体或其一种或多种药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体的形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、扁嚢剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以还是作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并按照所需的形状和尺寸压实。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精，淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡，可可脂等。活性化合物的制剂可以包括作为载体的包封材料，提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与其结合的载体包围。
适于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳液、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性悬浊液、或意图在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳液可以在溶液中制备，例如丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可以通过将细小颗粒的活性成分用粘合剂如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其它常用的悬浮剂分散在水中制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液，除了活性组分外，还可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
用于直肠给药的示例性组合包括栓剂，其可以包含例如适合的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠腔中融化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。
因此，对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以是无菌可注射或可输注射剂制剂的形式，例如，作为无菌水性或油性混悬液。该混悬液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或混悬液。例如，药物组合物可以是1,3-丁二醇中的溶液。可以用于本发明药物组合物中的可接受的媒介和溶剂的其它实例包括但不限于甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以使用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油脂衍生物可用于制备注射剂，同样还有天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。用于肠胃外使用的溶液也可以包括合适的稳定剂，如果需要，可以包含缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如单独或组合的硫酸氢钠，亚硫酸钠或抗坏血酸、柃檬酸以及其盐和EDTA钠盐。肠胃外溶液也可以包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
对于吸入或鼻腔给药，合适的药物制剂室颗粒、气溶胶、粉末、雾或小滴液，例如平均尺寸为直径约10微米或更小。例如，可以在盐水中制备溶液形式的用于吸入的组合物，使用苄醇或其它适合的防腐剂，用于提高生物利用度的吸收促进剂，氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
本发明的药物组合物也可以局部给药至皮肤或粘膜。对于局部应用，药物组合物可以是例如为洗剂、凝胶、糊剂、酊剂、透皮贴剂、用于经粘膜递送的凝胶。
所述药物组合物可以用包含悬浮或溶解在载体中的活性成分的合适的软膏制剂。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以配制成包含悬浮或溶剂在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂中局部施用于下肠道。合适的药物赋形剂(如载体)和制备药物剂型的方法描述于药物制剂领域的标准参考教科书中(Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company)
治疗有效剂量可首先使用本领域中熟知的各种方法来估算。用于动物研究的初始剂量可基于细胞培养测定中所确立的有效浓度。适合于人个体的剂量范围例如可使用从动物研究和细胞培养测定所获得的数据来确定。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物制备为用于口服的药剂。
药剂(例如本发明的化合物)的有效量或治疗有效量或剂量指的是引起个体症状改善或存活延长的药剂或化合物的量。所述分子的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准医药程序来测定，例如通过测LD50(使群体50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比是治疗指数，可表示为LD50/ED50。优选显示高治疗指数的药剂。
有效量或治疗有效量是将会引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物或医药组合物的量。剂量优选在包括极小毒性或无毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可在这个范围内变化，视所用的剂型和/或所用的给药途径而定。应根据本领域中已知的方法，考虑个体状况的特殊性来选择正确的制剂、给药途径、剂量和给药间隔时间。
剂量和间隔时间可个别地加以调整以提供足以获得所需效果的活性部分的血浆水平；即最小有效浓度(minimal effective concentration，MEC)。各化合物的MEC将有所不同，但可以例如从体外(invitro)数据和动物实验估算。获得MEC所必需的剂量将视个体特征和给药途径而定。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所施予的药剂或组合物的量可视各种因素而定，包括所治疗个体的性别、年龄和体重、病痛的严重性、给药方式和处方医师的判断。
在需要时，本发明的组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型(含有活性成分)的包装或分配装置提供。举例来说，所述包装或装置可包含金属或塑料箔(如发泡包装)或玻璃和橡皮塞，如在小瓶中。所述包装或分配装置可附有用药说明书。也可以制备包含在相容性医药载体中配制的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器中，并且加上用于治疗指定病状的标签。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
基团定义
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
术语“卤素”选自于F，Cl，Br或I，尤其指F或Cl。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷基”是指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至12个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至6个碳原子的烷基直链或支链的。通式CnH2n+1。术语“C1-C6烷基”是指烷基部分包含1，2，3，4，5或6个碳原子。在某一实施方案中，所述的“烷基”是指C1-C6烷基。在某一实施方案中，所述的“烷基”是指C1-C4烷基。
含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。含有1至12个碳原子的非限制性实例包括上述含有1至6个碳原子的低级烷基的实例，以及2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正奎基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键、并且没有碳碳三键的具有例如2-10个(优选为2-6个，更优选为2-4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。该一个或多个碳碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。在一些实施例中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-C4的烯基”)。优选存在一个碳碳双键。C2-C4的烯基的实例包括乙烯基(C2；
Figure BDA0002622547380000231
)、1-丙烯基(C3；
Figure BDA0002622547380000232
)、2-丙烯基或异丙烯基(C3；
Figure BDA0002622547380000233
)、烯丙基(C3；
Figure BDA0002622547380000234
)、1-丁烯基(C4；
Figure BDA0002622547380000235
)、2-丁烯基(C4
Figure BDA0002622547380000236
)(巴豆基)、2-甲基烯丙基(C4；
Figure BDA0002622547380000237
)、2-甲基丙-1-烯-1-基(C4；
Figure BDA0002622547380000238
)、丁-3-烯-1-基(C4；
Figure BDA0002622547380000239
)、丁二烯基{C4；例如(E)-丁-1,3-二烯-1-基苯(
Figure BDA00026225473800002310
)}，以及异构体(例如顺反异构体或立体异构体)。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，除非另有规定，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、多环或者桥接碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的桥环体系或螺环体系。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。在一些实施例中，具有3-10个碳原子的环可以表示为C3-C10环烷基。在一些实施例中，C3～C6的环烷基包括环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)及环己基(C6)。在一些实施例中，C3～C10的环烷基的实例包括上述C3～C6环烷基基团连同环庚基(C7)、环辛基(C8)、环壬基(C9)及环癸基(C10)。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烷基”意指由2-6个碳原子以及1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至7元饱和环状基团。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。在某一方案中，“杂环烷基”为C2～C5杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指具有6-14个环原子以及提供在芳香族环系统中的零个杂原子单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团(“C6-C14芳基”)。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、菲基、或者蒽基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”是指具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-3个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的4-16元单环的或二环的4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6或10个共享的p电子)的基团(“4-16元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。
在一些实施例中，所述的杂芳基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4-6元杂芳基，较佳地为5-6元杂芳基。
示例性5-元杂芳基基团包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三氮唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、噁三唑基或四唑基。示例性6-元杂芳基基团包括但不限于：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基或四嗪基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1～C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1～C6亚烷基。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基{包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-}等等。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的“
Figure BDA0002622547380000251
”是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合的情形，通常是安全的和无毒的，且非生物学以及其它方面所不期望，并且包括对于兽用和用于人的药物用途的可接受的情形。
术语“赋形剂”是指药学上可接受的化学物质，例如药学领域的普通技术人员已知的用于帮助给予药用的试剂。它是可以用于制备药物组分的化合物，通常是安全的、无毒的，且是生物学或者其它方面所不可期望的，其包括对于兽用和人用药物可接受的赋形剂。通常的赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
术语“有效治理量”是指当给予受试者来治疗疾病状态时足以实现疾病状态的这种治理的所用化合物的量。“有效治理量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、给药途径和方式、主治医疗或兽医的判断等而变化。
本专利所用“治理”或“治理中”是获得有益或期望结果，包括临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于一个或多个症状或病症的减轻或改善、疾病程度的减少、疾病状态的稳定化(如不恶化)，预防疾病传播、延迟或减缓疾病进展、疾病状态的改善或缓解，以及部分或全部好转，无论是可检测或不可检测的情形。相比对应没有治疗的预期生存期，该术语也可指延长生存期。
术语哺乳动物是指人或任何哺乳动物，如灵长类动物、农场动物、宠物动物或者实验动物。这些动物的实例有猴、母牛、羊、马、猪、狗、猫、兔、小鼠和大鼠等。哺乳动物优选于人。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：提供了一种杂环类化合物，可以用作FXIa抑制剂；其可用于制备抗凝血药物，预防和/或治疗血栓，如人体血栓性疾病，包括缺血性脑卒中和深静脉血栓病症。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
试剂英文缩写对应的试剂名称
Figure BDA0002622547380000252
Figure BDA0002622547380000261
实施例1
目标化合物001、001-P1、001-P2的合成
Figure BDA0002622547380000271
步骤1：化合物2的制备
镁屑(0.8g)和一小粒碘加入到20mL THF中，25摄氏度滴加溴化苄(2.7g)，室温搅拌2小时。将制备的格氏试剂慢慢滴加到化合物1(3g)的THF(20mL)溶液中，25摄氏度搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液100mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，混合的有机相用浓盐水洗(50mL×2)，干燥浓缩过柱，乙酸乙酯：石油醚＝1：5得到白色固体产品(即化合物2，2.5g,收率78％)。MS m/z(ESI):404[M+1]。
步骤2：化合物3的制备
将化合物2(2.5g)与对甲基苯磺酰甲基异腈(2.4g)溶解到100mL四氢呋喃里，25摄氏度加入叔丁醇钾(1.4g)并搅拌2小时。加入饱和氯化钠水溶液(90mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(90mL×3)，有机相干燥浓缩过柱，乙酸乙酯：石油醚＝1：1得到白色固体产品(即化合物3，1.1g，收率44％)。MS m/z(ESI):415[M+1]。
步骤3：化合物4的制备
将化合物3(0.8g,)溶解于20mL乙腈中，加入碘甲烷(1.1g)，封管80摄氏度搅拌反应15小时。将反应液旋干，用硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到无色油状产物(即化合物4，0.45g，收率28％)。MS m/z(ESI):415[M+1]。
步骤4：化合物5的制备
将化合物4(450mg)加入到30mL乙醇和2N NaOH水溶液(10mL)中，反应加热至100摄氏度并搅拌2小时。用1N稀盐酸调节反应液PH＝2，再加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到棕色固体产物(即化合物5，430mg，收率97％)。粗产品直接应用到下一步。MS m/z(ESI):434[M+1]。
步骤5：化合物6的制备
将化合物5(430mg)溶解于30mL二氯甲烷中，加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(400mg)、T3P(630mg)和三乙胺(300mg)。反应混合物室温搅拌反应2小时，加入30mL水淬灭。用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离(洗脱剂体为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到白色固体产物(即化合物6，210mg，收率33％)。MS m/z(ESI):609[M+1]。
步骤6：化合物001的制备
将化合物6溶于20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，25摄氏度下搅拌2小时。30摄氏度下减压浓缩反应液。粗品通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂为DCM：MeOH＝20：1)得到白色固体产物(即化合物001，95mg，收率41％)。
化合物001：MS m/z(ESI):553[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝29.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8Hz,3.6Hz,2H),7.66-7.52(m,4H),7.42-7.15(m,6H),7.12-6.70(dt,J＝14Hz,72.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.41-4.25(m,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,3H),3.46-3.34(m,1H),3.22–3.10(m,1H)。
化合物001-P1、001-P2的制备
化合物001(90mg)经过手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-OD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝30/70；背压:100bar)；得到手性纯产品001-P1(保留时间为5.98分钟，17mg，白色固体，收率19％)和001-P2(保留时间为8.2分钟，白色固体，17mg，收率19％)。
化合物001-P1：MS m/z(ESI):553[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝29.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8Hz,3.6Hz,2H),7.66-7.52(m,4H),7.42-7.15(m,6H),7.12-6.70(dt,J＝14Hz,72.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.41-4.25(m,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,3H),3.46-3.34(m,1H),3.22–3.10(m,1H)。
化合物001-P2：MS m/z(ESI):553[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝29.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8Hz,3.6Hz,2H),7.66-7.52(m,4H),7.42-7.15(m,6H),7.12-6.70(dt,J＝14Hz,72.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.41-4.25(m,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,3H),3.46-3.34(m,1H),3.22–3.10(m,1H)。
实施例2
目标化合物002-P1、002-P2的合成
Figure BDA0002622547380000291
步骤1：化合物3的制备
将化合物1(41.5g)加入到1000mL单口瓶中，加入溶剂DMF(400mL)和水(40mL)。将2-氯-2,2-二氟乙酸钠(39.6g)和碳酸钾(41.5g)加到反应体系中，加热到100摄氏度反应16小时。反应结束后，加水(300mL)稀释，乙酸乙酯(500mL)萃取两遍，盐水(200mL)洗一遍，45摄氏度蒸干有机相。加硅胶拌样，过柱(PE)纯化得到黄色油状液体(即化合物3，46g，收率80％)。MS m/z(GCMS):256。
步骤2：化合物4的制备
将化合物3(46g)加入到1000mL单口瓶中，加入溶剂二氧六环(500mL)，将联硼酸频那醇酯(49.9g)，醋酸钾(35g)，Pd(dppf)Cl2 DCM(2.9g)加到反应体系中，氮气保护下在90摄氏度反应16小时。加水(500mL)淬灭反应，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，盐水(500mL×2)洗涤有机相，干燥，浓缩。硅胶拌样，过柱(PE:EA＝20:1)纯化得到白色固体(即化合物4，47g，收率77％)。MS m/z(GCMS):177。
步骤3：化合物5的制备
将化合物4(20g)加入到1000mL单口瓶中，加入溶剂二氧六环(200mL)和水(20mL)，再将6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(13.24g)，碳酸钾(18.16g)，Pd(PPh3)4(1.51g)加到反应体系中，氮气保护下90摄氏度反应16小时。反应结束后加入25克硅胶45摄氏度拌样，过硅胶柱，洗脱剂为PE：EA＝3：1，纯化得到白色固体(即化合物5，25g，收率94％)。MS m/z(ESI):344[M+1]。
步骤4：化合物6的制备
将化合物5(25g)加入到1000mL单口瓶中，加入水和THF各100mL以及氢氧化锂(3.48g)。反应混合物在25摄氏度反应3小时，1N盐酸调至pH＝5，用乙酸乙酯(200mL)萃取，45摄氏度蒸干有机相得到白色固体(即化合物6，27g，收率96％)。MS m/z(ESI):330[M+1]。
步骤5：化合物7的制备
将化合物6(27g)加入到1000mL单口瓶中，再加入DMF(300mL)、甲氧基甲基胺盐酸盐(8.78g)、HATU(37.37g)和DIEA(31.75g)。反应混合物在25摄氏度反应3小时。反应结束后，加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(500mL)萃取两遍，盐水(200mL)洗一遍，45摄氏度蒸干有机相。过硅胶柱(PE:EA＝2:1)纯化得到黄色油状物(即化合物7，31.9g，收率59％)。MS m/z(ESI):373[M+1]。
步骤6：(环丙基甲基)溴化镁的制备
镁屑(4.8g)加入到250mL三口瓶中，氮气保护下升温至65摄氏度，将碘(127mg)加到反应体系后再缓慢滴加溴甲基环丙烷(13.5g)的THF(100mL)溶液。滴加完成后在70摄氏度继续反应3小时。成功制得1M(环丙基甲基)溴化镁THF溶液。密封保存，直接用于下一步反应(100mL灰色溶液)。
步骤7：化合物8的制备
将化合物7(3.72g)加入到250mL单口瓶中，加入溶剂THF(50mL)，氮气保护下降温至-78摄氏度，将自制(环丙基甲基)溴化镁THF溶液(50mL)加到反应体系中，缓慢升至25摄氏度，共反应3小时。反应结束后，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取两遍，盐水(50mL)洗一遍，45摄氏度蒸干有机相得到黄色油状物(3.67g，收率95％)。MS m/z(ESI):368[M+1]。
步骤8：化合物10的制备
将化合物8(3.67g)加入到100mL单口瓶中，再加入溶剂THF(50mL)和化合物9(2.93g)，再分批加入叔丁醇钾(2.24g)，加完后反应在25摄氏度反应1小时。加水稀释，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，45摄氏度蒸干有机相。过硅胶柱(PE：EA＝10:1)纯化得到黄色油状物(即化合物10，2g，粗品)。MS m/z(ESI):379[M+1]。
步骤9：化合物11的制备
将化合物10(2g)加入到100mL铁封管中，加入溶剂乙腈(20mL)和碘甲烷(2.26g)。反应混合物90摄氏度反应16小时。反应混合物未经处理直接加硅胶拌样过柱纯化(PE：EA＝1:1)得到黄色固体(即化合物11，560mg，收率26％)。MS m/z(ESI):379[M+1]。
步骤10：化合物12的制备
将化合物11(560mg)加入到100mL单口瓶中，加入溶剂乙醇(10mL)以及3.5M NaOH水溶液(10mL)。反应混合物100摄氏度反应2小时。反应结束后，加水(30mL)稀释，1M盐酸调至pH＝4，乙酸乙酯(50mL)萃取两遍，盐水(30mL)洗一遍，45摄氏度蒸干有机相得到黄色油状物(即化合物12，530mg，收率86％)。MS m/z(ESI):398[M+1]。
步骤11：化合物13的制备
将化合物12(398mg)加入到100mL单口瓶中，加入溶剂DCM(10mL)，再加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(232mg)、TEA(303mg)和T3P(50％in EA，1273mg)。反应混合物25摄氏度反应3小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取两遍，盐水(20mL)洗一遍，45摄氏度蒸干有机相。加硅胶拌样，过柱(PE:EA＝1:1)纯化得到黄色固体(即化合物13，280mg，收率46％)。MS m/z(ESI):573[M+1]。
步骤12：化合物002-P1、002-P2的制备
将化合物13(270mg)加入到100mL单口瓶中，加入溶剂二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1mL)，反应混合物25摄氏度反应3小时。反应结束后45摄氏度减压蒸干溶剂，经过手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；得到002-P1(保留时间3.78分钟，36mg，白色固体，收率17.5％)和002-P2(保留时间11.38分钟，36mg,白色固体，收率17.5％)。
化合物002-P1
MS m/z(ESI):517[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),10.82(d,J＝18.3Hz,1H),8.19(d,J＝4.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.79–7.65(m,4H),7.48-7.12(m,2H),6.24(d,J＝3.0Hz,1H),5.96–5.74(m,1H),5.09-4.96(m,2H),4.08–3.94(m,1H),3.52(s,3H),2.10–1.96(m,3H),1.84–1.70(m,1H).
化合物002-P2
MS m/z(ESI):517[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),10.82(d,J＝18.3Hz,1H),8.19(d,J＝4.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.79–7.65(m,4H),7.48-7.12(m,2H),6.43(d,J＝3.0Hz,1H),5.96–5.74(m,1H),5.09-4.96(m,2H),4.08–3.94(m,1H),3.52(s,3H),2.10–1.96(m,3H),1.87–1.81(m,1H).
实施例3
目标化合物003-P1、003-P2的合成
Figure BDA0002622547380000321
步骤1：化合物2的制备
将化合物1(3.72g)加入到250mL单口瓶中，加入溶剂THF(50mL)，氮气保护下液氮降温至-78摄氏度，2-甲基丙基溴化镁(2M in THF，15mL)缓慢加到反应体系中，反应混合物自然升至室温，共反应4小时。反应结束后，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取两遍，盐水(50mL)洗一遍，45摄氏度蒸干有机相得到黄色油状产物(即化合物2，3.5g，产率：90％)。MS m/z(ESI):370[M+1]。
步骤2：化合物3的制备
将化合物2(3.7g)加入到100mL单口瓶中，加入溶剂THF(50mL)、化合物9(3.9g)和t-BuOK(3.36g)，在25摄氏度下反应1小时。加水稀释，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，45摄氏度蒸干有机相。过硅胶柱(PE：EA＝10:1)纯化得到黄色油状物(即化合物3，3.0g，粗品)。MS m/z(ESI):381[M+1]。
步骤3：化合物4的制备
将化合物3(3g)加入到100mL铁封管中，加入乙腈(40mL)和CH3I(3.36g)。反应加热到80摄氏度反应16小时。反应混合物未经处理直接加硅胶拌样过柱纯化(PE：EA＝1:1)得到黄色固体(即化合物4，700mg，产率：22％)。MS m/z(ESI):381[M+1]。
步骤4：化合物5的制备
将化合物4(381mg)加入到100mL单口瓶中，加入乙醇(3mL)和4M NaOH水溶液(3mL)。反应加热到100摄氏度反应3小时。反应结束后，加水(30mL)稀释，1M盐酸调至pH＝4，乙酸乙酯(50mL)萃取两遍，盐水(30mL)洗一遍，45摄氏度蒸干有机相得到黄色油状物(即化合物5，400mg，粗品)。MS m/z(ESI):400[M+1]。
步骤5：化合物6的制备
将化合物5(400mg)加入到100mL单口瓶中，加入溶剂DCM(10mL)，再加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(232mg)、TEA(303mg)和T3P(50％in EA，1273mg)。反应混合物25摄氏度反应3小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取两遍，盐水(20mL)洗一遍，干燥，过滤，45摄氏度蒸干有机相。加硅胶拌样，过柱(PE:EA＝1:1)纯化得到黄色固体(即化合物6，300mg，收率52％)。MS m/z(ESI):575[M+1]
步骤6：化合物003-P1、003-P2的制备
将化合物6(270mg)加入到100mL单口瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1mL)，在25摄氏度反应3小时。反应结束后45摄氏度减压蒸干溶剂，经过手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；得到003-P1(保留时间3.18分钟，40mg,白色固体，收率20％)和003-P2(保留时间8.51分钟，40mg,白色固体，收率20％)。
化合物003-P1：MS m/z(ESI):519[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(bs,1H),10.84(d,J＝30.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.92–7.86(m,2H),7.78–7.64(m,4H),7.50–7.10(m,2H),6.31–6.24(m,1H),4.15–4.05(m,1H),3.45(s,3H),1.99–1.86(m,1H),1.65–1.49(m,2H),0.98–0.88(m,6H).
化合物003-P2：MS m/z(ESI):519[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(bs,1H),10.84(d,J＝30.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.92–7.86(m,2H),7.78–7.64(m,4H),7.50–7.10(m,2H),6.31–6.24(m,1H),4.15–4.05(m,1H),3.45(s,3H),1.99–1.86(m,1H),1.65–1.49(m,2H),0.98–0.88(m,6H).
实施例4
目标化合物007、007-P1、007-P2的合成
Figure BDA0002622547380000341
步骤1：化合物3的制备
Pd(PPh3)2Cl2(0.679g)、化合物1(2g)、化合物2(3.7g)、三乙胺(3.9g)和二氧六环(100mL)的混合物在氮气气氛下加热剧烈回流搅拌反应16小时。反应液40℃减压浓缩，残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得到浅棕色固体(即化合物3，1.43g，收率56％)。MS m/z(ESI):253.9(M+H).
步骤2：化合物5的制备
Pd(PPh3)4(23mg)、化合物4(80mg)、化合物3(100mg)、碳酸钾(109mg)、1，4-二氧六环(9mL)和水(1mL)的混合物在氮气气氛下加热至85℃搅拌反应16小时。反应混合物冷却，40℃减压浓缩，残余物用薄板层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到黄色固体(即化合物5，65mg，收率56％)。MS m/z(ESI):292.7[M+H]。
步骤3：化合物6的制备
将一水合氢氧化锂(3.6g)加入到化合物5(5g)的THF(30mL)和水(10mL)的溶液中，在氮气气氛下室温搅拌反应3小时。反应混合液倒入水中(50mL),用6N盐酸溶液调节pH至6-7，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩得到浅棕色固体(即化合物6，4.2g，收率80％)。MS m/z(ESI):278.7(M+H)。
步骤4：化合物7的制备
将50％T3P的乙酸乙酯溶液(18.3g)加入到化合物6(4g)，甲氧基(甲基)胺盐酸盐(2.8g)，三乙胺(4.3g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌反应16小时。反应液40℃减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1：1)纯化得到棕色油状物(即化合物7，2.26g，收率56％)。MS m/z(ESI):321.8(M+H)。
步骤5：化合物8的制备
0摄氏度下将乙酰氯(608mg)滴加到化合物7(2.26g)和三乙胺(1.4g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌16小时。反应混合液中加入二氯甲烷(20mL),用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL)，水洗涤(30mL)，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩得到棕色固体(即化合物8，1.95g，收率60％)。MS m/z(ESI):363.7(M+H)。
步骤6：化合物9的制备
在氮气气氛下0℃将苄基溴化镁的四氢呋喃溶液(26.8mL，1M)缓慢滴加到化合物8(1.95g)的THF(30mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌反应3小时。反应混合液倒入饱和氯化铵溶液中(50mL),乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2：1)纯化得到棕色固体(即化合物9，700mg，收率33％)。MS m/z(ESI):394.7(M+H)。
步骤7：化合物11的制备
室温下将化合物10(1.12g)加入到化合物9(900mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌反应10分钟，加入叔丁醇钾(638mg)，在氮气气氛下继续室温搅拌反应30分钟。反应混合液倒入饱和氯化铵水溶液中(50mL),乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到黄色固体(即化合物11，380mg，收率41％)。MS m/z(ESI):405.9(M+H)。
步骤8：化合物12的制备
室温下将碘甲烷(3.94g)加到化合物11(1.1g)的乙腈(10mL)溶液中，反应液封管80摄氏度搅拌16小时。40℃减压浓缩除去乙腈，加入DMF(10mL)，反应加热至120摄氏度搅拌1小时，反应混合液倒入水中(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩得到棕色油状物(即化合物12，1g，收率80％)。MS m/z(ESI):405.7(M+H)。
步骤9：化合物13的制备
室温下将氢氧化钠水溶液(15％)加到化合物12(1.35g)的乙醇(15mL)溶液中，反应液90摄氏度搅拌16小时。冷却至室温，40℃减压浓缩，加入水(30mL)，用5N盐酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩得到棕色固体(即化合物13，1.34g，纯度：80％，收率80％)。MSm/z(ESI):382.7(M+H)。
步骤10：化合物14的制备
将50％T3P的乙酸乙酯溶液(744mg)加入到化合物13(1.34g)，4-氨基苯甲酸叔丁酯(744mg)，三乙胺(1.06g，7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌反应16小时。反应混合液40℃减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:5)纯化得到浅棕色固体(即化合物14，840mg，收率43％)。MS m/z(ESI):557.9(M+H)。
步骤11：化合物15的制备
将叠氮钠(27mg)加到化合物14(50mg)的原甲酸三乙酯(2mL)和甲磺酸(0.3mL)溶液中，反应液室温搅拌3小时。补加叠氮钠(27mg)，继续搅拌3小时。反应混合液倒入水中(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化得到浅黄色固体(即化合物15，23mg，收率42％)。MS m/z(ESI):610.6(M+H)。
步骤12：化合物007的制备
将TFA(1mL)加入到化合物15(109mg)的DCM(4mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌反应16小时。反应混合液40℃减压浓缩，残余物薄板层析(二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化得到浅黄色固体(即化合物007，70mg，收率70％)。MS m/z(ESI):554.5(M+H)。
化合物007-P1、007-P2的制备
化合物007(137mg)经过手性SFC色谱拆分(色谱柱：OJ-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:14mL/min；波长:214nm；背压:100bar；流动项：MeOH(0.2％NH4OH)/CO2＝30/70)；得到手性纯产品007-P1(保留时间为4.63分钟，14mg，白色固体，收率10％)和007-P2(保留时间为6.46分钟，白色固体，36mg，收率25％)。
化合物007-P1：MS m/z(ESI):554.5[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.54(d,J＝7.0Hz,1H),8.10-7.98(m,1H),7.97–7.79(m,5H),7.58(t,J＝7.2Hz,2H),7.32–7.23(m,4H),7.22–7.15(m,1H),6.22(d,J＝15.5Hz,1H),4.36–4.10(m,1H),3.61(d,J＝16.0Hz,3H),3.40–3.24(m,1H),3.17-3.04(m,1H).
化合物007-P2：MS m/z(ESI):554.5[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.55(d,J＝6.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.98-7.92(m,2H),7.92–7.79(m,3H),7.63–7.51(m,2H),7.31–7.23(m,4H),7.22–7.15(m,1H),6.22(d,J＝14.9Hz,1H),4.34–4.07(m,1H),3.62(d,J＝16.2Hz,3H),3.40–3.27(m,1H),3.17-3.04(m,1H).
实施例5
目标化合物018、018-P1、018-P2的合成
Figure BDA0002622547380000371
步骤1：化合物2的制备
0摄氏度下将亚硝酸异戊酯(31mg)和TMSN3(31mg)加到化合物1(50mg)的乙腈(10mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌2小时。三甲基硅基乙炔(44mg)和Cu2O(1mg)加入到反应液中，氮气气氛下加热到80摄氏度搅拌3小时。冷却至室温，反应液45℃减压浓缩，所得残余物用薄板层析法(乙酸乙酯)纯化得到浅黄色固体(即化合物2，20mg，收率36％)。MS m/z(ESI):609.6(M+H).
步骤2：化合物018、018-P1、018-P2的制备
将TFA(1mL)加入到化合物2(90mg)的DCM(4mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌反应16小时。反应混合液40℃减压浓缩，残余物用制备色谱(色谱柱：Gemini-C18 150x21.2mm，5um；流动项：CAN/H2O(0.1％TFA)；梯度:35-50)纯化得到黄色固体(即化合物018，42mg，收率50％)。MS m/z(ESI):553.6(M+H)。
将化合物018(30mg)用手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％NH4OH)＝50:50)；拆分得到018-P1(保留时间6.577分钟，4.6mg，白色固体，收率16％)和018-P2(保留时间14.813分钟，5mg,白色固体，收率17％)。
018-P1:MS m/z(ESI):553.5[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝6.1Hz,1H),8.06-8.01(m,1H),7.94(t,J＝8.0Hz,2H),7.83-7.76(m,4H),7.59(t,J＝8.1Hz,2H),7.31–7.25(m,4H),7.22-7.17(m,1H),6.24(d,J＝11.7Hz,1H),4.31-4.18(m,1H),3.58(d,J＝10.9Hz,3H),3.41–3.34(m,1H),3.15-3.03(m,1H).
018-P2:MS m/z(ESI):553.5[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝6.0Hz,1H),8.06-8.01(m,1H),7.94(t,J＝8.4Hz,2H),7.83-7.76(m,4H),7.58(t,J＝8.4Hz,2H),7.30–7.26(m,4H),7.23–7.14(m,1H),6.24(d,J＝11.9Hz,1H),4.31-4.17(m,1H),3.58(d,J＝11.0Hz,3H),3.41–3.34(m,1H),3.14-3.03(m,1H).
实施例6
目标化合物019、019-P1、019-P2的合成
Figure BDA0002622547380000381
步骤1：化合物2的制备
0摄氏度下将亚硝酸异戊酯(356mg)和TMSN3(350mg)加到化合物1(340mg)的乙腈(12mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌2小时。反应混合液倒入水中(20mL),乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩，得到棕色油状物(即化合物2，300mg，收率67％)。MS m/z(ESI):583.5(M+H).
步骤2：化合物3的制备
将化合物2(300mg)的四氢呋喃(5mL)溶液加到乙醛(44mg)和四氢吡咯(36mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，反应液氮气气氛下加热到50摄氏度搅拌16小时。冷却到室温，加入m-CPBA(132mg)，氮气气氛下25摄氏度搅拌1小时。反应液45℃减压浓缩，所得残余物硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝1：3)纯化得到浅黄色固体(即化合物3，140mg，收率44％)。MS m/z(ESI):623.5(M+H)。
目标化合物019、019-P1、019-P2的合成
将TFA(2mL)加入到化合物3(140mg)的DCM(2mL)溶液中，在氮气气氛下室温搅拌反应16小时。反应混合液40℃减压浓缩，所得残余物(019)用手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％DEA)＝50:50)；拆分得到019-P1(保留时间5.751分钟，22mg，浅黄色固体，收率35％)和019-P2(保留时间10.202分钟，12mg,浅黄色固体，收率19％)。
019-P1：MS m/z(ESI):567.5[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.07–7.94(m,2H),7.91(t,J＝8.5Hz,2H),7.82–7.67(m,3H),7.56(dd,J＝10.5,8.8Hz,2H),7.31–7.21(m,4H),7.20–7.13(m,1H),6.20(d,J＝12.3Hz,1H),4.25-4.21(m,1H),3.62–3.52(m,3H),3.39–3.31(m,1H),3.09–2.99(m,1H),2.30-2.20(m,3H).
019-P2:MS m/z(ESI):567.5[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.05–7.96(m,2H),7.91(t,J＝8.4Hz,2H),7.78-7.70(m,3H),7.56(dd,J＝10.6,8.8Hz,2H),7.31–7.21(m,4H),7.20–7.12(m,1H),6.20(d,J＝12.4Hz,1H),4.31–4.19(m,1H),3.58-3.55(m,3H),3.41–3.32(m,1H),3.12–2.99(m,1H),2.30-2.20(m,3H).
药理数据：
体外酶活性检测试验方法：用DMSO溶解受试化合物至10Mm母液，-80℃保存待用，用时取母液冻存，再用DMSO稀释至2Μm作为起始反应浓度，用DMSO 4倍梯度稀释9个浓度作为工作液，1μl/孔；2×缓冲液配制：200Mm tris-HCI，400Mm NaCI，0.04％TWEEN20，Ph＝7.4；2×人FXIa蛋白(hFXIa)，反应液为2×缓冲液稀释FXIa蛋白(Cat#ab62411)至反应所需浓度0.25ng/μl，10μl/孔；2×S-2366反应液，用去离子水将S-2366反应液配成2Mm，10μl/孔；先把酶反应液加入384孔板中，再将稀释好的受试化合物反应液依次加入对应孔；阴性对照为DMSO溶剂；空白用缓冲液替代；1000rpm室温下离心1min，避光反应30min后，最后每孔加入S-2366反应液，震荡混匀30s，37℃反应20min，OD405nm测其吸光值，prism曲线分析，计算IC50值。结果见表1。
表1
化合物 FXIa IC<sub>50</sub>(nM)
化合物001-P1 12.6
化合物002-P2 185.5
化合物003-P2 283.6
化合物007-P1 0.63
化合物018-P2 1.93
化合物019-P2 3.74
。

Claims (13)

1.一种如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002622547370000011
其中，X为-O-、-N(R1)-；
R1为H、未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、未取代或被一个或多个R1-b取代的C3～C4环烷基、或未取代或被一个或多个R1-c取代的3-4元杂环烷基；所述的3-4元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1或2个，其余为碳原子；当取代基为多个时，相同或不同；
R2和R3独立地为H、Cl、F、未取代或被一个或多个R2-a取代的C1～C4烷基、未取代或被一个或多个R2-b取代的C1～C4烷基-O-、未取代或被一个或多个R2-c取代的C3～C4环烷基、或未取代或被一个或多个R2-d取代的3-4元杂环烷基；所述的3-4元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1或2个，其余为碳原子；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-a、R1-b、R1-c、R2-a、R2-b、R2-c和R2-d独立地为卤素、-OH、-CN；
n为0、1、2、3、4或5；
R4独立地为卤素、未取代或被一个或多个R1a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-、未取代或被一个或多个R1c取代的苯基、或、未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基；所述的C1～C5杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4个；当取代基为多个时，相同或不同；
L为C1～C3亚烷基；
R5为H、未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基、未取代或被一个或多个R2e取代的C2～C9杂环烷基、或、未取代或被一个或多个R2f取代的C2～C9杂芳基；所述的C2～C9杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；所述的C2～C5杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
R6为未取代或被一个或多个R3a取代的C3～C10环烷基、未取代或被一个或多个R3b取代的C2～C9杂环烷基、未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基、或、未取代或被一个或多个R3d取代的C2～C9杂芳基；所述的C2～C9杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；所述的C2～C9杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为-OH、卤素、-CN、-COOH、-C(＝O)-C1～C4烷基、-C(＝O)O-C1～C4烷基、C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、卤代的C1～C4烷基-O-、或者、＝O；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-b取代的C3～C4环烷基里的C3～C4环烷基为环丙基或环丁基；
和/或，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-c取代的3-4元杂环烷基里的3-4元杂环烷基为
Figure FDA0002622547370000021
和/或，R2和R3独立地为未取代或被一个或多个R2-a取代的C1～C4烷基、或未取代或被一个或多个R2-b取代的C1～C4烷基-O-里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R2和R3独立地为未取代或被一个或多个R2-c取代的C3～C4环烷基里的C3～C4环烷基为环丙基或环丁基；
和/或，R2和R3独立地为未取代或被一个或多个R2-d取代的3-4元杂环烷基里的3-4元杂环烷基为
Figure FDA0002622547370000022
和/或，R1-a、R1-b、R1-c、R2-a、R2-b、R2-c和R2-d独立地为卤素中所述的卤素为氟或氯；
和/或，n为0、1、2或3；
和/或，R4独立地为卤素中所述的卤素为氟或氯；
和/或，R4独立地为未取代或被一个或多个R1a取代的C1～C6烷基、或未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-里的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R4独立地为未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基里的C3～C10环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，R4独立地为未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基里的C1～C5杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1、2、3或4个；
和/或，L中，所述的C1～C3亚烷基独立地为(-CH2-)，-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基里的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基里的C2～C6烯基独立地为
Figure FDA0002622547370000031
Figure FDA0002622547370000032
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基里的C3～C10环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基里的C6～C10芳基独立地为苯基或萘基；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2e取代的C2～C9杂环烷基里的C2～C9杂环烷基独立地为C2～C5杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2f取代的C2～C9杂芳基里的C2～C9杂芳基独立地为C2～C5杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；
和/或，R6为未取代或被一个或多个R3a取代的C3～C10环烷基里的C3～C10环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，R6为未取代或被一个或多个R3b取代的C2～C9杂环烷基里的C2～C9杂环烷基独立地为C2～C5杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；
和/或，R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基里的C6～C10芳基独立地为苯基或萘基；
和/或，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为卤素、卤代的C1～C4烷基和卤代的C1～C4烷基-O-里的卤素或卤独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为卤代的C1～C4烷基和卤代的C1～C4烷基-O-中，所述的卤代的个数为一个或多个；当为多个时，相同或不同；
和/或，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为-C(＝O)-C1～C4烷基、-C(＝O)O-C1～C4烷基、C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-和卤代的C1～C4烷基-O-里的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基或异丙基；
和/或，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-b取代的C3～C4环烷基里的C3～C4环烷基为环丙基；
和/或，R1独立地为未取代或被一个或多个R1-c取代的3-4元杂环烷基里的3-4元杂环烷基为
Figure FDA0002622547370000033
和/或，R1-a、R1-b、R1-c、R2-a、R2-b、R2-c和R2-d独立地为卤素中所述的卤素为氟；
和/或，R4独立地为未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基里的C1～C5杂芳基为三氮唑基或四氮唑基；
和/或，n为2或3；
和/或，L中，所述的C1～C3亚烷基独立地为-(CH2)-或-(CH2)2-；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基里的C1-C6烷基独立地为甲基或异丙基；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基里的C2～C6烯基独立地为
Figure FDA0002622547370000041
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基里的C3～C10环烷基独立地为环丙基；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基里的C6～C10芳基独立地为苯基；
和/或，R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基里的C6～C10芳基独立地为苯基；
和/或，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为卤素、卤代的C1～C4烷基和卤代的C1～C4烷基-O-里的卤素或卤独立地为氟或氯。
4.如权利要求3所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基独立地为-CF3、-CF2H或-CH2CF3；
和/或，所述的被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-独立地为-O-CF2H；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基独立地为
Figure FDA0002622547370000042
和/或，R2和R3独立地为H；
和/或，R5为甲基、异丙基、
Figure FDA0002622547370000043
苯基或环丙基；
和/或，R6为
Figure FDA0002622547370000044
5.如权利要求4所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0002622547370000045
为
Figure FDA0002622547370000046
Figure FDA0002622547370000047
和/或，
Figure FDA0002622547370000051
为
Figure FDA0002622547370000052
和/或，-L-R5为
Figure FDA0002622547370000053
异丁基或
Figure FDA0002622547370000054
和/或，R6为
Figure FDA0002622547370000055
6.如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3独立地为H；
和/或，R4独立地为卤素、或未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-、或、未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基；
和/或，R5为H、未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基、或、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；
和/或，R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基。
7.如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X为-N(R1)-；
和/或，R1为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基；
和/或，R5为未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、或、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；例如R5为未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；又例如
Figure FDA0002622547370000056
和/或，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R3a、R3b、R3c和R3d独立地为卤素、C1～C4烷基或-COOH；例如R1d为卤素或C1～C4烷基；
和/或，当R4为未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基时，所述的R4为
Figure FDA0002622547370000057
Figure FDA0002622547370000058
和/或，
Figure FDA0002622547370000061
为
Figure FDA0002622547370000062
例如
Figure FDA0002622547370000063
和/或，-L-R5为
Figure FDA0002622547370000064
8.如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下任一方案：
方案一、
X为-O-或-N(R1)-；
R1为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、未取代或被一个或多个R1-b取代的C3～C4环烷基、或未取代或被一个或多个R1-c取代的3-4元杂环烷基；
R2和R3独立地为H；n为1、2或3；
R4独立地为卤素、未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-、或、未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基；
L为C1～C3亚烷基；R5为H、未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、未取代或被一个或多个R2c取代的C3～C10环烷基、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；
R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基；
方案二、
X为-N(R1)-；
R1为未取代或被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基；
R2和R3独立地为H；n为1、2或3；
R4独立地为卤素、未取代或被一个或多个R1b取代的C1～C6烷基-O-、或、未取代或被一个或多个R1d取代的C1～C5杂芳基；
L为C1～C3亚烷基；
R5为未取代或被一个或多个R2a取代的C1～C6烷基、未取代或被一个或多个R2b取代的C2～C6烯基、或、未取代或被一个或多个R2d取代的C6～C10芳基；
R6为未取代或被一个或多个R3c取代的C6～C10芳基。
9.如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure FDA0002622547370000071
10.如权利要求9所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
Figure FDA0002622547370000081
Figure FDA0002622547370000091
11.如权利要求9所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
在下述条件下保留时间为5.98min的化合物
Figure FDA0002622547370000101
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-OD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝30/70；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为8.2min的化合物
Figure FDA0002622547370000102
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-OD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝30/70；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为3.78min的化合物
Figure FDA0002622547370000103
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为11.38min的化合物
Figure FDA0002622547370000104
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为3.18min的化合物
Figure FDA0002622547370000105
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为8.51min的化合物
Figure FDA0002622547370000111
手性SFC色谱拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:40mL/min；波长:214nm；梯度:IPA(0.2％FA)/CO2＝35/65；背压:100bar)；
在下述条件下保留时间为4.63min的化合物
Figure FDA0002622547370000112
手性SFC色谱拆分(色谱柱：OJ-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:14mL/min；波长:214nm；背压:100bar；流动项：MeOH(0.2％NH4OH)/CO2＝30/70)；
在下述条件下保留时间为6.46min的化合物
Figure FDA0002622547370000113
手性SFC色谱拆分(色谱柱：OJ-H,250x 20mm，5um；柱温:40℃；流速:14mL/min；波长:214nm；背压:100bar；流动项：MeOH(0.2％NH4OH)/CO2＝30/70)；
在下述条件下保留时间为6.577min的化合物
Figure FDA0002622547370000114
手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％NH4OH)＝50:50)；
在下述条件下保留时间为14.813min的化合物
Figure FDA0002622547370000115
手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％NH4OH)＝50:50)；
在下述条件下保留时间为5.751min的化合物
Figure FDA0002622547370000121
手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％DEA)＝50:50)；
在下述条件下保留时间为10.202min的化合物
Figure FDA0002622547370000122
手性SFC色谱拆分(色谱柱：chiralpak-AD-H,250x 20mm，5um；柱温:25℃；流速:14mL/min；波长:214nm；柱压:80bar；流动项：HEX:iPrOH(0.2％FA+0.2％DEA)＝50:50)。
12.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1～11中任一项所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，和，药用辅料和/或另外的活性成分。
13.一种如权利要求1～11中任一项所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或如权利要求12所述的药物组合物，在制备XIa因子抑制剂或药物中的应用；所述的药物可用于预防和/或治疗与XIa因子有关的疾病的药物，和/或，所述的药物可用于预防和/或治疗心脑血管疾病；所述的与XIa因子有关的疾病可为心脑血管疾病；所述的心脑血管疾病可为血栓栓塞性疾病，优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
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