CN103814020A - 治疗活性组合物和它们的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有以下结构或(I)的化合物，其药学上可接受的盐，那些化合物用于治疗癌症的用途以及包括那些化合物的药物组合物。

Description

治疗活性组合物和它们的使用方法
优先权要求
本申请要求于2011年6月17日提交的中国专利申请号CN201110172169.1、于2011年7月18日提交的U.S.S.N.61/509,071以及于2012年1月6日提交的U.S.S.N.61/584,210的优先权，其中的每个通过引用以其全文而结合。
发明背景
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧化戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两种不同的亚类，其中之一利用NAD(+)作为电子受体并且另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种集中于粒线体基质的NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶；以及两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中之一是粒线体的并且另一种主要是细胞溶质的。每种NADP(+)依赖性同工酶都是一个同型二聚体。
IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是发现于细胞质和过氧化物酶体中的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它包含PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。过氧化物酶体中这种酶的存在表明了在以下方面中的作用：针对内部过氧化物酶体减少的NADPH的再生，例如2，4-二烯酰基-CoA向3-烯酰基-CoA的转化，以及消耗2-氧化戊二酸的过氧化物酶体反应(即植烷酸的α-羟化)。这种胞质酶在细胞质NADPH生产中发挥重要作用。
人类IDH1基因编码一种具有414个氨基酸的蛋白质。人类IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别发现为GenBank条目NM_005896.2和NP_005887.2。IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列还描述于例如Nekrutenko(耐克鲁唐克)等人，Mol.Biol.Evol.(《分子生物学与进化》)15：1674-1684(1998)；Geisbrecht(盖斯布莱特)等人，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)274：30527-30533(1999)；Wiemann(维买恩)等人，Genome Res.(《基因组研究》)11：422-435(2001)；MGC项目团队，Genome Res.(《基因组研究》)14：2121-2127(2004)；Lubec(卢贝克)等人，递交(DEC-2008)至UniProtKB；Kullmann(库曼恩)等人，递交(JUN-1996)至EMBL/GenBank/DDBJ数据库；以及Sjoeblom(斯犹布鲁姆)等人，Science(《科学》)314：268-274(2006)中。
非突变型(例如，野生型)IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，由此将NAD+(NADP+)还原为NADP(NADPH)，例如在正反应中：
异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已经发现存在于某些癌细胞中的IDH1的突变导致这种酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDH1形成。据称2HG的产生有助于癌症的形成和进展(Dang，L(丹格L)等人，Nature(《自然》)2009，462：739-44)。
所以，突变型IDH1及其新活性的抑制是用于癌症的一种潜在的治疗疗法。因此，对具有α羟基新活性的IDH1突变体的抑制剂存在持续需求。
发明概述
在此所描述的是具有结构式I的化合物：
Figure GDA0000481687210000021
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-N(R5)-、-N(R5)-CH2-、-CH2-N(R5)-、或-CH(R5)-；
每个R1a和R1b独立地是氢、-C1-C4烷基、-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R7)-芳基、-N(R7)C(O)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-N(R7)-芳基、-N(R7)-杂芳基、-N(R9)-芳基、-N(R9)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-N(R7)C(O)O-(C1-C4亚烷基)-芳基、或-N(R9)-C(O)-(C2-C4烯基)，其中：
R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基；
R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；
每个R7独立地选自氢和C1-C4烷基；并且
R1a或R1b的任何芳基、碳环基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：-G-L-M、卤素、-NO2、C1-C6烷基、-C≡N、＝O、-CF3以及-OCF3；
G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
M是E或3-10元单环的或双环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地选自以下项的基团取代：-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；
D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代；
E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；并且
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)2-C2-C4烯基、-C1-C6烷氧基，或一个选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环；
R2选自苯基、3-7元环烷基、C2-C4烷基、或CF3，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基或氟的取代基取代；
每个R3独立地选自卤素、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-杂芳基、C3-C7环烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、可任选地被一个或多个卤素或-OH取代的-C1-C4烷基，或两个R3一起形成一个3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷氧基、-CH2NH(C1-C4烷基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C1-C4氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2-(C1-C4烷基)、以及5元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C4亚烯基)-Q、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2-Q、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)、或-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中
R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OCH3、OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、-OCH3、-C(O)H、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(C1-C4烷氧基)2或CO2H替代；
每个R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被-OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，-CN，-OH，氟，氯，以及溴；
R9选自芳基和杂芳基，其中每个芳基或杂芳基可任选地被一个或多个选自以下项的取代基取代：-G-L-M、卤素、C1-C6烷基、-C＝N、＝O、-CF3以及-OCF3；并且
m是0、1、2或3。
具有化学式I的化合物抑制突变型IDH1，特别是具有α羟基新活性的突变型IDH1。在此还描述了包括具有化学式I的化合物或其盐的药物组合物以及使用此类组合物对特征在于突变型IDH1的存在的癌症进行治疗的方法。
发明内容
本发明在其申请中并不局限于在以下说明书中列举或在附图中说明的构造的细节以及组分的安排。本发明能够具有其他实施例并且能够以不同方式来实践或进行。而且，在此使用的词组和术语是出于说明的目的并且不应当被视为是限制性的。在此使用的“包括(including)”、“包括(comprising)”、或“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”及其变体意在涵盖其后列出的项及其等效物，连同额外的项。
定义：
术语“卤素(halo或halogen)”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指可以是包含指定数目的碳原子的直链或支链的烃链。例如，C1-C12烷基表示其中可以具有从1至12(包括两端)个碳原子的基团。术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基，并且包括其中所有氢已经被卤素替代的烷基部分(例如，全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指烷基部分，其中烷基氢原子被芳基替代。芳烷基包括其中多于一个氢原子已经被芳基替代的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，9-芴基，二苯甲基和三苯甲基。
术语“亚烷基”是指二价的烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-以及-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“烯基”是指含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键的直链或支链的烃链。烯基的实例包括但不限于，烯丙基，丙烯基，2-丁烯基，3-己烯基和3-辛烯基。双键碳中的一个可以任选地是烯基取代基的附接点。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子并且其特征在于具有一个或多个三键的直链或支链的烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地是炔基取代基的附接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷氧基，并且包括其中所有氢已经被卤素替代的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。
术语“芳基”是指全芳香族的单环、双环或三环的烃环系统。芳基部分的实例是苯基、萘基、以及蒽基。除非另外说明，芳基中的任何环原子可以被一个或多个取代基取代。
术语“碳环基”是指非芳香族的、单环、双环或三环的烃环系统。碳环基包括完全饱和的环系统(例如，环烷基)，以及部分饱和的环系统。
如在此使用的，术语“环烷基”包括具有3至12个碳的饱和环，双环，三环或多环烃基。任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环己基，甲基环己基，金刚烷基和降冰片基。
术语“杂芳基”是指全芳香族5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环的环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(或氧化形式，例如N+-O-、S(O)以及S(O)2)。
术语“杂环基”是指非芳香族的3-10元单环，8-12元双环或11-14元三环的环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(或氧化形式，例如N+-O-、S(O)以及S(O)2)。该杂原子可以任选地是杂环基取代基的附接点。杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，吗啉代，吡咯啉基，嘧啶基，和吡咯烷基。杂环基基团包括完全饱和的环系统，以及部分饱和的环系统。
含有一个或多个杂原子的双环和三环的环系统以及其中该环系统至该分子的其余部分的附着点是经由一个非芳香环的芳香环和非芳香环两者都被认为是杂环基基团。其中一个芳基或杂芳基被融合至碳环基或杂环基并且该环系统至该分子的其余部分的附着点是经由一个芳香环的双环或三环环系统被认为是芳基或杂芳基基团。
单独的亦或作为一个基团的一部分(例如，芳烷基基团的芳基部分)的芳基、杂芳基、碳环基(包括环烷基)、以及杂环基基团在一个或多个可取代的原子处可任选地被独立地选自以下项的取代基取代(除非另外说明)：卤素、-C≡N、C1-C4烷基、＝O、-ORb、-ORb’、-SRb、-SRb’、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-N(Rb)(Rb)、-N(Rb)(Rb’)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb’)、-ORb’、Rb’、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)Rb’、-C(O)N(Rb’)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb’)、-N(Rb)SO2(Rb)、-SO2N(Rb)(Rb)、-N(Rb)SO2(Rb’)、以及-SO2N(Rb)(Rb’)，其中任何烷基取代基可任选地进一步被-OH、-O-(C1-C4烷基)、卤素、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个取代；
每个Rb独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个Rb与它们结合到其上的氮原子一起形成一个4-至8-元杂环，该杂环可任选地包括一个选自N、S、以及O的额外的杂原子；并且
每个Rb’独立地选自C3-C7碳环基、苯基、杂芳基、以及杂环基，其中在所述苯基、环烷基、杂芳基或杂环取代基上的一个或多个可取代的位置可任选地进一步被-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟代烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4氟代烷基)、卤素、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个取代。
单独的亦或作为一个基团的部分，杂环基基团在一个或多个任何可取代的氮原子处可任选地被氧、-C1-C4烷基、或氟取代的C1-C4烷基取代。
术语“取代的”是指被另一个基团替代氢原子。
如在此使用的，术语“2HG的升高的水平”意指比不携带突变型IDH1等位基因的受试者中存在的2HG高10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多。术语“2HG的升高的水平”可以指细胞中的、肿瘤中的、包括肿瘤的器官中的、或体液中的2HG的量。
术语“体液”包括以下中的一种或多种：围绕胎儿的羊水，眼房水，血液(例如，血浆)，血清，脑脊髓液，耵聍，食糜，库珀氏液(Cowper′s fluid)，女性喷射液，间质液，淋巴，母乳，粘液(例如，鼻腔排液或痰)，胸膜液，脓液，唾液，皮脂，精液，血清，汗，眼泪，尿液，阴道分泌物，或呕吐物。
如在此使用的，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制以及预防两者。抑制剂可以完全或部分地抑制预期靶标。
术语“治疗”意指降低(decrease)、抑制(suppress)、弱化、减少(diminish)、阻止(arrest)、或稳定一种疾病/失调(例如，癌症)的发展或进展，减轻该疾病/失调(例如，癌症)的严重性或改善与该疾病/失调(例如，癌症)相关联的症状。
如在此使用的，有效治疗紊乱的化合物的量，或“治疗有效量”是指在向受试者给予单一或多个剂量后，在处理细胞，或治疗、减轻、缓解或改善患病的受试者至超过没有进行这种治疗所预期的水平方面有效的化合物的量。
如在此使用的，术语“受试者”旨在包括人类和非人类动物。示例性人类受试者包括患有失调(例如在此所描述的失调)的人类患者(称作患者)或正常受试者。本发明的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类动物、家养动物和/或农业有用的动物，例如羊、狗、猫、牛、猪、等。
化合物
提供的是一种具有结构式I的化合物：
Figure GDA0000481687210000091
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-N(R5)-、-N(R5)-CH2-、-CH2-N(R5)-、或-CH(R5)-；
每个R1a和R1b独立地是氢、-C1-C4烷基、-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R7)-芳基、-N(R7)C(O)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-N(R7)-芳基、-N(R7)-杂芳基、-N(R9)-芳基、-N(R9)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-N(R7)C(O)O-(C1-C4亚烷基)-芳基、或-N(R9)-C(O)-(C2-C4烯基)，其中：
R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基；
R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；
每个R7独立地选自氢和C1-C4烷基；并且
R1a或R1b的任何芳基、碳环基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：-G-L-M、卤素、-NO2、C1-C6烷基、-C≡N、＝O、-CF3以及-OCF3；
G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
M是E或3-10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地选自以下项的基团取代：-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；
D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代；
E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；并且
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-S(O)2-C2-C4烯基，或一个选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环；
R2选自苯基、3-7元环烷基、C2-C4烷基、或CF3，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基或氟的取代基取代；
每个R3独立地选自卤素、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-杂芳基、C3-C7环烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、可任选地被一个或多个卤素或-OH取代的-C1-C4烷基，或两个R3一起形成一个3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷氧基、-CH2NH(C1-C4烷基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C1-C4氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2-(C1-C4烷基)、以及5元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C4亚烯基)-Q、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2-Q、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)、或-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OCH3、OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、-OCH3、-C(O)H、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(C1-C4烷氧基)2或CO2H替代；
每个R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被-OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，-CN，-OH，氟，氯，以及溴；
R9选自芳基和杂芳基，其中每个芳基或杂芳基可任选地被一个或多个选自以下项的取代基取代：-G-L-M、卤素、C1-C6烷基、-C≡N、＝O、-CF3以及-OCF3；并且
m是0、1、2或3。
在一些实施例中，提供的是一种具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
每个R1a和R1b独立地是氢、-C1-C4烷基、-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R7)-芳基、-N(R7)C(O)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-杂环基、-N(R7)-芳基、或-N(R7)-杂芳基，其中：
R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基；
R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；
每个R7独立地选自氢和C1-C4烷基；并且
R1a或R1b的任何芳基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：-G-L-M、卤素、C1-C6烷基、-C≡N、＝O、-CF3以及-OCF3；
G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；M是E或3-10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地选自以下项的基团取代：-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；
D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代；
E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；并且
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或一个选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环；
R2选自苯基、3-7元环烷基、以及C2-C4烷基，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基或氟的取代基取代；
每个R3独立地选自-C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-杂芳基、C3-C7环烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、以及-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，或
或两个R3一起形成一个3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被1至2个甲基基团取代；
R4选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷氧基、-CH2NH(C1-C4烷基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C1-C4氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2-(C1-C4烷基)、以及5元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-2-Q、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(CH2)0-2-Q、-C(O)-O-(CH2)1-2-Q、-C(O)-(CH2)1-2-O-(CH2)0-2-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2-Q、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6炔基)、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(CH2)0-2-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)1-2-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)1-2-S-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)、以及-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、或C(O)CF3替代；
每个R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、氟、氯、以及溴；并且
m是0、1、2或3。
在一些实施例中，m是0、1或2；并且每个R3(如果存在的话)独立地选自甲基、乙基、CF3、异丙基、环丙基以及苯基。在一些实施例中，R3是甲基或环丙基。在一些实施例中，R3是甲基。在一些实施例中，R3是环丙基。
在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。
在一些实施例中，m是1并且R3是C3-7环烷基(例如，环丙基)。在一些实施例中，m是1并且R3是C1-C4(烷基)(例如，甲基或异丙基)。在一些实施例中，m是1并且R3是卤代烷基(例如，C1-C4氟代烷基，例如CF3)。在一些实施例中，m是2，一个R3是C1-4烷基(例如，甲基)并且另一个R3是卤素(例如，氟)。
在一些实施例中，R4是-CN或-C(O)-O-(C1-C4烷基)。在一些实施例中，R4是CN。
在一些实施例中，R4是：
Figure GDA0000481687210000151
在一些实施例中，R4是
Figure GDA0000481687210000152
在一些实施例中，Y是-N(R5)-CH2-或-CH2-N(R5)-；R5是-C(O)-Q并且Q是环丙基。
在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)R10；并且R10选自杂芳基、芳基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、以及-(CH2)2-O-CH3，其中R8的任何芳基或杂芳基部分可任选地被甲基取代。
在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5选自：-C(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C4亚烯基)-Q、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C0亚烷基)-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OCH3、OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、-OCH3、-C(O)H、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(C1-C4烷氧基)2或CO2H替代；
每个R6独立地选自氢和甲基；
Q是环丙基、环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、氮杂环丁酮基(azetidinonyl)、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、二氢呋喃酮基、或环戊基，其中Q的每个成员可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被-OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，-CN，-OH，氟，氯，以及溴。
在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)、-C(O)-Q、-C(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C2-C4烯基)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C4亚烯基)-Q；其中R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH取代；R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-OH、CF3、OCH3、-C(O)H、OP(O)(C1-C4烷氧基)2、或-OP(O)(OH)2(或其盐，例如钠盐)替代；Q是环丙基、环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、氮杂环丁酮基(azetidinonyl)、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、二氢呋喃酮基、或环戊基，其中Q的每个成员可任选地被一个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，以及-OH。
在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-(CH2)2-OCH3。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-(C1-C3烷基)-CF3。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-CH2-CF3。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-Q并且Q是环丙基、氧杂环丁基或呋喃基。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-CH2-CH2OH。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-Q，其中Q被C1-4烷氧基取代。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是被C1-4烷氧基(例如，乙氧基)取代的-C(O)-环丙基。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-OCH3。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-Q，其中Q被(C1-4亚烷基)-OCH3取代。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是被CH2OCH3取代的-C(O)-环丙基。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-Q，其中Q被C1-4烷基取代，其中烷基可任选地被-OH取代。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是被CH2OH取代的-C(O)-环丙基。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-Q，其中Q被OH取代。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是被OH取代的-C(O)-环丙基。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-(C1-4烷基)-OH。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-CH2C(OH)(CH3)2。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-CH2CH(OH)CH3。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-CH2CH2CH2OH。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-CH2CH2OH。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-(C1-C4烷基)。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-CH3。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-(C1-4烷基)-(OCH3)2。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-CH2CH2C(H)(OCH3)2。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-(C1-4烷基)-C(O)H。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-CH2CH2C(O)H。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-C(环丙基)(OH)。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-(C1-4烷基)-C(O)OCH3。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)-CH2CH2C(O)OCH3。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q，其中Q是环丙基、环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、氮杂环丁酮基(azetidinonyl)、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、二氢呋喃酮基、或环戊基。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-CH2-氧杂环丁基、-C(O)-CH2-氮杂环丁酮基、-C(O)-CH2-吡咯烷酮基、-C(O)-CH2-环丁基、-C(O)-CH2-环丙基、-C(O)-CH2CH2-环丙基、-C(O)-CH2-四氢呋喃基、-C(O)-CH2-二氢呋喃酮、-C(O)-CH2CH2-氧杂环丁基、-C(O)-CH2CH2-呋喃基、-C(O)-CH2-t四氢呋喃基、-C(O)-CH2CH2-四氢呋喃基或-C(O)-CH2-环戊基。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-(C2-C4烯基)-OH。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-CH＝CH-CH2CH2OH。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-O-(叔丁基)。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-(C1-C4烷基)-OP(O)(C1-C4烷氧基)2。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-CH2CH2CH2-OP(O)(叔丁氧基)2。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-(C1-C4烷基)-OP(O)(OH)2或其盐，例如钠盐。在一些实施例中，Y是-N(R5)-并且R5是-C(O)-CH2CH2-OP(O)(叔丁氧基)2。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-(C1-C5烷基)。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-戊基。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-(C1-C4亚烯基)-Q。在一些实施例中，Y是-N(R5)-；并且R5是-C(O)-CH＝环丁基。
在一些实施例中，R1a或R1b之一选自氢和甲基；并且R1a或R1b中的另一个选自异丙基、-N(CH3)-(CH2)2-NH-CH3、芳基、杂芳基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、-O-CH2-芳基、以及-O-CH2-杂芳基；其中R1a或R1b的任何芳基或杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自以下项的取代基取代：烷氧基、OH、卤素、C1-C6烷基、-CF3、CN、-OC(O)CH3、以及-OCF3。
在一些实施例中，R1a或R1b之一选自氢和甲基；并且R1a或R1b中的另一个选自芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-N(R7)-芳基、-N(R7)杂芳基、-N(R9)-芳基、或-N(R9)-杂芳基，其中所述芳基、杂环基、或杂芳基被-G-L-M、CH3、CN、烷氧基、OH、卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OC(O)CH3、或-OCF3取代。
在一些实施例中，R1a或R1b之一选自氢和甲基；并且R1a或R1b中的另一个选自芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-N(R7)-芳基、-N(R7)杂芳基、-N(R9)-芳基、或-N(R9)-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M、CH3、或CN取代。
在一些实施例中，R1a是H并且R1b是芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、或-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-N(R7)-芳基、-N(R7)杂芳基、-N(R9)-芳基、-N(R9)-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M、CH3、或CN取代。在前述实施例的一些方面中，R1a是H并且R1b是芳基、杂芳基、杂环基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(CH2)-芳基、-O-CH(CH3)-芳基、-O(CH)(C(CH3)2)-芳基,-O-CH(CH2CH3)-芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-N(CH3)-芳基、-N(CH3)-杂芳基、-N(芳基)-芳基、-N(杂芳基)-杂芳基、-O-(CH2)-杂芳基或-O-CH(CH3)-杂芳基，其中芳基是苯基，杂芳基是吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、哒嗪基或吡唑基，并且杂环基是苯并二氧杂环戊烯、哒嗪酮、苯并噁唑酮、吲哚啉酮(indolinone)、N-甲基吲哚啉酮、哌嗪基、N-甲基异喹啉酮、四氢吡啶基、二氢吡咯基，并且所述苯基、吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、哒嗪基、吡唑基、苯并二氧杂环戊烯、哒嗪酮、苯并噁唑酮、吲哚啉酮、N-甲基吲哚啉酮、哌嗪基、N-甲基异喹啉酮、四氢吡啶基、或二氢吡咯基被-G-L-M、-CF3、-OCF3、卤素(例如，氟、氯或溴)、CH3、或CN取代。在一些实施例中，R1a是甲基并且R1b是芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、或-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M、CH3、或CN取代。在前述实施例的一些方面中，R1a是甲基或H并且R1b是芳基、杂芳基、杂环基、-O-(CH2)-芳基、-O-CH(CH3)-芳基、-O-(CH2)-杂芳基或-O-CH(CH3)-杂芳基，其中芳基是苯基或萘基并且杂芳基是喹啉基、吡唑基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基，并且杂环基是四氢吡啶基，并且所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基被-G-L-M、卤素(例如，氯或氟)、CH3、或CN取代。
在一些实施例中，-G-L-M是：
Figure GDA0000481687210000191
Figure GDA0000481687210000201
Figure GDA0000481687210000202
C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、氢、四唑基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷酮、吡唑基、苄基、-(CH2)1-4-SH、-(CH2)1-4-NH2、-NH2、-(CH2)1-4-OH、-N(H)C(O)OCH(CH3)3、-(CH2)1-4-OCH3，-NH-(CH2)1-4-OH、-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烯基)、-O-(CH2)1-4-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-(CH2)1-4C(O)CH3、-N(CH3)(CH3)、-NHC(O)(C2-C4烯基)、-NHC(O)(C2-C4烷基)、-SO2(CH2)1-4、-(CH2)1-4-NHSO2Me、-NHSO2(CH2)1-4、-O-SO2CF3、-SO2NH-(C1-C4烷基)、--SO2NH-(C2-C4烯基)、SO2-NH2或-NHSO2Me。
在一些实施例中，R2选自异丙基、环丙基、环己基、以及苯基。在一些实施例中，R2是环丙基。在一些实施例中，R2是异丙基。
在一些实施例中，R4是CN；Y是-N(R5)-；R5是-C(O)R10；并且该化合物具有结构式II：
Figure GDA0000481687210000211
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a或R1b之一选自氢和甲基；
R1a或R1b中的另一个选自芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-N(R7)-芳基、-N(R7)杂芳基、-N(R9)-芳基、或-N(R9)-杂芳基，其中所述芳基、杂环基、或杂芳基被-G-L-M、CH3、CN、烷氧基、OH、卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OC(O)CH3、或-OCF3取代；
R2选自异丙基、环丙基、环己基、以及苯基；
每个R3(如果存在的话)选自甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基以及苯基；
R10选自-(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)、Q、(C1-C5烷基)、C1-C2亚烷基)-Q、(C2-C4烯基)、-O-(C1-C4烷基)、或-(C1-C4亚烯基)-Q；其中：R10中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH取代；R10中存在的任何末端甲基部分可任选地被-OH、CF3、OCH3、-C(O)H、-OP(O)(C1-C4烷氧基)2、或-OP(O)(OH)2(或其盐，例如钠盐)替代；Q是环丙基、环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、氮杂环丁酮基(azetidinonyl)、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、二氢呋喃酮基、或环戊基，其中Q的每个成员可任选地被一个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，以及-OH；并且
m是0、1、或2。
在某些实施例中，m是1；并且该化合物具有结构式IIa：
Figure GDA0000481687210000221
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a是氢或甲基；
R1b选自芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-N(R7)-芳基、-N(R7)杂芳基、-N(R9)-芳基、或-N(R9)-杂芳基，其中所述芳基、杂环基、或杂芳基被-G-L-M、CH3、CN、烷氧基、OH、卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OC(O)CH3、或-OCF3取代；
R2选自异丙基、环丙基、环己基、以及苯基；
每个R3(如果存在的话)选自甲基、异丙基、以及环丙基；
R10选自-(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)、Q、(C1-C5烷基)、C1-C2亚烷基)-Q、(C2-C4烯基)、-O-(C1-C4烷基)、或-(C1-C4亚烯基)-Q；其中：R10中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH取代；R10中存在的任何末端甲基部分可任选地被-OH、CF3、OCH3、-C(O)H、-OP(O)(C1-C4烷氧基)2、或-OP(O)(OH)2(或其盐，例如钠盐)替代；Q是环丙基、环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、氮杂环丁酮基(azetidinonyl)、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、二氢呋喃酮基、或环戊基，其中Q的每个成员可任选地被一个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，以及-OH；并且
m是0、1、或2。
在一些实施例中，R4是CN；Y是-N(R5)-；R5是-C(O)R10；并且该化合物具有结构式II：
Figure GDA0000481687210000231
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a或R1b之一选自氢和甲基；
R1a或R1b中的另一个选自异丙基、-N(CH3)-(CH2)2-NH-CH3、芳基、杂芳基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、-O-CH2-芳基、以及-O-CH2-杂芳基；其中R1a或R1b的任何芳基或杂芳基部分可任选地被一个或多个独立地选自以下项的取代基取代：烷氧基、羟基、卤素、C1-C6烷基、-CF3、-OC(O)CH3、以及-OCF3；
R2选自异丙基、环丙基、环己基、以及苯基；
每个R3(如果存在的话)选自甲基、乙基、异丙基、环丙基以及苯基；
R10选自杂芳基、芳基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、以及-(CH2)2-O-CH3，其中R10的任何芳基或杂芳基部分可任选地被甲基取代；并且
m是0、1、或2。
在某些实施例中，m是1；并且该化合物具有结构式IIa：
Figure GDA0000481687210000232
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a选自氢和甲基；
R1b选自芳基和杂芳基；其中该芳基或杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自以下项的取代基取代：甲氧基、氟、氯、甲基、-CF3、-OCF3；
R2选自异丙基和环丙基；
R3选自甲基、乙基、异丙基以及环丙基；并且
R10选自-(CH2)2-O-CH3、呋喃-3-基、2-甲基呋喃-3-基以及噻吩-2-基。
在一些实施例中，R4是CN；Y是-N(R5)-；R5是-C(O)R10；并且该化合物具有结构式II：
Figure GDA0000481687210000241
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a是H；
R1b是芳基、杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-芳基、或-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M、CH3、或CN取代；
R2选自异丙基、环丙基、环己基、以及苯基；
每个R3(如果存在的话)选自甲基、乙基、异丙基、环丙基以及苯基；
R10选自杂芳基、芳基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、以及-(CH2)2-O-CH3，其中R10的任何芳基或杂芳基部分可任选地被甲基取代；并且
m是0、1、或2。
在某些实施例中，m是1；并且该化合物具有结构式IIa：
Figure GDA0000481687210000242
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a是H；
R1b是芳基、杂芳基、-O-(CH2)-芳基、-O-CH(CH3)-芳基、-O-(CH2)-杂芳基或-O-CH(CH3)-杂芳基，其中芳基是苯基并且杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基，并且所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或吡唑基被-G-L-M、CH3、或CN取代；
R2选自异丙基和环丙基；
R3选自甲基、乙基、异丙基以及环丙基；并且
R10选自-(CH2)2-O-CH3、呋喃-3-基、、2-甲基呋喃-3-基以及噻吩-2-基。
在另一个实施例中，该化合物选自列举于下表1中的任何一种化合物。
表1.具有化学式I的示例性化合物。
Figure GDA0000481687210000251
Figure GDA0000481687210000261
Figure GDA0000481687210000291
Figure GDA0000481687210000311
Figure GDA0000481687210000321
Figure GDA0000481687210000331
Figure GDA0000481687210000341
Figure GDA0000481687210000361
Figure GDA0000481687210000371
Figure GDA0000481687210000381
Figure GDA0000481687210000391
Figure GDA0000481687210000401
Figure GDA0000481687210000411
Figure GDA0000481687210000421
Figure GDA0000481687210000431
Figure GDA0000481687210000441
Figure GDA0000481687210000451
Figure GDA0000481687210000461
Figure GDA0000481687210000471
Figure GDA0000481687210000481
Figure GDA0000481687210000491
Figure GDA0000481687210000501
Figure GDA0000481687210000511
在另一个实施例中，该化合物选自列举于下表5中的任何一种化合物。
表5.具有化学式I的示例性化合物。
Figure GDA0000481687210000521
Figure GDA0000481687210000531
Figure GDA0000481687210000551
Figure GDA0000481687210000581
Figure GDA0000481687210000591
Figure GDA0000481687210000601
Figure GDA0000481687210000611
Figure GDA0000481687210000621
Figure GDA0000481687210000631
Figure GDA0000481687210000651
Figure GDA0000481687210000661
Figure GDA0000481687210000681
Figure GDA0000481687210000691
Figure GDA0000481687210000701
Figure GDA0000481687210000711
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本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心并且因此作为消旋体、消旋混合物、非消旋混合物(scalemic mixture)、以及非对映异构体混合物、连同基本上不含另一种可能的对映异构体或立体异构体的单一对映异构体或单独的立体异构体而出现。如在此使用的，术语“基本上不含其他立体异构体”意指富含这样一种化合物的制剂，该化合物在一个或多个所选择的立构中心处具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％的所选择的立体化学性。术语“富含”意指至少指定百分比的制剂是在一个或多个所选择的立构中心处具有所选择的立体化学性的化合物。获得或合成给定的化合物的单独的对映异构体或立体异构体的方法在本领域中是已知的，并且可以切实可行的应用至最终化合物或起始材料或中间体。
具有化学式I、II以及IIa的化合物还可以包括一个或多个同位素置换。例如，H可以处于任何同位素形式，包括1H，2H(D或氘)以及3H(T或氚)；C可以处于任何同位素形式，包括12C，13C，以及14C；O可以处于任何同位素形式，包括16O以及18O；等。
除非另外指明，当一种披露的化合物通过未指明立体化学性的结构来命名或描绘且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。
本发明的这些化合物还可表示为多种互变异构形式，在这类情况下，本发明清楚地包括在此所描述的这些化合物的所有互变异构形式，即使仅仅单一互变异构形式可被表示(例如，环系统的烷基化可导致多个位点的烷基化，本发明清楚地包括所有此类反应产物)。本发明清楚地包括此类化合物的所有此类异构体形式。本发明清楚地包括在此所描述的这些化合物的所有晶形。
可以方便的或令人希望的制备、纯化、和/或处理该活性化合物的对应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例讨论于Berge(贝尔热)等人，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts(药学上可接受的盐)”J.Pharm.Sci.(《药学科学杂志)》)第66卷，第1-19页中。
例如，如果这种化合物是阴离子的，或具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可以与一种适合的阳离子形成盐。适合的无机阳离子的实例包括，但不限于：碱金属离子，例如Na+和K+；碱土金属阳离子，例如Ca2+和Mg2+；以及其他阳离子，例如Al3+。适合的有机阳离子的实例包括，但不限于：铵离子(即，NH4 +)以及经取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些适合的经取代的铵离子的实例是衍生自以下的那些：乙胺，二乙胺，二环己胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，苄胺，苯基苄胺，胆碱，葡甲胺，以及氨丁三醇，连同氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常见的季铵离子的一个实例是N(CH3)4 +。
如果这种化合物是阳离子的，或具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，那么可以与一种适合的阴离子形成盐。适合的无机阴离子的实例包括，但不限于衍生自以下无机酸的那些：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，亚硫酸，硝酸，亚硝酸，磷酸，以及亚磷酸。
适合的有机阴离子的实例包括，但不限于衍生自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸，乙酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，樟脑磺酸，肉桂酸，柠檬酸，依地酸，乙烷二磺酸，乙烷磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，乙醇酸，羟基马来酸，羟基萘羧酸，羟乙基磺酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，甲烷磺酸，粘酸，油酸，草酸，棕榈的酸，扑酸，泛酸，苯乙酸，苯磺酸，丙酸，丙酮酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，磺胺酸，酒石酸，甲基苯磺酸，以及缬草酸。适合的聚合有机阴离子的实例包括，但不限于衍生自以下聚合酸的那些：鞣酸，羧甲基纤维素。
除非另外说明，一种具体化合物的提及也包括其盐。
组合物和给予途径
在向一位受试者给予之前，可以将在此处所描述的方法中利用的化合物与一种药学上可接受的载体或佐剂一起配制为药学上可接受的组合物。在另一个实施例中，此类药学上可接受的组合物进一步包括处于有效实现疾病或疾病症状(包括在此所描述的那些)的调节的量的额外治疗剂。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与本发明的化合物一起被给予给一位受试者，且不破坏其药理活性，并且当按足以递送该化合物的治疗量的剂量给予时为无毒的载体或佐剂。
可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型例如吐温或其他类似聚合物递送基质的表面活性剂、血清蛋白例如人血清蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精、或化学修饰的衍生物，例如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精)、或其他可溶性衍生物也可以有利地用于增强具有在此所描述的化学式的化合物的递送。
本发明的药物组合物可经口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或经由植入式储药器的形式给予，优选地通过口服给予或通过注射给予。本发明的药物组合物可以含有任何无毒的常规药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节该配制品的pH以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如在此使用的，术语胃肠外包括皮下的，皮内的，静脉内的，肌内的，关节内的，动脉内的，滑膜内的，胸骨内的，鞘内的，病灶内的和颅内的注射或输注技术。
这些药物组合物可以处于无菌可注射制剂的形式，例如，为无菌可注射水性或油性的悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂(例如像，吐温80)和助悬剂进行配制。该无菌可注射制剂也可以是在一种无毒的胃肠外可接受的稀释液或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，为一种在1，3-丁二醇中的溶液。可能用到的可接受的媒介物和溶剂之中，有甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌性非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的非挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物在血管注射剂的制备中是有用的，天然的药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其处于其聚氧乙烯化形态)也是有用的。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释液或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受剂型(例如乳剂和或悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可使用其他常用的表面活性剂例如吐温或司盘和/或其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的类似乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的药物组合物能以任何口服可接受剂型口服给予，这些剂型包括但不限于，胶囊，片剂，乳剂和水性悬浮液，分散体和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服给予有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服给予水性悬浮液和/或乳剂时，可悬浮或溶解于油相中的活性成分与乳化剂和/或助悬剂结合。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还能以用于直肠给予的栓剂形式给予。这些组合物可以通过混合本发明的化合物与适合的无刺激性的赋形剂来制备，该赋形剂在室温时是固体，但在直肠温度时是液体，并且因此将在直肠中熔融以释放这些活性组分。此类物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所希望的治疗涉及通过局部应用容易接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给予是有用的。对于局部应用于皮肤，该药物组合物应该用合适的、含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的软膏进行配制。用于本发明的这些化合物的局部给予的载体包括但不限于：矿物油，液态石油，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可替代地，该药物组合物可以与适合的洗剂和乳膏进行配制，该洗剂和乳膏含有悬浮或溶解于载体(具有适合的乳化剂)中的活性化合物。适合的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物还可以通过直肠栓剂配制品或以适合的灌肠剂配制品形式局部应用于低位肠道。本发明还包括局部透皮贴剂。
本发明的药物组合物可以通过鼻气溶胶或吸入给予。根据药物配制品领域中熟知的技术制备此类组合物并且可以采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用以增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他本领域中己知的增溶剂或分散剂将其制备为盐水溶液。
当本发明的组合物包括具有在此所描述的化学式的化合物与一种或多种额外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物与该额外的药剂两者应以正常给予单一疗法方案中的剂量的约1％至100％之间，并且更优选约5％至95％之间的剂量水平存在。这些额外的药剂可以作为多剂量方案的一部分，与本发明的这些化合物分开给予。可替代地，那些药剂可以是单一剂型的部分，与本发明的这些化合物一起混合在单一组合物中。
在此所描述的这些化合物可以，例如，通过静脉内、动脉内、经皮下(subdermally)、腹膜内、肌内或皮下地(subcutaneously)注射给予；或通过口服、经颊、经鼻、经粘膜、局部、在眼用制剂中或通过吸入给予，剂量范围为从约0.5至约100mg/kg体重，可替代地剂量在1mg与1000mg/剂量之间，每4至120小时给予一次，或根据具体药物的需要。在此的这些方法预期给予有效量的化合物或化合物组合物以实现所希望的或所述的作用。典型地，将从每天约1次至约6次或可替代地以连续输注形式给予本发明的这些药物组合物。此类给予可用作慢性或急性疗法。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体的给予模式而变化。典型的制剂将包含从约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂包含从约20％至约80％的活性化合物。
可能需要低于或高于上述量的剂量。针对任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，这些因素包括所用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给予时间，排泄速率，药物组合，该疾病、病症或症状的严重性和进程，受试者易患该疾病、病症或症状，以及治疗医生的判断。
受试者的病症经改善之后，如果必要的话，可以给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，给予的剂量或频率或两者，作为这些症状的函数，可减至当这些症状已被减轻至所希望水平时保持经改善的病症的水平。然而，一旦疾病症状有任何复发，则受试者就需要基于长期的间歇治疗。
包括具有结构式I、II或IIa的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物的药物组合物可以进一步包括另一种用于治疗癌症的治疗剂。
使用方法
提供了一种用于抑制突变型IDH1活性的方法，该方法包括使对其有需要的受试者与具有结构式I、II或IIa的化合物、在此处的任一实施例中描述的化合物、或其药学上可接受的盐进行接触。在一个实施例中，有待治疗的癌症的特征在于IDH1的突变型等位基因，其中IDH1突变导致受试者中这种酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新的能力。在这个实施例的一个方面中，这种突变型IDH1具有R132X突变。在这个实施例的一个方面中，该R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S以及R132G。在另一个方面中，该R132X突变是R132H或R132C。在又另一个方面中，该R132X突变是R132H。
还提供了对特征在于IDH1的突变型等位基因的存在的癌症进行治疗的方法，这些方法包括以下步骤：向对其有需要的受试者给予(a)具有结构式I、II或IIa的化合物，在此处的任一实施例中描述的化合物，或其药学上可接受的盐；或(b)包括(a)以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施例中，有待治疗的癌症的特征在于IDH1的突变型等位基因，其中IDH1突变导致患者中这种酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新的能力。在这个实施例的一个方面中，该IDH1突变是R132X突变。在这个实施例的另一个方面中，该R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S以及R132G。在另一个方面中，该R132X突变是R132H或R132C。可以通过对细胞样品进行测序以确定在IDH1的氨基酸132处的突变(例如，存在于氨基酸132处的改变的氨基酸)的存在及其特定性质来分析一种癌症。
不被理论所束缚，申请人认为，IDH1的突变型等位基因(其中IDH1突变导致这种酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新的能力)，并且特别是IDH1的R132H突变，不论其细胞性质或在体内的位置，可表征所有类型的癌症的子集。因此，本发明的这些化合物和方法对于治疗其特征在于以下方面的任何类型的癌症是有用的：存在赋予这种活性的IDH1的突变型等位基因并且特别是IDH1R132H或R132C突变。
在这个实施例的一个方面中，通过测量这位受试者中2HG的水平来监测癌症治疗的疗效。典型地，在治疗之前测量2HG的水平，其中升高的水平指示使用具有化学式I的化合物治疗这种癌症。一旦确立升高的水平，就在治疗的过程中和/或治疗结束之后确定2HG的水平以确立疗效。在某些实施例中，仅在治疗的过程中和/或治疗结束之后确定2HG的水平。在治疗的过程中以及治疗之后2HG水平的减少指示有疗效。类似地，在治疗的过程中或治疗之后2HG水平不升高的测定也指示有疗效。典型地，这些2HG测量将与癌症治疗的疗效的其他熟知的测定一起被利用，例如肿瘤和/或其他癌症相关病灶的数目和大小的减少、受试者的总体健康的改善、以及其他与癌症治疗疗效相关的生物标记的改变。
样品中的2HG可以通过LC/MS检测。将该样品与甲醇以80∶20混合，并且在4℃下、在3,000rpm离心20分钟。在LC-MS/MS之前，可以收集生成的上清液并且将其储存在-80℃下，以评价2-羟基戊二酸水平。可以使用多种不同的液相色谱(LC)分离方法。可以通过负电喷射电离(ESI，-3.0kV)将每种方法与以多重反应监测(MRM)模式操作的三重四极质谱仪连接，其中MS参数基于所注入的代谢物标准溶液进行优化。根据以前报道的方法(Luo(罗)等人J ChromatogrA(《色谱法A杂志)》)1147，153-64，2007)的变体，可以通过反相色谱法使用10mM三丁基胺作为水性流动相中的离子对试剂来分离代谢物。一种方法允许TCA代谢物的拆分：t＝0，50％B；t＝5，95％B；t＝7，95％B；t＝8，0％B，其中B是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法特异性针对2-羟基戊二酸，在5分钟内从50％-95％B(如上所述的缓冲液)跑快速线性梯度。如上所述，可以将Synergi Hydro-RP，100mm×2mm，2.1μm颗粒大小(Phenomonex)用作柱。可以通过在已知浓度处将峰面积与纯的代谢物标准品的峰面积进行比较来对代谢物进行定量。可以如描述于例如Munger(孟格)等人Nat Biotechnol(《自然生物技术》)26，1179-86，2008中的从13C-谷氨酰胺进行代谢流研究。
在一个实施例中，直接评估2HG。
在另一个实施例中，对在进行分析方法的过程中形成的2HG的衍生物进行评估。通过举例，这样的一种衍生物可以是在MS分析中形成的衍生物。衍生物可以包括盐加合物(例如Na加合物)，水合变体，或也是盐加合物的水合变体(例如在如MS分析中形成的Na加合物)。
在另一个实施例中，对2HG的代谢衍生物进行评估。实例包括作为2HG的存在的结果而积累或升高、或减少的种类，例如将与2HG(例如R-2HG)相关的戊二酸或谷氨酸。
示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，例如以下提供的这些化合物或其盐加合物：
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以及
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在一个实施例中，这种癌症是一种肿瘤，其中在诊断或治疗时，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变，并且特别是IDH1R132H或R132C突变。
已知IDH1R132X突变发生于如在下表2中所表明的某些类型的癌症中。
表2.与某些癌症相关的IDH突变
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已经在恶性胶质瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、结肠癌、以及血管免疫母细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)中鉴定出IDH1R132H突变。因此，在一个实施例中，使用在此所描述的这些方法治疗患者的神经胶质瘤(glioblastoma)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)或胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)或结肠癌。
因此，在一个实施例中，这种癌症是一种选自表2中列出的任一癌症类型的癌症，并且IDH R132X突变是针对那种具体的癌症类型而列于表2中的IDHR132X突变中的一种或多种。
在用具有结构式I、II或IIa的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物治疗之前和/或之后，在此所描述的治疗方法可以额外地包括不同的评估步骤。
在一个实施例中，在用具有结构式I、II或IIa的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估这种癌症的生长、大小、重量、侵袭性、阶段和/或其他表型的步骤。
在一个实施例中，在用具有化学式I或I-a的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估这种癌症的IDH1基因型的步骤。这可以通过本领域中普通的方法实现，例如DNA测序，免疫分析，和/或2HG的存在、分布或水平的评估。
在一个实施例中，在用具有化学式I或I-a的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括确定受试者中的2HG水平的步骤。这可以通过以下实现：光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI和/或MRS测量；体液的样品分析，例如血清或脊髓液分析；或通过手术材料的分析，例如通过质谱法。
组合疗法
在一些实施例中，在此所描述的这些方法包括向对其有需要的受试者共给予一种第二疗法的额外步骤，例如一种额外的癌症治疗剂或额外的癌症治疗。示例性的额外的癌症治疗剂包括例如化学疗法、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法、以及激素疗法。额外的癌症治疗包括例如：手术，以及放射治疗。以下提供了这些治疗中的每个的实例。
如在此使用的，相对于一种额外的癌症治疗剂，术语“共给予”意指可以将这种额外的癌症治疗剂作为单一剂型(例如本发明的组合物，包括一种本发明的化合物以及一种如上所述的第二治疗剂)的一部分或作为分开的多个剂型与本发明的化合物一起给予。可替代地，这种额外的癌症治疗剂可以在本发明的化合物的给予之前、相继地、或之后给予。在此类组合疗法治疗中，本发明的化合物和一种或多种第二治疗剂两者都是通过常规方法给予。向一位受试者给予包括一种本发明的化合物以及一种第二治疗剂两者的本发明的组合物不排除在治疗过程中，在另一时间向所述受试者分开给予同一治疗剂、任何其他的第二治疗剂或本发明的任何化合物。如在此使用的，相对于一种额外的癌症治疗，术语“共给予”意指这种额外的癌症治疗可以在本发明的化合物的给予之前、相继地、同时地或之后发生。
在一些实施例中，这种额外的癌症治疗剂是一种化疗剂。用于癌症疗法的化疗剂的实例包括例如，抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)，烷基化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、烷基磺酸酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒剂、细胞毒剂、拓扑异构酶抑制剂以及其他)以及低甲基化剂(例如，地西他滨(5-氮杂-脱氧胞苷)、泽布拉恩(zebularine)、异硫氰酸酯、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)、5-氟-2′-脱氧胞苷、5，6-二氢-5-氮杂胞苷以及其他)。示例性药剂包括阿克拉霉素、放线菌素、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨基蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酸酶、阿曲生坦、贝洛替康、蓓萨罗丁、苯达莫司汀、博莱霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、菊欧文氏酶(Crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地西他滨、地美可辛、多西紫杉醇、阿霉素、乙丙昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌氮芥、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟脲嘧啶(5FU)、福替目丁、吉西他滨、卡氮芥糯米纸胶囊剂植入物、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、伊立替康、伊罗夫文、伊沙匹隆、Larotaxel、亚叶酸、脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、氯尼达明、洛莫司汀、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯基嘌呤、美司那、甲氨蝶呤、氨基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、嘧啶亚硝脲、奥利莫森(Oblimersen)、Omacetaxine、奥他赛(Ortataxel)、奥沙利铂、紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、匹杉琼(Pixantrone)、光辉霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫司汀、卢比替康、Sapacitabine、司莫司汀、腺病毒载体定位码基因(Sitimagene ceradenovec)、沙铂(Strataplatin)、链佐星、他拉泊芬、替加氟-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、Tesetaxel、睾内脂、四硝酸酯、噻替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法尼(Tipifarnib)、托泊替康、曲贝替定、三乙撑亚胺苯醌、曲他胺、Triplatin、维甲酸、苏消安、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、维替泊芬、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、佐柔比星、以及在此描述的其他细胞抑制剂或细胞毒素剂。
由于一些药物联用优于单独时的情况，因此通常同时给出两种或更多种药物。通常，两种或更多种化疗剂用作组合化疗。
在一些实施例中，这种额外的癌症治疗剂是一种分化剂。此类分化剂包括维甲酸(例如全反式维甲酸(ATRA)，9-顺式维甲酸，13-反式-维甲酸(13-cRA)以及4-羟基-苯基维甲酰胺(phenretinamide)(4-HPR))；三氧化二砷；组蛋白脱乙酰酶抑制剂HDAC(例如氮杂胞苷(Vidaza)以及丁酸盐(例如，苯基丁酸钠))；混合极性化合物(例如六亚甲基二乙酰胺((HMBA))；维生素D；以及细胞因子(例如集落刺激因子(包括G-CSF和GM-CSF)，以及干扰素类)。
在一些实施例中，这种额外的癌症治疗剂是一种靶向疗法药剂。靶向疗法包括对癌细胞的失调蛋白具有特异性的药剂的使用。小分子靶向疗法药物通常是在癌细胞内的突变蛋白、过表达蛋白或在其他方面关键的蛋白上的酶结构域的抑制剂。最突出的实例是酪氨酸激酶抑制剂，例如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼(Semaxanib)、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼；并且还是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如Alvocidib和Seliciclib。单克隆抗体疗法是另一种策略，其中治疗剂为特异性结合在癌细胞表面上的蛋白质的抗体。实例包括典型地用于乳腺癌的抗-HER2/neu抗体曲妥珠单抗(
Figure GDA0000481687210001071
)，以及典型地用于多种B细胞恶性肿瘤的抗-CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿伦珠单抗、贝伐珠单抗、依决洛单抗、以及吉姆单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素-毒素连接物(Denileukin diftitox)。在一些实施例中，靶向疗法可以与在此所描述的化合物组合使用，例如双胍，例如二甲双胍或苯乙双胍，优选苯乙双胍。
靶向疗法也可包括可结合细胞表面受体或肿瘤周围受侵袭的细胞外基质上的、作为搣归巢装置擵的小肽。与这些肽(例如，RGD)附接的放射性核素最终杀死癌细胞(如果核素在细胞附近衰变的话)。此类疗法的一个实例包括
Figure GDA0000481687210001081
在一些实施例中，这种额外的癌症治疗剂是一种免疫治疗剂。癌症免疫疗法是指被设计为诱导受试者自身免疫系统与肿瘤斗争的一组不同的治疗策略。用于产生对抗肿瘤的免疫反应的现代方法包括浅表性膀胱癌的囊内BCG免疫疗法，以及使用干扰素和其他细胞因子以在肾细胞癌和黑素瘤受试者中诱导免疫反应。
异源造血干细胞移植可以被认为是一种免疫疗法的形式，因为供体的免疫细胞通常将以移植体-对-肿瘤作用来攻击肿瘤。在一些实施例中，免疫治疗剂可以与在此描述的化合物或组合物组合使用。
在一些实施例中，这种额外的癌症治疗剂是一种激素治疗剂。一些癌症的生长可通过提供或阻断某些激素来抑制。激素-敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。除去或阻断雌激素或睾丸素通常是重要的额外疗法。在某些癌症中，激素促效剂例如孕激素类的给予可以具有治疗上的益处。在一些实施例中，激素治疗剂可以与在此描述的化合物或组合物组合使用。
其他可能的额外的治疗形式包括伊马替尼，基因疗法，肽和树突细胞疫苗，合成氯毒索，以及放射性标记药物和抗体。
实例
缩写
anhy.-无水的             EtOH-乙醇
aq.-水性的               EtOAc-乙酸乙酯
min-分钟                 MeOH-甲醇
mL-毫升                  MeCN-乙腈
mmol-毫摩尔              PE-石油醚
mol-摩尔                 THF-四氢呋喃
MS-质谱法                AcOH-乙酸
NMR-核磁共振             HCl-盐酸
TLC-薄层色谱法           H2SO4-硫酸
HPLC-高效液相色谱法      NH4Cl-氯化铵
Hz-赫兹                  KOH-氢氧化钾
δ-化学位移              NaOH-氢氧化钠
J-偶合常数               K2CO3-碳酸钾
s-单峰                   Na2CO3-碳酸钠
D-双峰                   TFA-三氟乙酸
t-三重峰                 Na2SO4-硫酸钠
q-四重峰                 NaBH4-硼氢化钠
m-多重峰                 NaHCO3-碳酸氢钠
br-宽峰                  LiHMDS-六甲基二硅基胺基锂
qd-双峰的四重峰          NaHMDS-六甲基二硅基胺基钠
dquin-五重峰的双峰       LAH-氢化铝锂
dd-双峰的双峰
dt-三重峰的双峰
CHCl3-氯仿
DCM-二氯甲烷
DMF-二甲基甲酰胺
Et2O-二乙醚
NaBH4-硼氢化钠
LDA-二异丙基氨基锂
Et3N-三乙胺
DMAP-4-(二甲氨基)吡啶
DIPEA-NN-甲二异丙基乙胺
NH4OH-氢氧化铵
EDCI-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HOBt-1-羟基苯并三唑
HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲
BINAP-2,2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基
在以下实例中，试剂购自商业来源(包括Alfa公司，Acros公司，SigmaAldrich(西格玛奥德里奇公司)，TCI公司以及Shanghai Chemical ReagentCompany(上海化学试剂公司))，并且不用进一步纯化而使用。在Ez提纯器III上使用具有200-300筛目的硅胶颗粒的柱进行快速色谱。分析和制备薄层色谱法平板(TLC)是HSGF254(0.15-0.2mm厚度，中国上海安邦公司(Shanghai Anbang Company，China))。在Brucker AMX-400NMR(布鲁克尔公司(Brucker)，瑞士)上获得核磁共振(NMR)光谱。化学位移报道为从四甲基硅烷起低场的百万分之几(ppm，δ)。用来自Waters LCT TOF质谱仪(沃特斯公司(Waters)，USA)的电喷射电离(ESI)进行质谱。在安捷伦(Agilent)1200液相色谱上记录HPLC色谱(安捷伦，USA，柱：Ultimate4.6mm×50mm，5μm，流动相A：水中的0.1％甲酸；流动相B：乙腈)。在Initiator2.5微波合成仪(Initiator2.5Microwave Synthesizer)(Biotage，瑞典)上运行微波反应。
对于在本节中披露的示例性化合物而言，立体异构体(例如，(R)或(S)立体异构体)的说明指示那种化合物的制备，这样使得该化合物在特定的立构中心处以至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％富集。
实例1(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈的制备。根据以下一般方案1制备(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(7，其中R1a是氢；m是1；R3是3-甲基；并且R8是甲氧乙基)。
方案1：
步骤A：1-(二甲氨基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮(2)。向150mL无水DMF中的可商购的3-甲基丁-2-酮(1；8.613g，100mmol)的溶液中添加可商购的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(29.80g，250mmol)。将生成的混合物在100℃下搅拌夜。在除去DMF以及过量的乙缩醛之后，获得作为粗产物的14g的标题化合物并且不用进一步纯化而用于随后反应中。1H NMR
Figure GDA0000481687210001112
7.57(d，J＝12.8Hz，1H)，5.05(d，J＝12.5Hz，1H)，2.80-3.10(m，6H)，2.56(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.06-1.14(m，6H)。
步骤B：6-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(3)。用具有0.7mL的乙酸、1.8mL的H2O、以及使得缓冲溶液呈碱性的足够哌啶的预混合缓冲溶液处理24mL的H2O中的8.8g的1-(二甲氨基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮(2；62mmol)以及5.3g的可商购的氰基乙酰胺(62mmol)。将生成的溶液回流2小时并且LC-MS显示所希望的产物的形成。在冷却至室温之后，用冰乙酸酸化该混合物，并且形成棕淡黄色沉淀。用H2O洗涤该滤饼并且风干，以给出6.5g的标题化合物。
MS(ES)M+H预期是163.1，发现是163.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001113
12.51(br.s.，1H)，7.96-8.18(m，1H)，6.24(d，J＝7.5Hz，1H)，2.83(spt，J＝6.9Hz，1H)，1.19(s，29H)，1.17(s，3H)。
步骤C：5-溴-6-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(4)。在室温下，向在50mL的DCE中的2-羟基-6-异丙基烟腈(3；3.0g，19mmol)的溶液中添加NBS(5g，28mmol)。然后，在回流下，将该反应混合物加热3小时。在LC-MS显示反应完成以后，将该混合物冷却至室温并且倾倒在水中并且用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱(4％MeOH/DCM)给出呈棕色固体的3.9g标题化合物。MS(ES)M+H预期是241.0，发现是240.9。1H NMR
Figure GDA0000481687210001121
12.58(br.s.，1H)，8.38(s，1H)，3.25-3.32(m，1H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)。
步骤D：5-溴-3-氰基-6-异丙吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(5)。向在20mL二氯甲烷中的5-溴-2-羟基-6-异丙基烟腈(4；2.0g，8mmol)的溶液中添加DMAP(100mg，0.8mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)。将该混合物在冰水浴中冷却至0℃，并且通过注射器逐滴添加三氟甲磺酸酐(2.82g，10mmol)。将生成的反应混合物在0℃下搅拌30min，之后允许将它加温至室温，并且再搅拌2小时。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且通过柱色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出2.8g的标题化合物。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001122
8.22(s，1H)，3.57(spt，J＝6.7Hz，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤E：(R)-5-溴-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪1-基)烟腈(6)。使悬浮于5mL MeCN中的以上的三氟甲磺酸酯5(1.68g，4.5mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(770mg，6.77mmol)、以及三乙胺(1.9mL，13.5mmol)的混合物在175℃下，经受45min微波应。在将该混合物在真空中浓缩之后，将残余物通过柱色谱法(10％DCM/MeOH)进行纯化，以给出0.91g呈浅淡黄色固体的标题化合物。MS(ES)M+H预期是323.1，发现是323.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001123
7.79(s，1H)，4.35-4.40(m，0.5H)，4.32-4.35(m，1H)，4.30(t，J＝2.4Hz，0.5H)，3.37-3.45(m，1H)，3.08-3.13(m，0.5H)，3.05-3.08(m，1H)，3.04(d，J＝2.5Hz，0.5H)，2.96-3.01(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，1.21(dd，J＝6.8，0.8Hz，6H)，1.13(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤F：(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(7)。向25mL的圆底烧瓶中添加(R)-5-溴-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(6；680mg，2.1mmol)，3-甲氧基丙酸(438mg，4.2mmol)，HATU(1.6g，4.2mmol)，DIPEA(1.1mL，6.31mmol)以及5mL的二氯甲烷。将生成的反应混合物在室温下搅拌4小时，直到TLC显示该反应完成。在用饱和NaHCO3、盐水洗涤以后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法纯化(20％EtOAc/石油醚)给出550mg呈浅淡黄色固体的标题化合物。MS(ES)M+H预期是409.1，发现是409.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001132
7.83(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.19-4.39(m，3H)，3.76-3.85(m，0.5H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，1.5H)，1.25(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.21-1.23(m，3H)，1.19-1.21(m，3H)。
通过根据方案1的类似步骤，并且(1)将步骤E中的(R)-2-甲基哌嗪用可选择地经取代的或未取代的哌嗪替代；和/或(2)将步骤F中的3-甲氧基丙酸用替代性酸替代来制备其他中间体7。
实例2(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈的制备。根据以下一般方案2制备(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(17；其中R1a是氢；R2是环丙基；m是1；R3是3-甲基；并且R8是甲氧乙基)。
方案2：
Figure GDA0000481687210001131
步骤L：1-环丙基-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(12)。向200mL无水DMF中的可商购的1-环丙基乙酮(11；8.584g，100mmol)的溶液中添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(29.80g，250mmol)。将生成的混合物在100℃下搅拌过夜。在除去DMF以及过量的乙缩醛之后，获得作为粗产物的13.9g标题化合物并且不用进一步纯化而用于随后反应中。1H NMR(氯仿-d)δ7.56(d，J＝12.8Hz，1H)，5.20(d，J＝12.5Hz，1H)，2.78-3.08(m，6H)，1.79(tt，J＝7.9，4.5Hz，1H)，0.94-1.04(m，2H)，0.67-0.80(m，2H)。
步骤M：6-环丙基-2-羟基烟腈(13)。用具有0.33mL乙酸、0.82mL H2O、以及使得溶液呈碱性的足够量哌啶的预混合缓冲溶液处理10mL H2O中的3.532g1-环丙基-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮12和2.032g氰基乙酰胺。将生成的溶液回流2小时并且LC-MS显示所希望的产物13的形成。在冷却至室温之后，用冰乙酸酸化该混合物，并且形成棕淡黄色沉淀。将该深棕色淤浆进行过滤并且用H2O洗涤该滤饼并且风干，以给出1.30g的标题化合物。MS(ES)M+H预期是161.1，发现是161.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001141
13.60(br.s.，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，5.91(d，J＝7.8Hz，1H)，1.96-2.12(m，1H)，1.29-1.36(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)。
步骤N：5-溴-6-环丙基-2-羟基烟腈(14)。在室温下，向在5mL DCE中的6-环丙基-2-羟基烟腈(13；0.32g，2.0mmol)的溶液中添加NBS(0.534g，3.0mmol)。在回流下，将该反应混合物加热3小时。在LC-MS显示反应完成以后，将该反应混合物冷却至室温并且倾倒进水中。在用二氯甲烷(3×5mL)萃取以后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(4％MeOH/DCM)给出0.45g的14。MS(ES)M+H预期是239.0，发现是238.9。1H NMR
Figure GDA0000481687210001142
8.49-8.72(br.s.，1H)，7.93(s，1H)，2.23-2.34(m，1H)，1.36-1.42(m，2H)，1.29-1.36(m，2H)。
步骤O：5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基三氟甲腈酸酯(15)。向在10mL二氯甲烷中的5-溴-6-环丙基-2-羟基烟腈(14；0.45g，1.882mmol)的溶液中添加DMAP(23.2mg，0.19mmol)和三乙胺(0.247g，2.45mmol)。将该混合物在冰水浴中冷却至0℃，并且经由注射器逐滴添加三氟甲酸酐(0.69g，2.45mmol)。将生成的反应混合物在0℃下搅拌30min，之后允许将它温至室温，并且再搅拌2小时。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且通过柱色谱法(20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出537mg的15。1H NMR
Figure GDA0000481687210001151
8.14-8.19(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，1.30(dt，J＝7.8，3.1Hz，2H)，1.21-1.27(m，2H)。
步骤P：(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(16)。使悬浮于5mL的MeCN中的以上的三氟甲磺酸酯15(1.68g，4.6mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(790mg，6.9mmol)、以及三乙胺(1.9mL，13.8mmol)的混合物在175℃下，经受60min微波反应。在将该混合物在减压下进行浓缩之后，将残余物在乙酸乙酯与水之间进行萃取。然后，将合并的有机层用水性NaHCO3、盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，以给出1.26g的粗品16。MS(ES)M+H预期是321.1，发现是321.2。1H NMR7.78(s，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.09-3.14(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，2.96-3.00(m，2H)，2.71(dd，J＝12.9，10.2Hz，1H)，2.42-2.52(m，1H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H)，1.08(s，，2H)，1.07(d，J＝3.8Hz，2H)。
步骤Q：(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(17)。向25mL的圆底烧瓶中添加(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(16；1.26g，3.9mmol)，3-甲氧基丙酸(0.74mL，7.8mmol)，HATU(2.98g，7.8mmol)，DIPEA(2mL，11.76mmol)以及10mL的二氯甲烷。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜，直到TLC显示该反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3和盐水进行洗涤。然后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法纯化(30％EtOAc/石油醚)给出1.28g呈白色固体的标题化合物。MS(ES)M+H预期是407.1，发现是407.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001154
7.78-7.85(m，1H)，4.82-4.92(m，0.5H)，4.50(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.18-4.21(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，3.75-3.82(m，0.5H)，3.70-3.75(m，2H)，3.45-3.55(m，0.5H)，3.36(s，3H)，3.15-3.27(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.25(d，J＝2.5Hz，1.5H)，1.09(d，J＝3.5Hz，2H)，1.08(s，2H)。
根据方案2通过(1)将步骤P中的(R)-2-甲基哌嗪用可选择地经取代或未取代的哌嗪替代；和/或(2)将步骤Q中的3-甲氧基丙酸用替代性酸替代来类似地制备其他中间体17。
实例3(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈的制备。
根据以下一般方案3制备(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(28；其中R1a是甲基；R2是环丙基；m是1；R3是3-甲基；并且R8是甲氧乙基)。
方案3：
步骤Aa：6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟腈(24)。向在400mL EtOH中的乙酸铵(140g，1.82mol)的悬浮液中依次添加可商购的1-环丙基乙酮(22；22.5mL，22.7mmol)，乙醛(21；10g，22.7mmol)，以及氰乙酸乙酯(23；24.2mL，22.7mmol)。将生成的混合物在回流温度下搅拌2小时并且随后在室温下搅拌过夜。在LC-MS显示形成所希望的产物以后，在减压下去除溶剂。快速柱色谱法(10％MeOH/DCM)给出1.3g呈白色固体的24。MS(ES)M+H预期是175.1，发现是175.1。1H NMR
Figure GDA0000481687210001162
12.36(br.s.，1H)，5.93(s，1H)，2.26(s，3H)，1.81-1.91(m，1H)，1.06-1.14(m，2H)，0.91-0.95(m，2H)。
步骤Bb：5-溴-6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟腈(25)。在室温下，向在10mL的DCE中的6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟腈(24；2.6g，15mmol)溶液中添加NBS(4g，22.5mmol)。然后，在回流下，将该反应混合物加热3小时。在LC-MS显示反应完成以后，将该混合物冷却至室温并且倾倒在水中并且用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(4％MeOH/DCM)给出呈棕色固体的4g的25。MS(ES)M+H预期是253.0，发现是253.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001171
2.68(s，3H)，1.79-1.88(m，1H)，1.03-1.09(m，2H)，0.93-1.01(m，2H)。
步骤Cc：5-溴-3-氰基-6-环丙基-4-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(26)。向在20mL的二氯甲烷中的5-溴-2-羟基-6-异丙基烟腈(25；4.0g，14.6mmol)溶液中添加DMAP(178mg，1.46mmol)和三乙胺(2.5mL，17.5mmol)。将该混合物在冰水浴中冷却至0℃，并且通过注射器逐滴添加三氟甲磺酸酐(3.7mL，21.9mmol)。将生成的反应混合物在0℃下搅拌30min，然后允许将其加温至室温并且搅拌过夜。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且通过柱色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出1.66g的26。1H NMR
Figure GDA0000481687210001172
2.70(s，3H)，2.16-2.20(m，1H)，1.23-1.25(m，2H)，1.19-1.22(m，2H)。
步骤Dd：(R)-5-溴-6-环丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪7-基)烟腈(27)。使悬浮于5mL的MeCN中的以上的三氟甲磺酸酯26(1.66g，4.3mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(738mg，6.46mmol)、以及三乙胺(1.8mL，12.9mmol)的混合物在150℃下，经受1小时微波反应。减压下去除溶剂以后，将残余物在EtOAc与水之间进行萃取。然后，将有机层用饱和水性NaHCO3和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。快速柱色谱法(10％DCM/MeOH)给出330mg呈浅淡黄色固体的27。MS(ES)M+H预期是335.1，发现是335.2。1HNMR
Figure GDA0000481687210001173
4.08-4.16(m，0.5H)，4.05-4.08(m，1H)，4.01-4.04(m，0.5H)，2.99-3.08(m，1H)，2.97(d，J＝8.8Hz，2H)，2.88-2.95(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.55-2.57(m，3H)，1.77(br.s.，1H)，1.12(s，1.5H)，1.10(s，1.5H)，1.05-1.09(m，2H)，1.00-1.05(m，2H)。
步骤Ee：(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(28)。向50mL的圆底烧瓶中添加(R)-5-溴-6-环丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(27；1.12g，3.34mmol)，3-甲氧基丙酸(0.63mL，6.68mmol)，HATU(2.54g，6.68mmol)，DIPEA(3.8g，10mmol)以及10mL的二氯甲烷。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜，直到TLC显示该反应完成。在将该反应混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤以后，将有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。快速柱色谱法(20％EtOAc/石油醚)给出1.7g呈淡黄色固体的28。MS(ES)M+H预期是421.1，发现是421.3。1H NMR
Figure GDA0000481687210001183
4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.22(br.s.，0.5H)，3.95-4.13(m，2H)，3.78(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝5.9Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.07-3.24(m，1.5H)，2.90-3.06(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，2.60(s，3H)，2.52-2.63(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，1.37(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.27(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.09(s，2H)，1.05-1.08(m，2H)。
根据方案3通过(1)将步骤Dd中的(R)-2-甲基哌嗪用可选择地经取代或未取代的哌嗪替代；和/或(2)将步骤Ee中的3-甲氧基丙酸用替代性酸替代来类似地制备其他中间体28。
实例4(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-烟腈(化合物189)的制备。
使悬浮于1mL DMF中的来自实例1的溴化物7(26mg，0.06mmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(17mg，0.089mmol)，Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)，以及K2CO3(16mg，0.119mmol)的混合物在150℃下，经受45min微波反应。反应以后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，并且将残余物通过柱色谱法进行纯化，以给出19mg呈淡黄色油状物的化合物189。MS(ES)M+H预期是475.2，发现是475.1。1H NMRδ7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.44(d，J＝12.3Hz，1H)，4.32-4.39(m，1H)，4.28(br.s.，0.5H)，3.83(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.68-3.79(m，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.36(br.s.，0.5H)，3.33(br.s.，0.5H)，3.10-3.28(m，1.5H)，3.07(dt，J＝13.3，1Hz，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)。
使用任何中间体7(方案1)、17(方案2)、或28(方案3)作为起始材料来类似地制备以下列举的其他具有化学式II的化合物(其中R1b是芳基或杂芳基；并且R2是异丙基或环丙基)。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟腈(化合物185)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001191
δ7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，6.48-6.55(m，1H)，4.86-4.96(m，1H)，4.43-4.59(m，2H)，4.38(dt，J＝13.3，2.0Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.46(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，3.28(td，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.07(quin，J＝6.7Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(dd，J＝6.7，1.6Hz，6H)。LC-MS：m/z483.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟腈(化合物187)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001192
δ7.76(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，6.56-6.63(m，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.45(d，J＝13.1Hz，1H)，4.35-4.42(m，2H)，3.42-3.64(m，1H)，3.31-3.41(m，1H)，3.18(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.07(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(dd，J＝6.7，1.9Hz，6H)。LC-MS：m/z483.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-(苯硫-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟腈(化合物188)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001193
δ7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，6.95-7.00(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，4.95(br.s.，0.5H)，4.59(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.19-4.48(m，3H)，3.89-4.06(m，2H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.57(t，J＝11.3Hz，0.5H)，3.20-3.38(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，1.35(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z513.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-间甲苯基烟腈(化合物190)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001194
δ7.60(s，1H)，7.51(d，J＝1.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01-7.09(m，3H)，6.51(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.52(d，J＝13.3Hz，1H)，4.42(d，J＝13.8Hz，1H)，4.30-4.37(m，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.41(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.24(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，3.15(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)，1.15(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H)。LC-MS：m/z429.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-间甲苯基烟腈(化合物191)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001204
δ7.75(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(t，J＝1.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00-7.08(m，2H)，6.59(d，J＝1.0Hz，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.20-4.50(m，3H)，3.41-3.61(m，1H)，3.32(dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，3.08-3.19(m，2H)，2.40(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.19(m，6H)。LC-MS：m/z429.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-(苯硫-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-间甲苯基烟腈(化合物192)。
1H NMRδ7.59(s，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，6.89-6.99(m，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.58(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.33-4.43(m，1H)，4.19-4.33(m，2H)，3.90-4.05(m，2H)，3.80(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.17-3.33(m，1H)，3.10-3.17(m，1H)，2.99-3.10(m，1H)，2.40(s，3H)，1.36(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z459.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-间甲苯基烟腈(化合物193)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001203
δ7.60(s，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.30-4.44(m，2H)，4.19-4.30(m，1H)，3.81(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.71-3.78(m，2H)，3.52-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.24-3.36(m，1H)，3.10-3.23(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.40(s，3H)，1.41(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z421.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟腈(化合物195)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001211
δ7.67-7.84(m，3H)，7.57-7.64(m，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.84(d，J＝13.6Hz，1H)，4.49-4.69(m，2H)，3.81-4.22(m，1H)，3.22-3.57(br.s.，3H)，3.07(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.19-2.38(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88-1.05(m，6H)。LC-MS：m/z511.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(3-异丙基-4-(2-(苯硫-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟腈(化合物196)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001212
δ7.64-7.75(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，7.37-7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(ddd，J＝4.8，3.2，1.3Hz，1H)，6.87-7.02(m，2H)，4.68-4.82(m，1.5H)，4.35-4.54(m，1.5H)，3.81-4.11(m，3H)，3.63(d，J＝10.3Hz，0.5H)，3.37-3.53(m，0.5H)，3.08-3.20(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，2.18-2.32(m，0.5H)，2.04-2.17(m，0.5H)，1.17(dd，J＝6.7，3.6Hz，3H)，1.13(d，J＝6.5Hz，3H)，1.08(dd，J＝11.0，6.5Hz，3H)，0.87-0.93(m，1.5H)，0.85(d，J＝6.8Hz，1.5H)。LC-MS：m/z541.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基2-(3-异丙基4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟腈(化合物197)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001214
δ7.66-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，4.68-4.84(m，1.5H)，4.47-4.5(s，1.5H)，3.88(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.69-3.82(m，2H)，3.61(d，J＝10.3Hz，0.5H)，3.42-3.52(m，0.5H)，3.38(d，J＝2.8Hz，3H)，3.12-3.27(m，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.90-3.02(m，0.5H)，2.53-2.83(m，2H)，2.17-2.30(m，0.5H)，1.98-2.16(m，0.5H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(dd，J＝6.5，2.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.85(d，J＝6.8Hz，1.5H)。LC-MS：m/z407.4(M+H)+。
(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物199)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001213
δ7.58(s，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.08-7.16(m，2H)，6.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.41(d，J＝13.1Hz，1H)，4.36(d，J＝13.1Hz，1H)，4.20-4.28(d，J＝13.6Hz，1H)，3.39-3.59(m，1H)，3.25-3.37(m，1H)，3.03-3.18(m，2H)，2.41(s，3H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，1.14(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H)。LC-MS：m/z447.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-间甲苯基烟腈(化合物200)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001221
δ7.58(s，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，2H)，7.17-7.24(m，1H)，7.08-7.16(m，2H)，6.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.41(d，J＝13.1Hz，1H)，4.36(d，J＝13.1Hz，1H)，4.20-4.28(d，J＝13.6Hz，1H)，3.39-3.59(m，4H)，3.25-3.37(m，4H)，3.03-3.18(m，8H)，2.41(s，11H)，1.41(d，J＝6.5Hz，11H)，1.14(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H)。LC-MS：m/z443.3(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基）苯基)-烟腈(化合物201)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001222
δ7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.64(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.32(m，1H)，6.35-6.42(m，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.34-4.53(m，2H)，4.20-4.34(m，1H)，3.48(d，J＝4.8Hz，1H)，3.28-3.40(m，1H)，3.16(td，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.00-3.11(m，1H)，2.41(s，3H)，1.38-1.48(m，3H)，1.16(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H)。LC-MS：m/z497.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-5-(4-异丙苯基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物202)。
1H NMR7.58-7.65(m，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，3H)，7.11-7.20(m，2H)，6.37(d，J＝2.0Hz，1H)，4.59-4.68(br.s.，1H)，4.30-4.43(m，2H)，4.19(br.s.，1H)，3.40-3.54(m，1H)，3.30(dd，J＝12.8，3.0Hz，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，2.96(spt，J＝6.9Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.39-1.45(m，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)，1.15(dd，J＝6.8，3.0Hz，6H)。LC-MS：m/z471.3(M+H)+。
(R)-5-(呋喃-3-基)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物203)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001225
δ7.64(s，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，6.45(d，J＝0.8Hz，1H)，6.36(d，J＝1.8Hz，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.39(d，J＝13.1Hz，1H)，4.34(d，J＝13.1Hz，1H)，4.18-4.26(br.s.，1H)，3.38-3.56(m，1H)，3.22-3.35(m，2H)，3.11(td，J＝12.6，3.4Hz，1H)，2.36-2.47(m，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.18(dd，J＝6.7，1.6Hz，6H)。LC-MS：m/z419.2(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(呋喃-3-基)-6-异丙基烟腈(化合物204)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001231
δ7.72-7.77(m，1H)，7.64(s，1H)，7.50(t，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.47(m，2H)，6.58(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，6.45(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.73(br.s.，1H)，4.38(s，1H)，4.41(s，1H)，4.31(t，J＝2.1Hz，1H)，4.35(t，J＝2.0Hz，1H)，3.48(br.s.，1H)，3.32(dd，J＝9.9，3.1Hz，1H)，3.24-3.30(m，1H)，3.14(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.19(dd，J＝6.8，1.0Hz，6H)。LC-MS：m/z405.2(M+H)+。
(R)-5-(呋喃-3-基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物205)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001233
δ7.63(s，1H)，7.50(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.47(m，1H)，6.44(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.38(dd，J＝12.2，2.1Hz，1H)，4.17-4.35(m，2H)，3.80(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.74(t，J＝6.5Hz，2H)，3.51-3.62(m，0.5H)，3.36-3.39(m，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.06-3.17(m，1H)，2.64-2.80(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z397.2(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(4-异丙苯基)烟腈(化合物206)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001232
δ7.72-7.77(m，1H)，7.61(s，1H)，7.46(t，J＝1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12-7.19(m，2H)，6.59(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.39(d，J＝13.3Hz，1H)，4.33(dt，J＝13.2，1.9Hz，2H)，3.49(br.s.，1H)，3.32(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，3.08-3.23(m，2H)，2.96(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)，1.15(dd，J＝6.5，2.3Hz，6H)。LC-MS：m/z457.2(M+H)+。
(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物207)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001241
δ7.58(s，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.08-7.16(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.40(dd，J＝12.2，1.9Hz，1H)，4.19-4.35(m，2H)，3.82(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.69-3.78(m，2H)，3.53-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z425.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-5-(4-异丙苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物208)。
1H NMRδ7.59-7.65(m，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.14-7.22(m，2H)，4.95(br.s.，0.5H)，4.58(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.37-4.44(m，1H)，4.22-4.37(m，2H)，3.83(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.70-3.80(m，2H)，3.55-3.67(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.33(t，J＝12.3Hz，1H)，3.15-3.25(m，2H)，2.98(quin，J＝6.9Hz，1H)，2.67-2.83(m，1H)，2.55-2.67(m，1H)，1.43(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.34(m，1.5H)，1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z449.2(M+H)+。
(R)-5-(苯并呋喃-2-基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物209)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001244
δ8.12(s，1H)，7.61(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.32(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.78-6.88(m，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.38-4.64(m，2H)，4.27(br.s.，0.5H)，3.83(d，J＝12.8Hz，1H)，3.75(br.s.，2H)，3.55(quin，J＝6.7Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.08-3.29(m，2H)，2.66-2.83(m，1H)，2.60(br.s.，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.33(br.s.，1.5H)，1.28(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z447.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟腈(化合物210)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001243
δ9.23-9.28(m，1H)，8.69(s，2H)，7.62(s，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝9.5Hz，0.5H)，4.37-4.53(m，2H)，4.29(br.s.，0.5H)，3.84(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.68-3.79(m，2H)，3.52-3.64(m，0.5H)，3.40-3.46(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.20-3.32(m，1H)，3.16(d，J＝9.5Hz，1H)，2.93-3.04(m，1H)，2.65-2.78(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.19(dd，J＝6.7，1.1Hz，6H)。LC-MS：m/z409.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(萘-2-基)烟腈(化合物211)。
1H NMRδ7.83-7.97(m，3H)，7.66-7.77(m，2H)，7.49-7.60(m，2H)，7.36(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.57(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.8Hz，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.27(br.s.，1H)，3.83(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.69-3.79(m，2H)，3.54-3.65(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，2.66-2.83(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，1.42(d，J＝7.3Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z457.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基-5-(3-甲氧苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物212)。
1H NMRδ7.61(s，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74-6.79(m，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.39(d，J＝13.6Hz，1H)，4.21-4.34(m，2H)，3.84(s，3H)，3.79(d，J＝8.0Hz，0.5H)，3.70-3.77(m，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.26-3.36(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.41(d，J＝1.5Hz，4H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.10-1.19(m，6H)。LC-MS：m/z437.1(M+H)+。
(R)-2-异丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物213)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001253
δ8.69(d，J＝5.3Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.22(d，J＝5.5Hz，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝9.8Hz，0.5H)，4.34-4.51(m，2H)，4.28(br.s.，1H)，3.83(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.68-3.79(m，2H)，3.58(t，J＝11.0Hz，0.5H)，3.38(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.03-3.14(m，1H)，2.65-2.83(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z408.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-2-(4-(3-甲氟基丙酰基)-3-甲基哌嗪1-基)烟腈(化合物214)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001261
δ7.59(s，1H)，7.11-7.20(m，2H)，6.92-7.01(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.37(d，J＝12.5Hz，1H)，4.29(d，J＝13.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.81(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.75(br.s.，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.31(t，J＝13.2Hz，1H)，3.11-3.20(m，2H)，2.66-2.82(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.41(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.31(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z437.3(M+H)+。
(R)-5-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物215)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001262
δ7.58(s，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.40(d，J＝12.8Hz，1H)，4.21-4.36(m，2H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.69-3.78(m，2H)，3.53-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，3.11-3.23(m，1H)，3.02-3.11(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z441.1(M+H)+。
5-(4-乙基苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物216)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001263
δ7.60(s，1H)，7.27(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.38(d，J＝12.3Hz，1H)，4.30(d，J＝12.3Hz，2H)，3.81(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.75(br.s.，2H)，3.51-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.31(t，J＝13.6Hz，1H)，3.12-3.22(m，2H)，3.10(d，J＝14.3Hz，0.5H)，2.77(br.s.，0.5H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，2.61(br.s.，1H)，1.41(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.32(br.s.，1.5H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z435.3(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(萘-1-基)烟腈(化合物217)。
1H NMRδ7.92(t，J＝7.4Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，4.96(br.s.，0.5H)，4.59(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.45(d，J＝13.3Hz，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.30(br.s.，1H)，3.85(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.70-3.81(m，2H)，3.55-3.67(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.07-3.27(m，2H)，2.67-2.76(m，2H)，2.53-2.66(m，1H)，1.45(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.36(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.06(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z457.3(M+H)+。
(R)-5-(3-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物218)。
1H NMRδ7.56-7.61(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.5Hz，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.26(br.s.，1H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.68-3.78(m，2H)，3.53-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.50-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z441.2(M+H)+。
(R)-5-(3，4-二甲基苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪1-基)烟腈(化合物220)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001272
δ7.58(s，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.32-4.42(m，1H)，4.29(d，J＝12.8Hz，1H)，3.78-3.85(m，0.5H)，3.71-3.77(m，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.24-3.35(m，1H)，3.17(dt，J＝13.3，6.7Hz，2H)，3.01-3.12(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.31(d，J＝3.0Hz，6H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z435.4(M+H)+。
(R)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物221)。
1H NMRδ7.58(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.89(dd，J＝5.8，1.3Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.21-4.45(m，3H)，3.81(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.70-3.77(m，2H)，3.52-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.26-3.37(m，1H)，3.10-3.18(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.33(d，J＝1.5Hz，3H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z439.4(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基烟腈(化合物222)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001281
δ7.56-7.61(m，1H)，7.35-7.39(m，3H)，7.21-7.25(m，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.5Hz，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.26(br.s.，1H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.68-3.78(m，2H)，3.53-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.50-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z407.4(M+H)+。
(R)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物223)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001282
δ7.61(s，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，4.88-4.96(m，0.5H)，4.55(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.18-4.46(m，3H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.78-3.86(m，0.5H)，3.71-3.78(m，2H)，3.52-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.31(t，J＝10.8Hz，1H)，3.10-3.22(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.33(s，1.5H)，1.28(s，1.5H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z467.3(M+H)+。
(R)-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙基2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物224)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001283
δ7.57(s，1H)，6.83-6.90(m，1H)，6.64-6.73(m，2H)，6.02(s，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.20-4.43(m，3H)，3.81(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.25-3.36(m，1H)，3.10-3.22(m，2H)，2.64-2.80(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z451.3(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-2基)-5-(3-(三氟甲氟基)苯基)烟腈(化合物230)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001284
7.58-7.63(m，1H)，7.42-7.51(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.18(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.27-4.46(m，3H)，3.78-3.88(m，0.5H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.29-3.36(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，3.07(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z491.3(M+H)+。
(R)-5-(3-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物231)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001291
7.59(s，1H)，7.39(td，J＝8.0，6.1Hz，1H)，7.05-7.13(m，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(dt，J＝9.4，2.1Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.26-4.45(m，3H)，3.82(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.75(t，J＝6.1Hz，2H)，3.51-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.27-3.35(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，3.09-3.14(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.60(t，J＝5.9Hz，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z443.3(M+H)+。
(R)-6-异丙基2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟腈(化合物232)。
1H NMR7.59(s，1H)，7.27(s，4H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.49-4.61(m，0.5H)，4.26-4.47(m，3H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.72-3.77(m，2H)，3.51-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28-3.36(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，3.08(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.60(t，J＝5.9Hz，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z491.3(M+H)+。
(R)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物233)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001295
7.59(s，1H)，7.27(s，4H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.49-4.61(m，0.5H)，4.26-4.47(m，3H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.72-3.77(m，2H)，3.51-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28-3.36(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，3.08(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.60(t，J＝5.9Hz，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z465.3(M+H)+。
(R)-6-异丙基-5-(异喹啉-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物234)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001301
9.33(s，1H)，8.37(s，1H)，8.06-8.16(m，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，4.96(br.s.，0.5H)，4.58(br.s.，0.5H)，4.31-4.54(m，3H)，3.86(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.76(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56-3.67(m，0.5H)，3.42(d，J＝3.8Hz，1H)，3.36-3.40(m，3H)，3.08-3.33(m，1H)，2.65-2.78(m，2H)，2.54-2.64(m，1H)，1.44(d，J＝4.5Hz，1.5H)，1.35(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.05-1.11(m，6H)。LC-MS：m/z458.2(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物219)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001303
7.57(s，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.27(s，1H)，7.10-7.18(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.07-4.33(m，3H)，3.77-3.84(m，0.5H)，3.71-3.76(m，2H)，3.48-3.60(m，0.5H)，3.36-3.41(m，3H)，3.25(t，J＝10.4Hz，1H)，3.06-3.18(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.12-1.18(m，2H)，0.91-0.97(m，2H)。LC-MS：m/z423.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基）-5-间甲苯基烟腈(化合物225)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001305
7.59(s，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.14-7.22(m，3H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.80-4.36(m，3H)，3.80(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.19-3.29(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，2.41(s，3H)，2.03-2.13(m，1H)，1.39(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.11-1.17(m，2H)，0.89-0.97(m，2H)。LC-MS：m/z419.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟腈(化合物226)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001307
7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，4.82-4.95(m，0.5H)，4.53(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.17-4.39(m，3H)，3.80(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49-3.62(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.24-3.33(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝3.5Hz，1.5H)，1.14-1.20(m，2H)，0.93-0.99(m，2H)。LC-MS：m/z473.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟腈(化合物227)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001311
7.58(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.30(s，1H)，7.28(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝11.5Hz，0.5H)，4.12-4.34(m，3H)，3.81(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.55(t，J＝11.4Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.26(br.s.，1H)，3.11(br.s.，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.58(d，J＝5.8Hz，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.38(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.28(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.13-1.18(m，2H)，0.93-0.99(m，2H)。LC-MS：m/z489.2(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-烟腈(化合物228)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001313
7.60(s，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(br.s.，1H)，7.21-7.26(m，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.17-4.36(m，3H)，3.77-3.86(m，0.5H)，3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.51-3.62(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.28(t，J＝8.9Hz，1H)，3.12(d，J＝10.8Hz，1H)，2.64-2.80(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.35-1.42(m，1.5H)，1.28(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.14-1.20(m，2H)，0.93-1.01(m，2H)。LC-MS：m/z489.2(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(3-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物229)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001315
7.59(s，1H)，7.41(td，J＝7.8，6.1Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.04-7.13(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.12-4.34(m，3H)，3.77-3.85(m，0.5H)，3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.48-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.26(t，J＝9.4Hz，1H)，3.06-3.16(m，1H)，2.64-2.79(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.99-2.08(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.12-1.19(m，2H)，0.93-0.99(m，2H)。LC-MS：m/z423.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物235)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001321
7.57(s，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.06(s，1H)，7.01-7.05(m，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.11-4.33(m，3H)，3.80(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49-3.60(m，0.5H)，3.36-3.41(m，3H)，3.25(t，J＝9.8Hz，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.32(d，J＝1.5Hz，3H)，2.01-2.09(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.26-1.30(m，1.5H)，1.12-1.17(m，2H)，0.92-0.97(m，2H)。LC-MS：m/z437.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(3-甲氧苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物236)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001322
7.60(s，1H)，7.32-7.38(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.18-4.26(m，J＝12.7Hz，3H)，3.84(s，3H)，3.81(d，J＝5.5Hz，0.5H)，3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.55(t，J＝11.0Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.25(t，J＝10.2Hz，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.39(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.11-1.18(m，2H)，0.91-0.96(m，2H)。LC-MS：m/z435.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物237)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001323
7.60(s，1H)，6.92-6.95(m，2H)，6.88(s，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝14.1Hz，0.5H)，4.16-4.30(m，3H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.78-3.84(m，0.5H)，3.71-3.77(m，2H)，3.55(br.s.，0.5H)，3.37(s，1H)，3.24(br.s.，1H)，3.03-3.09(m.，1H)，2.66-2.79(m，1H)，2.59(br.s.，1H)，2.08-2.15(m，1.5H)，1.38(br.s.，1.5H)，1.13-1.17(m，2H)，0.93(dd，J＝8.0，3.3Hz，2H)。LC-MS：m/z465.1(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(异喹啉-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物242)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001324
7.47(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.8，1.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝10.8Hz，0.5H)，3.98-4.27(m，3H)，3.75(q，J＝6.0Hz，2.5H)，3.53-3.63(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.11-3.25(m，1H)，2.94-3.06(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，2.67(d，J＝7.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.71-1.78(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.06-1.08(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)。LC-MS：m/z456.2(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(苯硫-3-基)烟腈(化合物246)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001331
7.64(s，1H)，7.41(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.0，1.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.14-4.32(m，2.5H)，3.67-3.84(m，2.5H)，3.55(br.s.，0.5H)，3.18-3.34(m，1H)，2.96-3.18(m，1.5H)，2.50-2.71(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，1.34-1.41(m，1.5H)，1.24-1.30(m，1.5H)，1.12-1.18(m，2H)，0.92-1.02(m，2H)。LC-MS：m/z411.3(M+H)+。
(R)-5-(苯并[b]苯硫-2-基)-6-环丙基2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物247)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001332
7.82-7.87(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.77(s，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.24-4.39(m，3H)，3.70-3.80(m，2.5H)，3.35-3.41(m，3H)，3.29(t，J＝9.8Hz，1H)，3.03-3.20(m，1.5H)，2.63-2.78(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，1.37(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.23-1.29(m，1.5H)，1.15-1.21(m，2H)，0.95-1.06(m，2H)。LC-MS：m/z461.3(M+H)+。
(R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物248)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001333
7.58(s，1H)，7.45(dd，J＝6.9，1.9Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.16-4.37(m，3H)，3.70-3.81(m，2.5H)，3.50-3.64(m，0.5H)，3.37-3.42(m，3H)，3.28(t，J＝10.2Hz，1H)，3.12(d，J＝11.0Hz，1H)，2.65-2.87(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，1.94-2.05(m，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝4.0Hz，1.5H)，1.14-1.21(m，2H)，0.94-1.03(m，2H)。LC-MS：m/z457.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(2-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物249)。1HNMR
Figure GDA0000481687210001341
7.62(s，1H)，7.37-7.45(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.19(t，J＝9.0Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.19-4.37(m，3H)，3.78-3.86(m，0.5H)，3.70-3.78(m，2H)，3.51-3.61(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.27(t，J＝12.5Hz，1H)，3.02-3.16(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，1.41(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.12-1.19(m，2H)，0.92-0.98(m，2H)。LC-MS：m/z423.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(2，4-二氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物250)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001342
7.58(s，1H)，7.26-7.35(m，1H)，6.91-7.04(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.18-4.37(m，3H)，3.78-3.85(m，0.5H)，3.71-3.78(m，2H)，3.51-3.62(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.23-3.33(m，1H)，3.14(d，J＝10.5Hz，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.11-1.19(m，2H)，0.96(dd，J＝7.8，3.0Hz，2H)。LC-MS：m/z441.3(M+H)+。
(R)-2-环丙基-6′-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联呲啶-5-腈(化合物252)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001343
8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.15-4.36(m，3H)，3.96-4.02(m，3H)，3.76-3.86(m，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.53-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.21-3.31(m，1H)，3.12(d，J＝11.3Hz，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.12-1.19(m，2H)，0.92-1.00(m，2H)。LC-MS：m/z436.2(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物253)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001344
8.28(br.s.，1H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(t，J＝2.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.60(t，J＝2.1Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.12-4.33(m，3H)，3.81(br.s.，0.5H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.22(d，J＝14.1Hz，1H)，3.01-3.17(m，1H)，2.66-2.81(m，1H)，2.62(t，J＝5.8Hz，1H)，2.11-2.21(m，1H)，1.41(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.11-1.17(m，2H)，0.87-0.94(m，2H)。LC-MS：m/z444.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(化合物241)。
1H NMR7.17(s，2H)，7.16(d，J＝1.8Hz，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.03-4.22(m，3H)，3.79(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.52-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.16-3.25(m，1H)，2.92-3.08(m，1H)，2.64-2.79(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.56-1.63(m，1H)，1.41(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.03-1.09(m，2H)，0.79-0.84(m，2H)。LC-MS：m/z437.2(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪1-基)-4-甲基-5-间甲苯基烟腈(化合物243)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001352
7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97-7.04(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.24(br.s.，0.5H)，4.03-4.19(m，2H)，3.76(s，0.5H)，3.75(s，2H)，3.55-3.64(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.11-3.26(m，1H)，2.93-3.08(m，1H)，2.68-2.80(m，1H)，2.61(d，J＝11.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62-1.71(m，1H)，1.43(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.34(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.01-1.11(m，2H)，0.80-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z433.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(3-甲氧苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(化合物251)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001353
7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.96-4.21(m，3H)，3.83(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，3.52-3.63(m，1H)，3.37(s，3H)，3.09-3.25(m，1H)，2.89-3.04(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，2.59(br.s.，1H)，2.16-2.29(m，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.41(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.29-1.33(m，1.5H)，1.06(d，J＝7.3Hz，2H)，0.78-0.84(m，2H)。LC-MS：m/z449.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)-苯基)烟腈(化合物255)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001369
7.31-7.36(m，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.28(m，J＝8.3Hz，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.8Hz，0.5H)，4.01-4.22(m，2.5H)，3.69-3.85(m，2.5H)，3.53-3.67(m，0.5H)，3.36-3.43(m，3H)，3.12-3.28(m，1.5H)，2.94-3.12(m，1H)，2.66-2.83(m，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.16-2.22(m，3H)，1.54-1.65(m，1H)，1.39-1.46(m，1.5H)，1.32(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.03-1.12(m，2H)，0.80-0.89(m，2H)。LC-MS：m/z503.3(M+H)+。
6-环丙基-5-(2，4-二氟苯基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-烟腈(化合物256)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001364
7.16-7.25(m，1H)，6.93-7.07(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.03-4.30(m，2.5H)，3.71-3.86(m，2.5H)，3.51-3.67(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.12-3.30(m，1.5H)，2.95-3.11(m，1H)，2.73(td，J＝15.3，7.3Hz，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.18-2.25(m，3H)，1.53-1.61(m，1H)，1.39-1.47(m，1.5H)，1.32(t，J＝5.8Hz，1.5H)，1.03-1.17(m，2H)，0.82-0.93(m，2H)。LC-MS：m/z455.4(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(3-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(化合物257)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001366
7.41-7.51(m，1H)，7.12(td，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.04-4.22(m，2.5H)，3.72-3.84(m，2.5H)，3.53-3.67(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.12-3.29(m，1.5H)，2.93-3.11(m，1H)，2.66-2.83(m，1H)，2.61(d，J＝6.3Hz，1H)，2.16-2.25(m，3H)，1.57-1.64(m，1H)，1.43(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.33(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.08(t，J＝4.6Hz，2H)，0.80-0.91(m，2H)。LC-MS：m/z437.4(M+H)+。
(R)-6-环丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(化合物258)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001368
7.23-7.33(m，2H)，6.89(s，1H)，6.87(d，J＝3.5Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.23(br.s.，1H)，4.01-4.21(m，1.5H)，3.70-3.84(m，2.5H)，3.50-3.66(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.10-3.28(m，1.5H)，2.92-3.09(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，2.32-2.39(m，3H)，2.20(s，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.39-1.47(m，1.5H)，1.30-1.35(m，1.5H)，1.07(t，J＝4.6Hz，2H)，0.83(dt，J＝7.5，3.5Hz，2H)。LC-MS：m/z451.4(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(萘-2-基)烟腈(化合物259)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001371
7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.88(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.34(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.57(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.05-4.32(m，3H)，3.83(br.s.，0.5H)，3.77(t，J＝6.3Hz，2H)，3.56-3.67(m，0.5H)，3.41(s，3H)，3.17-3.29(m，1H)，2.96-3.12(m，1H)，2.67-2.83(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.23(s，3H)，1.63-1.71(m，1H)，1.45(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.35(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.05-1.14(m，2H)，0.77-0.83(m，2H)。LC-MS：m/z469.4(M+H)+。
(R)-2-环丙基6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物260)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001372
8.87(br.s.，2H)，7.86(br.s.，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.71(s，0.5H)，4.31-4.35(s，3H)，3.82(br.s.，0.5H)，3.71-3.79(m，2H)，3.58(br.s.，0.5H)，3.40(s，3H)，3.21(br.s.，1H)，3.14(br.s.，1H)，2.68(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.04(br.s.，1H)，1.45(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.35(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.05-1.14(m，2H)，0.77-0.83(m，2H)。LC-MS：m/z420.5(M+H)+。
(R)-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-环丙基2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(化合物261)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001373
6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62-6.71(m，2H)，6.03-6.10(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.03-4.24(m，3H)，3.80(br.s.，0.5H)，3.76(t，J＝6.1Hz，2H)，3.59(t，J＝11.7Hz，0.5H)，3.39(s，3H)，3.18-3.25(m，1H)，2.92-3.08(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，2.22(s，3H)，1.68-1.77(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.33(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.06(t，J＝5.3Hz，2H)，0.84(t，J＝6.1Hz，2H)LC-MS：m/z463.3(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(苯硫-3-基)烟腈(化合物262)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001381
7.47(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.8，1.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝10.8Hz，0.5H)，3.98-4.27(m，3H)，3.75(q，J＝6.0Hz，2.5H)，3.53-3.63(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.11-3.25(m，1H)，2.94-3.06(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，2.67(d，J＝7.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.71-1.78(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.06-1.08(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)。LC-MS：m/z425.3(M+H)+。
实例5(R)-5-苄基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物239)的制备。将在1mL干THF中的来自实例1的溴化物7(20mg，0.049mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(4mg，0.005mmol)的混合物在室温下、在氮气氛下搅拌5min。然后，经由转移针添加苄基溴化锌(THF中的2mL的0.5M溶液，0.098mmol)，并且然后将生成的反应混合物回流4h，之后在减压下蒸发挥发物。将黑色固体施加至快速硅胶柱的顶端，用CH2Cl2并且然后是8∶1的CH2Cl2-EtOAc进行洗脱，以获得5.1mg呈微红固体的化合物239。MS(ES)M+H预期是421.3，发现是421.2。1HNMR
Figure GDA0000481687210001383
7.43(s，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.08(d，J＝7.0Hz，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.16-4.36(m，3H)，3.91(s，2H)，3.79(br.s.，0.5H)，3.73(t，J＝6.5Hz，2H)，3.51-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.22-3.30(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，1.38(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.28-1.32(m，1.5H)，1.12(d，J＝6.5Hz，6H)。
使用任何中间体7(方案1)、17(方案2)、或28(方案3)作为起始材料来类似地制备以下列举的其他具有化学式II的化合物(其中R1b是烷基、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；并且R2是异丙基或环丙基)。
(R)-5-苄基-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(化合物245)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001385
7.29-7.35(m，2H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，2H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝14.1Hz，0.5H)，4.22(br.s.，0.5H)，4.16(s，2H)，4.09(d，J＝15.6Hz，1.5H)，3.97-4.05(m，1H)，3.69-3.82(m，2H)，3.53-3.63(m，1H)，3.36-3.42(m，3H)，3.15(t，J＝13.9Hz，1H)，2.90-3.05(m，1H)，2.66-2.81(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.40(s，3H)，2.04(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.35(br.s.，1.5H)，1.07-1.15(m，2H)，0.90-0.92(m，2H)。LC-MS：m/z433.3(M+H)+。
实例6(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)烟腈(化合物238)的制备。通过将溴化物7(30mg，0.074mmol)、CuI(0.7mg，0.004mmol)、K2CO3(20mg，0.147mmol)、以及N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(3.25mg，0.035mmol)混合于一个用橡胶隔片加盖的5mL微波试管中来制备(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)烟腈(化合物238)。将试管放置在真空下并且用氮再充满三次。向该试管中添加哌啶(19mg，0.22mmol)和DMSO(1mL)，并且迅速用微波试管帽替换橡胶隔片。将该反应在油浴中、在120℃下加热过夜，在它冷却之前，用EtOAc稀释，并且通过硅藻土衬垫进行过滤。在旋转蒸发器上去除EtOAc。经由制备TLC(DCM∶MeOH/10∶1)分离来获得10mg的量的化合物238。MS(ES)M+H预期是417.3，发现是417.5。1H NMR
Figure GDA0000481687210001393
7.56(s，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.02-4.31(m，3H)，3.67-3.83(m，3H)，3.47-3.64(m，2H)，3.34-3.41(m，3H)，3.16-3.30(m，1H)，2.93-3.13(m，4H)，2.74-2.84(m，2H)，2.61(s，3H)，2.53(s，3H)，1.39(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.30-1.34(m，1.5H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H)。
实例7(R)-5-氨基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈的制备。根据方案4制备(R)-5-氨基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈。
方案4：
Figure GDA0000481687210001401
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基.)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(30)。向在DMF(8mL)中的(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(7；747mg，1.8mmol)溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2二噁硼烷)(563mg，2.2mmol)和KOAc(538mg，5.5mmol)。在添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(45mg，0.03mmol)之前，将生成的混合物在室温下搅拌5min。在用氮气吹扫之后，将反应混合物在85℃下加热18小。LC-MS分析指示起始材料仍然存在，将温度升高至120℃并且搅拌过夜冷却后，将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取。然后，将有机层用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(25％EtOAc/石油醚)给出334mg呈白色固体的30。MS(ES)M+H预期是457.3，发现是457.4。1H NMR
Figure GDA0000481687210001402
8.16(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.19-4.39(m，3H)，3.76-3.85(m，0.5H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，1.45(d，J＝7.0Hz，1.5H)，1.35(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.34(s，12H)，1.19-1.21(dd，J＝6.8，2.0Hz，3H)，1.23-1.25(d，J＝6.8Hz，3H)。
(R)-5-叠氮基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(31)。在搅拌下，向MeOH(0.2mL)中的以上的硼酸盐30(10mg，0.022mmol)和Cu(OAc)2.H2O(0.5mg，0.0025mmol)的溶液中缓慢添加NaN3(2.4mg，0.037mmol)。在添加之后，将该反应混合物加热至50℃并且搅拌过夜。在冷却并且用水稀释之后，将该反应合物用二氯甲烷萃取。然后，将有机层用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(25％乙酸乙酯/石油醚)给出3.7mg呈淡黄色固体的31。MS(ES)M+H预期是372.2，发现是372.3。
(R)-5-氨基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(32)。向在1mL的MeOH中的以上的叠氮化物31(10mg，0.027mmol)的溶液中添加10％Pd/C(0.5mg)。将生成的混合物用氢进行净化并且在室温下、在氢气氛下搅拌1h。在LC-MS分析显示形成所希望的产物之后，将该反应混合物进行过滤，将滤液在真空中进行浓缩。柱色谱法(25％EtOAc/石油醚)给出9mg呈粉色固体的32。MS(ES)M+H预期是346.2，发现是346.1。1H NMR
Figure GDA0000481687210001415
Figure GDA0000481687210001413
7.25(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.20(br.s.，1H)，3.95-4.07(m，1H)，3.93(br.s.，1H)，3.75(br.s.，0.5H)，，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.52-3.63(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.02-3.21(m，2H)，2.88-3.02(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.59(t，J＝5.8Hz，1H)，1.41(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.31-1.32(m，1.5H)，1.26(s，6H)。
实例8(R)-5-(苄氧基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物254)的制备。根据以下一般方案5制备化合物254：
方案5：
Figure GDA0000481687210001411
其中Rc是-CH2-芳基或-CH2-杂芳基。
步骤K-1：(R)-5-羟基-6-异丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈。在室温下，向在15mL的THF中的来自实例7的硼酸盐30(30mg，0.066mmol)溶液中添加水性NaOH溶液(2.86g，0.07mmol)。在搅拌5min之后，添加30％的H2O2(2.43mg，0.07mmol)溶液。允许将该反应混合物在室温下再搅拌30min，之后将它调节至中性pH，并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(50％EtOAc/石油醚)给出21mg的33。MS(ES)M+H预期是347.2，发现是347.3。1H NMR
Figure GDA0000481687210001414
7.26(s，1H)，4.82(br.s.，0.5H)，4.47(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.39(br.s.，0.5H)，3.95(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.79-3.92(m，2H)，3.55-3.74(m，3H)，3.36(s，3H)，3.10-3.23(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，2.81-2.93(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，2.59-2.69(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.36(br.s.，1.5H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤K-2：(R)-5-(苄氧基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物254)。在0℃下，向在1mL THF中(R)-5-羟基-6-异丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(33；15mg，0.043mmol)的溶液中添加60％NaH(2.1mg，0.052mmol)。在室温下搅拌30min之后，然后添加溴化苄(8.9mg，0.052mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30min并且然在室温下搅拌过夜。在将该反应混合物浓缩以后，粗品的制备TLC分离(50％乙酸乙酯/石油醚)给出6.5mg呈淡黄色固体的化合物254。MS(ES)M+H预期是437.3，发现是437.4。1H NMR7.33-7.43(m，5H)，7.23(s，1H)，5.02(s，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.21(br.s.，0.5H)，4.02-4.09(m，1H)，3.90-4.02(m，1H)，3.65-3.85(m，3H)，3.51-3.61(m，0.5H)，3.42-3.51(m，1H)，3.37(s，3H)，3.09-3.23(m，1H)，2.91-3.07(m，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)。
根据方案5通过将(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈30用由任何中间体7(方案1)、17(方案2)、或28(方案3)制备的替代性硼酸盐替代，使用列举于实例7中用于制备30的类似程序类似地制备以下列举的其他具有化学式II的化合物(其中R1b是-O-CH2-芳基或-O-CH2-杂芳基；并且R2是异丙基或环丙基)。
(R)-5-(苄氧基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物254)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001422
7.33-7.43(m，5H)，7.23(s，1H)，5.02(s，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.21(br.s.，0.5H)，4.02-4.09(m，1H)，3.90-4.02(m，1H)，3.65-3.85(m，3H)，3.51-3.61(m，0.5H)，3.42-3.51(m，1H)，3.37(s，3H)，3.09-3.23(m，1H)，2.91-3.07(m，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：m/z437.4(M+H)+。
实例9(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟腈(化合物164)的制备。
根据以下列举于一般方案6中的一般方案制备化合物164(45，其中m是1；R3是3-甲基；并且R8是2-甲基呋喃-3基)。
方案6：
Figure GDA0000481687210001431
步骤R：1-(二甲氨基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-3-酮(41)。向在40mL无水DMF中的3-甲基-1-苯基丁-2-酮(40；3.38g，20mmol)的溶液中添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(5.958g，50mmol)。将生成的混合物在100℃下搅拌过夜。在除去DMF以及过量的乙缩醛之后，获得作为粗产物的4.3g的41并且不用进一步纯化而用于随后反应中。MS(ES)M+H预期是218.2，发现是218.0。
步骤S：2-羟基-6-异丙基-5-苯基烟腈(42)。向20mL包含960mg的氢化钠(22mmol，在矿物油中的60％分散体)的无水DMF溶液中逐滴添加在35mLDMF中的粗品1-(二甲氨基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-3-酮(41；4.3g，20mmolDMF溶液)、氰基乙酰胺(1.72g，20mmol)、以及2mL MeOH的溶液。在完成逐滴添加之后，将生成的混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下除去DMF之后，将残余物重溶于二氯甲烷中并且用水和盐水进行洗涤。然后，将该有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。快速柱色谱法(1∶10乙酸乙酯/石油醚)给出3.84g呈白色固体的42。MS(ES)M+H预期是239.1，发现是239.0。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001441
8.03(s，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.29(s，1H)，2.85-2.97(m，1H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)。
步骤T：2-氯-6-异丙基-5-苯基烟腈(43)。将2-羟基-6-异丙基-5-苯基烟腈(42；2.3g，10mmol)、5mL的磷酰三氯以及一滴DMF的混合物加热至回流过夜，直到LC-MS指示完全转化为产物。在减压下蒸发掉过量的磷酰三氯之后，将残余物重溶于二氯甲烷中并且小心地用饱和水性NaHCO3中和并且随后用1NHCl和盐水进行洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。快速柱色谱法(1∶5乙酸乙酯/石油醚)给出2.4g呈淡黄色固体的43。
MS(ES)M+H预期是257.1，发现是257.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001442
7.76-7.82(m，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.28(br.s.，1H)，7.22-7.26(m，1H)，3.20(spt，J＝6.7Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.20(s，3H)。
步骤U：(R)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基烟腈(44)。使悬浮于2mL乙腈中的以上的氯化物43(192.5mg，0.75mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(187.8mg，1.875mmol)、以及三乙胺(0.261mL，1.875mmol)的混合物在175℃下，经受45min微波反应。在将该反应合物在真空中浓缩以后，将残余物通过快速柱色谱法进行纯化，以给出184mg呈淡黄色油状物的44。MS(ES)M+H预期是321.2，发现是321.1。1H NMR
Figure GDA0000481687210001444
7.56-7.66(m，1H)，7.34-7.51(m，3H)，7.19-7.28(m，2H)，4.31-4.59(m，2H)，3.11-3.27(m，3H)，3.01-3.11(m，2H)，2.84(dd，J＝12.8，10.3Hz，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)，1.15(dd，J＝6.7，1.1Hz，6H)。
步骤V：(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟腈(化合物164)。在一个5-mL琥珀玻璃小瓶中放置(R)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-烟腈(50mg，0.156mmol)、2-甲基呋喃-3-羧酸(39mg，0.312mmol)、EDCI(60mg，0.312mmol)、HOBt(42mg，0.312mmol)、三乙胺(40mg，0.312mmol)以及2mL二氯甲烷。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过制备TLC(EtOAc：石油醚/100∶20)来纯化粗产物，以给出28mg呈白色固体的标题化合物。MS (ES)M+H预期是429.2，发现是429.1。1H NMR
Figure GDA0000481687210001451
δ7.59-7.67(m，1H)，7.37-7.50(m，3H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21-7.28(m，2H)，6.39(d，J＝2.0Hz，1H)，4.70(br.s.，1H)，4.29-4.50(m，2H)，4.23(br.s.，1H)，3.49(br.s.，1H)，3.33(dd，J＝12.9，3.1Hz，1H)，3.08-3.23(m，2H)，2.40-2.47(m，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(dd，J＝6.8，2.8Hz，6H)。
根据方案6通过以下替代中的一种或多种来类似地制备以下列举的其他具有化学式II的化合物(其中R1a是氢；R1b是可任选经取代的苯基)：(1)将甲基-1-苯基丁-2-酮(40)用替代性苯丙酮替代来作为起始材料；(2)将步骤U中的(R)-2-甲基哌嗪用替代性哌嗪替代；以及(3)将步骤V中的2-甲基呋喃-3-羧酸用替代性酸替代。
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基5-苯基烟腈(化合物109)。
1H NMR(氯仿-d)δ7.65(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.38-7.49(m，3H)，7.24-7.28(m，2H)，7.10(d，J＝3.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.03(br.s.，4H)，3.89(dd，J＝6.4，3.6Hz，4H)，3.17(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：m/z401.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物119)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001452
δ7.62-7.69(m，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)，7.08(d，J＝3.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.93(br.s.，1H)，4.54(d，J＝12.8Hz，1H)，4.45(d，J＝12.3Hz，1H)，4.37(d，J＝13.3Hz，1H)，3.58(br.s.，1H)，3.44(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，3.27(td，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.16(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(dd，J＝6.7，1.9Hz，6H)。LC-MS：m/z414.9(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物120)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001453
δ7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40-7.51(m，4H)，7.24-7.28(m，2H)，6.61(d，J＝1.3Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.33-4.52(m，3H)，3.51(s，1H)，3.35(dd，J＝13.2，3.1Hz，1H)，3.12-3.22(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(dd，J＝6.5，2.0Hz，6H)。LC-MS：m/z414.9(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基5-苯基烟腈(化合物124)。
1H NMR(氯仿-d)δ7.76-7.81(m，1H)，7.65(s，1H)，7.36-7.51(m，4H)，7.23-7.28(m，2H)，6.62(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，3.91(br.s.，4H)，3.84(br.s.，4H)，3.17(dt，J=13.4，6.6Hz，1H)，1.17(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z401.1(M+H)+。
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物125)。
1H NMRδ8.97(br.s.，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.64(s，1H)，7.53(br.s.，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.28-7.31(m，1H)，7.24-7.28(m，3H)，3.94(br.s.，4H)，3.85(br.s.，4H)，3.16(dt，J=13.2，6.6Hz，1H)，1.17(d，J=6.5Hz，6H)。LC-MS：m／z450.2(M+H)+。
6-异丙基-5-苯基-2-(4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)烟腈(化合物126)。
1H NMRδ7.62(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.38-7.41(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，7.25(d，J=1.5Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.84-3.89(m，2H)，3.83(s，2H)，3.73-3.78(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3.15(dt，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.15(d，J=6.5Hz，6H)。LC-MS：m／z425.1(M+H)+。
6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)-5-苯基烟睛(化合物139)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001463
δ7.61(s，1H)，7.37-7.51(m，4H)，7.33-7.37(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，4.62(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.42(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.19-4.35(m，2H)，3.81(br.s.，1H)，3.76(d，J=13.1Hz，0.5H)，3.49(t，J=12.0Hz，0.5H)，2.91-3.29(m，3H)，1.31(br.s.，3H)，1.15(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z439.2(M+H)+。
2-((3S，5R)-3，5-二甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物140)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001464
δ7.61-7.64(m，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.38-7.41(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27(d，J=1.8Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.46(br.s.，2H)，4.20(br.s.，1H)，3.82(s，2H)，3.12-3.22(m，2H)，3.11(br.s.，1H)，1.43(d，J=7.0Hz，6H)，1.16(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z453.1(M+H)+。
2-((3S，5R)-4-(呋喃3-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟睛(化合物141)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001471
δ7.77(dd，J=1.5，0.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.24-7.28(m，2H)，6.65(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，4.71(br.s.，2H)，4.47(s，1H)，4.50(s，1H)，3.27(dd，J=12.9，4.1Hz，2H)，3.18(dt，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.55(d，J=7.0Hz，6H)，1.18(d，J=6.5Hz，6H)。LC-MS：m／z429.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基2-(3-甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)-5-苯基烟腈(化合物143)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001472
7.61(s，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.34-7.39(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.22-7.28(m，3H)，4.98(br.s.，0.5H)，4.62(d，J=13.8Hz，0.5H)，4.42(d，J=12.0Hz，0.5H)，4.15-4.35(m，2H)，3.81(br.s.，2H)，3.72-3.79(m，0.5H)，3.49(t，J=11.3Hz，0.5H)，3.29(d，J=10.0Hz，0.5H)，3.04-3.21(m，2.5H)，2.88-3.01(m，0.5H)，1.27-1.34(m，3H)，1.15(d，J=6.5Hz，6H)。LC-MS：m／z439.2(M+H)+。
(S)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物144)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001475
7.74-7.80(m，1H)，7.64(s，1H)，7.36-7.52(m，4H)，7.27(dd，J=7.9，6.4Hz，2H)，6.59-6.64(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.20-4.50(m，3H)，3.51(br.s.，1H)，3.35(dd，J=13.3，3.3Hz，1H)，3.06-3.24(m，2H)，1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.17(dd，J=6.5，2.0Hz，6H)。LC-MS：m／z415.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)-5-苯基烟腈(化合物145)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001476
7.61(s，1H)，7.29-7.47(m，7H)，7.22-7.28(m，3H)，4.98(br.s.，0.5H)，4.62(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.42(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.15-4.37(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，3.76(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.49(t，J=11.2Hz，0.5H)，3.25-3.37(m，0.5H)，3.02-3.23(m，2.5H)，2.88-3.01(m，0.5H)，1.26-1.35(m，3H)，1.15(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z439.2(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基5-苯基烟睛(化合物150)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001478
7.77(dd，J=1.5，1.0Hz，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.23-7.28(m，2H)，6.61(dd，J=1.8，0.8Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.30-4.51(m，3H)，3.52(br.s.，1H)，3.35(dd，J=13.2，3.6Hz，1H)，3.06-3.24(m，2H)，1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.17(dd，J=6.8，2.0Hz，6H)。LC-MS：m／z415.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物153)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001481
δ7.59-7.74(m，1H)，7.56(s，1H)，7.33-7.50(m，8H)，7.29(d，J=7.3Hz，1H)，7.17-7.25(m，2H)，6.54(br.s.，1H)，5.74(br.s.，1H)，4.79(br.s.，1H)，4.51(br.s.，1H)，4.33(d，J=9.5Hz，1H)，3.95(d，J=11.5Hz，1H)，3.58(br.s.，2H)，3.12(spt，J=6.6Hz，1H)，1.08-1.18(m，6H)。LC-MS：m／z477.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟睛(化合物159)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001485
δ7.72(br.s.，1H)，7.48-7.60(m，5H)，7.46(br.s.，3H)，7.40(br.s.，2H)，7.27(br.s.，1H)，7.20(d，J=6.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.59(s，1H)，5.14-5.37(m，1H)，4.25(br.s.，2H)，3.87(br.s.，3H)，3.64(br.s.，1H)，2.81-2.95(m，1H)，1.16(d，J=6.5Hz，3H)，1.06(d，J=6.3Hz，3H)。LC-MS：m／z477.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-(苯硫-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟腈(化合物165)。
1H NMRδ7.62(s，1H)，7.35-7.57(m，3H)，7.21-7.28(m，3H)，6.87-7.11(m，2H)，4.60(d，J=13.3Hz，1H)，4.29-4.37(m，2H)，3.98(s，2H)，3.59(t，J=11.4Hz，1H)，3.04-3.27(m，4H)，1.36(dd，J=15.2，5.9Hz，3H)，1.16(d，J=6.5Hz，6H)。LC-MS：m／z445.0(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异基5-苯基烟腈(化合物166)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001483
δ7.54-7.56(m，2H)，7.52(br.s.，3H)，7.43(br.s.，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.20(d，J=7.3Hz，1H)，7.08(d，J=3.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.52(br.s.，1H)，5.31-5.37(br.s.，1H)，4.40(br.s.，1H)，4.32(br.s.，1H)，3.85-4.03(m，2H)，3.79(d，J=13.1Hz，1H)，3.68(d，J=4.8Hz，1H)，2.87(dt，J=13.4，6.8Hz，1H)，1.15(d，J=6.8Hz，3H)，1.06(d，J=6.5Hz，3H)。LC-MS：m／z477.2(M+H)+。
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物168)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001484
δ9.09(br.s.，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.51(s，2H)，7.55(s，3H)，7.39(br.s.，3H)，7.29(s，2H)，7.33(s，1H)，7.24(br.s.，3H)，6.77(br.s.，1H)，5.29(br.s.，1H)，4.30(d，J=11.5Hz，1H)，4.18(br.s.，1H)，3.93(br.s.，3H)，3.64(br.s.，1H)，2.89(br.s.，1H)，1.16(d，J=5.8Hz，3H)，1.07(d，J=5.8Hz，3H)。LC-MS：m／z526.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌啶-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物170)
1H NMR
Figure GDA0000481687210001491
δ7.74(br.s.，1H)，7.61(s，1H)，7.47(t，J=1.6Hz，1H)，7.35-7.46(m，3H)，7.20-7.26(m，2H)，6.58(s，1H)，4.79(d，J=12.8Hz，1H)，4.54-4.68(br.s.，1H)，4.45(br.s.，1H)，3.8-4.07(m，1H)，3.56-3.74(m，1H)，3.19(br.s.，1H)，3.06-3.18(m，3H)，1.52-1.59(m，3H)，1.40-1.48(m，3H)，1.17(d，J=6.8Hz，3H)，1.13(d，J=6.8Hz，3H)。LC-MS：m／z443.1(M+H)+。
(R)-2-(3-乙基4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物171)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001492
δ7.74(s，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.35-7.50(m，4H)，7.20-7.26(m，2H)，6.58(dd，J=1.8，0.8Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.69(br.s.，1H)，4.50(d，J=13.1Hz，1H)，4.41(d，J=12.3Hz，1H)，4.23-4.31(br.s.，1H)，3.46-3.86(m，2H)，3.27(dd，J=13.3，3.3Hz，1H)，3.10-3.21(m，2H)，1.79-1.96(m，2H)，1.54(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.45(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.15(dd，J=6.8，3.5Hz，6H)。LC-MS：m／z429.1(M+H)+。
(R)-2-(3-乙基-4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物172)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001493
δ7.59-7.64(m，1H)，7.51(dd，J=1.8，0.8Hz，1H)，7.36-7.46(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.02-7.10(m，1H)，6.51(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.71(br.s.，1H)，4.38-4.60(m，3H)，3.50(br.s.，1H)，3.35(dd，J=13.3，3.5Hz，1H)，3.22(td，J=12.5，3.4Hz，1H)，3.08-3.18(m，1H)，1.90-2.06(m，1H)，1.83(dquin，J=14.2，7.2Hz，1H)，1.15(dd，J=6.7，3.1Hz，6H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)。LC-MS：m／z429.1(M+H)+。
(R)-2-(3-乙基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物173)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001494
δ7.58-7.66(m，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.29(d，J=2.0Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，6.32-6.41(m，1H)，4.59-4.80(m，1H)，4.50(d，J=13.1Hz，1H)，4.42(br.s.，1H)，3.91-3.97(br.s.，1H)，3.45-3.65(m，1H)，3.27(dd，J=13.1，3.3Hz，1H)，3.05-3.19(m，2H)，2.41(s，3H)，1.86-1.95(m，1H)，1.79(dt，J=14.1，7.0Hz，1H)，1.15(dd，J=6.8，2.0Hz，6H)，0.87-0.99(m，3H)。LC-MS：m／z443.1(M+H)+。
(R)-2-(3-乙基-4-(2-(苯硫-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟腈(化合物174)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001501
δ7.59(s，1H)，7.35-7.49(m，3H)，7.17-7.25(m，3H)，6.92-6.99(m，2H)，4.75(br.s.，0.5H)，4.59-4.71(m，0.5H)，4.30-4.50(m，2H)，3.79-4.07(m，3H)，3.46-3.56(m，0.5H)，3.17-3.30(m，0.5H)，2.97-3.17(m，3H)，1.78-1.89(m，1H)，1.69-1.78(m，1H)，1.10-1.16(m，6H)，0.90-0.97(m，3H)。LC-MS：m／z459.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二苯基烟腈(化合物117)。将1，2-二苯基乙酮用作起始材料来合成化合物117。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001502
δ7.87(s，1H)，7.53(dd，J=1.5，0.8Hz，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.27-7.35(m，6H)，7.12-7.19(m，2H)，7.06-7.12(m，1H)，6.53(dd，J=3.4，1.9Hz，1H)，4.94(br.s.，1H)，4.53(t，J=11.7Hz，2H)，4.36-4.46(m，1H)，3.62(br.s.，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.26-3.37(m，1H)，1.52(d，J=6.5Hz，3H)。LC-MS：m／z448.9(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二苯基烟腈(化合物118)。将1，2-二苯基乙酮用作起始材料来合成化合物118。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001503
7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(d，J=8.0Hz，2H)，7.27-7.33(m，6H)，7.13-7.16(m，2H)，6.61(s，1H)，4.71-4.79(br.s.，1H)，4.47-4.50(s，1H)，4.38(s，1H)，4.41(s，1H)，3.48-3.64(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.21(td，J=12.4，3.0Hz，1H)，1.49(d，J=6.5Hz，3H)。LC-MS：m／z448.9(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪1-基)-5，6-二苯基烟腈(化合物122)。将1，2二苯基乙酮用作起始材料来合成化合物122。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001505
7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.27-7.35(m，6H)，7.15(dd，J=6.5，3.0Hz，2H)，6.62(s，1H)，3.92(br.s.，4H)，3.89(br.s.，4H)。LC-MS：m／z435.1(M+H)+。
5，6-二苯基2-(4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)烟腈(化合物123)。将1，2-二苯基乙酮用作起始材料来合成化合物123。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001511
7.85(s，1H)，7.34-7.39(m，4H)，7.28-7.33(m，8H)，7.22-7.26(m，1H)，7.13(dd，J=6.5，3.0Hz，2H)，3.85-3.91(m，2H)，3.79-3.84(m，4H)，3.66(s，4H)。LC-MS：m／z459.1(M+H)+。
(R)-5-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟腈(化合物161)。将1-(3-氟苯基)-3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物161。
1H NMRδ7.73-7.79(m，1H)，7.61(s，1H)，7.47(t，J=1.6Hz，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，6.96(dt，J=9.3，2.1Hz，1H)，6.54-6.63(m，1H)，4.61-4.90(m，1H)，4.41(s，0.5H)，4.44(s，0.5H)，4.19-4.39(m，2H)，3.42-3.49(br.s.，1H)，3.34(dd，J=13.2，3.1Hz，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，1.44(d，J=6.8Hz，3H)，1.15(dd，J=6.8，1.8Hz，6H)。LC-MS：m／z433.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(2-甲氧苯基)烟腈(化合物175)。将1-(2-甲氧苯基)-3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物175。
1H NMRδ7.75(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(t，J=1.5Hz，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.01(t，J=7.3Hz，1H)，6.96(d，J=8.3Hz，1H)，6.55-6.62(m，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.18-4.46(m，3H)，3.77(s，3H)，3.49(br.s.，1H)，3.31(dd，J=13.2，3.1Hz，1H)，3.14(td，J=12.5，3.0Hz，1H)，2.86(quin，J=6.7Hz，1H)，1.46(d，J=6.8Hz，3H)，1.15(br.s.，3H)，1.04(br.s.，3H)。LC-MS：m／z445.2(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(2-甲氧苯基)烟腈(化合物176)。将1-(2-甲氧苯基)-3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物176。
1H NMRδ7.56(s，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.96(d，J=8.3Hz，1H)，6.51(dd，J=3.3，1.8Hz，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.51(d，J=13.6Hz，1H)，4.41(d，J=13.8Hz，1H)，4.34(d，J=13.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.57(d，J=10.5Hz，1H)，3.39(dd，J=13.1，3.5Hz，1H)，3.23(td，J=12.4，3.1Hz，1H)，2.86(dt，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.49(d，J=6.5Hz，3H)，1.16(br.s.，3H)，1.05(br.s.，3H)。LC-MS：m／z445.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-5-(2-甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-(苯硫-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物177)。将1-(2-甲氧苯基)-3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物177。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001521
δ7.54(s，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.98-7.04(m，1H)，6.89-6.98(m，3H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.58(d，J=12.8Hz，0.2H)，4.17-4.46(m，3H)，3.91-4.04(m，2H)，3.76(s，3H)，3.56(t，J=11.2Hz，0.5H)，3.27(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.13-3.23(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，2.85(dt，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.33-1.39(m，3H)，1.15(br.s.，3H)，1.04(br.s.，3H)。LC-MS：m／z475.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-5-(2-甲氧苯基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪1-基)烟腈(化合物178)。将1-(2-甲氧苯基)-3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物178。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001522
δ7.52-7.59(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.29(d，J=1.8Hz，1H)，7.08(dd，J=7.3，1.8Hz，1H)，7.01(t，J=7.2Hz，1H)，6.96(d，J=8.3Hz，1H)，6.38(d，J=1.8Hz，1H)，4.69(br.s.，1H)，4.29-4.43(m，2H)，4.00-4.29(m，1H)，3.77(s，3H)，3.46(br.s.，1H)，3.24-3.39(m，1H)，3.11(td，J=12.5，3.0Hz，1H)，2.86(spt，J=6.6Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.43(d，J=6.8Hz，3H)，1.12-1.19(m，3H)，1.04(br.s.，3H)。LC-MS：m／z459.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-对甲苯基烟腈(化合物179)。将3-甲基-1-对甲苯基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物179。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001523
δ7.75(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.24(d，J=7.8Hz，2H)，7.13(d，J=8.0Hz，2H)，6.55-6.62(m，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.20-4.49(m，3H)，3.38-3.57(m，1H)，3.31(dd，J=13.1，3.0Hz，1H)，3.07-3.22(m，2H)，2.37-2.46(m，3H)，1.45(d，J=6.8Hz，3H)，1.07-1.20(m，6H)。LC-MS：m／z429.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-对甲苯基烟腈(化合物180)。将3-甲基-1-对甲苯基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物180。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001531
δ7.60(s，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.24(d，J=7.8Hz，2H)，7.13(d，J=8.0Hz，2H)，7.05(d，J=3.5Hz，1H)，6.46-6.55(m，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.51(d，J=13.6Hz，1H)，4.42(d，J=14.1Hz，1H)，4.33(dt，J=13.3，2.0Hz，1H)，3.57(d，J=10.3Hz，1H)，3.40(dd，J=13.2，3.6Hz，1H)，3.18-3.30(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，2.41(s，3H)，1.48(d，J=6.8Hz，3H)，1.07-1.20(m，6H)。LC-MS：m／z429.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基2-(3-甲基-4-(2-(苯硫-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基烟腈(化合物181)。将3-甲基-1-对甲苯基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物181。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001532
δ7.58(s，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.12(d，J=7.8Hz，2H)，6.88-7.00(m，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.58(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.32-4.43(m，1H)，4.27(s，1H)，4.30(s，1H)，3.91-4.05(m，2H)，3.80(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.20-3.33(m，1H)，3.11-3.20(m，1H)，2.98-3.10(m，1H)，2.41(s，3H)，1.36(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.13(d，J=6.5Hz，6H)。LC-MS：m／z459.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-对甲苯基烟腈(化合物182)。将3-甲基-1-对甲苯基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物182。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001533
δ7.60(s，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.24(d，J=8.0Hz，2H)，7.12(d，J=8.0Hz，2H)，6.36-6.41(m，1H)，4.69(br.s.，1H)，4.38(d，J=13.3Hz，1H)，4.33(d，J=13.1Hz，1H)，4.23(d，J=12.0Hz，1H)，3.46(br.s.，1H)，3.26-3.34(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，2.41(s，6H)，1.41(d，J=6.8Hz，3H)，1.14(dd，J=6.7，3.4Hz，6H)。LC-MS：m／z443.2(M+H)+。
(R)-6-异丙基-5-(2-甲氧苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟睛(化合物183)。将1-(2-甲氧苯基)-3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物183。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001534
δ7.55(s，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.05-7.12(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，6.96(d，J=8.3Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.19-4.43(m，3H)，3.82(d，J=7.5Hz，0.5H)，3.76(s，3H)，3.70-3.76(m，2H)，3.54-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.30(t，J=13.3Hz，1H)，3.02-3.22(m，1H)，2.82-2.92(m，1H)，2.66-2.80(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，1.42(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.16(br.s.，3H)，1.05(br.s.，3H)。LC-MS：m／z437.1(M+H)+。
（S）-5-(2-乙氧基苯基)-2-(4-呋喃-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟腈(化合物184)。将1-(2-乙氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物184。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001544
δ7.55(s，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.96-7.02(m，1H)，6.94(d，J=8.3Hz，1H)，6.45-6.56(m，1H)，4.77(br.s.，1H)，4.53(d，J=11.3Hz，1H)，4.36(d，J=13.3Hz，1H)，4.23-4.33(m，1H)，4.02(q，J=6.8Hz，2H)，3.38-3.67(m，3H)，2.84-2.97(m，1H)，1.36(d，J=6.8Hz，3H)，1.27-1.30(m，3H)，1.24-1.27(m，6H)。LC-MS：m／z459.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-对甲苯基烟腈化合物198)。将3-甲基-1-对甲苯基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物198。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001541
δ7.59(s，1H)，7.23(d，J=7.8Hz，2H)，7.12(d，J=8.0Hz，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.21-4.42(m，3H)，3.81(d，J=13.8Hz，0.5H)，3.69-3.77(m，62H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.31(t，J=12.3Hz，1H)，3.11-3.19(m，2H)，2.65-2.81(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.41(s，3H)，1.40(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.31(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.14(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z421.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二苯基烟睛(化合物240)。
将1，2-二苯基乙酮用作起始材料来合成化合物240。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001543
7.84(s，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.26-7.33(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.08-7.16(m，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.56(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.38-4.49(m，1H)，4.23-4.38(m，2H)，3.77-3.90(m，1H)，3.74(t，J=6.0Hz，2H)，3.54-3.64(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.34(d，J=6.3Hz，0.5H)，3.19-3.26(m，1H)，3.06-3.19(m，1H)，2.66-2.78(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，1.39-1.46(m，1.5H)，1.33(d，J=6.0Hz，1.5H)。LC-MS：m／z441.3(M+H)+。
实例10(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物130)的制备。根据一般方案7合成化合物130(55，其中m是1，R3是甲基；并且R8是呋喃-3-基)。
方案7.
步骤W：2-羰基-6-异丙基-4-苯基烟腈(52)。向在200mL EtOH中的乙酸铵(31.46g，0.4mol)的悬浮液中依次添加3-甲基-2-丁酮(51；5.38mL，50mmol)，苯甲醛(50；5.21g，50mmol)，以及氰乙酸乙酯(23；5.6mL，50mmol)。将生成的混合物在回流温度下搅拌3小时并且随后在室温下搅拌过夜。在LC-MS显示形成所希望的产物之后，将形成的沉淀物过滤并且用EtOH(10mL×3次)和己烷(10mL×3次)进行洗涤。在风干之后，获得2.18g呈白色固体的52。MS(ES)M+H预期是239.1，发现是239.0。1H NMR(氯仿-d)δ7.61-7.70(m，2H)，7.51-7.58(m，3H)，6.33(s，1H)，3.06(dt，J=13.8，6.9Hz，1H)，1.42(d，J=7.0Hz，6H)。
步骤X：2-氯-6-异丙基-4-苯基烟腈(53)。将2-羟基-6-异丙基-4-苯基烟腈52；(0.702g，2.94mmol)、7mL磷酰三氯以及一滴DMF的混合物加热至回流过夜，直到LC-MS指示完全转化为产物。在减压下蒸发掉过量的磷酰三氯之后，将残余物重溶于二氯甲烷中并且小心地用饱和水性NaHCO3中和并且随后用1N HC1和盐水进行洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。快速柱色谱法(1：5乙酸乙酯／石油醚)给出717mg呈淡黄色固体的53。MS(ES)M+H预期是257.1，发现是257.0。1H NMR(氯仿-d)δ7.52-7.64(m，5H)，7.26(s，1H)，3.09-3.21(m，1H)，1.37(d，J=7.0Hz，6H)。
步骤Y：(R)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基烟腈(54)。使悬浮于1.5mL的乙腈中的以上的氯化物53(192.6mg，0.75mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(150mg，1.5mmol)、以及三乙胺(0.21mL，1.5mmol)的混合物在175℃下，经受45min微波反应。在将该反应混合物在真空中浓缩以后，将残余物通过快速柱色谱法进行纯化，以给出197mg呈淡黄色油状物的54。MS(ES)M+H预期是321.2，发现是321.1。1H NMR(氯仿-d)δ7.54-7.60(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，6.71(s，1H)，4.21-4.35(m，2H)，3.03-3.18(m，4H)，2.99(dt，J=13.8，6.9Hz，1H)，2.78(dd，J=12.7，10.2Hz，1H)，1.30(d，J=7.0Hz，6H)，1.15-1.20(m，3H)。
步骤Z：(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物130)。在一个5-mL的琥珀玻璃小瓶中放置(R)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基-烟腈(54；32mg，0.1mmol)，呋喃-3-羧酸(22.4mg，0.312mmol)，EDCI(38.2mg，0.2mmol)，HOBt(27mg，0.2mmol)，三乙胺(35μL，0.2mmol)以及1.5mL二氯甲烷。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1N HC1水溶液淬灭，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。通过制备TLC(EtOAc：石油醚／20：100)来纯化粗产物，以给出23mg呈浅淡黄色固体的化合物130。MS(ES)M+H预期是415.2，发现是415.1。1H NMR δ7.77(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.48(t，J=1.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.60-6.62(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J=13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J=12.9，3.6Hz，1H)，3.17(td，J=12.5，3.5Hz，1H)，3.01(spt，J=6.9Hz，1H)，1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。
通过一般方案7进行以下替代中的一种或多种来类似地制备以下列举的其他具有化学式II的化合物(其中R1a是可任选经取代的苯基；并且R1b是氢)：(1)将3-甲基-2-丁酮(51)用替代性酮替代来作为起始材料；(2)将苯甲醛(50)用替代性醛替代来作为起始材料；(3)将步骤Y中的(R)-2-甲基哌嗪用替代性哌嗪替代；以及(4)将步骤z中的2-甲基呋喃-3-羧酸用替代性酸替代。此外，还通过一般方案7的相同的方法制备一种其中R1a是异丙基、R1b是氢并且R2是苯基的化合物。
2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物100)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001571
δ7.54-7.59(m，2H)，7.50-7.54(m，3H)，7.47(s，5H)，6.80(s，1H)，4.01(br.s.，2H)，3.74-3.89(m，3H)，3.66(br.s.，3H)，3.01(quin，J=6.8Hz，1H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H)。LC-MS：m／z411.1(M+H)+。
2-((3S，5R)-4-苯甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物101)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001572
δ7.53-7.58(m，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.40-7.47(m，5H)，6.79(s，1H)，4.54(br.s.，2H)，4.24(s，1H)，4.27(s，1H)，3.28(dd，J=13.1，4.3Hz，2H)，3.01(dt，J=13.6，6.9Hz，1H)，1.52(d，J=6.8Hz，6H)，1.31(d，J=7.0Hz，6H)。LC-MS：m／z439.1(M+H)+。
2-((3S，5R)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物102)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001573
δ7.54-7.61(m，2H)，7.45-7.54(m，4H)，7.08(d，J=3.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.52(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.90(br.s.，2H)，4.30(s，1H)，4.34(s，1H)，3.32(dd，J=12.9，4.4Hz，2H)，3.01(quin，J=6.9Hz，1H)，1.60(d，J=7.0Hz，6H)，1.31(d，J=7.0Hz，6H)。LC-MS：m／z429.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-4-异丙基-6-苯基烟腈(化合物103)。将异丁醛和乙酰苯用作起始材料来合成化合物103。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001574
δ8.02-8.08(m，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.46-7.50(m，2H)，7.30(s，1H)，7.08(dd，J=3.4，0.6Hz，1H)，6.53(dd，J=3.3，1.8Hz，1H)，4.05(br.s.，4H)，3.79-3.85(m，4H)，3.40(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.38(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z400.8(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧苯基)烟腈(化合物104)。将2-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物104。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001575
δ7.51-7.57(m，1H)，7.43-7.51(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.03-7.11(m，3H)，6.75(s，1H)，6.53(dd，J=3.0，1.5Hz，1H)，4.02(br.s.，4H)，3.89(s，3H)，3.74-3.82(m，4H)，3.00(dt，J=13.8，6.9Hz，1H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z430.9(M+H)+。
2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-6-异丙基4-(2-甲氧苯基)烟腈(化合物105)。将2-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物105。
1H NMRδ7.43-7.50(m，6H)，7.25(dd，J=7.4，1.6Hz，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.02-7.06(m，1H)，6.75(s，1H)，3.99(br.s.，2H)，3.87(s，3H)，3.78(br.s.，2H)，3.64(br.s.，4H)，2.99(dt，J=13.8，6.9Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H)。LC-MS：m／z440.8(M+H)+。
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧苯基)烟腈(化合物106)。
将2-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物106。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001582
δ9.02(br.s.，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.41-7.51(m，3H)，7.21-7.28(m，3H)，7.01-7.11(m，2H)，6.75(s，1H)，3.94(br.s.，4H)，3.87(s，3H)，3.75(br.s.，4H)，3.02(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z480(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物107)。
1H NMRδ7.55-7.60(m，2H)，7.48-7.54(m，4H)，7.06(dd，J=3.5，0.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.52(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.52(d，J=13.6Hz，1H)，4.29-4.36(m，1H)，4.23(dt，J=13.1，2.1Hz，1H)，3.62(br.s.，1H)，3.43(dd，J=13.1，3.8Hz，1H)，3.26(td，J=12.4，3.5Hz，1H)，3.00(quin，J=6.9Hz，1H)，1.50(d，J=6.8Hz，3H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z415.1(M+H)+。
2-（4-(呋喃-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-异丙基-6-苯基烟腈(化合物108)。将苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物108。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001584
δ8.00-8.08(m，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.29(s，1H)，7.07(dd，J=3.5，0.5Hz，1H)，6.52(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.94(br.s.，1H)，4.54(d，J=13.3Hz，1H)，4.34(dd，J=12.5，2.3Hz，1H)，4.24(dt，J=13.1，2.1Hz，1H)，3.65(br.s.，1H)，3.41-3.46(m，1H)，3.38-3.41(m，1H)，3.25(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，1.53(d，J=6.8Hz，3H)，1.38(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z415.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物110)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001585
δ8.00-8.06(m，2H)，7.77(s，1H)，7.50(br.s.，1H)，7.48(d，J=4.3Hz，3H)，7.30(s，1H)，6.61(s，1H)，4.78(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J=13.1Hz，1H)，3.58(br.s.，1H)，3.40(quin，J=6.9Hz，1H)，3.33(dd，J＝12.9，3.1Hz，1H)，3.17(td，J=12.4，3.3Hz，1H)，1.50(d，J=6.8Hz，3H)，1.38(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z415.0(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-异丙基-6-苯基烟腈(化合物111)。将苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物111。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001591
δ7.77(s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.47(s，1H)，6.79(s，4H)，6.61(s，1H)，4.71-4.76(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J=13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J=13.1，3.3Hz，1H)，3.17(td，J=12.5，3.4Hz，1H)，3.00(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.29(d，J=7.3Hz，6H)。LC-MS：m／z414.9(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基哌嗪-1-基)-6-异丙基4-(2-甲氧苯基)烟腈(化合物113)。将2-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物113。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001592
δ7.77(s，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.25(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，7.02-7.13(m，2H)，6.76(s，1H)，6.59-6.66(m，1H)，3.90(br.s.，4H)，3.88(s，3H)，3.73(br.s.，4H)，3.00(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.30(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z431.0(M+H)+。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基烟睛(化合物114)。将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物114。
1H NMRδ7.42-7.56(m，2H)，7.36(dq，J=7.7，0.9Hz，1H)，7.17-7.27(m，2H)，7.09(dd，J=3.4，0.9Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.53(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.03(br.s.，4H)，3.83(dd，J=6.3，4.0Hz，4H)，2.95-3.10(m，1H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z419.1(M+H)+。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基烟睛(化合物115)。将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物115。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001594
δ7.77-7.80(m，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.36(dt，J=7.7，1.2Hz，1H)，7.17-7.28(m，2H)，6.77(s，1H)，6.62(dd，J=1.9，0.6Hz，1H)，3.92(br.s.，4H)，3.77(br.s.，4H)，2.92-3.10(m，1H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z419.0(M+H)+。
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-异丙基烟腈(化合物116)。
将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物116。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001601
δ7.75(d，J=7.0Hz，1H)，7.40-7.63(m，3H)，7.36(d，J=7.8Hz，1H)，7.17-7.28(m，3H)，6.77(s，1H)，3.94(br.s.，4H)，3.79(br.s.，4H)，3.67(s，1H)，3.02-3.13(m，1H)，1.32(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z468.1(M+H)+。
6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)-4-苯基烟睛(化合物121)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001602
δ7.48-7.58(m，5H)，7.33-7.39(m，3H)，7.30(d，J=1.5Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，6.75(s，1H)，4.71(s，1H)，4.27(br.s.，1H)，4.09-4.20(m，2H)，3.80(br.s.，2H)，3.52(s，1H)，3.19-3.26(s，1H)，3.06-3.15(m，1H)，2.98(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.30(d，J=4.5Hz，19H)。LC-MS：m／z439.2(M+H)+。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟腈(化合物127)。
将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物127。
1H NMRδ7.44-7.58(m，2H)，7.31-7.40(m，1H)，7.14-7.27(m，2H)，7.07(d，J=3.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.53(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.92(br.s.，1H)，4.52(d，J=13.6Hz，1H)，4.34(d，J=10.5Hz，1H)，4.24(dt，J=13.1，2.1Hz，1H)，3.62(br.s.，1H)，3.45(dd，J=13.3，3.8Hz，1H)，3.28(td，J=12.4，3.4Hz，1H)，3.01(dt，J=13.6，6.9Hz，1H)，1.44-1.54(m，3H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z433.0(M+H)+。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟腈(化合物128)。
将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物128。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001604
δ7.73-7.81(m，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.35(dt，J=8.0，1.1Hz，1H)，7.12-7.27(m，2H)，6.75(s，1H)，6.61(dd，J=1.8，0.8Hz，1H)，4.77(br.s.，1H)，4.31(d，J=12.0Hz，2H)，4.23(d，J=13.1Hz，1H)，3.57(br.s.，1H)，3.36(d，J=10.0Hz，1H)，3.19(td，J=12.4，3.5Hz，1H)，3.01(dt，J=13.5，6.9Hz，1H)，1.46(d，J=6.8Hz，3H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z433.1(M+H)+。
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-异丙基烟腈(化合物129)。将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物129。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001605
δ8.85(s，1H)，7.75(d，J=7.8Hz，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.35(d，J=7.8Hz，1H)，7.15-7.28(m，4H)，6.74(s，1H)，4.84(br.s.，1H)，4.28(t，J＝15.3Hz，3H)，3.59(d，J=11.8Hz，1H)，3.41(d，J=11.0Hz，1H)，3.21(t，J=10.8Hz，1H)，3.00(dt，J=13.8，6.9Hz，1H)，1.45(d，J=6.5Hz，3H)，1.30(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z482.2(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟睛(化合物130)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001611
δ7.77(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.48(t，J=1.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.60-6.62(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J=13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J=12.9，3.6Hz，1H)，3.17(td，J=12.5，3.5Hz，1H)，3.01(spt，J=6.9Hz，1H)，1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z415.1(M+H)+。
(R)-6-异丙基2-(3-甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)-4-苯基烟腈(化合物131)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001612
δ7.52-7.57(m，2H)，7.47-7.52(m，3H)，7.29-7.41(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)，6.75(s，1H)，4.98(br.s.，0.5H)，4.62(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.28(d，J=13.1Hz，1H)，4.06-4.20(m，2H)，3.81(br.s.，2H)，3.70-3.79(m，0.5H)，3.54(t，J=11.3Hz，0.5H)，3.18-3.33(m，1H)，3.03-3.17(m，1H)，2.99(dt，J=13.8，6.9Hz，1H)，1.33(br.s.，3H)，1.29(d，J=7.0Hz，6H)。LC-MS：m／z439.1(M+H)+。
(S)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物132)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001613
δ7.77(s，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.49-7.54(m，3H)，7.48(t，J=1.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.59-6.63(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J=13.3Hz，1H)，3.57(br.s.，1H)，3.34(dd，J=13.2，3.6Hz，1H)，3.17(td，J=12.5，3.4Hz，1H)，3.01(spt，J=6.9Hz，1H)，1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z415.1(M+H)+。
(S)-6-异丙基2-(3-甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)-4-苯基烟腈(化合物133)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001614
δ7.53-7.56(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.33-7.39(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，6.75(s，1H)，4.98(br.s.，0.5H)，4.62(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.28(d，J=12.8Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，3.81(br.s.，2H)，3.70-3.79(m，0.5H)，3.54(t，J=11.3Hz，0.5H)，3.17-3.32(m，1H)，3.10(t，J＝12.7Hz，1H)，2.98(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.31-1.35(m，3H)，1.29(d，J=7.0Hz，6H)。LC-MS：m／z439.1(M+H)+。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟腈(化合物134)。将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物134。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001621
δ7.77(s，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.35(d，J=8.3Hz，1H)，7.17-7.25(m，2H)，6.76(s，1H)，6.65(d，J=1.0Hz，1H)，4.71(br.s.，1H)，4.31(d，J=12.8Hz，2H)，3.50-3.69(m，1H)，3.27(dd，J=13.2，4.4Hz，2H)，3.01(quin，J=7.0Hz，1H)，1.56(d，J=7.0Hz，6H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H)。LC-MS：m／z447.1(M+H)+。
2-(3，5-二甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-异丙基烟腈(化合物135)。将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物135。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001622
δ7.43-7.55(m，1H)，7.12-7.40(m，8H)，6.74(s，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.26(br.s.，3H)，3.82(s，2H)，3.14(br.s.，2H)，3.00(dt，J=13.8，6.9Hz，1H)，1.44(d，J=6.8Hz，6H)，1.30(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z471.1(M+H)+。
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟腈(化合物136)。将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物136。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001623
δ7.45-7.55(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.08(d，J=3.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.52(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.90(br.s.，2H)，4.34(d，J=13.1Hz，2H)，3.33(dd，J=13.1，4.5Hz，2H)，2.93-3.08(m，1H)，1.59(d，J=7.0Hz，6H)，1.31(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z447.0(M+H)+。
6-环己基-2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-4-苯基烟腈(化合物137)。将苯甲醛和1-环己基乙酮用作起始材料来合成化合物137。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001624
7.46-7.61(m，6H)，7.08(dd，J=3.4，0.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.53(dd，J=3.4，1.9Hz，1H)，4.03(br.s.，4H)，3.76-3.86(m，4H)，2.66(tt，J=11.6，3.3Hz，1H)，1.92-2.00(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.55(qd，J=12.3，2.8Hz，2H)，1.41(qt，J=12.6，3.1Hz，2H)，1.25-1.35(m，1H)。LC-MS：m／z441.0(M+H)+。
6-环已基-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基烟腈(化合物138)。将苯甲醛和1-环己基乙酮用作起始材料来合成化合物138。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001637
7.77(s，1H)，7.43-7.61(m，6H)，6.77(s，1H)，6.61(s，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.29(d，J=12.3Hz，2H)，4.20(d，J=13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.33(dd，J=13.2，3.1Hz，1H)，3.16(td，J=12.5，3.1Hz，1H)，2.56-2.72(m，1H)，1.95(d，J=12.5Hz，2H)，1.87(d，J=12.8Hz，2H)，1.78(d，J=12.8Hz，1H)，1.49-1.60(m，2H)，1.46(d，J=6.5Hz，3H)，1.35-1.44(m，2H)，1.25-1.34(m，1H)。LC-MS：m／z455.1(M+H)+。
6-环己基2-((3S，5R)-4-(呋喃-3-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-苯基烟睛(化合物142)。将苯甲醛和1-环己基乙酮用作起始材料来合成化合物142。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001634
7.77(s，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.48(t，J=1.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.65(d，J=2.0Hz，1H)，4.73(br.s.，2H)，4.27(d，J=13.1Hz，2H)，3.25(dd，J=13.1，4.5Hz，2H)，2.66(tt，J=11.6，3.4Hz，1H)，1.95(d，J=12.5Hz，2H)，1.84-1.92(m，2H)，1.78(d，J=12.5Hz，1H)，1.57(d，J=7.0Hz，6H)，1.49-1.54(m，2H)，1.38-1.47(m，2H)，1.31-1.37(m，1H)。LC-MS：m／z469.1(M+H)+。
6-异丙基-4-(2-甲氧苯基)-2-(4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)烟睛(化合物146)。将2-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物146。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001638
δ7.42-7.48(m，1H)，7.28-7.40(m，5H)，7.23(dd，J=7.5，1.8Hz，1H)，7.01-7.10(m，2H)，6.73(s，1H)，3.83-3.90(m，5H)，3.82(s，2H)，3.62-3.70(m，4H)，3.49-3.56(m，2H)，2.91-3.03(m，1H)，1.29(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z455.2(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧苯基)烟睛(化合物147)。将2-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物147。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001639
δ7.52(dd，J=1.8，0.8Hz，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.25(dd，J=7.5，1.8Hz，1H)，7.00-7.16(m，3H)，6.73(s，1H)，6.52(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.51(d，J=12.3Hz，1H)，4.32(d，J=12.5Hz，1H)，4.22(dt，J=13.2，2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.62(br.s.，1H)，3.39(dd，J=13.2，3.6Hz，1H)，3.22(td，J=12.4，3.5Hz，1H)，3.00(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.49(d，J=6.8Hz，3H)，1.30(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z455.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧苯基)烟腈(化合腈148)。将2-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物148。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001641
δ7.76(dd，J=1.5，0.8Hz，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.01-7.11(m，2H)，6.70-6.76(m，1H)，6.61(dd，J=1.8，0.8Hz，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.16-4.45(m，3H)，3.88(s，3H)，3.55(br.s.，1H)，3.31(dd，J=12.9，3.4Hz，1H)，3.14(td，J=12.5，3.4Hz，1H)，3.00(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.46(d，J=7.0Hz，3H)，1.30(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z445.2(M+H)+。
6-异丙基-4-(2-甲氧苯基)-2-(3-甲基-4-(2-苯乙酰)哌嗪-1-基)烟腈(化合物149)。将3-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物149。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001645
δ7.41-7.49(m，1H)，7.29-7.40(m，4H)，7.20-7.28(m，2H)，7.01-7.09(m，2H)，6.71(s，1H)，4.97(br.s.，1H)，4.60(d，J=13.3Hz，1H)，4.25(br.s.，1H)，4.16(d，J=13.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.64-3.81(m，2H)，3.53(t，J=11.4Hz，1H)，3.14-3.29(m，1H)，2.85-3.14(m，2H)，1.62(s，3H)，1.29(s，6H)。LC-MS：m／z469.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(3-甲氧苯基)烟腈(化合腈151)。将3-甲氧苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物151。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001646
δ7.76(dd，J=1.5，0.8Hz，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.00-7.17(m，3H)，6.76-6.81(m，1H)，6.61(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.29(d，J=12.8Hz，2H)，4.21(d，J=13.1Hz，1H)，3.84-3.92(m，3H)，3.56(br.s.，1H)，3.33(dd，J=13.2，3.6Hz，1H)，3.17(td，J=12.5，3.4Hz，1H)，3.00(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.30(d，J=7.0Hz，6H)。LC-MS：m／z445.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-羟苯基)-6-异丙基烟腈(化合物152)。将3-羟基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物152。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001647
δ7.74-7.81(m，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.34(t，J=7.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.05(d，J=7.5Hz，1H)，6.97(dd，J=8.2，2.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，4.79(br.s.，1H)，4.15-4.44(m，3H)，3.59(br.s.，1H)，3.34(d，J=10.5Hz，1H)，3.17(td，J=12.5，3.1Hz，1H)，2.93-3.04(m，1H)，1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.27-1.31(m，6H)。LC-MS：m／z431.2(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物154)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001655
δ7.61(br.s.，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.37-7.43(m，3H)，7.34(t，J=7.7Hz，2H)，7.22-7.27(m，1H)，6.67(s，1H)，6.52(br.s.，1H)，5.75(br.s.，1H)，4.57(br.s.，2H)，4.29(d，J=11.5Hz，1H)，4.00(d，J＝11.0Hz，1H)，3.60-3.74(m，1H)，3.55(d，J=10.5Hz，1H)，2.94(dt，J=13.6，6.8Hz，1H)，1.25-1.27(m，3H)，1.23(d，J=7.0Hz，3H)。LC-MS：m／z477.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物155)。
1H NMRδ7.51-7.55(m，2H)，7.46-7.50(m，4H)，7.45(d，J=7.5Hz，2H)，7.33(t，J=7.5Hz，2H)，7.20-7.25(m，1H)，6.92-7.07(m，1H)，6.68(s，1H)，6.45(br.s.，1H)，5.95(t，J=4.5Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.66(s，1H)，4.33(d，J=11.0Hz，1H)，4.06(dd，J=13.6，4.0Hz，1H)，3.69(br.s.，1H)，3.56-3.65(m，1H)，2.97(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.24-1.28(m，6H)。LC-MS：m／z477.1(M+H)+。
(R)-4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟腈(化合物156)。将3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物156。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001656
δ7.77(dd，J=1.5，1.0Hz，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.35(dq，J=7.7，0.9Hz，1H)，7.12-7.28(m，2H)，6.67-6.80(m，1H)，6.61(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.17-4.45(m，3H)，3.56(br.s.，1H)，3.36(dd，J=13.1，3.5Hz，1H)，3.18(td，J=12.5，3.5Hz，1H)，2.95-3.07(m，1H)，1.46(d，J=6.8Hz，3H)，1.29-1.32(m，6H)。LC-MS：m／z433.1(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羟苯基)-6-异丙基烟腈(化合物157)。将2-羟基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物157。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001657
δ8.01(dd，J=8.2，1.4Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.46(t，J=1.6Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.21(s，1H)，6.60(dd，J=1.6，0.6Hz，1H)，4.71(br.s.，1H)，4.25(br.s.，1H)，4.07(d，J=13.3Hz，1H)，3.98(d，J=13.8Hz，1H)，3.71(br.s.，1H)，3.45-3.56(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.06(dt，J=13.7，6.8Hz，1H)，1.32-1.37(m，9H)。LC-MS：m／z432.2(M+H)+。
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-邻甲苯基烟腈(化合物158)。将2-甲基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮用作起始材料来合成化合物158。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001665
δ7.72-7.79(m，1H)，7.47(t，J=1.6Hz，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.19(d，J=6.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.60(dd，J=1.9，0.9Hz，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.17-4.46(m，3H)，3.42-3.67(m，1H)，3.34(dd，J=13.1，3.5Hz，1H)，3.16(td，J=12.5，3.5Hz，1H)，2.92-3.03(m，1H)，2.24(s，3H)，1.45(d，J=6.3Hz，3H)，1.30(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z429.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物160)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001666
δ7.69(br.s.，1H)，7.64(s，1H)，7.45(br.s.，2H)，7.36-7.44(m，4H)，7.31(br.s.，2H)，7.16-7.26(m，3H)，6.57(br.s.，1H)，5.37(br.s.，1H)，4.15(d，J=9.8Hz，2H)，3.96(d，J=8.8Hz，4H)，2.98-3.12(m，1H)，1.13(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z477.2(M+H)+。
(R)-2-(3-氰基-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙吡啶-4-基)乙酸苯酯(化合物162)。通过与乙酰氯反应从(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羟苯基)-6-异丙基烟腈(化合物157)合成化合物162。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001667
δ7.76(s，1H)，7.39-7.58(m，3H)，7.31(t，J=1.9Hz，1H)，7.24(dd，J=7.7，1.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.61(d，J=1.3Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.17-4.44(m，3H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J=12.9，3.4Hz，1H)，3.17(td，J=12.5，3.5Hz，1H)，2.93-3.06(m，1H)，2.27-2.43(m，3H)，1.46(d，J=6.8Hz，3H)，1.30(d，J=7.0Hz，6H)。LC-MS：m／z473.1(M+H)+。
(R)-4-(2-乙氧基苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟腈(化合物163)。通过用NaH／DMF进行处理，随后是溴乙烷淬灭从(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羟苯基)-6-异丙基烟腈(化合物157)合成化合物163。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001668
δ7.76(s，1H)，7.37-7.51(m，2H)，6.98-7.16(m，3H)，6.79(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.17-4.45(m，3H)，4.12(q，J=7.0Hz，2H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J=12.9，3.6Hz，1H)，3.17(td，J=12.4，3.3Hz，1H)，3.00(quin，J=6.9Hz，1H)，1.47(dt，J=6.8，3.5Hz，6H)，1.30(d，J=6.8Hz，6H)。LC-MS：m／z459.1(M+H)+。
2-(4-(呋喃-2-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物167)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001672
δ7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.36-7.48(m，5H)，7.31(br.s.，2H)，7.22(d，J=6.5Hz，3H)，7.07(d，J=3.0Hz，1H)，6.52(br.s.，1H)，5.37-5.59(br.s.，1H)，4.17(br.s.，3H)，3.98(br.s.，2H)，3.92(br.s.，1H)，3.00-3.12(m，1H)，1.13(d，J=6.5Hz，3H)，0.79(br.s.，3H)。LC-MS：m／z477.1(M+H)+。
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟腈(化合物169)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001673
δ9.00(br.s.，1H)，7.71(d，J=6.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.42(d，J=7.3Hz，6H)，7.24-7.34(m，4H)，7.22(d，J=6.3Hz，4H)，5.53(br.s.，1H)，4.13-4.35(m，2H)，4.01(br.s.，2H)，3.76-3.96(m，2H)，3.00-3.13(m，1H)，1.14(d，J=6.5Hz，3H)，0.80(d，J=6.5Hz，3H)。LC-MS：m／z526.1(M+H)+。
实例11(R)-甲基5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物244)的制备。根据方案8制备化合物244。
方案8.
Figure GDA0000481687210001671
Figure GDA0000481687210001681
步骤1：R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(58)。在0℃下向在20mL THF中的(R)-5-溴-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(6；实例1；1g，3.10mmol)溶液中逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(485mg，3.10mmol)。将该反应混合物在0℃下拌4小时，之后加温至室温并且通过添加20mL的水进行淬灭。在减压下除去溶剂并且用EtOAc(3×20mL)萃取残余物。然后，将合并的有机层用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。然后，快速柱色谱法分离(20％EtOAc／石油醚)给出1.3g呈深棕色油状物的58。MS(ES)M+H预期是443.1，发现是443.2。
步骤2：(R)-5-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(59)。在氮气保护下，向在5mL DMF中的(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)-烟腈(58；1g，2.18mmol)和4-氟苯基硼酸(610mg，4.36mmol)的溶液中添加Pd(PPh3)4(340mg，0.218mmol)和K2CO3(360mg，2.62mmol)。在150℃下，使该反应经受1小时微波反应。在用20mL的水稀释以后，将该混合物用EtOAc(3×20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。然后，快速柱色谱法分离(20％EtOAc／石油醚)给出600mg呈深棕色油状物的59。MS(ES)M+H预期是459.3，发现是459.2。
步骤3：(R)-5-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸(60)。
向在20mL乙醇中的(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧苄基)-3-甲基-哌嗪-1-基)烟腈(600mg，1.31mmol)的溶液中添加20mL50％水性NaOH溶液。将该反应混合物加热至120℃过夜，并且然后用2N水性HCl酸化至pH<6。在减压下除去乙醇并且用水洗涤残余物若干次并且进行过滤。在风干之后，获得500mg呈淡黄色固体的粗标题化合物。MS(ES)M+H预期是478.2，发现是478.2。
步骤4：(R)-甲基-5-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(61)。
向25mL的圆底烧瓶中填充10mL的甲醇。在0℃冷却之后，逐滴添加1mL的亚硫酰氯，并且将该溶液在室温下搅拌30min，之后缓慢添加(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸(500mg，1.05mmol)。然后，将生成的混合物加热至回流温度2小时。在减压下除去挥发物以后，获得500mg的粗标题化合物并且不用进一步纯化而使用。MS(ES)M+H预期是492.3，发现是492.2。
步骤5：(R)-甲基5-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(62)。将(R)-甲基-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(61；500mg，1.02mmol)溶解于15mL的2,2,2-三氟乙酸中。将该混合物加热至回流过夜。在减压下除去过量的TFA之后，将残余物重溶于二氯甲烷中并且用饱和NaHCO3、盐水进行洗涤。然后，将该有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。获得300mg呈淡黄色油状物的标题化合物并且随后不用进一步纯化而使用。MS(ES)M+H预期是372.2，发现是372.2。
步骤6：(R)-甲基5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(化合物244)。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001691
δ7.84(s，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，4.86(br.s.，0.5H)，4.43(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.21(d，J=6.0Hz，0.5H)，3.92(d，J=13.1Hz，0.5H)，3.87(s，3H)，3.81(d，J=16.3Hz，1H)，3.74(t，J=6.7Hz，3H)，3.64(br.s.，1H)，3.37(s，3H)，3.18-3.34(m，1H)，2.96-3.15(m，2H)，2.64-2.80(m，1H)，2.60(br.s.，1H)，1.34-1.40(m，1.5H)，1.29-1.32(m，1.5H)，1.17(d，J=6.8Hz，3H)，1.12(d，J=6.5Hz，3H)。LC-MS：m／z458.2(M+H)+。
实例12.IDH1R132H抑制剂的测定。
如下在一个标准384孔平板中，在76μl体积的测定缓冲液(150mMNaCl，10mM MgCl2，20mM Tris pH7.5，0.03％牛血清白蛋白)中进行测定：向25ul的底物混合物(8uM NADPH，2mM aKG)中添加DMSO中的1μl的测试化合物。将该平板短暂离心，并且然后添加25μl的酶混合物(0.2μg／ml IDH1R132H)，随后进行短暂离心并且在100RPM下振荡。将该反应在室温下孵育50分钟，然后添加25μl的检测混合物(30μM刃天青，36μg／ml)并且将该混合物在室温下进一步孵育5分钟。在Ex544Em590c／o590处，通过荧光光谱检测刃天青向试卤灵的转化。
在这个测定中测试了列举于表1和5中的某些具有化学式I的化合物，并且结果列举于下表3中。如在表3中所使用，“A”是指针对IDH1R132H的抑制活性IC50≤1.0μM；“B”是指针对IDH1R132H的抑制活性IC50大于1μM并且≤5μM；“C”是指针对IDH1R132H的抑制活性IC50大于5μM并且≤15μM。
表3.通过具有化学式I的化合物抑制IDH1R132H
Figure GDA0000481687210001711
在这个测定以及实例13的测定中测试了列举于表5中的某些具有化学式I的化合物，并且结果列举于下表4中。如在表4中所使用，“A1”是指针对IDH1R132H的抑制活性IC50≤0.5μM或抑制2-HG的产生的IC50≤0.5μM；“B1”是指针对IDH1R132H的抑制活性IC50大于0.5μM并且≤1μM或2-HG的产生的IC50产生大于0.5μM并且≤1μM；“C1”是指针对IDH1R132H的抑制活性IC50大于1μM并且≤10μM或2-HG的产生的IC50大于1μM并且≤10μM；并且“D1”是指针对IDH1R132H的抑制活性IC50大于10μM或2-HG的产生的IC50大于10μM。
表4.
Figure GDA0000481687210001731
Figure GDA0000481687210001741
Figure GDA0000481687210001751
Figure GDA0000481687210001781
Figure GDA0000481687210001791
在一些实施例中，本发明提供了一种选自化合物编号182、187、191、207、212、219、222、223、224、225、226、227、229、234、235、236、241、242、243、246、248、249、250、251、252、253、255、256、257、258、259、260、261、以及262中的任一个的化合物。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自化合物编号263、265、266、269、271、275、276、277、280、283、285、286、287、288、289、290、292、293、294、295、296、297、299、301、302、303、304、307、308、309、312、313、315、318、319、320、321、322、323、325、326、328、330、331、333、335、338、340、341、342、343、345、346、347、348、350、351、352、353、356、358、359、360、361、362、363、364、372、373、374、376、377、378、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、396、397、398、402、403、405、406、407、408、409、410、411、412、415、417、418、419、420、424、427、428、429、433、434、436、438、439、440、442、443、444、445、446、448、451、452、453、454、456、457、458、459、460、463、466、468、469、470、471、472、473、474、475、476、480、481、482、483、485、487、488、491、494、497、498、500、503、505、508、511、512、514、516、517、518、521、524、525、527、528、529、530、531、532、534、535、536、537、538、539、540、541、542、544、546、547、549、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、568、569、570、571、572、573、574、575、577、578、579、580、581、582、585、586、587、588、589、590、591、592、594、595、596、597、598、599、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619,620、621、624、625、626、627、628、629、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、773、774、775、776、777、778、780、781、782、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、811、812、813、815、817、818,819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、以及830中的任一个的化合物。
实例13.IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的细胞测定。
使细胞(例如，HT1080或U87MG)生长于T125烧瓶中的DMEM中，DMEM包含10％FBS、1×青霉素／链霉素和500ug／mL G418。通过胰蛋白酶收获它们并且将其以5000细胞／孔的密度以100ul／孔接种于96孔白底平板中的具有10％FBS的DMEM中。在第1列和第12列中不放细胞。将细胞在37下，在5％CO2中孵育过夜。第二天，制备2×浓度的化合物并且向每孔细胞中添加100ul。DMSO的终浓度是0.2％并且将DMSO对照孔放置在G行。然后，将这些平板放置在培养箱中48小时。在第48小时时，从每孔中除去100μl的培养基，并且通过LC-MS针对2-HG浓度进行分析。将细胞平板放回至培养箱中，再持续24小时。在添加化合物之后72小时时，解冻10mL／平板的Promega Cell Titer Glo试剂并且混合。将细胞平板从该培养箱中取出并且允许其平衡至室温。然后，向每孔的培养基中添加100ul的试剂。然后，将细胞平板放置在定轨摇床上10分钟并且然后允许其在室温下静置20分钟。然后，以500ms的积分时间针对发光对平板进行读取。
针对具有化学式I的不同化合物，在这两个细胞系中抑制2-HG产生的IC50(与对照相比，测试化合物用以减少50％的2HG的产生时的浓度)列举于上表4中。
实例14.2,3，5，6-四元取代的吡啶的制备。
一般程序1：
Figure GDA0000481687210001821
步骤A：1-环丙基-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(2)。
向在无水DMF(1300mL)中的1-环丙基乙酮(100g，1.2mol)的溶液中添加DMFDMA(300g，2.5mol)。将生成的混合物在100℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，以给出呈黄色固体的粗品2(110g)。1H NMR(氯仿-d)δ7.56(d，J=12.8Hz，1H)，5.20(d，J=12.5Hz，1H)，2.78-3.08(m，6H)，1.79(tt，J=7.9，4.5Hz，1H)，0.94-1.04(m，2H)，0.67-0.80(m，2H)。
步骤B：6-环丙基-2-羟基烟腈(3)。
向在具有47.4mL乙酸以及1485mL水的缓冲溶液中的1-环丙基-3-二甲氨基-丙烯酮(315g，2.3mol)和氰基乙酰胺(270g，2.3mol)的混合物中添加哌啶以调节至pH9。然后，将该混合物在回流下加热2小时，冷却，并且在25以下，通过6N HCl酸化至pH5。将黄色沉淀物过滤，用水洗涤并且干燥，以给出呈白色固体的3(561g)。MS(ES)M+H预期是161.1，发现是161.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001833
13.60(br.s.，1H)，7.77(d，J=7.8Hz，1H)，5.91(d，J=7.8Hz，1H)，1.96-2.12(m，1H)，1.29-1.36(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)。
步骤C：5-溴-6-环丙基-2-羟基烟腈(4)。
Figure GDA0000481687210001831
在回流下，将在DCE(4500mL)中的6-环丙基-2-羟基烟腈(561g，3.6mol)和NBS(624g，5.4mol)的混合物加热3小时。将该混合物冷却至室温并且将沉淀物进行过滤，用水洗涤并且干燥，以给出呈白色固体的粗品4(473g)。MS(ES)M+H预期是239.0，发现是238.9。1H NMR(氯仿-d)δ8.49-8.72(br.s.，1H)，7.93(s，1H)，2.23-2.34(m，1H)，1.36-1.42(m，2H)，1.29-1.36(m，2H)。
步骤D：5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(5)。
向1L烧瓶中添加DCM(300mL)中的5-溴-4-环丙基-2-羟基苯甲腈(47.6g，0.2mol)、吡啶(32g，0.4mol)以及催化剂DMAP(500mg)，并将该混合物冷却至0℃，并且逐滴添加DCM(100mL)中的三氟甲磺酸酐(59g，0.21 mol)。添加之后，将该混合物再搅拌1h。TLC(PE：EtOAc=10：1)显示起始材料向产物的转化。反应之后，用DCM(300mL)进行稀释，并且用1N HCl进行洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩，给出呈黄色固体的标题化合物(70g)。1HNMR(氯仿-d)δ8.14-8.19(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，1.30(dt，J=7.8，3.1Hz，2H)，1.21-1.27(m，2H)。
步骤E：通过(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(6-1)(R’=甲基)举例说明。
在70℃下，将悬于5mL MeCN中的以上的三氟甲磺酸酯5(1.68g，4.6mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(790mg，6.9mmol)、以及三乙胺(1.9mL，13.8mmol)的混合物加热2h。在将该混合物在减压下进行浓缩之后，将残余物在乙酸乙酯与水之间进行萃取。然后，将合并的有机层用水性NaHCO3、盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，以给出1.26g的粗标题化合物。MS(ES)M+H预期是321.1，发现是321.2。1H NMR(氯仿-d)δ7.78(s，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.09-3.14(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，2.96-3.00(m，2H)，2.71(dd，J=12.9，10.2Hz，1H)，2.42-2.52(m，1H)，1.16(d，J=6.3Hz，3H)，1.08(s，2H)，1.07(d，J=3.8Hz，2H)。
Figure GDA0000481687210001842
通过上述相同的程序，不同的是使用(R)-2-异丙基哌嗪代替(R)-2-甲基哌嗪，合成(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)烟腈(6-2)(R’=异丙基)。MS(ES)M+H预期是349.1，发现是349.2。1H NMR
Figure GDA0000481687210001843
7.79(s，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.09-3.14(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，2.96-3.00(m，2H)，2.71(dd，1H)，2.12-2.22(m，1H)，1.26(d，6H)，1.08(d，2H)，1.07(d，2H)。
Figure GDA0000481687210001851
通过上述相同的程序，不同的是使用(R)-2-环丙基哌嗪(结构单元1)代替(R)-2-甲基哌嗪，合成(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)烟腈(6-3)(R’=环丙基)。MS(ES)M+H预期是347.1，发现是349.1。1H NMR
Figure GDA0000481687210001854
7.77(s，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.09-3.14(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，2.96-3.00(m，2H)，2.71(dd，1H)，2.12-2.24(m，1H)，1.25(d，2H)，1.16(d，2H)，1.08(d，2H)，1.07(d，2H)。
步骤F，方法1：通过(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(7-1)(R’=甲基，R1=c)举例说明。
Figure GDA0000481687210001852
向25mL的圆底烧瓶中添加(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(6-1)(1.26g，3.9mmol)，3-甲氧基丙酸(0.74mL，7.8mmol)，HATU(2.98g，7.8mmol)，DIPEA(2mL，11.76mmol)以及10mL二氯甲烷。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜，直到TLC显示该反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3和盐水进行洗涤。然后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法纯化(30％EtOAc／石油醚)给出1.28g呈白色固体的标题化合物。MS(ES)M+H预期是407.1，发现是407.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001853
7.78-7.85(m，1H)，4.82-4.92(m，0.5H)，4.50(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.18-4.21(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，3.75-3.82(m，0.5H)，3.70-3.75(m，2H)，3.45-3.55(m，0.5H)，3.36(s，3H)，3.15-3.27(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，1.34(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.25(d，J=2.5Hz，1.5H)，1.09(d，J=3.5Hz，2H)，1.08(s，2H)。
步骤F，方法2：通过(R)-5-溴-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(7-2)(R’=甲基，
Figure GDA0000481687210001861
)举例说明。
Figure GDA0000481687210001862
向25mL的圆底烧瓶中添加(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(6-1)(1g，3.2mmol)、环丙烷甲酰氯(0.4mL，3.3mmol)、DIPEA(0.4mL，3.4mmol)以及10mL二氯甲烷。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜，直到TLC显示该反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3和盐水进行洗涤。然后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法纯化(10％EtOAc／石油醚)给出1.1g呈白色固体的标题化合物。MS(ES)M+H预期是389.1，发现是389.0。1H NMR
Figure GDA0000481687210001866
Figure GDA0000481687210001865
7.85(s，1H)，4.18-4.21(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)，3.15-3.27(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，1.34(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.25(d，J=2.5Hz，1.5H)，1.25-1.36(m，4H)，1.09(d，2H)，1.08(d，2H)。
步骤F，方法3：通过(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(7-3)(R’=甲基，
Figure GDA0000481687210001863
)举例说明。
Figure GDA0000481687210001864
向25mL的圆底烧瓶中添加(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(6-1)(2g，6.2mmol)、2-羧基乙醇钠(0.70g，6.4mmol)、DIPEA(2mL，11.5mmol)以及10mL DMF。将生成的反应混合物在室温下搅拌5h，直到TLC显示该反应完成。将反应混合物用水和盐水进行洗涤。然后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法纯化(50％EtOAc／石油醚)给出1.2g呈白色固体的标题化合物。MS(ES)M+H预期是393.1，发现是393.1。1H NMR(氯仿-d)δ7.85(m，1H)，4.88-4.97(m，0.5H)，4.75(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.29-4.48(m，2H)，4.11-4.20(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.15-3.27(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，1.34(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.25(d，J=2.5Hz，1.5H)，1.09(d，J=3.5Hz，2H)，1.08(s，2H)。
Figure GDA0000481687210001871
通过步骤F中的方法1，不同的是使用6-3代替6-1作为起始材料，合成(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(7-4)。MS(ES)M+H预期是433.1，发现是433.3。
Figure GDA0000481687210001872
通过步骤F中的方法2，不同的是使用6-3代替6-1作为起始材料，合成(R)-5-溴-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(7-4)。MS(ES)M+H预期是415.1，发现是415.1。
Figure GDA0000481687210001873
通过步骤F中的方法3，不同的是使用6-3代替6-1作为起始材料，合成(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(7-6)。MS(ES)M+H预期是419.1，发现是419.1。1H NMR(氯仿-d)δ7.85(m，1H)，4.87-4.97(m，0.5H)，4.77(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.29-4.48(m，2H)，4.11-4.20(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.15-3.27(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，1.34(d，J=6.8Hz，2H)，1.25(d，2H)，1.09(d，J=3.5Hz，2H)，1.08(s，2H)。
Figure GDA0000481687210001881
通过步骤F中的方法1，不同的是使用6-2代替6-1作为起始材料，合成(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(7-7)。MS(ES)M+H预期是434.1，发现是435.1。
Figure GDA0000481687210001882
通过步骤F中的方法1，不同的是使用6-2代替6-1作为起始材料，合成(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(-3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)烟腈(7-8)。MS(ES)M+H预期是421.1，发现是421.6。
步骤G，方法1：通过(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪1-基)-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(8-1)(R’=甲基，R1=c)举例说明。
Figure GDA0000481687210001883
向在DMF(8mL)中的(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(7-1)(747mg，1.8mmol)的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2二噁硼烷)(563mg，2.2mmol)和KOAc(538mg，5.5mmol)。在添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(45mg，0.03mmol)之前，将生成的混合物在室温下搅拌5min。在用氮气吹扫之后，将反应混合物在85℃下加热18小时。冷却后，将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取。然后，将有机层用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(25％EtOAc／石油醚)给出334mg呈白色固体的标题化合物。MS(ES)M+H预期是455.3，发现是455.2。
步骤G，方法2：通过(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(R’=甲基，
Figure GDA0000481687210001891
)举例说明。
Figure GDA0000481687210001892
在75下，将在圆底烧瓶中的20mL二噁烷中的1.4g(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(7-3)(3.3mmol)、2.12g4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3,2-二噁硼烷)(8.34mmol)、0.7g KOAc(7.4mmol)、154mg Xphos(0.32mmol)以及308mg Pd2(dba)3(0.33mmol)在N2下搅拌过夜。然后，将该混合物冷却至室温。浓缩，通过柱色谱法(从3∶1至1∶1的石油醚：乙酸乙酯)进行纯化，以给出670mg的标题化合物。MS(ES)M+H预期是441.2，发现是441.2。
一般程序1，步骤H：通过(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪1-基)-5-(苯硫-2-基)烟腈(化合物273)举例说明。
使悬浮于1mL DMF中的7-1(26mg，0.06mmol)、苯硫-2-基硼酸(14mg，0.089mmol)、Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)、以及K2CO3(16mg，0.119mmol)的混合物在150℃下经受45min微波反应。在反应完成以后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，并且将残余物通过柱色谱法进行纯化，以给出19mg呈淡黄色油状物的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ7.70(s，1H)，7.38(dd，J=3.9，2.4Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.15-4.41(m，2.5H)，3.67-3.89(m，2.5H)，3.47-3.63(m，0.5H)，3.34-3.43(m，3H)，3.20-3.33(m，1H)，2.99-3.17(m，1.5H)，2.63-2.81(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，1.37(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.27(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.10-1.18(m，2H)，0.94-1.05(m，2H)。LC-MS：m／z411.1(M+H)+。
步骤I：通过(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)烟腈(化合物603)举例说明。
在100℃下，将8-1(95mg，0.197mmol)、5-氯-2-乙烯基喹唑啉(25mg，0.131mmol)、Xphos(7mg，0.013mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.007mmol)以及K3PO4.H2O(l05mg，0.393mmol)的溶液搅拌16小时，将该混合物在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水、盐水进行洗涤，并且进行浓缩，以给出粗品，粗品通过柱色谱法进行纯化而给出25mg的产物。1H NMR
Figure GDA0000481687210001902
δ9.16(d，J=3.0Hz，1H)，8.05(d，J=8.5Hz，1H)，7.95(dd，J=8.5，7.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.45-7.58(m，1H)，7.06(dd，J=17.2，10.4Hz，1H)，6.80(dd，J=17.3，1.5Hz，1H)，5.80-5.96(m，1H)，4.87-5.02(m，0.5H)，4.56(d，J=12.0Hz，0.5H)，4.35-4.44(m，2.5H)，3.84(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.69-3.79(m，2H)，3.52-3.65(m，0.5H)，3.30-3.43(m，4H)，3.05-3.24(m，1.5H)，2.65-2.81(m，1H)，2.48-2.64(m，1H)，1.50-1.59(m，1H)，1.30-1.44(m，3H)，1.13-1.22(m，2H)，0.84-0.89(m，2H)。LC-MS：m／z483.2(M+H)+。
一般程序2：
Figure GDA0000481687210001901
步骤J：通过(R)-叔丁基4-(5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(9-1，R’=环丙基)举例说明。
Figure GDA0000481687210001911
向在DCM(8mL)中的6-3(1g，2.24mmol)的溶液中添加(Boc)2O(0.5g，2.26mmol)和Et3N(0.1mL)。在室温下，将生成的溶液搅拌2h。将该反应混合物用水进行稀释。然后，将有机层用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(1.5g)，可以将其直接用于下一步骤中。1HNMR(氯仿-d)δ7.85(s，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.29-3.34(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，2.96-3.00(m，2H)，2.71(dd，1H)，2.12-2.24(m，1H)，1.5(s，9H)，1.25(d，2H)，1.16(d，2H)，1.08(d，2H)，1.07(d，2H)。
步骤K：通过(R)-叔丁基4-(5-氰基-2-环丙基-[3，3′-联吡啶]-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(R’=环丙基，R4=3-吡啶基)举例说明。
向在2mL二噁烷和0.5mL水中的(R)-叔丁基4-(5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(150mg，0.33mmol)的溶液中添加吡啶-3-基硼酸(45.6mg，0.37mmol)、Pd(dpPf)Cl2(24mg，0.033mmol)、CsF(100mg，0.66mmol)。在100℃下，在N2气氛下，将生成的混合物进行搅拌并且微波处理1h。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且通过柱色谱法(20％EtOAc／石油醚)进行纯化，以给出100mg标题化合物。MS(ES)M+H预期是446.2，发现是446.3。
步骤L：通过(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-5-腈(R’=环丙基，R4=3-吡啶基)举例说明。
向在3mL DCM中的(R)-叔丁基4-(5-氰基-2-环丙基-[3，3′-联吡啶]-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(100m g，0.22mmol)的溶液中添加TFA(1mL)。将生成的混合物在室温下搅拌2h。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且用Na2CO3溶液碱化至pH=8。然后，将该溶液用DCM(10mL×3)萃取。将该有机层进行干燥并浓缩并且通过制备型HPLC(5％DCM／MeOH)进行纯化，以获得70mg标题化合物。MS(ES)M+H预期是346.2，发现是346.2。
一般程序2，步骤M：通过(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-5-腈(化合物524)举例说明。
向在10mL DCM中的(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-5-腈(70mg，0.2mmol)溶液中添加3，3，3-三氟丙酸(31mg，0.24mmol)、以及三乙胺(1mL)、HOBT(54mg，0.4mmol)、EDCI(76.8mg，0.4mmol)。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且通过制备型HPLC(50％EtOAc／石油醚)进行纯化，以获得25mg标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ8.56-8.77(m，2H)，7.77(d，J=7.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.44(dd，J=7.7，4.9Hz，1H)，4.56(d，J=13.1Hz，1H)，4.44(d，J=13.1Hz，1H)，4.12(br.s.，1H)，3.63-3.86(m，2H)，3.32(d，J=9.3Hz，2H)，3.20(d，J=13.1Hz，1H)，3.11(d，J=11.8Hz，1H)，1.99(td，J=8.0，3.8Hz，1H)，1.11-1.23(m，3H)，1.01(dd，J=7.5，3.5Hz，2H)，0.77-0.95(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.50(d，J=5.0Hz，2H)LC-MS：m／z4456.4(M+H)+。
一般程序3：
Figure GDA0000481687210001931
方法1：通过(R)-2-氯-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物403)(R”=H，
Figure GDA0000481687210001932
)举例说明。
在0℃下，向在2ml DCM中的(R)-5-(3-氨基苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(50mg，0.119mmol)和2-氯乙酰氯(15mg，0.131mmol)的溶液中逐滴添加TEA(24mg，0.238mmol)，然后允许将该混合物加温至室温并且搅拌2小时。将该混合物在EtOAc与水之间进行分配。将该有机层用Na2SO4干燥并且进行浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化粗品，以给出20mg的产物。
1H NMR
Figure GDA0000481687210001933
δ8.34(s，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.62(s，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.22(d，J=7.8Hz，1H)，4.92(s，0.5H)，4.50-4.54(m，0.5H)，4.29-4.33(m，1H)，4.26(m，1H)，4.21-4.25(m，0.5H)，3.71-3.84(m，2.5H)，3.52-3.57(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.21-3.32(m，1H)，3.13(d，J=11.3Hz，1H)，3.05(d，J=12.3Hz，0.5H)，2.66-2.81(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)，1.40(d，J=6.3Hz，1H)，1.28-1.31(m，2H)，1.14-1.19(m，2H)，0.94-1.00(m，2H)。LC-MS：m／z496.2(M+H)+。
方法2：通过(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺(化合物424)举例说明。
向25mL的圆底烧瓶中添加(R)-5-(3-氨基苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(50mg，0.119mmol)、丙酸(0.1mL)、HATU(20mg)、DIPEA(0.05mL)以及10mL二氯甲烷。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜，直到TLC显示该反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3和盐水进行洗涤。然后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法纯化(30％EtOAc／石油醚)给出45mg呈白色固体的标题化合物。1H NMR
Figure GDA0000481687210001942
δ7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59(s，1H)，7.49(d，J=8.0Hz，1H)，7.37(t，J=7.8Hz，1H)，7.11(d，J=7.5Hz，1H)，4.89(s，0.5H)，4.52(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.14-4.35(m，2.5H)，3.67-3.85(m，2.5H)，3.49-3.62(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.17-3.32(m，1H)，2.93-3.17(m，1.5H)，2.63-2.81(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.37-2.49(m，2H)，2.05-2.13(m，1H)，1.38(d，J=6.5Hz，1H)，1.22-1.31(m，5H)，1.14(dt，J=7.4，3.6Hz，2H)，0.88-1.01(m，2H)。LC-MS：m／z476.3(M+H)+。
一般程序4：
Figure GDA0000481687210001941
步骤O：5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基4-甲基苯磺酸酯(10)。
向在THF(20mL)中的4(2.37g，10mmol)的溶液中添加TsCl(1.9g，11mmol)和Et3N(1mL)。在室温下，将该反应搅拌2h。将生成的溶液在DCM与水之间进行分配。将该有机层用Na2SO4干燥并且进行浓缩，以给出粗品，通过柱色谱法纯化粗品，以给出2.6g的10。1H NMR(氯仿-d)δ7.86(s，1H)，7.35-7.46(m，2H)，7.11-7.25(m，2H)，1.99-2.17(m，1H)，1.21-1.38(m，2H)，1.00-1.20(m，2H)。LC-MS：m／z393.0(M+H)+。
步骤P：通过6-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-羟基烟腈(11-1)举例说明。
Figure GDA0000481687210001951
使悬浮于10mL DMF中的10(2.6g，11mmol)、4-氟苯硼酸(1.4g，10mmol)、Pd(PPh3)4(30mg)、以及K2CO3(16mg，0.119mmol)的混合物在150℃下经受5min微波反应。在反应以后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，并且将残余物通过柱色谱法进行纯化，以给出1.9g呈黄色固体的标题化合物。LC-MS：m／z255.0(M+H)+。
步骤Q：
3-氰基-6-环丙基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯。1H NMR(氯仿-d)δ：7.87(s，1H)，7.32-7.57(m，2H)，7.13-7.24(m，2H)，1.99-2.17(m，1H)，1.21-1.38(m，2H)，1.00-1.20(m，2H)。LC-MS：m／z387.1(M+H)+。
步骤R：与一般程序1，步骤E相同的程序，不同的是使用12-1代替5作为起始材料并且使用在“结构单元”部分中描述的适合的结构单元。
步骤S：与一般程序1，步骤G相同的程序，不同的是使用在“结构单元”部分中描述的适合的结构单元。
一般程序5：
Figure GDA0000481687210001961
步骤T：通过(R)-叔丁基4-(2′-氯-5-氰基-2-环丙基-3，4′-联吡啶-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯举例说明。
Figure GDA0000481687210001962
向25mL烧瓶中添加9-1(1000mg，2.235mmol)、2-氯吡啶-4-基硼酸(457mg，2.906mmol)、Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)、K2CO3(926mg，6.705mmol)、以及4mL DMF。在150℃下，将生成的混合物搅拌5h。在用饱和NaHCO3、盐水洗涤以后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法纯化(20％EtOAc／石油醚)给出640mg的标题化合物。1H NMR
Figure GDA0000481687210001963
8.48(d，J=5.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.32(dd，J=5.1，1.3Hz，1H)，4.59(d，J=12.9Hz，1H)，4.45(d，J=13.2Hz，1H)，4.09(d，J=13.5Hz，1H)，3.50(d，J=9.1Hz，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.27(dd，J=13.2，3.8Hz，1H)，3.11(td，J=12.5，3.7Hz，1H)，1.94-2.06(m，1H)，1.77(br.s.，2H)，1.50(s，9H)，1.34(br.s.，1H)，1.04(dd，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.56-0.63(m，2H)，0.50(dd，J=8.5，3.5Hz，1H)，0.32-0.42(m，1H)。
步骤U：通过(R)-叔丁基-4-(5-氰基-2-环丙基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯举例说明。
Figure GDA0000481687210001971
向一个烧瓶中添加(R)-叔丁基4-(2′-氯-5-氰基-2-环丙基-3，4′-联吡啶-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(640mg，1.33mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(550mg，1.73mmol)、Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)、K2CO3(460mg，3.33mmol)、以及4mL DMF。在150℃下，将生成的混合物搅拌5h。在用饱和NaHCO3、盐水洗涤以后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法纯化(20％EtOAc／石油醚)给出该化合物。LC-MS：m／z472.2(M+H)+。
步骤V：(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
Figure GDA0000481687210001972
向一个烧瓶中添加(R)-叔丁基4-(5-氰基-2-环丙基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯和12mL EtOH／HCl(1M)。将生成的反应混合物在0℃下搅拌30分钟，直到TLC显示反应完成，将反应混合物在真空中进行浓缩，以给出呈浅淡黄色固体的产物。1H NMR(氯仿-d)δ：8.65(d，J=5.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.38(s，1H)，7.23(dd，J=5.0，1.8Hz，1H)，6.89(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.29(dd，J=17.6，1.2Hz，1H)，5.57(dd，J=10.9，1.2Hz，1H)，4.50(d，J=12.9Hz，1H)，4.36(d，J=13.2Hz，1H)，3.28(br.s.，1H)，3.22(d，J=12.3Hz，1H)，3.10(br.s.，1H)，2.95(br.s.，1H)，1.96-2.06(m，1H)，1.21(t，J=4.1Hz，1H)，0.95-1.07(m，3H)，0.92(br.s.，1H)，0.62(d，J=7.9Hz，2H)，0.40(d，J=4.7Hz，2H)。
步骤W：与一般程序1，步骤G相同的程序，不同的是使用在“结构单元”部分中描述的适合的结构单元。
一般程序6：
步骤A’：1-环丙基丁烷-1，3-二酮
在35℃下，将在THF(1000mL)中的CH3ONa(75.65g，1.25mol)和1-环丙基乙酮(105.0g，1.25mol)的混合物搅拌1h并且随后逐滴添加乙酸乙酯(110.0g，1.25mol)。在50℃下搅拌44、时之后，在减压下除去溶剂并且将残余物溶解于H2O(500mL)中并且用柠檬酸调节至pH3.5。通过乙酸乙酯(500mL×3)萃取该混合物。将合并的有机层在真空中进行浓缩，以给出呈黄色油状物的1-环丙基丁烷-1，3-二酮(110.0g，收率69％)。1H NMR(氯仿-d)δ0.83-0.95(m，2H)，1.06-1.10(m，2H)，1.54-1.63(m，1H)，2.00(s，3H)。
步骤B’：6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟腈
Figure GDA0000481687210001983
在回流下，将在EtOH(1500mL)中的1-环丙基丁烷-1，3-二酮(126.0g，1.0mol)和2-氰基乙酰胺(88.0g，1.0mol)以及哌啶(60mL)的混合物搅拌44、时。将该反应混合物过滤，用PE(200mL)进行洗涤并且在真空中进行干燥，以给出呈白色固体的6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟腈(90.0g，52％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.36(br.s.，1H)，5.93(s，1H)，2.26(s，3H)，1.81-1.91(m，1H)，1.06-1.14(m，2H)，0.91-0.95(m，2H)。
步骤C’：5-溴-6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟腈
Figure GDA0000481687210001991
在回流温度下，将在DCE(1500mL)中的6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟腈(90.0g，0.52mol)和NBS(100.0g，0.57mol)的混合物搅拌4小时。将该反应混合物过滤，并且用DCE(200mL)洗涤残余物并且在真空中进行干燥，以给出呈白色固体的5-溴-6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟腈(100.0g，76％)。MS(ES)M+H预期是253.0，发现是253.0。1H NMR(氯仿-d)δ2.68(s，3H)，1.79-1.88(m，1H)，1.03-1.09(m，2H)，0.93-1.01(m，2H)。
步骤D’：5-溴-3-氰基-6-环丙基-4-甲基吡啶-2-基三氟甲烷-磺酸酯
Figure GDA0000481687210001992
向在200mL的二氯甲烷中的5-溴-2-羟基-6-异丙基烟腈(40g，0.15mol)的溶液中添加DMAP(1.78g，1.46mmol)和三乙胺(25mL，175mmol)。将该混合物在冰水浴中冷却至0℃，并且通注射器逐滴添加三氟甲磺酸酐(37mL，0.21mol)。将生成的反应混合物在0℃下搅拌3min，然后允许将其加温至室温并且搅拌过夜。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且通过柱色谱法(20％EtOAc／石油醚)进行纯化，以给出55g的标题化合物。1H NMR(氯仿-d).2.70(s，3H)，2.16-2.20(m，1H)，1.23-1.25(m，2H)，1.19-1.22(m，2H)。
步骤E’：通过(R)-5-溴-6-环丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(R”’=甲基)举例说明。
Figure GDA0000481687210002001
在80℃下，将在THF(500mL)中的5-溴-3-氰基-6-环丙基-4-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(50.0g，0.13mol)和(R)-2-甲基哌嗪(15.6g，0.16mol)以及Et3N(26.0g，0.26mol)的混合物搅拌过夜。将生成的混合物在真空中进行浓缩，以给出呈白色固体的(R)-5-溴-6-环丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(34.8g，80％)。1H NMR(氯仿-d)δ4.08-4.16(m，0.5H)，4.05-4.08(m，1H)，4.01-4.04(m，0.5H)，2.99-3.08(m，1H)，2.97(d，J=8.8Hz，2H)，2.88-2.95(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.55-2.57(m，3H)，1.77(br.s.，1H)，1.12(s，1.5H)，1.10(s，1.5H)，1.05-1.09(m，2H)，1.00-1.05(m，2H)。
步骤F’：(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(R”’=甲基，
Figure GDA0000481687210002002
)的制备。
Figure GDA0000481687210002003
在0℃下，将在吡啶(500mL)中的(R)-5-溴-6-环丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(34.8g，0.1mol)和3-甲氧基丙酸(16.0g，0.15mol)的混合物搅拌30min，并且随后逐滴添加POCl3(28.7g，0.19mol)。在20℃下，将生成的混合物搅拌2小时。将该反应混合物进行浓缩并且通过色谱法进行纯化，以给出呈黄色油状物的(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈(25.0g，59％)。1H NMR(氯仿-d)δ4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.22(br.s.，0.5H)，3.95-4.13(m，2H)，3.78(br.s.，0.5H)，3.74(t，J=5.9Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.07-3.24(m，1.5H)，2.90-3.06(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，2.60(s，3H)，2.52-2.63(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，1.37(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.27(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.09(s，2H)，1.05-1.08(m，2H)。
步骤G’与一般程序1中的步骤H类似。
一般程序7：
Figure GDA0000481687210002011
步骤H’：6-环丙基-2-羟基-5-硝基烟腈
Figure GDA0000481687210002012
在0℃～0℃下，向在Ac2O(110mL)中的6-环丙基-2-羟基烟腈(20g，0.125mmol)溶液中逐滴添加HNO3(15mL)，持续30min。添加之后，将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物冷却至0℃并且通过过滤收集固体。将固体用盐水进行洗涤，在真空下进行干燥，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(15.5g，60.4％)。1H NMR(氯仿-d)δ10.71(s，1H)，8.68(s，1H)，3.13(tt，J=8.6，5.6Hz，1H)，1.57-1.52(m，2H)，1.44-1.37(m，2H).LC-MS：m／z205.9(M+H)+。
步骤I‘：3-氰基-6-环丙基-5-硝基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯
Figure GDA0000481687210002013
在室温下，向在DCM(150mL)中的6-环丙基-2-羟基-5-硝基烟腈(7.6g，37.7mmol)的溶液中添加DMAP(30.0mg)和TEA(7.5g，74.1mmol)。然后，在-40℃下，向以上的溶液中逐滴添加Tf2O(15.7g，55.6mmol)，持续30min。将该反应混合物在-40℃下搅拌2hs。在-40℃下，将该混合物用水淬灭。然后，将该混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机相进行过滤并且将滤液在真空中进行浓缩，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(12.5g，粗品)。LC-MS：m／z337.5(M+H)+。
步骤J‘：(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-硝基烟腈
Figure GDA0000481687210002021
在室温下，向在CH3CN(100mL)中的3-氰基-6-环丙基-5-硝基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(10.9g，32.3mmol)和(R)-2-异丙基哌嗪(3.45g，27.0mmol)的溶液中添加TEA(6.5g，64.7mmol)。将该反应混合物加热并且在85℃下搅拌3小时。将该混合物在真空中进行浓缩并且用EtOAc(50mL×2)萃取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机相进行过滤并且将滤液在真空中进行浓缩，以给出呈棕色固体的标题化合物(8.5g，粗品)。LC-MS：m／z316.6(M+H)+。
步骤K‘：(R)-叔丁基4-(3-氰基-6-环丙基-5-硝基吡啶-2-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯
Figure GDA0000481687210002022
在室温下，向在DCM(50mL)中的(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-硝基烟腈(8.52g，26.2mmol)和Boc酐(8.5g，39.3mmol)的溶液中添加TEA(3.9g，39.3mmol)。将该反应混合物在30℃下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且将残余物经由硅胶柱色谱法(DCM：MeOH)进行纯化，以给出呈黄色液体的标题化合物(10.4g，95％)。1HNMR(氯仿-d)δ8.51(s，1H)，4.74(d，J=13.7Hz，1H)，4.55(d，J=13.1Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.37-3.23(m，2H)，3.11(ddd，J=10.5，7.7，5.7Hz，2H)，1.86(tdd，J=13.3，8.5，4.9Hz，1H)，1.49(s，9H)，1.27(d，J=2.3Hz，2H)，1.26-1.17(m，4H)，1.01(d，J=6.6Hz，3H)，0.89(d，J=6.8Hz，3H)。
步骤L‘：(R)-叔丁基4-(5-氨基-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯
Figure GDA0000481687210002031
在室温下，向在EtOH(200mL)和H2O(100mL)中的(R)-叔丁基4-(3-氰基-6-环丙基-5-硝基吡啶-2-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(19g，45.8mmol)溶液中添加Zinc(30g，458mmol)和NH4Cl(24.5g，458mmol)。将该反应混合物在40℃下搅拌过夜。将该混物通过硅石衬垫进行过滤并且用EtOAc(100mL×2)萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机相进行过滤并且将滤液在真空中进行浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(13.1g，74.3％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.10(d，J=2.9Hz，1H)，4.02(t，J=19.0Hz，3H)，3.81(t，J=16.8Hz，3H)，3.13(td，J=12.8，2.4Hz，1H)，2.99-2.86(m，2H)，2.25(tt，J=12.9，6.5Hz，1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.49(d，J=2.2Hz，9H)，1.13-1.06(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)，0.98(t，J=9.2Hz，3H)，0.87(t，J=6.6Hz，3H)。LC-MS：m／z386.6(M+H)+。
步骤M‘：(R)-叔丁基4-(5-((4-氯吡啶-2-基)氨基)-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯
Figure GDA0000481687210002041
在室温下，在N2下，向在1，4-二噁烷(15mL)中的(R)-叔丁基4-(5-氨基-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，81.6mmol)和2-溴-4-氯吡啶(390.3mg，2.03mmol)的溶液中添加Pd2(dba)3(142.7mg，0.156mmol)以及Xantphos(135.3mg，0.234mmol)和Cs2CO3(1.02g，3.12mmol)。将生成的混合物加热并且在115℃下、在N2下、在微波中搅拌1h。在真空中除去溶剂并且将残余物经由反相硅胶柱色谱法(MeOH：H2O)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(137mg，18％)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.07(d，J=5.4Hz，1H)，7.72(d，J=3.3Hz，1H)，6.75(dd，J=5.5，1.7Hz，1H)，6.39(d，J=1.6Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.45(d，J=13.2Hz，1H)，4.26(d，J=9.2Hz，1H)，4.21-3.61(m，2.5H)，3.11(dt，J＝13.5，6.8Hz，2.5H)，2.22-1.98(m，2H)，1.52-1.47(m，9H)，1.28(s，1H)，1.14(dt，J=8.1，4.5Hz，1H)，1.08(dd，J=9.7，4.7Hz，1H)，1.01(dd，J=10.9，5.2Hz，4H)，0.90(d，J=6.8Hz，3H)。LC-MS：m／z497.6(M+H)+。
步骤N‘：(R)-叔丁基4-(3-氰基-6-环丙基-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯
Figure GDA0000481687210002042
在室温下，在N2下，向在异丙醇(15mL)和H2O(3mL)中的(R)-叔丁基4-(5-((4-氯吡啶-2-基)氨基)-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，1.21mmol)的溶液中添加乙烯三氟硼酸钾盐(324.2mg，2.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(98.7mg，0.121mmol)以及DIPEA(312.2mg，2.42mmol)。将该反应混合物加热并且在125℃下、在N2下、在微波中搅拌.5h。在真空中除去溶剂并且将残余物经由硅胶柱色谱法(DCM：MeOH)进行纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(513mg，87％)。LC-MS：m／z489.6(M+H)+。
步骤O‘：(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
Figure GDA0000481687210002051
在室温下，向在无水DCM(10mL)中的(R)-叔丁基4-(3-氰基-6-环丙基-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(513mg，1.05mmol)的溶液中添加TFA(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2hs。在真空中除去溶剂并且将残余物调节至pH>7.0。将残余混合物用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机相进行过滤并且将滤液在真空中进行浓缩，以给出呈黄色液体的标题化合物(粗品，406mg)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.99(d，J=6.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.04(dd，J=6.6，1.3Hz，1H)，6.64(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.12(d，J=17.5Hz，1H)，5.81(d，J=10.8Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.59(d，J=13.9Hz，1H)，4.45(d，J=14.3Hz，1H)，3.63-3.48(m，2H)，3.30(dd，J=14.1，11.1Hz，2H)，3.18(s，1H)，2.15-2.01(m，2H)，1.28(d，J=4.8Hz，1H)，1.16(dd，J=10.2，6.9Hz，8H)，1.12-1.09(m，1H)。LC-MS：m／z389.5(M+H)+。
步骤P‘：(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈(化合物757)
在室温下，向在DMF(15mL)中的(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈(300mg，0.77mmol)的溶液中添加3-羟基丙酸钠(208.8mg，1.55mmol)，HATU(442.5mg，1.2mmol)以及DIPEA(200mg，1.55mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3hs。在真空中除去溶剂并且将残余物经由硅胶柱色谱法(DCM：MeOH)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(138mg，38.8％)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(d，J=5.4Hz，1H)，7.85(d，J=5.5Hz，1H)，6.84(d，J=5.4Hz，1H)，6.59(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.42(s，1H)，5.91(d，J=17.5Hz，1H)，5.48(d，J=10.9Hz，1H)，4.69(d，J=10.4Hz，0.5H)，4.44(d，J=12.6Hz，1.5H)，4.31-4.23(m，1H)，3.93(s，2H)，3.75(d，J=13.5Hz，0.5H)，3.51-3.38(m，2H)，3.14-2.97(m，2H)，2.61(dt，J=5.7，4.8Hz，2H)，2.36-2.25(m，0.5H)，2.19(ddd，J=12.9，8.1，4.9Hz，1H)，1.29(t，J=16.6Hz，1H)，1.18-0.97(m，7H)，0.95-0.88(m，1.5H)，0.86(d，J=6.8Hz，1.5H)。LC-MS：m／z461.6(M+H)+。
一般程序8
Figure GDA0000481687210002061
步骤Q’：((R)-叔丁基4-(3-氰基-6-环丙基-5-羟基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪
-1-羧酸酯
Figure GDA0000481687210002062
向在50mL烧瓶中的(R)-叔丁基4-(5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(0.35g，1.0mmol)、氢氧化钾(0.22g，4mmol)的混合物中添加Pd2(dba)3(0.092g，0.1mmol)、t-Bu-Xphos(0.082g，0.2mol)。然后，添加10mL1，4-二噁烷和1.0mL水，将该混合物在80℃下搅拌16小时，冷却，并且用2N HCl酸化至pH6(温度保持在25℃以下)。然后，将该混合物用乙酸乙酯(15mL×2)进行萃取，将有机相合并并且浓缩，以给出棕色油，通过硅胶色谱法(PE：EA=3：1)进一步纯化该棕色油，以给出0.16g呈白色固体的(1)(41％收率)。LC-MS：m／z386.0(M+H)+。
步骤R’：(R)-叔丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯
Figure GDA0000481687210002071
将4mL DMSO中的(R)-叔丁基4-(5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(0.16g，0.41mol)、2-氯-4-碘吡啶(0.15g，0.62mol)、9mg Cu(I)Br(0.06mmol)以及12mg2,2,6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(0.06mmol)、0.28g Cs2CO3的混合物在微波下加热30min。将该混合物冷却至室温并且用水进行洗涤并且通过硅胶色谱法(DCM∶MeOH=20∶1)进行纯化，以给出0.10g呈黄色固体的(2)(52％收率)。LC-MS：m／z486.0(M+H)+。
步骤S’：(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)烟腈
Figure GDA0000481687210002072
将在DCM(10mL)中的(R)-叔丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(0.10g，0.21mmol)和TFA(0.35mL)的混合物搅拌2小时。除去溶剂，并且将残余物用NaHCO3溶液碱化并且用DCM(10mL)进行萃取，将有机相分离并浓缩，以给出黄色固体(3)(0.075g，0.19mmol，粗品收率90％)。LC-MS：m／z397.1(M+H)+。
步骤T’：(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物694)
将在8mL DMF中的(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)烟腈(0.35g，0.88mmol)、3-羟基丙酸钠(0.10g，0.88mmol)、HATU(0.50g，1.32mmol)以及0.23g DIEA(1.76mmol)的混合物搅拌4小时。然后，通过添加6mL水淬灭该混合物并且用EA(15mL×2)进行萃取，将有机相合并并且浓缩，以给出黄色油，通过硅胶色谱法(DCM∶MeOH=20∶1)进一步纯化该黄色油，以给出0.10g呈黄色固体的产物(52％收率)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.30(d，J=5.6Hz，1H)，7.48-7.49(m，0.5H)，6.81(dt，J=5.6，2.0Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.41(d，J=13.0Hz，1H)，4.29(d，J=13.0Hz，1H)，4.12(dd，J=18.6，7.4Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.84-3.67(m，1H)，3.18(d，J=12.8Hz，1H)，3.13-2.99(m，1H)，2.61(s，2H)，2.32-2.22(m，0.5H)，2.02(t，J=4.6Hz，1H)，1.35(s，1H)，1.29(d，J=9.4Hz，3H)，1.14(dd，J=7.4，3.0Hz，2H)，1.04(dt，J=7.9，3.1Hz，2H)，0.66-0.67(m，2H)，0.46-0.51(m，2H)。LC-MS：m／z468.1(M+H)+。
步骤U’：(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氧基)烟腈(化合物692)
在85℃下，在氮气下，将(R)-5-2-氯吡啶-4-基氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(4)(0.35g，0.75mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.15g，1.1mmol)、PdCl2dppf(80mg，0.075mmol)以及DIEA(0.24mL，1.5mmol)的混合物在异丙醇中在回流下加热5小时。然后，将该混合物在减压下进行浓缩，以给出黄色固体，通过硅石色谱法(PE／EA/MeOH=150／120／8)纯化该黄色固体，以给出0.19g呈白色固体的产物(55％收率)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.47(d，J=5.6Hz，1H)，7.48-7.49(m，0.5H)，6.86(d，J=2.3Hz，1H)，6.77(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.66(dd，J=5.6，2.4Hz，1H)，6.22(dd，J=17.4，0.9Hz，1H)，5.53(dd，J=10.8，0.8Hz，1H)，4.68(d，J=11.7Hz，1H)，4.38(d，J=12.9Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.92(s，2H)，3.75(d，J=20.7Hz，1H)，3.47(d，J=21.7Hz，1H)，3.25-3.12(m，1H)，3.09-2.95(m，1H)，2.60(s，2H)，2.32-2.22(m，0.5H)，2.11-2.05(m，1H)，1.37(d，J=20.5Hz，1H)，1.27(d，J=2.0Hz，1H)，1.16-1.10(m，2H)，1.01(ddd，J=10.1，6.7，3.3Hz，2H)，0.65(t，J=33.7Hz，2H)，0.45-0.48(m，2H)。LC-MS：m／z460.1(M+H)+。
一般程序9：
Figure GDA0000481687210002091
将核心7-1(120mg，0.295mmol)和胺(0.295mmol)溶解于甲苯(2mL)中。在N2下，向以上的混合物中添加K3PO4(125.0mg，0.590mmol)、Xantphos(催化剂(cat.))和Pd2(dba)3(催化剂)。将该混合物在120℃下振荡16小时。通过制备型HPLC纯化粗产物。
实例15：结构单元合成
结构单元1：(R)-2-环丙基哌嗪：
Figure GDA0000481687210002092
步骤1：在室温下，向在水(1250ml)中的(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)烟腈(100g，0.87mol)溶液中添加NaHCO3(175g，2.08mol)，然后添加THF(1250mL)中的(Boc)2O溶液并且将该反应混合物加热至回流过夜。然后，将生成的混合物进行浓缩，以在减压下除去THF。向残余物中添加EtOAc(1250mL)并且将生成的混合物冷却至5℃并且然后用饱和水性NaHSO4调节至pH3。分离这些层并且用EtOAc(1000mL×3)萃取水层。将合并的EtOAc层用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以给出(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酸(165g，收率88％)。1H NMR
Figure GDA0000481687210002102
δ3.16-3.14(d，J=8.8，1H)，1.11(s，9H)，0.73-0.78(m，1H)，0.28-0.2(m，3H)，0.18-0.15(m，1H)100ee％。
步骤2：在0℃-5℃下，向在DCM(1000mL)中的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酸(129g，0.6moL)和Et3N(67g，0.66moL)的搅拌混合物中经1hr添加氯甲酸异丁酯(81.6g，0.6moL)并且将该反应混合物在0℃-5℃下搅拌1小时。在一个分离烧瓶中，将甘氨酸甲酯盐酸化物(82.8g，0.66moL)、Et3N(73g，0.72moL)以及DCM(1000mL)的混合物搅拌1hr并且然后向该烧瓶中经2小时添加该混合物。在添加完成之后，将该混合物在室温下搅拌40小时并且然后用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法进行纯化，以给出呈白色固体的(R)-甲基2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酰氨基)乙酸酯(100g，收率58％)。100ee%。1H NMR
Figure GDA0000481687210002103
δ8.2-8.16(t，J=5.6，1H)，6.66-6.86(d，J=8.8，9H)，3.71-3.92(m，2H)，3.62(s，3H)，3.46-3.51(t，J=8.4，1H)，1.36(s，9H)，0.97-1.01(m，1H)，0.38-0.44(m，3H)，0.25-0.28(m，1H)。
步骤3：在0℃下，向在DCM(1740mL)中的(R)-甲基2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基乙酰氨基)乙酸酯(290g，1.014mol)的溶液中逐滴添加TFA(870mL)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将生成的溶液在减压下进行浓缩，以给出(R)-甲基2-(2-氨基-2-环丙基乙酰氨基)乙酸酯(511g粗品。)
步骤4：在0℃下，向在MeOH(1250ml)中的(R)-甲基2-(2-氨基-2-环丙基乙酰氨基)乙酸酯(255.5g粗品，0.507mol)的溶液中逐滴添加Et3N(750ml，10.78mol)。然后，将该反应溶液在室温下搅拌两天。将生成的混合物过滤并且用MTBE洗涤沉淀物并且通过高真空干燥，以给出(R)-3-环丙基哌嗪-2,5-二酮(60g，收率76.9％)。1H NMR(DMSO400MHz)δ7.98(s，1H)，7.74(s，1H)，3.68-6.64(d，J=17.6，1H)，3.30-3.36(m，1H)，2.9-2.93(dd，J=3.2，1H)，0.87-0.92(m，1H)，0.21-0.27(m，3H)，0.18-0.21(m，1H)。
步骤5：在0℃下，向在THF(1000mL)中的(R)-3-环丙基哌嗪-2，5-二酮(30g，0.195mmol)的悬浮混合物中经1.5小时分部分地添加AlLiH4(45g，1.184mol)。然后，将该反应混合物加热至70℃过夜。冷却之后，在0℃下逐滴添加水(45mL)并且然后在0℃下逐滴添加KOH(45mL，1％)溶液。将生成的混合物过滤并且将残余物用EtOAc和MeOH(3∶1)进行洗涤，并且将滤液在减压下进行浓缩，以给出粗产物。然后，将该粗产物用DCM进行洗涤，并且将滤液在减压下进行浓缩，以给出(R)-2-环丙基哌嗪(18.5g，收率75.5％)。99.5ee％。1H NMR(MeOD400MHz)δ2.9-2.96(m，1H)，2.8-2.88(m，1H)，2.7-2.8(m，1H)，2.55-2.68(m，2H)，2.4-2.5(q，J=10.4，1H)，1.65-1.73(m，1H)，0.55-0.67(m，1H)，0.35-0.45(m，2H)，0.05-0.25(m，2H)。
结构单元2：2-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪
Figure GDA0000481687210002111
步骤1：向在5mL H2O和5mL THF中的2-氨基-4,4,4-三氟丁酸(450mg，3mmol)的溶液中添加NaHCO3(504mg，6mmol)，随后添加在THF(3mL)中的二碳酸二叔丁酯(650mg，3mmol)的溶液。将生成的混合物在80℃下搅拌过夜。在除去THF之后，倾倒进水中并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。获得723mg作为粗产物的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酸，并且将其不用进一步纯化而用于随后反应中。MS(ES)M+H预期是258，发现是258。1H NMR
Figure GDA0000481687210002112
5.25(d，J=7.8Hz，1H)，4.40-4.67(m，1H)，2.60-2.90(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：向25mL的圆底烧瓶中添加2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酸(723mg，2.8mmol)、Et3N(560mg，5.6mmol)、5mL二氯甲烷中的异丁基碳酰氯(380g，2.8mmol)。将生成的反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。并且添加2-氨基乙酸甲酯(352mg，2.8mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。在用饱和NaHCO3、盐水洗涤以后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。获得900mg作为粗产物的2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酰氨基)乙酸甲酯，并且将其不用进一步纯化而用于随后反应中。MS(ES)M+H预期是329.1，发现是329.0。1H NMR(氯仿-d)δ7.11(br.s.，1H)，5.28(br.s.，1H)，4.44-4.67(m，1H)，3.84-4.07(m，2H)，3.69-3.83(s，3H)，2.72-2.95(m，1H)，2.42-2.64(m，1H)，1.38-1.50(m，9H)。
步骤3：将在5mL1，2-二氯苯中的2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酰氨基)乙酸甲酯(900mg，2.7mmol)的混合物加热至180℃过夜。将该混合物冷却下来并且添加MTBE(5mL)。形成棕淡黄色沉淀。将滤饼用MTBE洗涤并且风干，以给出200mg的3-(2，2,2-三氟乙基)哌嗪-2，5-二酮。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，J=9.3Hz，2H)，4.00-4.26(m，1H)，3.68-3.87(m，2H)，2.66-2.88(m，2H)。
步骤4：向一个烧瓶中添加THF(5mL)中的3-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，1mmol)，并且在0℃下、在N2下逐滴添加LAH(2.5mL，6mmol)。并且将该混合物加热至65℃过夜。在反应之后，使该混合物冷却下来。并且添加0.23mL H2O，随后添加0.2×3mL10％NaOH和0.46mL H2O，并且将该混合物过滤。将饼用EtOAc洗涤。将有机相进行浓缩，以给出2-(2，2,2-三氟乙基)哌嗪140mg，该物质不用进一步纯化而使用。1HNMR(氯仿-d)δ2.75-3.02(m，7H)，2.52(dd，J=11.7，9.9Hz，1H)，2.10-2.17(m，2H)。
结构单元3：2-(二氟甲基)哌嗪
Figure GDA0000481687210002131
向在40mL EtOH中的1，4-二苄基-2-(二氟甲基)哌嗪(根据SyntheticCommunications(《合成通讯》)，2011，第41卷，#14，2031-2035合成)(80mg，0.253mmol)的溶液中添加Pd(OH)2／C(15mg)。将生成的混合物在50Psi下、在室温下氢化两天。将该反应混合物过滤，并且将滤液进行浓缩，以给出2-(二氟甲基)哌嗪，将其不用进一步纯化而直接使用。LC-MS：m／z137.1(M+H)+。
结构单元4：6-氟-1,4-二氮杂卓
Figure GDA0000481687210002132
步骤1：向在5mL的DCM中的1,4--二甲苯磺酰基-1,4-二氮杂卓-6-醇(根据Synthesis(《合成》)，2003，2，223-226合成)(200mg，0.47mmol)的溶液中添加DAST(190mg，1.18mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水性NaHCO3淬灭。用DCM萃取水层并且将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出6-氟-1，4-二甲苯磺酰基-1，4-二氮杂卓(120mg)。1H NMR(氯仿-d)δ7.66-7.71(m，4H)，7.34(d，J=8.0Hz，4H)，5.02-4.92(m，1H)，3.60(dd，J=18.1，5.3Hz，4H)，3.34-3.53(m，4H)，2.46(s，6H)。
步骤2：使用微波辐射，将在压力管中的HOAc-HBr(3mL，30wt％)中的6-氟-1,4-二甲苯磺酰基-1,4-二氮杂卓(82mg，0.19mmol)悬浮加热至100℃，持续3min。在真空中除去溶剂并且将残余物用Et2O进行研磨，用Et2O进行洗涤，以给出6-氟-1,4-二氮杂卓，将该物质不用进一步纯化而直接使用。LC-MS：m／z119.1(M+H)+。
结构单元5：6-氟-2-甲基-1，4-二氮杂卓
Figure GDA0000481687210002141
步骤1：通过类似于6-氟-1，4-二甲苯磺酰基-1，4-二氮杂卓的方法从2-甲基-1，4-二甲苯磺酰基-1，4-二氮杂卓-6-醇(根据Synthesis(《合成》)，2003，2，223-226合成)(200mg)中获得6-氟-2-甲基-1，4-二甲苯磺酰基-1，4-二氮杂卓(120mg)。1H NMR(氯仿-d)δ7.62-7.75(m，4H)，7.30-7.37(m，4H)，5.00-4.84(m，1H)，4.09-4.37(m，2H)，3.73-3.95(m，1H)，3.37-3.62(m，2H)，3.12-3.32(m，1H)，3.05(ddd，J=13.6，7.2，4.0Hz，1H)，2.43-2.46(m，6H)，1.05-1.14(m，3H)。
步骤2：通过类似于6-氟-1，4-二甲苯磺酰基-1，4-二氮杂卓的方法从6-氟-2-甲基-1，4-二甲苯磺酰基-1，4-二氮杂卓中获得6-氟-2-甲基-1，4-二氮杂卓。LC-MS：m／z133.1(M+H)+。
结构单元6：2-(氧杂环丁烷-2-基)乙酸
步骤1：将在己烷(200mL)中的3-丁烯-1-醇(18.03g，0.25mol)、TEA(2.4mL，0.02mol)以及氢氧化钠(15g，0.38mol)的混合物在50℃下搅拌0.5h。经0.5h的时间，逐滴添加己烷(50mL)中的溴化苄(32.7mL，0.27mol)。然后，将生成的混合物加热至回流过夜(油温：85℃)。经由过滤去除沉淀并且用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。此类获得的产物足够纯而用于下一个反应步骤。收率：38.21g，94.2％，无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.29(m，6H)，5.89(ddt，J=17.0，10.1，6.7Hz，1H)，5.21-5.03(m，2H)，4.56(s，2H)，3.57(t，J=6.8Hz，2H)，2.43(qd，J=6.7，1.1Hz，2H)。
步骤2：在-20℃下，向在二氯甲烷(400mL)中的((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)苯(38.21g，0.24mol)的溶液中分部分地添加呈固体的mCPBA(77.15g，0.38mol)。然后，允许生成的悬浮液加温至室温并且搅拌过夜。将沉淀滤出并且用二氯甲烷进行洗涤。然后，将合并的有机相用饱和NaHCO3以及Na2SO3和盐水进行洗涤。当在减压下除去溶剂时，出现白色沉淀。添加更多的正己烷并且滤出最多出现的白色固体。重复这个程序三次。使粗产物经受硅胶柱色谱法，使用乙酸乙酯与石油醚的混合物作为洗脱液(EtOAc：PE=1／50至1／5)，以给出标题化合物。收率：35.26g，84.0％，淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，5H)，4.56(s，2H)，3.73-3.59(m，2H)，3.15-3.06(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.55(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H)，1.95(dddd，J=13.4，7.2，6.2，4.7Hz，1H)，1.81(dq，J=14.3，5.9Hz，1H)。LC-MS：m／z220.0(M+CH3CN)+。
步骤3：在室温下向被甲苯(20mL)中的HOAc(60.1mg，1.0mol％)填充的圆底烧瓶中添加雅各布森手性(Jacobsen salen)Co(II)催化剂(0.30g，0.5mol％)，并且将生成的溶液在室温下搅拌0.5h，同时使该烧瓶向空气开放，以便吸收氧。在减压下除去挥发物，以产生黑色固体。添加纯净的消旋环氧化物(17.82g，100mmol)，随后在0℃下逐滴添加蒸馏水(1.0mL，56mmol)。允许将生成的反应混合物缓慢地加温至室温并且在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用正己烷进行稀释并且然后穿过硅藻土衬垫。通过使用石油醚获得环氧化物并且通过使用甲醇与二氯甲烷(1／30)的混合物获得二醇。将获得的环氧化物(红色油状物)蒸馏并且在145℃-165℃(油温)下获得所希望的产物；类似地，在185℃-205℃(油温)下获得二醇.环氧化物的收率：7.83g，43.9％，淡黄色油状物；二醇的收率：8.46g，43.1％，亮黄色油状物。对于手性环氧化物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，5H)，4.56(s，2H)，3.73-3.59(m，2H)，3.15-3.06(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.55(dd，J=5.0，2.7Hz，1H)，1.95(dddd，J=13.4，7.2，6.2，4.7Hz，1H)，1.81(dq，J=14.3，5.9Hz，1H)。LC-MS：m／z220.0(M+CH3CN)+。对于手性二醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，5H)，4.53(s，2H)，3.94(s，1H)，3.86-3.41(m，5H)，3.18(s，1H)，1.91-1.66(m，2H)。LC-MS：m／z219.0(M+Na)+。ee>99％。
步骤4：在50℃下，将在叔丁醇盐(35mL)中的叔丁醇钾(1.68g，15mmol)和三甲基氧代碘化锍(3.30g，15mmol)的混合物搅拌1h。逐滴添加叔丁醇盐(15mL)中的手性环氧化物(0.89g，5mmol)的溶液，同时将温度保持在50℃左右。然后，将生成的反应混合物在50℃下搅拌过夜。经由过滤去除沉淀并且用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相在减压下进行干燥并且用乙酸乙酯进行稀释。将稀溶液用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。使粗产物经受硅胶柱色谱法，使用EtOAc：PE=1／10作为洗脱液，以给出标题化合物。收率：0.55g，57.7％；无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，5H)，5.09-4.94(m，1H)，4.70(dd，J=14.0，7.8Hz，1H)，4.62-4.38(m，3H)，3.67-3.51(m，2H)，2.72(dq，J=13.9，7.8Hz，1H)，2.43(dt，J=10.7，7.6Hz，1H)，2.16(td，J=13.3，5.8Hz，1H)，2.02(td，J=13.6，6.0Hz，1H)。LC-MS：m／z234.1(M+CH3CN)+。ee>99％。
步骤5：在室温下，将在甲醇(50mL)和二氯甲烷(15mL)中的(R)-2-(2-(苄氧基)乙基)氧杂环丁烷(4.35g，22.63mmol)和氢氧化钯碳(20%，具有50％的水，0.80g，2.5mol％)的混合物搅拌过夜，同时通入氢气。经由通过硅藻土衬垫进行过滤除去沉淀并且用二氯甲烷进行洗涤。在30℃下，使用水泵将合并的有机相进行干燥并且确认足够纯用于下一个反应。收率：2.28g，98.7％；无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.09(qd，J=7.5，4.6Hz，1H)，4.70(td，J=8.0，6.0Hz，1H)，4.57(dt，J=9.1，5.9Hz，1H)，3.82(ddd，J=11.8，7.3，4.6Hz，1H)，3.74(ddd，J=11.1，6.5，4.9Hz，1H)，3.11-2.77(m，1H)，2.77-2.62(m，1H)，2.45(ddt，J=11.0，9.1，7.4Hz，1H)，2.13-1.98(m，1H)，1.91(ddt，J=14.3，7.3，4.7Hz，1H)。ee>99％。
步骤6：在0℃-5℃下，向氧杂环丁烷(3.10g，30.48mmol)、高碘酸钠(19.56g，91.44mmol)、水(30mL)、乙腈(60mL)以及四氯化碳(30mL)的混合物中添加加上三份水的三氯化钌(79.7mg，1mol％)。然后，允许将生成的混合物加温至室温并且在这个温度下搅拌2h。经由通过硅藻土衬垫进行过滤除去沉淀并且用二乙醚(约100mL×5)进行洗涤。将合并的有机相用盐水(50mL×3)进行洗涤并且然后在35℃下使用水泵进行干燥，并且确认足够纯用于下一个反应。收率：2.26g，63.8％；轻黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ5.26-5.15(m，1H)，4.69(ddd，J=8.3，7.8，5.9Hz，1H)，4.58(dt，J=9.2，5.9Hz，1H)，2.88-2.70(m，3H)，2.51(ddt，J=11.2，9.1，7.3Hz，1H)。ee>99％。
结构单元7：5-溴代异喹啉2-氧化物
Figure GDA0000481687210002171
在室温下，向在二氯甲烷(20mL)中的5-溴代异喹啉(1.5g，7.2mmol)的溶液中一次性添加mCPBA(1.5g，8.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。然后，将该混合物用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc)进行纯化，以给出0.97g呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ8.71-8.80(m，1H)，8.22(dd，J=7.3，1.5Hz，1H)，8.06(d，J=7.3Hz，1H)，7.81-7.91(m，1H)，7.70(d，J=8.2Hz，1H)，7.43-7.54(m，1H)。LC-MS：m／z222.9(M+H)+。
结构单元8：5-溴-1-氯代异喹啉
向在CHCl3(10mL)中的5-溴代异喹啉2-氧化物(0.4g，2.4mmol)的溶液中添加POCl3(0.7mL，3当量)。然后，将该混合物回流2h。在冷却至室温以后，将该反应混合物倾倒进冰水中，用饱和NaHCO3(水性)中和，用EtOAc萃取。除去溶剂并且获得0.45g粗产物，该粗产物需进一步纯化用于下一个步骤中。1H NMR(氯仿-d)δ8.33-8.44(m，2H)，8.02-8.08(m，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52-7.61(m，1H)。LC-MS：m/z242.9(M+H)+。
结构单元9：5-溴-1-甲氧基异喹啉
Figure GDA0000481687210002182
向在甲醇(10mL)中的5-溴-1-氯代异喹啉(1.2g，5.0mmol)的溶液中添加NaOMe(324mg，6.0mmol)。将该混合物回流2h。除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(10-20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以获得600mg呈白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，8.12(d，J＝6.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，4.17(s，3H)。LC-MS：m/z237.0(M+H)+。
结构单元10：5-溴-1-甲氧基异喹啉
Figure GDA0000481687210002183
向在水(10mL)中的5-溴-1-氯代异喹啉(300mg，1.2mmol)的悬浮液中添加NaOH(240mg，6mmol)。将该混合物回流2h。在冷却至室温以后，将该混合物的pH用2N HCl调节至7。将沉淀物过滤并且干燥，以获得205mg呈白色固体的粗产物，该粗产物直接用于下一个步骤中。LC-MS：m/z222.9(M+H)+。
结构单元11：5-溴-1-甲氧基异喹啉
Figure GDA0000481687210002191
在微波炉中，在150℃下，将在CH3CN(5mL)中的5-溴代异喹啉2-氧化物(224mg，1.0mmol)、氰基膦酸二乙酯(489mg，3.0mmol)和Et3N(101mg，1.0mmol)的混合物加热1.5h。在冷却至室温以后，过滤沉淀并且干燥，以获得110mg呈黄色固体的产物。1H NMR(氯仿-d)δ8.79(d，J＝5.8Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝5.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)。LC-MS：m/z231.9(M+H)+。
结构单元12：5-溴-3-氯代异喹啉
Figure GDA0000481687210002192
步骤1：向在CH3CN(100mL)中的1，3-二氯异喹啉(4g，20.2mmol)的溶液中添加H2SO4(4mL)，随后添加NBS(4.4g，24.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌90h。然后，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥，以给出3.4g呈淡黄色固体的5-溴-1，3-二氯异喹啉。1H NMR(氯仿-d)δ8.33(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03-8.10(m，2H)，7.56(dd，J＝8.4，7.7Hz，1H)。LC-MS：m/z276.9(M+H)+。
步骤2：向在AcOH(30mL)和浓缩HCl(6mL)中的5-溴-1，3-二氯异喹啉(3g，10.8mmol)的悬浮液中添加Sn粉(3.86g，32.4mmol)。在60℃下，将该混合物搅拌20min。在冷却至室温以后，将该混合物用NaOH(水性)中和，通过硅藻土过滤。用EtOAc(2×30mL)萃取滤液。除去溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱法(5-10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出0.8g呈白色固体的5-溴-3-氯代异喹啉。1H NMR(氯仿-d)δ9.04(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90-8.02(m，2H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)。
结构单元13：4-氯-2-乙烯基-1，7-萘啶
步骤1：向在15mL的无水THF中的乙基-2-氨基烟酸酯(1g，6.02mmol)和乙酸乙酯(13g，147.7mmol)的搅拌溶液中经1min分部分地添加叔丁醇钠(1.45g，15.1mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌40min并且在100℃下搅拌4小时。在这个时间以后，将该反应冷却至室温并且在真空中进行蒸发。将生成的固体溶解于水(20mL)中并且用1.0M水性HCl中和至pH7。将生成的固体过滤并且在真空下干燥过夜，以给出呈茶色固体的3-(3-乙酰氨基异烟碱氨基)异烟酸乙酯(0.58g，59％)。LC-MS：m/z329.1(M+H)+1H NMR(氯仿-d)6：11.96(s，1H)，10.74(br.s.，1H)，10.12(s，1H)，9.99(s，1H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.59(d，J＝5.0Hz，1H)，7.89-7.96(m，1H)，7.66(d，J＝5.3Hz，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，2.24-2.33(m，3H)，2.19(s，2H)，1.43-1.54(t，3H)。
步骤2：将在磷酰氯(2.5mL)中的3-(3-乙酰氨基异烟碱氨基)异烟酸乙酯(400mg，2.47mmol)的搅拌溶液加热至120℃，持续3小时。在这个时间以后，将该反应冷却至室温并且在真空中进行蒸发。将生成的残余物小心地用Na2CO3水溶液碱化至pH＞10，并且将生成的固体过滤，用水洗涤并且在真空下进行干燥，以给出2，4-二氯-1，7-萘啶(200mg，83％)。1H NMR(氯仿-d)δ：9.48(s，1H)，8.79(d，J＝5.9Hz，1H)，8.01(d，J＝5.9Hz，1H)，7.74(s，1H)。LC-MS：m/z200(M+H)+。
步骤3：在氮气下，向在反应试管中的5mg PdCl2(dppf).CH2C12添加3mL异丙醇、1mL水、93.6mg(0.8mmol)DIPEA、52mg(0.39mmol)乙烯三氟硼酸钾以及78mg(0.39mmol)4-氯-2-乙烯基-1，7-萘啶。在微波辐射下，将反应溶液加热至100℃，持续半小时。将该反应混合物萃取进乙酸乙酯中，用水洗涤若干次并且通过制备型TLC(汽油∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，以给出4-氯-2-乙烯基-1，7-萘啶50mg(66.8％)。1HNMR(氯仿-d)δ：9.51(d，J＝0.6Hz，1H)，8.70(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98-8.04(m，1H)，7.89(s，1H)，7.02(dd，J＝17.6，10.9Hz，1H)，6.41(d，J＝17.6Hz，1H)，5.83(d，J＝11.2Hz，1H)。LC-MS：m/z191.6(M+H)+。
结构单元14：5-氯-2-乙烯基喹喔啉
Figure GDA0000481687210002211
步骤1：向在50mL二氯甲烷中的5-氯代喹喔啉(1.4g，8.54mmol)的溶液中添加mCPBA(1.62g，9.39mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。在除去二氯甲烷之后，通过进行柱色谱法(100％DCM)纯化获得的粗产物，以给出1.5g呈白色固体的5-氯代喹喔啉1-氧化物。
步骤2：向在5mL氯仿中的5-氯代喹喔啉1-氧化物(450mg，2.5mmol)的溶液中缓慢添加POCl3(1.9g，12.5mmol)。将生成的混合物加热至80℃并且在80℃下保持过夜。在除去氯仿以及过量的POCl3之后，将获得的粗产物通过进行柱色谱法(5％PE/EA)进行纯化，以给出240mg呈白色固体的2，5-二氯喹喔啉。MS(ES)M+H预期是198，发现是199。1H NMR(氯仿-d)δ：8.89(s，1H)，7.98(d，1H)，7.92(d，1H)，7.76(t，1H)。
步骤3：向一个烧瓶中添加2，5-二氯喹喔啉(315mg，1.59mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(234mg，1.75mmol)、PdCl2DPPF(130mg，0.16mmol)、K2CO3(442mg，3.18mmol)、丙-2-醇(4mL)、以及H2O(1mL)，将该混合物用N2脱气，然后加热至90℃，同时搅拌约3小时。TLC(5％PE/EA)显示起始材料的消耗以及新出现的点。然后，通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤饼。将滤液在真空中进行浓缩，将残余物通过柱色谱法(1-5％PE/EA)进行纯化，以给出256mg呈白色固体的5-氯-2-乙烯基喹喔啉。1H NMR(氯仿-d)δ：9.10(s，1H)，8.02(d，1H)，7.85(d，1H)，7.71(t，1H)，7.09(q，1H)，6.57(d，1H)，5.89(d，1H)。MS(ES)M+H预期是190，
发现是191。
结构单元15：2-((R)-4-(环丙烷羰基)-3甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(吗啉-2-基)烟腈
Figure GDA0000481687210002221
步骤1：在微波辐射下，将在i-PrOH和水中的7-2(500mg，1.28mmol)、乙烯三氟硼酸钾(258mg，1.93mmol)、TEA(650mg，6.4mmol)以及Pd(dppf)C12(52mg，0.064mmol)的混合物在100℃下加热0.5小时。将该反应混合物进行浓缩并且将残余物通过柱色谱法(50％PE/EA)进行纯化，以给出420mg的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ7.80(s，1H)，6.99(dd，J＝17.3，10.8Hz，1H)，5.58(dd，J＝17.3，0.8Hz，1H)，5.36(dd，J＝11.0，0.8Hz，1H)，4.86(br.s.，0.5H)，4.53(br.s.，0.5H)，4.44(br.s.，0.5H)，4.09-4.29(m，2.5H)，3.65(br.s.，0.5H)，3.41(br.s.，0.5H)，3.12-3.24(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，1.76(br.s.，1H)，1.25-1.42(m，3H)，1.10-1.17(m，2H)，0.96-1.10(m，4H)，0.82(dd，J＝7.8，1.8Hz，2H)。
步骤2：在室温下，将悬浮于10mL MeCN中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-乙烯基烟腈(200mg，0.59mmol)、N-(2-羟乙基)-4-硝基苯磺酰胺(174mg，0.71mmol，根据Organic Letters(《(有机快报)》)，2011，13，#4，p.728-731合成)、以及NIS(159mg，0.71mmol)的混合物搅拌2小时。在将该混合物在真空中进行浓缩以后，将残余物通过柱色谱法(50％PE/EA)进行纯化，以给出100mg呈轻淡黄色固体的N-(2-(1-(5-氰基-6-((R)-4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)-2-碘代乙氧基)乙基)-4-硝基苯磺酰胺。1H NMR
Figure GDA0000481687210002231
δ8.36-8.45(m，J＝8.8Hz，2H)，8.08-8.17(m，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，5.57(br.s.，1H)，4.83(br.s.，0.5H)，4.60-4.71(m，1H)，4.53(br.s.，0.5H)，4.40(br.s.，0.5H)，4.19-4.34(m，2.5H)，3.54-3.72(m，1H)，3.15-3.48(m，8H)，1.88-1.98(m，1H)，1.75(br.s.，1H)，1.34-1.40(m，3H)，1.00-1.18(m，6H)，0.81(d，J＝7.8Hz，2H)。
步骤3：在室温下，将在10mL的MeCN中的N-(2-(1-(5-氰基-6-((R)-4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)-2-碘代乙氧基)乙基)-4-硝基苯磺酰胺(100mg，0.14mmol)、K2CO3(97mg，0.71mmol)的混合物搅拌过夜。在将该混合物过滤之后，将滤液进行浓缩并且将残余物通过柱色谱法(50％PE/EA)进行纯化，以给出66mg呈轻淡黄色固体的2-((R)-4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)吗啉-2-基)烟腈。1H NMR(氯仿-d)δ8.39-8.49(m，J＝8.5Hz，2H)，7.90-8.02(m，J＝8.3Hz，2H)，7.70(s，1H)，4.91(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，4.84(br.s.，0.5H)，4.52(br.s.，0.5H)，4.42(br.s.，0.5H)，4.16(dd，J＝11.8，2.5Hz，4H)，3.86-4.00(m，2H)，3.76(d，J＝11.5Hz，1H)，3.61(br.s.，0.5H)，3.14-3.38(m，3H)，2.52-2.69(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，1.74(br.s.，1H)，1.28-1.48(m，3H)，1.19-1.25(m，2H)，1.11-1.19(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)，0.81(d，J＝7.5Hz，2H)。
步骤4：在室温下，将在10mL的MeCN中的2-((R)-4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)吗啉-2-基)烟腈(50mg，0.075mmol)、丁烷-1-硫醇(3d)and LiOH.H2O(20mg)的混合物搅拌过夜。在将该混合物过滤之后，将滤液进行浓缩并且将残余物通过柱色谱法(10％DCM/MeOH)进行纯化，以给出21mg的2-((R)-4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(吗啉-2-基)烟腈。1H NMR
Figure GDA0000481687210002242
δ7.81(br.s.，1H)，4.96(br.s.，1H)，4.34-4.63(m，1H)，4.14(br.s.，3H)，3.97(br.s.，1H)，3.46(br.s.，3H)，3.32(br.s.，2H)，3.09(br.s.，3H)，2.75(br.s.，1H)，2.09(br.s.，1H)，1.74(br.s.，1H)，1.26(br.s.，5H)，1.03(br.s.，4H)，0.80(br.s.，2H)。
结构单元16：5-氯-2-乙烯基喹唑啉
Figure GDA0000481687210002241
步骤1：向在150mL无水DMF中的1-氯-2-甲基-3-硝基苯(10.0g，58.3mmol)的溶液中添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(21.0g，175mmol)。将生成的混合物在140℃下搅拌16小时。在冷却至0℃以后，向该混合物中缓慢地添加H2O和DMF中的NaIO4(37.4g，175mmol)溶液。将该混合物再搅拌6小时。将该混合物过滤并且在EtOAc与水之间进行分配。将该有机层用水洗涤并且用Na2SO4干燥并且进行浓缩，以给出粗品，通过柱纯化粗品，以给出6.5g的2-氯-6-硝基苯甲醛。1H NMR(氯仿-d)δ10.39(s，1H)，7.95-8.04(m，1H)，7.74-7.80(m，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)。LC-MS：m/z186.0(M+H)+。
步骤2：向在乙醇中的2-氯-6-硝基苯甲醛(1g，0.0054mmol)的溶液中添加Fe(1.8g，0.032mmol)、AcOH(10m1)以及2N水性HCl(5mL)。在25℃下，将生成的混合物搅拌2小时。将该混合物过滤并且将滤液在DCM与水之间进行分配，将有机层用水和盐水进行洗涤，在25℃下进行浓缩，以给出2-氨基-6-氯苯甲醛，该物质不用纯化而用于下一个步骤。LC-MS：m/z156.01(M+H)。
步骤3：在180℃下，将在萘中的化合物2-氨基-6-氯苯甲醛(2.8g，0.018mol)、胍(3.43g，0.36mol)以及Na2CO3(3.82g，0.36mol)的混合物搅拌2小时。在冷却至室温以后，将该混合物过滤并且用水和DCM洗涤该固体，以给出黄色固体5-氯代喹唑啉-2-胺，该物质不用纯化而用于下一个步骤。1H NMR
Figure GDA0000481687210002252
9.28(s，1H)，7.65(dd，J＝8.5，7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(s，2H)。LC-MS：m/z180.0(M+H)。
步骤4：在60℃下，将在THF中的5-氯代喹唑啉-2-胺(2.2g，12.2mmol)、亚硝酸戊酯(4.30g，36.7mmol)、CuI(1.17g，6.12mmol)、以及CH2I2(16.4g，61.2mmol)的混合物搅拌72小时。在冷却至室温以后，将该混合物过滤并且将滤液在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥。然后，将有机层进行浓缩，以给出粗品，通过柱纯化该粗品，以给出呈黄色固体的5-氯-2-碘代喹唑啉。1H NMR
Figure GDA0000481687210002254
Figure GDA0000481687210002253
9.46(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)。LC-MS：m/z291.1(M+H)。
步骤5：在60℃下，将在二噁烷/H2O中的5-氯-2-碘代喹唑啉(1.3g，4.48mmol)、乙烯三氟硼酸钾(600mg，4.48mmol)、Pd(dppf)C12(165mg，0.224mmol)以及CsF(2.04g，13.4mmol)的混合物搅拌16小时。在冷却至室温以后，将该混合物在EtOAc与水之间进行分配。将该有机层用水、盐水进行洗涤并且用Na2SO4干燥并且进行浓缩，以给出粗品，通过柱纯化粗品，以给出500mg呈黄色固体的5-氯-2-乙烯基喹唑啉。1H NMR(氯仿-d)δ9.75(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝17.2，10.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝17.3，1.8Hz，1H)，5.90(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)。LC-MS：m/z191.0(M+H)。
结构单元17：4-氯-2-乙烯基-1，8-萘啶
Figure GDA0000481687210002251
步骤1：在140℃下，将在250mL DMF中的25g的2-氨基烟酸(0.18mol)、25g的K2CO3(0.18mol)的混合物搅拌30分钟，然后在冰/H2O中冷却至10℃，在10℃下逐滴添加11mL的MeI(0.18mol)，在室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物过滤，将滤液进行浓缩，将残余物溶解于EtOAc中，并且再次通过硅胶衬垫进行过滤，将滤液进行浓缩，以给出15g的2-氨基烟酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.44(m，1H)，3.54(br.s.，3H)。
步骤2：在室温下，向在EtOAc/THF(150mL/150mL)中的2-氨基烟酸甲酯(7.48g，49mmol)中缓慢地分部分地添加13.8g的KtOBu(123mmol)，并且在将它回流4小时之前，将该混合物在室温下搅拌50分钟。在冷却至室温以后，将该混合物进行浓缩，将残余物溶解于200mL的水中，用1N HCl将pH调节至pH＝7，同时剧烈搅拌，将生成的悬浮液进行过滤，将获得的固体在真空中干燥，以给出7g的1，8-萘啶-2，4-二醇。
步骤3：将在80mL POCl3中的8.0g的1，8-萘啶-2，4-二醇(49mmol)的混合物回流1.5小时，在减压下除去过量的POCl3，伴随剧烈搅拌将残余物缓慢地倾倒进饱和NaHCO3中，将该混合物用EtOAc进行萃取，并且将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，以给出2g的2，4-二氯-1，8-萘啶，将其不用进一步纯化而用于随后反应中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：9.21-9.12(m，1H)，8.59(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)。
步骤4：向在iPrOH/H2O(3mL/1mL)中的100mg2，4-二氯-1，8-萘啶(0.5mmol)、68mg乙烯三氟硼酸钾(0.5mmol)、130mg DIPEA(1mmol)中添加Pd(dpPf)2C12，然后将该混合物在密封试管中在105℃下搅拌1小时。当TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)指示反应完成时，将该混合物冷却至室温，通过硅藻土衬垫过滤，将滤液进行浓缩，以给出120mg的粗品4-氯-2-乙烯基-1，8-萘啶，并且不用进一步纯化而用于随后反应中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：9.17(dd，J＝1.8，4.3Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.62-7.49(m，2H)，7.13-6.94(m，1H)，6.52(d，J＝17.6Hz，1H)，5.81(d，J＝10.8Hz，1H)。
结构单元18：5-氯-3-乙烯基哒嗪
Figure GDA0000481687210002271
在100℃下，将在二噁烷/H2O(8mL/2mL)中的5-氯代哒嗪-3-醇(500mg，3.36mmol)、乙烯三氟硼酸钾(450mg，3.36mmol)、Pd(dpPf)C12(124mg，0.168mmol)以及CsF(1.5g，10.07mmol)的混合物搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(50mL)进行稀释并过滤。将滤液在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间进行分配，将有机层用水(30mL)、盐水进行洗涤，并且用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出200mg的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ9.06(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝17.8，11.0Hz，1H)，6.32(d，J＝17.6Hz，1H)，5.77(d，J＝10.9Hz，1H)。
LC-MS：m/z141.0(M+H)+。
结构单元19和20：6-氯代哒嗪-4-基氨基甲酸叔丁酯和5-氯代哒嗪-3-基氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000481687210002272
在80℃下，将在甲苯中的3，5-二氯哒嗪(400mg，2.68mmol)、BocNH2(314mg，2.68mmol)、Pd(dpPf)C12(99mg，0.134mmol)、Xantphos(155mg，0.268mmol)以及Cs2CO3(2.61g，8.05mmol)的混合物搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(50mL)进行稀释并过滤。将滤液在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间进行分配，将有机层用水(30mL)、盐水进行洗涤，并且用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出150mg的产物19和120mg的20。6-氯代哒嗪-4-基氨基甲酸叔丁酯1H NMR(氯仿-d)δ8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.3Hz，1H)，8.12(br.s.，1H)，1.56(s，9H)。LC-MS：m/z230.1(M+H)+。
5-氯代哒嗪-3-基氨基甲酸叔丁酯1H NMR(氯仿-d)δ8.94(s，1H)，8.04(s，1H)，7.37(br.s.，1H)，1.48-1.63(s，9H)。LC-MS：m/z230.1(M+H)+。
结构单元21：4-氯-6-乙烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在100℃下，将在二噁烷/H2O(5：1)中的4，6-二氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20mg，0.1mmol)、乙烯三氟硼酸钾(13mg，0.1mmol)、5mgPdCl2(dppf).CH2C12以及CsF(45mg，0.3mmol)的溶液搅拌1小时。然后，将该混合物在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水、盐水进行洗涤并浓缩，以给出粗品，通过柱纯化该粗品，以给出14mg的产物。1H NMR(氯仿-d)δ：11.19(br.s.，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.28(s，2H)，6.91(dd，J＝17.3，10.9Hz，1H)，6.62(br.s.，1H)，6.21(d，J＝17.3Hz，1H)，5.55(d，J＝10.9Hz，1H)。LC-MS：m/z179.6(M+H)+。
结构单元22：2-乙烯基-1，7-萘啶-5-基三氟甲磺酸酯
Figure GDA0000481687210002282
步骤1：向在DMF(5mL)中的5-(4-甲氧基苄氧基)-1，7-萘啶-2-醇(180mg，0.64mmol)的悬浮液中添加POCl3(293mg，1.92mmol)。在45℃下，将该混合物加热6h。在冷却至室温以后，将该反应混合物倾倒进冰水中，用NaHCO3中和，用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤。除去溶剂并且获得150mg粗产物，将其不用进一步纯化而用于下一个步骤中。LC-MS：m/z300(M+H)+。
步骤2：向在EtOH(10mL)中的2-氯-5-(4-甲氧基苄氧基)-1，7-萘啶(150mg，0.5mmol)的溶液中添加1N HCl(2.5mL)。然后，将该混合物在90℃下加热2h。在冷却至室温以后，添加190mg的K2CO3并且随后添加10mL的甲醇。将该混合物剧烈搅拌1h，在此期间添加硅胶。除去溶剂并且将残余物通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，以给出70mg的标题化合物(83％)。LC-MS：m/z180(M+H)+。
步骤3：将在二噁烷：H2O＝5：1(5m1+1m1)中的2-氯-1，7-萘啶-5-醇(70mg，0.39mmol)、乙烯三氟硼酸钾(104mg，0.78mmol)、Pd(dppf)C12(32mg，0.039mmol)以及CsF(119mg，0.78mmol)的混合物用N2吹扫三次。然后，将该混合物在100℃下加热2h。除去溶剂并且将残余物通过柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，以给出30mg的标题化合物(45％)。LC-MS：m/z173(M+H)+。
步骤4：在0℃下，向在二氯甲烷(3mL)中的2-乙烯基-1，7-萘啶-5-醇(30mg，0.17mmol)和Et3N(35mg，0.34mmol)的溶液中添加Tf2O(59mg，0.21mmol)。然后，将温度升高至室温并且搅拌2h。除去溶剂并且将残余物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝3/7)进行纯化，以给出10mg的标题化合物(20％)。LC-MS：m/z305(M+H)+。
结构单元23：4-氯-1-甲基-6-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
Figure GDA0000481687210002291
将在二噁烷：H2O＝5：1(10mL+2mL)中的4，6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.8g，4.0mmol)、乙烯三氟硼酸钾(540mg，4.0mmol)、Pd(dpPf)C12(98mg，0.12mmol)以及CsF(1.22g，8mmol)的混合物用N2吹扫三次。然后，将该混合物在100℃下加热2h。除去溶剂并且将残余物通过柱色谱法(30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出500mg的标题化合物(65％)。1H NMR(氯仿-d)δ8.03(s，1H)，7.24(s，1H)，6.89(dd，J＝17.5，10.7Hz，1H)，6.36(d，J＝17.3Hz，1H)，5.64(d，J＝10.9Hz，1H)，4.16(s，3H)。LC-MS：m/z193(M+H)+。
结构单元24：7-溴-2-乙烯基喹啉
Figure GDA0000481687210002301
步骤1：7-溴代喹啉1-氧化物：在室温下，向在20mL DCM中的7-溴代喹啉(1.04g，5mmol)的溶液中添加间氯过苯甲酸(1.01g，5mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在LC-MS显示反应完成以后，将该混合物倾倒在水中并且用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)给出1.0g呈白色固体的标题化合物。LC-MS：m/z225.1(M+H)+。
步骤2：7-溴-2-氯代喹啉：在室温下，向在20mL氯仿中的7-溴代喹啉1-氧化物(1.0g，4.5mmol)的溶液中添加磷酰氯(3.42g，22mmol)。然后，在回流下，将该反应混合物加热3小时。在LC-MS显示反应完成以后，将该混合物倾倒在水中并且用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)给出0.75g呈白色固体的标题化合物。LC-MS：m/z244.1(M+H)+
步骤3：7-溴-2-乙烯基喹啉：向在1，4-二噁烷(10mL)中的7-溴-2-氯代喹啉(0.75g，3mmol)的溶液中添加乙烯三氟硼酸钾(0.42g，3mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(143mg)以及氟化铯(1.40g，9mmol)。将该混合物用乙酸乙酯和水进行稀释。将有机层分离，用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行纯化，给出0.42g呈白色固体的标题化合物。LC-MS：m/z234.9(M+H)+。结构单元25：(R)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸
Figure GDA0000481687210002302
步骤1：(R)-2-(2-(苄氧基)乙基)四氢呋喃：在室温下，向在干燥二甘醇二甲醚(15mL)中的1.28g(52mmol)NaH的充分搅拌悬浮液中添加6.86g(31.2mmol)的三甲基氧代碘化锍。将该混合物缓慢地加热至120℃，并且一次性添加二甘醇二甲醚(3mL)中的化合物1(在结构单元6方案中的步骤4产物)(1g，5.2mmol)。将该反应混合物在120°下搅拌4小时，冷却，小心地用水淬灭，并且用正己烷萃取三次。将该合并的萃取物用水和盐水进行洗涤并且用Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化，给出化合物2(0.5g，46％)。1H NMR(氯仿-d)δ7.34-7.42(m，4H)，7.26-7.34(m，1H)，4.43-4.63(m，2H)，3.91-4.05(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，3.74(td，J＝7.9，6.5Hz，1H)，3.62(t，J＝6.6Hz，2H)，1.96-2.05(m，1H)，1.73-1.95(m，4H)，1.52(dd，J＝11.9，8.7Hz，1H)。
步骤2：(R)-2-(四氢呋喃-2-基)乙醇：向在MeOH(15mL)中的化合物2(0.3g，1.45mmol)的溶液中添加10％Pd(OH)2/C(20mg)。将该反应混合物用氢气吹扫并且在氢气氛下搅拌2d。使黑色悬浮液通过用MeOH洗脱的硅藻土塞子，然后将该溶液进行浓缩，以产生呈无色油状物的所希望的产物(0.15g，89％)。1H NMR(氯仿-d，400MHz)：δ4.00-4.08(m，1H)，3.86-4.00(m，1H)，3.66-3.86(m，3H)，2.87(br.s.，1H)，1.98-2.10(m，1H)，1.84-1.98(m，2H)，1.70-1.84(m，2H)，1.46-1.63ppm(m，1H)。
步骤3：(R)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸：在0℃-5℃下，向化合物3(0.15g，1.3mmol)、高碘酸钠(0.72G，2.6mmol)、水(10mL)、乙腈(20mL)以及四氯化碳(20mL)的混合物中添加三氯化钌(29mg，10mol％)。然后，允许生成的混合物加温至室温并且在这个温度下搅拌2h。通过硅藻土衬垫的过滤除去沉淀并且用二乙醚(约100mL×5)进行洗涤。将合并的有机相用盐水(50mL×3)进行洗涤，并且然后在减压下进行干燥，以获得化合物4(60mg，含有约8％的副产物)。
1H NMR(氯仿-d，400MHz)：δ4.19-4.33(m，1H)，3.89-4.06(m，1H)，3.83(td，J＝7.8，6.5Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.5，1.5Hz，2H)，2.07-2.23(m，1H)，1.89-2.06(m，2H)，1.54-1.72(m，1H)。
实例16：根据类似于针对化合物273的那些方法的方法制备以下化合物。(R)-5-(2-氰基苯基)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物274；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.76-7.82(m，1H)，7.69(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.52(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，4.56-4.79(m，1.5H)，4.44(t，J＝10.3Hz，1.5H)，3.86(d，J＝13.8Hz，0.5H)，3.70-3.79(m，2H)，3.51-3.65(m，0.5H)，3.34-3.49(m，3.5H)，3.03-3.24(m，2H)，2.87-3.00(m，0.5H)，2.53-2.82(m，2H)，2.05-2.29(m，1H)，1.63-1.77(m，1H)，1.26(br.s.，1H)，0.93-1.23(m，7H)，0.87-0.92(m，1.5H)，0.84(d，J＝6.8Hz，1.5H)。LC-MS：m/z458.2(M+H)+。
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-甲氧基苯基)烟腈(化合物275；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(td，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.04(td，J＝7.4，1.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，4.69(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.49-4.60(m，1H)，4.44(d，J＝10.5Hz，0.5H)，4.25-4.38(m，1H)，3.79-3.89(m，4H)，3.68-3.78(m，2H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.34-3.42(m，3H)，2.90-3.16(m，2.5H)，2.53-2.82(m，2H)，2.09-2.36(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，1.02-1.18(m，5H)，0.79-0.96(m，5H).LC-MS：m/z463.2(M+H)+
化合物AGI-0007758/NB162-086(一般程序1，步骤H)
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-三氟甲氧基)苯基)烟腈(化合物276；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.33-7.41(m，3H)，4.69(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.60(t，J＝13.3Hz，1H)，4.41(dd，J＝16.8，13.3Hz，1.5H)，3.85(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.70-3.79(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.35-3.49(m，3.5H)，3.03-3.23(m，2H)，2.89-3.02(m，0.5H)，2.53-2.82(m，2H)，1.67-1.78(m，1H)，1.04-1.12(m，5H)，0.77-0.98(m，6H).LC-MS：m/z517.2(M+H)+
(R)-1-(4-(6-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮(化合物831)
Figure GDA0000481687210002331
向在10mL无水THF中的N′-羟基乙脒盐酸盐(N′-hydroxyacetimidamidehydrochloride)(221mg，2mmol)的溶液中添加NaH(48mg，2mmol)。将该反应混合物加热回流0.5h并且向该溶液中添加(R)-甲基6-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(455mg，1mmol)。将该反应继续回流2h。将该反应冷却下来至室温并过滤。将滤液浓缩至干燥并且通过制备型TLC获得120mg产物。1H NMR(氯仿-d)δ7.99(s，1H)，7.33-7.49(m，2H)，7.05-7.23(m，2H)，4.85(br.s.，0.5H)，4.42(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.17(br.s.，0.5H)，3.77-3.93(m，2H)，3.47-3.77(m，6H)，3.37(s，4H)，3.06-3.26(m，2H)，2.81-3.06(m，1H)，2.51-2.80(m，3H)，2.31-2.49(m，3H)，1.87-2.11(m，1H)，1.28-1.43(m，1.5H)，1.15-1.28(m，3.5H)，1.12(br.s.，1H)，0.80-1.06(m，2H)。
(R)-5-(3-氰基苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物283；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.66-7.71(m，2H)，7.62-7.65(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.18-4.40(m，2.5H)，3.67-3.88(m，2.5H)，3.46-3.62(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.24-3.35(m，1H)，2.99-3.20(m，1.5H)，2.64-2.81(m，1H)，2.49-2.63(m，1H)，1.85-1.97(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.27(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.14-1.21(m，2H)，0.94-1.04(m，2H).LC-MS：m/z430.2(M+H)+
(R)-5-(3-氨基苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物285；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.57-7.60(m，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68-6.74(m，2H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.09-4.31(m，2.5H)，3.67-3.81(m，2.5H)，3.47-3.60(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.18-3.29(m，1H)，2.95-3.16(m，1.5H)，2.63-2.78(m，1H)，2.52-2.61(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.06-1.16(m，2H)，0.88-0.99(m，2H).LC-MS：m/z420.1(M+H)+
(R)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物286；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.34(s，1H)，8.53(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.61-7.68(m，2H)，7.43(t，J＝5.6Hz，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.57(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.18-4.47(m，2.5H)，3.69-3.86(m，2.5H)，3.54-3.67(m，0.5H)，3.37-3.44(m，3H)，3.34(dd，J＝13.1，6.3Hz，1H)，3.04-3.25(m，1.5H)，2.67-2.78(m，1H)，2.54-2.67(m，1H)，1.48-1.58(m，1H)，1.39-1.47(m，1.5H)，1.29-1.39(m，1.5H)，1.09-1.21(m，2H)，0.75-0.89(m，2H).LC-MS：m/z456.1(M+H)+
(R)-6-环丙基5-(1H-吲哚-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物287；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.40(br.s.，1H)，7.74(s，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.02-7.10(m，1H)，6.37-6.45(m，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.17-4.39(m，2.5H)，3.71-3.86(m，2.5H)，3.51-3.65(m，0.5H)，3.35-3.44(m，3H)，3.20-3.32(m，1H)，2.98-3.17(m，1.5H)，2.66-2.81(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，1.94-2.04(m，1H)，1.40-1.46(m，1.5H)，1.32(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.08-1.17(m，2H)，0.80-0.91(m，2H).LC-MS：m/z444.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-5-基)烟腈(化合物288；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.97(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94-8.05(m，1H)，7.82(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，4.83-5.06(m，0.5H)，4.56(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.15-4.43(m，2.5H)，3.69-3.91(m，2.5H)，3.57(d，J＝10.5Hz，0.5H)，3.36-3.45(m，3H)，3.33(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.01-3.26(m，1.5H)，2.65-2.82(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.48-1.56(m，1H)，1.39-1.47(m，1.5H)，1.29-1.38(m，1.5H)，1.07-1.18(m，2H)，0.74-0.91(m，2H).LC-MS：m/z456.1(M+H)+
(R)-6-环丙基5-(1H-吲哚-6-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物289；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ8.41(br.s.，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.39(s，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.60(t，J＝2.1Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.13-4.32(m，2.5H)，3.68-3.84(m，2.5H)，3.49-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.17-3.31(m，1H)，2.93-3.16(m，1.5H)，2.64-2.82(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.09-1.17(m，2H)，0.84-0.98(m，2H).LC-MS：m/z444.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-5-(4-氟萘-1-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物290；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.30-7.37(m，1H)，7.22(dd，J＝10.2，7.9Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.15-4.42(m，2.5H)，3.69-3.90(m，2.5H)，3.50-3.68(m，0.5H)，3.36-3.43(m，3H)，3.24-3.34(m，1H)，3.00-3.23(m，1.5H)，2.65-2.85(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，1.54-1.61(m，1H)，1.40-1.48(m，1.5H)，1.33(dd，J＝6.3，3.5Hz，1.5H)，1.07-1.18(m，2H)，0.72-0.85(m，2H).LC-MS：m/z473.1(M+H)+
(R)-甲基2-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙酸酯(化合物291；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.25-7.34(m，3H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.26(t，J＝12.5Hz，2.5H)，3.64-3.85(m，7H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.19-3.30(m，1H)，2.93-3.18(m，2H)，2.63-2.81(m，1H)，2.49-2.63(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.10-1.20(m，2H)，0.89-1.00(m，2H).LC-MS：m/z477.1(M+H)+
(R)-6-环丙基5-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物295；一般程序2，步骤M)：1H NMR(氯仿-d)δ8.14(br.s.，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.12-4.39(m，2.5H)，3.69-3.89(m，2.5H)，3.50-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.20-3.33(m，1H)，2.97-3.20(m，1.5H)，2.66-2.82(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.99-2.14(m，1H)，1.36-1.46(m，1.5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.13-1.21(m，2H)，0.90-0.99(m，2H).LC-MS：m/z445.4(M+H)+
(R)-4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯酰胺(化合物296；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.84-7.96(m，J＝8.5Hz，2H)，7.57-7.66(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，6.27(br.s.，1H)，5.99(br.s.，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.14-4.38(m，2.5H)，3.70-3.87(m，2.5H)，3.47-3.62(m，0.5H)，3.33-3.43(m，3H)，3.27(t，J＝10.3Hz，1H)，2.99-3.21(m，1.5H)，2.64-2.83(m，1H)，2.50-2.64(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.25-1.31(m，1.5H)，1.13-1.21(m，2H)，0.92-1.02(m，2H).LC-MS：m/z448.5(M+H)+
(R)-6-环丙基-5-(3-(2-羟乙基)苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物297；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.23-7.27(m，3H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.14-4.31(m，2.5H)，3.91(t，J＝6.7Hz，2H)，3.68-3.83(m，2.5H)，3.49-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.19-3.29(m，1H)，2.97-3.18(m，1.5H)，2.91-2.97(m，2H)，2.64-2.81(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.27-1.32(m，1.5H)，1.08-1.19(m，2H)，0.89-1.02(m，2H).LC-MS：m/z449.6(M+H)+
(R)-3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯酰胺(化合物305；一般程序1，步骤H)：1H NMR(甲醇-d4)δ7.96(t，J＝1.5Hz，1H)，7.91(dt，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，4.82(br.s.，0.5H)，4.38-4.48(m，1H)，4.16-4.29(m，2H)，3.97(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.68-3.76(m，2H)，3.54-3.67(m，0.5H)，3.36(s，4H)，3.05-3.26(m，1.5H)，2.72-2.89(m，1H)，2.57-2.70(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.20(dq，J＝4.4，3.1Hz，2H)，0.93-1.04(m，2H).LC-MS：m/z448.3(M+H)+
(R)-6-环丙基-5-(3-(羟甲基)苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物306；一般程序1，步骤H)：1H NMR(甲醇-d4)δ7.71(br.s.，1H)，7.37-7.48(m，3H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，4.80(br.s.，1H)，4.68(s，3H)，4.36-4.51(m，1H)，4.13-4.30(m，2H)，3.95(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.67-3.78(m，2H)，3.50-3.65(m，0.5H)，3.27-3.35(m，2.5H)，2.99-3.20(m，1.5H)，2.70-2.84(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.12-1.24(m，2H)，0.96(dd，J＝7.3，3.5Hz，2H).LC-MS：m/z435.3(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-氧代吲哚啉-6-基)烟腈(化合物313；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.40(s，1H)，7.53-7.64(m，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.07(m，1H)，6.87-6.93(m，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.4Hz，0.5H)，4.13-4.37(m，2.5H)，3.68-3.88(m，2.5H)，3.49-3.65(m，2.5H)，3.34-3.43(m，3H)，3.20-3.31(m，1H)，2.95-3.18(m，1.5H)，2.51-2.81(m，2H)，2.02-2.15(m，1H)，1.38-1.40(m，1.5H)，1.26-1.31(m，1.5H)，1.07-1.20(m，2H)，0.90-1.04(m，2H).LC-MS：m/z460.2(M+H)+
(R)-6′-氨基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-5-腈(化合物314；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.44-7.50(m，1H)，6.55-6.64(m，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.72(br.s.，2H)，4.52(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.15-4.31(m，2.5H)，3.69-3.85(m，2.5H)，3.49-3.63(m，0.5H)，3.34-3.43(m，3H)，3.19-3.31(m，1H)，2.96-3.17(m，1.5H)，2.51-2.81(m，2H)，1.99-2.08(m，1H)，1.23-1.41(m，3H)，1.11-1.18(m，2H)，0.90-0.99(m，2H).LC-MS：m/z421.4(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-4-基)烟腈(化合物315；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.99(d，J＝4.5Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.53-7.61(m，1H)，7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.25-4.45(m，2.5H)，3.68-3.91(m，2.5H)，3.57(d，J＝9.3Hz，0.5H)，3.29-3.45(m，4H)，3.01-3.27(m，1.5H)，2.65-2.84(m，1H)，2.51-2.65(m，1H)，1.54(td，J＝8.2，4.1Hz，1H)，1.42(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.32(t，J＝5.0Hz，1.5H)，1.05-1.21(m，2H)，0.74-0.92(m，2H).LC-MS：m/z456.0(M+H)+
(R)-6-环丙基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物316；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.51-7.57(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.11-4.34(m，2.5H)，3.67-3.84(m，8.5H)，3.47-3.62(m，0.5H)，3.32-3.43(m，3H)，2.95-3.24(m，2.5H)，2.63-2.84(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，1.65-1.72(m，1H)，1.41(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.00-1.12(m，2H)，0.75-0.86(m，2H).LC-MS：m/z465.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基-5-(3-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-5-基)烟腈(化合物317；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.44(s，1H)，8.10-8.18(m，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.17-4.39(m，2.5H)，3.69-3.88(m，2.5H)，3.52-3.69(m，0.5H)，3.35-3.45(m，3H)，3.22-3.35(m，1H)，2.98-3.20(m，1.5H)，2.54-2.82(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，1.38-1.47(m，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.14-1.19(m，2H)，0.90-0.97(m，2H).LC-MS：m/z540.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-8-基)烟腈(化合物342；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.94(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.45(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.13-4.38(m，2.5H)，3.68-3.87(m，2.5H)，3.50-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.24(t，J＝12.8Hz，1H)，2.96-3.17(m，1.5H)，2.52-2.82(m，2H)，1.59-1.68(m，1H)，1.43(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.33(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.07(br.s.，2H)，0.78(br.s.，2H)
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物284；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.64(s，1H)，7.58(s，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.11-4.36(m，2.5H)，3.67-3.86(m，2.5H)，3.54(t，J＝10.9Hz，0.5H)，3.33-3.43(m，3H)，3.18-3.31(m，1H)，2.94-3.17(m，1.5H)，2.63-2.79(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，2.17-2.28(m，3H)，2.06-2.14(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.27(d，J＝7.0Hz，1.5H)，1.08-1.17(m，2H)，0.91-1.00(m，2H).LC-MS：m/z462.2(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物343；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.70-7.79(m，2H)，7.54-7.63(m，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(dd，J＝16.8，1.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.2，1.1Hz，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.54(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.12-4.36(m，2.5H)，3.69-3.88(m，2.5H)，3.49-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.20-3.33(m，1H)，2.96-3.17(m，1.5H)，2.54-2.81(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.25-1.35(m，1.5H)，1.15(quin，J＝3.6Hz，2H)，0.89-1.02(m，2H).LC-MS：m/z474.6(M+H)+
(R，E)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丁-2-烯酰胺(化合物415；一般程序3，步骤N，方法2)：1HNMR(氯仿-d)δ7.64-7.76(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95-7.10(m，1H)，5.99(dd，J＝15.1，1.8Hz，1H)，4.92(s，0.5H)，4.54(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.20-4.32(m，2.5H)，3.76(t，J＝6.3Hz，2H)，3.50-3.62(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.18-3.34(m，1.5H)，2.97-3.16(m，1.5H)，2.65-2.80(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.95(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1H)，1.29-1.31(m，2H)，1.12-1.19(m，2H)，0.92-1.01(m，2H)LC-MS：m/z487.3(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代丙酰胺(化合物416；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ7.38-7.66(m，4H)，7.32(dd，J＝3.9，1.9Hz，1H)，7.12-7.25(m，1H)，4.89(s，0.5H)，4.52(d，J＝10.8Hz，0.5H)，4.22-4.34(m，2H)，4.10-4.22(m，0.5H)，3.66-3.85(m，2.5H)，3.55(d，J＝3.5Hz，0.5H)，3.39(d，J＝1.5Hz，3H)，3.20-3.31(m，1H)，3.10-3.14(m，1.5H)，2.97-3.09(m，1H)，2.66-2.80(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.55-1.58(m，3H)，1.35-1.42(m，2H)，1.10-1.17(m，1H)，1.05-1.10(m，1H)，0.73-0.96(m，4H).LC-MS：m/z490.2(M+H)+
(R)-2-氯-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物403；一般程序3，步骤N，方法1)：1HNMR(氯仿-d)δ8.34(s，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.62(s，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，4.92(s，0.5H)，4.50-4.54(m，0.5H)，4.29-4.33(m，1H)，4.26(m，1H)，4.21-4.25(m，0.5H)，3.71-3.84(m，2.5H)，3.52-3.57(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.21-3.32(m，1H)，3.13(d，J＝11.3Hz，1H)，3.05(d，J＝12.3Hz，0.5H)，2.66-2.81(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1H)，1.28-1.31(m，2H)，1.14-1.19(m，2H)，0.94-1.00(m，2H).LC-MS：m/z495.2(M+H)+
(R)-1-氯-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺(化合物404；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.61(s，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.11(br.s.，1H)，4.92(s，1H)，4.45-4.63(m，2.5H)，4.18-4.40(m，2.5H)，3.66-3.89(m，2.5H)，3.50-3.57(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.29(t，J＝10.2Hz，1H)，2.99-3.20(m，1.5H)，2.65-2.83(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1H)，1.30(s，2H)，1.15-1.22(m，2H)，0.96-1.03(m，2H).LC-MS：m/z531.2(M+H)+
(R)-2-氯-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺(化合物462；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ8.54(s，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.60(s，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.14-7.22(m，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.44-4.64(m，1.5H)，4.16-4.37(m，2.5H)，3.68-3.86(m，2.5H)，3.50-3.63(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.19-3.32(m，1H)，2.96-3.17(m，1.5H)，2.53-2.78(m，2H)，2.05-2.12(m，1H)，1.83(d，J＝7.0Hz，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(dd，J＝6.9，2.6Hz，1.5H)，1.10-1.19(m，2H)，0.90-1.02(m，2H).LC-MS：m/z510.2(M+H)+
(R)-N-(4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物412；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.55-7.67(m，3H)，7.31-7.44(m，3H)，4.91(s，0.5H)，4.54(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.14-4.33(m，2.5H)，3.65-3.93(m，2.5H)，3.46-3.65(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，2.98-3.19(m，1.5H)，2.51-2.81(m，1H)，2.16-2.31(m，3H)，1.98-2.13(m，1H)，1.24-1.44(m，4H)，1.08-1.18(m，2H)，0.84-0.99(m，2H).LC-MS：m/z462.6(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺(化合物424；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，4.89(s，0.5H)，4.52(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.14-4.35(m，2.5H)，3.67-3.85(m，2.5H)，3.49-3.62(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.17-3.32(m，1H)，2.93-3.17(m，1.5H)，2.63-2.81(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.37-2.49(m，2H)，2.05-2.13(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，1H)，1.22-1.31(m，5H)，1.14(dt，J＝7.4，3.6Hz，2H)，0.88-1.01(m，2H).LC-MS：m/z476.3(M+H)+
(R)-1-氰基-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物425；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ8.11(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.19-7.25(m，1H)，4.92(s，0.5H)，4.55(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.17-4.39(m，2.5H)，3.71-3.76(m，2.5H)，3.55-3.58(m，0.5H)，3.36-3.46(m，3H)，3.21-3.33(m，1H)，3.14(d，J＝13.3Hz，1.5H)，3.05(d，J＝12.0Hz，1H)，2..63-3.75(s，1H)，2.61-3.63(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，1.81-1.91(m，2H)，1.66(q，J＝4.5Hz，2H)，1.40(d，J＝5.5Hz，1H)，1.25-1.33(m，2H)，1.12-1.20(m，2H)，0.92-1.01(m，2H).LC-MS：m/z513.2(M+H)+
化合物427(一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR
Figure GDA0000481687210002411
7.62(s，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.18-7.25(m，2H)，6.42(dd，J＝16.8，2.0Hz，1H)，6.16(dd，J＝16.6，10.3Hz，1H)，5.57(dd，J＝10.2，1.6Hz，1H)，4.92(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.13-4.41(m，3H)，3.69-3.90(m，3H)，3.58(d，J＝9.3Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.42(s，3H)，3.29(t，J＝9.5Hz，1H)，3.01-3.21(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.47-2.65(m，1H)，1.88-2.07(m，1H)，1.65(br.s.，3H)，1.35-1.44(m，2H)，1.25-1.35(m，2H)，1.09-1.25(m，2H)，0.92-1.09(m，2H).LC-MS：m/z488.2(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙炔酰胺(化合物428；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ7.63-7.69(m，2H)，7.61(s，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，4.92(s，0.5H)，4.54(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.12-4.40(m，2.5H)，3.72-3.79(m，2.5H)，3.51-3.57(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.23-3.32(m，1H)，3.14(d，J＝13.1Hz，1H)，3.05(d，J＝11.0Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1H)，1.14-1.19(m，2H)，0.95-1.01(m，2H)，0.88-0.93(m，2H).LC-MS：m/z472.2(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺(化合物429；一般程序3，步骤N，方法1)：在0℃下，向在5m1DCM中的(R)-5-(3-氨基苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(20mg，0.048mmol)和2-氯乙磺酰氯(8.6mg，0.052mmol)的溶液中逐滴添加TEA(15mg，0.143mmol)，然后允许将生成的混合物加温至室温并且搅拌2小时。将该混合物在EtOAc与水之间进行分配。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出15mg的产物。1H NMR(氯仿-d)δ7.55-7.61(m，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.15-7.26(m，3H)，6.70(d，J＝12.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝16.4，9.9Hz，1H)，6.34(d，J＝16.3Hz，1H)，6.02(d，J＝9.8Hz，1H)，4.92(s，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.19-4.37(m，2.5H)，3.73-3.79(m，3H)，3.52-3.61(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.28(t，J＝10.4Hz，1H)，3.02-3.14(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，1.27(s，3H)，1.14-1.19(m，2H)，0.95-1.01(m，2H)。
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氟代丙烯酰胺(化合物431；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ8.19(d，J＝4.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.23(m，1H)，5.84(dd，J＝18.0Hz，J＝3.3Hz，0.5H)，5.21-5.35(m，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.10-4.38(m，2.5H)，3.66-3.86(m，2.5H)，3.50-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.19-3.33(m，1H)，2.95-3.18(m，1.5H)，2.56-2.78(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.11-1.22(m，2H)，0.91-1.03(m，2H).LC-MS：m/z492.7(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2，2-二氟乙酰胺(化合物432；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ8.79(br.s.，1H)，7.77(s，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.05(t，J＝56.0Hz，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.51(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.08-4.37(m，2.5H)，3.66-3.88(m，2.5H)，3.49-3.63(m，0.5H)，3.36(s，3H)，2.96-3.25(m，2.5H)，2.81(s，6H)，2.50-2.79(m，2H)，2.03-2.13(m，1H)，1.32-1.45(m，1.5H)，1.27(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.10-1.17(m，2H)，0.91-1.02(m，2H)LC-MS：m/z498.8(M+H)+
(R)-5-(4-氨基苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物383；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.53-7.62(m，1H)，7.11-7.21(m，2H)，6.70-6.83(m，2H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.04-4.28(m，2.5H)，3.64-3.88(m，4.5H)，3.47-3.64(m，0.5H)，3.30-3.43(m，3H)，3.14-3.27(m，1H)，2.92-3.14(m，1.5H)，2.50-2.79(m，2H)，2.08-2.15(m，1H)，1.34-1.43(m，1.5H)，1.28-1.30(m，1.5H)，1.06-1.15(m，2H)，0.84-0.95(m，2H).LC-MS：m/z420.1(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)烟腈(化合物384；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.22(s，1H)，7.50-7.64(m，1H)，7.21-7.26(m，2H)，6.85-7.03(m，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.10-4.37(m，2.5H)，3.68-3.86(m，2.5H)，3.48-3.64(m，2.5H)，3.35-3.44(m，3H)，3.19-3.31(m，1H)，2.94-3.17(m，1.5H)，2.52-2.82(m，2H)，1.99-2.09(m，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.09-1.20(m，2H)，0.91-0.99(m，2H).LC-MS：m/z460.5(M+H)+
(R)-6-环丙基-5-(1H-吲唑-6-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物385；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.14(br.s.，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.50(s，1H)，7.16-7.24(m，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.16-4.39(m，2.5H)，3.69-3.85(m，2.5H)，3.50-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.20-3.32(m，1H)，2.98-3.14(m，1.5H)，2.52-2.82(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，1.28-1.43(m，3H)，0.91-0.98(m，2H)，0.81-0.89(m，2H).LC-MS：m/z445.5(M+H)+
(R)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)-2-(3-甲基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物386；一般程序2，步骤M)：1H NMR(氯仿-d)δ9.30-9.40(m，1H)，8.49-8.58(m，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.36-7.45(m，1H)，4.95(br.s.，0.5H)，4.58-4.61(m，0.5H)，4.27-4.49(m，2H)，4.14(br.s.，0.5H)，3.59-3.73(m，1H)，3.11-3.39(m，4.5H)，1.45-1.55(m，2.5H)，1.37(dd，J＝6.4，4.4Hz，1.5H)，1.07-1.19(m，2H)，0.77-0.87(m，2H).LC-MS：m/z480.1(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物387；一般程序2，步骤M)：1H NMR(氯仿-d)δ9.40(br.s.，1H)，8.56(d，J＝4.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.46(dd，J＝12.5，5.8Hz，1H)，4.58(dt，J＝13.1，2.1Hz，1H)，4.47(d，J＝12.0Hz，1H)，4.09-4.26(m，0.5H)，3.80-3.86(m，1.5H)，3.08-3.44(m，5H)，1.49-1.57(m，1H)，1.33(br.s.，1H)，1.08-1.22(m，2H)，0.82-0.91(m，2H)，0.41-0.72(m，4H).LC-MS：m/z506.7(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物390)
Figure GDA0000481687210002441
在150℃下，在微波反应器中，将在DMF(2mL)中的7-1(410mg，1.01mmol)、2-氯吡啶-4-基硼酸(237mg，0.95mmol)、K2CO3(414mg，3.03mmol)以及Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)的混.合物搅拌1h。将生成的混合物在EtOAc与水之间进行分配，将有机相用水、盐水进行洗涤并浓缩，并且通过制备型TLC(PE：EA＝1：1)进行纯化，以给出375mg的(R)-2′-氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4′-联吡啶-5-腈。1H NMR
Figure GDA0000481687210002442
δ8.34-8.61(m，1H)，7.60(s，1H)，7.39(d，J＝1.0Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.21-4.41(m，2.5H)，3.68-3.91(m，2.5H)，3.54(d，J＝4.0Hz，1H)，3.25-3.45(m，4H)，2.95-3.25(m，1H)，2.63-2.92(m，1H)，2.42-2.63(m，1H)，1.87-2.07(m，1H)，1.36(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.11-1.31(m，3.5H)，0.81-1.11(m，2H).LC-MS：m/z440.1(M+H)+
在120℃下，在微波反应器中，将在DMF(2mL)中的(R)-2′-氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4′-联吡啶-5-腈(40mg，0.09mmol)、乙烯基三丁基锡烷(30mg，0.09mmol)、KOAc(10mg)以及Pd(PPh3)4(5mg)的混合物搅拌20min。将生成的混合物进行浓缩并且通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)进行纯化，以给出25mg的标题产物。1H NMR(氯仿-d)δ8.64(d，J＝5.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.31-7.45(m，1H)，7.22(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，6.27(dd，J＝17.6，1.0Hz，1H)，5.41-5.71(m，1H)，4.90(m，0.5H)，5.51(m，0.5H)，4.16-4.44(m，3H)，3.74(t，J＝6.1Hz，3H)，3.38(s，4H)，3.31(d，J＝4.0Hz，1H)，3.14(br.s.，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，1.86-2.06(m，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.24-1.33(m，1.5H)，1.10-1.24(m，2H)，0.83-1.10(m，2H).LC-MS：m/z432.6(M+H)+
(R)-2′-氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物401)：1H NMR(氯仿-d)δ8.34-8.61(m，1H)，7.60(s，1H)，7.39(d，J＝1.0Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.21-4.41(m，2.5H)，3.68-3.91(m，2.5H)，3.54(d，J＝4.0Hz，1H)，3.25-3.45(m，4H)，2.95-3.25(m，1H)，2.63-2.92(m，1H)，2.42-2.63(m，1H)，1.87-2.07(m，1H)，1.36(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.11-1.31(m，3.5H)，0.81-1.11(m，2H).LC-MS：m/z440.1(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物391；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.41(s，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.81(m，2H)，7.61-7.67(m，1H)，7.45-7.56(m，1H)，4.58(d，J＝11.5Hz，1H)，4.46(d，J＝13.1Hz，1H)，3.49-4.23(m，2.5H)，3.16-3.33(m，2.5H)，1.58-1.69(m，1H)，1.42-1.54(m，1H)，1.17(t，J＝4.9Hz，2H)，1.00-1.10(m，3H)，0.76-0.87(m，4H)，0.69(br.s.，1H)，0.41-0.62(m，3H)；LC-MS：m/z464.2(M+H)
(R)-1-(4-(6-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-(1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮(化合物392)
Figure GDA0000481687210002461
步骤1：将(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(2g，6.3mmol)溶解于MeOH(5mL)和NaOH(20％Wt水性，10mL)中并且将反应溶液加热至回流过夜。将生成的溶液进行浓缩并且然后溶解于MeOH(10mL)中，用SOCl2(0.1m1)进行处理并且然后加热至回流2h。将生成的溶液进行浓缩，用盐水进行洗涤并且用EA(50mL)萃取。将有机相进行干燥，浓缩，并且用快速柱(EA∶PE＝1∶3)进行纯化，以给出呈白色固体的(R)-甲基5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(804mg，50％收率)。
步骤2：遵照与一般程序1，步骤F，方法1相同的程序。
步骤3：遵照与一般程序1，步骤H相同的程序。
步骤4：将(R)-甲基6-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(500mg，1.1mmol)和2mL水合肼溶解于10mL乙醇中。将该反应混合物加热回流过夜并且冷却下来至室温。将该混合物进行过滤并且将残余物用冷乙醇进行洗涤。不用进一步纯化获得200mg标题化合物。
步骤5：将(R)-6-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-烟碱-酰肼(200mg，0.44mmol)溶解于三甲氧基甲烷(25mL)中。将该反应混合物加热至回流过夜。在减压下除去剩余的三甲氧基甲烷并且通过制备型TLC进行纯化，以给出50mg的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ9.33(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.89(m，2H)，7.27(s，1H)，4.63-4.78(m，2H)，4.47-4.63(m，1H)，3.55-3.84(m，3H)，3.39(s，4H)，3.19(dd，J＝13.3，3.5Hz，1H)，2.91-3.12(m，2H)，2.66-2.88(m，3H)，2.44-2.66(m，2H)，1.28-1.43(m，1.5H)，1.15-1.28(m，3.5H)，1.12(br.s.，1H)，0.80-1.06(m，2H)；LC-MS：m/z466.2(M+H)。
2-(4-(环丙烷羰基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物397；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(s，1H)，8.54(t，J＝6.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.76(m，3H)，7.35-7.49(m，1H)，5.39(br.s.，0.5H)，4.28-4.86(m，3.5H)，3.70-3.97(m，1H)，3.44(d，J＝14.3Hz，1H)，3.23-3.39(m，1H)，1.68-1.91(m，1H)，1.53(td，J＝7.8，3.5Hz，1H)，1.08-1.23(m，3H)，0.77-1.07(m，5H).LC-MS：m/z492.2(M+H)+
6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物398；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(br.s.，1H)，8.55(t，J＝6.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.80(m，3H)，7.42(dd，J＝19.3，5.5Hz，1H)，5.29-5.48(m，0.5H)，4.71-4.92(m，1.5H)，4.44-4.62(m，1H)，4.02(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.63-3.86(m，2.5H)，3.33-3.51(m，3.5H)，3.19-3.32(m，2H)，2.75-2.94(m，1H)，2.52-2.75(m，1H)，2.06(br.s.，1H)，1.52(tq，J＝8.0，4.1Hz，1H)，1.10-1.22(m，2H)，0.76-0.93(m，2H).LC-MS：m/z510.4(M+H)+
6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)-2-(3-三氟甲基)-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物399；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(s，1H)，8.54(t，J＝6.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.80(m，3H)，7.32-7.45(m，1H)，5.26-5.49(m，0.5H)，4.45-5.03(m，2.5H)，3.72-3.95(m，2H)，3.22-3.52(m，5H)，1.54(tq，J＝8.0，4.2Hz，1H)，1.10-1.22(m，2H)，0.78-0.94(m，3H).LC-MS：m/z534.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物402；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.36(br.s.，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.77(m，3H)，7.44(t，J＝6.0Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.25-4.48(m，2.5H)，4.21(br.s.，0.5H)，3.95(br.s.，2H)，3.66-3.86(m，1.5H)，3.56-3.66(m，1H)，3.28-3.47(m，1H)，2.99-3.28(m，2H)，2.49-2.77(m，1H)，1.40-1.57(m，3H)，1.11-1.40(m，2H)，0.75-1.04(m，2H)；LC-MS：m/z442.2(M+H)。
(R)-6-环丙基-5-(3-(二甲氨基)苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物413；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.61-7.69(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，6.65-6.83(m，3H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.14-4.34(m，2.5H)，3.70-3.87(m，2.5H)，3.56(t，J＝11.2Hz，0.5H)，3.34-3.46(m，3H)，3.00-3.28(m，8.5H)，2.54-2.83(m，2H)，2.14-2.23(m，1H)，1.29-1.43(m，3H)，1.07-1.20(m，2H)，0.84-1.01(m，2H).LC-MS：m/z448.4(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(甲氨基)苯基)烟腈(化合物414；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.63(s，1H)，7.23-7.27(m，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.56-6.62(m，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.15-4.33(m，2.5H)，3.70-3.88(m，2.5H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.00-3.28(m，2.5H)，2.89(s，3H)，2.65-2.83(m，1H)，2.51-2.65(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，1.30-1.47(m，3H)，1.10-1.19(m，2H)，0.89-0.98(m，2H).LC-MS：m/z434.5(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物409；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.36(br.s.，1H)，8.54(d，J＝4.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.84(m，3H)，7.44(dd，J＝12.3，6.0Hz，1H)，4.71-4.73(m，0.5H)，4.56(d，J＝11.8Hz，1H)，4.38-4.50(m，1H)，4.07-4.19(m，0.5H)，3.91(d，J＝11.0Hz，0.5H)，3.69-3.83(m，3H)，3.51(s，3H)，3.20-3.29(m，1.5H)，3.13(br.s.，1H)，2.61-2.70(m，2H)，1.52(ddd，J＝12.0，7.9，4.6Hz，1H)，1.40(br.s.，1H)，1.12-1.20(m，2H)，0.80-0.90(m，2H)，0.48-0.77(m，4H).LC-MS：m/z482.6(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物419；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.40(br.s.，1H)，8.48-8.69(m，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.86(m，3H)，7.44-7.55(m，1H)，4.70-4.73(m，0.5H)，4.57(dd，J＝13.1，2.0Hz，1H)，4.41-4.52(m，1H)，4.13(d，J＝7.8Hz，0.5H)，3.94(br.s.，2H)，3.69-3.82(m，1H)，3.13-3.26(m，3H)，2.50-2.71(m，2H)，1.48-1.57(m，1H)，1.39-1.48(m，1H)，1.12-1.21(m，2H)，0.86-0.91(m，2H)，0.42-0.69(m，4H).LC-MS：m/z468.5(M+H)+
(R)-5-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉2-氧化物(化合物420)：1HNMR(氯仿-d)δ8.88(br.s.，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(t，J＝7.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.55-4.59(m，0.5H)，4.21-4.44(m，2.5H)，3.57-3.86(m，3H)，3.34-3.40(m，4H)，3.19-3.22(m，1.5H)，2.58-2.86(m，2H)，1.47-1.55(m，1H)，1.30-1.38(m，3H)，1.09-1.21(m，2H)，0.78-0.95(m，2H).LC-MS：m/z472.4(M+H)+
6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物421；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(br.s.，1H)，8.53(d，J＝5.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.42(d，J＝5.8Hz，1H)，3.39-3.85(m，10H)，3.38(s，3H)，2.63-2.75(m，2H)，1.46-1.55(m，1H)，1.08-1.18(m，2H)，0.75-0.85(m，2H).LC-MS：m/z442.5(M+H)+
2-(4-(环丙烷羰基)-3-(二氟甲基)哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物422；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.37(br.s.，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.79(m，3H)，7.43(d，J＝10.3Hz，1H)，6.09(br.s.，1H)，4.97-5.45(m，4H)，3.12-3.89(m，3H)，1.98-2.08(m，1H)，1.80-1.87(m，1H)，1.00-1.21(m，4H)，0.83-0.92(m，4H).LC-MS：m/z474.5(M+H)+
2-(4-(环丙烷羰基)-3-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物423；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.36(s，1H)，8.55(dd，J＝5.8，3.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.81(m，3H)，7.33-7.50(m，1H)，5.24(br.s.，0.5H)，4.34(d，J＝13.1Hz，1H)，4.26-4.50(m，2.5H)，3.69(br.s.，0.5H)，3.20-3.45(m，2H)，3.13(br.s.，0.51H)，2.58-2.75(m，2H)，1.77(br.s.，1H)，1.47-1.61(m，1H)，1.09-1.24(m，4H)，0.77-0.93(m，4H).LC-MS：m/z506.5(M+H)+
(R)-2-环丙基-2′-乙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物426)。
用Pd/C处理EtOH中的化合物390(18mg)并且在室温和常压下进行氢化，以给出呈白色固体的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.23(d，J＝4.5Hz，2H)，4.92(br.s.，1H)，4.55(d，J＝12.8Hz，1H)，4.14-4.43(m，3H)，3.64-3.89(m，3H)，3.57(br.s.，1H)，3.40(s，3H)，3.32(d，J＝11.8Hz，1H)，3.14(d，J＝14.3Hz，1H)，2.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65-2.83(m，1H)，2.39-2.65(m，1H)，2.03(td，J＝8.0，3.9Hz，2H)，1.25-1.42(m，8H)，1.11-1.25(m，3H)，1.01(dd，J＝7.8，3.0Hz，2H).LC-MS：m/z434.2(M+H)+
化合物430(一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ8.41(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.72-7.84(m，1H)，7.57-7.71(m，2H)，4.93(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.55(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.14-4.43(m，3H)，3.69-3.90(m，3H)，3.53-3.68(m，1H)，3.34-3.46(m，3H)，3.27(t，J＝11.2Hz，1H)，2.97-3.22(m，2H)，2.54-2.84(m，2H)，1.55-1.80(m，2H)，1.43(d，J＝6.5Hz，2H)，1.18-1.38(m，3H)，1.09(br.s.，1H)，0.70-0.99(m，2H).LC-MS：m/z473.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-甲基异喹啉-5-基)烟腈(化合物433)：1H NMR(氯仿-d)δ9.23(s，1H)，7.93-8.03(m，1H)，7.50-7.66(m，3H)，7.21(d，J＝6.0Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.19-4.42(m，2.5H)，3.83(d，J＝12.3Hz，0.5H)，3.65-3.78(m，2H)，3.56(d，J＝16.8Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.31(d，J＝13.1Hz，1H)，2.98-3.25(m，1.5H)，2.68-2.84(m，1H)，2.53-2.68(m，5H)，1.47-1.57(m，1H)，1.43(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.29-1.36(m，1.5H)，1.13(dd，J＝6.5，4.0Hz，2H)，0.76-0.84(m，2H).LC-MS：m/z470.2(M+H)+
(R)-6-环丙基5-(1-甲氧基异喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物434)：1H NMR(氯仿-d)δ8.32(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.98(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52-7.65(m，3H)，6.94(t，J＝5.9Hz，1H)，4.85(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.20-4.40(m，2.5H)，4.15(s，3H)，3.66-3.89(m，3H)，3.38(s，3H)，3.31(d，J＝8.3Hz，1H)，3.17(d，J＝13.3Hz，1.5H)，2.65-2.84(m，1H)，2.51-2.65(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，1.42(m，1.5H)，1.29-1.36(m，1.5H)，1.03-1.19(m，2H)，0.81(dd，J＝8.0，3.0Hz，2H).LC-MS：m/z486.2(M+H)+
(1R，2R)-乙基2-((R)-4-(3-氰基-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙烷羧酸酯(化合物435)：1H NMR(氯仿-d)δ9.34(s，1H)，8.53(d，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.80(m，3H)，7.42(t，J＝5.9Hz，1H)，4.87(br.s.，0.5H)，4.38-4.65(m，1.5H)，4.33(d，J＝12.0Hz，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，3.62-3.85(m，0.5H)，3.46(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.10-3.40(m，2H)，2.36(br.s.，1H)，2.17-2.31(m，1H)，2.09(br.s.，1H)，1.38-1.45(m，2H)，1.22-1.37(m，6H)，1.03-1.22(m，2H)，0.69-0.94(m，2H).LC-MS：m/z461.2(M+H)+
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)异喹啉2-氧化物(化合物439)：1HNMR(氯仿-d)δ8.87(br.s.，1H)，8.06-8.26(m，1H)，7.70-7.83(m，2H)，7.61-7.69(m，1H)，7.54(br.s.，2H)，4.59(d，J＝7.0Hz，1H)，4.47(d，J＝12.5Hz，1H)，3.51-4.30(m，3H)，3.32(br.s.，1H)，3.17(br.s.，1H)，1.96-2.10(m，1H)，1.75(br.s.，1H)，1.43-1.54(m，1H)，1.14-1.23(m，2H)，1.00-1.12(m，2H)，0.81-0.94(m，4H)，0.38-0.73(m，4H).LC-MS：m/z480.2(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-N-(乙烯基磺酰基)乙烯磺酰胺(化合物440；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.60-7.64(m，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.29-7.37(m，3H)，7.01-7.16(m，2H)，6.26-6.40(m，2H)，6.11-6.25(m，2H)，4.92(s，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.19-4.37(m，2.5H)，3.73-3.79(m，3H)，3.52-3.61(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.28(t，J＝10.4Hz，1H)，3.02-3.14(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，1.27(s，3H)，1.14-1.19(m，2H)，0.95-1.01(m，2H).LC-MS：m/z600.2(M+H)+
(R，E)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(化合物441；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ9.22(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.41-7.53(m，1H)，7.31(s，1H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.61(d，J＝15.3Hz，1H)，4.83(s，0.5H)，4.46(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.22(d，J＝9.8Hz，2.5H)，3.90(s，1.5H)，3.67-3.81(m，2.5H)，3.52(s，0.5H)，3.28-3.41(m，3H)，3.24(s，1H)，3.04-3.15(m，1H)，2.94-3.04(m，1H)，2.88(s，2H)，2.82(s，6H)，2.57(d，J＝15.8Hz，1H)，1.97-2.08(m，1H)，1.33-1.40(m，2H)，1.18-1.30(m，2H)，1.02-1.15(m，2H)，0.89(s，2H).LC-MS：m/z531.3(M+H)+
(R)-6-环丙基5-(2-羟基喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物442)：1H NMR(氯仿-d)δ7.88(d，J＝9.5Hz，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.43-7.63(m，3H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.57(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.15-4.45(m，3H)，3.66-3.87(m，2H)，3.40(s，2H)，3.29(t，J＝9.7Hz，1H)，3.11-3.22(m，1H)，2.66-2.88(m，1H)，2.48-2.66(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，1.36-1.56(m，1.5H)，1.08-1.36(m，3.5H)，0.97(dd，J＝7.8，3.0Hz，2H).LC-MS：m/z472.3(M+H)+
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物443；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J＝4.3Hz，1H)，7.59-7.67(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.24(d，J＝4.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝17.3，10.8Hz，1H)，6.29(d，J＝17.3Hz，1H)，5.58(d，J＝10.8Hz，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.56(br.s.，1H)，4.30(d，J＝13.3Hz，1H)，4.13(br.s.，1H)，3.58-3.88(m，1H)，3.33(d，J＝10.0Hz，1H)，3.20(br.s.，2H)，1.91-2.09(m，1H)，1.38-1.51(m，1.5H)，1.11-1.38(m，2.5H)，0.87-1.08(m，6H)，0.79-0.87(m，2H).LC-MS：m/z414.4(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-甲基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物444；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ7.59-7.69(m，1H)，7.34-7.43(m，1H)，7.15-7.27(m，1H)，6.89(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，6.23-6.37(m，1H)，5.58(d，J＝11.5Hz，1H)，4.94(br.s.，1H)，4.20-4.48(m，2H)，3.51-3.79(m，1H)，3.37(d，J＝5.5Hz，1H)，3.05-3.34(m，4H)，1.87-2.07(m，1H)，1.42-1.51(m，2H)，1.13-1.42(m，3H)，0.95-1.08(m，2H).LC-MS：m/z456.8(M+H)+
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物485；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.77(br.s.，1H)，7.96(br.s.，1H)，7.80-7.92(m，2H)，7.12-7.27(m，1H)，6.82(d，J＝17.6Hz，1H)，6.06(d，J＝10.8Hz，1H)，4.67(d，J＝12.3Hz，1H)，4.54(d，J＝11.5Hz，2H)，4.24(br.s.，1H)，3.67(br.s.，1H)，3.33(br.s.，1H)，3.18(br.s.，1H)，1.93(br.s.，1H)，1.67(br.s.，1H)，1.25(br.s.，2H)，1.04-1.23(m，3H)，0.89-1.04(m，3H)，0.47(d，J＝4.8Hz，2H)，0.39(br.s.，2H).LC-MS：m/z440.2(M+H)+
化合物527(一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.38(s，1H)，7.23(d，J＝4.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝17.5，10.7Hz，1H)，6.28(d，J＝17.6Hz，1H)，5.56(d，J＝10.9Hz，1H)，4.55(d，J＝13.2Hz，1H)，4.43(d，J＝12.6Hz，1H)，4.03-4.16(m，1H)，3.91(br.s.，2H)，3.65-3.82(m，1H)，3.40-3.53(m，1H)，3.02-3.32(m，3H)，2.49-2.69(m，2H)，1.98-2.10(m，1H)，1.13-1.38(m，3H)，1.01(dd，J＝7.5，3.4Hz，2H)，0.63(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.32-0.51(m，2H).LC-MS：m/z444.3(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物498；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.54-8.72(m，1H)，7.57-7.74(m，1H)，7.38(d，J＝1.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝17.3，10.8Hz，1H)，6.28(dd，J＝17.4，1.1Hz，1H)，5.48-5.63(m，1H)，4.56(dd，J＝13.2，1.9Hz，1H)，4.45(d，J＝13.1Hz，1H)，4.11(br.s.，1H)，3.65-3.88(m，2H)，3.32(q，J＝9.6Hz，2H)，3.20(d，J＝12.0Hz，1H)，2.98-3.15(m，1H)，2.04(tt，J＝8.0，4.7Hz，1H)，1.30-1.39(m，1H)，1.14-1.25(m，2H)，0.96-1.07(m，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.56(br.s.，1H)，0.41-0.54(m，2H).LC-MS：m/z482.5(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物500；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J＝5.0Hz，1H)，7.60-7.71(m，1H)，7.41(s，1H)，7.26(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝17.4，10.9Hz，1H)，6.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.60(d，J＝11.0Hz，1H)，4.72-4.99(m，0.5H)，4.54(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.22-4.49(m，2H)，3.74(d，J＝13.6Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.40(br.s.，1H)，3.32(td，J＝8.6，3.9Hz，1H)，2.95-3.25(m，2H)，2.68(br.s.，1H)，2.44-2.65(m，2H)，2.00-2.19(m，1H)，1.16-1.45(m，3H)，0.95-1.12(m，3H)，0.90(t，J＝6.8Hz，1H).LC-MS：m/z418.6(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(4-(4，4-二甲氧基丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈(化合物606；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.64(d，J=5.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.38(s，1H)，7.23(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.81-6.93(m，1H)，6.28(d，J=11.0Hz，1H)，5.56(d，J=11.0Hz，1H)，4.88(s，0.5H)，4.24-4.53(m，1.5H)，4.24-4.36(m，2.5H)，3.78(d，0.5H)，3.54(t，0.5H)，3.27-3.37(m，4H)，3.02-3.18(m，1.5H)，2.35-2.56(m，2H)，1.92-2.06(m，4H)，1.38(d，1.5H)，1.28(d，1.5H)，1.18-1.21(m，2H)，0.99-1.02(m，2H).LC-MS：m/z476.2(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-甲基-4-(4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈(化合物607)，作为化合物606的副产物而获得。1H NMR(氯仿-d)δ9.90(s，1H)，8.65(d，J=5.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.38(s，1H)，7.24(d，J=5.0Hz，1H)，6.88(q，1H)，6.28(d，1H)，5.56(d，1H)，4.85(br.s.，0.5H)，4.48(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.25-4.37(m，2.5H)，3.80(br.s.，0.5H)，3.60(br.s.，0.5H)，3.03-3.38(m，3H)，2.62-2.89(m，4.5H)，2.03(m，1H)，1.42(d，1.5H)，1.28(d，1.5H)，1.18-1.21(m，2H)，0.99-1.10(m，2H).LC-MS：m/z430.2(M+H)+
(S)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈(化合物587；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=5.0Hz，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.39(s，1H)，7.24(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.88(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.29(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(d，J=10.8Hz，1H)，4.56(d，J=13.1Hz，1H)，4.43(d，J=11.3Hz，1.5H)，4.09(d，J=8.8Hz，0.5H)，3.93(d，J=5.0Hz，2H)，3.75-3.82(m，1.5H)，3.43(br.s.，1H)，3.16-3.32(m，1.5H)，3.02-3.16(m，1H)，2.43-2.71(m，2H)，2.00-2.09(m，1H)，1.67(s，1H)，1.16-1.25(m，2H)，0.95-1.08(m，2H)，0.40-0.80(m，4H).LC-MS：m/z444.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹喔啉-6-基)烟腈(化合物445；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.90(d，J=3.0Hz，2H)，8.05-8.34(m，2H)，7.85(d，J=8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.26-4.56(m，3H)，3.57-3.84(m，3H)，3.31-3.38(m，4H)，3.13-3.16(m，1.5H)，2.27-2.78(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，1.41(d，J=5.8Hz，1.5H)，1.30(d，J=6.0Hz，1.5H)，1.22(br.s.，2H)，0.94-1.06(m，2H).LC-MS：m/z457.2(M+H)+
化合物446(一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.58-7.67(m，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.32(dd，J=7.7，1.6Hz，2H)，6.49(dd，J=16.6，10.0Hz，1H)，6.25(d，J=16.6Hz，1H)，6.06(d，J=10.0Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.13-4.41(m，3H)，3.71-3.87(m，2H)，3.49-3.63(m，1H)，3.39(s，3H)，3.21-3.34(m，4H)，2.95-3.21(m，2H)，2.51-2.81(m，2H)，1.91-2.17(m，1H)，1.73(br.s.，2H)，1.23-1.50(m，5H)，0.94-1.23(m，4H).LC-MS：m/z524.2(M+H)+
(S)-2-氯-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺(化合物447；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ8.57(s，1H)，7.70(s，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.42(t，J=7.8Hz，1H)，7.18(d，J=7.5Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.47-4.65(m，1.5H)，4.18-4.30(m，2.5H)，3.73-3.81(m，2.5H)，3.48-3.64(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.21-3.31(m，1H)，2.95-3.18(m，1.5H)，2.53-2.79(m，2H)，2.04-2.12(m，1H)，1.83(d，J=7.0Hz，3H)，1.38(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.28(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.11-1.18(m，2H)，0.89-1.03(m，2H).LC-MS：m/z510.1(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺(化合物448；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.26(dd，J=8.0，1.3Hz，1H)，7.18(d，J=7.8Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.13-4.40(m，2.5H)，3.67-3.93(m，2.5H)，3.51-3.66(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.02-3.32(m，4.5H)，2.55-2.84(m，2H)，2.00-2.11(m，1H)，1.38-1.44(m，4H)，1.24-1.31(m，2H)，1.12-1.21(m，2H)，0.90-1.03(m，2H).LC-MS：m/z512.1(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)甲基丙烯酰胺(化合物449；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.83(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.40(t，J=7.9Hz，1H)，7.15(d，J=7.8Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.43-5.54(m，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.13-4.36(m，2.5H)，3.68-3.87(m，2.5H)，3.55(t，J=11.3Hz，0.5H)，3.35-3.46(m，3H)，3.20-3.31(m，1H)，2.96-3.17(m，1.5H)，2.81(s，2H)，2.51-2.77(m，2H)，2.03-2.19(m，4H)，1.38(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.28(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.10-1.18(m，2H)，0.88-1.02(m，2H).LC-MS：m/z488.1(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)苯基)丙炔酰胺(化合物451；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.35-7.47(m，1H)，7.28(s，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，6.63(dd，J=16.6，9.8Hz，1H)，6.26-6.39(m，1H)，6.01(d，J=9.8Hz，1H)，4.52(d，J=12.5Hz，1H)，4.40(d，J=12.3Hz，1H)，4.07-4.24(m，1H)，3.65-3.90(m，1H)，3.22-3.52(m，1.5H)，3.10(s，1.5H)，2.03-2.10(m，1H)，1.29-1.36(m，1H)，1.14-1.21(m，2H)，0.93-1.12(m，4H)，0.85-0.92(m，1H)，0.76-0.85(m，2H)，0.60-0.71(m，1H)，0.38-0.60(m，3H).LC-MS：m/z518.2(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)苯基)-N-(乙烯基磺酰基)乙烯磺酰胺(化合物452；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.63(s，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.31(dt，J=6.7，2.3Hz，1H)，7.07(d，J=9.8Hz，1H)，7.10-7.13(m，1H)，6.28-6.38(m，2H)，6.14-6.22(m，2H)，4.41-4.62(m，2.5H)，3.98-4.18(m，1H)，3.75-3.90(m，1H)，3.09-3.33(2.5，1H)，2.00-2.07(m，1H)，1.15-1.25(m，3H)，0.97-1.11(m，4H)，0.86-0.92(m，1H)，0.82(dd，J=7.8，2.3Hz，2H)，0.39-0.67(m，4H).LC-MS：m/z608.2(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氟-N-甲基丙烯酰胺(化合物453；一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.43-7.54(m，1H)，7.34(d，J=7.8Hz，1H)，7.17-7.26(m，2H)，5.44(d，J=3.3Hz，1H)，5.18-5.38(m，1H)，4.82-5.11(m，2H)，4.54(d，J=12.3Hz，1H)，4.10-4.40(m，3H)，3.75(br.s.，2H)，3.57(d，J=7.8Hz，1H)，3.35-3.48(m，6H)，3.28(br.s.，1H)，3.14(d，J=10.5Hz，1H)，2.94-3.10(m，1H)，2.73(br.s.，1H)，2.60(br.s.，1H)，2.19(s，1H)，1.90-2.10(m，1H)，1.78(br.s.，1H)，1.23-1.51(m，8H)，1.06-1.23(m，2H)，0.78-1.06(m，3H).LC-MS：m/z506.2(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物454；一般程序3，步骤N，方法1)：1H NMR(氯仿-d)δ7.73-7.80(m，2H)，7.63(s，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.42(t，J=7.8Hz，1H)，7.17(d，J=7.5Hz，1H)，6.40-6.54(m，1H)，6.31(dd，J=16.8，10.3Hz，1H)，5.81(d，J=10.3Hz，1H)，4.51(d，J=12.3Hz，1H)，4.39(d，J=12.3Hz，1H)，3.92-4.27(m，1H)，3.51-3.94(m，1H)，3.25(m，1H)，2.85-3.42(m，3H)，2.08-2.15(m，1H)，1.29-1.36(m，1H)，1.13-1.20(m，2H)，0.94-1.11(m，4H)，0.86-0.93(m，1H)，0.75-0.85(m，2H)，0.68(d，J=12.5Hz，1H)，0.40-0.54(m，3H).LC-MS：m/z482.2(M+H)+
化合物455(一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ？7.61(s，1H)，7.47(d，J=7.5Hz，1H)，7.31-7.36(m，1H)，5.87(s，1H)，4.83-5.04(m，1H)，4.19-4.42(m，3H)，3.76(br.s.，2H)，3.56(br.s.，1H)，3.36-3.49(m，6H)，3.30(br.s.，1H)，2.91-3.20(m，4H)，2.74(br.s.，1H)，2.68(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，1.93-2.02(m，1H)，1.15-1.45(m，16H)，0.99(dd，J=7.8，2.8Hz，2H)，0.76-0.94(m，2H).LC-MS：m/z512.2(M+H)+
化合物456(一般程序3，步骤N，方法2)：1H NMR(氯仿-d)δ？7.61(s，1H)，7.52(t，J=7.7Hz，1H)，7.40(d，J=7.8Hz，1H)，7.29-7.37(m，2H)，4.10-4.39(m，3H)，3.70-3.90(m，2H)，3.66(s，1H)，3.49(s，1H)，3.38(s，5H)，3.30(d，J=14.8Hz，1H)，3.14(br.s.，2H)，2.71-2.91(m，2H)，2.48-2.71(m，2H)，2.05(dt，J=7.8，4.0Hz，2H)，1.13-1.42(m，8H)，0.91-1.08(m，2H).LC-MS：m/z486.2(M+H)+
(R)-6-环丙基5-(1-羟基异喹啉-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物457；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ10.93(s，1H)，8.51(dd，J=6.8，2.3Hz，1H)，7.51-7.67(m，3H)，6.32(s，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.18-4.41(m，2.5H)，3.53-3.92(m，3.5H)，3.40(s，1H)，3.16-3.38(m，2.5H)，2.51-2.83(m，2H)，1.61(br.s.，1H)，1.39-1.49(m，1.5H)，1.31-1.39(m，1.5H)，1.14(dd，J=8.3，4.8Hz，2H)，0.79-0.93(m，2H).LC-MS：m/z472.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(3-甲基异喹啉-5-基)烟腈(化合物458；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ9.25(s，1H)，8.00(dd，J=7.2，1.6Hz，1H)，7.54-7.67(m，3H)，7.16-7.27(m，1H)，4.57(d，J=12.5Hz，1H)，4.46(d，J=12.5Hz，1H)，3.62-4.63(m，2H)，3.10-3.40(m，2.5H)，2.67(d，J=4.5Hz，3H)，2.25-2.49(m，0.5H)，1.74(br.s.，1H)，1.54(dtd，J=12.7，3.9，1.9Hz，2H)，1.13-1.23(m，2H)，0.95-1.13(m，2H)，0.77-0.91(m，4H)，0.70(br.s.，1H)，0.39-0.60(m，3H).LC-MS：m/z478.2(M+H)+(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-烟腈(化合物459)
将在环己烷中的(R)-5-(3-氨基苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(300mg)、戊烷-2，4-二酮(100mg)以及TFA(1滴)的混合物回流3h。蒸发之后，将残余物溶解于CH3CN中并且添加一些Na2SO4，随后添加select-F-TEDA-BF4(800mg)。将该混合物回流过夜。蒸发之后，将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出标题化合物(75mg)。1H NMR(氯仿-d)δ7.86(s，1H)，7.58-7.75(m，2H)，7.47(t，J=8.0Hz，1H)，7.10-7.26(m，2H)，6.33(dt，J=6.0，1.8Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.42-4.63(m，2.5H)，4.13-4.40(m，2.5H)，3.65-3.95(m，2.5H)，3.39(s，3H)，3.21-3.32(m，1H)，2.99-3.20(m，2H)，2.52-2.81(m，2H)，2.00-2.29(m，1H)，1.35-1.53(m，1.5H)，1.23-1.35(m，1.5H)，1.07-1.23(m，2H)，0.92-1.07(m，2H).LC-MS：m/z486.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-4-基)烟腈(化合物460；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ7.93-7.88(m，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.45(dd，J=7.5，0.9Hz，1H)，4.97(ddd，J=13.1，10.1，1.5Hz，1H)，4.42-4.15(m，5H)，3.90-3.49(m，3H)，3.39(d，J=5.2Hz，3H)，3.32(dd，J=13.1，3.6Hz，1H)，3.26-3.09(m，4H)，2.85-2.53(m，2H)，2.12-1.88(m，1H)，1.17(dd，J=7.5，3.1Hz，3H)，0.96(dd，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.90(t，J=6.8Hz，3H).LC-MS：m/z474.6(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-4-基)烟腈(化合物461；一般程序1，步骤I)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=7.93(d，J=7.5Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.44(s，1H)，4.93-4.21(m，6H)，4.21-2.84(m，6H)，1.82-1.65(m，2H)，1.55-1.29(m，4H)，1.17(dd，J=7.0，3.8Hz，2H)，1.10-0.97(m，2H)，0.95(dd，J=7.8，3.2Hz，2H)，0.84-0.75(m，2H).LC-MS：m/z458.6.3(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-氧代异吲哚啉-4-基)烟腈(化合物464；一般程序1，步骤I)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(dd，J=7.6，0.8Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.51(dd，J=5.4，2.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.07-4.24(m，6H)，3.22(d，J=59.5Hz，2H)，2.05(dt，J=15.3，7.7Hz，1H)，1.31(s，2H)，1.19(dd，J=4.4，3.2Hz，2H)，0.96(dd，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.90(t，J=6.8Hz，3H)，0.82(dd，J=7.9，2.4Hz，2H)，0.49(ddd，J=18.9，9.9，4.8Hz，3H).LC-MS：m/z468.6(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-4-基)烟腈(化合物465；一般程序1，步骤I)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=7.90(d，J=7.6Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.45(d，J=7.5Hz，1H)，5.04-3.99(m，6H)，3.78-3.06(m，6H)，2.13-1.83(m，1H)，1.31(d，J=5.5Hz，4H)，1.20-1.14(m，2H)，1.09-0.99(m，2H)，0.95(dd，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.83(dd，J=7.9，1.3Hz，2H).LC-MS：m/z466.6(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2.3-二氧吲哚啉-7-基)烟腈(化合物513；一般程序1，步骤I)。使悬浮于5mL1，4-二噁烷中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(103.9mg，0.25mol)、7-溴靛红(67.8mg，0.30mmol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.03mmol)、以及K2CO3(86.3mg，0.63mmol)的混合物在120℃下经受1h微波反应。在反应之后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，将残余物通过柱色谱法进行纯化，以给出标题化合物。收率：14.1mg(11.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.65(m，2H)，7.64(s，1H)，7.53(dd，J=7.8，1.2Hz，1H)，7.25(d，J=7.7Hz，1H)，4.62(d，J=13.4Hz，1H)，4.49(d，J=12.2Hz，1H)，4.24(m，1H)，3.77(m，1H)，3.26(m，2H)，1.88-1.77(m，1H)，1.73(s，2H)，1.30-1.16(m，3H)，1.16-0.96(m，4H)，0.83(dd，J=7.9，2.5Hz，2H)，0.52(dd，J=17.5，12.8Hz，3H).LC-MS：m/z482.3(M+H)+
(R)-5-(苯并[d]噁唑-6-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物466；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ：8.18(s，1H)，7.88(d，J=8.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.65(d，J=1.0Hz，1H)，7.43(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，4.55(d，J=12.5Hz，1H)，4.43(d，J=12.5Hz，1H)，4.18-4.34(m，1H)，3.91-4.18(m，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.28(br.s.，1H)，3.12(br.s.，1H)，2.00-2.12(m，1H)，1.73(br.s.，1H)，1.44(br.s.，1H)，1.18-1.24(m，2H)，0.94-1.12(m，4H)，0.77-0.87(m，2H)，0.68(br.s.，1H)，0.40-0.61(m，3H).LC-MS：m/z454.5(M+H)+
(R)-5-(苯并[d]噁唑-6-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物467；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ：8.15-8.21(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，7.67(s，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，4.59(br.s.，1H)，4.21-4.46(m，3H)，3.43-3.61(m，1H)，3.39(br.s.，1H)，3.18(br.s.，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.78(br.s.，1H)，1.25-1.32(m，3H)，1.16-1.24(m，2H)，1.00-1.11(m，2H)，0.93-1.00(m，2H)，0.83(dd，J=7.8，1.8Hz，2H).LC-MS：m/z428.5(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(3-甲基异喹啉-5-基)烟腈(化合物471；一般程序2，步骤M)：1H NMR(氯仿-d)δ9.26(s，1H)，7.96-8.06(m，1H)，7.55-7.69(m，3H)，7.21(d，J=15.1Hz，1H)，4.57(dt，J=13.1，2.3Hz，1H)，4.46(d，J=12.3Hz，1H)，4.15(br.s.，0.5H)，3.69-3.95(m，1.5H)，3.21-3.45(m，3H)，3.04-3.21(m，2H)，2.67(d，J=4.5Hz，3H)，1.40-1.61(m，2H)，1.24-1.31(m，1H)，1.07-1.21(m，2H)，0.77-0.91(m，2H)，0.70(br.s.，1H)，0.43-0.56(m，2H).LC-MS：m/z520.2(M+H)+
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺(化合物472；一般程序3，步骤N，方法2)：向在DCM中的(R)-5-(3-氨基苯基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(30mg，0.07mmol)的溶液中添加丙炔酸(5mg，0.07mmol)和DCC(18mg，0.084mmol)。将该混合物在25℃下搅拌16小时。TLC和LC-MS显示产物，并且通过制备型TLC纯化该混合物，以给出15mg的该化合物。1H NMR
Figure GDA0000481687210002612
δ8.19(s，1H)，7.66-7.77(m，1H)，7.62(s，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.36-7.47(m，1H)，7.19(d，J=7.8Hz，1H)，4.51(d，J=12.0Hz，1.5H)，4.29-4.45(m，1.5H)，4.08-4.29(m，1H)，3.42-3.87(m，1H)，3.13-3.42(m，1H)，2.99-3.13(m，1H)，2.98(s，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.11-1.21(m，3H)，1.04-1.11(m，1H)，0.93-1.04(m，3H)，0.76-0.86(m，2H)，0.66(s，1H)，0.38-0.60(m，3H).LC-MS：m/z480.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-羟基喹啉-5-基)烟腈(化合物476；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ7.89(d，J=9.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.52-7.64(m，3H)，6.81(d，J=9.5Hz，1H)，4.53(d，J=12.5Hz，2H)，4.41(d，J=12.3Hz，2H)，3.28(br.s.，2H)，3.11(br.s.，1H)，1.96-2.07(m，2H)，1.14-1.32(m，2H)，0.93-1.11(m，4H)，0.76-0.92(m，2H)，0.67(br.s.，1H)，0.31-0.60(m，3H).LC-MS：m/z490.2(M+H)
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)烟腈(化合物475)
Figure GDA0000481687210002611
步骤1：在0℃下，向在DCM(2mL)中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基乙基-5-(2-羟基喹啉-5-基)烟腈(50mg，0.104mmol)、Et3N(12mg，0.12mmol)的溶液中逐滴添加Tf2O(30.3mg，0.107mmol)，并且在室温下搅拌3h。添加水并且将有机层合并、干燥、浓缩，以在制备型TLC之后给出50mg产物。
步骤2：在N2下，向在THF(2mL)中的(R)-5-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)喹啉-2-基三氟甲磺酸酯(50mg，0.082mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(27mg，0.086mmol)、LiCl(5.2mg，0.123mmol)的溶液中添加Pd(PPh3)4(4.7mg，0.0041mmol)，并且将该反应混合物加热至85℃，持续2h。将该混合物冷却并且除去溶剂。通过制备型TLC获得产物(9mg)。1H NMR(氯仿-d)δ8.16(t，J=9.3Hz，2H)，7.72-7.86(m，3H)，7.68(d，J=8.5Hz，1H)，7.04-7.14(m，2H)，6.34(d，J=17.6Hz，1H)，5.73(d，J=11.0Hz，1H)，4.53(d，J=12.5Hz，2H)，4.41(d，J=12.3Hz，2H)，3.28(br.s.，2H)，3.11(br.s.，1H)，1.67(br.s.，2H)，0.95-1.16(m，6H)，0.77-0.95(m，6H).LC-MS：m/z490.2(M+H)。
2-(4-(环丙烷羰基)-6-氟-1，4-二氮杂卓-1基)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物477；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.36(s，1H)，8.48-8.65(m，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.69-7.77(m，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.42(d，J=6.0Hz，1H)，4.99(br.s.，0.5H)，4.84(br.s.，0.5H)，4.72(br.s.，1.5H)，4.60(br.s.，1H)，4.49(d，J=13.8Hz，1H)，4.17-4.39(m，2H)，3.76(br.s.，0.5H)，3.32-3.57(m，2H)，3.22(br.s.，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.54(br.s.，1H)，1.14-1.20(m，2H)，1.04-1.12(m，2H)，0.83-0.90(m，4H).LC-MS：m/z456.1(M+H)
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)烟腈(化合物479；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ7.70-7.81(m，2H)，7.65(S，1H)，4.49(d，J=13.1Hz，1H)，4.37(d，J=12.3Hz，1H)，4.13(d，J=14.8Hz，1H)，3.79(s，1H)，3.25(s，1.5H)，3.08(s，1.5H)，2.19-2.28(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，1.15-1.22(m，2H)，0.95-1.11(m，4H)，0.86-0.93(m，1H)，0.81(dd，J=7.8，2.3Hz，2H)，0.66(s，1H)，0.38-0.59(m，3H).LC-MS：m/z442.2(M+H)+
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-((1S，2R)-2-(甲氧基甲基)环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物480)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(s，1H)，8.54(dd，J=6.0，1.5Hz，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.43(dd，J=6.0Hz，1H)，4.58(br.s.，0.5H)，4.46(d，J=11.8Hz，1H)，4.26(br.s.，0.5H)，4.09(br.s.，0.5H)，3.83(br.s.，0.5H)，3.68(br.s.，0.5H)，3.52(dd，J=10.3，5.3Hz，1H)，3.29-3.41(m，4H)，3.23(br.s.，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.39-1.59(m，2H)，1.26-1.36(m，3H)，1.16-1.19(m，2H)，0.82-0.85(m，3H)，0.55(br.s.，2H)，0.48(br.s.，2H).LC-MS：m/z508.1(M+H)+
化合物481：1H NMR(氯仿-d)δ9.38(br.s.，1H)，8.55(d，J=5.3Hz，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.66-7.75(m，3H)，7.44-7.47(m，1H)，4.45-4.59(m，2.5H)，4.09-4.19(m，1H)，3.86(s，0.5H)，3.57-3.68(m，3.5H)，3.05-3.45(m，2.5H)，1.93(br.s.，1H)，1.51-1.54(m，1H)，1.18-1.25(m，6H)，0.83-0.91(m，4H)，0.49-0.68(m，4H).LC-MS：m/z508.3(M+H)+
(R)-5-(苯并[d]噁唑-7-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物482；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.16(s，1H)，7.85(dd，J=7.8，1.0Hz，1H)，7.49(t，J=7.7Hz，1H)，7.42(dd，J=7.5，1.0Hz，1H)，4.58(br.s.，1H)，4.32(d，J=13.1Hz，2H)，3.49-3.62(m，1H)，3.46(br.s.，1H)，3.21(br.s.，2H)，1.85-1.93(m，1H)，1.78(br.s.，1H)，1.31-1.45(m，3H)，1.18-1.25(m，2H)，1.00-1.11(m，2H)，0.89-0.99(m，2H)，0.84(d，J=6.8Hz，2H).LC-MS：m/z428.5(M+H)+
(R)-5-(苯并[d]噁唑-7-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物483；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.16(s，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.79(s，1H)，7.49(t，J=7.8Hz，1H)，7.42(dd，J=7.5，1.0Hz，1H)，4.59(d，J=12.8Hz，1H)，4.47(d，J=12.0Hz，1H)，3.95-4.20(m，2H)，3.79(br.s.，1H)，3.30(br.s.，1H)，3.15(br.s.，1H)，1.85-1.97(m，1H)，1.61(br.s.，2H)，1.19-1.25(m，2H)，1.06(d，J=16.8Hz，2H)，0.91-0.98(m，2H)，0.82(d，J=6.5Hz，2H)，0.68(br.s.，1H)，0.40-0.61(m，3H).LC-MS：m/z454.5(M+H)+
2-(4-(环丙烷羰基)-6-氟-3-甲基-1，4-二氮杂卓-1基)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物484；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.40(br.s.，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.12(d，J=8.0Hz，1H)，7.69-7.81(m，2H)，7.68(d，J=1.0Hz，1H)，7.47-7.54(m，1H)，4.54-4.98(m，6H)，3.25-3.44(m，1H)，3.17(br.s.，1H)，1.77-1.89(m，1H)，1.49-1.54(m，1H)，1.25-1.30(m，3H)，1.19-1.23(m，2H)，1.10(br.s.，2H)，0.84-0.91(m，4H).LC-MS：m/z470.2(M+H)
(R)-5-(1-(氰甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物486)：向在DMF中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)烟腈(60mg，0.149mmol)溶液中添加K2CO3(42mg，0.298mmol)和2-溴乙腈(27mg，0.224mmol)。将生成的混合物搅拌16小时。然后，将该混合物在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水、盐水进行洗涤并且用Na2SO4干燥，浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出25mg的产物。1H NMR(氯仿-d)δ7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，5.17(s，2H)，4.32-4.52(m，2.5H)，3.65-3.89(m，1H)，4.01-4.22(m，1H)，3.55-4.92(m，1H)，2.89-3.33(m，2.5H)，2.10-2.23(m，1H)，1.72(s，1H)，1.31-1.47(m，1H)，1.14-1.22(m，2H)，0.92-1.09(m，4H)，0.75-0.86(m，2H)，0.39-0.63(m，4H).LC-MS：m/z442.2(M+H)+
2-((R)-4-(c环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑-4-基)烟腈(化合物493)
步骤1：向在CH2Cl2中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)烟腈(100mg，0.248mmol)溶液中添加环戊-2-烯酮(51mg，0.621mmol)和ScCl3(338mg，2.24mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在EtOAc与水之间进行分配。将有机层用水、盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出50mg的产物。LC-MS：m/z485.3(M+H)+
步骤2：向在MeOH中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)烟腈(40mg，0.0825mmol)的溶液中添加NaBH4，将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在EtOAc与水之间进行分配。将有机层用水、盐水进行洗涤，用Na2SO3干燥，浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出15mg的产物。1HNMR(氯仿-d)δ7.56-7.70(m，3H)，4.85(br.s.，1H)，4.25-4.70(m，4H)，4.00-4.25(m，1H)，3.50-3.90(m，1H)，2.95-3.41(m，3H)，2.12-2.41(m，6H)，1.90-2.03(m，1H)，1.37-1.54(m，1H)，1.23-1.37(m，1H)，1.17-1.28(m，2H)，0.94-1.09(m，4H)，0.76-0.85(m，2H)，0.39-0.64(m，4H).LC-MS：m/z487.3(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-基)烟腈(化合物502)：向在DCM中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)烟腈(30mg，0.074mmol)的溶液中添加TEA(15mg，0.149mmol)和甲磺酰氯(9.4mg，0.082mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌2h。将该混合物在EtOAc与水之间进行分配。将有机层用H2O、盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出15mg的产物。1HNMR(氯仿-d)δ8.1δ(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，4.40-4.60(m，2.5H)，4.09-4.25(m，1H)，3.53-3.90(m，1H)，3.45(s，3H)，3.05-3.41(m，2.5H)，2.06-2.19(m，1H)，1.12-1.26(m，3H)，0.95-1.12(m，4H)，0.89(t，J=6.8Hz，1H)，0.75-0.85(m，2H)，0.36-0.64(m，4H).LC-MS：m/z481.2(M+H)+
(R)-2-(4-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(化合物501)：向在DMF中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)烟腈(30mg，0.0745mmol)的溶液中添加K2CO3(21mg，0.149mmol)和2-溴乙酰胺(12mg，0.082mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后将该混合物在EtOAc与水之间进行分配。将有机层在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水、盐水进行洗涤并且用Na2SO4干燥，浓缩，以给出25mg的产物。1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.57-7.69(m，2H)，6.43(br.s.，1H)，6.04(br.s.，1H)，4.88(s，2H)，4.30-4.60(m，2.5H)，3.84-4.23(m，1H)，3.50-3.80(m，1H)，3.00-3.45(m，2.5H)，2.13-2.25(m，1H)，1.92(s，1H)，1.71(s，1H)，1.12-1.21(m，2H)，0.94-1.10(m，4H)，0.72-0.84(m，2H)，0.35-0.63(m，4H).LC-MS：m/z460.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-((甲硫基)甲基)-1H-吡唑-4-基)烟腈(化合物510)：向在DMF中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)烟腈(50mg，0.124mmol)的溶液中添加NaH(10mg，0.248mmol)和(氯甲基)(甲基)硫烷(24mg，0.248mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水、盐水进行洗涤并且用Na2SO4干燥，浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出15mg的产物。1H NMR
Figure GDA0000481687210002661
δ7.73(s，1H)，7.59-7.68(m，2H)，5.20(s，2H)，4.28-4.48(m，2.5H)，4.26-4.30(m，1H)，3.50-3.80(m，1H)，2.99-3.40(m，2.5H)，2.22-2.28(m，1H)，2.21(s，3H)，1.73(s，1H)，1.30-1.48(m，1H)，1.14-1.23(m，2H)，0.94-1.10(m，4H)，0.75-0.85(m，2H)，0.39-0.64(m，4H).LC-MS：m/z463.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)烟腈(化合物490)：1H NMR(氯仿-d)δ7.66(s，1H)，7.58-7.64(m，2H)，4.47(d，J=12.3Hz，1H)，4.25-4.41(m，3H)，3.97-4.18(m，3H)，3.77(s，1H)，3.23(s，2H)，3.07(s，1H)，2.16-2.30(m，1H)，1.23-1.35(m，2H)，1.12-1.21(m，2H)，0.95-1.09(m，4H)，0.74-0.87(m，2H)，0.38-0.64(m，4H).LC-MS：m/z446.2(M+H)+
(R)-5-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物487；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ9.07(s，1H)，8.22(d，J=8.3Hz，1H)，8.00(d，J=1.5Hz，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.58(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，4.55(d，J=12.3Hz，1H)，4.43(d，J=12.3Hz，1H)，3.50(d，J=9.0Hz，2H)，3.29(br.s.，2H)，3.13(br.s.，1H)，2.04-2.12(m，1H)，1.29-1.40(m，2H)，1.18-1.25(m，2H)，0.94-1.12(m，4H)，0.77-0.86(m，2H)，0.68(br.s.，1H)，0.40-0.61(m，3H)；LC-MS：m/z470.2(M+H)。
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物488；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.36(s，1H)，8.55(dd，J=5.8，2.0Hz，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.64-7.79(m，4H)，7.41-7.50(m，2H)，6.59(s，1H)，4.61(dd，J=13.1，2.0Hz，1H)，4.43(br.s.，2H)，3.98(br.s.，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.22-3.36(m，1H)，3.07-3.22(m，1H)，1.50-1.57(m，2H)，1.12-1.21(m，2H)，0.81-0.89(m，2H)，0.65-0.78(m，1H)，0.53-0.62(m，1H)，0.47(br.s.，2H).LC-MS：m/z490.6(M+H)+
(R)-甲基4-(3-氰基-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(化合物489；-般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.37(br.s.，1H)，8.55(br.s.，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.46(dd，J=12.0，5.8Hz，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.37-4.47(m，1H)，4.17(d，J=12.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.45-3.59(m，2H)，3.29(ddd，J=12.9，6.4，3.8Hz，1H)，3.13(tdd，J=12.5，7.2，3.5Hz，1H)，1.47-1.57(m，1H)，1.34-1.47(m，1H)，1.18(dd，J=7.3，4.0Hz，2H)，0.85-0.93(m，2H)，0.60-0.72(m，1H)，0.48-0.60(m，2H)，0.36-0.48(m，1H).LC-MS：m/z454.5(M+H)+
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-[3，3′-联吡啶]-5，5′-二腈(化合物494；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.92(br.s.，2H)，7.99-8.07(m，1H)，7.63(s，1H)，4.63(d，J=12.8Hz，1H)，4.50(d，J=12.3Hz，1H)，3.33(br.s.，1H)，3.17(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.73(m.，1H)，1.19-1.31(m，4H)，0.94-1.12(m，4H)，0.76-0.88(m，2H)，0.36-0.60(m，4H).LC-MS：m/z439.5(M+H)+
(R)-5-(噌啉-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物495；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ：9.28(d，J=2.0Hz，1H)，8.66(d，J=8.5Hz，1H)，7.88-7.97(m，1H)，7.72-7.85(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，4.60-4.74(m，1.5H)，4.43-4.60(m，1.5H)，3.60-3.89(m，1H)，3.35(br.s.，1H)，3.22(br.s.，1H)，1.49-1.58(m，1H)，1.16-1.36(m，4H)，0.99-1.16(m，2H)，0.78-0.99(m，4H)，0.63-0.78(m，1H)，0.42-0.63(m，3H).LC-MS：m/z465.6(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-乙烯基嘧啶-4-基)烟腈(化合物496)。该程序类似于化合物390的合成。1H NMR(氯仿-d)δ8.67-8.84(m，1H)，8.07(s，1H)，7.43(d，J=5.0Hz，1H)，6.87-7.03(m，1H)，6.74(dd，J=17.4，1.6Hz，1H)，5.76-5.88(m，1H)，4.68(d，J=13.1Hz，1H)，4.55(d，J=13.3Hz，1H)，4.07(br.s.，1H)，3.88(s，1H)，3.66(br.s.，1H)，3.33(br.s.，1H)，3.17(br.s.，1H)，2.34-2.47(m，1H)，1.96-2.08(m，2H)，1.30-1.42(m，2H)，1.00-1.11(m，3H)，0.85-0.93(m，1H)，0.82(dd，J=8.0，2.5Hz，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.39-0.59(m，3H).LC-MS：m/z441.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-甲基异喹啉-5-基)烟腈(化合物497；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ8.40(dd，J=6.0，2.0Hz，1H)，8.24(d，J=8.3Hz，1H)，7.68-7.76(m，1H)，7.31(d，J=6.5Hz，2H)，4.58(d，J=10.5Hz，1H)，4.46(d，J=12.5Hz，1H)，4.23(br.s.，1H)，3.82(br.s.，1H)，3.67(br.s.，1H)，3.32(br.s.，1H)，3.17(br.s.，1H)，2.93-3.12(m，3H)，1.74(br.s.，1H)，1.47-1.57(m，2H)，1.14-1.22(m，2H)，1.00-1.12(m，2H)，0.83(dd，J=6.7，4.6Hz，4H)，0.70(br.s.，1H)，0.41-0.63(m，3H).LC-MS：m/z478.3(M+H)+
(R)-6′-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2′-环丙基-6-乙烯基-2，3′-联吡啶-5′-腈(化合物499；一般程序1，步骤H)。该程序类似于化合物390的合成。1H NMR(氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.75(t，J=7.8Hz，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，6.82-6.96(m，1H)，6.31(dd，J=17.6，1.3Hz，1H)，5.49-5.59(m，1H)，4.58(d，J=12.8Hz，1H)，4.45(d，J=12.5Hz，1H)，4.19(br.s.，0.5H)，4.06(br.s.，0.5H)，3.78(br.s.，0.5H)，3.60(br.s.，0.5H)，3.28(br.s.，2H)，3.11(br.s.，1H)，2.29-2.39(m，1H)，1.67-1.79(m，1H)，1.32-1.45(m，1H)，1.18-1.25(m，2H)，0.96-1.12(m，4H)，0.74-0.87(m，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.35-0.58(m，3H).LC-MS：m/z440.6(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)烟腈(化合物503；一般程序1，步骤I)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=9.20(s，1H)，7.89(dd，J=25.5，17.4Hz，3H)，7.73(s，1H)，4.66(d，J=12.8Hz，1H)，4.53(d，J=12.8Hz，1H)，3.49(s，4H)，3.36-3.10(m，2H)，2.15-1.83(m，3H)，1.53(m，1H)，1.08-0.95(m，4H)，0.84(m，3H)，0.61-0.40(m，3H).LC-MS：m/z454.1(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2，3-二氧吲哚啉-5-基)烟腈(化合物504；-般程序1，步骤I)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=8.38(s，1H)，7.68(d，J=1.8Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.04(d，J=8.4Hz，1H)，5.48-5.23(m，1H)，4.98(m，1H)，3.38-3.05(m，2H)，2.14-1.88(m，4H)，1.01(dd，J=7.9，3.4Hz，3H)，0.90(dd，J=9.0，4.7Hz，5H)，0.86-0.77(m，3H)，0.57-0.40(m，3H).LC-MS：m/z482.2(M+H)+
5-(4-丙烯酰吗啉-2-基)-2-((R)-4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物600)。在室温下，将在10mL DCM中的2-((R)-4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(吗啉-2-基)烟腈(13mg，0.03mmol)、丙烯酰氯(1滴)和TEA(1滴)的混合物搅拌10min。在将该混合物淬灭并且加工以后，将滤液进行浓缩并且将残余物通过柱色谱法(50％PE/EA)进行纯化，以给出11mg的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ7.86(s，1H)，6.48-6.69(m，1H)，6.31-6.48(m，1H)，5.80(d，J=9.3Hz，1H)，4.91(d，J=13.1Hz，1H)，4.71(d，J=8.8Hz，1H)，4.44-4.63(m，1.5H)，4.05-4.34(m，4H)，3.92(d，J=12.5Hz，0.5H)，3.74(d，J=9.8Hz，1.5H)，3.35-3.52(m，1.5H)，3.04-3.29(m，3H)，2.62(t，J=11.3Hz，0.5H)，2.10(br.s.，1H)，1.75(br.s.，1H)，1.40(br.s.，1.5H)，1.27(br.s.，1.5H)，1.13(br.s.，2H)，1.03(br.s.，4H)，0.81(d，J=7.0Hz，2H).LC-MS：m/z450.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈(化合物613)
Figure GDA0000481687210002691
步骤1：在100℃下，将在二噁烷和水中的8-4(50mg，0.11mmol)、5-氯代哒嗪-3-醇(21mg，0.16mmol)、CsF(33mg，0.22mmol)以及Pd(dppf)Cl2(5mg)的混合物加热1小时。将该反应混合物进行浓缩并且将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出35mg的标题化合物。1HNMR(氯仿-d)δ12.68(br.s.，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.02(br.s.，1H)，4.51-4.64(m，2.5H)，4.21(br.s.，1H)，3.56-3.84(m，1H)，3.17-3.32(m，2.5H)，1.99(br.s.，1H)，1.71(br.s.，1H)，1.24(br.s.，3H)，1.01-1.08(m，4H)，0.72-0.92(m，2H)，0.32-0.64(m，4H).LC-MS：m/z431.1(M+H)+
步骤2：将在DCM中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(6-羟基哒嗪-4-基)烟腈、Tf2O和TEA的溶液搅拌1小时。将该反应混合物用水进行洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出150mg的标题化合物。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ9.42(br.s.，1H)，7.72(s，1H)，7.52(s，1H)，4.58-4.75(m，2.5H)，4.32(br.s.，0.5H)，4.00(br.s.，0.5H)，3.73(br.s.，1H)，3.25-3.39(m，2.5H)，1.89-1.94(m，1H)，1.72(br.s.，1H)，1.31(br.s.，3H)，1.00-1.18(m，4H)，0.84(d，J=6.3Hz，2H)，0.45-0.66(m，4H)。
步骤3：在100℃下，将在i-PrOH和水中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈(50mg，0.09mmol)、乙烯三氟硼酸钾(24mg，0.18mmol)、TEA(27mg，0.27mmol)以及Pd(dppf)Cl2(5mg)的混合物加热1小时。将该反应混合物进行浓缩并且将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出11mg的标题化合物。1HNMR
Figure GDA0000481687210002701
9.20(br.s.，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.04-7.22(m，1H)，6.36(d，J=17.6Hz，1H)，5.78(d，J=10.8Hz，1H)，4.53-4.58(m，2.5H)，4.17(br.s.，1H)，3.72(br.s.，1H)，3.19-3.34(m，1H)，1.94(br.s.，1H)，1.80(br.s.，1H)，1.26(br.s.，3H)，1.07(br.s.，4H)，0.82(br.s.，2H)，0.46-0.65(m，4H).LC-MS：m/z441.2(M+H)+
(R)-5-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基三氟甲磺酸酯(化合物614)：1H NMR(氯仿-d)δ9.41(s，1H)，7.71(s，1H)，7.50(d，J=1.3Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J=7.8Hz，0.5H)，4.47(d，J=7.3Hz，1.5H)，4.25-4.40(m，1H)，3.86(d，J=12.5Hz，0.5H)，3.76(br.s.，2H)，3.57(br.s.，0.5H)，3.36-3.48(m，4H)，3.30(br.s.，0.5H)，3.11-3.24(m，1H)，2.71(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.37(d，J=5.5Hz，1.5H)，1.22-1.32(m，3.5H)，1.08-1.22(m，2H).LC-MS：m/z555.1(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈(化合物615)：该程序类似于化合物613。1H NMR(氯仿-d)δ9.20(br.s.，1H)，7.67(s，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.13(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.37(d，J=17.8Hz，1H)，5.79(d，J=11.0Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.48-4.62(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1.5H)，4.31(d，J=14.1Hz，1H)，3.83(d，J=13.3Hz，0.5H)，3.67-3.80(m，2H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.30-3.45(m，4H)，3.13-3.28(m，1.5H)，2.65-2.82(m，1H)，2.51-2.65(m，1H)，1.92-1.96(m，1H)，1.38(d，J=5.5Hz，1.5H)，1.24-1.27(m，3.5H)，1.07(d，J=4.8Hz，2H).LC-MS：m/z433.1(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(6-羟基哒嗪-4-基)烟腈(化合物616)。1H NMR(氯仿-d)δ12.68(br.s.，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.02(br.s.，1H)，4.51-4.64(m，2.5H)，4.21(br.s.，1H)，3.56-3.84(m，1H)，3.17-3.32(m，2.5H)，1.99(br.s.，1H)，1.71(br.s.，1H)，1.24(br.s.，3H)，1.01-1.08(m，4H)，0.72-0.92(m，2H)，0.32-0.64(m，4H).LC-MS：m/z431.1(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)烟腈(化合物640)。1H NMR(氯仿-d)δ7.85(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，6.95(br.s.，1H)，4.50-4.63(m，2.5H)，4.21(br.s.，1H)，3.84(br.s.，3H)，3.69(br.s.，1H)，3.17-3.30(m，2.5H)，1.99(br.s.，1H)，1.76(br.s.，1H)，1.22(br.s.，3H)，1.07(br.s.，4H)，0.81(br.s.，2H)，0.51(br.s.，4H).LC-MS：m/z445.2(M+H)+
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)哒嗪-3-腈(化合物641)：1H NMR(氯仿-d)δ9.51(d，J=2.3Hz，1H)，7.93(d，J=2.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，4.59-4.72(m，2.5H)，4.09-4.26(m，1H)，3.75(br.s.，1H)，3.23-3.39(m，2.5H)，1.82-1.95(m，1H)，1.65(br.s.，1H)，1.26-1.34(m，3H)，0.96-1.20(m，4H)，0.76-0.91(m，2H)，0.38-0.75(m，4H).LC-MS：m/z440.2(M+H)+
(R)-2-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物516；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(s，1H)，8.54(d，J=5.8Hz，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.64-7.74(m，3H)，7.43(t，J=5.9Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.57-4.53(d，0.5H)，4.18-4.39(m，2.5H)，3.6-3.77(m，1H)，3.34(br.s.，1H)，3.05-3.25(m，1.5H)，1.91(br.s.，3H)，1.33-1.54(m，4H)，1.14-1.17(m，2H)，0.82-0.85(m，2H).LC-MS：m/z412.2(M+H)+
6-环丙基-2-((R)-4-((1S，2R)-2-乙氧基环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物517；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(s，1H)，8.54(d，J=5.8Hz，1H)，8.06(d，J=8.0Hz，1H)，7.59-7.76(m，3H)，7.44(t，J=6.8Hz，1H)，4.87-5.02(m，0.5H)，4.61-4.64(m，0.5H)，4.12-4.43(m，2.5)，3.05-3.70(m，5.5H)，2.0(s，1H)，1.76-1.86(m，1H)，1.40-1.62(m，3H)，1.27-1.35(m，2H)，1.16-1.21(m，4H)，0.92-0.99(m，1H)，0.81-0.84(m，2H).LC-MS：m/z482.2(M+H)+
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-((1S，2S)-2乙氧基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物518；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.37(s，1H)，8.54(dd，J=6.0，2.0Hz，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.73(t，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.46(q，1H)，4.73(m，0.5H)，4.43-4.62(m，2.5H)，4.13-4.26(m，2H)，3.68-3.87(m，1.5H)，3.50-3.60(m，3.5H)，3.19-3.30(s，2H)，1.97-2.19(m，2H)，1.50-1.54(m，1H)，1.16-1.23(m，6H)，0.82-0.91(m，5H)，0.64-0.68(m，2H)，0.43-0.51(m，2H).LC-MS：m/z508.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物519；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.91(s，1H)，9.38(s，1H)，8.55(br.s.，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，7.74(t，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.47(q，1H)，4.55-4.58(d，1H)，4.44-4.47(d，1H)，4.09(br.s.，1H)，3.90(br.s.，1H)，3.07-3.40(m，2.5H)，2.69-2.91(m，3.5H)，2.05(m，2H)，14.53(m，1H)，0.83-0.92(m，6H)，0.44-0.71(br.s.，4H).LC-MS：m/z480.2(M+H)+
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-((1S，2R)-2-乙氧基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物526；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(br.s.，1H)，8.53(br.s.，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.68-7.74(t，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.45(dd，J=5.8Hz，1H)，4.58(d，J=12.8Hz，1H)，4.49(d，J=11.3Hz，1H)，4.13-4.27(m，1.5H)，3.80(br.s.，0.5H)，3.52-3.59(m，3H)，3.22(br.s.，2H)，1.82(d，J=7.5Hz，1H)，1.47-1.57(m，2H)，1.17-1.20(m，6H)，0.82-0.99(m，5H)，0.45-0.65(m，4H).LC-MS：m/z508.3(M+H)+
6-环丙基-2-((R)-4-((1R，2R)-2-(羟甲基)环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物505；一般程序4，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ9.39(br.s.，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.64(s，1H)，7.47(br.s.，1H)，4.18-4.89(m，4H)，3.25-3.80(m，5H)，2.01-2.08(m，1H)，1.46-1.57(m，2H)，1.24-1.39(m，4H)，1.10-1.20(m，2H)，0.79-0.91(m，3H).LC-MS：m/z468.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(喹喔啉-5-基)烟腈(化合物531；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ8.88(d，J=1.8Hz，1H)，8.91(d，J=1.5Hz，1H)，8.21(dd，J=8.4，1.4Hz，1H)，7.88(t，J=8.4，7.2Hz，1H)，7.79(dd，J=7.2，1.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.53(d，1H)，4.56(d，1H)，4.53-4.27(m，2.5H)，3.05-3.45(m，2.5H)，1.74(br.s.，1H)，1.56-1.65(m，1H)，0.97-1.26(m，6H)，0.42-0.87(m，8H).LC-MS：m/z465.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(喹喔啉-5-基)烟腈(化合物532；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ8.89-8.92(m，2H)，8.22(dd，J=8.4，1.4Hz，1H)，7.89(t，J=8.3，7.3Hz，1H)，7.79-7.81(dd，J=8.3，7.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，4.53(d，J=13.1Hz，1H)，4.44(d，J=12.0Hz，1H)，4.14(br.s.，0.5H)，3.75-3.89(m，1.5H)，3.07-3.37(m，5H)，1.62(m，1H)，1.19(br.s.，2H)，0.48-0.84(m，6H).LC-MS：m/z507.3(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)烟腈(化合物579；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ9.00(s，1H)，8.13(dd，J=8.5，1.3Hz，1H)，7.84(dd，J=8.3，7.3Hz，1H)，7.67-7.74(m，1H)，7.01-7.12(m，1H)，6.50(d，J=11.3Hz，1H)，5.84(d，J=11.3Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.57(br.s.，0.5H)，4.19-4.40(m，2.5H)，3.68-3.78(m，2.5H)，3.58(br.s.，0.5H)，3.39(s，3H)，3.02-3.31(m，2.5H)，2.58-2.75(m，2H)，1.86(br.s.，1H)，1.62(m，1H)，1.43(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.33(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.16(br.s.，2H)，0.81(br.s.，2H).LC-MS：m/z485.2(M+H)+
(R，E)-6-环丙基-2-(4-(3甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-(2-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)乙烯基)喹喔啉-5-基)烟腈(化合物604)。它作为化合物579的副产物而获得。1H NMR(氯仿-d)δ9.23(s，1H)，9.09(s，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.08(d，J=8.5Hz，1H)，7.70-7.87(m，5H)，7.04-7.11(q，1H)，δ.53(d，J=11.3Hz，1H)，5.85(d，J=11.3Hz，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.56(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.26-4.37(m，2.5H)，3.75-3.84(m，2.5H)，3.59(t，0.5H)，3.40(s，3H)，3.06-3.32(m，2.5H)，2.59-2.81(m，2H)，1.61-1.73(m，1H)，1.45(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.25-1.29(m，2H)，0.83-0.86(m，2H).LC-MS：m/z637.3(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)烟腈(化合物605；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ9.00(s，1H)，8.13(d，J=8.5Hz，1H)，7.83(t，J=7.8Hz，1H)，7.62-7.77(m，2H)，6.97-7.13(q，1H)，6.50(d，J=11.0Hz，1H)，5.84(d，J=11.0Hz，1H)，4.58-4.73(m，1.5H)，4.39-4.48(m，1.5H)，3.87(d，J=13.3Hz，0.5H)，3.74(m，2H)，3.42-3.60(m，1H)，3.39(d，J=3.3Hz，3H)，2.93-3.17(m，2.5H)，2.53-2.83(m，2H)，2.16-2.33(m，1H)，1.62(br.s.，1H)，1.07-1.10(m，4H)，0.82-0.93(m，6H).LC-MS：m/z511.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)烟腈(化合物618；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ9.00(s，1H)，8.13(dd，J=8.5，1.3Hz，1H)，7.84(dd，J=8.3，7.3Hz，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.02-7.07(m，1H)，6.50(d，J=11.3Hz，1H)，5.82(d，J=11.3Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.57(br.s.，0.5H)，4.19-4.33(m，3H)，3.93(s，2.5H)，3.58(br.s.，0.5H)，3.01-3.48(m，4H)，2.48-2.75(m，3H)，1.63(m，1H)，1.43(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.35(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.16(br.s.，2H)，0.82(br.s.，2H).LC-MS：m/z469.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)烟腈(化合物644；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ9.00(s，1H)，8.13(dd，J=8.5，1.3Hz，1H)，7.70-7.72(m，2H)，7.01-7.12(q，1H)，6.50(d，J=11.3Hz，1H)，5.84(d，J=11.3Hz，1H)，4.71(br.s.，0.5H)，4.52(d，1H)，4.41(d，1H)，4.12(br.s.，0.5H)，3.89(br.s.，0.5H)，3.74(m，2H)，3.39(s，3H)，3.01-3.31(m，3H)，2.59-2.83(m，2H)，1.58-1.68(m，1H)，0.97-1.32(m，4H)，0.46-0.89(m，7H).LC-MS：m/z509.1(M+H)+
(R)-2′-溴-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物508；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.46(d，J=5.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.34(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，4.61(d，J=12.8Hz，1H)，4.49(d，J=13.6Hz，1H)，4.18-4.38(m，1H)，3.76(br.s.，2H)，3.31(br.s.，1H)，3.15(br.s.，1H)，1.93-2.08(m，1H)，1.72(br.s.，1H)，1.33(br.s.，1H)，1.17-1.26(m，2H)，0.95-1.12(m，4H)，0.76-0.91(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.35-0.60(m，3H).LC-MS：m/z493.4(M+H)+
(R)-2′-氯-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-3′-氟-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物509；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.29(d，J=5.0Hz，1H)，7.59-7.75(s，1H)，7.11-7.41(d，J=5.0Hz，1H)，4.63(d，J=13.1Hz，1H)，4.50(d，J=12.5Hz，1H)，4.06(br.s.，1H)，3.75(br.s.，1H)，3.65(br.s.，1H)，3.31(br.s.，1H)，3.16(br.s.，1H)，1.70-1.81(m，1H)，1.30-1.42(m，1H)，1.13-1.25(m，2H)，0.94-1.13(m，4H)，0.75-0.87(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.35-0.60(m，3H).LC-MS：m/z466.9(M+H)+
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)异喹啉-1-腈(化合物511)：1H NMR(氯仿-d)δ8.66(dd，J=5.8，1.8Hz，1H)，8.45(d，J=8.3Hz，1H)，7.87-7.97(m，1H)，7.80(ddd，J=7.2，2.1，1.0Hz，1H)，7.70(ddd，J=11.1，5.8，0.9Hz，1H)，7.64(d，J=0.8Hz，1H)，4.61(d，J=12.0Hz，1H)，4.49(d，J=12.8Hz，1H)，3.42-4.43(m，2H)，3.10-3.40(m，3H)，1.75(br.s.，1H)，1.38-1.47(m，2H)，0.95-1.12(m，2H)，0.75-0.93(m，6H)，0.70(br.s.，1H)，0.38-0.61(m，3H).LC-MS：m/z489.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(1-羟基异喹啉-5-基)烟腈(化合物547；一般程序2，步骤M)：1H NMR(氯仿-d)δ10.95(s，1H)，8.53(dd，J=6.4，3.1Hz，1H)，7.57-7.72(m，3H)，7.17(br.s.，1H)，6.31(dd，J=12.9，7.4Hz，1H)，4.38-4.61(m，2H)，4.15(br.s.，0.5H)，3.69-3.95(m，1.5H)，3.03-3.41(m，5H)，1.53-1.77(m，3H)，1.16(dd，J=8.3，4.5Hz，2H)，0.81-0.98(m，2H)，0.47-0.64(m，3H).LC-MS：m/z522.2(M+H)+
(R)-5-(3-氯代异喹啉-5-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物555；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.17(s，1H)，8.06(d，J=7.5Hz，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.64(d，J=1.0Hz，1H)，7.49(d，J=14.8Hz，1H)，4.61(d，J=12.0Hz，1H)，4.49(d，J=12.8Hz，1H)，3.42-4.43(m，2H)，3.10-3.40(m，3H)，1.69(br.s.，1H)，1.39-1.57(m，2H)，1.15-1.23(m，2H)，1.08(br.s.，2H)，0.79-0.93(m，4H)，0.70(br.s.，1H)，0.38-0.63(m，3H).LC-MS：m/z498.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-羟基异喹啉-5-基)烟腈(化合物566；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ11.20(br.s.，1H)，8.52(dd，J=7.0，2.3Hz，1H)，7.51-7.76(m，3H)，7.12-7.24(m，1H)，6.33(dd，J=12.7，7.4Hz，1H)，4.56(d，J=12.5Hz，1H)，4.44(d，J=12.3Hz，1H)，3.52-4.35(m，2H)，3.05-3.45(m，3H)，1.63(td，J=7.8，4.0Hz，1H)，1.27-1.45(m，2H)，0.96-1.23(m，4H)，0.77-0.96(m，4H)，0.70(br.s.，1H)，0.36-0.62(m，3H).LC-MS：m/z480.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(3-乙烯基异喹啉-5-基)烟腈(化合物565；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.29(s，1H)，8.03(d，J=7.5Hz，1H)，7.55-7.77(m，3H)，7.31(d，J=12.5Hz，1H)，6.88(ddd，J=17.3，10.6，6.8Hz，1H)，6.38(ddd，J=17.2，5.6，1.3Hz，1H)，5.44-5.59(m，1H)，4.59(d，J=11.8Hz，1H)，4.47(d，J=12.5Hz，1H)，3.55-4.35(m，2H)，3.05-3.45(m，3H)，1.68-1.80(m，1H)，1.42-1.61(m，2H)，1.22-1.34(m，2H)，1.00-1.14(m，2H)，0.76-0.92(m，4H)，0.71(br.s.，1H)，0.39-0.63(m，3H).LC-MS：m/z490.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-甲基异喹啉-5-基)烟腈(化合物588；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ9.23(s，1H)，7.99(d，J=7.3Hz，1H)，7.53-7.δ7(m，3H)，7.21(d，J=6.5Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.15-4.43(m，2.5H)，3.86-4.02(m，2H)，3.68-3.83(m，0.5H)，3.51-3.68(m，0.5H)，3.26-3.42(m，1H)，2.97-3.24(m，1.5H)，2.49-2.78(m，5H)，1.49-1.58(m，1H)，1.41-1.49(m，1.5H)，1.30-1.40(m，1.5H)，1.06-1.20(m，2H)，0.72-0.91(m，2H).LC-MS：m/z456.2(M+H)+
(R)-5-(5-氯-2-乙烯基嘧啶-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物533；一般程序1，步骤H)：1H NMR(氯仿-d)δ8.69-8.87(m，1H)，7.70-7.91(m，1H)，6.91(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，6.59-6.78(m，1H)，5.71-5.98(m，1H)，4.66(d，J=12.8Hz，1H)，4.53(d，J=12.5Hz，1H)，3.09-4.42(m，5H)，1.76-1.85(m，1H)，1.39-1.46(m，1H)，1.21-1.25(m，2H)，0.99-1.10(m，4H)，0.90(t，J=6.9Hz，1H)，0.78-0.85(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.41-0.60(m，3H).LC-MS：m/z475.2(M+H)+
化合物541
Figure GDA0000481687210002771
步骤1：(R)-5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈
Figure GDA0000481687210002772
在氮气氛下，向在二甲氧基乙烷(3mL)和2M碳酸钠水溶液(0.6mL)的混合物中的4，6-二氯嘧啶(50mg，0.32mmol)溶液中添加8-4(100mg，0.22mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(20mg，0.1当量)，并且将该混合物在100℃下加热2小时。在冷却至环境温度后，在减压下蒸发分离的有机层。将残余物吸收进乙酸乙酯中，轮流用10％碳酸钾水溶液和盐水进行洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物在硅胶上进行纯化，用石油醚中的5％-20％乙酸乙酯洗脱，以给出4-氯-6-苯基嘧啶(75mg)，69％收率。1H NMR(氯仿-d)δ8.67-8.84(m，1H)，8.07(s，1H)，7.43(d，J=5.0Hz，1H)，4.68(d，J=13.1Hz，1H)，4.53(d，J=13.3Hz，1H)，4.07(br.s.，1H)，3.88(s，1H)，3.68(br.s.，1H)，3.33(br.s.，1H)，3.17(br.s.，1H)，2.34-2.47(m，1H)，1.96-2.08(m，2H)，1.30-1.42(m，2H)，1.00-1.11(m，3H)，0.85-0.93(m，1H)，0.82(dd，J=8.0，2.5Hz，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.39-0.59(m，3H).LC-MS：m/z449.2(M+H)+
步骤2：(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)烟腈(化合物541)
将以上的(R)-5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(60mg，0.06mmol)(60mg，0.13mmol)、乙烯三氟硼酸钾(25mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)4(3mg，0.1当量)、以及CsF(40mg，0.26mmol)的混合物悬浮于5mL的二噁烷和1mL的水中，将生成的混合物回流1h。在反应完成以后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，并且将残余物通过柱色谱法进行纯化，以给出35mg呈黄色固体的标题化合物。75％收率。1H NMR(氯仿-d)δ9.16-9.30(m，1H)，7.93-8.07(m，1H)，7.49-7.56(m，1H)，6.82(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，6.57(dd，J=17.3，1.0Hz，1H)，5.72-5.83(m，1H)，4.68(d，J=13.1Hz，1H)，4.55(d，J=12.3Hz，1H)，4.39-3.11(br.s.，5H)，2.34-2.43(m，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.31-1.40(m，2H)，0.99-1.11(m，4H)，0.89-0.94(m，1H)，0.82(dd，J=7.9，2.4Hz，2H)，0.64(br.s.，1H)，0.41-0.58(m，3H).LC-MS：m/z441.2(M+H)+
(S)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)烟腈(化合物578)：1H NMR(氯仿-d)δ9.24(d，J=1.3Hz，1H)，7.94-8.05(m，1H)，7.46-7.58(m，1H)，6.82(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.57(dd，J=17.3，1.0Hz，1H)，5.73-5.84(m，1H)，4.68(d，J=12.5Hz，1H)，4.55(d，J=12.3Hz，1H)，4.08(br.s.，1H)，3.76(s，1H)，3.66(t，J=6.7Hz，1H)，3.40-3.58(m，1H)，3.33(br.s.，1H)，3.17(br.s.，1H)，2.34-2.45(m，1H)，1.29-1.35(m，2H)，1.00-1.11(m，4H)，0.89-0.92(m，1H)，0.82(dd，J=7.9，2.4Hz，2H)，0.64(br.s.，1H)，0.43-0.58(m，3H).LC-MS：m/z441.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)烟腈(化合物621)：1H NMR(氯仿-d)δ9.24(d，J=1.3Hz，1H)，7.82-8.04(m，1H)，7.47-7.61(m，1H)，6.68-6.93(m，1H)，6.42-6.62(m，1H)，5.64-5.88(m，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.29-4.57(m，3H)，4.17(br.s.，1H)，3.93(br.s.，2H)，3.74(d，J=13.3Hz，1H)，3.47-3.63(m，1H)，3.29-3.41(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，2.51-2.72(m，2H)，2.33-2.42(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.22-1.28(m，3H)，1.02-1.11(m，2H).LC-MS：m/z419.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶4.基)烟腈(化合物638)：1H NMR(氯仿-d)δ9.24(s，1H)，7.95-8.11(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，6.74-6.87(m，1H)，6.48-6.65(m，1H)，5.74-5.89(m，1H)，4.67(d，J=12.8Hz，1H)，4.53(d，J=11.0Hz，1H)，4.10(br.s.，0.5H)，3.83-3.93(m，0.5H)，3.61-3.81(m，3H)，3.39(s，3H)，3.21-3.35(m，2H)，3.08-3.21(m，1H)，2.72(br.s.，1H)，2.65(br.s.，1H)，2.33-2.43(m，1H)，1.21-1.36(m，3H)，1.03-1.13(m，2H)，0.60(br.s.，2H)，0.45(br.s.，2H).LC-MS：m/z459.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶4.基)烟腈(化合物639)：1H NMR(氯仿-d)δ9.09-9.32(m，1H)，7.99(s，1H)，7.51(s，1H)，6.81(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，6.56(d，J=17.3Hz，1H)，5.78(d，J=11.3Hz，1H)，4.67-4.76(m，1H)，4.50(d，J=14.6Hz，1H)，3.88(d，J=13.6Hz，1H)，3.68-3.79(m，2H)，3.60(d，J=10.5Hz，1H)，3.39-3.55(m，1H)，3.02-3.24(m，2H)，2.85-3.02(m，1H)，2.52-2.82(m，2H)，2.33-2.43(m，1H)，1.92-2.05(m，1H)，1.23-1.31(m，2H)，1.00-1.10(m，5H)，0.83-0.92(m，3H).LC-MS：m/z461.3(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)烟腈(化合物597)：1H NMR(氯仿-d)δ9.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.50(s，1H)，6.80(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.44-6.69(m，1H)，5.64-5.92(m，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=9.5Hz，0.5H)，4.28-4.46(m，2H)，3.65-3.95(m，3H)，3.44-3.65(m，1H)，3.27-3.44(m，4H)，3.00-3.27(m，2H)，2.51-2.81(m，2H)，2.25-2.47(m，1H)，1.14-1.44(m，5H)，0.93-1.14(m，2H).LC-MS：m/z433.2(M+H)+
(R)-6-环丙基5-(6-(1-氟乙烯基)嘧啶-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(化合物602)
Figure GDA0000481687210002791
向在5ml的DMF中的(R)-5-(6-氯嘧啶-4-基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(80mg，0.21mmol)、CuI(10mg，10％)、以及Pd(PPh3)2C12(15mg)的溶液中添加(1-氟乙烯基)(甲基)二苯基硅烷(7.6mg，0.41mmol)。将该混合物在室温下、在氮气氛下搅拌2h。在减压下除去溶剂以后，将残余物通过制备型TLC(石油醚中的20％乙酸乙酯)进行纯化，以给出20mg的纯产物，30％收率。1H NMR
Figure GDA0000481687210002802
9.25(s，1H)，8.04(s，1H)，7.76(s，1H)，6.11(d，J=3.0Hz，1H)，5.99(d，J=3.0Hz，1H)，5.27(dd，J=15.8，3.0Hz，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.54(d，J=10.3Hz，1H)，4.31-4.49(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，3.31-3.44(m，4H)，3.16-3.28(m，1H)，3.13(br.s.，1H)，2.51-2.81(m，2H)，2.30-2.44(m，1H)，1.35(d，J=6.5Hz，2H)，1.25(dd，J=4.3，2.8Hz，3H)，1.04-1.13(m，2H).LC-MS：m/z451.2(M+H)+
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-2′-(丙-1-烯-2-基)-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物544)。根据对于化合物602所描述的程序合成，不同的是使用三甲基(丙-1-烯-2-基)硅烷代替(1-氟乙烯基)(甲基)二苯基硅烷。1H NMR(氯仿-d)δ8.67(d，J=5.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.16-7.27(m，1H)，5.92(s，1H)，5.38(s，1H)，4.57(d，J=12.3Hz，1H)，4.45(d，J=12.3Hz，1H)，4.07(br.s.，1H)，3.78(br.s.，1H)，3.56-3.74(m，1H)，3.50(s，1H)，3.29(br.s.，1H)，3.14(br.s.，1H)，2.26(s，3H)，1.98-2.10(m，1H)，1.72(br.s.，1H)，1.17-1.27(m，2H)，0.97-1.09(m，4H)，0.86-0.95(m，1H)，0.76-0.84(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.40-0.59(m，3H).LC-MS：m/z453.2(M+H)+
(R)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物507)
Figure GDA0000481687210002801
向NH3/MeOH(10mL，7M)溶液中添加(R)-5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6环丙基烟腈(40mg，0.09mmol)，将该混合物在50℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂以后，将残余物通过制备型TLC(石油醚中的30％乙酸乙酯)进行纯化，以给出21mg的纯产物，51％收率。1H NMR(氯仿-d)δ8.36(d，J=5.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，6.90(d，J=5.0Hz，1H)，5.25(br.s.，2H)，4.64(d，J=12.5Hz，1H)，4.51(d，J=12.3Hz，1H)，3.69(br.s.，1H)，3.32(br.s.，1H)，3.26(br.s.，1H)，3.15(br.s.，2H)，2.32-2.45(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)，1.02-1.10(m，4H)，0.77-0.89(m，4H)，0.63(br.s.，2H)，0.43-0.58(m，3H).LC-MS：m/z430.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-(二甲氨基)嘧啶4.基)烟腈(化合物506)。根据对于化合物507而描述的程序合成，不同的是使用二甲胺代替NH3EtOH。1H NMR(氯仿-d)δ8.38(d，J=5.0Hz，1H)，7.90-8.06(m，1H)，6.72(d，J=5.0Hz，1H)，4.61(d，J=12.8Hz，1H)，4.49(d，J=12.5Hz，1H)，4.09-4.26(m，1H)，3.30-3.58(m，2H)，3.26(s，6H)，3.16-3.24(m，1H)，3.11(d，J=18.3Hz，1H)，2.48-2.56(m，1H)，1.19-1.24(m，3H)，0.98-1.08(m，4H)，0.86-0.92(m，1H)，0.76-0.84(m，2H)，0.64(br.s.，1H)，0.40-0.58(m，3H).LC-MS：m/z458.3(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2(二甲氨基)嘧啶-4-基)烟腈(化合物534)：1H NMR(氯仿-d)δ8.37(d，J=5.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，6.89(d，J=5.0Hz，1H)，4.63(d，J=13.1Hz，1H)，4.51(d，J=12.8Hz，1H)，4.00-4.17(m，1H)，3.68-3.87(m，1H)，3.17-3.38(m，3H)，3.12(d，J=11.8Hz，1H)，2.82(s，2H)，2.33-2.45(m，1H)，1.35(br.s.，1H)，1.18-1.25(m，2H)，0.98-1.10(m，2H)，0.64(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.38-0.54(m，2H).LC-MS：m/z472.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-4-基)烟腈(化合物512)：根据在化合物507中描述的程序合成，不同的是使用2-(甲氨基)乙醇代替NH3.EtOH。1H NMR(氯仿-d)δ8.32(d，J=5.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，6.83(d，J=5.3Hz，1H)，5.91(br.s.，1H)，4.63(d，J=12.8Hz，1H)，4.50(d，J=12.5Hz，1H)，3.96-4.33(m，1H)，3.82-3.92(m，2H)，3.63-3.72(m，2H)，3.29(br.s.，1H)，3.14(br.s.，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.66(br.s.，1H)，2.34-2.44(m，1H)，1.20-1.35(m，4H)，1.04(dd，J=7.7，3.4Hz，4H)，0.77-0.90(m，3H)，0.64(br.s.，1H)，0.49-0.55(m，1H)，0.44(dt，J=9.3，4.4Hz，1H).LC-MS：m/z474.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-(二甲氨基)嘧啶-4-基)烟腈(化合物521)：1H NMR(氯仿-d)δ8.42(d，J=5.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，6.75(d，J=5.3Hz，1H)，4.62(d，J=13.1Hz，1H)，4.50(d，J=12.8Hz，1H)，3.96-4.20(m，1H)，3.68-3.96(m，1H)，3.28-3.42(m，2H)，3.09-3.15(m，1H)，2.42-2.54(m，1H)，1.39-1.56(m，1H)，1.14-1.25(m，2H)，0.98-1.08(m，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.56(br.s.，1H)，0.43-0.53(m，2H).LC-MS：m/z500.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(6-乙烯基吡嗪-2-基)烟腈(化合物515)
Figure GDA0000481687210002821
步骤1：向一个烧瓶中添加(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(70mg，0.151mmol)、2，6-二氯比嗪(30mg，0.197mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)、K2CO3(63mg，0.453mmol)、以及1.5mL DMF。在120℃下，将该混合物搅拌2h。在用饱和NaHCO3、盐水洗涤以后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。制备型TLC纯化(20％EtOAc/石油醚)给出25mg的(R)-5-(6-氯吡嗪-2-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈。
步骤2：向一个烧瓶中添加(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(6-乙烯基吡嗪-2-基)烟腈(18mg，0.04mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(17mg，0.052mmol)、Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)、K2CO3(14mg，0.052mmol)、以及1.5mL DMF。在120℃下，将该混合物搅拌2h。在用饱和NaHCO3、盐水洗涤以后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。制备型TLC纯化(20％EtOAc/石油醚)给出10mg的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.00(s，1H)，6.90(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.47(dd，J=17.6，1.0Hz，1H)，5.70(dd，J=10.8，1.0Hz，1H)，4.65(d，J=13.1Hz，1H)，4.52(d，J=12.8Hz，1H)，3.99-4.29(m，1H)，3.52-3.91(m，1H)，3.32(br.s.，1H)，3.16(br.s.，1H)，2.22-2.35(m，1H)，1.23-1.38(m，5H)，0.97-1.14(m，4H)，0.81(dd，J=7.8，2.3Hz，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.48-0.55(m，1H)，0.45(dt，J=9.6，4.6Hz，1H).LC-MS：m/z441.2(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物530；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.61(d，J=5.0Hz，1H)，7.55-7.68(m，1H)，7.36(s，1H)，7.21(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.84(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.17-6.35(m，1H)，5.53(dd，J=10.8，0.8Hz，1H)，4.53(d，J=12.5Hz，1H)，4.32-4.47(m，1H)，4.01-4.16(m，0.5H)，3.86(d，J=12.5Hz，0.5H)，3.70(t，J=5.5Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.18(d，J=11.3Hz，2H)，2.94-3.14(m，1H)，2.56-2.73(m，2H)，1.90-2.10(m，1H)，1.22-1.34(m，1H)，1.14-1.32(m，2H)，0.83-1.06(m，2H)，0.58(br.s.，1H)，0.52(br.s.，1H)，0.28-0.48(m，2H).LC-MS：m/z458.2(M+H)+
(R)-6-(4-乙酰基-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物562；一般程序5，步骤W)。1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=4.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，J=4.0Hz，1H)，6.88(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.28(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(d，J=10.8Hz，1H)，4.65(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=12.5Hz，1H)，4.43(d，J=12.0Hz，1H)，4.08(br.s.，0.5H)，3.77(br.s.，1H)，3.21(br.s.，2H)，3.11(br.s.，1H)，2.17(br.s.，2H)，2.11(br.s.，1H)，2.03(br.s.，1H)，1.28(d，J=12.0Hz，2H)，1.24-1.50(br.s.，3H)，0.60(br.s.，2H)，0.45(br.s.，2H).LC-MS：m/z414.3(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物561；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=5.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，J=4.0Hz，1H)，6.88(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.28(d，J=17.6Hz，1H)，5.57(d，J=10.8Hz，1H)，5.16(br.s.，1H)，4.56(d，J=13.1Hz，1H)，4.43(d，J=12.5Hz，1H)，4.14(d，J=8.8Hz，0.5H)，3.65-3.78(m，1H)，3.17-3.91(m，1.5H)，3.04-3.14(m，1H)，2.43-2.57(m，2H)，2.02-2.07(m，1H)，1.33(s，6H)，1.25-1.30(m，2H)，1.21(br.s.，2H)，1.02(dd，J=7.5，3.3Hz，2H)，0.65(d，J=6.5Hz，1H)，0.42-0.53(m，2H).LC-MS：m/z472.3(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(4-(2-乙氧基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物573；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.65(d，J=5.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.23(dd，J=5.0，1.8Hz，1H)，6.88(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.21-6.35(m，1H)，5.57(dd，J=10.9，0.9Hz，1H)，4.84(br.s.，0.5H)，4.35(br.s.，2H)，4.27(br.s.，1H)，4.20(br.s.，2H)，3.89(br.s.，0.5H)，3.53-3.65(m，2.5H)，3.24-3.35(m，1H)，3.17(br.s.，1.5H)，1.98-2.08(m，1H)，1.29-1.41(m，3H)，1.23-1.28(m，3H)，1.15-1.23(m，2H)，0.95-1.07(m，2H).LC-MS：m/z432.2(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物590；一般程序5，步骤W)。1H NMR(氯仿-d)δ8.63(d，J=5.0Hz，1H)，7.53-7.75(m，2H)，7.37(s，1H)，7.22(dd，J=4.8，1.5Hz，1H)，6.86(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.19-6.37(m，1H)，5.54(d，J=11.5Hz，1H)，4.55(d，J=13.1Hz，1H)，4.42(d，J=12.8Hz，1H)，4.11-4.17(m，2H)，3.44(s，4H)，3.19-3.25(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，2.80(s，1H)，1.89-2.07(m，2H)，1.17-1.27(m，4H)，0.95-1.02(m，2H)，0.41-0.54(m，3H).LC-MS：m/z444.2(M+H)+
2-环丙基-6-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物572；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=5.0Hz，1H)，7.61-7.69(m，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.24(dd，J=5.0，1.8Hz，1H)，6.89(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.29(dd，J=17.6，1.0Hz，1H)，5.58(dd，J=10.8，0.8Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.26-4.40(m，2H)，4.12-4.23(m，1H)，3.93(br.s.，2H)，3.74(d，J=13.1Hz，1H)，3.29-3.34(m，1H)，3.06-3.18(m，1H)，2.50-2.63(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.02-2.07(m，1H)，1.41(d，J=6.8Hz，1H)，1.29-1.33(m，2H)，1.28(d，J=2.8Hz，1H)，1.19-1.22(m，1.5H)，1.02(dd，J=7.9，3.1Hz，1.5H).LC-MS：m/z418.2(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物546；一般程序5，步骤W)。1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=4.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.46(s，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.25(d，J=4.3Hz，1H)，6.88(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.26(d，J=17.6Hz，1H)，5.56(d，J=10.8Hz，1H)，4.60(d，J=13.1Hz，1H)，4.44(d，J=12.8Hz，1H)，4.27(br.s.，1H)，3.93(br.s.，1H)，3.66(br.s.，1H)，3.19-3.38(m，1H)，3.09(t，J=11.3Hz，1H)，2.03(dd，J=7.4，3.1Hz，1H)，1.35-1.50(m，1H)，1.13-1.35(m，2H)，0.90-1.08(m，2H)，0.59-0.76(m，1H)，0.52(t，J=8.0Hz，1H)，0.42(br.s.，2H).LC-MS：m/z466.2(M+H)+
2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-((S)-3-羟基丁酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物595；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.65(d，J=4.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，J=4.3Hz，1H)，6.88(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.28(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(d，J=10.8Hz，1H)，4.49-4.79(m，2H)，4.43(d，J=12.5Hz，1H)，4.17-4.33(m，2H)，3.96-4.17(m，1H)，3.79(br.s.，1H)，3.71(d，J=11.8Hz，1H)，3.02-3.31(m，2H)，2.53(d，J=9.8Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.04(m，1H)，1.32(br.s.，3H)，0.82-1.12(m，3H)，0.72(br.s.，1H)，0.63(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.22-0.51(m，2H).LC-MS：m/z458.2(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物631；一般程序5，步骤W)。1H NMR(氯仿-d)δ1H NMR(氯仿-d)v8.61(d，J=5.0Hz，1H)，7.60(d，J=2.5Hz，1H)，7.20(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.84(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.25(d，J=17.6Hz，1H)，5.52(d，J=11.0Hz，1H)，4.50-4.79(m，2H)，4.28-4.50(m，2H)，3.85(d，J=13.6Hz，1H)，3.63-3.79(m，2H)，3.57(d，J=10.0Hz，1H)，3.30-3.49(m，3H)，2.99-3.27(m，2H)，2.83-2.98(m，1H)，2.49-2.79(m，1H)，2.17(dt，J=10.5，6.7Hz，1H)，1.08-1.30(m，3H)，0.78-1.08(m，7H).LC-MS：m/z460.1(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(4-(2-羟基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物632；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.64(d，J=5.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.31-7.50(m，1H)，7.23(dd，J=5.1，1.6Hz，1H)，6.87(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.27(dd，J=17.4，0.9Hz，1H)，5.42-5.72(m，1H)，4.84(br.s.，1H)，4.20-4.40(m，3H)，4.00-4.20(m，1H)，3.36-3.65(m，2H)，3.20-3.36(m，2H)，2.97-3.20(m，1H)，2.70-2.96(m，4H)，1.86-2.06(m，1H)，1.40(d，J=6.3Hz，1H)，1.09-1.36(m，4H)，0.79-1.09(m，2H).LC-MS：m/z404.0(M+H)+
2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-((R)-3-羟基丁酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物585；一般程序5，步骤W)：1H NMR(氯仿-d)δ8.65(d，J=4.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，J=4.3Hz，1H)，6.88(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.28(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(d，J=10.8Hz，1H)，4.49-4.79(m，2H)，4.43(d，J=12.5Hz，1H)，4.17-4.33(m，2H)，3.96-4.17(m，1H)，3.79(br.s.，1H)，3.71(d，J=11.8Hz，1H)，3.02-3.31(m，2H)，2.53(d，J=9.8Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.04(m，1H)，1.32(br.s.，3H)，0.82-1.12(m，3H)，0.72(br.s.，1H)，0.63(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.22-0.51(m，2H).LC-MS：m/z458.2(M+H)+
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)烟腈(化合物539；一般程序2，步骤M)。1H NMR(氯仿-d)δ10.76(br.s.，1H)，8.37(br.s.，1H)，8.00(s，1H)，7.65-7.77(m，1H)，7.48(d，J=3.3Hz，1H)，6.59(d，J=3.3Hz，1H)，4.71(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.1Hz，1H)，4.41(d，J=12.5Hz，1H)，4.14(d，J=7.3Hz，0.5H)，3.66-3.95(m，1.5H)，3.15-3.44(m，4.5H)，2.40(br.s.，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.39-1.48(m，1H)，1.17-1.25(m，2H)，0.94-1.04(m，2H)，0.44-0.81(m，4H).LC-MS：m/z495.3(M+H)+
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-((1S，2S)-2-乙氧基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯基)烟腈(化合物548；一般程序3，步骤R和S)：1H NMR(氯仿-d)δ7.58-7.63(m，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.09-7.21(m，2H)，4.39-4.50(m，2.5H)，4.05-4.13(m，1H)，3.82(br.s.，0.5H)，3.50-3.72(m，4H)，2.97-3.29(m，3H)，1.99-2.06(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，1.14-1.27(m，7H)，0.93-1.00(m，2H)，0.38-0.72(m，4H).LC-MS：m/z475.3(M+H)+
(R)-5-(2-氯代喹啉-5-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物549)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(d，J=8.5Hz，1H)，7.91(dd，J=11.4，8.9Hz，1H)，7.82(t，J=7.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.46-7.57(m，1H)，7.39(d，J=8.8Hz，1H)，4.78(dq，J=13.5，6.8Hz，0.5H)，4.57(d，J=11.8Hz，1.5H)，4.45(d，J=11.0Hz，1H)，3.92-4.07(m，0.5H)，3.57-3.76(m，0.5H)，3.40(q，J=7.0Hz，1H)，3.18-3.35(m，2H)，1.65-1.82(m，1H)，1.20-1.31(m，4H)，1.07-1.20(m，2H)，0.64-0.91(m，4H)，0.38-0.60(m，4H).LC-MS：m/z498.2(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(4-氟苯基)烟腈(化合物550)。1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.09-7.20(m，2H)，4.55(br.s.，1H)，4.47(br.s.，1H)，4.25(d，J=13.1Hz，3H)，3.40(br.s.，1H)，3.31(br.s.，1H)，3.15(br.s.，1H)，1.95-2.10(m，1H)，1.77(br.s.，2H)，1.64(br.s.，2H)，1.39-1.53(m，2H)，1.34(br.s.，2H)，0.90-1.12(m，5H)，0.69-0.90(m，2H).LC-MS：m/z405.2(M+H)+
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-((1R，2S)-2-乙氧基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯基)烟腈(化合物564)。1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.33-7.41(m，2H)，7.15(t，J=8.7Hz，2H)，4.69-4.72(m，0.5H)，4.31-4.58(m，2H)，4.20(d，J=13.8Hz，1H)，3.16-3.82(m，7.5H)，1.98-2.09(m，1H)，1.77-1.90(m，1H)，1.08-1.32(m，7H)，0.86-1.08(m，2H)，0.31-0.62(m，4H).LC-MS：m/z475.3(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物556；一般程序2，步骤M)。1H NMR(氯仿-d)δ9.36(br.s.，1H)，8.52(br.s.，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.63(s，1H)，7.47(t，J=5.6Hz，1H)，4.89-5.55(m，3H)，4.15-4.58(m，4H)，1.56-1.68(m，1H)，1.42-1.56(m，1H)，1.12-1.21(m，2H)，0.97-1.09(m，4H)，0.75-0.96(m，6H).LC-MS：m/z438.3(M+H)+
(R)-5-(1-丙烯酰-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物575；一般程序1，步骤I)：1H NMR(氯仿-d)δ7.49(s，1H)，6.47-6.77(m，1H)，6.22-6.44(m，1H)，5.88(br.s.，1H)，5.76(d，J=10.0Hz，1H)，3.01-4.86(m，11H)，2.40(br.s.，2H)，1.95-2.16(m，1H)，1.76(br.s.，1H)，1.29-1.38(m，3H)，1.08-1.19(m，2H)，0.92-1.08(m，4H)，0.71-0.86(m，2H).LC-MS：m/z448.0(M+H)+
5-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-2-((R)-4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈(化合物576；一般程序1，步骤I)。1H NMR(氯仿-d)δ7.51-7.57(m，1H)，6.53-6.73(m，1H)，6.25-6.41(m，1H)，5.65-5.80(m，1H)，4.02-5.02(m，6H)，2.94-4.00(m，5H)，2.37-2.49(m，1H)，2.28-2.37(m，1H)，1.92-2.13(m，1H)，1.57-1.80(m，6H)，0.96-1.22(m，6H)，0.69-0.88(m，2H).LC-MS：m/z448.2(M+H)+
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基-3，3′-联吡啶-5，6′-二腈(化合物583；一般程序1，步骤H)。1H NMR(氯仿-d)δ8.80(d，J=1.8Hz，1H)，7.91(dd，J=8.0，2.3Hz，1H)，7.81(d，J=8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，4.09-4.85(m，4H)，3.22-3.64(m，3H)，1.82-1.93(m，1H)，1.75(br.s.，1H)，1.19-1.27(m，2H)，0.96-1.12(m，4H)，0.73-0.92(m，2H).LC-MS：m/z413.2(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(4-(甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-5，6′-二腈(化合物584；一般程序1，步骤I)。1H NMR(氯仿-d)δ8.79(d，J=1.5Hz，1H)，7.90(dd，J=8.0，2.3Hz，1H)，7.81(d，J=8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=9.8Hz，0.5H)，4.19-4.44(m，2.5H)，3.65-3.78(m，2.5H)，3.54(t，J=11.0Hz，0.5H)，3.28-3.43(m，4H)，3.03-3.27(m，1.5H)，2.50-2.80(m，2H)，1.82-1.92(m，1H)，1.36(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.23-1.28(m，1.5H)，1.17-1.23(m，2H)，0.94-1.06(m，2H)；LC-MS：m/z431.2(M+H)
(R)-6-(4-(3-环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基-2′-乙炔基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物593；一般程序1，步骤H)。1H NMR(氯仿-d)δ8.67(d，J=5.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.46-7.59(m，1H)，7.35(dd，J=5.1，1.6Hz，1H)，4.15-4.90(m，4H)，3.13-3.75(m，4H)，1.94-2.04(m，1H)，1.76(br.s.，1H)，1.28-1.39(m，3H)，1.21(dt，J=7.0，3.5Hz，2H)，0.95-1.09(m，4H)，0.76-0.88(m，2H).LC-MS：m/z413.9(M+H)+
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-丙炔酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)烟腈(化合物594；一般程序1，步骤H)。1H NMR(氯仿-d)δ7.48(d，J=5.5Hz，1H)，5.90(d，J=11.3Hz，1H)，4.01-4.85(m，7)，3.96(t，J=5.9Hz，1H)，3.82(t，J=5.9Hz，1H)，3.03-3.80(m，4H)，2.82(s，1H)，2.44(d，J=3.5Hz，1H)，2.38(d，J=3.5Hz，1H)，2.06-2.12(m，1H)，1.31-1.37(m，3H)，0.97-1.17(m，6H)，0.81(d，J=7.8Hz，2H).LC-MS：m/z444.1(M+H)+
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-3′-氟-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物520；一般程序1，步骤I)。1H NMR(氯仿-d)δ8.46(d，J=4.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.19(t，J=5.1Hz，1H)，7.08(ddd，J=17.4，11.0，1.3Hz，1H)，6.51(dd，J=17.3，1.8Hz，1H)，5.66(dd，J=10.9，1.6Hz，1H)，4.59(d，J=12.8Hz，1H)，4.47(d，J=12.5Hz，1H)，4.22(br.s.，0.5H)，4.05(br.s.，0.5H)，3.76(dt，J=8.2，4.0Hz，1H)，3.47-3.70(m，1H)，3.29(br.s.，1H)，3.14(br.s.，1H)，1.77-1.85(m，1H)，1.57-1.70(m，1H)，1.32-1.41(m，1H)，1.14-1.24(m，2H)，0.88-1.11(m，4H)，0.73-0.86(m，2H)，0.59-0.73(m，1H)，0.36-0.59(m，3H).LC-MS：m/z458.5(M+H)+
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-((1S，2S)-2-乙氧基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈(化合物514；一般程序2，步骤M)：1H NMR(氯仿-d)δ9.35(s，1H)，8.54(dd，J=5.9，1.9Hz，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(dd，J=12.5，6.0Hz，1H)，4.46-4.59(m，2.5H)，4.08-4.18(m，1H)，3.86(br.s.，0.5H)，3.53-3.74(m，3H)，3.21-3.32(m，2H)，1.87-2.06(m，2H)，1.49-1.58(m，1H)，1.33(d，J=5.8Hz，1H)，1.14-1.28(m，7H)，0.81-0.90(m，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.36-0.59(m，3H).LC-MS：m/z508.2(M+H)+
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基-3，4′-联吡啶-2′，5-二腈(化合物522；一般程序1，步骤H)。1H NMR(氯仿-d)δ8.81(d，J=5.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59(dd，J=5.1，1.6Hz，1H)，4.86(br.s.，1H)，4.48(br.s.，1H)，4.35(d，J=13.6Hz，2H)，3.63(br.s.，0.5H)，3.53(br.s.，1H)，3.25(br.s.，1.5H)，1.85-1.99(m，1H)，1.76(br.s.，1H)，1.60(br.s.，3H)，1.17-1.34(m，4H)，1.07(dd，J=7.8，3.0Hz，4H).LC-MS：m/z413.5(M+H)+
(R)-6-(4-(3-环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-2′-甲基-3，4′-联吡啶-5-腈(化合物523；一般程序1，步骤H)。1H NMRδ8.56(d，J=5.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.21(s，1H)，7.17(d，J=5.3Hz，1H)，4.56(d，J=12.5Hz，1H)，4.44(d，J=12.3Hz，1H)，4.04(br.s.，1H)，3.75(br.s.，1.5H)，3.28(br.s.，1.5H)，3.12(br.s.，1H)，2.58-2.68(m，3H)，1.97-2.07(m，1H)，1.72(br.s.，1H)，1.37(br.s.，1H)，1.14-1.23(m，2H)，0.93-1.10(m，4H)，0.74-0.85(m，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.36-0.58(m，3H).LC-MS：m/z428.5(M+H)+
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-5，5′-二腈(化合物525；一般程序2，步骤M)。
1H NMR(氯仿-d)δ8.90(d，2H)，8.04(s，1H)，7.64(s，1H)，4.63(d，J=13.1Hz，1H)，4.51(d，J=12.3Hz，1H)，4.13(br.s.，1H)，3.78(br.s.，1H)，3.51(s，1H)，3.33(d，J=9.0Hz，2H)，3.24(d，J=12.5Hz，1H)，3.15(d，J=12.3Hz，1H)，2.03(dt，J=15.3，7.4Hz，1H)，1.01-1.12(m，3H)，0.82-0.95(m，4H)，0.66(br.s.，1H)，0.45-0.53(m，1H)LC-MS：m/z481.4(M+H)+
化合物540(一般程序2，步骤M)
(R)-5′-氰基-2′-环丙基-6′-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
1H NMR(甲醇-d)δ9.05(br.s.，1H)，8.81(br.s.，1H)，8.26(t，J=2.1Hz，1H)，7.60-7.77(m，1H)，6.81(br.s.，1H)，6.25(br.s.，1H)，4.57(d，J=13.1Hz，1H)，4.46(d，J=12.3Hz，1H)，4.01-4.25(m，1H)，3.65-3.88(m，2H)，3.12-3.38(m，4H)，2.03-2.24(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.15-1.28(m，4H)，0.97-1.06(m，2H)，0.28-0.58(m，4H)LC-MS：m/z499.5(M+H)+
化合物554(一般程序，步骤I)
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-5′-(1H-四唑-5-基)-[3，3′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.47(br.s.，1H)，8.86(s，1H)，8.62(s，1H)，7.73(s，1H)，4.59-4.47(m.，7H)，1.19-1.30(m，1H)，1.14-1.05(m，3H)，0.84-0.98(m，10H)，0.42-0.57(m，4H)LC-MS：m/z482.5(M+H)+
化合物601(一般程序，步骤I)
(R)-6-环丙基-5-(5-氟-4-乙烯基嘧啶-2-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.62(d，J=1.8Hz，1H)，8.35-8.44(m，1H)，7.03(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.70-6.82(m，1H)，5.81-5.92(m，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(m，3.5H)，4.28-4.47(m，3H)，3.68-3.86(m，3H)，3.54(br.s.，1H)，3.01-3.21(m，3H)，2.63-2.79(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，1.23-1.26(m，4H)，1.18-1.23(m，2H)，1.04(m，2H)LC-MS：m/z451.5(M+H)+
化合物538(一般程序1，步骤I)
(R)-5-(2-氨基喹唑啉-5-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.82(d，J=9.5Hz，1H)，7.70-7.84(m，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.11-7.23(m，1H)，5.52(br.s.，2H)，4.39-4.67(m，2.5H)，4.16-4.32(m，1H)，3.60-3.85(m，1H)，3.10-3.41(m，2.5H)，1.73(s，1H)，1.53-1.65(m，1H)，1.27-1.33(m，1H)，1.18-1.24(m，1H)，1.11-1.18(m，1H)，0.98-1.10(m，2H)，0.79-0.90(m，4H)，0.61-0.74(m，1H)，0.40-0.61(m，3H)LC-MS：m/z480.2(M+H)+
化合物567(一般程序1，步骤H)
(R)-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-6′-(三氟甲基)-[3，3′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.83(d，J=1.8Hz，1H)，7.94(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.77-7.87(m，1H)，7.65(s，1H)，4.40-4.72(m，2.5H)，3.97-4.20(m，1H)，3.51-3.78(m，1H)，3.08-3.62(m，2.5H)，1.86-1.98(m，1H)，1.72(s，1H)，1.34-1.45(m，1H)，1.20-1.28(m，2H)，0.97-1.10(m，4H)，0.76-0.87(m，2H)，0.40-0.67(m，3H)LC-MS：m/z482.2(M+H)+
化合物586(一般程序1，步骤H)
(R)-2′，6′-二氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(s，1H)，7.34(s，2H)，4.91(s，0.5H)，4.50-4.56(m，0.5H)，4.22-4.50(m，2.5H)，3.68-3.89(m，2.5H)，3.49-3.62(m，0.5H)，3.28-3.43(m，4H)，3.06-3.27(m，1.5H)，2.64-2.83(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，1.37(d，J=6.5Hz，2H)，1.21-1.31(m，3H)，1.01-1.12(m，2H)LC-MS：m/z474.1(M+H)+
化合物622
(R)-2-环丙基-2′-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
在100℃下，将在二噁烷/H2O中的(R)-2′-氯-2-环丙基-6′-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈(40mg，0.085mmol)、乙烯三氟硼酸钾(18mg，0.128mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg，0.0043mmol)、CsF(39mg，0.255mmol)的混合物搅拌16小时，将该混合物在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水、盐水进行洗涤并浓缩，以给出粗品，通过柱纯化该粗品，以给出15mg的产物。
1H NMR
Figure GDA0000481687210002923
δ7.60(s，1H)，6.86(d，J=1.0Hz，1H)，6.75(dd，J=17.1，10.5Hz，1H)，6.66(d，J=1.0Hz，1H)，6.36(dd，J=17.2，1.6Hz，1H)，5.49(dd，J=10.5，1.8Hz，1H)，4.90(s，0.5H)，4.53(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.22-4.38(m，2.5H)，4.02(s，3H)，3.78-3.84(m，0.5H)，3.75(t，J=6.1Hz，2H)，3.51-3.58(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28(t，J=9.9Hz，1H)，3.00-3.19(m，1.5H)，2.65-2.79(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)2.03-2.10(m，1H)，1.38(d，J=6.3Hz，1H)，1.28(d，J=6.8Hz，2H)，1.13-1.21(m，2H)，0.94-1.03(m，2H)LC-MS：m/z461.2(M+H)+
化合物623
(R)-2′-氯-2-环丙基-6′-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈
向溶液(R)-2′，6′-二氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈(300mg，0.623mmol)MeOH中添加NaOMe(69mg，1.26mmol)，将该混合物回流16小时。在冷却之后，将该混合物在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水、盐水进行洗涤并且用Na2SO4干燥。将有机层进行浓缩，以给出粗品，通过制备型HPLC纯化该粗品，以获得150mg的产物。
1H NMR
Figure GDA0000481687210002924
δ7.54-7.63(m，1H)，6.97(d，J=1.3Hz，1H)，6.70(d，J=1.0Hz，1H)，4.91(s，0.5H)，4.54(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.23-4.39(m，2.5H)，3.96(s，3H)，3.79-3.85(m，0.5H)，3.68-3.78(m，2H)，3.49-3.60(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.26-3.36(m，1H)，3.04-3.20(m，1.5H)，2.64-2.82(m，1H)，2.50-2.63(m，1H)，2.00-2.04(m，1)，1.38(d，J=6.5Hz，1H)，1.28(d，J=5.5Hz，2H)，1.13-1.21(m，2H)，0.97-1.06(m，2H)LC-MS：m/z470.2(M+H)+
化合物624
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′，6′-二乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
在100℃下，将在二噁烷/H2O中的(R)-2′，6′-二氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈(50mg，0.105mmol)、乙烯三氟硼酸钾(50mg，0.316mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg，0.0043mmol)、CsF(50mg，0.316mmol)的混合物搅拌16小时，将该混合物在EtOAc与水之间进行分配，将有机层用水、盐水进行洗涤并浓缩，以给出粗品，通过柱纯化该粗品，以给出25mg的产物。
1H NMR
Figure GDA0000481687210002931
δ7.63(s，1H)，7.24(s，1H)，7.28(s，1H)，6.77-6.98(m，2H)，6.30(s，1H)，6.34(s，1H)，5.55(d，J=10.8Hz，2H)，4.09(s，0.5H)，4.53(d，J=12.3Hz，0.5H)，4.21-4.36(m，2.5H)，3.68-3.85(m，3H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.38(s，4H)，3.03-3.15(m，1H)，2.70(dd，J=15.7，6.4Hz，1H)，2.51-2.59(m，1H)，1.90-2.12(m，1H)，1.36-1.42(m，1H)，1.22-1.30(m，2H)，1.18(s，2H)，0.94-1.05(m，2H)LC-MS：m/z458.2(M+H)+
化合物634(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.15(d，J=11.3Hz，1H)，8.03(d，J=8.3Hz，1H)，7.93(t，J=7.8Hz，1H)，7.64(d，J=3.3Hz，1H)，7.50(dd，J=10.3，7.3Hz，1H)，7.04(dd，J=17.2，10.7Hz，1H)，6.78(d，J=17.1Hz，1H)，5.85(d，J=10.5Hz，1H)，4.64-4.76(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，3.88(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.73(d，J=5.8Hz，2H)，3.61(d，J=9.8Hz，0.5H)，3.39-3.50(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.05-3.25(m，2H)，2.85-3.10(m，0.5H)，2.50-2.85(m，2H)，2.18-2.33(m，1H)，1.99-2.15(m，1H)，0.99-1.22(m，6H)，0.82-0.94(m，5H)LC-MS：m/z511.3(M+H)+
化合物635(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.15(d，J=7.8Hz，1H)，8.04(d，J=8.5Hz，1H)，7.94(t，J=7.8Hz，1H)，7.66(d，J=1.5Hz，1H)，7.43-7.56(m，1H)，7.04(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，6.78(d，J=17.1Hz，1H)，5.85(d，J=10.5Hz，1H)，4..33-4.80(m，2.5H)，4.07-4.22(m，0.5H)，3.85-4.02(m，1H)，3.60-3.81(m，3H)，3.37(s，3H)，2.98-3.26(m，2H)，2.37-2.76(m，2H)，1.98-2.28(m，1H)，1.51-1.61(m，1H)，1.11-1.26(m，2H)，0.86(d，J=7.8Hz，2H)，0.40-0.55(m，4H)LC-MS：m/z509.3(M+H)+
化合物636(一般程序1，步骤I)
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.16(d，J=8.0Hz，1H)，8.04(d，J=8.5Hz，1H)，7.94(t，J=7.8Hz，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.44-7.56(m，1H)，7.05(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，6.78(d，J=17.1Hz，1H)，5.75-5.95(m，1H)，4.49-4.66(m，2.5H)，4.05-4.25(m，1H)，3.75-3.88(m，1H)，3.06-3.32(m，2.5H)，2.29(s，1H)，1.50-1.57(m，1H)，1.34-1.47(m，1H)，1.14-1.22(m，2H)，0.98-1.09(m，2H)，0.77-0.91(m，4H)，0.39-0.67(m，4H)LC-MS：m/z491.2(M+H)+
化合物645(一般程序1，步骤I)(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，8-萘啶-4-基)烟腈(核心合成方法1，使用4-氯-2-乙烯基-1，8-萘啶作为起始材料)
在一个密封试管中添加120mg的4-氯-2-乙烯基-1，8-萘啶、42mg的8-3(0.5mmol)、230mg的CsF(1.5mmol)、41mg的Pd(dppf)2Cl2(0.05mmol)以及10mL的二噁烷，然后当LC-MS指示产物形成时，将该混合物在微波反应器中加热(100℃，30分钟)。然后，将生成的混合物过滤，将滤液浓缩，通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)纯化，以给出45mg的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ9.17(dd，J=4.3，1.8Hz，1H)，8.03(td，J=8.7，1.8Hz，1H)，7.68(d，J=1.3Hz，1H)，7.61(d，J=3.5Hz，1H)，7.48(dd，J=8.3，4.3Hz，1H)，7.15(dd，J=17.7，10.9Hz，1H)，6.57(dd，J=17.6，1.8Hz，1H)，5.83(d，J=11.0Hz，1H)，4.60(d，J=12.3Hz，2H)，4.49(d，J=12.8Hz，1H)，4.15(br.s.，0.5H)，3.91(br.s.，0.5H)，3.65-3.85(m，3H)，3.40(s，4H)，3.27(d，J=12.0Hz，2H)，2.67(br.s.，2H)，1.20(d，J=4.5Hz，2H)，0.82-0.98(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.59(br.s.，1H)，0.49(d，J=5.0Hz，2H)LC-MS：m/z509.1(M+H)+
化合物629(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，8-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.99-9.21(m，1H)，7.99(dd，J=12.4，8.4Hz，1H)，7.50-7.72(m，2H)，7.45(dt，J=7.8，3.7Hz，1H)，7.11(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.53(d，J=17.6Hz，1H)，5.79(d，J=10.8Hz，1H)，4.56-4.78(m，1.5H)，4.35-4.56(m，2H)，3.74-3.99(m，2.5H)，3.37-3.60(m，1H)，3.06-3.28(m，2H)，2.92-3.06(m，1H)，2.53-2.83(m，3H)，2.12(dt，J=10.0，6.5Hz，1H)，1.43-1.55(m，1H)，0.98-1.15(m，4H)，0.72-0.97(m，5H)LC-MS：m/z497.3(M+H)+
化合物625(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，8-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.05-9.19(m，1H)，7.98(ddd，J=6.1，4.3，2.1Hz，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.03-7.17(m，1H)，6.52(d，J=17.6Hz，1H)，5.72-5.84(m，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=12.5Hz，1H)，4.39(d，J=13.8Hz，1H)，4.29(d，J=19.8Hz，2H)，4.20(br.s.，1H)，3.82-4.00(m，2.5H)，3.01-3.24(m，2H)，2.46-2.76(m，3H)，1.06-1.19(m，2H)，0.75-0.94(m，3H)LC-MS：m/z469.2(M+H)+
化合物626(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，8-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.12(S，1h)，7.99(br.s.，1H)，7.52-7.69(m，2H)，7.36-7.50(m，1H)，7.00-7.19(m，1H)，6.53(d，J=17.6Hz，1H)，5.78(d，J=10.8Hz，1H)，4.71(br.s.，1.5H)，4.35-4.52(m，2H)，3.58-3.81(m，3.5H)，3.37(d，J=3.0Hz，4H)，3.18(dd，J=13.6，3.5Hz，2H)，2.52-2.82(m，2H)，1.08(dt，J=12.0，5.7Hz，4H)，0.87(d，J=6.8Hz，6H)LC-MS：m/z511.2(M+H)+
化合物599(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，8-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.14(dd，J=4.1，1.9Hz，1H)，7.98(br.s.，1H)，7.65(s，1H)，7.59(s，1H)，7.45(dd，J=8.3，4.3Hz，1H)，7.11(d，J=10.8Hz，1H)，6.44-6.62(m，1H)，5.80(d，J=10.8Hz，1H)，4.94(br.S.，0.5H)，4.55(br.s.，0.5H)，4.42(br.s.，3H)，3.75(d，J=6.3Hz，3H)，3.39(s，4H)，3.15(br.s.，2H)，2.63(br.s.，2H)，1.10-1.22(m，3H)，0.72-0.97(m，4H)LC-MS：m/z483.1(M+H)+
化合物596(一般程序1，步骤I)
(R)-2′-环丙基-6′-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-乙烯基-2，3′-联吡啶-5′-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.67(d，J=5.3Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.50(s，3H)，6.63-6.82(m，1H)，6.04(d，J=17.6Hz，1H)，5.57(d，J=11.0Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.51(br.s.，1H)，4.34(br.s.，3H)，3.65-3.83(m，2.5H)，3.33-3.44(m，4H)，3.29(br.s.，1H)，2.71(br.s.，1H)，2.62(br.s.，2H)，1.33-1.43(m，3H)，1.15-1.25(m，4H)LC-MS：m/z431.2(M+H)+
化合物612(一般程序1，步骤I)
(R)-5-(1-丙烯酰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.48-7.56(m，1H)，6.31-6.57(m，2H)，5.97(d，J=2.0Hz，1H)，5.65-5.88(m，1H)，4.01-4.90(m，8H)，3.02-3.81(m，3H)，2.09-2.34(m，1H)，1.75(br.s.，2H)，1.25-1.37(m，3H)，1.09-1.22(m，2H)，0.95-1.09(m，4H)，0.67-0.94(m，2H)LC-MS：m/z432.2(M+H)+
化合物620(一般程序1，步骤I)
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6′-乙烯基-3，3′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.63(d，J=2.0Hz，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，6.87(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.27(dd，J=17.6，1.0Hz，1H)，5.54(dd，J=10.8，1.0Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.17-4.41(m，2.5H)，3.66-3.88(m，2.5H)，3.54(t，J=11.2Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.28(t，J=9.8Hz，1H)，2.99-3.20(m，1.5H)，2.52-2.81(m，2H)，1.94-2.06(m，1H)，1.33-1.41(m，1.5H)，1.24-1.29(m，1.5H)，1.14-1.23(m，2H)，0.91-1.04(m，2H)LC-MS：m/z432.1(M+H)+
化合物619(一般程序1，步骤I)
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，3′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.54-8.72(m，1H)，7.45-7.58(m，2H)，7.18-7.34(m，1H)，6.53-6.69(m，1H)，6.38-6.47(m，1H)，5.43(d，J=10.8Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.14-4.39(m，2.5H)，3.68-3.88(m，2.5H)，3.54(d，J=4.8Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.23-3.33(m，1H)，2.99-3.21(m，1.5H)，2.51-2.80(m，2H)，1.55-1.69(m，1H)，1.39(br.s.，1.5H)，1.29(br.s.，1.5H)，1.04-1.19(m，2H)，0.79-1.00(m，2H)LC-MS：m/z432.2(M+H)+
化合物630(一般程序1，步骤I)
(R)-5-(1-丙烯酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.45(s，1H)，6.64(td，J=16.1，10.7Hz，1H)，6.29-6.42(m，1H)，5.67-5.86(m，2H)，4.00-5.00(m，6H)，3.85-3.93(m，1H)，3.79(t，J=5.3Hz，1H)，3.00-3.63(m，3H)，2.39-2.52(m，2H)，1.96-2.12(m，1H)，1.75(br.s.，1H)，1.28-1.51(m，3H)，1.08-1.17(m，2H)，0.94-1.08(m，4H)，0.76-0.86(m，2H)LC-MS：m/z446.0(M+H)+
化合物557(一般程序1，步骤I)
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-甲基-1，8-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ0.39-0.53(m，1H)0.56(d，J=4.52Hz，3H)0.79-0.94(m，4H)0.94-1.14(m，3H)1.22(br.s.，2H)1.27(br.s.，2H)1.33(br.s.，2H)3.01(s，3H)4.53(d，J=12.55Hz，2.5H)7.46(s，1H)7.58(br.s.，1H)7.67(s，1H)8.14(br.s.，1H)9.22(br.s.，1H)LC-MS：m/z479.3(M+H)+
化合物552(一般程序2，步骤M)
(R)-叔丁基5-(5-氰基-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羧酸酯
向在10mL DCM中的70mg(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)-5-(1H-吲唑-5-基)烟腈(NB247-78)(0.18mmol)、83mg HATU(0.22mmol)、37mg TEA中添加23mg的3，3，3-三氟丙酸(0.18mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，以给出31.5mg的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ7.98(br.s.，1H)，7.77(s，1H)，7.42-7.62(m，2H)，7.15(d，J=7.0Hz，1H)，4.56(d，J=13.1Hz，2H)，4.13(br.s.，0.5H)，3.84(br.s.，1.5H)，3.35(d，J=10.0Hz，2H)，3.23(br.s.，2H)，3.12(br.s.，1H)，1.94(s，1H)，1.15-1.32(m，5H)，0.94(dd，J=7.8，3.3Hz，2H)，0.52(d，J=5.3Hz，2H)LC-MS：m/z495.2(M+H)+
化合物537(一般程序2，步骤M)
(R)-5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.07(s，1H)，8.22(d，J=8.5Hz，1H)，7.99(d，J=1.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.57(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，4.53(d，J=13.3Hz，1H)，4.42(d，J=12.8Hz，1H)，3.98-4.21(m，0.5H)，3.67-3.95(m，1.5H)，3.26-3.38(m，2H)，3.15-3.26(m，2H)，3.09(t，J=11.3Hz，1H)，2.04-2.12(m，1H)，1.42(d，J=14.3Hz，1H)，1.17-1.24(m，2H)，0.95-1.03(m，2H)，0.67(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.45-0.53(m，2H)LC-MS：m/z512.1(M+H)+
化合物536(一般程序2，步骤M)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.45-8.58(m，1H)，7.59-7.69(m，2H)，7.47-7.59(m，1H)，7.23(d，J=8.0Hz，1H)，7.07(d，J=1.8Hz，1H)，4.53(d，J=13.1Hz，1H)，4.43(d，J=12.0Hz，1H)，4.12(br.s.，0.5H)，3.78(br.s.，1H)，3.67(s，3H)，3.33(q，J=9.8Hz，2H)，3.16-3.26(m，1H)，3.03-3.16(m，0.5H)，1.92(br.s.，1H)，1.69-1.80(m，1H)，1.20-1.28(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)，0.81-0.95(m，2H)，0.67(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.43-0.54(m，2H)LC-MS：m/z536.2(M+H)+
化合物580(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)d：9.56(s，1H)，8.59(d，J=5.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.11(dd，J=17.7，10.9Hz，1H)，6.44(dd，J=17.7，1.6Hz，1H)，5.83(d，J=11.0Hz，1H)，4.95(br.s.，0.5H)，4.58(d，J=11.3Hz，0.5H)，4.42(d，J=11.3Hz，1.5H)，4.31(br.s.，1H)，3.86(d，J=13.1Hz，0.5H)，3.72-3.81(m，2H)，3.55-3.68(m，0.5H)，3.4(s，3H)3.34-3.39(m，0.5H)，3.04-3.30(m，2H)，2.53-2.83(m，2H)，1.47-1.55(m，1H)，1.37-1.46(m，1.5H)，1.29-1.37(m，1.5H)，1.20(t，J=4.9Hz，2H)，0.84-0.96(m，2H)LC-MS：m/z483.2(M+H)+
化合物609(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.50-9.65(m，1H)，8.60(d，J=6.0Hz，1H)，7.74-7.82(m，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.11(dd，J=17.7，10.9Hz，1H)，6.45(dd，J=17.6，1.8Hz，1H)，5.85(d，J=11.0Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.50-4.64(m，0.5H)，4.40-4.49(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.22(br.s.，0.5H)，3.91-4.01(m，2H)，3.78(d，J=11.3Hz，0.5H)，3.61(d，J=11.8Hz，0.5H)，3.39(d，J=13.6Hz，1H)，3.10-3.31(m，1.5H)，2.65-2.80(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，1.43-1.54(m，3H)，1.35(t，J=5.6Hz，2H)，1.21(dd，J=6.9，3.6Hz，2H)，0.87-0.98(m，2H)LC-MS：m/z469.2(M+H)+
化合物611(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)d：9.57(s，1H)，8.60(dd，J=5.6，3.1Hz，1H)，7.75(d，J=12.0Hz，1H)，7.66(dd，J=4.8，3.3Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.04-7.17(m，1H)，6.44(d，J=17.6Hz，1H)，5.84(d，J=10.8Hz，1H)，4.61-4.81(m，1.5H)，4.42-4.56(m，1.5H)，3.92(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.70-3.83(m，2H)，3.44-3.56(m，0.5H)，3.37-3.43(m，3H)，3.08-3.31(m，2H)，2.90-3.05(m，0.5H)，2.55-2.85(m，2H)，1.49(dd，J=7.4，4.4Hz，1H)，1.14-1.32(m，2H)，1.11(ddd，J=15.2，6.5，4.1Hz，4H)，0.83-0.98(m，5H)LC-MS：m/z511.3(M+H)+
化合物542
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)烟腈
Figure GDA0000481687210003011
步骤1：在氮气下，向在反应试管中的10mg PdCl2(dppf).CH2Cl2中添加5mL二噁烷、3mL水、150mg(0.98mmol)CsF、75mg(0.43mmol)喹啉-4-基硼酸以及150mg(0.36mmol)(R)-5-溴-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈。在微波辐射下，将反应溶液加热至100℃，持续半小时。将该反应用乙酸乙酯萃取，用水洗涤若干次并且通过TLC制备(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，以给出所希望的化合物50mg(32％收率)。LC-MS：m/z438.22(M+H)+
步骤2：向在10mL的无水CH2Cl2中的(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(喹啉-4-基)烟腈(50mg，0.108mmol)的搅拌溶液中经1min分部分地添加3-氯苯甲酸(37mg，0.216mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌3小时。向该反应中添加饱和的水性Na2SO3(10mL)。将该反应用乙酸乙酯进行萃取，以给出所希望的化合物(R)-4-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)喹啉1-氧化物48mg(93％)。LC-MS：m/z453.22(M+H)+
步骤3：在室温下，向在20mL CHCl3中的(R)-4-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)喹啉1-氧化物(35mg，0.07mmol)的溶液中逐滴添加POCl3(32mg，0.209)。然后，在回流下，将该反应混合物加热3小时。在LC-MS显示反应完成以后，将该混合物冷却至室温并且倾倒在水中并且用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩，给出呈棕色固体的标题化合物30mg(83.3％)。LC-MS：m/z472.18(M+H)+
步骤4类似于化合物390步骤2：化合物542
1H NMR(氯仿-d)d：8.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.77(t，J=7.5Hz，1H)，7.68(d，J=1.0Hz，1H)，7.48-7.66(m，3H)，7.13(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.35(d，J=17.6Hz，1H)，5.76(d，J=11.0Hz，1H)，4.61(d，J=12.5Hz，1.5H)，4.49(d，J=12.3Hz，1.5H)，4.12(br.s.，1H)，3.67-3.82(m，1H)，3.34(br.s.，1.5H)，3.19(br.s.，1.5H)，1.58(ddd，J=12.0，7.8，4.5Hz，1H)，1.14-1.35(m，4H)，1.00-1.13(m，2H)，0.76-0.93(m，4H)，0.71(br.s.，1H)，0.38-0.63(m，3H)LC-MS：m/z490.6(M+H)+
化合物543
(R)-5-(2-氯代喹啉-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(氯仿-d)d：8.12(d，J=8.3Hz，1H)，7.76-7.84(m，1H)，7.61-7.68(m，2H)，7.53-7.61(m，1H)，7.38(d，J=1.8Hz，1H)，4.63(d，J=12.5Hz，1H)，4.51(d，J=12.5Hz，1H)，3.97-4.20(m，1H)，3.82(br.s.，1H)，3.59-3.78(m，1H)，3.34(br.s.，1H)，3.20(br.s.，1H)，1.74(br.s.，2H)，1.50-1.59(m，1H)，1.14-1.26(m，2H)，0.97-1.14(m，2H)，0.79-0.97(m，4H)，0.70(br.s.，1H)，0.42-0.63(m，3H)LC-MS：m/z499.0(M+H)+
化合物571
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(氯仿-d)d：8.18(d，J=8.5Hz，1H)，7.76(t，J=7.7Hz，1H)，7.69(d，J=1.0Hz，1H)，7.46-7.64(m，3H)，7.11(dd，J=17.7，10.9Hz，1H)，6.28-6.39(m，1H)，5.75(d，J=11.0Hz，1H)，4.59(d，J=13.1Hz，1H)，4.47(d，J=13.1Hz，1H)，4.13(d，J=8.3Hz，0.5H)，3.94(br.s.，2H)，3.82(br.s.，1H)，3.76(br.s.，1H)，3.43(br.s.，1H)，3.21-3.37(m，1.5H)，3.15(d，J=11.5Hz，1H)，2.55-2.70(m，2H)，1.67(br.s.，1H)，1.59(tt，J=8.1，4.3Hz，1H)，1.10-1.24(m，2H)，0.80-0.94(m，2H)，0.69(br.s.，1H)，0.58(br.s.，1H)，0.51(br.s.，2H)LC-MS：m/z494.2(M+H)+
化合物574
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(氯仿-d)δ8.15(d，J=8.5Hz，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.67(d，J=1.0Hz，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.54(d，J=4.5Hz，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.02-7.14(m，1H)，6.32(dd，J=17.6，1.3Hz，1H)，5.73(d，J=11.3Hz，1H)，4.71-4.74(m，0.5H)，4.53-4.66(m，1H)，4.45(d，J=13.1Hz，1H)，4.06-4.24(m，0.5H)，3.91(d，J=11.5Hz，0.5H)，3.68-3.84(m，3H)，3.39(s，3H)，3.26(br.s.，1.5H)，3.07-3.21(m，1H)，2.61-2.85(m，2H)，1.53-1.64(m，1H)，1.32-1.44(m，1H)，1.11-1.24(m，2H)，0.80-0.94(m，2H)，0.48-0.78(m，1H)LC-MS：m/z508.1(M+H)+
化合物591
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(氯仿-d)δ8.18(d，J=8.3Hz，1H)，7.76(ddd，J=8.3，6.8，1.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.10(dd，J=17.7，10.9Hz，1H)，6.34(dd，J=17.6，1.8Hz，1H)，5.74(d，J=11.0Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.48-4.68(m，0.5H)，4.26-4.45(m，2H)，3.87-3.98(m，2H)，3.74-3.87(m，0.5H)，3.61(t，J=12.3Hz，0.5H)，3.31-3.48(m，2H)，3.05-3.29(m，1H)，2.49-2.79(m，2H)，1.53-1.63(m，1H)，1.46(dd，J=6.5，2.5Hz，1.5H)，1.32-1.40(m，1.5H)，1.15-1.23(m，2H)，0.80-0.93(m，2H)LC-MS：m/z468.2(M+H)+
化合物592
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-4-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(氯仿-d)δ8.19(d，J=8.3Hz，1H)，7.76(t，J=7.5Hz，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.11(dd，J=17.7，10.9Hz，1H)，6.34(d，J=17.8Hz，1H)，5.75(d，J=10.8Hz，1H)，4.95(br.s.，0.5H)，4.50-4.70(m，0.5H)，4.24-4.47(m，2.5H)，3.71-3.89(m，2.5H)，3.59(d，J=9.8Hz，0.5H)，3.31-3.45(m，4H)，3.07-3.28(m，1.5H)，2.67-2.85(m，1H)，2.54-2.67(m，1H)，1.52-1.62(m，1H)，1.33-1.49(m，3H)，1.11-1.21(m，2H)，0.78-0.93(m，2H)LC-MS：m/z482.2(M+H)+
化合物553(一般程序1，步骤I)
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-甲基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)d：9.53(s，1H)，8.59(d，J=5.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，4.63(d，J=9.3Hz，1H)，4.51(d，J=11.0Hz，2.5H)，3.08-3.48(m，4.5H)，2.87(s，3H)，1.59-1.68(m，1H)，1.46-1.53(m，1H)，1.22(d，J=3.0Hz，1H)，1.05-1.11(m，2H)，0.92-0.98(m，2H)，0.87-0.92(m，2H)，0.84(dd，J=7.9，2.6Hz，2H)，0.70(br.s.，1H)，0.42-0.63(m，3H)LC-MS：m/z479.6(M+H)+
化合物551
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.18(d，J=8.2Hz，1H)，7.91(dd，J=12.5，8.8Hz，1H)，7.79(t，J=7.8Hz，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.46(dd，J=6.9，2.3Hz，1H)，6.97-7.17(m，1H)，6.34(d，J=17.8Hz，1H)，5.75(d，J=10.7Hz，1H)，4.56(dd，J=13.0，1.7Hz，1H)，4.45(d，J=11.8Hz，1H)，4.15(m，0.5H)，3.87(m，1.5H)，3.26-3.44(m，2.5H)，3.01-3.20(m，2.5H)，1.42-1.52(m，1H)，1.07-1.21(m，2H)，0.79-0.92(m，3H)，0.66-0.76(m，2H)，0.46-0.56(m，2H)LC-MS：m/z532.2(M+H)+
化合物570
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11-8.17(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)，7.78(t，J=7.3Hz，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.60(dd，J=8.8，1.5Hz，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.00-7.13(m，1H)，6.32(d，J=17.6Hz，1H)，5.72(d，J=11.0Hz，1H)，4.72(m，0.5H)，4.54(d，J=12.5Hz，1H)，4.43(d，J=12.8Hz，1H)，4.14(d，J=7.8Hz，0.5H)，3.91(d，J=11.8Hz，0.5H)，3.75(t，J=5.6Hz，2.5H)，3.40(s，3H)，3.23(d，J=8.0Hz，1H)，3.01-3.17(m，1H)，2.70-2.81(m，1H)，2.67(m，1H)，2.03(d，J=5.5Hz，1H)，1.56(td，J=7.8，4.0Hz，1H)，1.11-1.20(m，3H)，0.78-0.86(m，2H)，0.58-0.66(m，2H)，0.42-0.52(m，2H)LC-MS：m/z508.2(M+H)+
化合物569
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10-8.19(m，1H)，7.90(dd，J=12.3，8.8Hz，1H)，7.74-7.82(m，1H)，7.67(s，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.45(ddd，J=7.0，3.0，1.0Hz，1H)，7.07(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.33(d，J=17.5Hz，1H)，5.73(d，J=11.0Hz，1H)，4.72(d，J=9.5Hz，0.5H)，4.55(d，J=13.0Hz，1H)，4.43(d，J=12.5Hz，1H)，4.12(d，J=7.2Hz，0.5H)，3.87-3.99(m，2H)，3.73-3.84(m，1H)，3.46(m，1H)，3.26(m，1.5H)，3.13(d，J=10.5Hz，1H)，2.59-2.68(m，1.5H)，2.03(d，J=6.0Hz，1H)，1.54-1.59(m，1H)，1.11-1.19(m，3H)，0.86-0.94(m，2H)，0.80-0.86(m，2H)，0.51-0.57(m，2H)LC-MS：m/z493.3(M+H)+
化合物608(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16-8.24(m，1H)，7.90-7.97(m，1H)，7.76-7.83(m，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.46(d，J=7.0Hz，1H)，7.12(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.35(d，J=17.5Hz，1H)，5.76(d，J=11.0Hz，1H)，4.95(m，0.5H)，4.58(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.19-4.44(m，2.5H)，3.67-3.91(m，1.5H)，3.40(s，3H)，3.15-3.26(m，1.5H)，2.67-2.82(m，1.5H)，2.03(d，J=5.7Hz，1H)，1.55(td，J=8.0，4.1Hz，1H)，1.31-1.37(m，3H)，1.11-1.18(m，2H)0.77-0.86(m，2H)LC-MS：m/z482.2(M+H)+
化合物633(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-5-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(d，J=8.2Hz，1H)，7.87-7.99(m，1H)，7.75-7.85(m，1H)，7.58-7.69(m，2H)，7.41-7.50(m，1H)，7.12(dd，J=17.0，11.0Hz，1H)，6.35(d，J=17.5Hz，1H)，5.76(d，J=11.0Hz，1H)，4.93(m，0.5H)，4.51-4.61(m，0.5H)，4.37(d，J=12.8Hz，1H)，4.21-4.29(m，1H)，3.88-3.99(m，2H)，3.77(d，J=12.0Hz，0.5H)，3.60(t，J=12.3Hz，0.5H)，3.27-3.44(m，2H)，3.02-3.26(m，1H)，2.49-2.79(m，2H)，1.96-2.07(m，1H)，1.51-1.60(m，1H)，1.27(s，3H)，1.08-1.17(m，2H)，0.77-0.87(m，2H)LC-MS：m/z468.2(M+H)+
化合物637
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-4-基)烟腈
合成类似于化合物542。
1H NMR(氯仿-d)δ8.07(d，J=8.3Hz，1H)，7.85-7.96(m，2H)，7.81(d，J=8.0Hz，1H)，7.57(td，J=7.7，1.0Hz，1H)，7.08(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，6.81(dd，J=17.3，1.8Hz，1H)，5.79-5.94(m，1H)，4.82-4.98(m，0.5H)，4.54(d，J=12Hz，0.5H)，4.29-4.48(m，2H)，3.93(br.s.，2H)，3.69-3.82(m，0.5H)，3.52-3.66(m，0.5H)，3.43-3.52(m，1H)，3.31-3.43(m，1H)，3.01-3.30(m，1.5H)，2.47-2.77(m，2H)，1.64-1.79(m，1H)，1.42(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.11-1.24(m，2H)，0.90(d，J=5.8Hz，2H)LC-MS：m/z469.2(M+H)+
化合物334(一般程序1，步骤H)
(R)-6-环丙基-5-(2-乙基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1HNMR(甲醇-d)δ7.59(s，1H)，7.33-7.36(d，J=4.4Hz，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.12-7.13(d，J=7.6Hz，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.14-4.23(m，2H)，3.92-3.96(d，J=14.4Hz，0.5H)，3.34(s，3H)，3.14-3.19(m，2H)，3.34(s，4H)，2.99-3.14(m，0.5H)，2.60-2.81(m，2H)，2.46-2.50(m，2H)，1.64-1.69(m，1H)，1.37-1.41(q，J=7.2Hz，1.3H)，1.26-1.30(t，J=6.4Hz，1.7H)，1.02-1.11(m，5H)，0.82-0.91(m，2H)；LC-MS：m/z433.6(M+H)
化合物357(一般程序1，步骤H)
(R)-6-环丙基-5-(2，6-二甲基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1HNMR(甲醇-d)δ7.48(s，1H)，7.11-7.18(m，3H)，4.79(s，1H)，4.39-4.45(m，1H)，4.21-4.24(d，J=12.8Hz，1.5H)，4.13-4.17(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.91-3.95(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.66-3.69(t，J=5.2Hz，2H)，3.55-3.61(t，J=7.2Hz，0.5H)，3.34(s，4H)，3.10-3.21(m，1H)，2.96-3.01(m，0.5H)，2.69-2.80(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，2.01-2.02(d，J=2.8Hz，6H)，1.51-1.57(m，1H)，1.38-1.39(d，J=6.4Hz，1.3H)，1.26-1.28(d，J=6.8Hz，1.7H)，1.08-1.11(m，1H)，0.75-0.91(m，2H)LC-MS：m/z433.2(M+H)
化合物344(一般程序1，步骤H)
(R)-6-环丙基-5-(2-羟甲基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1HNMR(甲醇-d)δ7.63(s，1H)，7.58-7.60(d，J=7.6Hz，1H)，7.40-7.44(t，J=7.6Hz，1H)，7.33-7.36(t，J=7.6Hz，1H)，7.16-7.18(d，J=7.6Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.36-4.49(m，3H)，4.13-4.24(m，2H)，3.91-3.95(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.66-6.69(m，2H)，3.54-3.61(m，0.5H)，3.33-3.34(m，4H)，3.25-3.28(m，0.5H)，3.13-3.15(m，1H)，2.96-3.02(m，0.5H)，2.69-2.81(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，1.62-1.68(m，1H)，1.37-1.39(m，1.5H)，1.25-1.28(m，1.5H)，1.11-1.12(m，2H)，0.83-0.92(m，2H)；LC-MS：m/z435.2(M+H)
化合物328(一般程序1，步骤H)
(R)-2-环丙基-2′-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-[3，3′]联吡啶基-5-腈
1HNMR(甲醇-d)δ8.17-8.18(dd，J=4.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.61-7.63(dd，J=7.2Hz，1H)，7.04-7.07(dd，J=7.2Hz，1H)，4.76-4.78(m，0.5H)，4.38-4.44(m，1H)，4.13-4.25(m，2H)，3.90(s，3H)，3.66-3.69(t，J=5.6Hz，2H)，3.54-6.60(m，0.5H)，3.33(s，3H)，3.15-3.19(m，0.5H)，3.12-3.13(m，1H)，2.97-3.03(m，0.5H)，2.69-2.80(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.37-1.38(d，J=6.4Hz，1H)，1.25-1.27(d，J=6.8Hz，2H)，1.10-1.11(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)LC-MS：m/z436.2(M+H)
化合物338(一般程序1，步骤H)
(R)-6-环丙基-5-[2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1HNMR(甲醇-d)δ7.63(s，1H)，7.51-7.53(d，J=6.4Hz，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.22-7.23(dd，J=6.8Hz，1H)，4.15-4.45(m，4H)，3.93-3.96(m，0.5H)，3.66-3.69(m，2H)，3.34(s，4H)，3.16-3.17(d，J=4.0Hz，3H)，3.13-3.14(m，0.5H)，3.00-3.04(m，0.5H)，2.70-2.81(m，1H)，2.61-2.64(m，1H)，1.63-1.67(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.26-1.29(m，2H)，1.12-1.25(m，2H)，0.83-0.94(m，2H)LC-MS：m/z449.2(M+H)
化合物360(一般程序1，步骤H)
(R)-5-(2-氯-喹啉-3-基)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ8.38(S，1H)，8.00-8.02(m，2H)，7.85(t，J=7.2Hz，2H)，7.81(S，1H)，7.68(t，J=8.0Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.4-4.5(m，1H)，4.2-4.4(m，1H)，3.95(d，J=14.0Hz，0.5H)，3.67(t，J=18.0Hz，2h)，3.54-3.60(m，0.5H)，3.32-3.45(m，4.5H)，3.22-3.25(m，1H)，3.09-3.22(m，0.5H)，2.71-2.79(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，1.63-1.69(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.30(t，J=6.8Hz，2H)，1.18-1.24(m，1H)，1.12-1.17(m，1H)，0.95-1.15(m，1H)，0.85-0.95(m，1H).LC-MS：m/z490.1(M+H)+。
化合物371(一般程序1，步骤H)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.77(s，1H)，7.55(d，J=2.0Hz，1H)，6.36(d，J=2.0Hz，1H)，4.78(m，0.5H)，4.21-4.44(m，3H)，3.94(d，J=12.6Hz，0.5H)，3.66-3.69(m，4.5H)，3.54-3.62(m，0.5H)，3.33(m，3.5H)，2.70-2.82(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，1.68-1.74(m，1H)，1.36(d，J=6.8Hz，1H)，1.27(d，J=11.2Hz，2H)，1.14-1.24(m，2H)，0.97-1.02(m，2H).LC-MS：m/z409.2(M+H)+。
化合物345(一般程序1，步骤H)
(R)-6-环丙基-5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.70(s，1H)，4.77-4.80(m，0.5H)，4.42(d，J=13.2Hz，1H)，4.17-4.28(m，2H)，3.94(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.68(t，J=5.2Hz，2H)，3.51-3.62(m，1H)，3.31-3.33(m，3H)，3.14-3.24(m，1H)，3.01-3.08(m，0.5H)，2.71-2.80(m，1H)，2.59-2.70(m，1H)，2.30(s，3H)，2.14(s，3H)，1.75-1.82(m，1H)，1.38(d，J=6.8Hz，1H)，1.25(d，J=11.2Hz，2H)，1.15-1.20(m，2H)，0.98-1.02(m，2H).LC-MS：m/z424.2(M+H)+。
化合物394(一般程序1，步骤H)
(R)-6-环丙基-5-(1H-吲哚-2-基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.27(s，1H)，7.79(s，1H0，7.64(d，J=8.0Hz，1H)，7.23(t，J=8.0Hz，1H)，7.16(t，J=7.6Hz，1H)，6.65(t，J=1.2Hz，1H)，4.89(s，0.5H)，4.52(d，J=13.2Hz，0.5H)，4.23-4.35(m，2.5H)，3.72-3.77(m，2.5H)，3.54-3.60(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.26-3.32(m，1H)，3.04-3.17(m，1H)，2.55-2.72(m，2H)，2.36-2.43(m，1H)，1.37(d，J=5.6Hz，1H)，1.26(d，J=6.8Hz，2H)，1.18-1.20(m，2H)，1.03-1.04(m，2H).LC-MS：m/z444.2(M+H)+。
化合物361(一般程序1，步骤I)
(R)-5-(1H-苯并咪唑-5-基)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)8.226(s，1H)，7.764(s，1H)，7.697-7.614(m，2H)，7.333-7.313(d，J=8Hz，2H)，4.775-4.856(m，0.5H)，4.459-4.389(m，1H)，4.268-4.147(m，2H)，3.968-3.929(m，0.5H)，3.688-3.567(m，3H)，3.342(s，3H)，3.193-3.022(m，2H)，2.814-2.626(m，2H)，2.125-2.076(m，1H)，1.402-1.274(m，3H)，1.175(s，2H)，1.54-0.928(m，2H).LC-MS：m/z445.1(M+H)+。
化合物352(一般程序l,步骤I)
(R)-5-苯并噻唑-5-基-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈1H NMR(甲醇-d)9.301(s，1H)，8.163-8.142(d，J=8.4Hz，1H)，8.102-8.099(d，J=1.2，1H)，7.807(s，1H)，7.559-7.535(dd，J1=9.6Hz，J2=1.6Hz，1H)，4.792(m，0.5H)，4.453-4.418(m，1H)，4.282-4.170(m，2H)，3.959-3.926(m，0.5H)，3.682-3.667(m，2H)，3.616-3.561(m，0.5H)，3.338(s，3H)，3.212-3.004(m，2H)，2.806-2.594(m，2H)，2.085-2.022(m，1H)，1.392-1.262(m，3H)，1.211-1.176(m，2H)，1.000-0.900(m，2H).LC-MS：m/z462.1(M+H)+。
化合物364(一般程序1，步骤I)
(R)-5-苯并噻唑-6-基-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)9.292(s，1H)，8.131(s，2H)，7.806(s，1H)，7.624-7.606(d，J=7.2Hz，1H)，4.775-4.856(m，0.5H)，4.412-4.172(m，3H)，3.960-3.931(m，0.5H)，3.555-3.688(m，3H)，3.345(s，3H)，3.188-3.038(m，2H)，2.762-2.640(m，2H)，2.047-2.035(m，1H)，1.379-1.266(m，3H)，1.192(s，2H)，0.965(s，2H).LC-MS：m/z462.0(M+H)+。
化合物417(一般程序1，步骤I)
(R)-5-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(氯仿-d)7.844(s，1H)，7.719-7.715(d，J=1.6Hz，1H)，7.547(s，2H)，7.402-7.381(d，J=8.4Hz，1H)，7.266-7.242(d，J=9.6，1H)，4.631-4.664(m，0.5H)，4.297-4.017(m，3H)，3.869-3.838(m，0.5H)，3.564-3.453(m，3H)，3.349-3.228(m，3H)，3.109-2.929(m，2H)，2.669-2.500(m，2H)，2.081-2.058(m，1H)，1.236(s，1H)，1.135-1.079(m，4H)，0.964-0.936(m，2H).LC-MS：m/z477.1(M+H)+。
化合物370(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-四唑并[1，5-a]吡
啶-6-基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)9.213-9.215(d，J=0.8Hz，1H)，8.131-8.154(d，J=9.2Hz，1H)，7.917-7.947(m，2H)，4.784(s，0.5H)，4.220-4.782(m，3H)，3.973-3.939(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.680(s，0.5H)，3.051-3.40(m，6H)，2.595-2.821(m，2H)，1.973-2.033(m，1H)，1.231-1.369(m，5H)，0.90-1.120(s，2H).LC-MS：m/z447.1(M+H)+。
化合物367(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-5-异喹啉-8-基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)9.342-9.356(d，J=5.6Hz，1H)，8.626-8.642(d，J=6.4Hz，1H)，8.530-8.546(d，J=6.4Hz1H)，8.347-8.368(d，J=8.4Hz1H)，8.263-8.284(d，J=8.4Hz1H)，7.976-7.994(d，J=7.2Hz，1H)，7.912(s，1H)，4.814(s，0.5H)，4.265-4.808(m，3H)，3.968-4.002(m，2.5H)，3.151-3.441(m，5H)，2.622-2.804(m，2H)，1.182-1.496(m，5H)，0.801-0.981(m，2H).LC-MS：m/z456.1(M+H)+。
化合物373(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-5-(1H-吲哚-7-基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)7.759(s，1H)，7.579-7.599(d，J=8Hz，1H)，7.218(s，1H)，7.080-7.099(d，J=7.6Hz1H)，7.000-7.018(d，J=7.2Hz1H)，6.506-6.513(d，J=7.2Hz，1H)，4.417-4.466(dd，J=8Hz，1H)，4.191-4.261(m，3H)，3.940-3.976(d，J=1.44Hz，0.5H)，3.603-3.642(m，3H)，2.617-3.346(m，7H)，1.717-1.828(m，1H)，1.155-1.421(m，5H)，0.832-0.851(dd，J=4.4HZ，2H).LC-MS：m/z444.2(M+H)+。
化合物353(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-喹啉-6-基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)9.170-9.183(d，J=5.2Hz，1H)，9.076-9.097(d，J=8.4Hz，1H)，8.304-8.333(t，2H)，8.194-8.216(d，J=8.8Hz1H)，8017-8.050(m，1H)，7.918(s，1H)，4.787(s，0.5H)，4.214-4.447(m，3H)，3.974-4.214(d，J=96Hz，0.5H)，3.336-3.397(m，3H)，3.076-3.3.250(m，5H)，2.599-2.811(m，2H)，2.023-2.043(m，1H)，1.363-1.379(d，J=6.4Hz1H)，1.244-1.263(d，J=7.6Hz4H)，0.99-1.026(m，2H).LC-MS：m/z456.1(M+H)+。
化合物374(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-烟腈
1H NMR(甲醇-d)8.313(s，1H)，8.280(s，1H)，7.831(s，1H)，7.563-7.572(d，J=3.6Hz1H)，6.682-6.690(d，J=3.2Hz1H)，4.795(s，0.5H)，4.183-4.455(m，3H)，3.929-3.969(m，0.5H)，3.568-3.687(m，3H)，3.179-3.342(m，4H)，3.046-3.078(m，1H)，2.609-2.810(m，2H)，2.020(s，1H)，1.194-1.392(m，5H)，0.964-0.991(m，2H).LC-MS：m/z445.2(M+H)+。
化合物395(一般程序1，步骤I)
(R)-(4-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(氯仿-d)8.282(s，1H)，7.884-7.889(d，J=2Hz，1H)，6.947-6.951(d，J=1.6Hz，1H)，4.888(s，0.5H)，4.493-4.524(d，J=12.4Hz，0.5H)，4.205-4.371(m，J=44.8Hz，2.5H)，3.719-3.790(m，J=28.4Hz，2.5H)，3.499-3.550(m，J=20.4，0.5H)，3.367-3.372(d，J=2Hz，3H)，3.218-3.246(t，J=11.2Hz，1H)，3.006-3.118(m，J=44.8Hz，1.5H)，2.544-2.745(m，J=80.4Hz，2H)，2.404-2.465(m，J=24.4Hz，1H)，1.532(s，9H)，1.243-1.355(q，J=44.8Hz，3H)，1.153-1.158(d，J=2Hz，2H)，0.969-0.985(t，J=6.4Hz，2H).LC-MS：m/z527.2(M+H)+。
化合物418(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基)-烟腈
1H NMR(氯仿-d)8.506-8.526(d，J=8.0Hz，1H)，7.617-7.658(t，J=16.4Hz，1H)，7.596(s，1H)，7.529-7.569(t，J=16Hz，1H)，7.209-7.240(t，J=12.4Hz，1H)，7.036(s，1H)，4.916(s，0.5H)，4.534-4.642(m，J=43.2Hz，3H)，4.208-4.351(m，J=57.2Hz，3H)，3.836-3.869(m，J=13.2Jz，0.5H)，3.681-3.739(t，J=23.2Hz，2H)，3.589(s，3H)，3.287-3.371(m，J=33.6Hz，1H)，3.155-3.192(m，1.5H)，2.594-2.773(m，2H)，1.678-1.740(m，J=24.8Hz，1H)，1.301-1.423(d，J=48.8Hz，3H)，1.089-1.143(m，2H)，0.809-0.909(m，2H).LC-MS：m/z486.2(M+H)+。
化合物354(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-烟腈
1H NMR(氯仿-d)7.665(s，1H)，7.348-7.327(d，J=8.4Hz，2H)，7.129-7.107(d，J=8.8Hz，2H)，4.824-4.780(m，1H)，4.440-4.408(m，1H)，4.220-4.109(m，2H)，3.884-3.860(m，4H)，3.693-3.520(m，3H)，3.361-3.4(s，3H)，3.230-3.298(m，4.5H)，3.183-2.988(m，1.5H)，2.798-2.600(m，2H)，2.115-2.076(m，1H)，1.382-1.253(m，3H)，1.162-1.128(m，2H)，0.986-0.957(m，2H).LC-MS：m/z490.2(M+H)+。
化合物396(一般程序1，步骤I)
(R)-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-6′-哌嗪-1-基-[3，3′]联吡啶基-5-腈
1H NMR(氯仿-d)8.201-8.207(d，J=2.4Hz，1H)，7.531(s，2H)，6.718-6.739(d，J=8.4Hz，1H)，4.867(m，1H)，4.477-4.507(m，4H)，4.149-4.302(m，3H)，4.17-4.39(m，3H)，3.601-3.807(m，6H)，3.494-3.549(m，1H)，3.349(s，3H)，2.992-3.213(m，6H)，2.531-2.734(m，2H)，1.974-2.030(m，1H)，1.352-1.367(d，J=6Hz，1H)，1.235-1.265(t，2H)，0.967-0.992(m，2H).LC-MS：m/z490.2(M+H)+。
化合物406(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-烟腈
1H NMR(氯仿-d)8.030(s，2H)，7.735(s，1H)，7.589-7.613(m，2H)，7.423-7.462(m，1H)，7.242-7.269(m，1H)，4.781(m，0.5H)，4.376-4.441(m，1H)，4.131-4.243(m，2H)，3.908-3.940(d，J=12.8Hz，1H)，3.660-3.675(m，2H)，3.540-3.602(m，0.5H)，3.334(s，3H)，3.253-3.262(d，J=3.6Hz，0.5H)，3.122-3.183(t，1H)，2.966-3.022(t，0.5H)，2.631-2.810(m，1H)，2.586-2.615(m，1H)，2.061-2.124(m，1H)，1.362-1.379(d，J=6.8Hz，1H)，1.249-1.266(d，J=6.8Hz，2H)，1.165-1.182(m，2H)，0.900-0.970(m，2H)137.LC-MS：m/z471.2(M+H)+。
化合物363(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-烟腈
1H NMR(氯仿-d)7.820-7.824(d，J=1.6Hz，1H)，7.767-7.795(t，2H)，7.686-7.692(d，J=2.4Hz，1H)，7.490-7.528(t，1H)，7.374-7.393(d，J=7.6Hz，1H)，6.720-6.725(d，J=2Hz，1H)，4.790(m，0.5H)，4.396-4.452(m，1H)，4.153-4.264(m，2H)，3.920-3.953(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.608-3.680(m，2H)，3.554-3.582(t，0.5H)，3.337(s，3H)，3.220(m，0.5H)，3.140-3.197(t，1H)，2.986-3.043(t，0.5H)，2.751-2.803(m，1H)，2.591-2.729(m，1H)，2.069-2.120(m，1H)，1.372-1.388(d，J=6.4Hz，1H)，1.259-1.276(d，J=6.8Hz，2H)，1.156-1.191(m，2H)，0.982(m，2H).LC-MS：m/z471.4(M+H)+。
化合物436(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(氯仿-d)8.126(s，1H)，7.952(bs，1H)，7.681-7.684(d，J=1.2Hz，1H)，7.621(s，1H)，7.547(s，1H)，7.257-7.280(d，J=13.6Hz，1H)，4.823(br，0.5H)，4.436-4.467(d，J=12.4Hz，0.5H)，4.149-4.278(m，3H)，3.649-3.717(m，2.5H)，3.446-3.501(m，0.5H)，3.299(s，3H)，3.219-3.254(m，1H)，3.019-3.121(m，2H)，2.628-2.646(m，1H)，2.501-2.531(m，1H)，1.842-1.897(m，1H)，1.293-1.308(d，J=6Hz，1.5H)，1.183-1.204(d，J=8.4Hz，1.5H)，1.097-1.115(m，2H)，0.902-0.933(m，2H).LC-MS：m/z445.1(M+H)+。
化合物437(一般程序1，步骤I)
(R)-5-苯并[1，2，5]噁二唑-4-基-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(氯仿-d)7.785-7.808(d，J=9.2Hz，1H)，7.646(s，1H)，7.433-7.473(d，J=16Hz，1H)，7.335-7.353(dd，J=7.2Hz，1H)，4.835(m，0.5H)，4.441(m，0.5H)，4.201-4.320(m，3H))，3.669-3.725(m，2.5H)，3.478-3.487(m，0.5H)，3.312(s，3H)，3.103-3.106(m，1H)，3.402-3.705(m，2H)，2.596-2.654(m，1H)，2.484-2.537(m，1H)，1.769-1.800(m，1H)，1.308(m，1.5H)，1.204-1.219(d，J=6Hz，1.5H)，1.127-1.145(m，2H)，0.870-0.889(m，2H).LC-MS：m/z447.1(M+H)+。
化合物438(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-5-(1H-吲唑-2-基)-4-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(氯仿-d)7.887(bs，1H)，7.646(s，1H)，7.462-7.483(d，J=8.4Hz，1H)，7.391-7.429(t，J=15.2Hz，1H)，7.055-7.071(d，J=6.4Hz，1H)，4.859(m，0.5H)，4.465-4.500(d，J=14Hz，0.5H)，4.166-4.281(m，3H))，3.671-3.733(m，2.5H)，3.486-3.510(m，0.5H)，3.312(s，3H)，3.200-3.252(m，1H)，2.992-3.103(m，2H)，2.614-2.670(m，1H)，2.527-2.557(m，1H)，1.819-1.840(m，1H)，1.340-1.355(d，J=6Hz，1.5H)，1.238-1.253(d，J=6Hz，1.5H)，1.101-1.117(m，2H)，0.819-0.846(m，2H).LC-MS：m/z445.1(M+H)+。
化合物473(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-烟腈
1H NMR(氯仿-d)8.492(s，1H)，7.568-7.569(d，J=0.4Hz，1H)，7.277(s，1H)，7.121-7.125(t，1H)，7.064-7.068(d，J=1.6Hz，1H)，6.720-6.725(d，J=2Hz，1H)，4.897(m，0.5H)，4.510-4.549(m，0.5H)，4.175(m，2.5H)，3.780(m，2.5H)，3.543(t，0.5H)，3.369(s，3H)，3.246-3.273(m，1H)，3.113-3.119(m，1H)，3.019-3.048(t，0.5H)，2.649-2.759(m，1H)，2.556-2.609(m，1H)，1.998-2.006(m，1H)，1.268-1.387(m，3H)，1.129-1.155(m，2H)，0.928-0.955(m，2H).LC-MS：m/z462.1(M+H)+。
化合物474(一般程序1，步骤I)
(R)-6-环丙基-5-(1-甲氧基-异喹啉-4-基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(氯仿-d)8.350-8.325(d，J=10Hz，1H)，7.913(s，1H)，7.660-7.415(m，4H)，4.915(s，0.5H)，4.562-4.530(m，0.5H)，4.278-4.228(m，2.5H)，4.261(s，3H)，3.797-3.553(m，3H)，3.797(s，3H)，3.577-3.044(m，2.5H)，2.750-2.568(m，2H)，1.633-1.625(m，1H)，1.429-1.322(m，3H)，1.137-1.093(m，2H)，0.842-0.765(m，2H).LC-MS：m/z486.1(M+H)+。
化合物299
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.10-7.16(m，4H)，4.62-4.65(m，0.5H)，4.23(d，J=12.8Hz，1H)，4.15(d，J=12.5Hz，1H)，4.04(d，J=8.3Hz，0.5H)，3.61-3.88(m，3.5H)，3.31-3.38(m，3H)，3.25(br.s.，0.5H)，3.02-3.17(m，1H)，2.89-3.02(m，1H)，2.51-2.73(m，2H)，2.09-2.18(m，3H)，1.53-1.59(m，1H)，1.33-1.44(m，1H)，0.99-1.08(m，2H)，0.75-0.86(m，2H)，0.29-0.63(m，4H)LC-MS：m/z463.4(M+H)+
化合物300
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.19(d，J=7.3Hz，4H)，4.70(br.s.，0.5H)，4.30(d，J=13.1Hz，1H)，4.18-4.27(m，1H)，4.12(d，J=8.3Hz，0.5H)，3.81-3.94(m，1H)，3.66-3.78(m，1H)，3.32(q，J=9.8Hz，2H)，3.08-3.21(m，1H)，2.97-3.08(m，1H)，2.14-2.25(m，3H)，1.58-1.67(m，1H)，1.50(br.s.，1H)，1.04-1.14(m，2H)，0.81-0.89(m，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.56(br.s.，1H)，0.37-0.52(m，2H)LC-MS：m/z487.2(M+H)+
化合物627(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.30(d，J=1.1Hz，1H)，9.30(d，J=1.1Hz，1H)，7.32(t，J=4.5Hz，1H)，6.82(dd，J=17.4，10.7Hz，1H)，6.64-6.49(m，1H)，5.81(dd，J=14.9，4.1Hz，1H)，4.93(d，J=17.7Hz，1H)，4.53(d，J=13.3Hz，1H)，4.20(dd，J=33.1，13.9Hz，2H)，3.77(dd，J=18.0，11.5Hz，2H)，3.57(dd，J=12.8，9.6Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.34-2.95(m，3H)，2.82-2.49(m，2H)，2.26(s，3H)，2.88-1.49(m，8H)，1.57(ddd，J=12.5，8.0，4.5Hz，1H)，1.45-1.37(m，2H)，1.33-1.28(m，2H)，1.14(dt，J=7.4，3.5Hz，2H)，0.96-0.81(m，3H)。LC-MS：m/z447.2(M+H)+
化合物628(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.70(d，J=4.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.08(d，J=4.1Hz，1H)，6.88(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.30(d，J=17.4Hz，1H)，5.58(d，J=10.9Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.53(t，J=14.2Hz，1H)，4.29-4.08(m，3H)，3.76(t，J=6.3Hz，2H)，3.57(dd，J=23.8，17.1Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.31-2.95(m，3H)，2.68(ddd，J=33.7，17.4，11.1Hz，2H)，2.20(d，J=8.0Hz，3H)，1.57(ddd，J=12.5，8.1，4.6Hz，1H)，1.41(d，J=6.3Hz，2H)，1.36-1.25(m，4H)，1.10(s，2H)，0.94-0.74(m，3H)。LC-MS：m/z446.2(M+H)+
化合物441(R)-5-(4-氨基苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)d：6.97-7.10(m，2H)，6.87-6.97(m，J=8.0Hz，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.23(br.s.，0.5H)，3.95-4.18(m，2H)，3.71-3.83(m，2.5H)，3.58(m，0.5H)3.40(s，3H)，3.11-3.27(m，1.5H)，2.88-3.10(m，1H)，2.53-2.82(m，2H)，2.16-2.28(m，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.38-1.47(m，1.5H)，1.33(d，J=6.5Hz，1.5H)，0.98-1.13(m，2H)，0.75-0.93(m，2H)LC-MS：m/z433.5(M+H)+
化合物278(R)-6-环丙基-5-(6-甲氧基萘-2-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.83(d，J=8.3Hz，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.60(s，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.17-7.24(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.05-4.21(m，2.5H)，3.91-4.00(m，3H)，3.69-3.87(m，2.5H)，3.52-3.69(m，0.5H)，3.33-3.46(m，3H)，3.13-3.29(m，1.5H)，2.97-3.11(m，1H)，2.65-2.83(m，1H)，2.60(dd，J=13.1，6.5Hz，1H)，2.17-2.28(m，3H)，1.61-1.74(m，1H)，1.39-1.49(m，1.5H)，1.33(d，J=6.5Hz，1.5H)，0.99-1.17(m，2H)，0.69-0.84(m，2H)LC-MS：m/z499.1(M+H)+
化合物282(R)-6-环丙基-5-(2-氟联苯-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(d，J=8.0Hz，2H)，7.44-7.57(m，3H)，7.37-7.44(m，1H)，7.00-7.10(m，2H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.04-4.32(m，2.5H)，3.69-3.89(m，2.5H)，3.58(t，J=10.8Hz，0.5H)，3.34-3.42(m，3H)，3.12-3.30(m，1.5H)，2.93-3.12(m，1H)，2.64-2.82(m，1H)，2.59(dd，J=13.3，6.5Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.66-1.76(m，1H)，1.41(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.04-1.15(m，2H)，0.87(dt，J=7.5，3.7Hz，2H)LC-MS：m/z513.1(M+H)+
化合物318(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(3-甲基-吡啶基-5-基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ8.79(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40(d，J=0.4Hz，1H)，4.77-4.79(m，0.5H)，4.42(d，J=14.4Hz，1H)，4.22-4.24(m，1.5H)，4.14(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.94(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.68(t，J=6.0Hz，2H)，3.55-3.62(m，0.5H)，3.31-3.33(m，3H)，3.13-3.22(m，1H)，3.00-3.06(m，0.5H)，2.68-2.82(m，1H)，2.58-2.63(m，4H)，2.22(s，3H)，1.47-1.54(m，1H)，1.37(d，J=6.8Hz，1H)，1.26(d，J=11.2Hz，2H)，1.13-1.17(m，2H)，0.91-0.94(m，2H)LC-MS：m/z434.2(M+H)+。
化合物319(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)d8.07(d，J=8.4Hz，2H)，7.52(d，J=8.4Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，3H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.43(s，3H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)LC-MS：m/z497.2(M+H)+
化合物320(一般程序6，步骤G’)
(R)-2-环丙基-2′-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-[3，3′]联吡啶基-5-腈
1H NMR(甲醇-d)δ8.22(dd，J1=2.0Hz，J2=4.8Hz，1H)，7.54(dd，J1=2.0Hz，J2=7.2Hz，1H)，7.07-7.10(m，1H)，4.78(s，0.5H)，4.38-4.45(m，1H)，4.01-4.13(m，2H)，3.88-3.94(m，3.5H)，3.66-3.69(m，2H)，3.55-3.61(m，0.5H)，3.33(s，3H)，3.09-3.25(m，2H)，2.91-2.97(m，0.5H)，2.69-2.78(m，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.12(s，3H)，1.49-1.52(m，1H)，1.40(d，J=6.4Hz，1.3H)，1.28(dd，J1=2.4Hz，J2=6.4Hz，1.7H)，0.99-1.10(m，2H)，0.80-0.83(m，2H)LC-MS：m/z450.2(M+H)+
化合物321(一般程序6，步骤G’)
(R)-5-(3-氰基-4-氟-苯基)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.71(dd，J1=2.0Hz，J2=6.4Hz，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.50(t，J=9.2Hz，1H)，4.77-4.79(m，0.5H)，4.38-4.44(m，1H)，4.05-4.16(m，2H)，3.93(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.67-369(m，2H)，3.57-3.58(m，0.5H)，3.33(s，3H)，3.21-3.28(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，2.96-2.97(m，0.5H)，2.69-2.77(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，2.17(s，3H)，1.50-1.54(m，1H)，1.38(d，J=6.4Hz，1.3H)，1.26(d，J=6.8Hz，1.7H)，1.09-1.10(m，2H)，0.84-0.89(m，2H)LC-MS：m/z462.1(M+H)+
化合物322(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.47(t，J=7.6Hz，1H)，7.38(d，J=8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.15(d，J=7.6Hz，1H)，4.79(s，0.5H)，4.50(s，2H)，4.37-4.45(m，1H)，4.01-4.12(m，2H)，3.93(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.66-3.69(m，2H)，3.55-3.62(m，0.6H)，3.39(s，3H)，3.33(s，3H)，3.04-3.29(m，2H)，2.90-2.97(m，0.5H)，2.59-2.81(m，2H)，2.15(s，3H)，1.62-1.66(m，1H)，1.42(d，J=6.4Hz，1.4H)，1.31(d，J=6.4Hz，1.6H)，1.02-1.09(m，2H)，0.77-0.84(m，2H)LC-MS：m/z463.2(M+H)+
化合物323(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.19(t，J=8.4Hz，1H)，6.95-6.99(m，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，3.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)LC-MS：m/z467.2(M+H)+
化合物324(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.25-7.34(m，2H)，6.75-6.79(m，1H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，3.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)LC-MS：m/z467.2(M+H)+。
化合物325(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-烟腈
1HNMR(甲醇-d)δ7.45(d，J=8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.21(s，1H)，6.96(d，J=8.4Hz，1H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，3.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z472.2(M+H)+。
化合物326(一般程序6，步骤G’)
(R)-N-(4-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-乙酰胺
1H NMR(甲醇-d)δ7.66(d，J=8.8Hz，2H)，7.16(d，J=8.8Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z476.2(M+H)+。
化合物327(一般程序6，步骤G’)
(R)-3-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-苯甲酰胺
1H NMR(甲醇-d)δ7.87(d，J=8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.41(d，J=8.0Hz，1H)4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，3.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.16(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z476.2(M+H)+。
化合物329(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ8.02(d，J=7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.61(d，J=7.6Hz，1H)4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，5H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.16(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z497.1(M+H)+。
化合物330(一般程序6，步骤G’)
(R)-N-(4-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苄基)-甲磺酰胺
1H NMR(甲醇-d)δ7.51(d，J=8.0Hz，2H)，7.22(d，J=8.0Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，3H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，3.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z526.2(M+H)+。
化合物331(一般程序6，步骤G’)
(R)-4-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-N-甲基-苯磺酰胺
1H NMR(甲醇-d)δ7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.43(s，3H)，3.16-3.25(m，1.5H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，4H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z512.2(M+H)+。
化合物332(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-5-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.57-7.59(m，2H)，7.40(s，1H)，7.34-7.37(m，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.45-3.62(m，4.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.88-1.99(m，4H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H).LC-MS：m/z516.2(M+H)+。
化合物333(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.65(d，J=8.4Hz，2H)，7.33(d，J=8.4Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，4.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.88-1.99(m，4H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z516.2(M+H)+。
化合物335(一般程序6，步骤G’)
(R)-N-(3-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苄基)-甲磺酰胺
1H NMR(甲醇-d)δ7.42-7.50(m，2H)，7.26(s，1H)，7.22(d，J=7.2Hz，1H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.31(s，2H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.87(s，3H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H).LC-MS：m/z526.2(M+H)+。
化合物336(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.11(d，J=8.4Hz，2H)，7.01(d，J=8.4Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，3.88-4.12(m，5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.21-1.41(m，4H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)，0.61-0.69(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)。LC-MS：m/z489.2(M+H)+。
化合物337(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-5-(4-丙氧基-苯基)-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.10(d，J=8.8Hz，2H)，7.01(d，J=8.8Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，3.98-4.12(m，4H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.78-1.89(m，2H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，5H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z477.2(M+H)+。
化合物340(一般程序6，步骤G’)
(R)-N-(4-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苄基)-乙酰胺
1H NMR(甲醇-d)δ7.41(d，J=8.0Hz，2H)，7.19(d，J=8.0Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，3H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，2.01(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。LC-MS：m/z490.1(M+H)+。
化合物346(一般程序6，步骤G’)
(R)-5-(4-氟-吡啶基-3-基)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ8.10-8.09(d，J=2.4Hz，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，4.79-4.78(d，J=1.2Hz，0.5H)，4.44-4.41(d，J=14Hz，1H)，4.18-4.01(m，2H)，3.95-3.92(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.68-3.67(d，J=5.6Hz，2H)，3.62-3.56(t，J=11.6Hz，0.5H)，3.33(s，3H)，3.26-3.24(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.01-2.98(m，0.5H)，2.80-2.69(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.19(s，3H)，1.56-1.54(m，1H)，1.39-1.37(d，J=6.4Hz，1H)，1.27-1.26(d，J=6.8Hz，1H)，1.11-1.09(t，J=3.6Hz，2H)，0.89-0.87(m，2H).
LC-MS：m／z438.1(M+H)+。
化合物347(一般程序6，步骤G’)
(R)-5-(4-氰基-苯基)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.87-7.85(d，J=8.4Hz，2H)，7.47-7.45(d，J=8Hz，2H)，4.79(s，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.16-4.05(m，2H)，3.95-3.92(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.69-3.66(t，J=11.6Hz，2H)，3.62-3.55(m，0.5H)，3.33(s，3H)，3.27-3.08(m，2H)，2.99-2.94(m，0.5H)，2.81-2.69(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.16(s，3H)，1.55-1.49(m，1H)，1.39-1.28(m，3H)，1.12-1.09(m，1H)，0.89-0.86(m，2H).LC-MS：m／z444.1(M+H)+。
化合物348(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.53-7.55(m，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，4.79(s，0.5H)，4.42(t，J=14.4Hz，1H)，4.04-4.15(m，4H)，3.93(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.59-3.69(m，2.5H)，3.33(s，3H)，3.20(d，J=4.8Hz，4H)，2.95-3.18(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，2.08(s，3H)，1.40-1.5(m，2.3H)，1.27-1.38(m，1.7H)，1.02-1.09(m，2H)，0.75-0.82(m，2H).LC-MS：m／z463.2(M+H)+。
化合物349(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-烟腈
1H NMR(甲醇-d)d7.60(s，1H)，6.33(s，1H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.21-4.38(m，2H)，3.88-3.95(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.63(s，3H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，1H)，2.97-3.08(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.19(m，2H)，0.78-0.95(m，2H).LC-MS：m／z423.2(M+H)+。
化合物350(一般程序6，步骤G’)
(R)-N-(3-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺
1H NMR(甲醇-d)d7.45-7.48(m，1H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.02(d，J=7.6Hz，1H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.98(s，3H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.16(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H).LC-MS：m／z512.1(M+H)+。
化合物351(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)d4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，2.08(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.12(m，2H)，0.85-0.95(m，2H).LC-MS：m／z438.2(M+H)+。
化合物358(一般程序6，步骤G’)
(R)-5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)7.742(s，1H)，7.499(s，1H)，4.365-7.255(m，5H)，5.410(s，2H)，4.773(s，0.5H)，4.429-4.359(m，1H)，4.109-4.004(m，2H)，3.924-3.891(m，0.5H)，3.683-3.655(m，2H)，3.592-3.535(m，0.5H)，3.328(s，3H)，3.255-3.041(m，2H)，2.954-2.898(m，0.5H)，2.801-2.588(m，2H)，2.260(s，3H)，1.909-1.869(m，1H)，1.375-1.246(m，3H)，1.071(s，2H)，0.90-0.80(m，2H).LC-MS：m／z499.2(M+H)+。
化合物359(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(2-乙基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.40-7.37(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，4.80-4.79(d，J=2.4Hz，0.5H)，4.46-4.38(m，1H)，4.14-4.04(m，2H)，3.95-3.92(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.68-3.63(m，2H)，3.60(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.26-3.06(m，2H)，2.97-2.94(d，J=12Hz，0.5H)，2.80-2.60(m，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.09(s，3H)，1.55-1.50(m，1H)，1.43-1.39(m，1H)，1.32-1.27(m，1H)，1.08-1.03(m，5.5H)0.82-0.80(m，2H).LC-MS：m／z447.2(M+H)+。
化合物362(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(3-二甲氨基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.53(t，J=8.0Hz，1H)，7.27(d，J=8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.02(d，J=7.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.38-4.45(m，1H)，4.03-4.14(m，2H)，3.91-3.95(m，0.5H)，3.65-3.70(m，2H)，3.53-3.62(m，0.5H)，3.34(s，4H)，3.21-3.31(m，1.5H)，3.16(s，7H)，2.96-2.98(m，0.5H)，2.71-2.79(m，1H)，2.62-2.65(m，1H)，2.19(s，3H)，1.61-1.67(m，1H)，1.38-1.40(d，J＝6.4Hz，1.3H)，1.27-1.28(d，J=6.4Hz，1.7H)，1.07-1.09(m，2H)，0.81-0.84(m，2H).LC-MS：m／z462.1(M+H)+。
化合物365(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟腈
1H NMR(甲醇-d)d7.64(s，1H)，7.44(s，1H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，3.88-4.12(m，5.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H).LC-MS：m／z423.1(M+H)+。
化合物366(一般程序6，步骤G’)
(R)-3-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯
1H NMR(甲醇-d)d8.06(d，J=8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.48(d，J=8.0Hz，1H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，3.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.16(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H).LC-MS：m／z477.1(M+H)+。
化合物369(一般程序6，步骤G’)
(R)-2-环丙基-2′-氟-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-[3，3′]联吡啶基-5-腈
1H NMR(甲醇-d)δ8.31-8.30(d，J=4.4Hz，1H)，7.90-7.86(t，J=8.4Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，4.82-4.79(m，0.5H)，4.45-4.37(m，0.5H)，4.20-4.10(m，2H)，3.95-3.92(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.68-3.67(m，2H)，3.62-3.56(t，J=12Hz，0.5H)，3.34-3.33(m，3.5H)，3.18-3.16(d，J=10.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.2(s，3H)，1.52-1.49(m，1H)，1.39-1.38(d，J=2.8Hz，1H)，1.28-1.27(d，J=6.4Hz，1H)，1.13-0.90(m，1H)，0.90-0.88(m，1H).LC-MS：m／z438.2(M+H)+。
化合物372(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(2-羟甲基-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.61-7.59(d，J=7.6Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.10-7.08(d，J=7.2Hz，1H)，4.90(s，0.5H)，4.53-4.34(M，2.5H)，4.22-4.05(m，2.5H)，3.79-3.71(m，2.5H)，3.60-3.54(M，0.5H)，3.48(S，1H)，3.37(S，3H)，3.19-3.14(M，1.5H)，3.03-2.98(m，1H)，2.75-2.66(M，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.11(s，3H)，1.48-1.44(m，2H)，1.31-1.30(d，J=4.8Hz，1.5H)，1.10-1.07(m，2H).LC-MS：m／z449.1(M+H)+。
化合物380(一般程序6，步骤G’)
(R)-N-(4-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺
1H NMR(甲醇-d)d7.36(d，J=8.4Hz，2H)，7.21(d，J=8.4Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.43(s，3H)，3.16-3.25(m，1.5H)，3.03(s，3H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H).LC-MS：m／z512.2(M+H)+。
化合物393(一般程序6，步骤G’)
(R)-4-{5-氰基-2-环丙基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯磺酰胺
1H NMR(甲醇-d)d8.02(d，J=8.4Hz，2H)，7.43(d，J=8.4Hz，2H)，4.75-4.85(m，0.5H)，4.35-4.48(m，3H)，4.05-4.12(m，2H)，3.88-3.97(m，0.5H)，3.65-3.72(m，2H)，3.52-3.62(m，0.5H)，3.34(s，3H)，3.03-3.25(m，2H)，2.87-2.98(m，0.5H)，2.68-2.85(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05-1.09(m，2H)，0.78-0.85(m，2H).LC-MS：m／z498.1(M+H)+。
化合物405(一般程序6，步骤G’)
(R)-6-环丙基-5-(2.3-二氟-苯基)-2-[4-(3-甲氧基-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-烟腈
1H NMR(甲醇-d)δ7.26-7.39(m，2H)，7.07(t，J=6.8Hz，1H)，4.72(s，0.5H)，4.41-4.45(m，1H)，4.07-4.19(m，2H)，3.93(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.66-3.69(m，2H)，3.56-3.62(m，0.5H)，3.33(s，3H)，3.20-3.28(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，2.96-3.02(m，0.5H)，2.60-2.81(m，2H)，2.18(s，3H)，1.55-1.61(m，1H)，1.38(d，J=6.4Hz，1.3H)，1.27(d，J=6.8Hz，1.7H)，1.06-1.1(m，2H)，0.82-0.89(m，2H).LC-MS：m／z455.1(M+H)+。
化合物589
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
它通过化合物527的相同程序获得。
1H NMR(氯仿-d)δ8.70(d，J=5.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.10(d，J=3.8Hz，1H)，6.90(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.32(d，J=17.3Hz，1H)，5.61(d，J=11.3Hz，1H)，4.60-4.76(m，0.5H)，4.34(d，J=12.8Hz，1H)，4.26(d，J=12.8Hz，1H)，4.08(d，J=9.0Hz，0.5H)，3.92(br.s.，2H)，3.78(br.s.，1H)，3.39-3.56(m，1H)，3.23(br.s.，1H)，3.15(d，J=11.8Hz，1H)，3.05(br.s.，1H)，2.61(br.s.，2H)，2.17-2.29(m，3H)，1.55-1.60(m，1H)，1.38-1.47(m，1H)，1.27-1.33(br.s.，1H)，1.12(br.s.，2H)，0.64(br.s.，2H)，0.33-0.54(m，2H)LC-MS：m／z458.3(M+H)+
化合物674
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈
Figure GDA0000481687210003311
步骤1(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-羟基哒嗪-4-基)烟腈
在100℃下，将在二噁烷和水中的(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(200mg，0.42mmol)、5-氯代哒嗪-3-醇(109mg，0.625mmol)、CsF(127mg，0.84mmol)以及Pd(dppf)Cl2(17mg)的混合物加热2小时。将该反应混合物进行浓缩并且将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出120mg的标题化合物。LC-MS：m／z449.2(M+H)+
步骤2(R)-5-(5-氰基-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基三氟甲磺酸酯
将在DCM中的(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-羟基哒嗪-4-基)烟腈(120mg，0.27mmol)、Tf2O(100mg，0.48mmol)和TEA(0.1mL)的溶液搅拌1小时。将该反应混合物用水进行洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出60mg的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：9.41(d，J=1.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.51(d，J=1.8Hz，1H)，4.71(d，J=12.8Hz，1.5H)，4.58(d，J=11.5Hz，1H)，4.14(brs，0.5H)，3.93(br.s.，0.5H)，3.75(br.s.，2.5H)，3.39(s，3H)，3.21-3.36(m，3H)，2.54-2.83(m，2H)，1.86-1.96(m，1H)，1.08-1.28(m，5H)，0.48-0.63(m，4H)。LC-MS：m／z580.7(M+H)+
步骤3(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈(化合物674)
在100℃下，将在i-PrOH和水中的(R)-5-(5-氰基-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基三氟甲磺酸酯(25mg，0.043mmol)、乙烯三氟硼酸钾(12mg，0.083mmol)、TEA(20mg，0.215mmol)以及Pd(dppf)Cl2(3.5mg)的混合物加热2小时。将该反应混合物进行浓缩并且将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出11mg的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ9.21(br.s.，1H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.13(dd，J=17.6，11.0Hz，1H)，6.37(d，J=17.6Hz，1H)，5.79(d，J=11.0Hz，1H)，4.63(d，J=12.8Hz，1.5H)，4.50(d，J=12.3Hz，1H)，4.05-4.18(m，0.5H)，3.90(d，J=11.0Hz，0.5H)，3.63-3.83(m，2.5H)，3.38(s，3H)，3.18-3.33(m，2H)，3.15(br.s.，1H)，2.71-2.64(m，2H)，1.89-1.99(m，1H)，1.29-1.40(m，3H)，1.07(dd，J=7.4，2.9Hz，2H)，0.61-0.44(m，4H)。LC-MS：m／z459.0(M+H)+
化合物675
(R)-5-(5-氰基-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基三氟甲磺酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ：9.41(d，J=1.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.51(d，J=1.8Hz，1H)，4.71(d，J=12.8Hz，1.5H)，4.58(d，J=11.5Hz，1H)，4.14(brs，0.5H)，3.93(br.s.，0.5H)，3.75(br.s.，2.5H)，3.39(s，3H)，3.21-3.36(m，3H)，2.54-2.83(m，2H)，1.86-1.96(m，1H)，1.08-1.28(m，5H)，0.48-0.63(m，4H)。LC-MS：m／z580.7(M+H)+
化合物687
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)哒嗪-3-基三氟甲磺酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ：9.42(br.s.，1H)，7.72(s，1H)，7.52(s，1H)，4.73(d，J=12.8Hz，1.5H)，4.60(d，J=12.0Hz，1H)，4.33(brs，0.5H)，4.05(brs，0.5H)，3.76(br.s.，1H)，3.24-3.40(m，2.5H)，1.89-1.97(m，1H)，1.72(br.s.，1H)，1.29-1.34(m，3H)，0.99-1.20(m，4H)，0.78-0.90(m，2H)，0.41-0.66(m，4H)。LC-MS：m／z563.0(M+H)+
化合物766
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
Figure GDA0000481687210003331
步骤1(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
在室温下，将在TFA(2mL)中的(R)-叔丁基4-(3-氰基-6-环丙基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.2mmol)的搅拌溶液搅拌过夜。当LC-MS显示反应完成时，将该混合物在减压下蒸发并且将残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3、和盐水洗涤。将有机层在减压下蒸发，以给出粗产物，不用进一步纯化而使用该粗产物(70mg)。
步骤2.化合物766
向在CH2Cl2中的搅拌的2-(氧杂环丁-2-基)乙酸(20mg)中添加HATU(72mg，0.19mmol)，随后是DIPEA，将该混合物在室温下搅拌1hr，然后添加(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈(70mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将它用水淬灭，用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和NaHCO3、盐水进行洗涤并且用Na2SO4干燥，蒸发并且通过制备型TLC纯化，以给出产物。
1H NMR(氯仿-d)δ：9.23(br.s.，1H)，7.97(s，1H)，7.61(d，J=1.8Hz，1H)，6.74(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.20(d，J=17.6Hz，1H)，5.76(d，J=10.9Hz，1H)，5.11-5.36(m，1H)，4.48-4.77(m，4H)，4.08(d，J=8.5Hz，0.5H)，3.95(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.75(d，J=11.2Hz，0.5H)，3.32(br.s.，1H)，3.05-3.27(m，2H)，2.98(dd，J=14.8，6.0Hz，1.5H)，2.79-2.90(m，2H)，2.54(d，J=7.9Hz，1H)，2.12-2.26(m，1H)，1.25(dd，J=6.6，3.7Hz，3H)，0.94-1.12(m，2H)，0.51-0.72(m，2H)，0.35-0.49(m，2H)LC-MS：m／z471.6(M+H)+
化合物769
(R，E)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(5-羟基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.27(d，J=2.1Hz，1H)，7.43(d，J=2.1Hz，1H)，6.87(dt，J=14.8，7.3Hz，1H)，6.73(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.26-6.48(m，1H)，6.21(d，J=17.6Hz，1H)，5.77(d，J=10.9Hz，1H)，4.42(d，J=12.9Hz，1H)，4.33(d，J=12.6Hz，1H)，3.89-4.21(m，1H)，3.79(t，J=6.0Hz，2H)，3.38(br.s.，1H)，3.23(d，J=10.0Hz，1H)，3.08(td，J=12.5，2.9Hz，1H)，2.50(q，J=6.2Hz，2H)，2.18-2.29(m，3H)，1.36-1.50(m，2H)，1.15(br.s.，2H)，0.88(dd，J=7.6，3.2Hz，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.51(br.s.，1H)，0.44(br.s.，2H)LC-MS：m／z485.6(M+H)+
化合物768
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.28(d，J=2.1Hz，1H)，7.43(d，J=2.1Hz，1H)，6.74(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.21(d，J=17.9Hz，1H)，5.71-5.86(m，1H)，5.27(quin，J=6.7Hz，1H)，4.64-4.76(m，1H)，4.49-4.63(m，1H)，4.41(d，J=12.6Hz，1H)，4.23-4.37(m，1H)，4.07(d，J=8.2Hz，1H)，3.92(d，J=12.6Hz，1H)，3.69-3.86(m，1H)，3.20-3.36(m，1H)，2.93-3.20(m，3H)，2.74-2.93(m，2H)，2.46-2.66(m，1H)，2.18-2.30(m，3H)，1.78(br.s.，1H)，1.41-1.51(m，2H)，1.33-1.41(m，1H)，1.10-1.20(m，2H)，0.89(dd，J=7.8，3.1Hz，2H)，0.58-0.72(m，1H)，0.53(br.s.，1H)，0.45(d，J=5.6Hz，2H)LC-MS：m／z485.6(M+H)+
化合物767
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.28(s，1H)，7.44(d，J=2.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.74(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.21(d，J=17.6Hz，1H)，5.78(d，J=10.9Hz，1H)，4.37-4.47(m，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.01-4.13(m，1H)，3.83-3.98(m，2H)，3.65-3.83(m，1H)，3.13-3.29(m，2H)，2.98-3.13(m，1H)，2.46-2.68(m，2H)，2.19-2.29(m，3H)，1.84-2.10(m，1H)，1.42-1.55(m，1H)，1.15(br.s.，1H)，0.81-0.95(m，3H)，0.63(br.s.，1H)，0.53(br.s.，1H)，0.32-0.48(m，2H)LC-MS：m／z459.6(M+H)+
化合物749
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.21(d，J=2.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64(d，J=2.1Hz，1H)，7.15(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.39(d，J=17.9Hz，1H)，5.81(d，J=10.9Hz，1H)，4.64(d，J=13.2Hz，1H)，4.52(d，J=12.9Hz，1H)，4.10(d，J＝9.7Hz，1H)，3.85-3.99(m，2H)，3.71-3.83(m，1H)，3.07-3.36(m，3H)，2.42-2.71(m，2H)，1.88-2.02(m，1H)，1.20-1.40(m，3H)，1.01-1.12(m，2H)，0.45-0.78(m，4H)LC-MS：m／z473.3(M+H)+
化合物724
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.22(s，1H)，7.93-8.03(m，1H)，7.61(d，J=1.8Hz，1H)，6.74(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.20(d，J=17.6Hz，1H)，5.76(d，J=10.9Hz，1H)，4.65(d，J=13.2Hz，1H)，4.52(d，J=12.6Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.80-4.02(m，2H)，3.58-3.74(m，1H)，3.45(s，3H)，3.26(d，J=10.3Hz，2H)，3.12(t，J=10.6Hz，1H)，2.11-2.32(m，1H)，1.23-1.30(m，3H)，0.98-1.08(m，2H)，0.41-0.72(m，4H)LC-MS：m／z445.2(M+H)+
化合物723
(R)-叔丁基(6-(5-氰基-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哒嗪-4-基)氨基甲酸酯
在100℃下，将在二噁烷／H2O中的((R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(67mg，0.157mmol)、(6-氯代哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.131mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mg，0.007mmol)以及CsF(40mg，0.216mmol)的混合物搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(30mL)进行稀释并过滤。将滤液在EtOAc(30mL)与水(10mL)之间进行分配，将有机层用水(10mL)、盐水进行洗涤，并且用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出20mg的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ：9.08(s，1H)，8.29(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(br.s.，1H)，4.64(d，J=12.9Hz，1H)，4.52(d，J=12.3Hz，1H)，4.08(d，J=8.5Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.66-3.84(m，1H)，3.25(m，3H)，2.50-2.61(m，2H)，1.56(s，9H)，1.21-1.28(m，3H)，1.07(s，2H)，0.41-0.80(m，4H)LC-MS：m／z534.3(M+H)+
化合物716
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61(d，J=2.1Hz，1H)，6.74(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.20(d，J=17.6Hz，1H)，5.71-5.84(m，1H)，4.64(d，J=12.9Hz，1H)，4.51(d，J=12.6Hz，1H)，4.01-4.16(m，1H)，3.92(s，2H)，3.65-3.83(m，1H)，3.05-3.25(d，J=11.2Hz，2H)，2.50-2.68(m，2H)，2.12-2.30(m，1H)，1.19-1.27(m，3H)，1.00-1.11(m，2H)，0.39-0.62(m，1H)LC-MS：m／z445.2(M+H)+
化合物715
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.20(s，1H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.11(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.36(d，J=17.9Hz，1H)，5.77(d，J=11.2Hz，1H)，4.64(d，J＝12.9Hz，1H)，4.50(d，J=12.6Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.80-4.12(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.44(s，3H)，3.26(dd，J=13.2，3.5Hz，1H)，3.07-3.18(m，1H)，1.87-2.04(m，1H)，1.19-1.29(m，3H)，1.06(dd，J=7.9，2.9Hz，2H)，0.47-0.65(m，4H)LC-MS：m／z445.2(M+H)+
化合物696
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.23(d，J=2.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.63(d，J=2.1Hz，1H)，6.75(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.21(d，J=17.6Hz，1H)，5.78(d，J=10.9Hz，1H)，4.66(d，J=12.9Hz，2.5H)，3.98-4.54(m，1H)，3.51-3.88(m，1H)，3.00-3.45(m，1H)，2.16-2.28(m，1H)，1.72(s，1H)，1.17-1.30(m，3H)，0.95-1.11(m，4H)，0.77-0.87(m，2H)，0.39-0.64(m，1H)LC-MS：m／z441.2(M+H)+
化合物686
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈
在100℃下，将在二噁烷／H2O中的(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(100mg，0.235mmol)、5-氯-3-乙烯基哒嗪(30mg，0.213mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.011mmol)以及CsF(98mg，0.640mmol)的混合物搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(30mL)进行稀释并过滤。将滤液在EtOAc(30mL)与水(10mL)之间进行分配，将有机层用水(10mL)、盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出25mg的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ：9.21(d，J=2.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64(d，J=2.1Hz，1H)，7.15(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.39(d，J=17.9Hz，1H)，5.81(d，J=10.9Hz，1H)，4.64(d，J=13.2Hz，1H)，4.52(d，J=12.9Hz，1H)，4.10(d，J＝9.7Hz，1H)，3.87-4.01(m，2H)，3.71-3.87(m，1H)，3.07-3.36(m，3H)，2.46-2.70(m，2H)，1.81-2.03(m，1H)，1.20-1.34(m，3H)，1.03-1.13(m，2H)，0.60-0.69(m，1H)，0.46-0.57(m，4H)LC-MS：m／z445.2(M+H)+
化合物671
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-羟基哒嗪-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：12.36(br.s.，1H)，7.95(d，J=2.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.00(d，J=2.0Hz，1H)，4.63(d，J=13.1Hz，1H)，4.50(d，J=12.8Hz，1H)，4.01-4.19(m，1H)，3.89-3.98(m，2H)，3.60-3.85(m，1H)，3.01-3.29(m，3H)，2.60(dd，J=11.8，6.0Hz，2H)，1.87-2.05(m，1H)，1.14-1.26(m，3H)，0.31-1.14(m，4H)。LC-MS：m／z435.2(M+H)+
化合物673
(R)-6′-氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-2′，5-二腈
在230℃下，将在NMP(2mL)中的(R)-2′，6′-二氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈(40mg，0.084mmol)、CuCN(15mg，0.169mmol)、CuI(1mg)的混合物搅拌2小时。在冷却至室温以后，将该混合物在EtOAc(30mL)与水(10mL)之间进行分配，将有机层用水(10mL)、盐水进行洗涤，并且用Na2SO4干燥，浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出20mg的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.72(d，J=1.0Hz，1H)，7.59-7.66(m，2H)，4.91(s，0.5H)，4.54(d，J=10.3Hz，0.5H)，4.24-4.48(m，2.5H)，3.69-3.79(m，2H)，3.51-3.62(m，0.5H)，3.33-3.44(m，4H)，3.18-3.29(m，1.5H)，3.10-3.25(m，1.5H)，2.63-2.82(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，1.82-1.95(m，1H)，1.36(d，J=6.5Hz，1H)，1.23-1.28(m，4H)，1.04-1.15(m，2H)LC-MS：m／z465.2(M+H)+
化合物672
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-2′，5-二腈
Figure GDA0000481687210003392
在100℃下，将在二噁烷／H2O中的(R)-6′-氯-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-2′，5-二腈(10mg，0.0215mmol)、乙烯三氟硼酸钾(5mg，0.032mmol)、Pd(dppf)Cl2(1mg，0.001mmol)以及CsF(10mg，0.064mmol)的混合物搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(30mL)进行稀释并过滤。将滤液在EtOAc(30mL)与水(10mL)之间进行分配，将有机层用水(10mL)、盐水进行洗涤，并且用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出5mg的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.63(s，2H)，7.52-7.59(m，1H)，6.86(dd，J=17.4，10.7Hz，1H)，6.42(d，J=17.6Hz，1H)，5.71(d，J=10.8Hz，1H)，4.92(s，0.5H)，4.54(d，J=9.5Hz，0.5H)，4.25-4.46(m，2.5H)，3.71-3.86(m，3.5H)，3.35-3.42(m，3.5H)，3.03-3.29(m，1.5H)，2.63-2.82(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)，1.34-1.40(m，2H)，1.20-1.26(m，3H)，1.00-1.11(m，2H)。LC-MS：m／z457.2(M+H)+
化合物653
(R)-2-环丙基-2′-(3-羟基丙-1-烯-2-基)-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3,4′-联吡啶]-5-腈
Figure GDA0000481687210003401
步骤1(R)-2-环丙基-2′-羟基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈
在100℃下，将在二噁烷和水中的(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(100mg，0.22mmol)、4-溴比啶-2-醇(38mg，0.22mmol)、CsF(66mg，0.44mmol)以及Pd(dppf)Cl2(5mg)的混合物加热0.5小时。将该反应混合物进行浓缩并且将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出52mg的标题化合物。LC-MS：m／z422.1(M+H)+
步骤2(R)-5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-2′-基三氟甲磺酸酯
将在DCM(5ml)中的(R)-2-环丙基-2′-羟基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈(100mg，0.24mmol)、Tf2O(40mg)和TEA(1滴)的溶液搅拌1小时。将该反应混合物用水进行洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC进行纯化，以给出60mg的标题化合物。LC-MS：m／z554.1(M+H)+
步骤3(R)-2-环丙基-2′-(3-羟基丙-1-烯-2-基)-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-5-腈化合物653
在100℃下，将在DMF(10mL)中的(R)-5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-2′-基三氟甲磺酸酯(150mg，0.27mmol)、丙-2-烯-1-醇(31mg，0.54mmol)、TEA(30mg，0.30mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.0675mmol)、以及Dppf(72mg，0.13mmol)的混合物加热2小时。将该反应混合物用DCM进行稀释并且用水和盐水进行洗涤，干燥并浓缩，并且将残余物通过制备型TLC和制备型HPLC进行纯化，以给出16mg的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ8.62(d，J=5.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31(dd，J=5.0，1.3Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.60(s，1H)，4.92(brs，0.5H)，4.65(s，2H)，4.54(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.20-4.46(m，2.5H)，3.68-3.88(m，2.5H)，3.49-3.65(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.33(d，J=13.3Hz，1H)，3.01-3.27(m，1.5H)，2.64-2.85(m，1H)，2.51-2.64(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，1.39(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.25-1.36(m，1.5H)，1.17-1.25(m，2H)，0.95-1.09(m，2H)。LC-MS：m／z462.1(M+H)+
化合物765
6-环丙基-2-((R)-3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.00(s，1H)，8.09-8.21(m，1H)，7.80-7.91(m，1H)，7.53-7.66(m，1H)，7.00-7.13(m，1H)，6.51(d，J=17.6Hz，1H)，5.85(d，J=11.2Hz，1H)，4.71(d，J=10.0Hz，0.5H)，4.47(d，J=10.3Hz，0.5H)，4.40(d，J=13.5Hz，1H)，4.23-4.35(m，1H)，3.85(d，J=13.5Hz，0.5H)，3.71-3.81(m，2H)，3.59(d，J=10.3Hz，0.5H)，3.46-3.55(m，0.5H)，3.40(d，J=5.0Hz，3H)，3.05-3.14(m，2H)，3.02(d，J=9.7Hz，1H)，2.55-2.83(m，3H)，2.28-2.44(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.04-2.10(m，3H)，1.02-1.12(m，6H)，0.84-0.95(m，2H)，0.72-0.81(m，1H)，0.59-0.70(m，1H)LC-MS：m／z525.6(M+H)+
化合物760
2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.70(d，J=4.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.09(d，J=3.5Hz，1H)，6.90(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.32(d，J=17.3Hz，1H)，5.60(d，J=10.9Hz，1H)，5.22-5.34(m，1H)，4.65-4.77(m，1H)，4.52-4.63(m，1H)，4.22-4.41(m，2H)，4.09(d，J=8.2Hz，1H)，3.91(br.s.，1H)，3.38(s，1H)，3.14(br.s.，1H)，2.94-3.09(m，2H)，2.68-2.94(m，3H)，2.49-2.63(m，1H)，2.14-2.28(m，3H)，1.27(s，1H)，1.12(br.s.，2H)，0.88(dd，J=7.6，2.9Hz，2H)，0.62(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.34-0.51(m，2H)LC-MS：m／z484.7(M+H)+
化合物761
2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-(2-((S)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.70(d，J=4.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.09(d，J=3.5Hz，1H)，6.90(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.32(d，J=17.3Hz，1H)，5.60(d，J=10.9Hz，1H)，5.22-5.34(m，1H)，4.65-4.77(m，1H)，4.52-4.63(m，1H)，4.22-4.41(m，2H)，4.09(d，J=8.2Hz，1H)，3.91(br.s.，1H)，3.38(s，1H)，3.14(br.s.，1H)，2.94-3.09(m，2H)，2.68-2.94(m，3H)，2.49-2.63(m，1H)，2.14-2.28(m，3H)，1.27(s，1H)，1.12(br.s.，2H)，0.88(dd，J=7.6，2.9Hz，2H)，0.62(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.34-0.51(m，2H)LC-MS：m／z484.7(M+H)+
化合物664
(R)-2-环丙基-6-(4-(1-羟基环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3.4′-联比啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.64(d，J=5.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.40(s，1H)，7.24(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.88(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.27(d，J=17.6Hz，1H)，5.57(d，J=11.3Hz，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.50(d，J=11.8Hz，1H)，4.39(d，J=12.8Hz，1H)，4.32(d，J=11.5Hz，1H)，3.32(dd，J=13.1，2.8Hz，1H)，3.21-3.66(m，2H)，1.99-2.07(m，1H)，1.30-1.50(m，3H)，1.21(dt，J=7.2，3.5Hz，2H)，1.11-1.17(m，1H)，0.91-1.09(m，5H)。LC-MS：m／z430.2(M+H)+
化合物739
(R)-甲基4-(4-(2′-氯-5-氰基-2-环丙基-3，4′-联吡啶-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ：8.48(d，J=5.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(d，J=4.4Hz，1H)，4.59(d，J=12.3Hz，1H)，4.46(d，J=12.0Hz，1H)，4.06(br.s.，1H)，3.81-3.94(m，1H)，3.72(s，3H)，3.06-3.36(m，1.5H)，2.84(br.s.，1.5H)，2.71(d，J=7.9Hz，3H)，2.50-2.66(m，1H)，1.91-2.07(m，1H)，1.33(br.s.，1H)，1.27(br.s.，1H)，1.14-1.25(m，2H)，1.05(dd，J=7.5，3.4Hz，2H)，0.61(br.s.，1H)，0.54(br.s.，1H)，0.45(d，J=4.1Hz，2H)。LC-MS：m／z494.2(M+H)+
化合物738
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.55-8.78(m，1H)，7.66(s，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.17-7.26(m，1H)，6.88(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.29(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(d，J=10.9Hz，1H)，4.56(d，J=12.9Hz，1H)，4.43(d，J=12.9Hz，1H)，4.22(br.s.，1H)，4.18(br.s.，1H)，4.01(br.s.，0.5H)，3.68(br.s.，1.5H)，3.34-3.53(m，1H)，3.24(d，J=10.9Hz，1H)，3.09(t，J=11.3Hz，1H)，2.00-2.07(m，1H)，1.32(br.s.，1H)，1.27(br.s.，1H)，1.21(br.s.，2H)，1.02(br.s.，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.48(br.s.，1H)。LC-MS：m／z430.2(M+H)+
化合物747
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(4-甲氧基丁酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联比啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.67(d，J=4.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.46(br.s.，1H)，7.31(br.s.，1H)，6.95(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.38(d，J=17.3Hz，1H)，5.66(d，J=10.6Hz，1H)，4.58(d，J=12.9Hz，1H)，4.46(d，J=12.3Hz，1H)，3.70-4.12(br.s.，2H)，3.46(br.s.，2H)，3.36(s，3H)，3.23(br.s.，1H)，3.11(br.s.，1H)，2.49(br.s.，2H)，1.89-2.14(m，4H)，1.27-1.31(m，1H)，1.18-1.25(m，2H)，1.00-1.08(m，2H)，0.59(d，J=15.6Hz，2H)，0.47(d，J=5.0Hz，2H)。LC-MS：m／z472.5(M+H)+
化合物753
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(4-羟基丁酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.64(d，J=5.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39(s，1H)，7.18-7.27(m，1H)，6.87(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.28(d，J=17.6Hz，1H)，5.57(d，J=10.9Hz，1H)，4.55(d，J=12.9Hz，1H)，4.42(d，J=12.6Hz，1H)，4.09(d，J=7.9Hz，0.5H)，3.86(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.73(br.s.，2H)，3.05-3.32(m，2H)，2.97(s，1H)，2.89(s，1H)，2.57(br.s.，3H)，2.00-2.08(m，1H)，1.91-1.98(m，2H)，1.28(d，J=17.3Hz，1H)，1.21(br.s.，2H)，1.01(dd，J=7.6，3.2Hz，2H)，0.61(br.s.，1H)，0.54(br.s.，1H)，0.30-0.50(m，2H)。LC-MS：m／z458.6(M+H)+
化合物726
(R)-2-环丙基-6-(3-异丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联比啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.64(d，J=5.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.37(s，1H)，7.22(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.87(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.21-6.33(m，1H)，5.50-5.60(m，1H)，4.54-4.71(m，1H)，4.33-4.49(m，1.5H)，4.02-4.22(m，2H)，3.87(d，J=13.8Hz，0.5H)，3.33-3.50(m，4H)，3.03-3.23(m，2.5H)，2.21(d，J=7.6Hz，0.5H)，1.96-2.16(m，2H)，1.11-1.24(m，2H)，0.94-1.11(m，5H)，0.84-0.92(m，3H)。LC-MS：m／z446.1(M+H)+
化合物721
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.66(d，J=5.0Hz，1H)，7.64(d，J=2.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.25(dd，J=5.1，1.6Hz，1H)，6.89(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.23-6.35(m，1H)，5.55-5.63(m，1H)，4.58-4.74(m，1.5H)，4.38-4.50(m，1.5H)，3.87-4.00(m，2H)，3.78(d，J=13.8Hz，1H)，3.39-3.55(m，1H)，3.05-3.24(m，2H)，2.56-2.66(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，1.25-1.33(m，6H)，0.84-0.95(m，4H)LC-MS：m／z446.1(M+H)+
化合物719
(R)-5-(2-氨基-6-乙烯基嘧啶-4-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure GDA0000481687210003451
步骤1(R)-5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure GDA0000481687210003452
在氮气氛下，向在二甲氧基乙烷(5mL)与2M碳酸钠水溶液(0.8mL)的混合物中的4，6-二氯嘧啶-2-胺(270mg，0.58mmol)的溶液中添加(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(100mg，0.22mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(20mg，0.1当量)，并且将该混合物在100℃下加热2小时。在冷却至环境温度后，在减压下蒸发分离的有机层。将残余物吸收进乙酸乙酯中，轮流用10％碳酸钾水溶液和盐水进行洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物在硅胶上层析，用石油醚中的5％-20％乙酸乙酯洗脱，以给出(R)-5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(140mg粗品)。LC-MS：m／z468.2(M+H)+
步骤2：化合物719
(R)-5-(2-氨基-6-乙烯基嘧啶-4-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
将以上的(R)-5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(60mg，0.13mmol)(60mg，0.13mmol)、乙烯氟硼酸钾(25mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)4(3mg，0.1当量)、以及CsF(40mg，0.26mmol)的混合物悬浮于5mL的二噁烷和1mL的水中，将生成的混合物回流1h。在反应完成以后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，并且将残余物通过柱色谱法进行纯化，以给出40mg呈黄色固体的标题化合物。(70％收率)LC-MS：m／z460.2(M+H)+
1H NMR(氯仿-d)δ：7.92(s，1H)，6.87(s，1H)，6.65(dd，J=17.3，10.6Hz，1H)，6.39(d，J=17.5Hz，1H)，5.69(d，J=10.7Hz，1H)，5.44(br.s.，2H)，4.61(d，J=13.2Hz，1H)，4.48(d，J=12.1Hz，1H)，4.07(d，J=7.5Hz，1H)，3.87-3.98(m，2H)，3.63-3.84(m，2H)，3.17-3.31(m，2H)，3.00-3.17(m，1H)，2.50-2.66(m，2H)，2.30-2.45(m，1H)，1.17-1.28(m，3H)，0.97-1.13(m，2H)，0.61(br.s.，1H)，0.54(br.s.，1H)，0.46(br.s.，2H)。LC-MS：m／z460.2(M+H)+
化合物663
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.19-9.32(m，1H)，8.01(s，1H)，7.46-7.59(m，1H)，6.82(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.51-6.63(m，1H)，5.80(d，J=11.3Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.66(d，J=13.1Hz，1H)，4.53(d，J=12.8Hz，1H)，4.08(d，J=9.8Hz，1H)，3.88-3.97(m，2H)，3.67-3.82(m，2H)，3.32(br.s.，1H)，3.20-3.29(m，2H)，3.02-3.20(m，2H)，2.49-2.66(m，2H)，2.34-2.45(m，1H)，1.22-1.29(m，3H)，1.02-1.10(m，2H)，0.63(d，J=7.8Hz，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.47(br.s.，2H)。LC-MS：m／z445.2(M+H)+
化合物701
(R)-5-(2-氨基-6-(2-氨乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.97-8.12(m，1H)，7.51(br.s.，1H)，6.21(br.s.，2H)，4.71(d，J=12.8Hz，1H)，4.57(d，J=11.0Hz，1H)，4.06(s，1H)，3.52(br.s.，3H)，3.31(br.s.，3H)，3.22(br.s.，2H)，2.38(br.s.，1H)，1.71(br.s.，1H)，1.19-1.28(m，3H)，0.96-1.14(m，4H)，0.75-0.87(m，2H)，0.62(br.s.，1H)，0.51(br.s.，2H)，0.38-0.48(m，1H)。LC-MS：m／z473.3(M+H)+
化合物759
(R)-5-(2-氨基-6-乙烯基嘧啶-4-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-环丙基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：7.95(s，1H)，6.88(s，1H)，6.66(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.47(d，J=17.6Hz，1H)，5.71(d，J=11.2Hz，1H)，5.27(br.s.，2H)，4.64(d，J=13.2Hz，2H)，4.50(d，J=12.6Hz，2H)，4.16(br.s.，3H)，4.01(br.s.，1H)，3.90(br.s.，1H)，3.65(d，J=17.0Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.18-3.32(m，2H)，3.02-3.18(m，1H)，2.32-2.47(m，1H)，1.18-1.32(m，3H)，1.00-1.11(m，2H)，0.63(br.s.，2H)，0.46(br.s.，2H)LC-MS：m／z460.2(M+H)+
化合物727
(R)-5-(1-丙烯酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：7.51(br.s.，1H)，6.66(dd，J=16.7，10.6Hz，1H)，6.35(d，J=16.7Hz，1H)，5.88(br.s.，1H)，5.66-5.83(m，1H)，4.44(d，J=12.6Hz，1H)，4.25-4.38(m，2H)，4.19(br.s.，1H)，3.98-4.10(m，1H)，3.91(br.s.，2H)，3.84(br.s.，1H)，3.60-3.79(m，3H)，3.08-3.25(m，2H)，2.89-3.08(m，1H)，2.47-2.65(m，2H)，2.40(br.s.，2H)，2.01-2.08(m，1H)，1.27(br.s.，1H)，1.14(br.s.，2H)，0.98-1.10(m，2H)，0.62(br.s.，1H)，0.53(br.s.，1H)，0.34-0.50(m，2H)。LC-MS：m／z476.6(M+H)+
化合物728
(R)-5-(1-丙烯酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：7.44-7.56(m，1H)，6.49-6.74(m，1H)，6.35(d，J=16.7Hz，1H)，5.88(br.s.，1H)，5.67-5.82(m，1H)，4.46(d，J=12.9Hz，1H)，4.25-4.39(m，2H)，4.07-4.23(m，3H)，3.98(d，J=8.5Hz，1H)，3.84(t，J=5.1Hz，1H)，3.73(t，J=5.4Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.10-3.21(m，1H)，3.02(t，J=11.9Hz，1H)，2.39(br.s.，2H)，2.00-2.16(m，1H)，1.69(br.s.，1H)，1.30-1.37(m，1H)，1.14(br.s.，2H)，0.97-1.09(m，2H)，0.64(br.s.，1H)，0.51(br.s.，1H)，0.45(br.s.，1H)。LC-MS：m／z476.6(M+H)+
化合物680
(R)-5-(1-丙烯酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：6.65(d，J=10.0Hz，1H)，6.36(d，J=16.8Hz，1H)，5.65-5.84(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.25-4.38(m，0.5H)，4.01-4.25(m，4H)，3.87-4.01(m，1H)，3.67-3.86(m，4H)，3.39(s，3H)，3.09-3.22(m，1H)，2.95-3.09(m，1H)，2.54-2.71(m，2H)，2.36-2.48(m，5H)，2.03(br.s.，1H)，1.20-1.35(m，4H)，0.84-1.08(m，4H)。LC-MS：m／z478.6(M+H)+
化合物745
(R)-5-(1-丙烯酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：6.67(dd，J=16.3，10.4Hz，1H)，6.36(d，J=16.1Hz，1H)，5.65-5.85(m，2H)，4.13-4.34(m，3H)，4.03-4.11(m，1H)，3.95(d，J=18.8Hz，1H)，3.78-3.89(m，1H)，3.62-3.78(m，4H)，3.38(s，3H)，3.27(br.s.，1H)，3.10(br.s.，1H)，2.98(br.s.，1H)，2.36-2.47(m，5H)，1.96-2.08(m，1H)，1.23-1.39(m，3H)，0.81-1.07(m，4H)，0.60(br.s.，1H)，0.52(br.s.，1H)，0.43(br.s.，2H)。LC-MS：m／z504.6(M+H)+
化合物755
(R)-5-(1-丙烯酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：6.67(dd，J=16.7，10.9Hz，1H)，6.36(d，J=16.7Hz，1H)，5.64-5.85(m，1H)，4.10-4.38(m，3H)，4.04(br.s.，1H)，3.98(br.s.，1H)，3.91(br.s.，2H)，3.61-3.83(m，3H)，3.04-3.34(m，2H)，2.59(br.s.，1H)，2.52(d，J=10.3Hz，1H)，2.37-2.48(m，5H)，2.06(br.s.，1H)，1.34-1.50(m，1H)，1.16(br.s.，1H)，0.93-1.10(m，3H)，0.62(br.s.，1H)，0.27-0.56(m，3H)LC-MS：m／z490.6(M+H)+
化合物762
(R)-1′-丙烯酰基-2-环丙基-6-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，3′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：6.36(d，J=16.7Hz，1H)，5.68-5.98(m，2H)，4.33(d，J=11.7Hz，1H)，4.22(d，J=13.2Hz，2H)，4.04(br.s.，1H)，3.92(t，J=5.0Hz，3H)，3.64-3.78(m，2H)，3.47(d，J=7.9Hz，1H)，2.96-3.09(m，2H)，2.52-2.65(m，2H)，2.38-2.48(m，5H)，2.04(br.s.，2H)，0.95-1.07(m，6H)，0.83-0.95(m，4H)LC-MS：m／z492.6(M+H)+
化合物649
2-环丙基-6-((3R)-3-甲基-4-(2-(氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.60(m，1H)，7.64(s，1H)，7.37(s，1H)，7.19-7.27(m，1H)，6.88(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.28(d，J=17.6Hz，1H)，5.57(d，J=11.0Hz，1H)，5.17-5.42(m，1H)，4.89(m，0.5H)，4.73(q，J=7.0Hz，1H)，4.46-4.62(m，1.5H)，4.34(m，2H)，4.28(d，J=13.3Hz，0.5H)，3.85(t，J=13.3Hz，0.5H)，3.50-3.67(m，0.5H)，3.21-3.32(m，1H)，2.99-3.20(m，1.5H)，2.76-2.94(m，3H)，2.46-2.60(m，1H)，1.87-2.09(m，1H)，1.24-1.32(m，3H)，1.14-1.23(m，2H)，0.93-1.10(m，3H)。LC-MS：m／z444.0(M+H)+
化合物648
2-环丙基-6-((R)-3-甲基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.65(d，J=5.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.38(s，1H)，7.13-7.27(m，1H)，6.88(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.13-6.40(m，1H)，5.56(d，J=11.5Hz，1H)，5.18-5.34(m，1H)，4.81-5.03(m，0.5H)，4.65-4.79(m，1H)，4.48-4.65(m，1.5H)，4.30-4.42(m，2H)，4.26(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.86(d，J=13.3Hz，0.5H)，3.49-3.66(m，0.5H)，3.23-3.40(m，1H)，3.01-3.20(m，1.5H)，2.71-3.01(m，3H)，2.37-2.64(m，1H)，1.90-2.10(m，1H)，1.24-1.34(m，3H)，1.13-1.24(m，2H)，0.93-1.09(m，2H)LC-MS：m／z444.0(M+H)+
化合物654
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.70(d，J=4.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J=4.8Hz，1H)，6.88(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.30(d，J=17.3Hz，1H)，5.58(d，J＝11.3Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.07-4.26(m，2.5H)，3.93(br.s.，2H)，3.66-3.79(m，0.5H)，3.58(t，J=11.0Hz，0.5H)，3.46(br.s.，1H)，3.13-3.29(m，1.5H)，2.95-3.13(m，1H)，2.47-2.75(m，2H)，2.22(s，3H)，1.74(br.s.，1H)，1.50-1.63(m，1H)，1.37-1.46(m，1.5H)，1.33(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.01-1.14(m，2H)，0.79-0.95(m，2H)。LC-MS：m／z431.5(M+H)+
化合物655
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，8-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：7.94-8.05(m，1H)，7.69(d，J=1.3Hz，1H)，7.60(d，J=3.5Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.14(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.55(dd，J=17.6，1.8Hz，1H)，5.81(d，J=11.0Hz，1H)，4.60(d，J=13.1Hz，1.5H)，4.48(d，J=13.1Hz，1H)，4.13(d，J=6.0Hz，0.5H)，3.86-3.99(m，2H)，3.82(br.s.，1.5H)，3.28(br.s.，1.5H)，3.15(dd，J=15.7，8.2Hz，2H)，2.56-2.68(m，2H)，1.13-1.23(m，2H)，0.80-0.97(m，3H)，0.68(br.s.，1H)，0.59(br.s.，1H)，0.51(br.s.，2H)。LC-MS：m／z495.1(M+H)+
化合物650
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.20(d，J=11.0Hz，1H)，8.14(d，J=8.5Hz，1H)，7.96-8.04(m，1H)，7.68(dd，J=4.4，2.9Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.06-7.23(m，1H)，6.86(d，J=17.1Hz，1H)，5.94(d，J=10.5Hz，1H)，4.62-4.80(m，1.5H)，4.43-4.54(m，1.5H)，3.87-4.03(m，2H)，3.73-3.86(m，1H)，2.91-3.31(m，3H)，2.54-2.67(m，2H)，2.09-2.25(m，1H)，1.54(td，J=8.0，4.1Hz，1H)，1.11(dd，J=13.7，6.4Hz，4H)，0.79-0.94(m，6H)。LC-MS：m／z497.3(M+H)+
化合物652
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.17(d，J=3.3Hz，1H)，8.08(d，J=8.5Hz，1H)，7.97(dd，J=8.4，7.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.52(d，J=7.0Hz，1H)，7.08(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，6.74-6.90(m，1H)，5.89(dd，J=10.5，1.5Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.57(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.28-4.47(m，2H)，4.21(br.s.，0.5H)，3.94(s，2H)，3.71-3.84(m，0.5H)，3.50-3.68(m，0.5H)，3.29-3.44(m，1H)，3.06-3.26(m，2H)，2.49-2.78(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.45(t，J=7.2Hz，1H)，1.35(t，J=6.4Hz，2H)，1.14-1.22(m，2H)，0.83-0.98(m，2H)LC-MS：m／z469.2(M+H)+
化合物651
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.08(d，J=8.3Hz，1H)，7.97(td，J=7.8，1.3Hz，1H)，7.69(d，J=1.5Hz，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.09(dd，J=17.1，10.5Hz，1H)，6.82(d，J=17.1Hz，1H)，5.90(dd，J=10.7，1.6Hz，1H)，4.61(dd，J=13.1，7.3Hz，1H)，4.41-4.55(m，1H)，4.12(d，J=6.5Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.67-3.82(m，1H)，3.10-3.40(m，3H)，2.49-2.68(m，2H)，1.56(td，J=8.1，4.1Hz，1H)，1.32-1.41(m，1H)，1.14-1.24(m，2H)，0.84-0.95(m，2H)，0.51-0.69(m，4H)LC-MS：m／z495.2(M+H)+
化合物657
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.00(s，1H)，8.08-8.18(m，1H)，7.79-7.90(m，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.07(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.51(d，J=17.6Hz，1H)，5.84(d，J=11.0Hz，1H)，4.51(d，J=13.1Hz，1H)，4.40(d，J=12.8Hz，1H)，4.13(q，J=7.0Hz，1.5H)，3.86-3.99(m，2.5H)，3.76(d，J=19.8Hz，2H)，3.37(d，J=7.8Hz，1H)，3.22-3.33(m，1H)，3.17(d，J=12.3Hz，1H)，3.09(br.s.，1H)，2.55-2.69(m，2H)，1.58-1.69(m，1H)，1.17-1.37(m，3H)，1.08(br.s.，2H)，0.83(br.s.，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.48(d，J=5.8Hz，3H).LC-MS：m／z495.1(M+H)+
化合物740
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：10.15(br.s.，1H)，7.69-7.87(m，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.23(s，1H)，6.97(dd，J=17.3，11.2Hz，1H)，6.43(d，J=3.2Hz，1H)，6.28(d，J=17.3Hz，1H)，5.56(d，J=10.9Hz，1H)，4.58(d，J=12.9Hz，1H)，4.45(d，J=12.6Hz，1H)，4.12(d，J=8.5Hz，1H)，3.94(br.s.，2H)，3.63-3.87(m，2H)，3.13-3.27(m，2H)，2.54-2.69(m，2H)，1.95-2.02(m，1H)，1.54-1.74(m，1H)，1.22(br.s.，2H)，0.97(dd，J=7.6，3.5Hz，2H)，0.67(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.50(br.s.，2H)LC-MS：m／z483.6(M+H)+
化合物735
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-5-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.53(s，1H)，8.54(d，J=3.2Hz，1H)，7.88-8.00(m，1H)，7.79(d，J=8.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.09(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.41(d，J=17.6Hz，1H)，5.81(d，J=11.2Hz，1H)，4.59(d，J=13.2Hz，1H)，4.47(d，J=12.6Hz，1H)，4.1-4.2(m，0.5H)，3.93(br.s.，2H)，3.82(m，1.5H)，3.44(m，1H)，3.05-3.35(m，3H)，2.54-2.70(m，2H)，1.47-1.64(m，2H)，1.13-1.23(m，2H)，0.90-0.96(m，2H)，0.68(br.s.，1H)，0.58(br.s.，1H)，0.51(br.s.，2H)LC-MS：m／z495.2(M+H)+
化合物744
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-6-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，7.21(s，1H)，6.99(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.41(d，J=17.3Hz，1H)，5.58-5.73(m，1H)，4.60(d，J=13.2Hz，1H)，4.48(d，J=12.6Hz，1H)，4.20(s，3H)，4.11(d，J=8.8Hz，1H)，3.93(br.s.，2H)，3.65-3.85(m，1H)，3.44(br.s.，1H)，3.18-3.36(m，2H)，3.13(d，J=10.0Hz，1H)，2.46-2.70(m，2H)，1.88-2.01(m，1H)，1.31-1.42(m，1H)，1.24(dt，J=7.0，3.5Hz，2H)，0.93-1.04(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.32-0.53(m，2H)LC-MS：m／z498.2(M+H)+
化合物670
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹唑啉-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.09(d，J=8.3Hz，1H)，7.86-7.97(m，2H)，7.82(d，J=8.0Hz，1H)，7.58(td，J=7.7，1.0Hz，1H)，7.09(dd，J=17.2，10.4Hz，1H)，6.82(dd，J=17.3，1.8Hz，1H)，5.76-5.93(m，1H)，4.65(d，J=13.1Hz，1H)，4.52(d，J=12.8Hz，1H)，4.11(d，J=9.3Hz，0.5H)，3.93(br.s.，2H)，3.7-3.85(m，1.5H)，3.48(br.s.，1H)，3.26(d，J=13.1Hz，2H)，3.17(m，1H)，2.52-2.68(m，2H)，1.88(br.s.，1H)，1.66-1.80(m，1H)，0.81-0.99(m，4H)，0.62-0.79(m，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.50(d，J=5.8Hz，2H)LC-MS：m／z495.2(M+H)+
化合物669
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-乙烯基喹唑啉-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.08(d，J=8.5Hz，1H)，7.87-7.97(m，2H)，7.83(d，J=8.3Hz，1H)，7.54-7.66(m，1H)，7.08(dd，J=17.2，10.4Hz，1H)，6.74-6.90(m，1H)，5.78-5.94(m，1H)，4.66(d，J=11.3Hz，1H)，4.46-4.62(m，1H)，4.15-4.35(m，1H)，3.53-3.77(m，1H)，3.48(d，J=4.5Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.19(m，1H)，1.60-1.83(m，2H)，1.43(br.s.，1H)，1.16-1.29(m，2H)，1.04(d，J=18.8Hz，2H)，0.77-0.97(m，4H)，0.59-0.77(m，1H)，0.37-0.59(m，3H)LC-MS：m／z491.2(M+H)+
化合物720
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-7-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.15-8.23(m，1H)，8.08-8.15(m，1H)，7.88(d，J=8.3Hz，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.66(d，J=8.6Hz，1H)，7.56(dd，J=8.1，1.6Hz，1H)，7.07(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.34(d，J=17.7Hz，1H)，5.73(d，J=11.0Hz，1H)，4.69(d，J=9.4Hz，0.5H)，4.54(d，J=13.2Hz，1H)，4.42(d，J＝12.6Hz，1H)，4.10(d，J=8.3Hz，0.5H)，3.93(br.s.，2H)，3.69-3.86(m，1H)，3.16-3.36(m，2H)，2.99-3.16(m，1H)，2.48-2.69(m，2H)，2.11-2.20(m，1H)，1.16-1.31(m，3H)，0.93-1.05(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.56(br.s.，1H)，0.39-0.52(m，2H)LC-MS：m／z494.9(M+H)+
化合物709
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-乙烯基喹啉-7-基)烟腈(通过程序化合物720举例说明)
1H NMR(氯仿-d)δ：8.17(d，J=8.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(d，J=8.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，J=8.5Hz，1H)，7.56(dd，J=8.3，1.5Hz，1H)，7.06(dd，J=17.7，10.9Hz，1H)，6.33(d，J=17.8Hz，1H)，5.71(d，J=10.8Hz，1H)，4.56(d，J=12.8Hz，1H)，4.43(d，J=12.3Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.72(m，1H)，3.29(br.s.，2H)，3.12(br.s.，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.73(br.s.，1H)，1.44(br.s.，1H)，1.18-1.25(m，2H)，1.06(t，J=4.4Hz，1H)，0.94-1.04(m，3H)，0.81(dd，J=7.8，2.3Hz，2H)，0.67(br.s.，1H)，0.41-0.58(m，3H).LC-MS：m／z490.9(M+H)+
化合物746
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.58(br.s.，1H)，8.57(br.s.，1H)，7.67(d，J=7.3Hz，1H)，7.21-7.34(m，2H)，7.10(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.42(dd，J=17.6，2.6Hz，1H)，5.82(d，J=10.9Hz，1H)，4.38-4.49(m，1H)，4.34(d，J=12.6Hz，1H)，4.14(d，J=7.0Hz，1H)，3.89(br.s.，1H)，3.69-3.82(m，2H)，3.40(s，3H)，3.23(d，J=13.8Hz，2H)，3.02-3.17(m，1H)，2.72(br.s.，1H)，2.67(br.s.，1H)，2.11(d，J=1.8Hz，3H)，1.45(br.s.，1H)，1.06-1.18(m，2H)，0.79-0.90(m，1H)，0.69-0.79(m，2H)，0.64(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.41-0.55(m，2H)。LC-MS：m／z522.3(M+H)+
化合物741
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.58(s，1H)，8.60(br.s.，1H)，7.79(d，J=10.9Hz，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.50-7.63(m，1H)，7.12(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.47(d，J=17.6Hz，1H)，5.83-5.94(m，1H)，4.63-4.80(m，1.5H)，4.37-4.58(m，2H)，4.04-4.26(m，2H)，3.93(d，J=13.5Hz，1H)，3.10-3.33(m，2H)，2.09-2.30(m，0.5H)，1.92-2.08(m，1H)，1.11(dd，J=16.3，6.6Hz，4H)，0.85-0.98(m，6H)。LC-MS：m／z496.3(M+H)+
化合物717
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.56(s，1H)，8.59(d，J=5.6Hz，1H)，7.72(d，J=3.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.45(dd，J=9.5，5.7Hz，1H)，7.10(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.42(dd，J=17.6，2.1Hz，1H)，5.72-5.90(m，1H)，4.63(d，J=13.2Hz，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.18(br.s.，2H)，4.06(br.s.，1H)，3.96(br.s.，1H)，3.60-3.85(m，1H)，3.44-3.49(m，3H)，3.23-3.34(m，1H)，3.16(br.s.，1H)，1.97(br.s.，1H)，1.48-1.56(m，1H)，1.22(dd，J=7.9，3.8Hz，2H)，0.86-0.94(m，2H)，0.70(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1.5H)，0.51(br.s.，1.5H)。LC-MS：m／z494.6(M+H)+
化合物689
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.58(br.s.，1H)，8.61(br.s.，1H)，7.77(d，J=3.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.54(br.s.，1H)，7.12(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.45(dd，J=17.7，2.1Hz，1H)，5.85(d，J=11.0Hz，1H)，4.64(d，J=10.0Hz，1H)，4.52(d，J=12.0Hz，1H)，4.25(br.s.，1H)，3.69-3.81(br.s.，1H)，3.38(d，J=15.3Hz，1.5H)，3.21(br.s.，1.5H)，1.75(br.s.，1H)，1.50(br.s.，1H)，1.26-1.37(m，1H)，1.23(br.s.，2H)，0.99-1.14(m，2H)，0.87-0.96(m，2H)，0.84(dd，J=7.8，2.3Hz，2H)，0.71(br.s.，1H)，0.52-0.62(m，2H)，0.43-0.52(m，1H)。LC-MS：m／z490.6(M+H)+
化合物688
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.59(s，1H)，8.60(d，J=5.5Hz，1H)，7.80(d，J=2.8Hz，1H)，7.69(d，J=1.3Hz，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.12(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.48(dd，J=17.7，2.1Hz，1H)，5.88(d，J=11.0Hz，1H)，4.63(d，J=12.5Hz，1H)，4.52(d，J=7.5Hz，1H)，4.13(d，J=9.3Hz，1H)，3.87-3.99(m，2H)，3.67-3.87(m，1H)，3.30(br.s.，2H)，3.18(br.s.，1H)，2.57-2.68(m，2H)，1.43-1.54(m，1H)，1.32-1.41(m，1H)，1.19-1.26(m，2H)，0.87-0.97(m，2H)，0.67(br.s.，1H)，0.60(br.s.，1H)，0.40-0.55(m，2H)。LC-MS：m／z494.6(M+H)+
化合物658
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.57(s，1H)，8.59(d，J=5.5Hz，1H)，7.76(d，J=3.5Hz，1H)，7.68(d，J=1.3Hz，1H)，7.49-7.60(m，1H)，7.11(dd，J=17.6，11.0Hz，1H)，6.45(dd，J=17.6，1.8Hz，1H)，5.85(d，J=11.3Hz，1H)，4.55-4.68(m，1H)，4.50(dd，J=12.8，2.3Hz，1H)，4.15(br.s.，0.5H)，3.92(br.s.，0.5H)，3.66-3.84(m，3H)，3.40(s，3H)，3.30(br.s.，1H)，3.22(br.s.，1H)，3.15(d，J=7.5Hz，1H)，2.66(br.s.，1H)，2.56(br.s.，1H)，1.46-1.54(m，1H)，1.32(d，J=16.1Hz，1H)，1.19-1.24(m，2H)，0.84-0.99(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.60(br.s.，1H)，0.49(br.s.，2H)。LC-MS：m／z508.6(M+H)+
化合物681
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.55(s，1H)，8.59(dd，J=5.3，3.0Hz，1H)，7.73(d，J=11.5Hz，1H)，7.67(dd，J=4.5，2.8Hz，1H)，7.45(dd，J=12.5，5.5Hz，1H)，7.10(ddd，J=17.6，10.9，1.1Hz，1H)，6.42(d，J=17.6Hz，1H)，5.82(d，J=10.8Hz，1H)，4.61-4.79(m，1H)，4.41-4.60(m，2H)，3.86-4.01(m，2H)，3.82(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.53-3.60(m，0.5H)，3.10-3.30(m，2H)，3.01(d，J=12.8Hz，0.5H)，2.73-2.84(m，0.5H)，2.56-2.68(m，2H)，2.09-2.37(m，1H)，1.47-1.55(m，1H)，1.05-1.17(m，4H)，0.80-1.01(m，6H)。LC-MS：m／z496.6(M+H)+
化合物710
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-乙烯基异喹啉-7-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.61(d，J=5.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.95(d，J=8.3Hz，1H)，7.80(d，J=8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.58-7.65(m，1H)，6.64(d，J=16.1Hz，1H)，5.84(d，J=10.3Hz，1H)，4.58(d，J=11.5Hz，1H)，4.46(d，J=11.8Hz，1H)，4.01-4.31(m，1H)，3.61-3.89(m，1H)，3.33(d，J=17.3Hz，1.5H)，3.15(br.s.，1.5H)，2.02-2.09(m，1H)，1.42-1.47(m，1H)，1.34(d，J=8.5Hz，1H)，1.25-1.30(m，3H)，1.06-1.11(m，1H)，0.98-1.02(m，2H)，0.90(t，J=6.7Hz，1H)，0.80-0.84(m，2H)，0.68(br.s.，1H)，0.52-0.56(m，1H)，0.46-0.49(m，1H)LC-MS：m／z492.0(M+H)+
化合物685
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.33(d，J=5.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98-7.06(m，1H)，4.47(d，J=12.5Hz，1H)，4.30-4.50(m，2.5H)，4.20-4.30(m，1H)，4.04(s，1H)，3.60-3.90(s，1H)，2.90-3.45(m，1H)，2.01(s，1H)，1.80-1.91(m，1H)，1.72(s，1H)，1.09-1.17(m，2H)，0.93-1.09(m，4H)，0.74-0.86(m，2H)，0.37-0.65(m，4H)LC-MS：m／z462.2(M+H)+
化合物684
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.50(d，J=5.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.12(s，1H)，6.89-6.99(m，1H)，6.80(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.16-6.29(m，1H)，5.44-5.57(m，1H)，4.25-4.60(m，2.5H)，4.12-4.20(m，1H)，4.03(s，2H)，3.49-3.90(m，1H)，2.95-3.29(m，2.5H)，1.85-1.98(m，1H)，1.71(s，1H)，1.35-1.45(m，1H)，1.07-1.17(m，2H)，0.92-1.07(m，4H)，0.76-0.82(m，2H)，0.30-0.63(m，4H)LC-MS：m／z454.2(M+H)+
化合物708
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.34(d，J=5.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.11(s，1H)，7.03(d，J=5.0Hz，1H)，4.39-4.52(m，2H)，4.33(d，J=12.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.85-3.97(m，2H)，3.66-3.81(m，1H)，3.01-3.22(m，3H)，2.51-2.65(m，2H)，1.79-1.92(m，1H)，1.31-1.39(m，1H)，1.08-1.15(m，2H)，0.93-1.03(m，2H)，0.46-0.63(m，4H)LC-MS：m／z466.2(M+H)+
化合物697
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)烟腈
在100℃下，将在二噁烷／H2O中的(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(80mg，0.172mmol)、乙烯三氟硼酸钾(46mg，0.343mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg，0.009mmol)以及CsF(79mg，0.515mmol)的混合物搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(30mL)进行稀释并过滤。将滤液在EtOAc(30mL)与水(10mL)之间进行分配，将有机层用水(10mL)、盐水进行洗涤，并且用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出25mg的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.47(d，J=5.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.10(s，1H)，6.87-6.97(m，1H)，6.76(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.18(dd，J=17.6，1.0Hz，1H)，5.41-5.53(m，1H)，4.39(d，J=12.8Hz，1H)，4.27(d，J=12.5Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.80-3.92(m，2H)，3.51-3.79(m，2H)，2.99-3.18(m，3H)，2.42-2.66(m，2H)，1.85-1.97(m，1H)，1.30-1.40(m，1H)，1.03-1.12(m，2H)，0.88-1.00(m，2H)，0.30-0.59(m，4H)LC-MS：m／z458.3(M+H)+
化合物698(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：9.48(s，1H)，8.59(d，J=5.8Hz，1H)，7.90(br.s.，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.35-7.48(m，1H)，6.91(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.26(d，J=17.6Hz，1H)，5.67(d，J=11.0Hz，1H)，4.86-4.98(m，0.5H)，4.51-4.62(d，0.5H)4.14-4.38(m，3H)，3.94(br.s.，2H)，3.70-3.81(m，0.5H)，3.59(t，J=10.8Hz，0.5H)，3.27-3.41(m，1H)，3.01-3.24(m，2H)，2.48-2.78(m，2H)，1.97-2.09(m，1H)，1.44(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.34(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.10-1.20(m，2H)，0.94-1.06(m，2H)。LC-MS：m／z483.2(M+H)+
化合物679(一般程序7)
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.06(d，J=5.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.57-6.47(m，2H)，6.08(s，1H)，4.75-4.64(m，0.5H)，4.49(t，J=11.8Hz，1H)，4.37(t，J=10.9Hz，1H)，4.14-4.09(m，0.5H)，3.89(ddd，J=7.5，3.5，2.5Hz，0.5H)，3.81-3.64(m，2.5H)，3.39(s，3H)，3.31-3.17(m，1.5H)，3.10(td，J=12.8，3.4Hz，1H)，2.69(ddd，J=22.8，14.8，9.9Hz，2H)，2.52(dd，J=20.7，9.1Hz，0.5H)，2.06(ddd，J=7.5，4.5，1.6Hz，1H)，1.28(m，J=4.7Hz，1H)，1.15(m，2H)，1.08-0.99(m，2H)，0.72-0.52(m，2H)，0.52-0.39(m，2H)。LC-MS：m／z NB250-076-2481.1(M+H)+
化合物678(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.26(d，J=5.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.72(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.46(d，J=4.1Hz，1H)，6.20(d，J=17.4Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.49(d，J=10.8Hz，1H)，4.70(dd，J=14.5，4.5Hz，0.5H)，4.46(t，J=11.4Hz，1H)，4.33(d，J=10.6Hz，1H)，4.13-4.07(m，0.5H)，3.92-3.85(m，0.5H)，3.83-3.62(m，2.5H)，3.39(s，3H)，3.31-3.16(m，1.5H)，3.09(td，J=13.2，3.7Hz，1H)，2.82-2.58(m，2H)，2.58-2.45(m，0.5H)，2.10(dt，J=4.5，3.0Hz，1H)，1.28(s，1H)，1.18-1.10(m，2H)，1.02(ddd，J=9.9，6.4，3.2Hz，2H)，0.73-0.53(m，2H)，0.53-0.39(m，2H)。LC-MS：m／z473.2(M+H)+
化合物661(一般程序7)
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.06(d，J=5.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.54(s，1H)，6.51(dd，J=5.8，2.0Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.90(s，0.5H)，4.54(d，J=13.4Hz，0.5H)，4.35-4.16(m，2.5H)，3.93(s，2H)，3.74(d，J=13.4Hz，0.5H)，3.58(d，J=11.0Hz，0.5H)，3.30(dd，J=10.8，6.4Hz，1H)，3.15(t，J=12.2Hz，1H)，3.08-3.01(m，0.5H)，2.74-2.51(m，2H)，2.07(ddd，J=12.6，8.0，4.7Hz，1H)，1.42(d，J=6.6Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.7Hz，1.5H)，1.13(dt，J=7.2，3.6Hz，2H)，1.05(ddd，J=10.3，6.6，3.5Hz，2H)。LC-MS：m／z441.0(M+H)+
化合物677(一般程序7)
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.01(d，J=5.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.49(d，J=1.8Hz，1H)，6.46(dd，J=5.7，2.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.66(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.45(d，J=12.9Hz，1H)，4.33(d，J=12.7Hz，1H)，4.06(d，J=9.3Hz，0.5H)，3.91(s，2H)，3.80(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.72(d，J=11.6Hz，0.5H)，3.56(m，0.5H)，3.27-3.01(m，2..5H)，2.59(dd，J=17.2，5.2Hz，1.5H)，2.11-2.04(m，1H)，1.98(m，0.5H)，1.43-1.27(m，1H)，1.18-1.09(m，2H)，1.07-0.98(m，2H)，0.63(m，J=7.2，4.7Hz，1H)，0.58-0.28(m，3H)。LC-MS：m／z467.0(M+H)+
化合物676(一般程序6)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.20(d，J=6.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，6.73(dd，J=17.5，10.9Hz，1H)，6.69(d，J=3.2Hz，1H)，6.63(d，J=3.1Hz，1H)，6.29(d，J=17.5Hz，1H)，5.57(d，J=10.9Hz，1H)，4.69(d，J=11.0Hz，0.5H)，4.46(d，J=13.0Hz，1H)，4.35(d，J=13.1Hz，1H)，4.10(d，J=7.7Hz，0.5H)，3.92(d，J=3.9Hz，2H)，3.74(ddd，J=21.2，17.7，8.0Hz，1.5H)，3.30-3.17(m，1.5H)，3.13-3.03(m，1H)，2.69-2.48(m，2H)，2.15-2.06(m，1H)，1.28(d，J=5.0Hz，1H)，1.14(dt，J=7.3，3.6Hz，2H)，1.08-0.98(m，2H)，0.76-0.62(m，1H)，0.62-0.32(m，3H)。LC-MS：m／z459.0(M+H)+
化合物718(一般程序7)
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.06(d，J=5.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.50(d，J=2.1Hz，1H)，6.46(dd，J=5.7，2.2Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.43(dd，J=52.6，11.8Hz，2.5H)，4.16(s，2H)，4.00(s，1.5H)，3.67(d，J=24.8Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.21(dd，J=13.0，3.4Hz，1H)，3.09(t，J=11.3Hz，1H)，2.07(ddd，J=12.7，8.0，4.7Hz，1H)，1.38(s，1H)，1.15(dt，J=7.5，3.7Hz，2H)，1.08-1.00(m，2H)，0.67(s，1H)，0.63-0.39(m，3H)。LC-MS：m／z467.2(M+H)+
化合物711(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.26(d，J=5.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.71(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.59(d，J=2.2Hz，1H)，6.45(dd，J=5.7，2.3Hz，1H)，6.18(dd，J=17.4，1.0Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.47(dd，J=10.8，0.9Hz，1H)，4.81-4.26(m，2.6H)，4.16(s，2H)，3.95(d，J=43.6Hz，1.5H)，3.70(s，1H)，3.46(s，3H)，3.20(dd，J=13.0，3.4Hz，1H)，3.07(t，J=11.4Hz，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.41(s，1H)，1.19-1.10(m，2H)，1.02(ddd，J=10.2，6.6，3.4Hz，2H)，0.67(s，1H)，0.61-0.37(m，3H)。LC-MS：m／z NB295-002-01459.1(M+H)+
化合物743
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)6：8.24(d，J=5.8Hz，1H)，7.60(d，J=3.1Hz，1H)，6.72(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.51(d，J=4.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.23(d，J=17.5Hz，1H)，5.52(d，J=10.9Hz，1H)，4.68-4.47(m，1.5H)，4.37(t，J=12.7Hz，1.5H)，4.28(d，J=13.4Hz，0.5H)，4.22-4.13(m，1H)，4.08(d，J=13.5Hz，0.5H)，3.88(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.56(d，J=10.6Hz，0.5H)，3.47(d，J=2.5Hz，3H)，3.42(dd，J=13.3，2.9Hz，0.5H)，3.24-2.95(m，2.5H)，2.19-2.04(m，2H)，1.28(d，J=4.7Hz，1H)，1.19-1.11(m，1H)，1.07(d，J=6.5Hz，3H)，1.05-0.97(m，2H)，0.91(dd，J=15.7，6.8Hz，3H)。LC-MS：m／z NB295-018-01461.4(M+H)+
化合物731
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure GDA0000481687210003641
步骤1：(R)-叔丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，在N2下，向在1，4-二噁烷(20mL)中的(R)-叔丁基4-(5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(1.5g，3.363mmol)和2-氯吡啶-4-胺(518.6mg，4.036mmol)溶液中添加Pd(OAc)2(76mg，0.34mmol)、BINAP(314.3mg，0.505mmol)和Cs2CO3(2.2g，6.726mmol)。将生成的混合物加热并且在155℃下、在N2下、在微波中搅拌1h。在真空中除去溶剂并且将残余物经由柱色谱法(石油醚∶EtOAc)进行纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(1.1g，66.2％)。LC-MS：m／z495.0(M+H)+
步骤2：(R)-叔丁基4-(5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，向在无水THF(10mL)中的(R)-叔丁基4-(5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(550mg，1.1mmol)的溶液中添加NaH(89mg，2.22mmol)和碘甲烷(2滴)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下，将该反应混合物通过水淬灭。将该混合物用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机相进行过滤并且将滤液在真空中进行浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(粗品，567mg)。LC-MS：m／z509.1(M+H)+
步骤3：(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)烟腈
在室温下，向在无水DCM(5mL)中的(R)-叔丁基4-(5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯(567mg，1.1mmol)溶液中添加TFA(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且将残余物调节至pH>7.0。将残余混合物用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机相进行过滤并且将滤液在真空中进行浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(粗品，432mg)。LC-MS：m／z409.1(M+H)+
步骤4：(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
在室温下，向在DMF(8mL)中的(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)烟腈(410mg，1.0mmol)的溶液中添加3-羟基丙酸钠(203.5mg，1.5mmol)，HATU(572.3mg，1.5mmol)以及DIPEA(194mg，1.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且将残余物经由硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(270mg，56.3％)。
1H NMR(氯仿-d)6：8.03(d，J=5.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.45(s，1H)，6.35(d，J=3.5Hz，1H)，4.70(d，J=11.2Hz，0.5H)，4.51(d，J=13.0Hz，1H)，4.39(d，J=13.4Hz，1H)，4.10(d，J=9.2Hz，0.5H)，3.93(d，J=4.5Hz，2H)，3.86-3.65(m，1.5H)，3.40(s，1H)，3.30(s，3H)，3.28-3.15(m，1.5H)，3.15-3.01(m，1H)，2.69-2.44(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.28(d，J=5.0Hz，1H)，1.13(s，2H)，1.01(d，J=11.8Hz，2H)，0.82-0.65(m，1H)，0.64-0.32(m，3H)LC-MS：m／z481.0(M+H)+
步骤5：化合物731
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
在室温下，在N2下，向在异丙醇(10mL)和H2O(3mL)中的(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(270mg，0.563mmol)的溶液中添加乙烯三氟硼酸钾盐(113.1mg，0.844mmol)、Pd(dppf)Cl2(49.0mg，0.06mmol)以及DIPEA(145.3mg，1.126mmol)。将该反应混合物加热并且在回流下、在N2下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且将残余物经由硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(121mg，45.5％)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.25(d，J=5.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.71(dd，J=17.4，10.7Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.33(s，1H)，6.20(d，J=17.3Hz，1H)，5.45(d，J=11.2Hz，1H)，4.69(d，J=13.4Hz，0.4H)，4.49(d，J=13.0Hz，1H)，4.37(d，J=12.7Hz，1H)，4.10(d，J=8.6Hz，0.6H)，3.92(s，2H)，3.86-3.65(m，1.5H)，3.42(s，1H)，3.31(s，3H)，3.22(m，1.5H)，3.15-3.00(m，1H)，2.69-2.45(m，2H)，1.88(ddd，J=12.7，8.1，4.7Hz，1H)，1.40-1.31(m，1H)，1.12(s，2H)，0.99(s，2H)，0.81-0.34(m，4H)。LC-MS：m／z473.4(M+H)+
化合物699
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
Figure GDA0000481687210003661
在室温下，向在无水THF(15mL)中的(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(675mg，1.487mmol)的溶液中添加碘甲烷(0.5mL)和NaH(119mg，2.974mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下，将该反应混合物通过水淬灭。将该混合物用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机相过滤并且将滤液在真空中进行浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH)进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(350mg，50.3％)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.04(d，J=5.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.42(d，J=44.6Hz，2H)，4.92(s，0.5H)，4.55(d，J=13.0Hz，0.5H)，4.40-4.25(m，2H)，4.22(d，J=13.9Hz，0.5H)，3.83(d，J=13.7Hz，0.5H)，3.76(t，J=6.3Hz，2H)，3.57(t，J=11.5Hz，0.5H)，3.39(s，3H)，3.37-3.33(m，0.5H)，3.31(s，3H)，3.28-2.97(m，2H)，2.85-2.65(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，1.80(ddd，J=12.5，8.0，4.6Hz，1H)，1.36(dd，J=41.2，6.2Hz，3H)，1.12(s，2H)，1.07-0.93(m，2H)。LC-MS：m／z469.2(M+H)+
化合物690(一般程序6)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
Figure GDA0000481687210003671
在室温下，在N2下，向在异丙醇(30mL)和H2O(3mL)中的(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(330mg，0.71mmol)的溶液中添加乙烯三氟硼酸钾盐(142.1mg，1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(58.0mg，0.071mmol)以及DIPEA(182mg，1.41mmol)。将该反应混合物加热并且在回流下、在N2下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且将残余物经由硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH)进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(89mg，27.5％)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.24(d，J=5.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.71(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.33(s，1H)，6.20(d，J=17.3Hz，1H)，5.46(d，J=11.0Hz，1H)，4.91(s，0.5H)，4.54(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.34-4.16(m，2.5H)，3.89-3.68(m，2.5H)，3.56(t，J=11.5Hz，0.5H)，3.39(s，3H)，3.31(s，3H)，3.29(s，1H)，3.10(m，1.5H)，2.80-2.52(m，2H)，1.88-1.83(m，1H)，1.41(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J=6.6Hz，1.5H)，1.10(m，2H)，0.97(m，2H)。LC-MS：m／z461.2(M+H)+
化合物660(一般程序6)
(R)-4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-2-氰基吡啶
1H NMR(氯仿-d)δ：8.32(d，J=5.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.01(s，1H)，6.72(d，J=3.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.92(s，0.5H)，4.55(d，J=12.7Hz，0.5H)，4.30(t，J=11.2Hz，2H)，4.22(d，J=12.7Hz，0.5H)，3.83(d，J=13.8Hz，0.5H)，3.76(t，J=6.3Hz，2H)，3.57(t，J=11.5Hz，0.5H)，3.39(s，3H)，3.33(d，J=12.5Hz，1H)，3.21-3.04(m，1.5H)，2.73(ddd，J=22.1，14.2，6.5Hz，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.40(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J=6.7Hz，1.5H)，1.18-1.10(m，2H)，1.09-0.98(m，2H)。LC-MS：m／z446.0(M+H)+
化合物659(一般程序6)
(R)-4，4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氮烷二基)二2-氰基吡啶
1H NMR(氯仿-d)δ：8.62(d，J=5.5Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.28-7.20(m，4H)，4.95(s，0.5H)，4.58(d，J=10.0Hz，0.5H)，4.37(dd，J=42.6，13.4Hz，2.5H)，3.89(d，J=13.8Hz，0.5H)，3.77(t，J=6.3Hz，2H)，3.66-3.57(m，0.5H)，3.44(s，0.5H)，3.40(s，3H)，3.35-3.13(m，1.5H)，2.87-2.67(m，1H)，2.62(dd，J=13.7，7.4Hz，1H)，1.68(d，J=4.3Hz，1H)，1.44(d，J=6.6Hz，1.5H)，1.34(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.11(dt，J=6.9，3.5Hz，2H)，0.97-0.88(m，2H)。LC-MS：m／z548.1(M+H)+
化合物729(一般程序6)
(R)-4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-2-吡啶酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ：8.24(d，J=5.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(s，1H)，6.62(dd，J=5.6，2.3Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.65(s，1H)，4.92(s，0.5H)，4.55(d，J=13.9Hz，0.5H)，4.27(t，J=11.1Hz，2H)，4.19(d，J=13.0Hz，0.5H)，3.82(d，J=13.0Hz，0.5H)，3.76(t，J=6.2Hz，2H)，3.57(t，J=11.5Hz，0.5H)，3.40(s，3H)，3.34-3.23(m，1H)，3.15(t，J=12.1Hz，1H)，3.10-3.00(m，0.5H)，2.84-2.65(m，1H)，2.60(m，1H)，2.07(ddd，J=12.6，8.0，4.6Hz，1H)，1.41(d，J=6.2Hz，1.5H)，1.31(d，J=6.7Hz，1.5H)，1.13(dt，J=7.4，3.6Hz，2H)，1.00(td，J=6.6，3.4Hz，2H)。LC-MS：m／z464.1(M+H)+
化合物742(一般程序6)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.24(d，J=5.7Hz，1H)，6.70(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.35(s，1H)，6.19(d，J=17.4Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.48(d，J=10.9Hz，1H)，4.68(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.51-4.38(m，0.5H)，4.34(d，J=12.9Hz，1H)，4.26(d，J=12.6Hz，1H)，4.08(d，J=9.0Hz，0.5H)，3.93(s，2H)，3.82-3.70(m，1H)，3.31(dd，J=19.9，7.5Hz，0.5H)，3.24-3.12(m，1H)，3.11-2.97(m，1H)，2.56(m，2H)，2.39(s，3H)，2.11(ddd，J=12.6，8.0，4.7Hz，1H)，1.35-1.25(m，1H)，1.10(s，2H)，0.97(dd，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.78-0.34(m，4H)。LC-MS：m／z473.4(M+H)+
化合物748(一般程序6)
5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
在室温下，向在DMF(3mL)中的(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)烟腈(300mg，0.761mmol)的溶液中添加(R)-2-(氧杂环丁-2-基)乙酸(115mg，0.99mmol)、HATU(436.0mg，1.142mmol)以及DIPEA(196.4mg，1.53mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3hs。在真空中除去溶剂并且将残余物经由硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(182mg，48.5％)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.06(d，J=5.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.50(d，J=1.8Hz，1H)，6.47(dd，J=5.7，2.0Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.27(dt，J=13.0，6.5Hz，1H)，4.72(dd，J=14.0，8.0Hz，1H)，4.65-4.43(m，2H)，4.37(d，J=13.2Hz，1H)，4.09(d，J=7.2Hz，0.5H)，3.95(d，J=15.5Hz，0.5H)，3.80-3.67(m，1H)，3.28(ddd，J=9.8，9.1，5.3Hz，1H)，3.16(d，J=11.2Hz，0.5H)，3.13-3.03(m，1H)，2.98(dd，J=15.2，6.8Hz，1H)，2.93-2.78(m，2H)，2.78-2.66(m，0.5H)，2.66-2.47(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.28(d，J=4.9Hz，1H)，1.15(dt，J=7.3，3.5Hz，2H)，1.04(dt，J=7.0，3.2Hz，2H)，0.77-0.38(m，4H)。LC-MS：m／z494.0(M+H)+
化合物662
(R)-N-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-乙烯基吡啶-4-基)乙酰胺
将在乙酐(5mL)中的(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氨基)烟腈(200mg，0.448mmol)的溶液加热并且在135℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且将残余物经由反相硅胶柱色谱法(MeOH∶H2O)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(16mg，7.3％)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.52(d，J=5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.36(d，J=5.3Hz，1H)，7.03(d，J=5.2Hz，1H)，6.78(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.23(d，J=17.3Hz，1H)，5.52(d，J=10.9Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.55(d，J=11.4Hz，1H)，4.40-4.23(m，3H)，3.84(d，J=12.8Hz，1H)，3.76(t，J=6.3Hz，2H)，3.57(t，J=11.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.35(s，1H)，3.17(dt，J=24.0，11.2Hz，2H)，2.73(ddd，J=23.2，13.8，6.3Hz，1H)，2.59(dd，J=13.3，7.2Hz，1H)，2.20-2.06(m，3H)，2.01(dt，J=12.8，6.2Hz，1H)，1.40(d，J=5.9Hz，2H)，1.29(d，J=6.7Hz，2H)，1.16(d，J=4.3Hz，3H)，1.03(d，J=7.5Hz，1H)。LC-MS：m／z489.3(M+H)+
化合物758(一般程序7)
_(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(d，J=5.4Hz，1H)，7.82(d，J=5.7Hz，1H)，6.83(d，J=5.4Hz，1H)，6.59(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.40(s，2H)，5.90(d，J=17.5Hz，1H)，5.47(d，J=10.9Hz，1H)，4.71(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.45(dd，J=16.5，9.9Hz，1.5H)，4.33-4.22(m，1H)，3.85(d，J=13.3Hz，0.5H)，3.82-3.70(m，2H)，3.57(d，J=10.5Hz，0.5H)，3.49-3.41(m，0.5H)，3.39(d，J=3.3Hz，3H)，3.05(dddd，J=21.0，19.1，13.7，2.9Hz，2H)，2.82-2.54(m，2H)，2.27(dd，J=16.7，6.8Hz，0.5H)，2.18(ddd，J=12.8，8.2，4.8Hz，1H)，1.35-1.27(m，1H)，1.18-0.97(m，7H)，0.91(d，J=6.8Hz，1.5H)，0.86(d，J=6.8Hz，1.5H)。LC-MS：m／z475.6(M+H)+
化合物764(一般程序7)
6-环丙基-2-((R)-3-异丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.10(d，J=5.3Hz，1H)，7.81(d，J=8.1Hz，1H)，6.82(d，J=5.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.58(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.89(d，J=17.5Hz，1H)，5.46(d，J=10.9Hz，1H)，5.32-5.24(m，1H)，4.83-4.61(m，1.5H)，4.56(dtd，J=7.7，5.8，1.8Hz，1H)，4.48(d，J=13.5Hz，0.5H)，4.46-4.39(m，1H)，4.27(d，J=11.9Hz，1H)，3.88(d，J=13.4Hz，0.5H)，3.56(d，J=10.0Hz，0.5H)，3.45(dd，J=13.4，3.2Hz，0.5H)，3.13-2.92(m，3H)，2.92-2.75(m，2H)，2.65-2.44(m，1H)，2.31-2.24(m，0.5H)，2.21-2.10(m，2H)，1.16-1.07(m，2H)，1.05(dd，J=6.5，3.0Hz，3H)，1.04-0.98(m，2H)，0.92(d，J=6.8Hz，1H)，0.86(d，J=6.8Hz，2H)。LC-MS：m／z487.6(M+H)+
化合物763(一般程序7)
1H NMR(氯仿-d)δ：8.08(d，J=5.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.87(d，J=5.6Hz，1H)，6.59(dd，J=17.5，10.9Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.94(d，J=17.6Hz，1H)，5.53(d，J=10.9Hz，1H)，5.31-5.22(m，1H)，4.77-4.68(m，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.41(s，1H)，4.29-4.31(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.96-3.89(m，0.5H)，3.74-3.76(m，1H)，3.10-3.41(m，3H)，2.83-2.90(m，2.5H)，2.54-2.55(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，1.35-1.36(m，1H)，1.14-1.16(m，2H)，1.04-1.06(m，2H)，0.38-0.49(m，4H)。LC-MS：m／z485.6(M+H)+
化合物756(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
向在10mL DMF中的(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈(180mg，0.46mmol)的溶液中添加3-羟基丙酸钠(104mg，0.92mmol)、以及三乙胺(1mL)、HATU(350mg，0.92mmol)。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且通过Prep-HPLC(50％EtOAc／石油醚)进行纯化，以获得100mg标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ8.11(d，1H)，7.86(s，1H)，7.65(s，1H)，6.82(dd，1H)，6.53-6.62(m，1H)，6.40(s，1H)，5.89(d.，1H)，5.45(s，1H)，4.75(m，0.5H)，4.37-4.32(dd，2H)，3.92(m，0.5H)，3.39-3.05(m，3H)，2.61-2.60(m，2H)，2.20-1.69(m，1H)，1.28-1.26(m，1H)，1.40-1.00(m，4H)，0.47-0.45(m，4H)。LC-MS：m／z4459(M+H)+
化合物656
(R)-4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-甲氧-N-甲基苯甲酰胺
Figure GDA0000481687210003721
向在DCM(10mL)中的(R)-4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸(450mg，1mmol)和N，O-二甲基羟基氯化铵(146mg，1.5mmol)的溶液中添加HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(516mg，4mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌2h。将有机相用1N HC1(10mL×3)、饱和NaHCO3(20mL×1)和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以给出390mg呈白色固体的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.71-7.85(m，J=8.3Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.39-7.50(m，J=8.3Hz，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=12.3Hz，0.5H)，4.13-4.39(m，2.5H)，3.78-3.87(m，0.5H)，3.76(br.s.，2H)，3.63(s，3H)，3.58(d，J=10.3Hz，0.5H)，3.35-3.46(m，6H)，3.23-3.34(m，1H)，3.13(br.s.，1H)，3.06(d，J=12.5Hz，0.5H)，2.73(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.00-2.12(m，1H)，1.35-1.47(m，1.5H)，1.24-1.35(m，1.5H)，1.12-1.24(m，2H)，0.87-1.02(m，2H)LC-MS：m／z492.6(M+H)+
化合物714(一般程序7)
(R)-5-(双(4-乙炔基吡啶-2-基)氨基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.29(d，J=5.1Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.12(br.s.，2H)，7.03(dd，J=5.1，1.1Hz，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.2Hz，0.5H)，4.14-4.36(m，2.5H)，3.76(t，J=6.2Hz，2.5H)，3.49-3.66(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.20-3.35(m，3H)，3.14(d，J=11.3Hz，1H)，3.06(d，J=11.3Hz，0.5H)，2.65-2.84(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，1.86-1.99(m，1H)，1.22-1.38(m，3H)，0.95-1.08(m，2H)，0.68-0.82(m，2H)LC-MS：m／z546.6(M+H)+
化合物713(一般程序7)
(R)-6-环丙基-5-(4-乙炔基吡啶-2-基氨基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(d，J=5.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，6.82(dd，J=5.4，1.1Hz，1H)，6.61(br.s.，1H)，6.52(s，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.4Hz，0.5H)，4.07-4.32(m，2.5H)，3.68-3.87(m，2.5H)，3.49-3.65(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.18-3.33(m，2H)，2.92-3.17(m，1.5H)，2.64-2.83(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，2.08-2.22(m，1H)，1.41(d，J=6.2Hz，1.5H)，1.31(d，J=6.4Hz，1.5H)，1.07-1.18(m，2H)，0.96-1.07(m，2H)LC-MS：m／z445.5(M+H)+
化合物750(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-乙炔基吡啶-2-基氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.00(d，J=5.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.88(dd，J=5.9，1.2Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.51(d，J=13.2Hz，1H)，4.37(d，J=12.9Hz，1H)，4.17(br.s.，2H)，4.01(br.s.，0.5H)，3.89(br.s.，0.5H)，3.71(br.s.，0.5H)，3.40-3.52(m，4.5H)，3.22(d，J=9.7Hz，1H)，3.02-3.16(m，1H)，2.09-2.20(m，1H)，1.03-1.22(m，4H)，0.67(br.s.，2H)，0.47(br.s.，4H)LC-MS：m／z457.5(M+H)+
化合物647(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
向在1，4-二噁烷(15mL)中的(R)-5-氨基-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(140mg，0.41mmol)和2-氯-4-乙烯吡啶(57mg，0.41mmol)的溶液中添加Pd2(dba)3(56mg，0.061mmol)和Xantphos(59mg，0.1mmol)以及Cs2CO3(267mg，0.82mmol)，并且将该混合物在110℃下、在N2下加热16h。在TLC显示起始材料完全转化成产物之后，将该反应混合物进行浓缩并且通过柱色谱法(DCM∶MeOH=20∶1)进行纯化，以给出25mg的标题化合物化合物647和20mg的化合物化合物646。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.94-7.93(d，1H)，7.68(s，1H)，6.84-6.82(d，1H)，6.58-6.51(q，1H)，6.38(s，1H)，5.95-5.90(d，1H)，5.55-5.52(d，1H)，4.87(s，0.5H)，4.54-4.51(d，0.5H)；4.48-4.13(m，3H)3.79-3.70(m，2H)3.44-3.35(m，1H)3.25(s，3H)，3.11-2.98(m，3H)，2.77-2.56(m，2H)，2.17-2.12(m，1H)，1.38-1.13(m，3H)，1.09-1.00(m，2H)，0.99-0.98(m，2H)。LC-MS：m／z447(M+H)+
化合物646(一般程序7)
(R)-5-(双(4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.15-8.14(d，1H)，7.58(s，1H)，7.26-7.23(d，1H)，6.97-6.94(dd，1H)，6.79-6.72(q，1H)，6.03-5.98(dd，1H)，5.58(s，1H)，5.36-5.33(dd，1H)，4.88(s，0.5H)，4.54-4.51(d，0.5H)；4.20-4.09(dd，2H)3.93(s，2H)3.75-3.52(m，2H)3.25-2.98(m，3H)，2.71-2.50(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.41-1.26(m，3H)，1.43-1.30(m，2H)，1.13-1.11(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)。LC-MS：m／z433(M+H)+
化合物706(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.13(d，1H)，7.85(s，1H)，6.83(dd，1.2Hz，1H)，6.58(dd，10.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.33(br.s.，1H)，5.90(d，1H)，5.46(d，0.5H)，4.36(d，1H)，4.26(d，Hz，1H)，4.00-4.15(m，0.5H)，3.87(d，0.5H)，3.74(t，3H)，3.39(s，3H)，3.74-3.04(m，3H)，2.48-2.77(m，2H)，2.14-2.25(m，1H)，1.39(br.s.，1H)，1.14(t，2H)，0.98-1.06(m，2H)，0.62-0.46(d，4H)。LC-MS：m／z473(M+H)+
化合物754(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氨基)烟腈
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.08-8.20(m，1H)，7.92(d，J=5.3Hz，1H)，6.67-6.84(m，2H)，6.64(br.s.，1H)，6.25(d，J=16.7Hz，1H)，5.63(br.s.，1H)，4.56(t，J=5.3Hz，1.5H)，4.08-4.52(m，4.5H)，3.94(d，J=13.5Hz，1H)，3.59-3.72(m，3.5H)，3.07-3.20(m，2H)，1.91-2.11(m，3H)，0.91-1.06(m，8H)，0.74(d，J=6.7Hz，3H)LC-MS：m／z461.6(M+H)+
化合物707(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.11(d，1H)，7.84(s，1H)，7.28(s，1H)，6.74-6.92(m，1H)，6.67(br.s.，1H)，6.58(dd，10.8Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.90(d，1H)，5.47(d，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.53(d，0.5H)，4.07-4.36(m，2H)，3.93(br.s.，2H)，3.72-3.65(m，1H)，2.98-3.27(m，2.5H)，2.44-2.74(m，2.5H)，2.14-2.44(m，1H)，1.83-2.11(m，1.5H)，1.21-1.50(m，1.5H)，0.96-1.20(m，2H)，0.90(t，2H)。LC-MS：m／z433(M+H)+
化合物725(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.07(d，J=5.3Hz，1H)，6.88(br.s.，1H)，6.79(dd，J=5.3，1.2Hz，1H)，6.41-6.57(m，1H)，6.10(s，1H)，5.86(d，J=17.6Hz，1H)，5.43(d，J=10.9Hz，1H)，4.71-4.62(m，2-0.5H)，4.16-4.34(m，2H)，4.07(d，J=8.8Hz，0.5H)，3.92(br.s.，3H)，3.77(br.s.，1H)，3.21-3.12(d，2H)，2.54-2.68(m，2H)，2.41(s，3H)，2.14-2.31(m，1H)，1.03-1.13(m，2H)，0.89-1.01(m，2H)，0.32-0.57(m，4H)。LC-MS：m／z473(M+H)+
化合物682(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.33(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(s，1H)，6.41-6.41(d，1H)，6.06(s，1H)，5.05(m，0.5H)，4.51-4.58(m，0.5H)，4.14(s，3H)，4.12(m，0.5H)，3.85(m，2H)，3.54-3.52(m，0.5H)；3.28(s，3H)3.12-3.03(m，2H)，2.72-2.70(m，2H)，2.57-2.55(m，1H)，1.38-1.36(m，1.5H)，1.32(m，1.5H)，1.26-1.25(m，2H)，1.09-1.05(m，2H)。LC-MS：m／z451(M+H)+
化合物683(一般程序7)
(R)-甲基4-((5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)吡啶甲酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ：8.35(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44(s，1H)，6.82(s，1H)，5.32-5.31(m，0.5H)，4.28-4.26(m，0.5H)，4.25-4.22(m，3H)，3.96(s，3H)，4.12(m，3H)，3.37(s，3H)，3.03-3.28(m，2H)，2.61-2.58(m，2H)2.05-2.03(m，1H)，1.40-1.38(m，1.5H)，1.33-1.29(m，1.5H)，1.27-1.25(m，2H)，1.11-0.99(m，2H)。LC-MS：m／z479(M+H)+
化合物736(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基嘧啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.36(d，1H)，8.30(s，1H)，7.02-7.13(m，1H)，6.75(d，1H)，6.63(dd，10.6Hz，1H)，6.40(d，1H)，5.67(d，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，0.5H)，4.23(br.s.，0.5H)，4.00-4.17(m，2H)，3.66-3.82(m，2H)，3.37-3.42(m，4H)，2.93-3.23(m，2H)，2.53-2.79(m，2H)，2.08-2.20(m，1H)，1.38-1.45(m，1.5H)，1.31(d，1.5H)，1.09-1.17(m，2H)，1.03(dd，2H)。LC-MS：m／z448(M+H)+
化合物705(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基-1，8-萘啶-4-基氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.99(br.s.，1H)，8.55(d，J=7.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39(dd，J=8.3，4.3Hz，1H)，6.82(dd，J=17.1，10.8Hz，1H)，6.38(br.s.，1H)，6.30(d，J=17.6Hz，1H)，5.59(d，J=10.8Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.26(d，J=11.3Hz，2H)，4.16(d，J=13.3Hz，1H)，3.70-3.89(m，3H)，3.50-3.09(m，7H)，3.04(d，J=12.3Hz，1H)，2.52-2.82(m，2.5H)，1.98-2.13(m，1.5H)，1.28-1.44(m，5H)，0.93-1.02(m，2H)LC-MS：m／z498.1(M+H)+
化合物702
(R)-N-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)丙烯酰胺
步骤1：(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基氨基)烟腈
在室温下，在N2下，向在1，4-二噁烷(5mL)中的(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(406mg，1mmol)和吡啶-4-胺(94mg，1mmol)的溶液中添加Pd(dba)3(136mg，0.15mmol)和X-phos(72mg，0.15mmol)以及Cs2CO3(752mg，2mmol)。将生成的混合物加热并且在120℃下、在N2下、在微波中搅拌1.5h。在真空中除去溶剂并且将残余物通过柱色谱法(MeOH／DCM=1／15)进行纯化，给出168mg呈黄色固体的标题化合物。LC-MS：m／z471.4(M+H)+
步骤2：化合物702
(R)-N-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)丙烯酰胺
在室温下，向在5mL DCM中的(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基氨基)烟腈(41mg，0.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)的溶液中添加丙烯酰氯(10mg，0.1mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌3h。在LC-MS显示反应完成以后，将该混合物倾倒在水中并且用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。柱色谱法(MeOH／DCM=1／15)给出12.6mg呈无色油状物的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.60(d，J=4.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.28(s，2H)，6.58(d，J=16.7Hz，1H)，6.16(d，J=5.1Hz，1H)，5.82(d，J=10.5Hz，1H)，4.92(m，0.5H)，4.56(m，0.5H)，4.20-4.42(m，2H)，3.69-3.91(m，2H)，3.58(m，1H)，3.37-3.41(m，3H)，3.36(br.s.，1H)，3.14(br.s.，2H)，2.59(d，J=5.9Hz，2H)，1.82-1.94(m，1H)，1.37-1.44(m，2H)，1.20-1.36(m，5H)。LC-MS：m／z475.5(M+H)+
化合物712
(R)-N-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(喹啉-4-基)丙烯酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ：8.96(d，J=4.5Hz，1H)，8.26(d，J=8.5Hz，1H)，7.93-8.03(m，1H)，7.84(t，J=7.5Hz，1H)，7.70(d，J=7.3Hz，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.30(br.s.，1H)，6.61(d，J=16.8Hz，1H)，6.16(d，J=5.10Hz，1H)，5.82(d，J=10.48Hz，1H)，4.88(m，J=10.48Hz，0.5H)，4.52(m，J=6.48Hz，0.5H)，4.27(t，J=12.9Hz，2H)，3.74(t，J=6.1Hz，2H)，3.52(m，J=9.1Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.29(d，J=10.8Hz，1H)，3.12(br.s.，2H)，2.72(t，J=9.8Hz，1H)，2.58(t，J=5.8Hz，1H)，2.23(t，J=7.7Hz，1H)，1.31-1.40(m，2H)，1.21-1.31(m，3H)，1.14(br.s.，2H)。LC-MS：m／z525.5(M+H)+
化合物732(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹啉-7-基氨基)烟腈
在室温下，在N2下，向在1，4-二噁烷(1mL)中的(R)-5-氨基-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈(34mg，0.1mmol)和7-溴-2-乙烯基喹啉(23mg，0.1mmol)溶液中添加Pd(dba)3(13.6mg，0.15mmol)和X-phos(7.2mg，0.15mmol)以及Cs2CO3(75.2mg，0.2mmol)。将生成的混合物加热并且在120℃下、在N2下、在微波中搅拌1.5h。在真空中除去溶剂并且将残余物通过柱色谱法(MeOH／DCM=1／15)进行纯化，给出17.2mg呈无色油状物的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.08(d，J=8.2Hz，1H)，7.68(d，J=8.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44(d，J=8.5Hz，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.03-7.18(m，2H)，6.32(d，J=17.6Hz，1H)，6.18(br.s.，1H)，5.74(d，J=10.9Hz，1H)，4.92(m，0.5H)，4.54(m，0.5H)，4.09-4.33(m，2H)，3.71-3.86(m，2H)，3.57(br.s.，1H)，3.40(s，3H)，3.25(t，J=11.4Hz，1H)，3.13(br.s.，2H)，2.75(br.s.，1H)，2.53-2.64(m，1H)，2.14-2.27(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.24-1.35(m，2H)，1.12(t，J=3.7Hz，2H)，0.97(dd，J=7.9，3.5Hz，2H)。LC-MS：m／z497.4(M+H)+
化合物665
(R)-甲基-4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ8.12(d，J=7.5Hz，2H)，7.63(br.s.，1H)，7.48(d，J=7.5Hz，2H)，4.47-4.61(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.19-4.37(m，2.5H)，3.96(br.s.，3H)，3.75(br.s.，2H)，3.47-3.61(m，1H)，3.38(br.s.，3H)，3.28(br.s.，1H)，3.01-3.18(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，2.60(br.s.，1H)，1.96-2.10(m，1H)，1.72-1.91(m，1H)，1.38(br.s.，1H)，1.28(br.s.，2H)，1.18(br.s.，2H)，0.97(br.s.，2H)LC-MS：m／z463.2(M+H)+
化合物704(一般程序8)
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.29(d，J=5.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.83-6.77(m，2H)，4.90-4.91(m，1H)，4.53-4.55(m，1H)，4.20(t，J=12.8Hz，3H)，3.92(s，2H)，3.79-3.70(m，1H)，3.55(d，J=10.9Hz，1H)，3.31-3.20(m，1H)，3.14-2.99(m，1H)，2.55(s，2H)，2.01(t，J=4.6Hz，1H)，1.87(d，J=3.4Hz，1H)，1.43(d，J=6.4Hz，1H)，1.32(d，J=6.4Hz，2H)，1.12(dd，J=7.9，3.1Hz，2H)，1.03(dt，J=7.9，3.1Hz，2H)。LC-MS：m／z442.1(M+H)+
化合物695(一般程序8)
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.29(d，J=5.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.83-6.76(m，2H)，4.69-4.72(m，0.5H)，4.40(d，J=12.6Hz，1H)，4.28(d，J=12.7Hz，1H)，4.13(dd，J=14.3，7.2Hz，1H)，3.88(d，J=12.0Hz，1H)，3.78-3.64(m，3H)，3.38(s，3H)，3.18(d，J=13.1Hz，1H)，3.04(d，J=26.4Hz，1H)，2.74-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，0.5H)，1.98-2.04(m，1H)，1.35(t，J=10.7Hz，1H)，1.13(dd，J=7.4，3.1Hz，2H)，1.02(dt，J=7.9，3.1Hz，2H)，0.59(d，J=30.2Hz，2H)，0.45-0.48(m，2H)。LC-MS：m／z482.1(M+H)+
化合物694(一般程序8)
(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
将在8mL DMF中的(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基哌嗪-1-基)烟腈(3，一般程序8方案)(0.35g，0.88mol)、3-羟基丙酸钠(0.10g，0.88mol)、HATU(0.5g，1.32mmol)以及0.23g DIEA(1.76mmol)的混合物搅拌4小时。然后，通过添加6mL水淬灭该混合物并且用EtOAc(15mL×2)进行萃取，将有机相合并并且浓缩，以给出黄色油，通过硅胶色谱法(DCM∶MeOH=20∶1)进一步纯化该黄色油，以给出0.10g呈黄色固体的产物(52％收率)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.30(d，J=5.6Hz，1H)，7.48-7.49(m，0.5H)，6.81(dt，J=5.6，2.0Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.41(d，J=13.0Hz，1H)，4.29(d，J=13.0Hz，1H)，4.12(dd，J=18.6，7.4Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.84-3.67(m，1H)，3.18(d，J=12.8Hz，1H)，3.13-2.99(m，1H)，2.61(s，2H)，2.32-2.22(m，0.5H)，2.02(t，J=4.6Hz，1H)，1.35(s，1H)，1.29(d，J=9.4Hz，3H)，1.14(dd，J=7.4，3.0Hz，2H)，1.04(dt，J=7.9，3.1Hz，2H)，0.66-0.67(m，2H)，0.46-0.51(m，2H)。LC-MS：m／z468.1(M+H)+
化合物692(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氧基)烟腈
在85℃下，在氮气下，将(R)-5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈(4)(0.35g，0.75mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.15g，1.1mmol)、PdCl2dppf(80mg，0.075mmol)以及DIEA(0.24mL，1.5mmol)的混合物在异丙醇中在回流下加热5小时。将该混合物在减压下进行浓缩，以给出黄色固体，通过硅石色谱法(PE／EA/MeOH=150／120／8)纯化该黄色固体，以给出0.19g呈白色固体的产物(55％收率)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.47(d，J=5.6Hz，1H)，7.48-7.49(m，0.5H)，6.86(d，J=2.3Hz，1H)，6.77(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.66(dd，J=5.6，2.4Hz，1H)，6.22(dd，J=17.4，0.9Hz，1H)，5.53(dd，J=10.8，0.8Hz，1H)，4.68(d，J=11.7Hz，1H)，4.38(d，J=12.9Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.92(s，2H)，3.75(d，J=20.7Hz，1H)，3.47(d，J=21.7Hz，1H)，3.25-3.12(m，1H)，3.09-2.95(m，1H)，2.60(s，2H)，2.32-2.22(m，0.5H)，2.11-2.05(m，1H)，1.37(d，J=20.5Hz，1H)，1.27(d，J=2.0Hz，1H)，1.16-1.10(m，2H)，1.01(ddd，J=10.1，6.7，3.3Hz，2H)，0.65(t，J=33.7Hz，2H)，0.45-0.48(m，2H)。LC-MS：m／z460.1(M+H)+
化合物693(一般程序8)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.46(d，J=5.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.86(d，J=2.3Hz，1H)，6.77(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.66(dd，J=5.6，2.4Hz，1H)，6.22(d，J=17.4Hz，1H)，5.53(d，J=10.9Hz，1H)，4.54-4.71(m，0.5H)，4.37(d，J=12.4Hz，1H)，4.26(d，J=12.6Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.88(d，J=11.9Hz，1H)，3.80-3.68(m，3H)，3.38(s，3H)，3.20(t，J=23.2Hz，1H)，3.05(s，1H)，2.68(dd，J=15.1，12.2Hz，2H)，2.47-2.53(m，0.5H)，2.06(dd，J=8.6，3.9Hz，1H)，1.38-1.28(m，1H)，1.13(dd，J=7.4，3.1Hz，2H)，1.01(dt，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.73-0.51(m，2H)，0.43-0.46(m，2H)。LC-MS：m／z476.1(M+H)+
化合物668(一般程序8)
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.33(s，1H)，7.47(s，1H)，6.85(s，2H)，4.93-5.05(m，0.5H)，4.56-4.58(m，0.5H)，4.33-4.09(m，3H)，3.88-3.68(m，3H)，3.57(s，1H)，3.40(s，3H)，3.30(s，1H)，3.10(dd，J=36.0，11.2Hz，1H)，2.82-2.48(m，1H)，1.42(d，J=6.5Hz，2H)，1.36-1.29(m，2H)，1.14(s，2H)，1.03-1.05(m，2H)。LC-MS：m／z456.0(M+H)+
化合物666(一般程序8)
(R)-5-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.33(s，1H)，7.47(s，1H)，6.85(s，2H)，4.92-4.96(m，0.5H)，4.55-4.58(m，0.5H)，4.33-4.09(m，3H)，3.88-3.68(m，2H)，3.57(s，1H)，3.40(s，3H)，3.30(s，1H)，3.10(dd，J=36.0，11.2Hz，1H)，2.82-2.48(m，1H)，1.42(d，J=6.5Hz，2H)，1.36-1.29(m，2H)，1.14(s，2H)，1.03(d，J=4.1Hz，2H)。LC-MS：m／z449.0(M+H)+
化合物734(一般程序8)
(R)-5-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.07(d，J=6.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，4.60-4.68(m，1H)，4.31-4.35(m，1H)，4.21(d，J=13.0Hz，1H)，4.07(d，J=9.8Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.74(d，J=11.5Hz，1H)，3.48(d，J=24.4Hz，1H)，3.21-3.07(m，1H)，3.03(d，J=10.9Hz，1H)，2.58(d，J=17.5Hz，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.44(s，1H)，1.13(dd，J=7.3，3.6Hz，2H)，0.98(dt，J=6.8，2.7Hz，2H)，0.65(s，2H)，0.45-0.48(m，2H)。LC-MS：m／z469.2(M+H)+
化合物733(一般程序8)
(R)-5-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.10(d，J=5.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.07(dd，J=5.3，1.1Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.70(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.01(d，J=17.6Hz，1H)，5.56(d，J=10.9Hz，1H)，4.69-4.71(m，0.5H)，4.28(d，J=12.4Hz，1H)，4.18(d，J=12.5Hz，1H)，4.09(d，J=8.0Hz，1H)，3.80-3.90(m，0.5H)，3.72(dd，J=13.7，7.8Hz，3H)，3.39(d，J=5.9Hz，3H)，3.27(s，1H)，3.09(d，J=12.5Hz，1H)，2.97(s，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.12(d，J=4.0Hz，2H)，0.96(ddd，J=9.2，8.5，5.1Hz，3H)，0.89(dd，J=13.9，6.8Hz，2H)，0.62(s，2H)，0.45-0.47(m，2H)。LC-MS：m／z474.2(M+H)+
化合物832(一般程序8)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氧基)烟腈
Figure GDA0000481687210003841
1H NMR(氯仿-d)δ：8.47(d，J=5.6Hz，1H)，7.44(d，J=3.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.84-6.74(m，1H)，6.69(d，J=3.5Hz，1H)，6.28(d，J=17.4Hz，1H)，5.58(d，J=10.7Hz，1H)，4.89-4.91(m，0.5H)，4.50-4.54(m，0.5H)，4.23-4.06(m，2H)，3.82-3.68(m，2H)，3.50-3.53(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.26(d，J=12.7Hz，1H)，3.05-3.10(m，1.5H)，2.78-2.52(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)，1.39(d，J=6.0Hz，1H)，1.32-1.25(m，3H)，1.14-1.08(m，2H)，0.99(dt，J=11.5，3.3Hz，2H)。LC-MS：m／z448.0(M+H)+
化合物703(一般程序8)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.61(d，J=5.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.18(s，1H)，6.85(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.26(dd，J=17.4，1.1Hz，1H)，5.47-5.61(m，1H)，5.06(s，2H)，4.88(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.21(d，J=6.8Hz，0.5H)，3.85-4.05(m，2H)，3.67-3.81(m，2.5H)，3.54(d，J=6.8Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.04-3.18(m，1.5H)，2.84-3.04(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.44-2.63(m，2H)，1.22-1.36(m，3H)，1.03-1.17(m，4H)LC-MS：m／z461.6(M+H)+
化合物789
5-(1-丙烯酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ6.67(dd，J=16.7，10.6Hz，1H)，6.35(dd，J=16.7，7.0Hz，1H)，5.64-5.85(m，2H)，5.26(m，6.6Hz，1H)，4.66-4.79(m，1H)，4.56(br.s.，1H)，4.23-4.39(m，2H)，4.18(d，J=12.6Hz，1H)，3.95-4.11(m，2H)，3.90(d，J=17.9Hz，1H)，3.63-3.83(m，2H)，3.27(br.s.，1H)，3.08(br.s.，1H)，2.96(d，J=10.3Hz，2H)，2.79-2.92(m，2H)，2.53(d，J=7.9Hz，1H)，2.31-2.48(m，5H)，2.04(dd，J=13.4，6.0Hz，1H)，1.44(d，J=8.2Hz，1H)，1.15(br.s.，1H)，0.85-1.07(m，3H)，0.60(br.s.，1H)，0.52(br.s.，1H)，0.44(br.s.，2H)LC-MS：m／z516.6(M+H)
化合物778
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-6-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.86-7.94(s，1H)，7.71-7.81(s，1H)，7.22(s，1H)，6.99(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.28-6.48(m，1H)，5.66(dd，J=10.9，0.9Hz，1H)，5.28(t，J=6.7Hz，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.54-4.68(m，2H)，4.48(d，J=14.1Hz，1H)，4.21(s，3H)，3.75-4.17(m，2H)，2.77-3.35(m，6H)，2.45-2.65(m，1H)，1.85-2.01(m，2H)，1.18-1.25(m，2H)，0.95-1.05(m，2H)，0.61-0.81(m，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.48(br.s.，2H)LC-MS：m／z524.2(M+H)+
化合物777
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氧基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J=5.7Hz，1H)，6.93-6.75(m，2H)，6.65(d，J=3.7Hz，1H)，6.30(d，J=17.4Hz，1H)，5.60(d，J=10.7Hz，1H)，4.60-4.71(m，0.5H)，4.27-4.28(m，1H)，4.23-4.14(m，1H)，4.10-4.15(m，0.5H)，3.92-3.93(m，2H)，3.78-3.79(m，1H)，3.44-3.45(m，1H)，3.26-3.10(m，1H)，3.04-3.05(m，1H)，2.61-2.62(m，2H)，2.31(s，3H)，2.01-1.94(m，1H)，1.44-1.45(m，1H)，1.13-1.07(m，2H)，1.01-0.94(m，2H)，0.91-0.86(m，1H)，0.65-0.66(m，1H)，0.46-0.52(m，2H).MS(ES)M+H expected474.0，found474.6
化合物833
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((5-乙烯基哒嗪-3-基)氨基)烟腈
Figure GDA0000481687210003861
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.76(s，1H)，6.58(dd，J=17.6，11.0Hz，2H)，6.05(d，J=17.6Hz，1H)，5.66(d，J=11.0Hz，1H)，4.65-4.70(m，0.5H)，4.43-4.46(m，1H)，4.33(d，J=12.4Hz，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.87-3.88(m，0.5H)，3.71-3.74(m，3H)，3.39(s，3H)，3.20(s，1H)，3.07-3.09(m，1H)，2.65-2.66(m，2H)，2.55-2.47(m，1H)，2.18(d，J=10.1Hz，1H)，1.30-1.25(m，1H)，1.15(s，2H)，1.07-0.98(m，2H)，0.50-0.60(m，2H)，0.45-0.47(m，2H).MS(ES)M+H expected474.0，found474.6
化合物792
(R)-5-(4-氰基吡啶-2-基氨基)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.31(d，J=5.0Hz，1H)，7.80-7.69(m，1H)，6.94(dd，J=1.3，5.1Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.51(s，1H)，4.34(d，J=12.6Hz，2H)，4.14-3.65(m，4H)，3.39(s，3H)，2.61-3.23(m，5H)，2.15-2.05(m，1H)，1.20-1.11(m，2H)，1.04(td，J=3.0，7.8Hz，2H)，0.45(d，J=5.3Hz，5H)+472.5
化合物783
4-(5-氰基-2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-2-氰基吡啶
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.30(d，J=5.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.92(d，J=2.3Hz，1H)，6.77-6.62(m，2H)，5.27(t，J=6.7Hz，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.62-4.51(m，1H)，4.47(d，J=12.6Hz，1H)，4.37(d，J=12.6Hz，1H)，4.07(d，J=7.9Hz，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.30-3.04(m，2H)，2.98(s，1H)，2.92-2.72(m，3H)，2.62-2.44(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.08-0.99(m，2H)，0.93-0.80(m，4H)，0.63(br.s.，1H)，0.52(br.s.，1H)，0.48-0.36(m，1H)
LC_MS(M+1)+484.6
化合物774
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((S)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.23(d，J=5.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.72(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.55(s，1H)，6.26(d，J=17.6Hz，1H)，5.54(d，J=10.7Hz，1H)，5.34-5.22(m，1H)，4.73(dd，J=14.6，8.2Hz，1H)，4.56(dt，J=9.1，5.8Hz，1H)，4.47(d，J=12.9Hz，1H)，4.34(d，J=13.2Hz，1H)，4.09(d，J=10.0Hz，0.5H)，3.89(d，J=13.3Hz，0.5H)，3.80-3.64(m，1H)，3.42-3.15(m，2H)，3.15-2.78(m，3H)，2.75-2.34(m，2H)，2.10(ddd，J=12.7，8.1，4.7Hz，1H)，1.29(dd，J=6.7，4.8Hz，1H)，1.18-1.10(m，2H)，1.03(dd，J=7.7，3.2Hz，2H)，0.81-0.53(m，2H)，0.52-0.38(m，2H)。LC-MS：m／z NB295-063-01485.1(M+H)+
化合物791
(R，E)-6-环丙基-2-(4-(5-羟基戊-2-烯酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.10(d，J=5.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.90(tt，J=14.6，7.3Hz，1H)，6.82(d，J=5.3Hz，1H)，6.79-6.63(m，1H)，6.58(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.41(d，J=14.1Hz，2H)，5.89(d，J=17.5Hz，1H)，5.46(d，J=10.8Hz，1H)，4.76-4.64(m，0.5H)，4.55-4.37(m，1.5H)，4.26(t，J=11.6Hz，1H)，4.18(d，J=5.2Hz，0.5H)，3.95(d，J=13.7Hz，0.5H)，3.81(t，J=6.0Hz，2H)，3.67(d，J=9.3Hz，0.5H)，3.54-3.42(m，0.5H)，3.29-3.16(m，0.5H)，3.16-2.96(m，2.5H)，2.52(dd，J=13.0，6.4Hz，2H)，2.36-2.24(m，0.5H)，2.24-2.11(m，1.5H)，1.18-1.08(m，2H)，1.07(d，J=6.5Hz，3H)，1.04-0.98(m，2H)，0.93-0.84(m，3H)。LC-MS：m／z NB295-055-02487.7(M+H)+
化合物790
(R)-6-环丙基-2-(4-(5-羟基戊-2-烯酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基喹喔啉-5-基)因腈
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：9.02(s，1H)，8.19-8.09(m，1H)，7.91-7.80(m，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.08(dd，J=11.2，17.6Hz，1H)，6.98-6.82(m，0.5H)，6.57-6.37(m，1.5H)，5.97-5.73(m，2H)，4.70-4.35(m，3.5H)，4.23-4.16(m，1H)，3.86-3.75(m，1.5H)，3.60-3.42(m，1H)，3.32-3.05(m，4H)，2.58-2.48(m，1H)，2.37-2.18(m，1H)，1.32-1.23(m，2H)，1.16-1.05(m，3H)，0.98-0.72(m，6H)LC_MS(M+1)+523.7
化合物794
2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-(3-((R)-氧杂环丁-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.63(d，J=5.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.38(s，1H)，7.22(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.86(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.26(d，J=17.3Hz，1H)，5.55(d，J=10.9Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.60-4.74(m，1H)，4.46-4.60(m，2H)，4.40(d，J=12.9Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.82(s，1H)，3.69(s，1H)，3.12-3.42(m，2H)，2.99-3.10(m，1H)，2.48-2.63(m，3H)，1.96-2.24(m，3H)，1.19(m，2H)，0.93-1.02(m，2H)，0.33-0.54(m，4H)LC-MS：m／z484.3(M+H)+
化合物785
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.01(d，J=1.8Hz，1H)，7.50(d，J=2.1Hz，1H)，7.13(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.36(d，J=17.9Hz，1H)，5.79(d，J=11.2Hz，1H)，5.27(t，J=6.7Hz，1H)，4.66-4.79(m，1H)，4.51-4.63(m，1H)，4.41(d，J=12.6Hz，1H)，4.09(d，J=7.6Hz，1H)，3.95(d，J=12.6Hz，1H)，3.79(d，J=10.9Hz，1H)，2.92-3.32(m，4H)，2.84-2.92(m，1H)，2.46-2.61(m，1H)，2.24(s，3H)，2.04(dd，J=15.1，7.5Hz，1H)，1.43-1.50(m，1H)，1.09-1.19(m，2H)，0.83-0.91(m，2H)，0.35-0.62(m，4H)LC-MS：m／z485.3(M+H)+
化合物786
6-环丙基-2-((R)-3-异丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.01(s，1H)，7.50(s，1H)，7.12(dd，J=17.9，11.2Hz，1H)，6.36(d，J=17.9Hz，1H)，5.78(d，J=11.2Hz，1H)，5.23-5.31(m，1H)，4.64-4.78(m，1H)，4.39-4.63(m，3H)，4.34(d，J=12.6Hz，1H)，3.91(d，J=13.5Hz，1H)，3.43-3.65(m，1H)，2.92-3.17(m，4H)，2.82-2.91(m，1H)，2.44-2.66(m，1H)，2.22(s，3H)，2.07-2.17(m，1H)，1.91-2.04(m，1H)，1.38-1.58(m，1H)，1.00-1.15(m，3H)，0.85-0.94(m，6H)LC-MS：m／z487.3(M+H)+
化合物776
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.01(d，J=1.8Hz，1H)，7.50(d，J=1.8Hz，1H)，7.13(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.37(d，J=17.6Hz，1H)，5.80(d，J=11.2Hz，1H)，4.41(d，J=13.2Hz，1H)，4.32(d，J=12.9Hz，1H)，4.09(d，J=7.0Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.68-3.84(m，2H)，3.13-3.37(m，2H)，3.09(d，J=8.5Hz，1H)，2.54-2.67(m，2H)，2.24(s，3H)，1.45-1.49(m，1H)，1.07-1.19(m，2H)，0.92(dd，J=12.5，6.3Hz，2H)，0.47-0.67(m，4H)LC-MS：m／z459.2(M+H)+
化合物793
6-环丙基-2-((R)-3-异丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.27(br.s.，1H)，7.43(br.s.，1H)，6.73(dd，J=17.6，11.2Hz，1H)，6.20(d，J=17.6Hz，1H)，5.77(d，J=10.9Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.63-4.78(m，1H)，4.30-4.60(m，3.5H)，3.87(d，J=13.2Hz，0.5H)，3.41-3.61(m，1H)，2.88-3.18(m，4H)，2.72-2.88(m，2H)，2.41-2.65(m，1H)，2.22(s，3H)，2.01-2.16(m，1H)，1.38-1.51(m，1H)，1.12(d，J=16.4Hz，2H)，0.98-1.05(m，3H)，0.75-0.98(m，6H)LC-MS：m／z487.1(M+H)
化合物784
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.28(d，J=2.1Hz，1H)，7.44(d，J=2.1Hz，1H)，6.75(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.21(d，J=17.6Hz，1H)，5.79(d，J=11.2Hz，1H)，4.40-4.55(m，1.5H)，4.35(d，J=11.2Hz，1H)，3.94(t，J=4.8Hz，2H)，3.67-3.81(m，0.5H)，3.41-3.57(m，1H)，3.01-3.21(m，3H)，2.57-2.66(m，2H)，2.28(s，3H)，1.63-1.67(m，1H)，1.12-1.16(m，2H)，1.01-1.09(m，3H)，0.79-0.98(m，6H)LC-MS：m／z461.1(M+H)
化合物780
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((S)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.27(d，J=2.1Hz，1H)，7.43(d，J=2.3Hz，1H)，6.74(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.20(d，J=17.6Hz，1H)，5.77(d，J=10.9Hz，1H)，5.20-5.29(m，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.51-4.68(m，1H)，4.43(d，J=12.9Hz，1H)，4.33(d，J=12.0Hz，1H)，4.07(d，J=9.1Hz，0.5H)，3.81-3.93(m，0.5H)，3.69-3.81(m，0.5H)，3.09-3.28(m，3.5H)，2.81-3.01(m，3H)，2.55(m，1H)，2.30(s，3H)，1.82(br.s.，1H)，1.41-1.54(m，1H)，1.15(br.s.，2H)，0.88(m，2H)，0.43-0.72(m，4H)LC-MS：m／z485.1(M+H)
化合物779
(R)-5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-2′-基三氟甲磺酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ8.49(d，J=5.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.46(dd，J=5.1，1.3Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=10.3Hz，0.5H)，4.23-4.47(m，2.5H)，3.68-3.88(m，2.5H)，3.49-3.65(m，0.5H)，3.31-3.45(m，4H)，3.05-3.29(m，1.5H)，2.64-2.80(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，1.90-2.03(m，1H)，1.38(d，J=6.2Hz，1.5H)，1.18-1.33(m，3.5H)，1.02-1.13(m，2H)LC-MS：m／z554.1(M+H)
化合物773
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.02(s，1H)，7.52(s，1H)，7.14(dd，J=17.6，11.2Hz，1H)，6.37(d，J=17.9Hz，1H)，5.80(d，J=11.2Hz，1H)，4.65-4.76(m，0.5H)，4.40-4.55(m，1.5H)，4.34(t，J=10.4Hz，1H)，3.86-4.01(m，2H)，3.77(d，J=13.5Hz，0.5H)，3.42-3.57(m，1H)，2.96-3.21(m，3H)，2.53-2.69(m，2H)，2.20(s，3H)，1.42-1.50(m，1H)，1.10-1.16(m，2H)，1.00-1.08(m，3H)，0.83-1.00(m，6H)LC-MS：m／z461.1(M+H)
化合物771
(R)-叔丁基4-(3-氰基-6-环丙基-4-甲基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ9.28(d，J=2.1Hz，1H)，7.44(d，J=2.1Hz，1H)，6.75(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.15-6.26(m，1H)，5.79(d，J=10.9Hz，1H)，4.41(d，J=12.9Hz，1H)，4.31(d，J=12.6Hz，1H)，4.08(d，J=14.4Hz，1H)，3.36-3.55(m，2H)，3.24(dd，J=12.9，3.5Hz，1H)，3.07(td，J=12.5，3.5Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.54(s，9H)，1.41-1.47(m，1H)，1.31-1.39(m，1H)，1.16(br.s.，2H)，0.79-0.96(m，2H)，0.42-0.66(m，3H)，0.28-0.42(m，1H)LC-MS：m／z487.1(M+H)
化合物772
(R)-叔丁基4-(3-氰基-6-环丙基-4-甲基-5-(6-乙烯基哒嗪-4-基)吡啶-2-基)-2-环丙基哌嗪-1-羧酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ1H NMR(氯仿-d)：9.27(d，J=2.1Hz，1H)，7.44(d，J=2.1Hz，1H)，6.74(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.21(d，J=17.6Hz，1H)，5.77(d，J=10.9Hz，1H)，4.41(d，J=12.9Hz，1H)，4.30(d，J=12.6Hz，1H)，4.02-4.22(m，1H)，3.36-3.53(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.07(td，J=12.4，3.4Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.49(s，9H)，1.42-1.48(m，1H)，1.31-1.38(m，1H)，1.09-1.21(m，2H)，0.87(dd，J=7.8，3.1Hz，2H)，0.42-0.65(m，3H)，0.30-0.42(m，1H)LC-MS：m／z487.1(M+H)
化合物769
(R，E)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(5-羟基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(5-乙烯基哒嗪-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.27(d，J=2.1Hz，1H)，7.43(d，J=2.1Hz，1H)，6.87(dt，J=14.8，7.3Hz，1H)，6.73(dd，J=17.8，11.0Hz，1H)，6.26-6.49(m，1H)，6.21(d，J=17.6Hz，1H)，5.77(d，J=10.9Hz，1H)，4.42(d，J=12.9Hz，1H)，4.33(d，J=12.6Hz，1H)，4.04-4.21(m，1H)，3.79(t，J=6.0Hz，3H)，3.38(br.s.，1H)，3.23(d，J=10.0Hz，1H)，3.08(td，J=12.5，2.9Hz，1H)，2.50(q，J=6.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.35-1.52(m，2H)，1.15(br.s.，2H)，0.88(dd，J=7.6，3.2Hz，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.51(br.s.，1H)，0.44(br.s.，2H)LC-MS：m／z485.1(M+H)
化合物770
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(4-羟基丁酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)8.69(d，J=5.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J=5.0Hz，1H)，6.87(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.29(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(dd，J=10.7，1.0Hz，1H)，4.33(d，J=12.9Hz，1H)，4.25(d，J=12.6Hz，1H)，4.09(d，J=7.6Hz，0.5H)，3.79-3.92(m，1H)，3.65-3.79(m，2.5H)，3.31(br.s.，0.5H)，3.14(d，J=12.0Hz，1H)，2.99-3.11(m，1.5H)，2.58(br.s.，2H)，2.17-2.26(m，3H)，1.90-2.00(m，2H)，1.51-1.62(m，1H)，1.43(d，J=10.3Hz，1H)，1.02-1.16(m，2H)，0.87(dd，J=7.9，2.9Hz，2H)，0.62(br.s.，1H)，0.54(br.s.，1H)，0.31-0.50(m，2H)LC-MS：m／z472.5(M+H)+
化合物781
2-环丙基-6-((R)-3-异丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)8.70(d，J=5.0Hz，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.09(br.s.，1H)，6.89(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.30(d，J=17.3Hz，1H)，5.59(d，J=10.9Hz，1H)，5.26-5.33(m，1H)，4.67-4.78(m，1.5H)，4.56(dt，J=9.1，5.9Hz，1H)，4.38-4.48(m，1.5H)，4.29(d，J=12.3Hz，1H)，3.89(d，J=13.5Hz，0.5H)，3.45-3.61(m，1H)，2.92-3.15(m，3.5H)，2.78-2.91(m，2H)，2.44-2.65(m，1H)，2.26(br.s.，0.5H)，2.19-2.23(m，3H)，2.11-2.18(m，0.5H)，1.56(td，J=8.0，4.5Hz，1H)，1.12(br.s.，1H)，1.04(d，J=6.5Hz，4H)，0.93(d，J=6.7Hz，1H)，0.83-0.90(m，4H)LC-MS：m／z486.6(M+H)+
化合物795
(R，E)-2-环丙基-6-(4-(5-羟基戊-2-烯酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)8.68(d，J=5.0Hz，1H)，7.23(d，J=9.7Hz，1H)，7.07(br.s.，1H)，6.81-6.94(m，2H)，6.40(d，J=15.3Hz，1H)，6.28(d，J=17.6Hz，1H)，5.57(d，J=10.9Hz，1H)，4.35-4.52(m，1.5H)，4.28(d，J=9.4Hz，1H)，3.94(d，J=12.9Hz，0.5H)，3.80(t，J=5.9Hz，2H)，3.68(d，J=9.7Hz，0.5H)，3.52(t，J=11.9Hz，0.5H)，3.05-3.18(m，2H)，2.51(q，J=6.4Hz，2H)，2.25-2.32(m，1H)，2.20(s，3H)，2.05(d，J=7.3Hz，1H)，1.51-1.61(m，1H)，1.10(br.s.，1H)，1.04(d，J=6.5Hz，4H)，0.93(d，J=6.7Hz，1H)，0.76-0.95(m，4H)
LC-MS：m／z486.6(M+H)+
化合物782
(R)-6-(4-(2-环戊基乙酰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)8.69(d，J=5.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.08(d，J=4.4Hz，1H)，6.88(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.29(d，J=17.6Hz，1H)，5.57(d，J=10.9Hz，1H)，4.34(d，J=12.9Hz，1H)，4.26(d，J=12.0Hz，1H)，4.13(q，J=7.2Hz，1H)，3..70-3.91(br.s.，1.5H)，3.23-3.39(m，0.5H)，3.09-3.21(m，1H)，3.03(t，J=10.7Hz，1H)，2.33-2.51(m，2H)，2.24-2.32(m，1H)，2.17-2.24(m，3H)，1.80-1.95(m，2H)，1.61-1.72(m，2H)，1.50-1.61(m，3H)，1.43(d，J=12.6Hz，1H)，1.14-1.24(m，2H)，1.11(br.s.，2H)，0.82-0.91(m，2H)，0.51-0.75(m，2H)，0.44(d，J=5.0Hz，2H)LC-MS：m／z496.7(M+H)+
化合物788
(R)-2-环丙基-6-(3-异丙基-4-(4-甲氧基丁酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)8.68(d，J=5.0Hz，1H)，7.23(d，J=8.8Hz，1H)，7.07(br.s.，1H)，6.87(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.23-6.33(m，1H)，5.48-5.66(m，1H)，4.69(d，J=10.9Hz，0.5H)，4.37-4.48(m，1.5H)，4.23-4.31(m，1H)，3.82(d，J=13.8Hz，0.5H)，3.41-3.53(m，3H)，3.22-3.38(m，3H)，2.92-3.15(m，3H)，2.39-2.56(m，2H)，2.25-2.33(m，0.5H)，2.17-2.24(m，3H)，2.09-2.17(m，0.5H)，1.90-2.00(m，2H)，1.52-1.60(m，1H)，1.09-1.15(m，1H)，1.03(dd，J=6.5，2.6Hz，4H)，0.91(d，J=6.7Hz，1H)，0.80-0.89(m，4H)LC-MS：m／z488.7(M+H)+
化合物787
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)8.71(d，J=5.0Hz，1H)，7.26(br.s.，1H)，7.09(d，J=4.7Hz，1H)，6.88(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.25(d，J=17.6Hz，1H)，5.57(d，J=11.2Hz，1H)，4.34(d，J=12.9Hz，1H)，4.25(d，J=12.6Hz，1H)，4.04-4.16(m，0.5H)，3.68-3.86(m，1.5H)，3.16(br.s.，1.5H)，3.03(br.s.，1H)，2.36(br.s.，1.5H)，2.26(d，J=7.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.50-1.59(m，1H)，1.05-1.11(m，3H)，0.86(dd，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.55-0.61(m，4H)，0.44(br.s.，1H)，0.16-0.23(m，3H)LC-MS：m／z468.6(M+H)+
化合物408
6-环丙基-5-(异喹啉-4-基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.36(s，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.07-8.19(m，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.46(t，J=9.0Hz，1H)，4.96(br.s.，0.5H)，4.58(br.s.，0.5H)，4.11-4.38(m，2.5H)，3.73-3.89(m，2.5H)，3.58-3.64(m，0.5H)，3.41(s，3H)，3.04-3.32(m，2.5H)，2.56-2.84(m，2H)，2.10(s，3H)，1.42-1.51(m，1H)，1.31-1.41(m，3H)，1.03-1.14(m，2H)，0.63-0.83(m，2H)LC-MS：m／z470.4(M+H)+
化合物410
6-环丙基-5-(异喹啉-5-基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.48(br.s.，1H)，8.58(br.s.，1H)，8.13(d，J=8.3Hz，1H)，7.78(t，J=7.7Hz，1H)，7.64(d，J=7.0Hz，1H)，7.32(d，J=10.3Hz，1H)，4.96(br.s.，0.5H)，4.58(d，J=12.3Hz，0.5H)，4.08-4.36(m，2.5H)，3.71-3.93(m，2.5H)，3.56-3.70(m，0.5H)，3.41(s，3H)，3.19-3.36(m，1.5H)，3.01-3.14(m，1H)，2.56-2.78(m，2H)，2.02-2.10(m，3H)，1.81(br.s.，1H)，1.42-1.50(m，3H)，1.05-1.15(m，2H)，0.61-0.81(m，2H)LC-MS：m／z470.6(M+H)+
化合物470
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙烯磺酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ7.44(t，J=7.8Hz，1H)，7.13-7.23(m，1H)，6.96-7.12(m，2H)，6.48-6.67(m，2H)，6.32(d，J=16.3Hz，1H)，6.02(d，J=10.0Hz，1H)，4.58(br.s.，H)，4.34(d，J=12.5Hz，1H)，4.26(d，J=12.3Hz，1H)，3.76(br.s.，2H)，3.23(br.s.，1H)，3.07(br.s.，1H)，2.19(s，3H)，1.73(br.s.，1H)，1.32(d，J=11.5Hz，2H)，0.96-1.15(m，4H)，0.74-0.88(m，4H)，0.67(br.s.，1H)，0.37-0.60(m，3H)LC-MS：m／z532.7(M+H)+
化合物271
(R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.22-7.30(m，2H)，7.08(ddd，J=8.2，4.6，2.0Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.00-4.29(m，2.5H)，3.66-3.85(m，2.5H)，3.49-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.01-3.25(m，2.5H)，2.63-2.84(m，1H)，2.48-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.51-1.61(m，1H)，1.31-1.40(m，2H)，1.01-1.14(m，2H)，0.80-0.90(m，2H)LC-MS：m／z471.2(M+H)+
化合物568
2-环丙基-6-((3R)-3-环丙基-4-(3-羟基丁酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.65(d，J=4.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，J=4.3Hz，1H)，6.88(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.28(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(d，J=10.8Hz，1H)，4.49-4.79(m，2H)，4.43(d，J=12.5Hz，1H)，4.17-4.33(m，2H)，3.96-4.17(m，1H)，3.79(br.s.，1H)，3.71(d，J=11.8Hz，1H)，3.02-3.31(m，2H)，2.53(d，J=9.8Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.04(m，1H)，1.32(br.s.，3H)，0.82-1.12(m，3H)，0.72(br.s.，1H)，0.63(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.22-0.51(m，2H)LC-MS：m／z458.2(M+H)+
化合物558
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.59(d，J=4.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.00(d，J=4.8Hz，1H)，6.78(dd，J=17.3，10.8Hz，1H)，6.19(d，J=17.6Hz，1H)，5.46(dd，J=10.8，1.0Hz，1H)，4.60(d，J=10.5Hz，0.5H)，4.26(d，J=12.8Hz，1H)，4.17(d，J=12.5Hz，1H)，3.96-4.06(m，0.5H)，3.80(d，J=12.3Hz，1H)，3.59-3.74(m，3H)，3.18-3.37(m，4H)，3.04-3.14(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，2.37-2.67(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，1.39-1.56(m，1H)，0.98-1.10(m，2H)，0.78(dd，J=7.9，3.1Hz，2H)，0.51(br.s.，1H)，0.44(br.s.，1H)，0.29-0.40(m，2H)LC-MS：m／z472.4(M+H)+
化合物598
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)因腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61-7.76(m，1H)，6.18(s，1H)，5.54(s，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.51(d，J=9.8Hz，1H)，4.18-4.47(m，3H)，3.63-3.93(m，3H)，3.41-3.63(m，1H)，3.36(s，4H)，2.97-3.24(m，2H)，2.49-2.79(m，2H)，2.28-2.47(m，1H)，2.22(s，3H)，1.34(d，J=6.3Hz，2H)，1.14-1.30(m，4H)，1.04(dd，J=7.9，2.9Hz，2H)LC-MS：m／z447.2(M+H)+
化合物478
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-4-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(s，2H)，4.59(s，1H)，4.33(d，J=12.5Hz，1H)，4.24(d，J=12.5Hz，1H)，3.98-4.15(m，1H)，3.84(s，1H)，3.22(d，J=15.1Hz，1H)，3.05(s，1H)，2.31(s，3H)，1.83-1.98(m，1H)，1.73(s，1H)，1.37-1.60(m，1H)，0.98-1.15(m，4H)，0.74-0.92(m，4H)，0.34-0.65(m，4H)。LC-MS：m／z416.2(M+H)+
化合物463
(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(乙烯基磺酰基)乙烯磺酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ7.47-7.60(m，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.00-7.14(m，2H)，6.28(s，1H)，6.32(s，1H)，6.17(d，J=9.8Hz，2H)，4.34(d，J=12.8Hz，1H)，4.26(d，J=12.5Hz，2H)，3.85(s，1H)，3.06(br.s.，2H)，1.85(br.s.，1H)，1.72(br.s.，1H)，1.58(td，J=8.2，4.1Hz，2H)，0.95-1.18(m，4H)，0.72-0.95(m，5H)，0.65(br.s.，1H)，0.32-0.59(m，3H)LC-MS：m/z622.2(M+H)＋
化合物535
(R)-5-(5-氰基-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-2-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.27(d，J=8.5Hz，1H)，8.11(dd，J=11.5，8.8Hz，1H)，7.94(t，J=7.8Hz，1H)，7.53-7.78(m，3H)，4.59(dt，J=13.1，2.3Hz，1H)，4.48(d，J=11.8Hz，1H)，4.04-4.34(m，1H)，3.81(br.s.，1H)，3.21-3.51(m，3H)，3.15(d，J=11.5Hz，2H)，1.68(br.s.，2H)，1.37-1.48(m，3H)，1.14-1.36(m，13H)，0.77-1.04(m，4H)，0.71(br.s.，1H)，0.60(br.s.，1H)，0.31-0.57(m，2H)LC-MS：m/z513.2(M+H)＋
化合物563
(R)-5-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)喹啉-2-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.25(d，J=8.8Hz，1H)，8.13(dd，J=10.3，9.0Hz，1H)，7.85-8.04(m，1H)，7.56-7.76(m，3H)，4.59(d，J=12.0Hz，1H)，4.47(d，J=12.5Hz，2H)，4.13(q，J=7.0Hz，1H)，3.72(br.s.，1H)，3.42(d，J=10.0Hz，1H)，3.09-3.36(m，2H)，1.66-1.86(m，1H)，1.52-1.66(m，1H)，1.36-1.52(m，2H)，1.00-1.30(m，8H)，0.75-1.00(m，6H)，0.71(d，J=7.8Hz，1H)，0.34-0.63(m，4H)LC-MS：m/z489.2(M+H)＋
化合物610
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(1-丙炔酰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)d：7.53(d，J=1.0Hz，1H)，6.00(dt，J=19.1，2.0Hz，1H)，4.61-4.91(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.40-4.52(m，2H)，4.19-4.40(m，2H)，3.50(s，1H)，3.43(d，J=6.0Hz，1H)，3.02-3.32(m，3H)，2.09-2.31(m，2H)，1.75(br.s.，2H)，1.37-1.48(m，1H)，1.11-1.37(m，7H)，0.95-1.11(m，2H)，0.66-0.95(m，2H)。LC-MS：m/z430.2(M+H)+
化合物450(R)-N-(3-(5-氰基-6-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基吡啶-3-基)苯基)丙酰胺
1H NMR(氯仿-d)d：7.70(d，J=6.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.48(d，J=8.0Hz，1H)，7.38(t，J=7.8Hz，1H)，7.13(d，J=7.5Hz，1H)，4.50(d，J=11.8Hz，1H)，4.38(d，J=12.3Hz，1H)，3.73(d，J=7.0Hz，1H)，3.25(br.s.，1H)，3.07(br.s.，1H)，2.38-2.51(m，2H)，1.98-2.22(m，1H)，1.73(br.s.，1H)，1.21-1.45(m，6H)，1.16(dt，J=7.8，3.6Hz，3H)，0.87-1.11(m，5H)，0.76-0.86(m，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.29-0.59(m，3H)。LC-MS：m/z484.3(M+H)+
化合物834(一般程序2，步骤M)
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-((1S，2S)-2-乙氧基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-(异喹啉-5-基)烟腈
1H NMR(氧化氘)δ9.35(s，1H)，8.54(dd，J=5.9，1.9Hz，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44(dd，J=12.5，6.0Hz，1H)，4.46-4.59(m，2.5H)，4.08-4.18(m，1H)，3.86(br.s.，0.5H)，3.53-3.74(m，3H)，3.21-3.32(m，2H)，1.87-2.06(m，2H)，1.49-1.58(m，1H)，1.33(d，J=5.8Hz，1H)，1.14-1.28(m，7H)，0.81-0.90(m，2H)，0.65(br.s.，1H)，0.36-0.59(m，3H)。LC-MS：m/z508.2(M+H)＋
化合物730(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.25(d，J=5.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.71(dd，J=17.4，10.7Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.33(s，1H)，6.20(d，J=17.3Hz，1H)，5.45(d，J=11.2Hz，1H)，4.69(d，J=13.4Hz，0.4H)，4.49(d，J=13.0Hz，1H)，4.37(d，J=12.7Hz，1H)，4.10(d，J=8.6Hz，0.6H)，3.92(s，2H)，3.86-3.65(m，1.5H)，3.42(s，1H)，3.31(s，3H)，3.22(m，1.5H)，3.15-3.00(m，1H)，2.69-2.45(m，2H)，1.88(ddd，J=12.7，8.1，4.7Hz，1H)，1.40-1.31(m，1H)，1.12(s，2H)，0.99(s，2H)，0.81-0.34(m，4H)。LC-MS：m/z473.4(M+H)＋
化合物835
(R)-4-环丙基-2-(3-环丙基-4-(4-甲氧基丁酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基)苄腈
Figure GDA0000481687210004001
1H NMR(氯仿-d)δ8.64(d，J=5.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.21(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.87(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.21-6.33(m，1H)，5.55(dd，J=10.9，0.9Hz，1H)，4.63-4.77(m，0.3H)，4.01-4.18(m，0.7H)，3.80-3.94(m，1H)，3.41-3.82(m，4H)，3.35(s，3H)，3.18-3.35(m，1H)，2.97-3.05(m，1H)，2.79-2.93(m，1H)，2.46(d，J=7.3Hz，2H)，1.81-1.99(m，4H)，0.94-1.07(m，2H)，0.72-0.83(m，2H)，0.36-0.56(m，4H)。LC-MS：m/z471.2(M+H)＋
化合物775
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((5-乙烯基哒嗪-3-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.76(s，1H)，6.58(dd，J=17.6，11.0Hz，2H)，6.05(d，J=17.6Hz，1H)，5.66(d，J=11.0Hz，1H)，4.65-4.70(m，0.5H)，4.43-4.46(m，1H)，4.33(d，J=12.4Hz，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.87-3.88(m，0.5H)，3.71-3.74(m，3H)，3.39(s，3H)，3.20(s，1H)，3.07-3.09(m，1H)，2.65-2.66(m，2H)，2.55-2.47(m，1H)，2.18(d，J=10.1Hz，1H)，1.30-1.25(m，1H)，1.15(s，2H)，1.07-0.98(m，2H)，0.50-0.60(m，2H)，0.45-0.47(m，2H)。LC-MS：m/z474.6(M+H)＋
化合物836
(R)-叔丁基(5-(5-氰基-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸酯
Figure GDA0000481687210004011
在100℃下，将在二噁烷/H2O(8mL/2mL)中的(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)烟腈(268mg，0.627mmol)、(5-氯代哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.523mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.026mmol)以及CsF(159mg，1.045mmol)的混合物搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(50mL)进行稀释并过滤。将滤液在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间进行分配，将有机层用水(30mL)、盐水进行洗涤，并且用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品，通过制备型TLC纯化该粗品，以给出150mg的产物。
1H NMR(氯仿-d)：8.97(d，J=2.1Hz，1H)，8.33(d，J=1.8Hz，1H)，8.24(br.s.，1H)，7.70(s，1H)，4.62(d，J=13.2Hz，1H)，4.49(d，J=12.9Hz，1H)，4.08(d，J=8.8Hz，1H)，3.92(t，J=4.5Hz，2H)，3.63-3.85(m，1H)，3.02-3.23(m，3H)，2.41-2.67(m，2H)，1.91-2.06(m，1H)，1.48-1.63(m，9H)，1.15-1.25(m，3H)，1.02-1.13(m，2H)，0.46-0.72(m，4H)LC-MS：m/z534.3(M+H)＋
化合物339(一般程序9)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-3-基氨基)烟腈
1H NMR(MeOD)：δ8.797-8.790(d，J=2.8Hz，1H)，8.059-8.037(d，J=8.8Hz，1H)，7.985-7.962(d，J=9.2Hz，1H)，7.926-7.920(d，J=2.4Hz，1H)，7.861(s，1H)，7.795-7.710(m，2H)，4.797-4.783(m，0.5H)，4.451-4.416(m，1H)，4.227-4.112(m，2H)，3.972-3.932(m，0.5H)，3.694-3.613(m，2H)，3.608-3.577(m，0.5H)，3.334(s，3H)，3.284(m，0.5H)，3.211-3.137(m，1H)，3.045-3.007(m，0.5H)，2.852-2.704(m，1H)，2.700-2.578(m，1.5H)，2.240-2.177(m，1H)，1.401-1.384(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.284-1.267(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.188-1.170(m，2H)，0.992-0.965(m，2H)；LC-MS：m/z471.5(M+H)＋
化合物355(一般程序9)
(R)-6-环丙基-5-((4-氟苯基)氨基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(MeOD)：δ7.543(s，1H)，6.936-6.893(t，J=8.6Hz，2H)，6.723-6.690(q，J=4.4Hz，2H)，4.798-4.781(m，0.5H)，4.443-4.361(m，1H)，4.050-3.898(m，2.5H)，3.675-3.509(m，2.5H)，3.336(s，3H)，3.254-2.877(m，2.5H)，2.792-2.588(m，2H)，2.260-2.196(m，1H)，1.402-1.255(m，3H)，1.115-1.097(m，2H)，0.992-0.968(m，2H)；LC-MS：m/z438.5(M+H)＋
化合物356(一般程序9)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(喹啉-4-基氨基)烟腈
1H NMR(MeOD)：δ8.593-8.572(d，J=8.4Hz，1H)，8.440-8.422(d，J=7.2Hz，1H)，8.065-8.026(m，1H)，7.983-7.962(d，J=8.4Hz，1H)，7.931(s，1H)，7.854-7.813(m，2H)，6.552-6.535(d，J=6.8Hz，1H)，4.792-4.783(m，0.5H)，4.451-4.420(m，1H)，4.329-4.207(m，2H)，3.982-3.948(m，0.5H)，3.414-3.338(m，4H)，3.257-3.068(m，1.5H)，2.829-2.610(m，2H)，2.091-2.026(m，1H)，1.389-1.256(m，3H)，1.199-1.181(m，2H)，1.050-0.988(m，2H)；LC-MS：m/z471.5(M+H)＋
化合物368(一般程序9)
(R)-5-(4-乙酰哌嗪-1-基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(MeOD)：δ7.558(s，1H)，4.763-4.752(m，0.5H)，4.429-4.346(m，1H)，4.052-3.883(m，3H)，3.747-3.668(m，6H)，3.328(s，3H)，3.182-3.119(m，2H)，3.061-2.886(m，4.5H)，2.781-2.677(m，1H)，2.623-2.562(m，2H)，2.142(s，3H)，1.375-1.358(m，1.5H)，1.261-1.244(m，1.5H)，1.109-1.036(m，4H)；LC-MS：m/z455.5(M+H)＋
化合物375(一般程序9)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-吗啉烟腈
1H NMR(MeOD)：δ7.551(s，1H)，4.762-4.748(m，0.5H)，4.428-4.352(m，1H)，4.039-3.975(m，2H)，3.941-3.827(m，5H)，3.681-3.667(m，2H)，3.574-3.501(m，1H)，3.327(s，3H)，3.173-3.116(m，2H)，3.046-2.991(m，1H)，2.940-2.882(m，4H)，2.744-2.522(m，2.5H)，1.378-1.361(m，1.5H)，1.264-1.247(m，1.5H)，1.097-1.012(m，4H)；LC-MS：m/z414.5(M+H)＋
化合物376(一般程序9)
(R)-乙基4-(5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯
1H NMR(MeOD)：δ7.549(s，1H)，4.763-4.747(m，0.5H)，4.426-4.343(m，1H)，4.171-4.118(m，2H)，4.044-3.882(m，1.5H)，3.666-3.639(m，6H)，3.573-3.501(m，1H)，3.327(s，3H)，3.176-2.988(m，2H)，2.911-2.886(m，4.5H)，2.781-2.546(m，3H)，1.374-1.358(m，1.5H)，1.289-1.253(m，4.5H)，1.101-1.026(m，4H)；LC-MS：m/z485.6(M+H)＋
化合物377(一般程序9)
(R)-6-环丙基-5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(MeOD)：δ7.587(s，1H)，4.765-4.749(m，0.5H)，4.426-4.348(m，1H)，4.055-3.882(m，1.5H)，3.669-3.457(m，7H)，3.329(s，3H)，3.152-3.066(m，4H)，3.004-2.888(m，4.5H)，2.742-2.538(m，3H)，1.373-1.335(m，4.5H)，1.261-1.245(m，1.5H)，1.094-1.036(m，4H)；LC-MS：m/z505.6(M+H)＋
化合物378(一般程序9)
(R)-6-环丙基-5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(MeOD)：δ7.598(s，1H)，4.768-4.752(m，0.5H)，4.431-4.355(m，1H)，4.068-3.892(m，2.5H)，3.688-3.660(m，2H)，3.572-3.507(m，1H)，3.333(s，3H)，3.101-2.930(m，9H)，2.903-2.871(m，1H)，2.787-2.586(m，4H)，2.544-2.493(m，1H)，1.378-1.362(m，1.5H)，1.264-1.248(m，1.5H)，1.124-1.044(m，5H)，0.698-0.652(m，2H)，0.357-0.268(m，2H)；LC-MS：m/z467.6(M+H)＋
化合物379(一般程序9)
(R)-5-(4-苯甲酰哌嗪-1-基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(MeOD)：δ7.588(s，1H)，7.492-7.451(m，5H)，4.780-4.768(m，0.5H)，4.430-4.346(m，1H)，4.053-3.881(m，4.5H)，3.667-3.630(m，2.5H)，3.536-3.477(m，2H)，3.326(m，4H)，3.180-3.085(m，1.5H)，3.023-2.923(m，5H)，2.756-2.709(m，1H)，2.619-2.567(m，2H)，1.373-1.357(m，1.5H)，1.259-1.243(m，1.5H)，1.113-1.033(m，4H)；LC-MS：m/z517.6(M+H)＋
化合物265(一般程序6)
(R)-6-环丙基-5-(3-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.41-7.51(m，1H)，7.12(td，J=8.5，2.5Hz，1H)，7.01(d，J=7.5Hz，1H)，6.95(d，J=9.0Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.02-4.22(m，2.5H)，3.70-3.92(m，2.5H)，3.53-3.67(m，0.5H)，3.40(s，3H)，2.92-3.31(m，2.5H)，2.61-2.84(m，21H)，2.16-2.25(m，3H)，1.57-1.65(m，1H)，1.43(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.33(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.08(t，J=4.6Hz，2H)，0.79-0.90(m，2H)LC-MS：m/z437.4(M+H)＋
化合物264(一般程序6)
6-环丙基-5-(2，4-二氟苯基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.15-7.25(m，1H)，6.94-7.06(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.05-4.34(m，2.5H)，3.70-3.85(m，2.5H)，3.52-3.67(m，0.5H)，3.40(s，3H)，2.93-3.31(m，2.5H)，2.73(td，J=15.3，7.3Hz，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.21(s，3H)，1.54-1.61(m，1H)，1.39-1.45(m，1.5H)，1.32(t，J=5.8Hz，1.5H)，1.01-1.18(m，2H)，0.83-0.93(m，2H)LC-MS：m/z455.4(M+H)＋
化合物263(一般程序6)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.31-7.36(m，J=8.0Hz，2H)，7.23-7.28(m，J=8.3Hz，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=13.8Hz，0.5H)，4.00-4.22(m，2.5H)，3.68-3.87(m，2.5H)，3.53-3.67(m，0.5H)，3.36-3.44(m，3H)，3.12-3.31(m，1.5H)，2.94-3.12(m，1H)，2.64-2.83(m，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.16-2.22(m，3H)，1.52-1.63(m，1H)，1.39-1.47(m，1.5H)，1.32(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.03-1.15(m，2H)，0.78-0.90(m，2H)LC-MS：m/z503.3(M+H)＋
化合物272(一般程序8)
(R)-苄基2-(5-氰基-2-异丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)乙基氨基甲酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ7.32-7.40(m，5H)，7.18(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.21(br.s.，0.5H)，4.06(d，J=14.1Hz，1H)，3.95-4.01(m，2.5H)，3.68-3.79(m，3H)，3.53-3.67(m，2.5H)，3.30-3.44(m，5H)，3.07-3.25(m，2H)，2.89-3.07(m，1H)，2.51-2.79(m，2.5H)，1.40(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.11-1.20(m，7H)LC-MS：m/z524.3(M+H)＋
化合物270(一般程序6)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(苯硫-3-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.47(dd，J=5.0，3.0Hz，1H)，7.17(dd，J=2.8，1.3Hz，1H)，7.00(dd，J=5.0，1.3Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=10.8Hz，0.5H)，3.98-4.28(m，2.5H)，3.75(q，J=6.0Hz，2.5H)，3.50-3.67(m，0.5H)，3.36-3.46(m，3H)，3.10-3.30(m，1.5H)，2.89-3.10(m，1H)，2.65-2.81(m，2H)，2.25(s，3H)，1.71-1.79(m，1H)，1.42(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.05-1.12(m，2H)，0.81-0.90(m，2H)LC-MS：m/z425.3(M+H)＋
化合物269(一般程序6)
(R)-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ6.91(d，J=8.0Hz，1H)，6.60-6.74(m，2H)，6.01-6.11(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.24(br.s.，0.5H)，4.02-4.20(m，2H)，3.70-3.85(m，2.5H)，3.59(t，J=11.7Hz，0.5H)，3.39(s，3H)，3.19(t，J=13.7Hz，1.5H)，2.92-3.08(m，1H)，2.65-2.83(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.19-2.27(m，3H)，1.67-1.76(m，1H)，1.42(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.31-1.38(m，1.5H)，1.06(t，J=5.3Hz，2H)，0.79-0.91(m，2H)LC-MS：m/z463.3(M+H)＋
化合物268(一般程序6)
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.87(br.s.，2H)，7.86(br.s.，2H)，4.90-5.00(m，0.5H)，4.57(br.s.，0.5H)，4.33(d，J=12.5Hz，2.5H)，3.71-3.82(m，2.5H)，3.58(br.s.，0.5H)，3.40(s，3H)，3.09-3.28(m，2.5H)，2.68(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.23-2.28(m，3H)，1.62-1.66(m，1H)，1.32-1.38(m，3H)，1.20(br.s.，2H)，0.98(br.s.，2H)LC-MS：m/z420.5(M+H)+
化合物267(一般程序6)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(萘-2-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.84-8.00(m，3H)，7.71(s，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.34(dd，J=8.4，1.4Hz，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.57(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.06-4.34(m，2.5H)，3.71-3.85(m，2.5H)，3.52-3.69(m，0.5H)，3.37-3.45(m，3H)，3.14-3.30(m，1.5H)，2.94-3.12(m，1H)，2.67-2.85(m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，2.19-2.28(m，3H)，1.62-1.70(m，1H)，1.45(d，J=5.8Hz，1.5H)，1.35(d，J=5.5Hz，1.5H)，1.03-1.16(m，2H)，0.74-0.84(m，2H)LC-MS：m/z469.4(M+H)＋
化合物559(一般程序9)
(R)-6-环丙基-5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.38(s，1H)，4.29(d，J=12.8Hz，1H)，4.18(d，J=12.5Hz，1H)，4.09(d，J=7.5Hz，0.5H)，3.70-3.81(m，1.5H)，3.46-3.55(m，4.5H)，3.30(q，J=9.8Hz，2H)，2.92-3.14(m，8.5H)，2.38-2.53(m，1H)，1.38-1.49(m，3H)，1.29-1.36(m，1H)，1.02-1.17(m，4H)，0.42-0.67(m，4H)LC-MS：m/z555.2(M+H)＋
化合物529(一般程序9)
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.37(s，1H)，3.42-4.57(m，9H)，2.90-3.22(m，8H)，2.40-2.52(m，1H)，1.73(br.s.，1H)，1.39-1.50(m，4H)，1.10-1.17(m，2H)，0.95-1.09(m，4H)，0.76-0.85(m，2H)，0.35-0.58(m，4H)LC-MS：m/z513.2(M+H)＋
化合物528(一般程序9)
(R)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-δ-环丙基-5-(喹啉-4-基氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.55(d，J=5.5Hz，1H)，8.05(d，J=8.0Hz，1H)，8.10(d，J=8.3Hz，1H)，7.67-7.78(m，2H)，7.51-7.63(m，1H)，6.32(d，J=5.3Hz，1H)，4.50(d，J=12.3Hz，1H)，4.38(d，J=12.3Hz，1H)，3.12-4.18(m，5H)，2.05-2.13(m，1H)，1.03-1.22(m，5H)，0.95-1.01(m，3H)，0.83(dd，J=7.9，2.4Hz，2H)，0.39-0.62(m，4H)LC-MS：m/z479.3(M+H)＋
化合物722(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基-1，7-萘啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ9.48(s，1H)，8.58(d，J=5.9Hz，1H)，7.87(br.s.，1H)，7.74(s，1H)，6.91(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.27(d，J=17.6Hz，1H)，5.69(d，J=10.9Hz，1H)，4.52(d，J=12.9Hz，1H)，4.40(d，J=12.3Hz，1H)，4.11(d，J=7.9Hz，1H)，3.94(br.s.，2H)，3.64-3.88(m，1H)，3.33(br.s.，1H)，3.24(d，J=13.5Hz，1H)，3.03-3.19(m，1H)，2.48-2.69(m，2H)，1.98-2.09(m，1H)，1.37(d，J=16.1Hz，1H)，1.10-1.22(m，2H)，0.95-1.08(m，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.57(br.s.，1H)，0.49(br.s.，2H)LC-MS：m/z430.2(M+H)＋
化合物819(一般程序6)
(R)-6-(4-(2-环丁基乙酰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.69(d，J=4.7Hz，1H)，7.23(br.s.，1H)，7.07(d，J=4.4Hz，1H)，6.87(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.29(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(d，J=11.7Hz，1H)，4.34(d，J=12.9Hz，1H)，4.25(d，J=12.0Hz，1H)，4.09(br.s.，1H)，3.80(br.s.，1H)，3.13(br.s.，2H)，3.02(br.s.，1H)，2.73(dt，J=15.6，7.8Hz，1H)，2.51(br.s.，2H)，2.21(s，3H)，2.10-2.20(m，2H)，1.67-1.97(m，5H)，1.50-1.66(m，1H)，1.43(d，J=15.8Hz，1H)，1.11(br.s.，2H)，0.83-0.93(m，2H)，0.61(br.s.，1H)，0.52(br.s.，1H)，0.31-0.48(m，2H)LC-MS：m/z482.6(M+H)＋
化合物820(一般程序6)
(R)-6-(4-(2-环亚丁基乙酰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.70(d，J=5.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.09(d，J=3.8Hz，1H)，6.89(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.31(d，J=17.3Hz，1H)，5.92(br.s.，1H)，5.59(d，J=11.2Hz，1H)，4.35(d，J=12.9Hz，1H)，4.27(d，J=12.6Hz，1H)，3.91-4.19(m，1H)，3.78(br.s.，1H)，3.10-3.31(m，3H)，3.04(td，J=12.4，3.4Hz，1H)，2.84(t，J=8.4Hz，2H)，2.43-2.55(m，1H)，2.22(s，3H)，1.98-2.17(m，2H)，1.53-1.63(m，1H)，1.45(br.s.，1H)，1.04-1.18(m，2H)，0.82-0.96(m，2H)，0.64(br.s.，1H)，0.50(br.s.，1H)，0.31-0.48(m，2H)LC-MS：m/z480.6(M+H)＋
化合物266(一般程序6)
(R)-6-环丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.25-7.31(m，1H)，6.85-6.92(m，2H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.00-4.23(m，2.5H)，3.68-3.87(m，2.5H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.10-3.27(m，1.5H)，2.94-3.09(m，1H)，2.64-2.82(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.32-2.39(m，3H)，2.20(s，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.39-1.47(m，1.5H)，1.30-1.35(m，1.5H)，1.07(t，J=4.6Hz，2H)，0.83(dt，J=7.5，3.5Hz，2H)LC-MS：m/z451.4(M+H)+
化合物277(一般程序8)
6-环丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(1-苯乙氧基)烟腈1H NMR(氯仿-d)δ7.28-7.42(m，5H)，6.97(d，J=3.3Hz，1H)，5.15(q，J=6.3Hz，1H)，4.85(br.s.，0.5H)，4.48(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.15(br.s.，0.5H)，3.76-3.94(m，2H)，3.64-3.76(m，2.5H)，3.41-3.57(m，0.5H)，3.36(s，3H)，2.96-3.13(m，1.5H)，2.77-2.96(m，1H)，2.61-2.77(m，1H)，2.48-2.61(m，2H)，1.67(d，J=6.3Hz，3H)，1.26(d，J=5.3Hz，3H)，0.97-1.15(m，4H)LC-MS：m/z449.2(M+H)＋
化合物279(一般程序8)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.64(d，J=4.5Hz，1H)，7.82(t，J=7.3Hz，1H)，7.51-7.62(m，1H)，7.29-7.39(m，1H)，7.23(s，1H)，5.22(s，2H)，4.88(br.s.，0.5H)，4.51(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.18(br.s.，0.5H)，3.82-4.03(m，2H)，3.63-3.81(m，2.5H)，3.44-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.09(t，J=13.2Hz，1.5H)，2.82-3.01(m，1H)，2.62-2.79(m，1H)，2.45-2.61(m，2H)，1.26(d，J=5.3Hz，3H)，0.99-1.16(m，4H)LC-MS：m/z436.2(M+H)＋
化合物280(一般程序8)
(R)-6-环丙基-5-(3-甲氧基苄氧基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.32(t，J=7.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.93-7.05(m，2H)，6.89(dd，J=8.0，2.3Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.87(br.s.，0.5H)，4.51(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.18(br.s.，0.5H)，3.92(t，J=12.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.73(t，J=6.1Hz，2.5H)，3.53(d，J=8.0Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.01-3.18(m，1.5H)，2.81-3.00(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.45-2.62(m，2H)，1.27-1.44(m，3H)，0.97-1.15(m，4H)LC-MS：m/z465.2(M+H)＋
化合物281(一般程序8)
(R)-6-环丙基-5-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.28-7.39(m，J=8.8Hz，2H)，7.20(s，1H)，6.88-6.97(m，J=8.8Hz，2H)，4.96(s，2H)，4.88(d，J=7.8Hz，0.5H)，4.51(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.18(br.s.，1H)，3.92(t，J=12.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.67-3.78(m，2.5H)，3.46-3.60(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.00-3.16(m，1.5H)，2.80-2.99(m，1H)，2.61-2.80(m，1H)，2.42-2.61(m，2H)，1.39(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.29(d，J=6.8Hz，1.5H)，0.92-1.14(m，4H)LC-MS：m/z465.2(M+H)＋
化合物292(一般程序8)
(R)-甲基3-((5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)苯甲酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ8.11(s，1H)，8.04(d，J=7.8Hz，1H)，7.63(d，J=7.5Hz，1H)，7.50(t，J=7.7Hz，1H)，7.19(s，1H)，5.07(s，2H)，4.88(br.s.，0.5H)，4.51(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.18(br.s.，0.5H)，3.94(s，3H)，3.83-4.02(m，2H)，3.64-3.80(m，2.5H)，3.52(br.s.，0.5H)，3.37(s，3H)，3.09(t，J=13.6Hz，1.5H)，2.82-3.01(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，2.41-2.62(m，2H)，1.39(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.29(d，J=6.8Hz，1.5H)，0.98-1.15(m，4H)LC-MS：m/z493.2(M+H)＋
化合物293(一般程序8)
(R)-甲基4-((5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)苯甲酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ8.01-8.14(m，2H)，7.44-7.56(m，J=8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，5.10(s，2H)，4.88(br.s.，0.5H)，4.51(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.19(br.s.，0.5H)，3.93(s，3H)，3.82-4.02(m，2H)，3.66-3.81(m，2.5H)，3.46-3.60(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.10(t，J=13.7Hz，1.5H)，2.82-3.01(m，1H)，2.62-2.79(m，1H)，2.43-2.62(m，2H)，1.39(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.27-1.34(m，1.5H)，0.96-1.17(m，4H)LC-MS：m/z493.2(M+H)＋
化合物294(一般程序8)
(R)-5-(3-氰基苄氧基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.54(t，J=7.9Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.06(s，2H)，4.88(br.s.，0.5H)，4.52(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.21(br.s.，0.5H)，3.85-4.06(m，2H)，3.74(br.s.，2.5H)，3.54(br.s.，0.5H)，3.37(s，3H)，3.04-3.21(m，1.5H)，2.84-3.04(m，1H)，2.55-2.81(m，2H)，2.40-2.51(m，1H)，1.39(d，J=5.5Hz，1.5H)，1.30(d，J=6.3Hz，1.5H)，0.98-1.16(m，4H)LC-MS：m/z460.2(M+H)+
化合物301(一般程序8)
(R)-6-环丙基-5-(4-(羟甲基)苄氧基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.35-7.49(m，4H)，7.18(s，1H)，5.04(s，2H)，4.81-4.91(m，0.5H)，4.73(s，2H)，4.50(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.18(br.s.，0.5H)，3.81-4.00(m，2H)，3.64-3.81(m，2.5H)，3.45-3.60(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.00-3.17(m，1.5H)，2.81-2.99(m，1H)，2.61-2.79(m，1H)，2.43-2.61(m，2H)，1.92-2.08(m，1H)，1.31-1.41(m，3H)，0.97-1.14(m，4H)LC-MS：m/z465.2(M+H)＋
化合物302(一般程序8)
6-环丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-1-苯丙氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.27-7.39(m，5H)，6.87(d，J=1.5Hz，1H)，4.84(br.s.，0.5H)，4.66-4.74(m，1H)，4.47(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.14(br.s.，0.5H)，3.63-3.90(m，4.5H)，3.40-3.57(m，0.5H)，3.35(s，3H)，2.93-3.12(m，1.5H)，2.76-2.93(m，1H)，2.47-2.75(m，3H)，2.18(dq，J=13.3，6.6Hz，1H)，1.19-1.39(m，3H)，1.00-1.11(m，7H)，0.87-0.97(m，3H)LC-MS：m/z477.2(M+H)＋
化合物303(一般程序8)
6-环丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((S)-1-苯乙氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.27-7.42(m，5H)，6.91-7.00(m，1H)，5.15(q，J=6.5Hz，1H)，4.85(br.s.，0.5H)，4.48(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.15(br.s.，0.5H)，3.78-3.95(m，2H)，3.61-3.77(m，2.5H)，3.43-3.57(m，0.5H)，3.36(s，3H)，2.96-3.13(m，1.5H)，2.85(td，J=12.4，2.8Hz，1H)，2.48-2.76(m，3H)，1.67(d，J=6.5Hz，3H)，1.36(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.21-1.28(m，1.5H)，0.97-1.13(m，4H)LC-MS：m/z449.2(M+H)＋
化合物304(一般程序8)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.70(s，1H)，8.63(d，J=3.8Hz，1H)，7.79(dt，J=7.8，1.9Hz，1H)，7.37(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.06(s，2H)，4.88(br.s.，0.5H)，4.51(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.20(br.s.，0.5H)，3.83-4.04(m，2H)，3.63-3.83(m，2.5H)，3.53(br.s.，0.5H)，3.37(s，3H)，3.03-3.17(m，1.5H)，2.84-3.02(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.39-2.51(m，1H)，1.36-1.43(m，2H)，1.27-1.34(m，2H)，0.91-1.15(m，4H)LC-MS：m/z436.2(M+H)＋
化合物307(一般程序8)
6-环丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((R)-1-苯乙氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.27-7.42(m，5H)，6.92-6.98(m，1H)，5.15(q，J=6.4Hz，1H)，4.84(br.s.，0.5H)，4.49(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.15(br.s.，0.5H)，3.77-3.95(m，2H)，3.72(t，J=6.3Hz，2.5H)，3.43-3.56(m，0.5H)，3.36(s，3H)，2.97-3.13(m，1.5H)，2.78-2.95(m，1H)，2.48-2.78(m，3H)，1.67(d，J=6.3Hz，3H)，1.36(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.26(d，J=5.5Hz，1.5H)，0.97-1.14(m，4H)LC-MS：m/z449.2(M+H)＋
化合物308(一般程序8)
6-环丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(1-苯丙氧基)烟腈1H NMR(氯仿-d)δ7.28-7.42(m，5H)，6.92(d，J=2.3Hz，1H)，4.78-4.95(m，1.5H)，4.48(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.14(br.s.，0.5H)，3.77-3.93(m，2H)，3.65-3.77(m，2.5H)，3.48(br.s.，0.5H)，3.36(s，3H)，2.95-3.12(m，1.5H)，2.76-2.95(m，1H)，2.46-2.76(m，3H)，2.00-2.13(m，1H)，1.84-1.98(m，1H)，1.36(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.25-1.29(m，1.5H)，0.92-1.12(m，7H)LC-MS：m/z463.2(M+H)＋
化合物309(一般程序8)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.67(d，J=5.8Hz，2H)，7.39(d，J=5.8Hz，2H)，7.17(s，1H)，5.07(s，2H)，4.79-4.95(m，0.5H)，4.51(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.19(br.s.，0.5H)，3.86-4.04(m，2H)，3.62-3.81(m，2.5H)，3.45-3.59(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.03-3.18(m，1.5H)，2.83-3.02(m，1H)，2.62-2.79(m，1H)，2.43-2.61(m，2H)，1.39(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.27-1.31(m，1.5H)，0.99-1.15(m，4H)LC-MS：m/z436.2(M+H)＋
化合物310(一般程序8)
5-(1-(3-氯苯基)乙氧基)-6-环丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.33-7.38(m，1H)，7.27-7.33(m，3H)，7.19-7.25(m，1H)，6.96(d，J=4.5Hz，1H)，5.11(q，J=6.3Hz，1H)，4.85(br.s.，0.5H)，4.49(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.16(br.s.，0.5H)，3.78-3.97(m，2H)，3.63-3.78(m，2.5H)，3.49(br.s.，0.5H)，3.36(s，3H)，2.98-3.14(m，1.5H)，2.79-2.97(m，1H)，2.60-2.77(m，1H)，2.46-2.60(m，2H)，1.65(d，J=6.3Hz，3H)，1.36(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.26(d，J=7.8Hz，1.5H)，0.98-1.15(m，4H)LC-MS：m/z483.2(M+H)＋
化合物311(一般程序8)
5-(1-(4-氯苯基)乙氧基)-6-环丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.23-7.40(m，4H)，6.95(d，J=3.8Hz，1H)，5.13(q，J=6.1Hz，1H)，4.85(br.s.，0.5H)，4.49(d，J=13.1Hz，0.5H)，4.16(br.s.，0.5H)，3.79-3.98(m，2H)，3.63-3.78(m，2.5H)，3.42-3.57(m，0.5H)，3.36(s，3H)，2.98-3.13(m，1.5H)，2.77-2.97(m，1H)，2.60-2.76(m，1H)，2.43-2.60(m，2H)，1.65(d，J=6.3Hz，3H)，1.33-1.39(m，1.5H)，1.22-1.29(m，1.5H)，0.97-1.13(m，4H)LC-MS：m/z483.2(M+H)＋
化合物312(一般程序8)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-硝基苄氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.33(s，1H)，8.24(dd，J=8.2，1.2Hz，1H)，7.72-7.84(m，1H)，7.54-7.67(m，1H)，7.21(s，1H)，5.13(s，2H)，4.88(br.s.，0.5H)，4.51(d，J=13.7Hz，0.5H)，4.19(br.s.，0.5H)，3.86-4.03(m，2H)，3.63-3.84(m，2.5H)，3.53(br.s.，0.5H)，3.37(s，3H)，3.04-3.18(m，1.5H)，2.84-3.04(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.42-2.61(m，2H)，1.39(d，J=6.7Hz，1.5H)，1.29(d，J=6.7Hz，1.5H)，0.97-1.19(m，4H)
LC-MS：m/z480.2(M+H)＋
化合物341(一般程序8)
(R)-5-(3-氨基苄氧基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.13-7.24(m，2H)，6.79(d，J=7.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.67(dd，J=8.0，1.5Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.87(br.s.，0.5H)，4.50(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.17(br.s.，0.5H)，3.81-3.98(m，2H)，3.73(t，J=6.1Hz，2.5H)，3.53(d，J=8.8Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.01-3.16(m，1.5H)，2.81-3.00(m，1H)，2.61-2.79(m，1H)，2.46-2.61(m，2H)，1.39(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.29(d，J=6.5Hz，1.5H)，0.95-1.14(m，4H)LC-MS：m/z450.2(M+H)＋
化合物381(一般程序8)
(R)-N-(3-((5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ8.11(br.s.，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.52(d，J=8.3Hz，1H)，7.35(t，J=7.8Hz，1H)，7.13-7.23(m，2H)，6.45(dd，J=16.8，1.3Hz，1H)，6.31(dd，J=16.8，10.0Hz，1H)，5.76(dd，J=10.2，1.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.86(br.s.，0.5H)，4.50(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.18(br.s.，0.5H)，3.81-3.99(m，2H)，3.72(t，J=6.0Hz，2.5H)，3.45-3.59(m，0.5H)，3.35(s，3H)，3.00-3.16(m，1.5H)，2.81-2.99(m，1H)，2.62-2.79(m，1H)，2.41-2.62(m，2H)，1.39(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.25-1.32(m，1.5H)，0.94-1.15(m，4H)LC-MS：m/z504.2(M+H)＋
化合物382(一般程序8)
(R)-2-溴-N-(3-((5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)苯基)乙酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ8.52(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48(d，J=8.0Hz，1H)，7.38(t，J=7.8Hz，1H)，7.12-7.26(m，2H)，5.02(s，2H)，4.87(br.s.，0.5H)，4.50(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.19(d，J=8.5Hz，0.5H)，4.03(s，2H)，3.81-3.99(m，2H)，3.64-3.81(m，2.5H)，3.45-3.61(m，0.5H)，3.36(s，3H)，3.02-3.18(m，1.5H)，2.82-3.02(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，2.42-2.62(m，2H)，1.39(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.22-1.33(m，1.5H)，0.95-1.14(m，4H)LC-MS：m/z570.1(M+H)+
化合物388(一般程序8)
6-环丙基-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(1-(吡啶-4-基)乙氧基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.57-8.70(m，2H)，7.33(d，J=6.0Hz，2H)，6.96(d，J=3.3Hz，1H)，5.17(q，J=6.4Hz，1H)，4.86(br.s.，0.5H)，4.49(d，J=12.8Hz，0.5H)，4.17(br.s.，0.5H)，3.81-4.05(m，2H)，3.63-3.81(m，2.5H)，3.51(d，J=15.3Hz，0.5H)，3.36(s，3H)，3.07(t，J=12.9Hz，1.5H)，2.81-3.00(m，1H)，2.60-2.78(m，1H)，2.46-2.60(m，2H)，1.67(d，J=6.5Hz，3H)，1.36(d，J=5.0Hz，1.5H)，1.24-1.28(m，1.5H)，0.99-1.16(m，4H)LC-MS：m/z450.2(M+H)＋
化合物389(一般程序8)
N-(4-(1-(5-氰基-2-环丙基-6-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)乙基)苯基)丙烯酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ8.03(br.s.，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.30(d，J=8.3Hz，2H)，6.90-7.05(m，1H)，6.43(dd，J=16.8，1.3Hz，1H)，6.29(dd，J=16.8，10.0Hz，1H)，5.74(dd，J=10.0，1.3Hz，1H)，5.05-5.19(m，1H)，4.85(br.s.，0.5H)，4.48(d，J=12.5Hz，0.5H)，4.16(br.s.，0.5H)，3.65-3.95(m，5.5H)，3.50(d，J=11.3Hz，0.5H)，3.34(s，3H)，2.97-3.14(m，1.5H)，2.77-2.95(m，1H)，2.61-2.77(m，1H)，2.47-2.61(m，2H)，1.65(d，J=6.3Hz，3H)，1.36(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.26(d，J=5.0Hz，1.5H)，0.97-1.15(m，4H)LC-MS：m/z518.2(M+H)＋
化合物400(一般程序8)
(R，E)-N-(3-((5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)苯基)丁-2-烯酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(br.s.，1H)，7.47(d，J=8.0Hz，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.10-7.23(m，2H)，6.88-7.09(m，1H)，5.96(dd，J=15.1，1.5Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.87(br.s.，0.5H)，4.50(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.18(br.s.，0.5H)，3.82-4.00(m，2H)，3.64-3.80(m，2.5H)，3.46-3.62(m，0.5H)，3.36(s，3H)，3.01-3.16(m，1.5H)，2.83-3.01(m，1H)，2.62-2.77(m，1H)，2.44-2.61(m，2H)，1.93(dd，J=6.9，1.6Hz，3H)，1.39(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.29(d，J=7.0Hz，1.5H)，0.95-1.13(m，4H)LC-MS：m/z518.2(M+H)＋
化合物407(一般程序8)
N-(3-(1-(5-氰基-2-环丙基-6-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)乙基)苯基)丙烯酰胺
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(br.s.，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.46(br.s.，1H)，7.34(t，J=7.8Hz，1H)，7.13(d，J=7.5Hz，1H)，6.94-7.01(m，1H)，6.46(dd，J=16.8，1.3Hz，1H)，6.28(dd，J=16.9，10.2Hz，1H)，5.79(dd，J=10.3，1.0Hz，1H)，5.13(q，J=6.1Hz，1H)，4.86(br.s.，0.5H)，4.49(d，J=13.3Hz，0.5H)，4.17(br.s.，0.5H)，3.78-3.95(m，2H)，3.63-3.78(m，2.5H)，3.52(d，J=14.6Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，2.98-3.14(m，1.5H)，2.79-2.97(m，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.68(d，J=6.3Hz，3H)，1.38(d，J=6.3Hz，1.5H)，1.24-1.30(m，1.5H)，1.00-1.14(m，4H)LC-MS：m/z518.2(M+H)+
化合物827(一般程序6)
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-己酰基哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.69(d，J=4.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J=4.7Hz，1H)，6.87(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.19-6.36(m，1H)，5.47-5.63(m，1H)，4.34(d，J=12.9Hz，1H)，4.26(d，J=12.6Hz，1H)，4.10(br.s.，0.65H)，3.64-3.91(m，1.35H)，2.88-3.38(m，2H)，2.37(br.s.，2H)，2.21(s，3H)，1.61-1.73(m，2H)，1.51-1.61(m，1H)，1.44(br.s.，1H)，1.35(br.s.，4H)，1.04-1.17(m，2H)，0.90-0.98(m，3H)，0.87(dd，J=8.1，3.1Hz，2H)，0.60(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.23-0.50(m，2H)LC-MS：m/z484.3(M+H)+
化合物826(一般程序6)
(R)-6-(4-(3-环丁基丙酰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.70(d，J=5.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.09(d，J=4.7Hz，1H)，6.88(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.28(d，J=17.6Hz，1H)，5.51-5.64(m，1H)，4.34(d，J=12.9Hz，1H)，4.26(d，J=12.0Hz，1H)，4.09(br.s.，0.6H)，3.63-3.92(m，1.4H)，3.01-3.13(m，2H)，2.25-2.38(m，2H)，2.22(s，3H)，2.00-2.13(m，4H)，1.82-1.90(m，2H)，1.75(q，J=7.4Hz，2H)，1.61-1.69(m，2H)，1.56(td，J=8.3，4.0Hz，1H)，1.12(br.s.，2H)，0.80-0.94(m，2H)，0.61(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.44(br.s.，2H)LC-MS：m/z496.3(M+H)+
化合物825(一般程序6)
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-环丙基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.72(d，J=5.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.09(d，J=4.7Hz，1H)，6.89(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.27(d，J=17.6Hz，1H)，5.52-5.65(m，1H)，4.34(d，J=12.6Hz，1H)，4.26(d，J=12.6Hz，1H)，4.02-4.17(m，0.6H)，3.71-3.95(m，1.4H)，2.95-3.4(m，2H)，2.45-2.56(m，1H)，2.36(t，J=7.5Hz，3H)，2.22(s，3H)，1.63-1.70(m，2H)，1.11(br.s.，2H)，0.75-0.89(m，3H)，0.51-0.74(m，3H)，0.34-0.50(m，4H)，0.10(d，J=4.1Hz，2H)LC-MS：m/z482.2(M+H)＋
化合物582(一般程序7)
(R)-5-((5-氰基-2-环丙基-6-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氰基吡啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.17(d，1H)，7.61(s，1H)，7.51-7.49(d，1H)，6.89-6.86(dd，1H)，6.38(s，1H)，4.87(s，0.5H)，4.53-4.50(d，0.5H)；4.27-4.16(dd，2H)3.92(s，2H)3.75-3.10(m，4H)2.69-2.51(m，2H)，2.07-2.02(m，1H)，1.41-1.26(m，3H)，1.43-1.10(m，2H)，1.04-1.01(m，2H).LC-MS：m/z432.2(M+H)＋
化合物577(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((6-乙烯基吡啶-3-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-8.14(d，1H)，7.58(s，1H)，7.26-7.23(d，1H)，6.97-6.94(dd，1H)，6.79-6.72(q，1H)，6.03-5.98(dd，1H)，5.58(s，1H)，5.36-5.33(dd，1H)，4.88(s，0.5H)，4.54-4.51(d，0.5H)；4.20-4.09(dd，2H)3.93(s，2H)3.75-3.52(m，2H)3.25-2.98(m，3H)，2.71-2.50(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.41-1.26(m，3H)，1.43-1.30(m，2H)，1.13-1.11(m，2H)，1.03-1.09(m，2H).LC-MS：m/z433.2(M+H)+
化合物298(一般程序6)
(R)-6-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δt：7.21-7.27(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，4.85-4.95(s，0.5H)，4.45-4.57(m，0.5H)，4.05-4.27(m，4H)，3.74(t，J=6.4Hz，2.5H)，3.57-3.63(m，0.5H)，3.35-3.40(m，3H)，3.29(s，3H)，3.09-3.26(m，2H)，2.59(br.s.，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.38-1.44(m，1H)，1.30(d，J=6.8Hz，2H)，1.25(s，1H)，1.04-1.10(m，2H)，0.81-0.88(m，2H)。LC-MS：m/z487.2(M+H)+
化合物823(一般程序6)
2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-乙基-2′-乙烯基-[3，4′--联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.57-8.87(m，1H)，7.25(s，1H)，7.02-7.16(m，1H)，6.89(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.30(d，J=17.3Hz，1H)，5.59(d，J=10.9Hz，1H)，5.27(t，J=6.6Hz，1H)，4.51-4.78(m，2H)，4.30-4.42(m，1H)，4.26(d，J=11.4Hz，1H)，4.09(d，J=9.1Hz，1H)，3.84-3.98(m，1H)，3.56-3.84(m，1H)，2.95-3.45(m，3H)，2.68-2.92(m，2H)，2.41-2.63(m，3H)，1.49-1.55(m，1H)，1.34(d，J=8.2Hz，1H)，1.10(t，J=7.6Hz，5H)，0.80-0.94(m，3H)，0.35-0.75(m，4H)LC-MS：m/z498.3(M+H)+
化合物805(一般程序6)
2-环丙基-6-((3R)-3-环丙基-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.69(d，J=5.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J=5.0Hz，1H)，6.87(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.22-6.40(m，1H)，5.57(dd，J=10.9，0.9Hz，1H)，4.60-4.70(m，0.5H)，4.18-4.41(m，3H)，4.02-4.15(m，0.5H)，3.89(d，J=7.3Hz，1.5H)，3.63-3.82(m，1.5H)，2.90-3.45(m，3H)，2.64-2.85(m，1H)，2.53(dd，J=14.8，6.0Hz，1H)，2.08-2.32(m，4H)，1.88-2.00(m，2H)，1.51-1.69(m，2H)，1.43(d，J=13.8Hz，1H)，1.11(s，2H)，0.87(dd，J=7.9，2.9Hz，2H)，0.35-0.66(m，4H)LC-MS：m/z498.3(M+H)+
化合物806(一般程序6)
2-环丙基-6-((3R)-3-环丙基-4-(2-(5-氧代四氢呋喃-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.71(d，J=4.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.09(d，J=4.7Hz，1H)，6.90(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.31(d，J=17.3Hz，1H)，5.60(d，J=11.2Hz，1H)，4.94-5.08(m，1H)，4.17-4.45(m，2H)，4.08(s，1H)，3.79(s，2H)，2.80-3.45(m，4H)，2.51-2.73(m，4H)，2.19-2.28(m，3H)，1.57(td，J=8.1，4.0Hz，1H)，1.12(s，3H)，0.88(dd，J=7.9，3.2Hz，3H)，0.25-0.74(m，4H)LC-MS：m/z512.3(M+H)＋
化合物808(一般程序7)
2-(5-氰基-2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.59(d，J=4.7Hz，1H)，7.87-8.13(m，1H)，7.00-7.17(m，2H)，5.10-5.32(m，2H)，4.67-4.83(m，1H)，4.47-4.63(m，1H)，4.39(d，J=11.7Hz，1H)，4.30(d，J=12.3Hz，1H)，4.08(d，J=7.3Hz，1H)，3.92(d，J=12.9Hz，1H)，3.64-3.84(m，1H)，3.18-3.45(m，1H)，2.93-3.18(m，3H)，2.54(d，J=6.7Hz，1H)，1.94-2.14(m，2H)，1.86(br.s.，2H)，1.46(d，J=8.2Hz，1H)，1.39(br.s.，1H)，1.33(br.s.，1H)，1.27(s，1H)，0.97-1.23(m，4H)，0.63(br.s.，1H)，0.54(br.s.，1H)，0.27-0.50(m，2H)。LC-MS：m/z485.2(M+H)+
化合物809(一般程序7)
5-(4-氰基吡啶-2-基氨基)-6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.65(d，J=5.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.88(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.20-6.35(m，1H)，5.51-5.65(m，1H)，4.55(d，J=12.9Hz，1H)，4.29-4.48(m，1H)，4.05-4.29(m，2H)，4.00(br.s.，1H)，3.80(br.s.，1H)，3.62-3.77(m，1H)，3.54(br.s.，2H)，3.22(d，J=12.6Hz，2H)，3.09(t，J=10.9Hz，1H)，2.40-2.54(m，3H)，2.01-2.17(m，4H)，1.15-1.45(m，11H)，0.94-1.10(m，3H)，0.74-0.94(m，2H)，0.65(br.s.，2H)，0.47(br.s.，3H)。LC-MS：m/z484.2(M+H)+
化合物803(一般程序6)
2-环丙基-6-((3R)-3-环丙基-4-(3-(氧杂环丁-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.69(d，J=5.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J=3.8Hz，1H)，6.87(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.29(d，J=17.3Hz，1H)，5.45-5.62(m，1H)，4.88(s，1H)，4.64-4.74(m，1H)，4.54(dt，J=8.8，5.9Hz，1H)，4.33(d，J=12.6Hz，1H)，4.18-4.29(m，1H)，4.03-4.15(m，1H)，3.60-3.90(m，1H)，3.09-3.39(m，2H)，2.94-3.09(m，1H)，2.66-2.78(m，1H)，2.25-2.60(m，3H)，2.21(s，3H)，2.01-2.14(m，2H)，1.51-1.68(m，1H)，1.43(d，J=12.9Hz，1H)，1.00-1.16(m，2H)，0.87(dd，J=7.9，2.9Hz，2H)，0.25-0.65(m，4H)LC-MS：m/z498.3(M+H)+
化合物802(、般程序5)
2-环丙基-6-((3R)-3-环丙基-4-(2-(5-氧代四氢呋喃-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.67(d，J=5.0Hz，1H)，7.60-7.71(m，1H)，7.40(s，1H)，7.21-7.27(m，1H)，6.89(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.29(d，J=17.3Hz，1H)，5.58(d，J=10.9Hz，1H)，4.94-5.06(m，1H)，4.35-4.75(m，2.5H)，4.01-4.09(m，0.5H)，3.70-3.81(m，1.5H)，2.90-3.40(m，3.5H)，2.50-2.79(m，4H)，1.98-2.04(m，1H)，1.29-1.37(m，2H)，1.22(dt，J=7.0，3.5Hz，2H)，0.97-1.06(m，2H)，0.26-0.70(m，4H)LC-MS：m/z498.2(M+H)+
化合物801(一般程序5)
2-环丙基-6-((3R)-3-环丙基-4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.65(d，J=5.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39(s，1H)，7.23(d，J=4.7Hz，1H)，6.88(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.28(d，J=17.6Hz，1H)，5.56(d，J=10.9Hz，1H)，4.50-4.62(m，1H)，4.43(d，J=12.9Hz，1H)，4.21-4.35(m，1H)，4.05-4.11(m，1H)，3.80-3.92(m，1.5H)，3.62-3.80(m，1.5H)，3.07-3.41(m，3H)，2.45-2.97(m，2H)，2.15-2.20(m，1H)，1.98-2.05(m，2H)，1.92(dt，J=14.2，6.9Hz，2H)，1.62(d，J=7.3Hz，1H)，1.16-1.24(m，2H)，1.00(dd，J=7.5，3.4Hz，2H)，0.34-0.71(m，4H)LC-MS：m/z484.3(M+H)+
化合物824(一般程序7)
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-((2-(羟甲基)吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.08(d，J=6.5Hz，1H)，7.80(d，J=2.2Hz，1H)，6.81(d，J=2.0Hz，1H)，6.71(dd，J=6.4，2.3Hz，1H)，6.18-6.11(m，1H)，5.62(dd，J=6.8，5.5Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.66(d，J=7.0Hz，3H)，4.51(d，J=13.1Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.14-3.97(m，1H)，3.71(dd，J=10.8，4.4Hz，2H)，3.62(s，1H)，3.18-3.04(m，1H)，2.84(s，1H)，2.49(d，J=6.5Hz，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.96(s，1H)，1.53-1.25(m，3H)，1.21-1.13(m，2H)，1.04(dd，J=7.7，3.4Hz，2H)，0.71-0.36(m，4H)。LC-MS：m/z489.2(M+H)+
化合物810(一般程序5)
(R)-3-(4-(5-氰基-2-环丙基-2′-乙烯基-[3，4′-联吡啶]-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基磷酸钠
1H NMR(400MHz，D20)δ8.37(d，J=5.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.40(s，1H)，7.26(s，1H)，6.74(dd，J=17.5，11.3Hz，1H)，6.04(d，J=17.8Hz，1H)，5.51(d，J=11.2Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.35(s，2H)，3.91(d，J=6.7Hz，3H)，3.82(s，1H)，3.56(q，J=7.1Hz，2H)，3.20(s，1H)，2.78(s，1H)，2.71-2.63(m，1H)，1.92(s，1H)，1.55(s，4H)，1.18(s，2H)，0.89(s，1H)，0.45-0.46(m，2H)，0.37-0.22(m，2H)。LC-MS：m/z568.2(M+H)+
化合物828(一般程序7)
1H NMR(氯仿-d)δ8.07(d，J=5.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.02(br.s.，1H)，6.71-6.84(m，1H)，6.55(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.86(d，J=17.6Hz，1H)，5.42(d，J=11.2Hz，1H)，4.18-4.44(m，3H)，4.11(q，J=7.0Hz，1H)，3.81-3.99(m，2H)，3.62-3.81(m，2H)，3.11(d，J=12.9Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.73(d，J=6.5Hz，1H)，2.08-2.28(m，2H)，1.82-1.97(m，2H)，1.59(dd，J=12.0，7.9Hz，1H)，1.25(t，J=7.0Hz，1H)，1.04-1.18(m，2H)，0.88-1.02(m，2H)，0.51-0.59(m，2H)，0.42-0.49(m，2H)LC-MS：m/z499.2(M+H)+
化合物829(一般程序7)
1H NMR(氯仿-d)δ7.56(s，1H)，7.14(d，J=7.3Hz，1H)，6.11(br，s，1H)，5.79(dd，J=7.3，2.3Hz，1H)，5.58(br.s.，1H)，5.26(t，J=6.6Hz，1H)，4.71(td，J=7.9，6.2Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.43(d，J=12.3Hz，1H)，4.32(d，J=12.6Hz，1H)，4.06(d，J=9.1Hz，0.5H)，3.92(d，J=12.3Hz，0.5H)，3.69-3.82(m，1H)，3.47(s，3H)，3.08-3.34(m，2H)，2.92-3.08(m，2.5H)，2.78-2.90(m，1.5H)，2.54(d，J=7.3Hz，1H)，2.06-2.17(m，1H)，1.27(s，1H)，1.06-1.16(m，2H)，0.98-1.05(m，2H)，0.53-0.63(m，2H)，0.30-0.49(m，2H)LC-MS：m/z489.2(M+H)＋
化合物830(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-己酰基哌嗪-1-基)-5-(4-乙烯基吡啶-2-基氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.02(d，J=4.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.82(d，J=5.3Hz，1H)，6.56(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.90(d，J=17.6Hz，1H)，5.49(d，J=10.9Hz，1H)，4.40(d，J=12.9Hz，1H)，4.29(d，J=12.0Hz，1H)，4.11(br.s.，1H)，3.80(br.s.，2H)，3.16(br.s.，2H)，2.90-3.11(m，1H)，2.25-2.45(m，5H)，1.56-1.73(m，4H)，1.20-1.48(m，4H)，1.07-1.20(m，2H)，0.82-1.07(m，2H).。LC-MS：m/z485.2(M+H)＋
化合物818(一般程序5)
1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=4.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.41(s，1H)，7.22-7.28(m，1H)，6.90(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.31(d，J=17.3Hz，1H)，5.60(d，J=10.9Hz，1H)，4.55(d，J=12.9Hz，1H)，4.43(dd，J=12.9，2.1Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.72(m，1H)，3.43-3.63(m，2H)，3.22(d，J=11.4Hz，2H)，3.01-3.16(m，2H)，2.06-2.11(m，1H)，1.79-2.09(m，1H)，1.65(br.s.，1H)，1.40-1.53(m，1H)，1.17-1.25(m，2H)，0.96-1.08(m，2H)，0.66-0.75(m，2H)，0.39-0.61(m，2H)LC-MS：m/z483.7(M+H)+
化合物821(一般程序5)
1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=5.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.33-7.46(m，1H)，7.24(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.88(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.24-6.39(m，1H)，5.57(dd，J=10.9，1.2Hz，1H)，5.01(t，J=6.3Hz，1H)，4.56(m，1.5H)，4.44(d，J=14.1Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.22(m，1.5H)，2.70(d，J=6.7Hz，1H)，2.49-2.65(m，3H)，1.90-2.14(m，4H)，1.35(m，1H)，1.21(m，3H)，0.92-1.08(m，2H)，0.48(m，4H)LC-MS：m/z498.7(M+H)＋
化合物822(一般程序5)
1H NMR(氯仿-d)δ8.64(d，J=4.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.22(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.87(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.18-6.36(m，1H)，5.49-5.62(m，1H)，4.67-4.71(m，0.5H)，4.54(d，J=12.6Hz，1H)，4.36-4.46(m，1H)，4.28(quin，J=6.5Hz，1H)，4.11(d，J=7.9Hz，0.5H)，3.81-4.00(m，1.5H)，3.63-3.79(m，1.5H)，3.08-3.20(m，1H)，2.64-2.85(m，2H)，2.46-2.60(m，1H)，2.08-2.24(m，1H)，1.97-2.08(m，1H)，1.82-1.97(m，2H)，1.52-1.70(m，1H)，1.26-1.30(m，2H)，1.12-1.24(m，2H)，0.92-1.05(m，2H)，0.49-0.73(m，2H)，0.45(m，2H)LC-MS：m/z484.7(M+H)+
化合物811(一般程序6)
1H NMR(氯仿-d)δ7.23(s，1H)，7.07(dd，J=5.0，1.2Hz，1H)，6.87(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.29(d，J=17.3Hz，1H)，5.57(dd，J=10.9，1.2Hz，1H)，4.32(d，J=12.9Hz，1H)，4.23(dd，J=12.6，2.1Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.99(br.s.，1H)，3.72(br.s.，1.5H)，3.42-3.57(m，2.5H)，3.10-3.25(m，2H)，2.98-3.10(m，3H)，2.10-2.38(m，4H)，1.51-1.62(m，1H)，1.45(dq，J=14.7，7.3Hz，1H)，1.07-1.17(m，2H)，0.88(dd，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.66(br.s.，1H)，0.30-0.59(m，3H)LC-MS：m/z497.7(M+H)+
化合物814(一般程序5)
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.65(d，J=5.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.88(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.20-6.35(m，1H)，5.51-5.65(m，1H)，4.55(d，J=12.9Hz，1H)，4.29-4.48(m，1H)，4.05-4.29(m，2H)，4.00(br.s.，1H)，3.80(br.s.，1H)，3.62-3.77(m，1H)，3.54(br.s.，2H)，3.22(d，J=12.6Hz，2H)，3.09(t，J=10.9Hz，1H)，2.40-2.54(m，3H)，2.01-2.17(m，4H)，1.15-1.45(m，4H)，0.94-1.10(m，3H)，0.74-0.94(m，2H)，0.65(br.s.，2H)，0.47(br.s.，3H)。LC-MS：m/z497.2(M+H)+
化合物815(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(4-羟基丁酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J=5.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，6.86(dd，J=5.5，1.1Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.59(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.93(d，J=17.5Hz，1H)，5.51(d，J=10.9Hz，1H)，4.75-4.61(m，0.5H)，4.37(d，J=12.8Hz，1H)，4.27(d，J=12.6Hz，1H)，4.10(d，J=7.2Hz，0.5H)，3.85(d，J=10.0Hz，0.5H)，3.81-3.65(m，2.5H)，3.30(dd，J=9.3，5.7Hz，1H)，3.22-3.12(m，1H)，3.12-2.97(m，1H)，2.66-2.43(m，2H)，2.21-2.14(m，1H)，1.97(dd，J=12.0，6.2Hz，2H)，1.46(dd，J=8.5，6.8Hz，1H)，1.14(dd，J=7.1，4.0Hz，2H)，1.04(ddd，J=9.5，6.4，3.0Hz，2H)，0.77-0.38(m，4H1。LC-MS：m/z473.2(M+H)+
化合物816(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J=5.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.19(s，1H)，6.87(dd，J=5.7，1.3Hz，1H)，6.60(dd，J=17.5，10.9Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.95(d，J=17.5Hz，1H)，5.54(d，J=10.9Hz，1H)，4.55(s，0.5H)，4.39(d，J=12.9Hz，1H)，4.28(dd，J=12.7，2.1Hz，1H)，4.19(s，1H)，4.00(s，0.5H)，3.75(dd，J=30.5，3.9Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.33(s，1H)，3.18(d，J=11.9Hz，1H)，3.05(t，J=13.2Hz，1H)，2.47(t，J=8.0Hz，2H)，2.21-2.16(m，1H)，2.12(dt，J=15.4，7.6Hz，2H)，1.28(d，J=5.1Hz，1H)，1.19-1.10(m，2H)，1.05(ddd，J=9.0，6.6，2.5Hz，2H)，0.78-0.41(m，4H)。LC-MS：m/z513.6(M+H)+
化合物817(一般程序7)
(R)-2-(4-(2-环丁基乙酰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J=5.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，6.87(dd，J=5.7，1.2Hz，1H)，6.59(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.95(d，J=17.5Hz，1H)，5.54(d，J=10.8Hz，1H)，4.65(d，J=11.7Hz，0.4H)，4.41(d，J=12.6Hz，1H)，4.30(d，J=12.3Hz，1H)，4.09(d，J=5.2Hz，0.6H)，3.91-3.59(m，1.5H)，3.34-3.10(m，1.5H)，3.09-2.94(m，1H)，2.74(dt，J=15.5，7.8Hz，1H)，2.52(s，2H)，2.25-2.12(m，3H)，1.98-1.82(m，2H)，1.82-1.63(m，2H)，1.28(s，1H)，1.19-1.09(m，2H)，1.04(dt，J=6.9，3.0Hz，2H)，0.78-0.34(m，4H)。LC-MS：m/z483.6(M+H)+
化合物812(一般程序7)
6-环丙基-2-((3R)-3-环丙基-4-(3-(氧杂环丁-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J=5.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.83(dd，J=5.4，1.3Hz，1H)，6.59(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.39(s，1H)，5.90(d，J=17.6Hz，1H)，5.47(d，J=11.0Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.70(dd，J=14.1，7.8Hz，1H)，4.55(dd，J=14.7，5.8Hz，1H)，4.36(d，J=12.8Hz，1H)，4.25(dd，J=12.5，1.8Hz，1H)，4.09(dd，J=7.2，2.6Hz，1H)，3.78(ddd，J=23.5，14.1，6.1Hz，1.5H)，3.28(s，0.5H)，3.13(d，J=12.4Hz，1H)，3.02(dd，J=21.5，9.8Hz，1H)，2.74(ddd，J=14.2，11.1，8.0Hz，1H)，2.62-2.47(m，1H)，2.46-2.32(m，2H)，2.23-1.98(m，3H)，1.28(d，J=4.8Hz，1H)，1.19-1.09(m，2H)，1.02(ddd，J=9.4，6.4，3.0Hz，2H)，0.75-0.35(m，4H)。LC-MS：m/z499.6(M+H)+
化合物813(一般程序7)
6-环丙基-2-((2R)-3-环丙基-4-(3-(四氢呋喃-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J=5.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，6.84(dd，J=5.4，1.2Hz，1H)，6.59(dd，J=17.5，10.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.41(s，1H)，5.91(d，J=17.6Hz，1H)，5.47(d，J=10.9Hz，1H)，4.69(d，J=13.9Hz，0.5H)，4.46-4.33(m，1H)，4.28(dd，J=15.4，9.1Hz，2H)，4.11(d，J=5.3Hz，0.5H)，3.98-3.83(m，1.5H)，3.75(dt，J=22.2，11.1Hz，1.5H)，3.40-3.09(m，2H)，3.09-2.93(m，1H)，2.83-2.47(m，2H)，2.47-2.29(m，0.5H)，2.26-2.12(m，2H)，2.11-1.99(m，0.5H)，1.93(dt，J=13.7，7.0Hz，2H)，1.28(d，J=5.3Hz，1H)，1.19-1.09(m，2H)，1.02(ddd，J=9.8，6.6，2.9Hz，2H)，0.77-0.32(m，4H1。LC-MS：m/z499.3(M+H)＋
化合物807(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J=6.1Hz，1H)，6.69(dd，J=17.4，10.9Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.45(s，1H)，6.21(d，J=17.6Hz，1H)，6.18-6.10(m，1H)，5.60(d，J=11.1Hz，1H)，4.71(d，J=13.2Hz，0.5H)，4.50-4.37(m，1.5H)，4.33-4.25(m，1H)，3.87(d，J=13.1Hz，0.5H)，3.82-3.67(m，2H)，3.60(d，J=10.2Hz，0.5H)，3.47(dd，J=18.2，7.7Hz，0.5H)，3.38(d，J=4.2Hz，3H)，3.14(ddd，J=13.3，9.5，5.2Hz，1.5H)，3.09-2.94(m，1H)，2.81-2.56(m，2H)，2.38(s，3H)，2.25(dd，J=13.6，6.4Hz，0.5H)，2.07(ddd，J=15.8，11.1，6.8Hz，1.5H)，1.15-1.09(m，1H)，1.04(dd，J=6.5，2.9Hz，4H)，0.97(dd，J=7.5，5.0Hz，2H)，0.93(d，J=6.8Hz，1.5H)，0.86(d，J=6.8Hz，1.5H1。LC-MS：m/z489.6(M+H)＋
化合物799(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J=5.7Hz，1H)，6.70(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.33(s，1H)，6.16(d，J=17.4Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.48(dd，J=10.8，0.9Hz，1H)，4.69(d，J=9.7Hz，0.5H)，4.41(ddd，J=6.7，6.1，4.4Hz，1.5H)，4.27(t，J=10.2Hz，1H)，4.00-3.86(m，2H)，3.76(d，J=13.5Hz，0.5H)，3.60-3.52(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.17-3.05(m，2H)，3.01(dd，J=11.6，9.4Hz，0.5H)，2.61(pd，J=11.7，5.1Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.33-2.22(m，0.5H)，2.11(ddd，J=12.7，9.3，5.2Hz，1.5H)，1.11(ddd，J=8.9，6.6，4.7Hz，1H)，1.05(d，J=6.5Hz，4H)，0.97(dt，J=7.8，6.6Hz，2H)，0.93(d，J=6.9Hz，1.5H)，0.86(d，J=6.8Hz，1.5H)。LC-MS：m/z475.2(M+H)＋
化合物798(一般程序7)
(R，E)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(5-羟基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-5-((4-乙烯基吡啶-2-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J=5.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，6.89-6.77(m，2H)，6.57(dd，J=17.6，10.8Hz，1H)，6.53-6.43(m，1H)，6.40(s，1H)，6.39-6.26(m，1H)，5.88(d，J=17.5Hz，1H)，5.44(d，J=10.9Hz，1H)，4.74-4.43(m，0.3H)，4.35(t，J=11.7Hz，1H)，4.26(d，J=12.5Hz，1H)，4.11-3.87(m，0.8H)，3.78(dd，J=11.6，5.5Hz，2H)，3.75-3.68(m，1H)，3.53(m，，0.5H)，3.45(m，，0.5H)，3.42-3.28(m，0.5H)，3.24-3.11(m，1.5H)，3.03(td，J=12.6，3.3Hz，1H)，2.49(dd，J=12.5，6.2Hz，2H)，2.22-2.15(m，1H)，1.45(d，J=6.5Hz，1H)，1.17-1.08(m，2H)，1.00(ddd，J=9.4，6.5，3.0Hz，2H)，0.73-0.32(m，4H)。LC-MS：m/z485.6(M+H)＋
化合物581(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.27(d，J=5.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.71(dd，J=17.4，10.8Hz，1H)，6.58(d，J=2.0Hz，1H)，6.45(dd，J=5.7，2.2Hz，1H)，6.19(d，J=17.2Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.48(d，J=11.2Hz，1H)，4.90(s，0.5H)，4.54(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.23(dd，J=31.3，14.0Hz，2.5H)，3.94(s，2H)，3.74(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.57(t，J=11.0Hz，0.5H)，3.29(dd，J=10.5，6.5Hz，1H)，3.15(dd，J=23.7，11.6Hz，1H)，3.09-2.99(m，0.5H)，2.62(m，J=34.8，15.8Hz，2H)，2.12(td，J=8.1，4.1Hz，1H)，1.43(d，J=6.4Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.13(dd，J=7.2，4.2Hz，2H)，1.03(ddd，J=10.0，6.4，3.3Hz，2H)。LC-MS：m/z447.6(M+H)＋
化合物642(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((2-乙烯基吡啶-4-基)氨基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J=5.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，6.72(dd，J=17.5，10.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.53(d，J=4.4Hz，1H)，6.24(d，J=17.4Hz，1H)，5.53(d，J=10.9Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.55(d，J=16.6Hz，1H)，4.25(t，J=11.9Hz，2H)，4.17(d，J=13.8Hz，1H)，3.82(d，J=8.4Hz，1H)，3.76(t，J=6.2Hz，2H)，3.58(d，J=12.3Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.30(d，J=13.0Hz，1H)，3.15(t，J=11.7Hz，1H)，3.06(d，J=12.2Hz，1H)，2.73(ddd，J=22.9，14.3，6.7Hz，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.09(td，J=7.9，4.1Hz，1H)，1.40(d，J=5.7Hz，2H)，1.30(d，J=7.1Hz，2H)，1.13(dd，J=6.8，4.1Hz，2H)，1.02(dd，J=7.6，3.3Hz，2H)。LC-MS：m/z447.2(M+H)+
化合物643(一般程序7)
(R)-5-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟腈
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J=4.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.53(s，1H)，6.50(s，1H)，6.00(s，1H)，4.91(s，1H)，4.55(d，J=10.6Hz，1H)，4.29(d，J=11.2Hz，2H)，4.20(d，J=12.9Hz，1H)，3.82(d，J=13.8Hz，1H)，3.73(dt，J=9.5，5.8Hz，2H)，3.57(t，J=11.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.30(d，J=12.0Hz，1H)，3.15(t，J=11.8Hz，1H)，3.07(d，J=12.0Hz，1H)，2.83-2.65(m，1H)，2.60(dd，J=13.4，7.5Hz，1H)，2.07(ddd，J=12.6，7.0，4.8Hz，1H)，1.40(d，J=6.4Hz，2H)，1.34-1.27(m，1H)，1.13(s，2H)，1.09-0.99(m，2H)。LC-MS：m/z455.3(M+H)+
化合物796(一般程序6)
(R)-2-环丙基-6-(3-环丙基-4-(3-(呋喃-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.69(d，J=5.0Hz，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J=4.1Hz，1H)，6.88(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.21-6.40(m，2H)，6.06(d，J=2.9Hz，1H)，5.57(d，J=11.4Hz，1H)，4.22(d，J=12.6Hz，2H)，2.93-3.18(m，4H)，2.72(br.s.，2H)，2.21(s，3H)，1.33-1.62(m，2H)，1.03-1.33(m，3H)，0.87(dd，J=7.9，3.2Hz，2H)，0.44(br.s.，4H)。LC-MS：m/z508.6(M+H)+
化合物797(一般程序6)
(R)-6-(4-(3-环戊基丙酰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-2-环丙基-4-甲基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.69(d，J=4.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J=4.4Hz，1H)，6.87(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.12-6.41(m，1H)，5.41-5.69(m，1H)，4.19-4.48(m，2H)，3.96-4.19(m，1H)，3.80(br.s.，1H)，3.15(br.s.，2H)，3.04(br.s.，1H)，2.28-2.49(m，2H)，2.21(s，3H)，1.86(br.s.，1H)，1.80(br.s.，3H)，1.47-1.72(m，8H)，1.11(br.s.，4H)，0.73-1.00(m，3H)，0.60(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.23-0.50(m，2H)。LC-MS：m/z510.7(M+H)＋
化合物804(一般程序5)
(R)-二-叔丁基4-(4-(5-氰基-2-环丙基-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-6-基)-2-环丙基哌嗪-1-基)-4-氧代丁基磷酸酯
1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=5.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(dd，J=5.1，1.6Hz，1H)，6.89(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，6.30(d，J=16.7Hz，1H)，5.58(d，J=11.2Hz，1H)，4.56(d，J=12.9Hz，1H)，4.35-4.49(m，1H)，3.99-4.20(m，3H)，3.71-3.84(m，1H)，2.99-3.22(m，2H)，2.53(d，J=5.9Hz，1H)，2.00-2.07(m，3H)，1.66(d，J=12.3Hz，3H)，1.52(s，18H)，1.18-1.25(m，2H)，0.98-1.06(m，2H)，0.62(br.s.，1H)，0.56(br.s.，1H)，0.47(d，J=5.0Hz，2H)LC-MS：m/z650.3(M+H)＋
化合物560(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(3-环丙基-4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(喹啉-4-基氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.55(d，J=5.5Hz，1H)，8.11(d，J=8.3Hz，1H)，8.03(d，J=8.3Hz，1H)，7.80(t，J=7.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(t，J=7.7Hz，1H)，6.36(d，J=5.5Hz，1H)，4.52(d，J=13.3Hz，1H)，4.41(d，J=13.8Hz，1H)，4.15(br.s.，1H)，3.69-3.86(m，2H)，3.12-3.35(m，4H)，2.01-2.13(m，1H)，1.33-1.35(m，1H)，1.12-1.21(m，2H)，0.95-1.07(m，2H)，0.45-0.73(m，4H)LC-MS：m/z521.2(M+H)＋
化合物617(一般程序7)
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-羟基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(6-乙烯基嘧啶-4-基氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.58-8.68(m，1H)，7.72-7.80(m，1H)，6.90-7.01(m，1H)，6.53-6.66(m，1H)，6.35-6.48(m，1H)，6.27(s，1H)，5.62(dd，J=10.5，1.3Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.54(d，J=13.6Hz，0.5H)，4.11-4.34(m，2.5H)，3.93(br.s.，2H)，3.74(d，J=13.6Hz，0.5H)，3.50-3.65(m，0.5H)，3.45(br.s.，0.5H)，3.23-3.32(m，1H)，3.10-3.20(m，0.5H)，2.98-3.09(m，0.5H)，2.48-2.76(m，2H)，2.08-2.16(m，1H)，1.42(d，J=6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.10-1.20(m，2H)，0.97-1.09(m，2H)LC-MS：m/z434.3(M+H)＋
化合物700(一般程序5)
(R)-5-(2-氨基-6-乙烯基嘧啶-4-基)-2-(4-(环丙烷羰基)-3-环丙基哌嗪-1-基)-6-环丙基烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ7.97(s，1H)，6.89(s，1H)，6.66(dd，J=17.3，10.5Hz，1H)，6.52(d，J=17.8Hz，1H)，5.74(d，J=10.5Hz，1H)，5.41(br.s.，2H)，4.66(d，J=12.5Hz，1H)，4.52(d，J=12.5Hz，1H)，3.16-4.28(m，5H)，2.33-2.49(m，1H)，1.72(br.s.，2H)，1.21-1.26(m，2H)，0.98-1.15(m，4H)，0.82(dd，J=7.8，2.3Hz，2H)，0.63(br.s.，1H)，0.36-0.58(m，3H)LC-MS：m/z456.4(M+H)＋
化合物751(一般程序7)
6-环丙基-2-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(2-乙烯基吡啶-4-基氨基)烟腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.24(d，J=5.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.70(dd，J=17.3，10.9Hz，1H)，6.61(d，J=2.1Hz，1H)，6.49(d，J=5.9Hz，1H)，6.19(d，J=17.6Hz，1H)，6.04(br.s.，1H)，5.53(d，J=10.9Hz，1H)，5.27(quin，J=6.7Hz，1H)，4.69-4.79(m，1H)，4.42-4.58(m，2H)，4.35(d，J=12.9Hz，1H)，4.09(d，J=8.8Hz，1H)，3.95(d，J=13.8Hz，1H)，3.67-3.82(m，1H)，2.75-3.34(m，5H)，2.55(d，J=9.1Hz，1H)，2.08(td，J=8.1，4.0Hz，1H)，1.33(br.s.，1H)，1.10-1.18(m，2H)，1.03(dd，J=7.8，3.4Hz，2H)，0.63(br.s.，1H)，0.55(br.s.，1H)，0.47(d，J=5.9Hz，2H)LC-MS：m/z485.6(M+H)＋
化合物752(一般程序5)
2-环丙基-6-((R)-3-环丙基-4-(2-((R)-氧杂环丁-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ8.66(d，J=5.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.35-7.46(m，1H)，7.23(dd，J=5.1，1.6Hz，1H)，6.88(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.21-6.36(m，1H)，5.49-5.61(m，1H)，5.27(quin，J=6.6Hz，1H)，4.72(td，J=7.9，6.2Hz，1H)，4.50-4.65(m，2H)，4.44(d，J=12.9Hz，1H)，4.09(d，J=8.2Hz，0.6H)，3.84-4.02(m，0.7H)，3.74(t，J=12.0Hz，0.7H)，3.25(br.s.，1H)，2.91-3.23(m，3.5H)，2.55-2.9(m，2.5H)，2.55(d，J=8.8Hz，1H)，1.97-2.11(m，1H)，1.33(br.s.，1H)，1.18-1.26(m，2H)，0.94-1.07(m，2H)，0.63(br.s.，1H)，0.56(br.s.，1H)，0.47(br.s.，2H)LC-MS：m/z470.2(M+H)＋
化合物800(一般程序5)
2-环丙基-6-((3R)-3-环丙基-4-(3-(四氢呋喃-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2′-乙烯基-3，4′-联吡啶-5-腈
1H NMR(氯仿-d)δ：8.63(d，J=5.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.37(s，1H)，7.21(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.86(dd，J=17.5，10.7Hz，1H)，6.26(d，J=17.6Hz，1H)，5.54(d，J=10.9Hz，1H)，4.53(d，J=12.9Hz，1H)，4.41(d，J=12.6Hz，1H)，4.00-4.22(m，1H)，3.85(d，J=6.5Hz，3H)，3.62-3.77(m，2H)，3.08-3.29(m，3H)，2.31-2.60(m，2H)，1.83-2.11(m，5H)，1.68-1.83(m，1H)，1.46-1.58(m，1H)，1.20(dt，J=7.3，3.6Hz，2H)，0.93-1.07(m，2H)，0.49-0.76(m，2H)，0.43(br.s.，2H)LC-MS：m/z498.7(M+H)＋
尽管已经描述了本发明的若干实施例的若干方面，应理解，本领域技术人员将容易想到不同变更、修饰和改进。此类变更、修饰和改进旨在为本披露的一部分，并且旨在本发明的精神和范围之内。因此，以上说明书和附图仅用于举例。

Claims (25)

1.一种具有结构式(I)的化合物： 
Figure FDA0000462887400000011
或其药学上可接受的盐，其中： 
Y是-N(R5)-、-N(R5)-CH2-、-CH2-N(R5)-或-CH(R5)-； 
每个R1a和R1b独立地是氢、-C1-C4烷基、-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R7)-芳基、-N(R7)C(O)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-N(R7)-芳基、或-N(R7)-杂芳基、-N(R9)-芳基、-N(R9)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-N(R7)C(O)O-(C1-C4亚烷基)-芳基、-N(R9)-C(O)-(C2-C4烯基)，其中： 
R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基； 
R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代； 
每个R7独立地选自氢和C1-C4烷基；并且 
R1a或R1b的任何芳基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：-G-L-M、卤素、-NO2、C1-C6烷基、-C≡N、=O、-CF3以及-OCF3； 
G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，基中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR8)-、-N=N-、或-C(=N2)-替代； 
L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR8)-、-N=N-、或-C(=N2)-替代； 
M是E或3-10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地选自以下项的基团取代：-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基； 
D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-,-SO-、或-SO2-替代； 
E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；并且 
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)2-C2-C4烯基、-C1-C6烷氧基，或一个选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环； 
R2选自苯基、3-7元环烷基、C2-C4烷基、或CF3，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基或氟的取代基取代； 
每个R3独立地选自卤素、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-杂芳基、C3-C7环烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、可任选地被一个或多个卤素或-OH取代的-C1-C4烷基，或两个R3一起形成一个3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合笨基可任选地被1至2个甲基取代； 
R4选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷氧基、-CH2NH(C1-C4烷基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C1-C4氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2-(C1-C4烷基)、以及5元杂芳基； 
R5选自：-C(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C4亚烯基)-Q、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q、 -C(O)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2-Q、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)、或-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中： 
R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OCH3、OH或F取代； 
R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、-OCH3、-C(O)H、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(C1-C4烷氧基)2或CO2H替代； 
每个R6独立地选自氢和甲基； 
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，-CN，-OH，氟，氯，以及溴； 
R9选自芳基和杂芳基，其中每个芳基或杂芳基可任选地被一个或多个选自以下项的取代基取代：-G-L-M、卤素、C1-C6烷基、-C≡N、=O、-CF3以及-OCF3；并且 
m是0、1、2或3。 
2.如权利要求1所述的化合物，其中： 
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-； 
每个R1a和R1b独立地是氢、-C1-C4烷基、-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)N(R7)-芳基、-N(R7)C(O)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C1-C4亚烷基)-杂环基、-N(R7)-芳基、或-N(R7)-杂芳基，其中： 
R1a和R1b中至少之一不是氢或甲基； 
R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代； 
每个R7独立地选自氢和C1-C4烷基；并且 
R1a或R1b的任何芳基、杂芳基、或杂环基可任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：-G-L-M、卤素、C1-C6烷基、-C≡N、=O、-CF3以及-OCF3； 
G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR8)-、-N=N-、或-C(=N2)-替代； 
L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR8)-、-N=N-、或-C(=N2)-替代； 
M是E或3-10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地选自以下项的基团取代：-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基； 
D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代； 
E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；并且 
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或一个选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环； 
R2选自苯基、3-7元环烷基、以及C2-C4烷基，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基或氟的取代基取代； 
每个R3独立地选自-C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-杂芳基、C3-C7环烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、以及-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，或 
或两个R3一起形成一个3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被1至2个甲基基团取代； 
R4选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷氧基、-CH2NH(C1-C4烷基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C1-C4氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-OH、-S(O)2-(C1-C4烷基)、以及5元杂芳基； 
R5选自：-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-2-Q、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(CH2)0-2-Q、-C(O)-O-(CH2)1-2-Q、-C(O)-(CH2)1-2-O-(CH2)0-2-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2-Q、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6炔基)、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6烯基)、-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(CH2)0-2-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)1-2-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-4-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)1-2-S-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)、以及-C(O)-(C1-C4亚烷 基)-N(R6)S(O)2Q，其中： 
R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代； 
R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、或C(O)CF3替代； 
每个R6独立地选自氢和甲基； 
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、氟、氯、以及溴；并且 
m是0、1、2或3。 
3.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自-CN或C(O)-O-C1-C4烷基。 
4.如权利要求1所述的化合物，其中R4是
5.如权利要求1所述的化合物，其中Y是-N(R5)-。 
6.如权利要求6所述的化合物，其中R5是-C(O)-(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)、-C(O)-Q、-C(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C2-C4烯基)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、或-C(O)-(C1-C4亚烯基)-Q；其中：R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH取代；R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-OH、CF3、OCH3、-C(O)H、OP(O)(C1-C4烷氧基)2、或-OP(O)(OH)2(或-OP(O)(OH)2的盐)替代。 
7.如权利要求6所述的化合物，其中Q是环丙基、环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、氮杂环丁酮基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、二氢呋喃酮基、或环戊基，其中Q的每个成员可任选地被一个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)，以及 -OH。 
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1a是H并且R1b是芳基、杂芳基、杂环基、-(C1-C4亚烷基)-芳基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基、-N(R7)-芳基、-N(R7)杂芳基、-N(R9)-芳基、或-N(R9)-杂芳基；其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M、CH3、或CN取代。 
9.如权利要求8所述的化合物，其中与R1b相关的芳基是苯基。 
10.如权利要求8所述的化合物，其中与R1b相关的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、哒嗪基或吡唑基。 
11.如权利要求8所述的化合物，其中与R1b相关的杂环基是苯并二氧杂环戊烯、哒嗪酮、苯并噁唑酮、吲哚啉酮、N-甲基吲哚啉酮、哌嗪基、N-甲基异喹啉酮、四氢吡啶基、二氢吡咯基以及所述苯基、吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、哒嗪基、吡唑基、苯并二氧杂环戊烯、哒嗪酮、苯并噁唑酮、吲哚啉酮、N-甲基吲哚啉酮、哌嗪基、N-甲基异喹啉酮、四氢吡啶基、或二氢吡咯基。 
12.如权利要求9-11中任一项所述的化合物，其中与R1b相关的芳基、杂芳基或杂环基被-G-L-M、-CF3、-OCF3、卤素(例如，氟、氯或溴)、CH3、或CN取代。 
13.如权利要求1所述的化合物，其中R1a是甲基并且R1b是芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-芳基、或-O-(C0-C4亚烷基)-杂芳基。 
14.如权利要求13所述的化合物，其中R1a是甲基并且R1b是芳基、杂芳基、杂环基、-O-(CH2)-芳基、-O-CH(CH3)-芳基、-O-(CH2)-杂芳基或-O-CH(CH3)-杂芳基。 
15.如权利要求13-14中任一项所述的化合物，其中与R1b相关的芳基是苯基或萘基。 
16.如权利要求13-14中任一项所述的化合物，其中与R1b相关的杂芳基是喹啉基、吡唑基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基。 
17.如权利要求13-14中任一项所述的化合物，其中与R1b相关的杂环基是四氢吡啶基以及所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基。 
18.如权利要求13-17中任一项所述的化合物，其中与R1b相关的芳基、杂芳基或杂环基被-G-L-M、卤素、CH3、或CN取代。 
19.如权利要求8-18中任一项所述的化合物，其中-G-L-M： 
Figure FDA0000462887400000081
Figure FDA0000462887400000091
Figure FDA0000462887400000092
C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、四唑基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷酮、吡唑基、苄基、-(CH2)1-4-SH、-(CH2)1-4-NH2、-NH2、-(CH2)1-4-OH、-N(H)C(O)OCH(CH3)3、-(CH2)1-4-OCH3,-NH-(CH2)1-4-OH、-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烯基)、-O-(CH2)1-4–C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-(CH2)1-4C(O)CH3、-N(CH3)(CH3)、-NHC(O)(C2-C4烯基)、-NHC(O)(C2-C4烷基)、-SO2(CH2)1-4、-(CH2)1-4-NHSO2Me、-NHSO2(CH2)1-4、-O-SO2CF3、-SO2NH-(C1-C4烷基)、--SO2NH-(C2-C4烯基)、SO2-NH2或-NHSO2Med。 
20.一种药物组合物，包括一种如权利要求1所述的化合物，以及一种药学上可接受的载体。 
21.如权利要求20所述的组合物，进一步包括一种第二治疗剂。 
22.一种对特征在于存在IDH1突变的癌症进行治疗的方法，其中该IDH1突变导致一位患者中该酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新的能力，该方法包括向这位对其有需要的患者给予如权利要求20所述的组合物的步骤。 
23.如权利要求22所述的方法，其中该IDH1突变是IDH1R132H或IDH1R132C突变。 
24.如权利要求23所述的方法，其中该癌症选自神经胶质瘤(恶性胶质瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌和胆管癌、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合性(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、或结肠癌。 
25.如权利要求22-24中任一项所述的方法，进一步包括向这位对其有需要的患都给予一种第二治序剂。 
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104884450A (zh) * 2012-10-15 2015-09-02 辉瑞爱尔兰制药公司 制备伏立康唑及其类似物的方法
CN107001328A (zh) * 2014-09-19 2017-08-01 福马治疗股份有限公司 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶‑2(1h)‑酮喹啉酮衍生物
CN109689642A (zh) * 2016-07-14 2019-04-26 百时美施贵宝公司 经单环杂芳基取代的化合物
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US10550099B2 (en) 2014-09-19 2020-02-04 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
CN111777593A (zh) * 2019-04-03 2020-10-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
CN113461670A (zh) * 2020-03-31 2021-10-01 南京天印健华医药科技有限公司 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11376246B2 (en) 2018-05-16 2022-07-05 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant IDH-1

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210070286A (ko) * 2018-09-30 2021-06-14 베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스 치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723730B2 (en) * 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
WO2010007756A1 (ja) * 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723730B2 (en) * 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
WO2010007756A1 (ja) * 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104884450A (zh) * 2012-10-15 2015-09-02 辉瑞爱尔兰制药公司 制备伏立康唑及其类似物的方法
CN104884450B (zh) * 2012-10-15 2017-03-29 辉瑞爱尔兰制药公司 制备伏立康唑及其类似物的方法
CN107001328A (zh) * 2014-09-19 2017-08-01 福马治疗股份有限公司 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶‑2(1h)‑酮喹啉酮衍生物
US11498913B2 (en) 2014-09-19 2022-11-15 Forma Therapeutics, Inc. Pyridin-2(1H)-one quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10550098B2 (en) 2014-09-19 2020-02-04 Forma Therapeutics, Inc. Pyridin-2(1H)-one quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10550099B2 (en) 2014-09-19 2020-02-04 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10889567B2 (en) 2014-09-19 2021-01-12 Forma Therapeutics, Inc. Pyridin-2(1H)-one quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
CN109689642A (zh) * 2016-07-14 2019-04-26 百时美施贵宝公司 经单环杂芳基取代的化合物
CN109689642B (zh) * 2016-07-14 2022-04-12 百时美施贵宝公司 经单环杂芳基取代的化合物
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US10959994B2 (en) 2018-05-16 2021-03-30 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11376246B2 (en) 2018-05-16 2022-07-05 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant IDH-1
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11497743B2 (en) 2018-05-16 2022-11-15 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH-1) mutation
US11576906B2 (en) 2018-05-16 2023-02-14 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant IDH-1
US11723905B2 (en) 2018-05-16 2023-08-15 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11738018B2 (en) 2018-05-16 2023-08-29 FORMA Therapeuetics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11963956B2 (en) 2018-05-16 2024-04-23 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
CN111777593A (zh) * 2019-04-03 2020-10-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物
CN113461670A (zh) * 2020-03-31 2021-10-01 南京天印健华医药科技有限公司 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物

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