CN109689642B - 经单环杂芳基取代的化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物：(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3是被0至3个R3a取代的单环杂芳基；并且R1、R2、R3a、R4和n在本文中进行了定义。还公开了使用此类化合物作为PAR4抑制剂的方法以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于抑制或预防血小板聚集，并且可用于治疗血栓栓塞性障碍或对血栓栓塞性障碍进行一级预防。

Description

经单环杂芳基取代的化合物
相关申请
根据35U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2016年7月14日提交的美国临时专利申请号62/362,081的优先权，将该美国临时专利申请以其全文并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及可用作血小板聚集抑制剂的经单环杂芳基取代的化合物。本文提供了经单环杂芳基取代的化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，该药物组合物可用于预防或治疗血栓栓塞性障碍。
发明背景
尽管可获得抗凝血剂如华法林
Figure BDA0001989751760000011
肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成五糖、以及抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷
Figure BDA0001989751760000012
但是血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死亡原因。
目前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分功效(在20％至30％范围内的相对心血管风险降低)。因此，发现和开发安全且有效的口服或肠胃外抗血栓药物用于预防和治疗大范围的血栓栓塞性障碍仍然是一个重要的目标。
α-凝血酶是血小板聚集和脱颗粒最有效的已知激活剂。血小板的激活与动脉粥样血栓形成性血管闭塞有因果关系。凝血酶通过切割G蛋白偶联受体(被称为蛋白酶激活受体(PAR))来激活血小板。PAR提供了在N末端细胞外结构域中存在的它们自己的隐蔽性配体，该配体通过蛋白水解切割而未被掩蔽，随后与受体分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机制(tethered ligand mechanism)；Coughlin,S.R.,Nature,407:258-264(2000))。在蛋白水解激活后模拟新形成N末端的序列的合成肽可以诱导信号传导而不依赖受体切割。血小板是动脉粥样血栓形成性事件的关键参与者。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常被称为PAR1和PAR4。已经广泛地研究了PAR1的抑制剂，并且包括沃拉帕沙(vorapaxar)和阿托帕沙(atopaxar)在内的几种化合物已进入晚期临床试验阶段。最近，在ACS患者的TRACERIII期试验中，沃拉帕沙没有显著降低心血管事件，但是显著增加了大出血的风险(Tricoci,P.等人,N.Eng.J.Med.,366(1):20-33(2012))。因此，仍然需要发现功效增加且出血副作用降低的新的抗血小板剂。
关于PAR4抑制剂的临床前研究有几个早期报道。Lee,F-Y.等人,“Synthesis of1-Benzyl-3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)indazole Analogues as NovelAntiplatelet Agents”,J.Med.Chem.,44(22):3746-3749(2001)在摘要中披露了该化合物“被发现是蛋白酶激活受体4型(PAR4)依赖性血小板激活的一种具选择性且有效的抑制剂。”
Figure BDA0001989751760000021
在Wu,C-C.等人,“Selective Inhibition of Protease-activated Receptor4-dependent Platelet Activation by YD-3”,Thromb.Haemost.,87:1026-1033(2002)中化合物58也称为YD-3。还参见Chen,H.S.等人,“Synthesis and antiplatelet activity ofethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate(YD-3)derivatives”,Bioorg.Med.Chem.,16:1262-1278(2008)。
EP1166785A1和EP0667345披露了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。
PCT出版物WO 2013/163279、WO 2013/163244、和WO 2013/163241披露了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4拮抗剂。
仍然需要可用作血小板聚集的抑制剂的化合物。
申请人已发现具有PAR4抑制剂活性的有效化合物。提供这些化合物可用作具有对其可药性重要的所需效力、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明概述
已经发现，根据本发明的经单环杂芳基取代的化合物是PAR4拮抗剂，其在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集。
因此，本发明提供了作为PAR4拮抗剂并且可用作血小板聚集的选择性抑制剂的经单环杂芳基取代的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的过程和中间体。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了用于治疗或预防血栓栓塞性障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了用于在疗法中使用的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备用于治疗或预防血栓栓塞性障碍的药物的用途。
从下面的详细描述和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
发明详述
本发明的第一方面提供了至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物：
Figure BDA0001989751760000031
或其盐；其中：
R1是F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、或C1-3烷硫基；
R2在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、或选自苯基、5元至6元杂芳基、和5元至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团被0至5个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、C1-3烷氧基、和-CN；
R3是选自以下的单环基团：硫代苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基、三唑基、噁二唑基、异噁唑基、异噻二唑基、和异噁二唑基，每个单环基团被0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地是H、F、Cl、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-C3-7环烷基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-杂芳基、-(CH2)m-杂环基、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa、-S(O)2NRbRb、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)(C3-7环烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2(C3-7环烷基)、-NRaRa、或-NRbRb，其中所述环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基中的每一个被0至5个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、-OH、氧代、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-6烷硫基、-NH2、-NHC(O)(C1-6烷基)、C1-3羟基烷氧基、COOH、-C(O)O(C1-6烷基)-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa、-S(O)2NRbRb、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)(C3-7环烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2(C3-7环烷基)、-NRaRa、或-NRbRb；
R4是H、F、Cl、或-CH3；
Ra在每次出现时独立地是H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6环烷基、芳基、或杂芳基；
两个Rb与它们所附接的氮原子一起形成4元至7元杂环；
m在每次出现时是零、1或2；并且
n在每次出现时是零、1或2。
一个实施方案提供了式(I)的化合物，其具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0001989751760000051
或其盐。
一个实施方案提供了至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VIII)的化合物或其盐，其中：
R1是甲基、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、或-CH2OCH3；R2是C1-3烷基；R3是选自以下的单环基团：硫代苯基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、四唑基、三唑基、噁二唑基、异噁唑基、异噻二唑基、和异噁二唑基，每个单环基团被0至3个R3a取代；R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基；并且n是零、1或2。
一个实施方案提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物或其盐，其中：R1是-OCH3、-OCHF2、或-CH2OCH3；R2是-CH3；R3是选自以下的单环基团：硫代苯基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、四唑基、三唑基、噁二唑基、异噁唑基、异噻二唑基、和异噁二唑基，每个单环基团被0至3个R3a取代；R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基；并且n是零、1或2。在本实施方案中包括的是式(Ia)的化合物或其盐。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中：R1是-OCHF2或-CH2OCH3；R2是-CH3；R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基；并且n是零、1或2。在本实施方案中包括的是式(Ia)的化合物或其盐。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中：R1是-OCHF2或-CH2OCH3；R2是-CH3；R3是被0至2个R3a取代的噻唑基；并且R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基。在本实施方案中包括的是式(Ia)的化合物或其盐。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中：R1是-OCHF2；R2是-CH3；R3是异噁唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基，每一个被0至2个R3a取代；并且R3a在每次出现时独立地是-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基。在本实施方案中包括的是式(Ia)的化合物或其盐。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中：R1是-OCH3、-OCHF2、或-CH2OCH3；R2是H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、或C1-3氨基烷基；R3是选自以下的单环基团：硫代苯基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、四唑基、三唑基、噁二唑基、异噁唑基、异噻二唑基、和异噁二唑基，每个单环基团被0至3个R3a取代；R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基；并且n是零、1或2。
一个实施方案提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物或其盐，其中R3是：
Figure BDA0001989751760000071
Figure BDA0001989751760000072
q是零或1；并且R1、R2、R4、R3a和n已在第一方面中定义。在本实施方案中包括的是式(Ia)的化合物。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中：或其盐，其中R3是：
Figure BDA0001989751760000073
Figure BDA0001989751760000074
R4是H；n是零或1；q是零或1；并且R1、R2、和R3a已在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中：或其盐，其中R1是-OCH3、-OCHF2、或-CH2OCH3；R3是：
Figure BDA0001989751760000081
Figure BDA0001989751760000082
R4是H；n是零或1；q是零或1；并且R1、R2、和R3a已在第一方面中定义。
一个实施方案提供了选自以下的式(Ia)的化合物：
Figure BDA0001989751760000083
其中：R1是-OCH3、-OCHF2、或-CH2OCH3；R2是-CH3；并且R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基。在本实施方案中包括的是其中R1是-OCHF2的化合物。在本实施方案中包括的是式(Ia)的化合物或其盐。
一个实施方案提供了选自以下的式(Ia)的化合物：
Figure BDA0001989751760000084
其中：R1是-OCH3、-OCHF2、或-CH2OCH3；R2是-CH3；并且R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基。
一个实施方案提供了选自以下的式(Ia)的化合物：
Figure BDA0001989751760000091
其中：R1是-OCH3、-OCHF2、或-CH2OCH3；R2是-CH3；并且R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基。
一个实施方案提供了选自以下的化合物：5-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-3-苯基异噁唑(1)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(2)；5-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-2-苯基噻唑(3)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基噻唑(4)；3-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)异噻唑(5)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)苯酚(6)；5-苄基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(7)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-乙烯基噻唑(8)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑(9)；4-环丙基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(10)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)-4-氟苯酚(11)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)-3-氟苯酚(12)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑(13)；5-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)吡啶-3-醇(14)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)苯酚(15)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑(16)；5-环己基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(17)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基噻唑(18)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-6-氟苯酚(19)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-甲基苯酚(20)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氟苯酚(21)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氯苯酚(22)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-6-氯苯酚(23)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-3-氟苯酚(24)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氟苯酚(25)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-5-氟苯酚(26)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚(27)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基噻唑(28)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-3-基)噻唑(29)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(30)；N-乙基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-甲酰胺(31)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-N-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺(32)；(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-4-基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮(33)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(34)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑(35)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑(36)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-7-基)噻唑(37)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-4-基)噻唑(38)；(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)甲醇(39)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑(40)；4-(叔丁基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(41)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-6-基)噻唑(42)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-4-基)噻唑(43)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-2-基)噻唑(44)；5-(2-(二氟甲基)苯基)-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(45)；2,3-二氟-5-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(46)；环己基(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲酮(47)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑(48)；3-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(49)；4-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(50)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(51)；2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑(52)；和2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑(53)。
本发明在不偏离其精神或本质属性的情况下能以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的实施方案。还应当理解，实施方案的每个单独的要素都意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
在阅读下面详细描述时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的背景下上面和下面描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的背景下描述的本发明的各种特征也可以组合以形成其子组合。本文中确定为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种、或者一个/一种或多个/多种。
如本文所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)的化合物包括一种式(I)的化合物以及两种或更多种式(I)的化合物。
除非另外指明，否则假定具有不满足的化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
本文所陈述的定义优先于在通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中所陈述的定义。
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，
Figure BDA0001989751760000111
用于本文的结构式中以描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
如本文所用，术语“烷基”是指含有例如从1个至12个碳原子、从1个至6个碳原子、和从1个至4个碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基团。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定基团可能包含的碳原子的数目。例如，“C1-4烷基”表示具有一个至四个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
如本文所用的术语“氨基烷基”旨在包括被一个或多个氨基取代的支链和直链饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-4氨基烷基”旨在包括被一个或多个氨基取代的C1、C2、C3和C4烷基。氨基烷基的代表性例子包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、和-CH2CH(NH2)CH3。
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH、和C1-4羟基烷基。
术语“羟基-氘代烷基”包括被一个或多个羟基和一个或多个氘原子取代的支链和直链饱和烷基。羟基-氘代烷基的代表性例子包括但不限于-CD2OH和-CH(CD3)2OH。
术语“羟基-氟烷基”包括被一个或多个羟基和一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基。羟基-氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF2OH和-CF2CH2OH。
如本文所用，“亚烷基”(alkylene)是指具有通式-(CH2)n-(其中n是1至10)的二价烷基自由基。非限制性例子包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。例如，“C1-6亚烷基”表示具有一个至六个碳原子的直链和支链亚烷基。此外，例如，“C0-4亚烷基”表示具有一个至四个碳原子的键和直链和支链亚烷基。
如本文所用，“氘代亚烷基”是指其中一个或多个氢原子已被氘原子替代的亚烷基。例如，“C1-6氘代亚烷基”表示具有一个至六个碳原子的直链和支链氘代亚烷基。
如本文所用，“氟亚烷基”是指被一个或多个氟原子取代的亚烷基。例如，“C1-6氟亚烷基”表示具有一个至六个碳原子的直链和支链氟亚烷基。
术语“烯基”是指含有从2个至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃自由基。示例性此类基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”表示具有两个至六个碳原子的直链和支链烯基。
术语“炔基”是指含有从2个至12个碳原子和至少一个碳至碳三键的直链或支链烃自由基。示例性此类基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有两个至六个碳原子的直链和支链炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而从非芳香族单环或多环烃分子衍生的基团。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可能包含的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三个至六个碳原子的环烷基。
术语“氟环烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟代基团替代的环烷基。
术语“环烷基亚烷基”是指通过亚烷基附接至母体分子部分的环烷基。例如，“(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)”表示通过键或C1-2亚烷基与母体分子部分附接的C3-6环烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有一个至三个碳原子的烷氧基。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”代表如上所定义的通过氧键(-O-)附接的氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
术语“羟基烷氧基”表示如上所定义的通过氧键(-O-)附接的羟基烷基。例如，“C1-4羟基烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4羟基烷氧基。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的环烷基，例如环丙氧基(-O(环丙基))。
如本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分附接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)”表示通过C1-6烷氧基与母体分子部分附接的C1-3烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)”表示通过C1-3亚烷基与母体分子部分附接的C1-3烷氧基。
如本文所用的术语“氟烷氧基亚烷基”是指通过亚烷基附接的氟烷氧基。例如，“(C1-2氟烷氧基)-(C1-2亚烷基)”表示通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的C1-2氟烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基-氟亚烷基”是指通过氟亚烷基与母体分子部分附接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)”表示通过C1-3氟亚烷基与母体分子部分附接的C1-3烷氧基。
如本文所用的术语“氘代烷氧基-氘代亚烷基”是指通过氘代亚烷基与母体分子部分附接的氘代烷氧基。例如，“(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)”表示通过C1-3氘代亚烷基与母体分子部分附接的C1-3氘代烷氧基。
如本文所用，术语“烷硫基”是指通过硫原子与母体分子部分附接的烷基，例如甲硫基(-SCH3)。例如，“C1-3烷硫基”表示具有一个至三个碳原子的烷硫基。
如本文所用，术语“芳基”是指通过除去与芳香族环键合的一个氢而从含有该芳香族环的分子衍生的原子的基团。芳基的代表性例子包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
如本文所用，术语“苄基”是指其中氢原子中的一个被苯基替代的甲基。
如本文所用，术语“芳氧基”是指通过氧基团附接的芳基。
如本文所用，术语“苯氧基”是指通过氧基团附接的苯基(-O-苯基)。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或“杂环基”可以互换使用，并且是指非芳香族3元至7元单环基团和6元至11元二环基团，其中环中的至少一个具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有环的杂原子优选地具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的这种基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数目是四个或更少，并且进一步的条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。完成二环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂环基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基，4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环、和四氢-1,1-二氧代噻吩基。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指在环中的至少一个中具有至少一个杂原子(O、S或N)的经取代的和未经取代的芳香族5元或6元单环基团和9元或10元二环基团，所述含有杂原子的环优选地具有1个、2个或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数目是四个或更少并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基可以被附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。杂芳基环系统可以是未经取代的或可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代苯基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、和三嗪基。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、和四氢喹啉基。
如本文所用，术语“杂芳氧基”是指通过氧基团与母体分子部分附接的杂芳基。
术语“芳基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的芳基。例如，“芳基(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的芳基。
术语“杂芳基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的杂芳基。例如，“杂芳基(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的杂芳基。
术语“芳氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的芳氧基。例如，“芳氧基-(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的芳氧基。
术语“杂芳氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的杂芳氧基。例如，“杂芳氧基-(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的杂芳氧基。
本发明的化合物可以作为无定形固体或结晶固体提供。可以采用冻干法来提供作为无定形固体的化合物。
应该进一步理解的是，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化作用的方法在本领域中是已知的。
此外，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物在其制备后可以被分离和纯化，以获得含有以重量计等于或大于99％的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，然后将该组合物如本文所述使用或进行配制。此类“基本上纯的”式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物在本文中也被认为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并配制成有效的治疗剂。本发明旨在实施稳定的化合物。
本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的过程类似的那些，使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的非标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。例如，甲基(-CH3)还包括氘代的甲基，例如-CD3。
生物学
术语“PAR4拮抗剂”表示结合PAR4并抑制PAR4切割和/或信号传导的血小板聚集抑制剂。通常，PAR4活性，与在对照细胞中的这种活性相比，以剂量依赖性方式降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。对照细胞是尚未经化合物处理的细胞。PAR4活性通过本领域的任何标准方法确定，包括本文所述的那些(例如在PAR4表达细胞中的钙动员；血小板聚集；测量例如钙动员、P-选择素或CD40L释放的血小板激活测定；或血栓形成和止血模型)。在某些实施方案中，血小板激活通过血小板细胞质的变化、通过血小板膜的变化、通过由血小板释放的分析物水平的变化、通过血小板形态学的变化、通过血小板形成血栓或血小板在流动或搅拌的全血中聚集的能力、通过血小板粘附到用相关配体(例如，血管性血友病因子、胶原蛋白、纤维蛋白原、其他细胞外基质蛋白、任何蛋白质的合成片段、或其任何组合)衍生化的静态表面的能力、通过血小板形状的变化、或其任何组合来测量。在一个实施方案中，血小板激活是通过由血小板释放的一种或多种分析物的水平变化来测量的。例如，由血小板释放的该一种或多种分析物可以是P-选择素(CD62p)、CD63、ATP、或其任何组合。在一个具体实施方案中，血小板激活通过纤维蛋白原或GPIIbIIIa抗体与血小板的结合的水平来测量。在其他实施方案中，血小板激活通过在血小板激活时血管扩张剂刺激的磷蛋白(VASP)的磷酸化程度来测量。在又其他实施方案中，血小板激活通过血小板-白细胞聚集体的水平来测量。在某些实施方案中，血小板激活通过蛋白质组学谱分析来测量。术语“PAR4拮抗剂”还包括抑制PAR1和PAR4两者的化合物。
优选地，本发明的化合物在PAR4FLIPR测定(下文描述)中具有约10μM、优选地1μM或更低、更优选地100nM或更低、和甚至更优选地10nM或更低的IC50值。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物(优选地，选自实施例之一、更优选地实施例1至53的化合物)或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物(单独的或与另一种治疗剂组合的)。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物进一步包括另一种治疗剂。在一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中该另外的治疗剂是抗血小板剂或其组合。优选地，该抗血小板剂是P2Y12拮抗剂和/或阿司匹林。优选地，P2Y12拮抗剂是氯吡格雷、替格瑞洛、或普拉格雷。在另一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中该另外的治疗剂是抗凝血剂或其组合。优选地，该抗凝血剂是FXa抑制剂、凝血酶抑制剂或FXIa抑制剂。优选地，FXa抑制剂是阿哌沙班、利伐沙班、或依度沙班。优选地，凝血酶抑制剂是达比加群。
希望找到与已知的抗血小板剂相比具有有利且改进的特征的化合物，该有利且和改进的特征在以下类别中的一类或多类中作为例子给出并且不旨在加以限制：(a)药代动力学特性，包括口服生物利用度、半衰期和清除率；(b)药学特性；(c)剂量要求；(d)降低血药浓度峰谷比特征的因素；(e)增加在受体上的活性药物浓度的因素；(f)减少临床药物-药物相互作用的倾向的因素；(g)减少不良副作用的可能性的因素，包括相对于其他生物学靶标的选择性；(h)改进的治疗指数，出血倾向减少；以及(h)改进制造成本或可行性的因素。
如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所用，术语“受试者”是指可能潜在地受益于PAR4拮抗剂治疗的任何人类或非人类生物体。示例性受试者包括具有心血管疾病风险因素的任何年龄的人类，或者已经经历过一次心血管疾病发作的患者。常见的风险因素包括但不限于年龄、男性、高血压、吸烟或吸烟史、甘油三酯升高、总胆固醇或LDL胆固醇升高。
在一些实施方案中，受试者是具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的物种。如本文所用，术语“双重PAR1/PAR4血小板受体库”意指受试者在血小板或其前体中表达PAR1和PAR4。具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括人类、非人类灵长类动物、和豚鼠。
在其他实施方案中，受试者是具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的物种。如本文所用，术语“双重PAR3/PAR4血小板受体库”意指受试者在血小板或其前体中表达PAR3和PAR4。具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括啮齿动物和兔子。
如本文所用，“治疗”(treating或treatment)包括治疗在哺乳动物中(特别是在人类中)的疾病状态，并且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态消退。
如本文所用，“预防”(prophylaxis或prevention)包括预防性治疗在哺乳动物中(特别是在人类中)的亚临床疾病状态，旨在降低发生临床疾病状态的概率。基于已知与普通群体相比增加患上临床疾病状态的风险的因素，选择患者进行预防性疗法。“预防”疗法可以被分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为在尚未呈现临床疾病状态的受试者中的治疗，然而二级预防被定义为预防相同或相似的临床疾病状态的第二次发生。
如本文所用，“风险降低”包括降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，一级和二级预防疗法是风险降低的例子。
“治疗有效量”旨在包括本发明的化合物当单独或组合给予以抑制和/或拮抗PAR4和/或以预防或治疗本文所列出的障碍时有效的量。当应用于组合时，该术语是指无论是在组合中给予、连续给予还是同时给予，产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量。
如本文所用，术语“血栓形成”是指可能引起由血管供应的组织的局部缺血或梗塞的在血管内的血栓形成或存在。如本文所用，术语“栓塞”是指通过血流将其带到其沉淀部位的凝块或外来材料突然阻塞动脉。如本文所用，术语“血栓栓塞”是指被血流从原始部位携带以堵塞另一个血管的血栓形成材料梗阻血管。术语“血栓栓塞性障碍”包括“血栓形成性”障碍和“栓塞性”障碍两者(如上所定义)。
如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”包括动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性障碍、以及在心脏腔室中或在外周循环中的血栓栓塞性障碍。如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”还包括特定障碍，该障碍选自但不限于不稳定性心绞痛或其他急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于：人工瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液氧合器、分流器、血管通路端口、心室辅助装置和人造心脏或心腔、以及血管移植物。手术包括但不限于：心肺转流术、经皮冠状动脉介入治疗、和血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性障碍”包括急性冠状动脉综合征、卒中、深静脉血栓形成、和肺栓塞。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自急性冠状动脉综合征、卒中、静脉血栓形成、心房颤动和由医学植入物和装置引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于对血栓栓塞性障碍进行一级预防的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供了用于对血栓栓塞性障碍进行一级预防的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自急性冠状动脉综合征、卒中、静脉血栓形成和由医学植入物和装置引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于对血栓栓塞性障碍进行二级预防的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、复发性心肌梗死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供了用于对血栓栓塞性障碍进行二级预防的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自急性冠状动脉综合征、卒中、心房颤动和静脉血栓形成。
如本文所用，术语“卒中”是指由在颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性卒中或动脉粥样血栓形成性卒中。
应注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如，在转流后)和再闭塞(例如，在经皮经腔冠状动脉成形术期间或之后)。血栓栓塞性障碍可能由如下病症引起，该病症包括但不限于动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用、以及妊娠并发症。
血栓栓塞性障碍通常与动脉粥样硬化患者相关联。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质失调、和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时也是动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞性障碍)的风险因素。
类似地，动脉纤维性颤动通常与血栓栓塞性障碍相关联。动脉纤维性颤动和随后的血栓栓塞性障碍的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣疾病、高血压性心血管疾病、慢性肺病、和各种各样的心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性障碍相关联。更常见的2型糖尿病的风险因素包括但不限于家族病史、肥胖症、缺乏身体活动、人种/种族、先前异常的空腹血糖或葡萄糖耐受性测试、妊娠期糖尿病史或“大婴儿”分娩、高血压、低HDL胆固醇、和多囊卵巢综合征。
血栓形成已与多种肿瘤类型相关联，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤、以及霍奇金或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究表明，血栓形成患者中癌症的频率反映了一般群体中特定癌症类型的频率。(Levitan,N.等人,Medicine(Baltimore),78(5):285-291(1999)；Levine M.等人,N.Engl.J.Med.,334(11):677-681(1996)；Blom,J.W.等人,JAMA,293(6):715-722(2005))。因此，与男性血栓形成相关联的最常见癌症是前列腺癌、结直肠癌、脑癌和肺癌，而与女性血栓形成相关联的最常见癌症是乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中观察到的静脉血栓栓塞(VTE)比率是显著的。在不同肿瘤类型之间的VTE变化比率最有可能与患者群体的选择有关。有血栓形成风险的癌症患者可能具有以下风险因素中的任何一种或所有：(i)癌症阶段(即，转移瘤的存在)、(ii)中央静脉导管的存在、(iii)手术和抗癌疗法包括化学疗法、和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践是向患有晚期肿瘤的患者给予肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞性障碍。许多低分子量肝素制剂已被FDA批准用于这些适应症。
如本文所用，术语“药物组合物”意指任何组合物，其含有至少一种治疗或生物活性剂并且适合用于给予至患者。这些配制品中的任何一种都可以通过本领域熟知和公认的方法来制备。参见例如，Gennaro,A.R.编辑,Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第20版,Mack Publishing Co.,宾夕法尼亚州伊斯顿(2000)。
本发明包括向受试者给予药物组合物，其包括结合PAR4并抑制PAR4切割和/或信号传导的化合物(在本文中被称为“PAR4拮抗剂”或“治疗性化合物”)。
使用本领域已知的方法给予药物组合物。优选地，将该化合物口服地、直肠地、鼻内地、通过吸入、局部地或肠胃外地(例如，皮下地、腹膜内地、肌肉内地和静脉内地)给予。任选地将该化合物配制为治疗血栓栓塞性障碍的治疗性药物的混合物组分。在一个实施方案中，将药物组合物口服地给予。
使用常规方法将本文所述的治疗性化合物配制成药物组合物。例如，将PAR4拮抗剂配制成胶囊或片剂用于口服给予。胶囊可以含有任何标准的药学上可接受的材料，例如明胶或纤维素。可以按照常规方法通过压制治疗性化合物与固体载体和润滑剂的混合物来配制片剂。固体载体的例子包括淀粉和糖膨润土。以含有粘合剂(例如乳糖或甘露糖醇)、常规填充剂和压片剂的硬壳片剂或胶囊的形式给予该化合物。其他配制品包括软膏、栓剂、糊剂、喷雾剂、贴剂、霜剂、凝胶、可再吸收海绵或泡沫。使用本领域熟知的方法生产此类配制品。本发明的组合物也可用于肠胃外给予，例如静脉内、皮下、肌肉内和腹膜内。适合用于肠胃外给予的配制品的例子包括活性剂在等渗盐水溶液、5％葡萄糖溶液或另一种标准的药学上可接受的赋形剂中的水性溶液。标准的增溶剂(如PVP或环糊精)也被用作用于递送治疗性化合物的药物赋形剂。
PAR4拮抗剂的优选剂量是生物活性剂量。生物活性剂量是将抑制PAR4的切割和/或信号传导并且具有抗血栓形成作用的剂量。理想地，PAR4拮抗剂具有将PAR4的活性降低在未经处理的对照水平以下至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或超过100％的能力。血小板中PAR4的水平通过本领域已知的任何方法来测量，该方法包括例如受体结合测定、血小板聚集、血小板激活测定(例如，通过FACS的p-选择素表达)、Western印迹或使用PAR4切割敏感性抗体的ELISA分析。可替代地，通过评估由PAR4引发的细胞信号传导(例如，钙动员或其他第二信使测定)来测量PAR4的生物活性。
在一些实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量优选地约小于100mg/kg、50mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg、或小于1mg/kg。在一个更优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于5mg/kg。在一个最优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于1mg/kg。如本领域技术人员所认识到的，有效剂量根据给予途径和赋形剂使用而变化。
可以在各种体外测定中测量本发明的PAR4拮抗剂的活性。示例性测定如下所示。
FLIPR测定是用于测量本发明的PAR4拮抗剂的活性的示例性体外测定。在该测定中，通过PAR4激动剂在PAR4表达细胞中诱导细胞内钙动员，并且监测钙动员。
AYPGKF是已知的PAR4激动剂。替代性PAR4激动剂是H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。如WO2013/163279的实施例B中所示，在FLIPR测定中H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2被验证为PAR4激动剂。使用AYPGKF与H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2进行约180种化合物的IC50值的并排比较。结果证明在两种测定之间具有强相关性。此外，在FLIPR测定中，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2与AYPGKF相比具有改进的激动剂活性，其EC50比AYPGKF的EC50低10倍。可以使用本领域技术人员熟知的方法来合成H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。
也可以将FLIPR测定用作反选筛选，以测试表达PAR1和PAR4两者的细胞系中的激动剂活性或PAR1拮抗剂活性。可以通过化合物抑制由PAR1激动剂肽SFLLRN或其他PAR1激动剂肽诱导的钙动员的能力来测试PAR1拮抗剂活性。
可以在体外测试本发明的化合物抑制由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力，如下所示。γ-凝血酶是α-凝血酶的蛋白水解产物，其不再与PAR1相互作用，选择性地切割并激活PAR4(Soslau,G.等人,“Unique pathway of thrombin-induced plateletaggregation mediated by glycoprotein Ib”,J.Biol.Chem.,276:21173-21183(2001))。能以96孔微板聚集测定形式或使用标准的血小板凝集计来监测血小板聚集。聚集测定也可以用于测试化合物抑制由PAR4激动剂肽、PAR1激动剂肽、ADP或血栓烷类似物U46619诱导的血小板聚集的选择性。
可以在体外测试本发明的化合物抑制由α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力，如下所示。α-凝血酶激活PAR1和PAR4两者。可以使用标准的光学凝集计来测量本发明的选择性PAR4拮抗剂抑制血小板聚集的能力。
可以在体外测试本发明的化合物抑制由组织因子诱导的血小板聚集的能力，如下所示。在该测定中的条件模拟血栓形成期间的生理事件。在该测定中，通过添加组织因子和CaCl2引发人类PRP中的血小板聚集。组织因子是外源性凝血级联的引发剂，在人类动脉粥样硬化斑块中高度升高。血液暴露于动脉粥样硬化部位处的组织因子触发凝血酶的强健生成并诱导阻塞性血栓的形成。
也可以在各种体内测定中测量本发明的PAR4拮抗剂的活性。可以提供血栓形成和止血的模型以测试本发明的PAR4拮抗剂作为抗血栓形成剂的有效性的示例性哺乳动物包括但不限于豚鼠和灵长类动物。相关功效模型包括但不限于电诱导的颈动脉血栓形成、FeCl3诱导的颈动脉血栓形成和动静脉分流血栓形成。肾脏出血时间、肾出血时间和其他出血时间测量的模型可以用于评估本发明中描述的抗血栓形成剂的出血风险。
测定
材料
1)PAR1和PAR4激动剂肽
SFFLRR是已知的高亲和力PAR1选择性激动剂肽。(参考文献：Seiler,S.M.,“Thrombin receptor antagonists”,Seminars in Thrombosis and Hemostasis,22(3):223-232(1996)。)合成了PAR4激动剂肽AYPGKF和H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。在FLIPR测定中(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC50值为8μM且AYPGKF的EC50值为60μM)和在洗涤血小板聚集测定中(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC50值为0.9μM且AYPGKF的EC50值为12μM)，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2显示出比AYPGKF改进的PAR4激动剂活性。
2)PAR4表达细胞
通过人类PAR4(F2R23)cDNA表达载体的标准转染方法产生稳定表达PAR4的HEK293细胞，并且基于PAR4蛋白表达或mRNA表达对其进行选择。使用
Figure BDA0001989751760000251
(荧光成像板读取器；Molecular Devices Corp.)，那些细胞显示出对PAR4激动剂肽诱导的细胞内钙升高的功能性响应。这些细胞还表达内源性PAR1，并且在用PAR1激动剂肽刺激后可以引发钙信号。因此，相同的细胞还用于确定对PAR1的选择性和对两种受体的激动剂活性。繁殖来自HEK293PAR4克隆1.2A(BMS Arctic ID 383940)的细胞并将其用于钙动员研究。
3)富血小板血浆(PRP)的制备
将人血收集在3.8％柠檬酸钠中(以1ml/9ml血液的比率)，并在
Figure BDA0001989751760000252
RT6000B离心机中在室温(RT)下以每分钟900转(rpm)离心15分钟。收集PRP并将其用于聚集测定。将Refludan(Berlex Labs，新泽西州韦恩)(重组水蛭素)以1单位/mL的终浓度添加到样品中，以选择性地防止被残留的α-凝血酶污染诱导的PAR1激活。将剩余的血液样品在室温下以2500rpm离心5分钟以收集贫血小板血浆(PPP)。
4)洗涤血小板(WP)的制备
将人血收集在ACD(85mM柠檬酸三钠、78mM柠檬酸、110mM D-葡萄糖，pH 4.4)中(以1.4ml/10ml血液的比率)。通过以170g离心14分钟来分离PRP，并通过以1300g离心6分钟进一步沉淀血小板。用含有1mg/ml牛血清白蛋白的10ml ACD将血小板洗涤一次。将血小板以约2.5X108/ml重悬于台式(Tyrode's)缓冲液(137mM NaCl、2mM KCl、1.0mM MgCl2、1mMCaCl2、5mM葡萄糖、20mM HEPES，pH 7.4)中。
表达PAR4的HEK293细胞中的FLIPR测定
将在HEK293细胞中基于FLIPR的钙动员测定用于测量PAR4拮抗作用、激动作用和对PAR1的选择性。通过监测H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2诱导的细胞内钙动员，在PAR4表达细胞中测试本发明的PAR4拮抗剂的活性。还进行了激动剂活性和PAR1拮抗剂活性的反筛选。简言之，使表达PAR1/PAR4的HEK293细胞在37℃、5％CO2下在含有10％热灭活的FBS、1％青霉素-链霉素、10μg/mL杀稻瘟菌素和100μg/mL博莱霉素(Zeocin)的DMEM(Life Technology，纽约州格兰德岛)中生长。在实验前在黑色384孔Purecoat Amine透明底板(Becton Dickinson Biosciences，加利福尼亚州圣何塞)中将细胞以10,000个细胞/孔在30μL生长培养基中铺板过夜，并在37℃、5％CO2下在加湿室中孵育过夜。在添加化合物之前，将细胞培养基替换为40μL的含有1X钙和镁的汉克氏平衡盐水溶液(Hank’s Balanced Saline Solution，HBSS)(含20mM HEPES)和1:1000稀释的荧光钙指示剂(Codex Biosolutions，马里兰州盖瑟斯堡)。在37℃下30分钟孵育期和在室温下另外30分钟孵育和平衡期之后，以0.17％二甲亚砜(DMSO)终浓度以各种浓度添加20μL测试化合物(稀释于1X HBSS缓冲液中)。使用功能药物筛选系统(Functional Drug ScreeningSystem(FDSS)，日本滨松)测量荧光强度的变化以确定激动剂活性。然后将细胞在室温下孵育30分钟，随后添加20μL激动剂肽用于拮抗剂活性测量。对PAR4激动剂肽(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2)和PAR1激动剂肽(SFFLRR)进行常规测试，以确保测定中在EC50值(PAR4激动剂肽为约5μM，且PAR1激动剂肽为约2μM)处的适当响应。从11点浓度响应曲线推导出化合物效力。
γ凝血酶诱导的血小板聚集测定
以96孔微板聚集测定形式测试本发明的化合物抑制由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。简言之，将90μL的PRP或洗涤血小板在37℃下与3倍连续稀释的测试化合物一起预孵育5分钟，该测试化合物被制备为在二甲亚砜(DMSO)中的100倍储备溶液。通过以50-100nM终浓度添加10μLγ-凝血酶(Haematologic Technologies,Inc.Essex Junction，佛蒙特州)来引发聚集，每天将其滴定以达到80％血小板聚集。然后将板放置于37℃的
Figure BDA0001989751760000271
Plus板读取器(Molecular Devices)中。使用动力学分析模式在405nm的波长下监测血小板聚集。在第一个数据收集时间点之前，将板摇动10秒以允许彻底混合。随后每10秒收集一次数据，总共长达7分钟。使用
Figure BDA0001989751760000272
5.4.1软件收集数据并将其导出到Microsoft Excel中进行分析。将仅通过激动剂达到75％血小板激活的时间点的光密度(OD)值用于分析。将来自没有进行任何处理的PRP样品的OD值用作OD最大值，并且将来自不含血小板的PPP样品的OD值用作OD最小值。基于下式计算对血小板聚集的抑制(IPA)：％IPA＝(100-100*[OD化合物–OD最小值]/[OD最大值–OD最小值])。使用适用于32位
Figure BDA0001989751760000273
Version 2Build 30的XLfit(ID Business Solutions Limited)，通过将％IPA值拟合到单部位浓度响应方程式Y＝A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}来计算测试化合物的IC50值。
还通过使用针对PAR1的SFFLRR、针对胶原蛋白受体的胶原蛋白(Chrono-Log，宾夕法尼亚州哈特敦)、针对P2Y1和P2Y12的ADP、以及针对血栓烷受体的U46619(CaymanChemical，密歇根州安娜堡)，将聚集测定用于测试化合物对其他血小板受体的选择性。
α-凝血酶诱导的血小板聚集测定
可以使用人类洗涤血小板来测试PAR4拮抗剂抑制由α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。将拮抗剂与洗涤血小板一起预孵育20min。通过在1000rpm的搅拌速度下将1.5nMα-凝血酶(Haematologic Technologies，Essex Junction，佛蒙特州)添加到300μl的洗涤血小板中来引发聚集。使用光学凝集计(Chrono-Log，宾夕法尼亚州哈特敦)监测血小板聚集，并测量在6min处的曲线下面积(AUC)。使用媒介物对照计算IC50值作为0％抑制。
组织因子诱导的血小板聚集测定
可以在组织因子驱动的聚集测定中测试PAR1或PAR4拮抗剂抑制由内源性凝血酶诱导的血小板聚集的能力。通过添加CaCl2和重组人类组织因子来引发聚集，这导致通过激活血浆中的凝血途径而产生凝血酶。还将抗凝血剂如玉米胰蛋白酶抑制剂(HaematologicTechnologies，Essex Junction，佛蒙特州)(50μg/ml)和
Figure BDA0001989751760000274
FG(Centerchem，康涅狄格州诺沃克)添加到样品中，以防止在研究时间期间纤维蛋白凝块形成。使用标准仪器(包括光学凝集计或阻抗凝集计)监测血小板聚集。
下表列出了采用在PAR4FLIPR测定中测试的本发明各种化合物获得的结果。
表
Figure BDA0001989751760000281
制备方法
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员已知的各种方式来制备。本发明的化合物可以使用下面描述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法、或本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。反应在适于所用试剂和材料并适合于正在实现的转换的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解的是，分子上存在的官能团应该符合所提议的转换。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的过程方案，以便获得所希望的本发明的化合物。
还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向训练有素的从业者描述的权威性报道是Wuts等人(Greene's Protective Groups In Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience(2006))。
如方案1中所示，可以通过式Ia的芳基卤化物与有机金属物质R3-M的钯催化的交叉偶联来获得本发明的式I化合物。
方案1
Figure BDA0001989751760000291
可替代地，也可以由式Ib芳基硼酸与方案2中所示的卤化物R3-X的钯催化的交叉偶联来制备式I化合物。
方案2
Figure BDA0001989751760000292
制备式Ia和Ib的喹喔啉的一种方式是通过二胺Ic与酮醛Id的缩合反应，如方案3中所示。通常，缩合反应将给出可以通过色谱法分离的两种区域异构体。式Ia的结构可以经由Suzuki-Miyaura反应被转化为硼酸Ib。
方案3
Figure BDA0001989751760000301
方案4中显示了式Ia和Ib的喹喔啉的区域专一性合成。将受适当保护的邻硝基苯胺Ie用溴乙酸甲酯进行烷基化，以产生化合物If。化合物If的去保护和化合物Ig的还原应当引发环化以产生化合物Ih。可以将化合物Ih氧化成式Ii喹喔啉-2-酮，其可以用氧代磷卤化物转化为中间体Ij。可以将化合物Ij中的卤化物用含有R1基团的亲核试剂置换为化合物Ia，并且式Ia化合物可以经由Suzuki-Miyaura反应转化为相应的式Ib硼酸。还可以在碱(如K2CO3)的存在下通过与氯二氟乙酸钠的缩合反应将中间体Ii转化为Ik。可以将二氟烷氧基用含有R1基团的亲核试剂置换为化合物Ia。
方案4
Figure BDA0001989751760000302
如方案5中所示，可以获得本发明的式II化合物。化合物IIa可以与二羰基IIb缩合以给出化合物IIc。酸催化的环化提供了关键的溴化物IId。用适当的硼酸进行的钯催化的交叉偶联反应提供化合物II。
方案5
Figure BDA0001989751760000303
如方案6中所示，可以获得本发明的式III化合物。化合物IIIa可以与二甲基缩醛IIIb缩合以给出化合物IIIc。酸催化的环化和三氟甲磺酸酯形成提供了关键的偶联配偶体IIId。用适当的硼酸进行的钯催化的交叉偶联反应提供式III化合物。
方案6
Figure BDA0001989751760000311
如方案7中所示，可以获得本发明的式IV化合物。化合物IVa可以与二甲基缩醛IVb缩合以给出化合物IVc。酸催化的环化和三氟甲磺酸酯形成提供了关键的偶联配偶体IVd。用适当的硼酸进行的钯催化的交叉偶联反应提供式IV化合物。
方案7
Figure BDA0001989751760000312
如方案8中所示，可以获得本发明的式V化合物。化合物Va可以与酰氯Vb缩合以给出化合物Vc。酸催化的环化和羰基烷基化提供关键的溴化物Vd。用适当的硼酸进行的钯催化的交叉偶联反应提供式V化合物。
方案8
Figure BDA0001989751760000313
如方案9中所示，可以获得本发明的式VI化合物。化合物VIa可以与二羰基化合物VIb缩合以给出化合物VIc。用适当的硼酸进行的钯催化的交叉偶联反应提供式VI化合物。
方案9
Figure BDA0001989751760000321
在本发明中，可以通过方案10中所示的合成路径获得式VII化合物。从芳基氯化物VIIa开始，各种硼酸或锡烷的钯催化的交叉偶联产生具有结构VIIb的经取代的苯胺。化合物VIIb的硝化和化合物VIIc的还原允许获得式VIId化合物。双苯胺VIId与经取代的溴代酮的碱介导的缩合反应提供式VIIe的杂环。然后，与芳基硼酸或锡烷的最终钯催化的交叉偶联提供式VII化合物。
方案10
Figure BDA0001989751760000322
如方案11中所示，可以通过芳基硼酸或锡烷与芳基氯化物VIIIc的钯催化的交叉偶联获得本发明的式VIII化合物。化合物VIIIa可以与脒缩合以给出化合物VIIIb。化合物VIIIb至芳基氯化物VIIIc的三氯氧磷转化，随后与芳基硼酸或锡烷的钯催化的交叉偶联提供式VIII化合物。
方案11
Figure BDA0001989751760000323
如方案12中所示，可以通过芳基卤化物与芳基硼酸酯X的钯催化的交叉偶联获得本发明的式I化合物。I可以被溴化以给出Xa。I或Xa可以在钯催化的条件下与芳基卤化物或芳基硼酸反应，以给出另外的式I化合物。可替代地，Xa可以在钯催化的条件下与胺反应，以给出其他式I化合物。
方案12
Figure BDA0001989751760000331
可替代地，可以如方案13中那样制备式I化合物。可以将中间体Xb转化为硫代酰胺Xc，其可以与α卤代酮进行缩合反应，以形成式I化合物。
方案13
Figure BDA0001989751760000332
可替代地，可以如方案14中所示制备式I化合物。Xb可以与芳基锡烷进行钯催化的交叉偶联以给出Xd，其可以与芳基硼酸进行钯催化的交叉偶联反应以给出式I化合物。
方案14
Figure BDA0001989751760000333
一般方法
除了在另有说明的情况下，在示例性实施例中使用以下方法。
使用以下方法之一在运行Discovery VP软件的Shimadzu Analytical HPLC系统上进行反相分析型HPLC来分析产物：
方法A：
Figure BDA0001989751760000341
Luna C18柱(4.6x 50mm或4.6x 75mm)以4mL/min洗脱，2min、4min或8min梯度，从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)。
方法B：
Figure BDA0001989751760000342
Luna C18柱(4.6x 50mm)以4mL/min洗脱，4min梯度，从100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV220nm)。
方法C：
Figure BDA0001989751760000343
Luna C18柱(4.6x 50mm或4.6x 75mm)以4mL/min洗脱，2min、4min或8min梯度，从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％H3PO4；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％H3PO4，UV 220nm)。
方法D：
Figure BDA0001989751760000344
Luna C18柱(4.6x 50mm或4.6x 75mm)以4mL/min洗脱，2min、4min或8min梯度，从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％NH4OAc；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％NH4OAc，UV 220nm)。
方法E：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；在1分钟内0％B至100％B，梯度时间1.5min。
方法F：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；在1分钟内0％B至50％B，梯度时间1.5min。
方法G：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；在1分钟内50％B至100％B，梯度时间1.5min。
使用以下方法之一，使用运行Discovery VP软件的Shimadzu Preparative HPLC系统进行反相制备型HPLC。
方法A：
Figure BDA0001989751760000345
Axia Luna 5μM C18 30x 75mm柱，以40mL/min从100％A至100％B进行10min梯度(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)。
方法B：YMC Sunfire 5μM C18 30x 100mm柱，以40mL/min从100％A至100％B进行10min梯度(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV220nm)。
方法C：XBridge C18，19x 200mm柱，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流速：20mL/min。
方法D：Waters XBridge C18，19x 100mm柱，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流速：20mL/min。
方法E：
Figure BDA0001989751760000351
Luna 5μM C18 30x 100mm柱，以40mL/min从100％A至100％B进行10min梯度(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)。
方法F：
Figure BDA0001989751760000352
Luna 5μM C18 30x 100mm柱，以40mL/min从100％A至100％B进行10min梯度(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)。
方法G：Waters XBridge C18，19x 200mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％甲酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％甲酸的水；流速：20mL/min。
使用以下方法，在与运行MassLynx版本3.5软件的Waters ZQ质谱仪联接的运行Discovery VP软件的Shimadzu HPLC系统上获得LCMS色谱图：
方法A：使用溶剂A(10％乙腈、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％乙腈、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；经2min 0-100％溶剂B并且然后经1min 100％溶剂B。柱：
Figure BDA0001989751760000353
Luna 3u C18(2)(2.0x 30mm)。流速为5ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法B：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；经4min 0-100％溶剂B并且然后经1min 100％溶剂B。柱：
Figure BDA0001989751760000354
Luna 5u C18(4.5x 30mm)。流速为4ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法C：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；经2min 0-100％溶剂B并且然后经1min 100％溶剂B。柱：
Figure BDA0001989751760000355
Luna 3u C18(2)(2.0x 30mm)。流速为1ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法D：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；经2min 0-100％溶剂B并且然后经1min 100％溶剂B。柱：
Figure BDA0001989751760000361
Luna 3u C18(2)(4.5x 30mm)。流速为5ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法E：在8min运行中，在含0.1％TFA的水中的30％-95％乙腈，Waters Xbridge4.6x50mm 5um C18，流速1.2mL/min，并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法F：10％-95％甲醇在水、0.1％TFA中，10min运行，
Figure BDA0001989751760000362
OnyxMonolithic 4.6x100mm 5um C18，流速2.0mL/mL，并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法G：在6min运行中，在水中的5％-95％乙腈，10mM改性剂，Waters Xbridge2.1x50mm 5um C18，流速1.0mL/min，并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法H：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；2％至98％B。
方法I：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；2％至52％B。
方法J：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；48％至98％B。
方法K：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
方法L：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
此外，使用以下正交HPLC条件来检查化合物的纯度：
方法A：使用两次分析型LC/MS注射来确定最终纯度。注射1条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；经10min 10％-100％溶剂B并且然后经5min 100％溶剂B。柱：Sunfire C18 3.5um(4.6x 150mm)。流速为2ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。注射2条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；经10min 10％-100％溶剂B并且然后经5min 100％溶剂B。柱：Xbridge Phenyl 3.5um(4.6x 150mm)。流速为2ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法B：使用两次分析型LC/MS注射来确定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
实施例
在以下实施例中进一步定义了本发明。应该理解的是，仅以说明的方式给出这些实施例。从以上讨论和实施例看出，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改以使本发明适应各种用途和条件。结果，本发明不受本文下面所列出的说明性实施例的限制，而是由在此所附的权利要求书限定。
缩写
AcOH 乙酸
BINAP 2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-二亚萘基
Boc 叔丁氧基羰基
BOC2O 二(叔丁氧基羰基)醚
BuLi 丁基锂
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
HOBt 羟基苯并三唑
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NH4OAc 乙酸铵
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II),
二氯甲烷加合物
Pd(Ph3)4 四(三苯基膦)钯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸酯
THF 四氢呋喃
HPLC 高压液相色谱法
MS 质谱法
g 克
h或hr 小时
min. 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
RT 保留时间
中间体I-1
2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹喔啉
Figure BDA0001989751760000381
中间体I-1A：N-(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001989751760000391
向2-溴-4-甲基-6-硝基苯胺(9.6g，41.6mmol)在THF(60mL)中的溶液里添加DMAP(0.508g，4.16mmol)，随后添加呈固体的BOC2O(22.67g，104mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过真空去除溶剂。将粗产物溶解于少量氯仿中，并填充到120g硅胶筒(2个单独的柱)中，将其用在己烷中的5％EtOAc洗脱4min.，然后用在己烷中的5％至30％EtOAc梯度洗脱12min。将所需的级分合并并浓缩，以给出呈白色固体的中间体I-1A(17.12g，39.7mmol，96％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.80-7.79(m,1H),7.73(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.42(s,18H)；LC-MS:方法A,RT＝1.90min,MS(ESI)m/z:230.0和232.0(M-2Boc)+。
中间体I-1B：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001989751760000392
向中间体I-1A(17.1g，39.6mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液里添加TFA(6.11mL,79mmol)并将混合物在室温下搅拌1.0h。将反应通过添加饱和的碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷(3X)萃取，经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，获得呈黄色固体的中间体I-1B(12.88g，88％产率)：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.42(s,3H),1.51(s,9H)；LC-MS:方法A,RT＝1.53min,MS(ESI)m/z:231.0和233.0(M-Boc)+。
中间体I-1C：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯
Figure BDA0001989751760000393
将中间体I-1B(12g，26.3mmol)溶解于用水浴冷却的DMF(80mL)中。添加Cs2CO3(25.8g，79mmol)。将深棕色溶液在室温下搅拌10min，然后逐滴添加2-溴乙酸甲酯(4.37mL，47.6mmol)。在添加溴乙酸甲酯之后，棕色颜色褪色至黄色。将混合物在室温下搅拌1.0h，用EtOAc稀释，用水淬灭。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，将粗产物溶解于少量氯仿中，并填充到330g硅胶筒中，将其用在己烷中的5％EtOAc洗脱5min.，然后用在己烷中的5％至50％EtOAc梯度洗脱12min。将所需的级分合并并浓缩，以给出呈黄色油状物的中间体I-1C(15.2g，37.7mmol，95％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)指示旋转异构体的混合物:δ7.75-7.67(m,2H),4.61-3.97(m,2H),3.76和3.69(s,3H),2.48和2.43(s,3H),1.55和1.37(s,9H)；LC-MS:方法A,RT＝1.70min,MS(ESI)m/z:303.0和305.0(M-Boc)+。
中间体I-1D：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
Figure BDA0001989751760000401
向中间体I-1C(15.2g，37.7mmol)添加在二噁烷(47.1ml，188mmol)中的4.0N HCl，并将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除溶剂，追加EtOAc(2X)以给出呈黄色固体的中间体I-1D(13.6g，40.1mmol，106％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.88(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.80(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),4.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.08(d,J＝17.1Hz,1H),3.69(s,3H),2.46(s,3H)；LC-MS:方法A,RT＝1.94min,MS(ESI)m/z:303.1和305.1(M+H)+。
中间体I-1E：5-溴-7-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001989751760000402
在用水浴冷却的1L烧瓶中向中间体I-1D(13.6g，40.1mmol)在MeOH(100mL)中的溶液里添加浓HCl(13.35mL，160mmol)，随后添加氯化锡(II)二水合物(36.1g，160mmol)。将混合物在68℃下搅拌2.5h。通过真空去除MeOH。将粗产物在水(100mL)/EtOAc(200mL)中分配，并用4.0N NaOH(约90mL)将pH调节至中性。形成的白色沉淀物是通过过滤非常难以去除的非常细的颗粒。将混合物转移至分液漏斗中。收集有机层。将水层进一步用EtOAc萃取(2X200mL)。将合并的有机层用水(2X)和盐水(2X)洗涤，经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，获得呈浅黄色固体的中间体I-1E(8.36g，34.7mmol，87％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),6.87(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),6.56(dd,J＝1.1,0.6Hz,1H),5.46(s,1H),3.76(d,J＝2.2Hz,2H),2.14(s,3H)；LC-MS:方法A,RT＝1.66min,MS(ESI)m/z:241.0和243.0(M+H)+。中间体I-1F：5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇
Figure BDA0001989751760000411
在1L烧瓶中向中间体I-1E(6.7g，27.8mmol)在MeOH(50mL)中的悬浮液里添加30％过氧化氢(28.4mL,278mmol)，随后添加4.0N NaOH(20.84mL，83mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后在60℃下温和地加热。在加热15min之后，反应混合物变成强烈放热，表明反应的起始。移除加热浴并继续搅拌30min直至混合物完全变成澄清。在用水浴冷却至室温之后，通过真空去除MeOH。然后将混合物用2.0N HCl中和(至pH 2-3)并用冰冷却。将形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，在空气温度下在真空下干燥1.0h并且然后在真空下在60℃下干燥2.0h，并在高度真空下干燥，以给出呈灰白色固体的中间体I-1F(6.55g，27.4mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(br.s.,1H),8.17(s,1H),7.49(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(s,1H),2.40(s,3H；LC-MS:方法A,RT＝1.62min,MS(ESI)m/z:239.0和241.0(M+H)+。
中间体I-1G：5-溴-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
Figure BDA0001989751760000412
将中间体I-1F(7.4g，26.9mmol)和碳酸钾(18.56g，134mmol)在DMF(120mL)中的混合物在100℃下加热5min。一次性添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(16.40g，107.6mmol)，并将混合物在100℃下搅拌10min。混合物从黄色浆液变成棕色。使混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，将粗产物溶解于少量的氯仿/甲苯中并用330g ISCO柱纯化，用在己烷中的5％二氯甲烷洗脱3min，然后用5％-70％DCM/己烷洗脱40min(12min梯度时间)。将所需的级分合并，浓缩以给出呈略带黄色固体的中间体I-1G(6.0g，20.76mmol，77％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.64(s,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.63(t,JHF＝71.80Hz,1H),2.59(s,3H)；19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-89.82(s,2F)；LC-MS:方法A,RT＝2.09min,MS(ESI)m/z:289.0和291.0(M+H)+。
中间体I-1：
将中间体I-1G(1.04g，3.60mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.370g，5.40mmol)、乙酸钾(0.883g，8.99mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(0.147g，0.180mmol)在二噁烷(14mL)中的混合物通过鼓入氩气脱气10min。将反应小瓶密封并在微波反应器中在135℃下加热30min。将混合物用EtOAc/水稀释，将不溶性物质通过过滤去除。将滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，将粗产物溶解于少量的甲苯中，并填充到40g硅胶筒中，将其用在己烷中的5％EtOAc洗脱2min，然后用在己烷中的5％至75％EtOAc梯度洗脱18min。将所需的级分浓缩并冻干以给出呈苍白色固体的中间体I-1(0.93g，72％产率)。1H NMR由于存在两组信号而变得复杂。19F NMR指示单一化合物。19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-89.64(s.,2F)。LC-MS:方法A,RT＝2.01min,MS(ESI)m/z:225.0(硼酸)+。
中间体I-2
2-(甲氧基甲基)-7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹喔啉
Figure BDA0001989751760000421
中间体I-2A：1-重氮-3-甲氧基丙-2-酮
Figure BDA0001989751760000422
向在用冰浴冷却的MeCN(40mL)中的2-甲氧基乙酰氯(2.4g，22.12mmol)里添加在二乙醚中的(重氮甲基)三甲基硅烷2.0M(19.35mL，38.7mmol)。允许将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。将粗产物通过快速色谱法纯化(在氯仿中加载，经18min在己烷中的0％至50％EtOAc，使用40g硅胶筒)。将所需的级分合并并浓缩(浴温低于35℃)，以产生呈黄色液体的中间体I-2A(1.82g，15.95mmol，72.1％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.73(br.s.,1H),3.97(br.s.,2H),3.43(s,3H)；LC-MS:方法A,RT＝0.43min,MS(ESI)m/z:137.0(M+Na)+。
中间体I-2B：1-溴-3-甲氧基丙-2-酮
Figure BDA0001989751760000431
向在0℃下的二乙醚(20mL)中的中间体I-2A(1.6g，14.02mmol)里逐滴添加水性HBr 48％(2.380mL，21.03mmol)。在0℃下搅拌5min并在室温下保持10min之后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠(2X)和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩(保持浴温低于30℃)，以给出呈略带黄色液体的中间体I-2B(1.5g，8.98mmol，64.1％产率)。1HNMR指示>92％的纯度。将化合物不经进一步纯化立即用于下一步骤。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.24(s,2H),4.03(s,2H),3.45(s,3H),与文献报道一致(J.Org.Chem.1981,217)。
中间体I-2C：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(3-甲氧基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001989751760000432
向在0℃下的DMF(20mL)中的中间体I-1B(1.98g，5.98mmol)里添加Cs2CO3(3.41g，10.46mmol)。将棕色溶液在0℃下搅拌10min，随后添加在乙腈(5.0mL)中的中间体I-2B(1.498g，8.97mmol)。棕色溶液变成黄色。将混合物在0℃下搅拌15min，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(在氯仿中加载，经18min在己烷中的0％至60％EtOAc，使用80g硅胶筒)。将所需的级分合并并浓缩以产生呈黄色油状物的中间体I-2C(2.4g，5.75mmol，96％产率)。1H NMR指示存在两种旋转异构体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.70-7.65(m,2H),4.55(d,J＝17.9Hz,1H),4.18(d,J＝17.9Hz,1H),4.32和4.14(d,J＝1.4Hz,2H),3.44和3.40(s,3H),2.45和2.40(s,3H),1.49和1.35(s,9H)；LC-MS:方法A,RT＝1.89min,MS(ESI)m/z:317和319(M-Boc)+。
中间体I-2D：6-溴-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-8-甲基-1-氧代-1,3,4,5-四氢苯并[c][1,2,5]氧杂二氮杂卓-1-鎓
Figure BDA0001989751760000441
向在乙酸乙酯(10mL)中的中间体I-2C(1.67g，4.00mmol)里添加在二噁烷中的4.0N HCl(10.01mL，40.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。去除溶剂在真空下，追加EtOAc一次，以给出呈黄色油状物的中间体I-2D(1.25g，99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75-7.66(m,2H),4.13-3.98(m,1H),3.78-3.56(m,3H),3.50和3.44(m,3H),2.39(s,3H)；LC-MS:方法A,RT＝1.47min,MS(ESI)m/z:317.0和319.0(M+H)+。
中间体I-2E：5-溴-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉
Figure BDA0001989751760000442
将中间体I-2D(1.25g，3.9mmol)溶解于THF(30mL)中。添加浓HCl(0.986mL，12.01mmol)，随后添加氯化锡(II)二水合物(3.61g，16.01mmol)。将混合物放置于在40℃下预热4.0h的油浴中并搅拌。将反应混合物用EtOAc/水稀释，将有机相用饱和碳酸氢钠中和并在室温下搅拌15min，将沉淀物通过用湿的硅藻土垫过滤去除。将滤液收集。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(在氯仿中加载，经20min在己烷中的0％至60％EtOAc，使用120g硅胶筒)。将所需的级分合并并浓缩以产生呈棕色固体的中间体I-2D(0.57g，1.920mmol，48.0％产率)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.03(s,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(dd,J＝1.8,1.1Hz,1H),4.84(s,2H),3.56(s,3H),2.60(s,3H)；中间体I-2D受约10％的副产物5-溴-2,7-二甲基喹喔啉污染。
中间体I-2：
将中间体I-2E(900mg，3.37mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1369mg，5.39mmol)、乙酸钾(661mg，6.74mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(110mg，0.135mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物通过鼓入氩气脱气10min。将反应小瓶密封并在微波反应器中在130℃下加热30min。将混合物用EtOAc/水稀释，将不溶性物质通过过滤去除。将滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(在氯仿中加载，经15min在MeOH中的0％至20％二氯甲烷，使用40g硅胶筒)。将所需的级分合并并浓缩并进一步通过prep HPLC纯化(方法A，在8min内10％-80％B；其中流速为40mL/min)。将所需的级分置于SpeedVac中过夜以去除溶剂。将物质溶解于EtOAc中，用稀释的饱和碳酸氢钠(以去除TFA)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并冻干以给出呈略带颜色的固体中间体I-2(360mg，1.550mmol，46％产率)。LC-MS:方法A,RT＝1.73min,MS(ESI)m/z:233.1硼酸(M+H)+。
中间体I-9
(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
Figure BDA0001989751760000451
中间体I-9A：5-溴-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
Figure BDA0001989751760000452
向在室温下溶解于THF(20mL)和MeOH(15mL)中的中间体I-1G(3.13g，10.83mmol)里添加在MeOH(7.55mL，32.5mmol)中的4.3M甲醇钠。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除甲醇。将反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl(30.0mL)淬灭。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并浓缩以给出呈略带黄色固体的中间体I-9A(2.7g，10.67mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),4.10(s,3H),2.53(s,3H)；LC-MS:方法A,30％至100％B。RT＝1.71min,MS(ESI)m/z:253.0和255.0(M+H)+。
中间体I-9：
将中间体I-9A(700mg，2.77mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1053mg，4.15mmol)、乙酸钾(679mg，6.91mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(113mg，0.138mmol)在二噁烷(14mL)中的混合物通过鼓入氩气脱气5min。然后将其在130℃下加热40min。将反应混合物与EtOAc/水混合并在室温下搅拌15min。将不溶性物质通过湿的硅藻土垫过滤来去除。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(在氯仿中加载，经15min在己烷中的5％至100％EtOAc，使用80g硅胶筒)。将所需的级分合并，浓缩并冻干以产生呈固体的中间体I-9(362mg，1.659mmol，60％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.49(br.s.,1H),4.10(s,3H),2.56(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝0.83min,MS(ESI)m/z:219.1(M+H)+。
中间体I-10
5-溴-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000461
中间体I-10A：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000462
在微波管中向在室温下的中间体I-1G(0.200g，0.692mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.259g，0.692mmol)和乙酸钾(0.136g，1.384mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气溶液里添加Pd(Ph3)4(0.040g，0.035mmol)。然后将反应混合物在120℃下加热2小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机层用1N HCl洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以产生黄色固体。将反应混合物在ISCO上使用在己烷中的EtOAc的0-100％梯度在40g柱上纯化，以产生呈浅黄色固体的中间体I-10A(0.126g，0.430mmol，62.1％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.68-8.64(m,2H),8.01(d,J＝3.3Hz,1H),7.86-7.45(m,3H),2.65(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝0.91min,MS(ESI)m/z:294.9(M+H)+。
中间体I-10：
将中间体I-10A(0.126g，0.430mmol)和乙酸钠(0.070g，0.859mmol)溶解于AcOH(15mL)中。逐滴添加溴(0.033mL，0.644mmol)并允许将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物浓缩并将残余物重新溶解于EtOAc和水中。通过添加饱和水性碳酸钠来中和溶液。分离各层并将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。不经进一步纯化使用该化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.83-7.44(m,2H),2.65(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.30min,MS(ESI)m/z:371.9(M+H)+。
中间体I-11
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000471
将中间体I-10A(0.100g，0.341mmol)溶解于MeOH(2.73mL)、THF(0.682mL)、和1NNaOH(1.023mL，1.023mmol)中。允许将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生中间体I-11(0.088g,3.41mmol，100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝3.3Hz,1H),7.70(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.53(d,J＝3.3Hz,1H),4.12(s,3H),2.62(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.05min,MS(ESI)m/z:258.0(M+H)+。
中间体I-12
2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-硫代甲酰胺
Figure BDA0001989751760000472
中间体I-12A：2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-甲腈
Figure BDA0001989751760000481
将中间体I-9A(0.458g，1.810mmol)和氰化铜(I)(0.600g，6.70mmol)溶解于DMF(18.10mL)中并加热至回流持续20小时。将反应混合物冷却至环境温度。将反应混合物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(ISCO，12g硅胶柱，17分钟梯度从0至100％EtOAc于己烷中)以给出呈白色固体的中间体I-12A(247mg，1.24mmol，68.5％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(s,1H),7.86(d,J＝0.8Hz,1H),7.78(s,1H),4.11(s,3H),2.58(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝0.92min,MS(ESI)m/z:200.1(M+H)+。
中间体I-12：
将中间体I-12A(0.247g，1.240mmol)、硫氢化钠(1.043g，18.60mmol)、和氯化镁(1.771g，18.60mmol)溶解于DMF(12.40mL)中并搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，其形成大量的沉淀物。将反应混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将固体用DCM进行超声处理，然后过滤。将所得溶液在真空中浓缩以给出呈橙色固体的中间体I-12(111mg，0.476mmol，38.4％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.86(br.s.,1H),9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.32(br.s.,1H),7.82(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.11(s,3H),2.61(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝0.88min,MS(ESI)m/z:234.0(M+H)+。
中间体I-13
5-溴-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000482
中间体I-13A：(5-溴-7-甲基喹喔啉-2-基)甲醇
Figure BDA0001989751760000491
将NaBH4(135mg，3.56mmol)和氯化钙(197mg，1.779mmol)溶解于THF(5270μL)中。逐滴添加中间体I-8(500mg，1.779mmol)在THF(1318μl)中的溶液，并允许将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(ISCO，40g硅胶柱，在己烷中的0至100％EtOAc进行19分钟梯度)以产生呈黄色固体的中间体I-13A(0.263g，1.04mmol，58％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.85(s,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝1.7,1.1Hz,1H),5.04(s,2H),3.73(br.s.,1H),2.58(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝0.93min,MS(ESI)m/z:253.1(M+H)+。
中间体I-13B：(5-溴-7-甲基喹喔啉-2-基)甲基甲磺酸酯
Figure BDA0001989751760000492
将中间体I-13A(262.5mg，1.037mmol)和TEA(0.434mL，3.11mmol)溶解于DCM(20mL)中并添加甲基磺酸酐(217mg，1.245mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以产生呈橙色固体的中间体I-13B(0.343g，1.04mmol，100％)。将该物质以粗品用于下一步骤。LC-MS:方法H,RT＝1.00min,MS(ESI)m/z:331.0(M+H)+。
中间体I-13C：5-溴-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉
Figure BDA0001989751760000493
将中间体I-13B(343mg，1.036mmol)溶解于THF(20mL)中。添加甲醇钠(4143μl，2.071mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中部分浓缩以去除THF，用EtOAc稀释并用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以产生呈橙色固体的中间体I-13C(0.205g，0.767mmol，74％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),4.82(s,2H),3.55(s,3H),2.59(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.08min,MS(ESI)m/z:267.1(M+H)+。
中间体I-13D：2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000501
将中间体I-13C(205mg，0.767mmol)、2-三丁基甲锡烷基噻唑(241μl，0.767mmol)、和乙酸钾(151mg，1.535mmol)溶解于二噁烷(20mL)中并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Pd(Ph3)4(44.3mg，0.038mmol)并将反应混合物在微波炉中加热至120℃持续2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。用1N HCl洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(ISCO，40g硅胶柱，在己烷中的0至100％EtOAc进行19分钟梯度)以产生呈黄色固体的中间体I-13D(0.125g，0.461mmol，60％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(s,1H),8.76(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝3.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.59(d,J＝3.3Hz,1H),4.86(s,2H),3.59(s,3H),2.70(s,3H)。LC-MS：方法H,RT＝1.12min,MS(ESI)m/z:272.2(M+H)+。
中间体I-13：
将中间体I-13D(125mg，0.461mmol)和乙酸钠(76mg，0.921mmol)溶解于AcOH(14mL)中。在AcOH(1.4mL)中制备溴的储备溶液(35.6μl，0.691mmol)并将其添加至the起始物质溶液中。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO3洗涤，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以产生呈黄色固体的中间体I-13(0.167g，0.477mmol，100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),7.92-7.89(m,1H),4.86(s,2H),3.60(s,3H),2.69(s,3H)。LC-MS：方法H,RT＝1.34min,MS(ESI)m/z:350.1(M+H)+。
中间体I-18
5-溴-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑
Figure BDA0001989751760000511
中间体I-18A：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑
Figure BDA0001989751760000512
将中间体I-1(18.4mg，0.055mmol)和2-溴-4-甲基噻唑(14.62mg，0.082mmol)溶解于DMF(547μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.68mg，3.28μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，32.8μl，0.066mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。添加更多的2-溴-4-甲基噻唑(14.62mg，0.082mmol)、碳酸钠(2M，32.8μl，0.066mmol)、和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.68mg，3.28μmol)并将反应混合物在微波炉中加热至100℃持续另外30分钟。将反应混合物用MeOH稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法A，在18分钟内30％至100％B)以给出呈红色固体的中间体I-18A(14.2mg，0.046mmol，84％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69-8.63(m,2H),7.93-7.89(m,1H),7.84-7.45(m,1H),7.36(d,J＝0.8Hz,1H),2.70(d,J＝1.0Hz,3H),2.67(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.15min,MS(ESI)m/z:308.1(M+H)+。
中间体I-18：
将中间体I-18A(14.2mg，0.046mmol)和乙酸钠(7.58mg，0.092mmol)溶解于AcOH(1400μL)中。在AcOH(140μL)中制备溴的储备溶液(3.57μL，0.069mmol)并将其添加至起始物质溶液中，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用EtOAc稀释并用饱和碳酸钠、水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩以给出呈黄色固体的I-18(13.2mg，0.034mmol，74％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(s,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.84-7.44(m,2H),2.64(s,3H),2.52(s,3H)LC-MS:方法H,化合物没有离子化。
中间体I-19
4-溴-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000521
将中间体I-1G(50mg，0.173mmol)、4-溴-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(59.6μl，0.173mmol)、和乙酸钾(34.0mg，0.346mmol)溶解于二噁烷(2507μL)中并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加四(三苯基膦)钯(9.99mg，8.65μmol)并将反应混合物密封并在微波炉中加热至120℃持续2小时。添加更多的四(三苯基膦)钯(9.99mg，8.65μmol)并将反应混合物在微波炉中在120℃下加热另外1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、1N HCl、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(ISCO，12g硅胶柱，在己烷中的0至100％DCM进行17分钟梯度)，然后通过制备型HPLC再纯化(方法A，在20分钟内30％至100％B)以给出呈浅黄色固体的中间体I-19(9mg，0.024mmol，14％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(d,J＝1.5Hz,1H),8.64(s,1H),7.84-7.46(m,2H),7.43(s,1H),2.65(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.25min,MS(ESI)m/z:372/374(M+H)+。
中间体I-23
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-甲酸
Figure BDA0001989751760000522
中间体I-23A：2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001989751760000531
向中间体I-12(1.0g，4.29mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液里添加2-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.807g，5.36mmol)并将反应混合物加热至90℃持续2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩以给出呈白色固体的中间体I-23A(500mg，1.586mmol，37％)：LC-MS:方法H,RT＝1.56min,MS(ESI)m/z:316.4(M+H)+。
中间体I-23：
将中间体I-23A(500mg，1.586mmol)溶解于THF(15mL)和水(5mL)中。添加LiOH(152mg，6.344mmol)并将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩以去除有机层。然后将水层用EtOAc洗涤，用1.5N HCl酸化，并通过抽吸过滤收集固体以给出中间体I-23(340mg，0.869mmol，54.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.52(s,1H),8.51(2,1H),7.83(t,J＝0.9Hz,1H),4.08(s,3H),2.61(s,3H),在DMSO峰下埋藏着一个峰；LC-MS:方法G,RT＝1.6min,MS(ESI)m/z:301.4(M+H)+。
中间体I-24
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-4-甲酸
Figure BDA0001989751760000532
中间体I-24A：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001989751760000533
将中间体I-1(880mg，3.46mmol)、2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(769mg，3.46mmol)、和乙酸钾(850mg，8.66mmol)溶解于二噁烷(10mL)中。添加四(三苯基膦)钯(320mg，0.277mmol)并将反应混合物在微波炉中加热至125℃持续2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(10％EtOAc于石油醚中)以给出中间体I-24A(300mg，0.649mmol，18.7％)：LC-MS:方法G,RT＝2.07min,MS(ESI)m/z:352.2(M+H)+。
中间体I-24：
向中间体I-24A(300mg，0.649mmol)在THF(10mL)和水(3mL)中的溶液里添加氢氧化锂一水合物(18.7mg，0.779mmol)，在-10℃下持续2小时。将反应混合物温热至0℃持续12小时。将反应混合物在真空中浓缩。将粗物质用水稀释用柠檬酸酸化，然后用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩以给出呈灰白色固体的中间体I-24(175mg，0.498mmol，77％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.63(m,2H),7.91(m,2H),2.68(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝1.89min,MS(ESI)m/z:338.0(M+H)+。
实施例1
5-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-3-苯基异噁唑
Figure BDA0001989751760000541
中间体1A：5-碘-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
Figure BDA0001989751760000542
将5-碘-7-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(500mg，1.748mmol)悬浮于甲苯(11.7mL)中。添加氧化银(1013mg，4.37mmol)，然后添加碘甲烷(153μl，2.447mmol)。允许将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释并通过微米过滤器过滤以去除氧化银。将残余物在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化(ISCO，40g硅胶柱，在己烷中的0至100％EtOAc进行19分钟梯度)以给出呈白色固体的中间体1A(81mg，0.27mmol，15.4％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(s,1H),8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),4.10(s,3H),2.51(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.09min,MS(ESI)m/z:301.1(M+H)+。
实施例1：
将中间体1A(15mg，0.050mmol)和(3-苯基异噁唑-5-基)硼酸(14.17mg，0.075mmol)溶解于DMF(500μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.449mg，3.00μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，30.0μL，0.060mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内35％至100％B)。将物质通过制备型HPLC再纯化(方法D，在20分钟内50％至85％B)以给出实施例1(4.1mg，0.013mmol，25.5％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),8.09(d,J＝1.7Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.81(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.55-7.46(m,3H),4.13(s,3H),2.63(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.33min,MS(ESI)m/z:318(M+H)+分析型HPLC方法B：98.5％的纯度。
实施例2
2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉
Figure BDA0001989751760000551
将中间体I-1(15mg，0.045mmol)和4-溴-1-苯基-1H-吡唑(14.93mg，0.067mmol)溶解于DMF(446μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.187mg，2.68μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，26.8μL，0.054mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在20分钟内40％至75％B)，以给出实施例2(3.0mg，0.00823mmol，18.4％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.89(s,1H),8.61(s,1H),8.34(s,1H),7.86-7.75(m,3H),7.70-7.56(m,2H),7.55-7.48(m,2H),7.40-7.33(m,1H),2.62(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.18min,MS(ESI)m/z:352.9(M+H)+分析型HPLC方法B：96.6％的纯度。
实施例3
5-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-2-苯基噻唑
Figure BDA0001989751760000561
将中间体I-1(17.2mg，0.051mmol)和5-溴-2-苯基噻唑(18.43mg，0.077mmol)溶解于DMF(512μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.507mg，3.07μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，30.7μL，0.061mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内50％至95％B)，以给出实施例3(13.3mg，0.036mmol，69.7％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.46(s,1H),8.04-7.97(m,3H),7.84-7.53(m,2H),7.52-7.44(m,3H),2.65(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.23min,MS(ESI)m/z:369.9(M+H)+分析型HPLC方法B：99％的纯度。
实施例4
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基噻唑
Figure BDA0001989751760000562
将中间体I-1(17.1mg，0.051mmol)和2-溴-5-甲基噻唑(13.59mg，0.076mmol)溶解于DMF(509μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.493mg，3.05μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，30.5μL，0.061mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内45％至85％B)，然后通过制备型HPLC再纯化(方法D，在20分钟内40％至75％B)以给出实施例4(2.6mg，0.00821mmol，16.1％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.65(s,1H),8.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.85-7.52(m,3H),2.64(s,3H),2.58(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.12min,MS(ESI)m/z:307.9(M+H)+分析型HPLC方法B：97.0％的纯度。
实施例5
3-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)异噻唑
Figure BDA0001989751760000571
将中间体I-1(15mg，0.045mmol)和3-溴异噻唑(10.98mg，0.067mmol)溶解于DMF(446μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.187mg，2.68μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，26.8μL，0.054mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内35％至80％B)，以给出实施例5(5.0mg，0.017mmol，37.2％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.89(d,J＝4.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(d,J＝4.7Hz,1H),7.84-7.52(m,2H),2.64(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.08min,MS(ESI)m/z:293.9(M+H)+；分析型HPLC方法B：97.4％的纯度。
实施例6
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)苯酚
Figure BDA0001989751760000581
将中间体I-18(13.2mg，0.034mmol)和(3-羟基苯基)硼酸(7.07mg，0.051mmol)溶解于DMF(342μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.675mg，2.051μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，20.51μL，0.041mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将化合物用DMF稀释并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内40％至85％B)，以给出实施例6(6.8mg，0.017mmol，48.8％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.85-7.52(m,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.06-7.00(m,2H),6.85(dt,J＝8.2,1.1Hz,1H),2.67(s,3H),2.60(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.16min,MS(ESI)m/z:400.0(M+H)+；分析型HPLC方法B：98.0％的纯度。
实施例7
5-苄基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000582
中间体7A：5-苄基-2-溴噻唑
Figure BDA0001989751760000583
将溴化铜(II)(49.9mg，0.223mmol)悬浮于MeCN(526μL)中。添加叔丁基亚硝酸酯(27.3μl，0.230mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。将上述溶液添加到5-苄基噻唑-2-胺(25mg，0.131mmol)在MeCN(788μL)中的悬浮液中并搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和NaHCO3、然后盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化(方法A，在17分钟内30％至100％B)以给出呈黄色固体的7A(11.5mg，0.045mmol，34.4％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.12(m,6H),4.10(s,2H)；LC-MS:方法H,RT＝1.08min,MS(ESI)m/z:254/256(M+H)+。
实施例7：
将中间体I-1(15mg，0.045mmol)和7(11.34mg，0.045mmol)溶解于DMF(446μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.187mg，2.68μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，26.8μL，0.054mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将化合物用DMF稀释并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内50％至90％B)，以给出实施例7(2.7mg，0.00691mmol，15.5％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.82-7.49(m,3H),7.36-7.28(m,4H),7.27-7.22(m,1H),4.25(s,2H),2.63(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.22min,MS(ESI)m/z:383.8(M+H)+；分析型HPLC方法B：98.1％的纯度。
实施例8
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-乙烯基噻唑
Figure BDA0001989751760000591
将中间体I-19(9mg，0.024mmol)和2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(5.82mg，0.024mmol)溶解于DMF(242μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.185mg，1.451μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，14.51μL，0.029mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内50％至95％B)，以给出实施例8(4.3mg，0.013mmol，54.9％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.84-7.51(m,2H),7.45(s,1H),6.85(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),6.16(dd,J＝17.3,1.4Hz,1H),5.42(dd,J＝10.9,1.5Hz,1H),2.66(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.23min,MS(ESI)m/z:320.0(M+H)+；分析型HPLC方法B：98.6％的纯度。
实施例9
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000601
将中间体I-18(20.4mg，0.053mmol)和(1H-吡唑-5-基)硼酸(8.87mg，0.079mmol)溶解于DMF(528μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.59mg，3.17μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(31.7μL，0.063mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将化合物用DMF稀释并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内35％至75％B)，以给出实施例9(10.6mg，0.028mmol，52.7％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.65(s,1H),8.55(s,1H),7.74(s,1H),7.68(br.s.,1H),7.84-7.49(m,1H),6.59(br.s.,1H),2.69(br.s.,3H),2.66(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.07min,MS(ESI)m/z:374.0(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％的纯度。
实施例10
4-环丙基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000602
将中间体I-19(16.7mg，0.045mmol)、环丙基硼酸(5.01mg，0.058mmol)、乙酸钯(II)(0.504mg，2.243μmol)、三环己基膦(1.258mg，4.49μmol)、和磷酸三钾(33.3mg，0.157mmol)通过HIVAC/氮气回填三次来脱气。添加甲苯(285μL)和水(14.24μL)并将反应混合物通过用氩气鼓泡30分钟来脱气。将反应混合物加热至100℃持续18小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，然后用饱和NaHCO3洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在25分钟内55％至100％B)，以给出实施例10(2.7mg，0.00794mmol，17.7％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝0.8Hz,1H),7.85-7.50(m,1H),7.11(s,1H),2.65(s,3H),2.22-2.13(m,1H),1.04-0.97(m,2H),0.98-0.91(m,2H)；LC-MS:方法H,RT＝1.24min,MS(ESI)m/z:334.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％的纯度。
实施例11
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)-4-氟苯酚
Figure BDA0001989751760000611
将中间体I-18(20mg，0.052mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(12.11mg，0.078mmol)溶解于DMF(518μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.54mg，3.11μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，31.1μL，0.062mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将粗物质用MeOH稀释并通过制备型HPLC纯化(方法A，在20分钟内40％至100％B)，以给出呈黄色固体的实施例11(12.8mg，0.031mmol，59.2％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65-8.56(m,2H),7.74(s,1H),7.86-7.44(m,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.90(m,1H),2.66(s,3H),2.51-2.45(m,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.13min,MS(ESI)m/z:418.0(M+H)+；分析型HPLC方法A：100％的纯度。
实施例12
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)-3-氟苯酚
Figure BDA0001989751760000621
将中间体I-18(20mg，0.052mmol)和(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(12.11mg，0.078mmol)溶解于DMF(518μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.54mg，3.11μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，31.1μL，0.062mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将粗物质用MeOH稀释并通过制备型HPLC纯化(方法A，在20分钟内40％至100％B)，以给出呈黄色固体的实施例12(7.6mg，0.018mmol，35.2％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64-8.57(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.85-7.45(m,1H),7.27-7.21(m,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.78-6.71(m,1H),2.67(s,3H),2.43(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.12min,MS(ESI)m/z:418.1(M+H)+；分析型HPLC方法A：100％的纯度。
实施例13
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000622
将中间体I-10(25mg，0.067mmol)、哌啶(6.86mg，0.081mmol)、碳酸铯(65.7mg，0.202mmol)、乙酸钯(II)(1.508mg，6.72μmol)、和BINAP(8.37mg，0.013mmol)溶解于二噁烷(672μL)中并脱气15分钟，然后加热至100℃持续18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内55％至95％B)，然后通过制备型HPLC再纯化(方法D，在10分钟内50％至90％B)以给出实施例13(2.2mg，0.00567mmol，8.4％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.83-7.52(m,3H),3.30-3.23(m,4H),2.62(s,3H),1.78(dt,J＝11.3,5.7Hz,4H),1.69-1.60(m,2H)；LC-MS:方法H,RT＝1.16min,MS(ESI)m/z:377.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：97％的纯度。
实施例14
5-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)吡啶-3-醇
Figure BDA0001989751760000631
中间体14A：3-(苄基氧基)-5-溴吡啶
Figure BDA0001989751760000632
5-溴吡啶-3-醇(100mg，0.575mmol)、碳酸银(475mg，1.724mmol)、和苄基溴化物(68.4μl，0.575mmol)溶解于CHCl3(2874μL)中并搅拌18小时。将反应混合物过滤以去除银盐并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化(ISCO，12g硅胶柱，19分钟梯度从0至100％EtOAc于己烷中)以给出呈黄色油状物的中间体14A(41.2mg，0.156mmol，27.1％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝4.4,2.4Hz,2H),7.45-7.33(m,6H),5.10(s,2H)；LC-MS:方法H,RT＝0.99min,MS(ESI)m/z:264/266(M+H)+。
中间体14B：3-(苄基氧基)-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶
Figure BDA0001989751760000633
将中间体14A(41mg，0.155mmol)溶解于Et2O(621μL)中并冷却至-78℃。添加BuLi(2.5M，68.3μl，0.171mmol)并将反应混合物搅拌40分钟。添加三丁基氯锡烷(42.1μl，0.155mmol)并允许将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物温热至环境温度并在真空中浓缩。将粗物质悬浮于己烷中并通过干的硅藻土过滤。将残余物在真空中浓缩以给出中间体14B，将其直接用于后续反应中。
中间体14C：5-(5-(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000641
将中间体I-10(25mg，0.067mmol)、中间体14B(39.8mg，0.084mmol)、和乙酸钾(13.18mg，0.134mmol)溶解于二噁烷(973μL)中并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加四(三苯基膦)钯(3.88mg，3.36μmol)并将反应混合物密封并在微波炉中加热至120℃持续2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、1N HCl、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化(方法A，在20分钟内30％至100％B)以给出呈棕色油状物的中间体14C(7.4mg，0.016mmol，21.1％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72-8.66(m,3H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),7.86-7.49(m,1H),7.48-7.38(m,5H),5.28(s,2H),2.68(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.13min,MS(ESI)m/z:477.0(M+H)+。
实施例14：
将中间体14C(7.4mg，0.016mmol)溶解于MeOH(1553μL)中。添加钯碳(1.653mg，1.553μmol)并将反应混合物在氢气(0.031mg，0.016mmol)球囊下密封1.5小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC纯化(方法D，在13分钟内20％至55％B)以给出实施例14(2.8mg，0.00717mmol，46.2％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,1H),8.60(d,J＝1.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.21(s,1H),8.11(br.s.,1H),7.97(s,1H),7.81(s,1H),7.87-7.56(m,1H),7.52(s,1H),2.68(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝0.89min,MS(ESI)m/z:387.0(M+H)+；分析型HPLC方法B：99％的纯度。
实施例15
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)苯酚
Figure BDA0001989751760000651
将中间体I-18(16mg，0.041mmol)和(2-羟基苯基)硼酸(8.57mg，0.062mmol)溶解于DMF(414μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.030mg，2.486μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，24.86μL，0.050mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将粗物质用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内45％至85％B)，以给出实施例15(13.7mg，0.034mmol，83％)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(br.s.,1H),8.92(s,1H),8.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(d,J＝0.5Hz,1H),8.06-7.71(m,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.95-6.87(m,1H),2.66(s,3H),2.42(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.10min,MS(ESI)m/z:400.0(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％的纯度。
实施例16
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑
Figure BDA0001989751760000652
将中间体I-10(20mg，0.054mmol)和(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(15.31mg，0.081mmol)溶解于DMF(537μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.63mg，3.22μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，32.2μL，0.064mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将粗物质用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内55％至95％B)，以给出实施例16(9.1mg，0.021mmol，38.7％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.67(d,J＝1.7Hz,1H),8.07-7.69(m,7H),2.67(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.25min,MS(ESI)m/z:437.9(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％的纯度。
实施例17
5-环己基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000661
中间体17A：5-(环己-1-烯-1-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000662
将中间体I-10(20mg，0.054mmol)和环己-1-烯-1-基硼酸(13.54mg，0.107mmol)溶解于DMF(537μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.63mg，3.22μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，32.2μL，0.064mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内55％至95％B)，以给出1A(7.1mg，0.018mmol，33.3％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.74(d,J＝0.8Hz,1H),7.84-7.53(m,1H),6.34(t,J＝4.1Hz,1H),2.64(s,3H),2.52-2.45(m,2H),2.26(d,J＝3.6Hz,2H),1.87-1.80(m,2H),1.75-1.68(m,2H)；LC-MS:方法H,RT＝1.31min,MS(ESI)m/z:374.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：94％的纯度。
实施例17
将中间体17A(6.05mg，0.016mmol)溶解于EtOAc(405μL)和MeOH(405μL)中。添加钯碳(1.724mg，0.016mmol)并将反应混合物在氢气气氛下密封3小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在22分钟内50％至95％B)，然后通过制备型HPLC再纯化(方法D，在22分钟内55％至92％B)以给出实施例17(0.7mg，0.001865mmol，11.5％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.67(s,1H),8.44(d,J＝1.4Hz,1H),7.85-7.53(m,3H),3.02-2.92(m,1H),2.65(s,3H),2.14(d,J＝11.8Hz,2H),1.88(d,J＝13.2Hz,2H),1.78(d,J＝12.7Hz,1H),1.63-1.52(m,2H),1.52-1.41(m,2H),1.38-1.30(m,1H)；LC-MS:方法H,RT＝1.28min,MS(ESI)m/z:376.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％的纯度。
实施例18
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基噻唑
Figure BDA0001989751760000671
将中间体I-13(12.5mg，0.036mmol)和苯基硼酸(6.53mg，0.054mmol)溶解于DMF(357μL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.749mg，2.141μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，21.41μL，0.043mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至100℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在20分钟内50％至90％B)，然后通过制备型HPLC再纯化(方法D，在20分钟内45％至85％B)以给出实施例18(2.6mg，0.00748mmol，21％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),7.99(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.39(m,1H),4.82(s,2H),3.48(s,3H),2.67(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.37min,MS(ESI)m/z:348.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％的纯度。
实施例19
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-6-氟苯酚
Figure BDA0001989751760000681
将中间体I-10(18mg，0.048mmol)和(3-氟-2-羟基苯基)硼酸(15.1mg，0.097mmol)溶解于DMF(4.8mL)中。将碳酸钾(20mg，0.145mmol)溶解于水(0.12mL)中并添加至反应混合物中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.16mg，0.00387mmol)并将反应混合物加热至110℃持续1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10.9分钟内20％至95％B)，以给出实施例19(7.7mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.06-7.75(m,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝9.5Hz,1H),6.93(d,J＝5.5Hz,1H),2.66(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝4.52min,MS(ESI)m/z:404.3(M+H)+；分析型HPLC方法B：93％的纯度。
实施例20
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-甲基苯酚
Figure BDA0001989751760000682
以与实施例19类似的方式制备实施例20(1.0mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.06-7.75(m,2H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),2.66(s,3H),2.30(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝3.42min,MS(ESI)m/z:400.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：92％的纯度。
实施例21
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氟苯酚
Figure BDA0001989751760000691
以与实施例19类似的方式制备实施例21(2.0mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.65(d,J＝1.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.06-7.75(m,2H),7.72(dd,J＝10.1,3.1Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),7.03-6.97(m,1H),2.66(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝4.53min,MS(ESI)m/z:404.0(M+H)+；分析型HPLC方法B：94％的纯度。
实施例22
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氯苯酚
Figure BDA0001989751760000692
以与实施例19类似的方式制备实施例22(3.3mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(s,1H),8.07-7.72(m,3H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),2.66(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝3.99min,MS(ESI)m/z:419.9(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％的纯度。
实施例23
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-6-氯苯酚
Figure BDA0001989751760000693
以与实施例19类似的方式制备实施例23(7.4mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.07-7.75(m,3H),7.42(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),2.66(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝4.60min,MS(ESI)m/z:420.4(M+H)+；分析型HPLC方法B：95％的纯度。
实施例24
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-3-氟苯酚
Figure BDA0001989751760000701
以与实施例19类似的方式制备实施例24(2.9mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.08-7.74(m,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝9.5Hz,1H),6.93(d,J＝5.5Hz,1H),2.66(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝3.73min,MS(ESI)m/z:403.9(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％的纯度。
实施例25
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氟苯酚
Figure BDA0001989751760000702
以与实施例19类似的方式制备实施例25(6.8mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(br.s.,1H),9.01(s,1H),8.67(s,1H),8.43(s,1H),8.07-7.75(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.87-6.80(m,1H),2.67(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝4.60min,MS(ESI)m/z:404.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：97％的纯度。
实施例26
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-5-氟苯酚
Figure BDA0001989751760000711
以与实施例19类似的方式制备实施例26(6.2mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.64(s,1H),8.48(s,1H),8.06-7.75(m,2H),7.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.61(d,J＝10.7Hz,1H),2.66(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝4.66min,MS(ESI)m/z:404.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％的纯度。
实施例27
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚
Figure BDA0001989751760000712
以与实施例19类似的方式制备实施例27(6.9mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.66(s,1H),8.36(s,1H),8.06-7.74(m,2H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.7Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),2.67(s,3H)；LC-MS:方法G,RT＝4.71min,MS(ESI)m/z:470.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％的纯度。
实施例28
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基噻唑
Figure BDA0001989751760000713
将中间体I-10(20mg，0.054mmol)、苯基硼酸(7.86mg，0.064mmol)和磷酸三钾(22.8mg，0.107mmol)溶解于乙腈(1mL)和水(0.2mL)中。将反应混合物脱气5分钟。添加聚合物键合的四(三苯基膦)钯(3.35mg，0.00269mmol)。将反应混合物在微波炉中加热至110℃持续30分钟。将反应混合物通过制备型HPLC纯化(方法D，在20分钟内10％至100％B)以给出实施例28(2.2mg)：LC-MS:方法G,MS(ESI)m/z:370(M+H)+；95.3％纯度。
实施例29
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-3-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000721
以与实施例28类似的方式制备实施例29(2.2mg)：LC-MS:方法G,MS(ESI)m/z:371(M+H)+；94.5％纯度。
实施例30
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚
Figure BDA0001989751760000722
以与实施例28类似的方式制备实施例30(4.1mg)：LC-MS:方法G,MS(ESI)m/z:386(M+H)+；99.2％纯度。
实施例31
N-乙基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001989751760000731
将中间体I-23(10mg，0.033mmol)、PyBOP(20.7mg，0.04mmol)、和乙胺(1.8mg，0.040mmol)溶解于DMF(1mL)和DIPEA(0.017mL，0.100mmol)中并搅拌3小时。将反应混合物加热至65℃持续3小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化(方法D，在18分钟内10％至100％B)以给出实施例31(1.4mg，0.00414mmol，12.5％)：LC-MS:方法G,MS(ESI)m/z:329(M+H)+；97.1％纯度。
实施例32
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-N-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001989751760000732
将中间体I-24(12mg，0.036mmol)、EDC(8.18mg，0.043mmol)、HOBt(6.54mg，0.043mmol)、4-甲氧基苯胺(5.70mg，0.046mmol)、和DIPEA(0.019mL，0.107mmol)溶解于DMF(1mL)中并搅拌18小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化(方法D，在18分钟内10％至100％B)以给出实施例32(0.97mg，0.00209mmol，5.9％)。
实施例33
(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-4-基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0001989751760000741
以与实施例32类似的方式制备实施例33(1.0mg，0.00217mmol，5.6％)：LC-MS:方法G,MS(ESI)m/z:435.2(M+H)+；94.2％纯度。
实施例34
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000742
将中间体I-1(0.007g，0.028mmol)和2-溴噻唑(4.52mg，0.028mmol)溶解于DMF(3mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.350mg，1.654μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加3M Na2CO3(0.018mL，0.055mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内35％至75％B)，以产生实施例34(0.0047g，0.016mmol，57.0％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(d,J＝3.3Hz,1H),7.85-7.55(m,3H),2.66(s,2H)。LC-MS:方法H,RT＝1.18min,MS(ESI)m/z:294.0(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例35
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑
Figure BDA0001989751760000743
将中间体I-1 2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹喔啉(0.025g，0.074mmol)和2-溴-5-苯基-1,3,4-噻二唑(0.018g，0.074mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.64mg，4.46μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.100mL，0.300mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内50％至90％B)，以产生实施例35(0.0155g，0.041mmol，55.1％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝1.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.08-8.05(m,2H),7.88(d,J＝0.8Hz,1H),7.84-7.57(m,1H),7.57(s,1H),7.56-7.54(m,2H),2.70(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.19min,MS(ESI)m/z:370.8(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例36
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑
Figure BDA0001989751760000751
将中间体I-1(0.015g，0.045mmol)和2-溴-4-甲基噻唑(7.95mg，0.045mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.187mg，2.68μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.100mL，0.300mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内45％至85％B)，以产生实施例36(0.006g，0.019mmol，43.3％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.65(s,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.82-7.51(m,3H),2.65(s,3H),2.56(d,J＝0.6Hz,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.11min,MS(ESI)m/z:307.9(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例37
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-7-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000761
将中间体I-10(0.020g，0.054mmol)和(1H-吲哚-7-基)硼酸(8.65mg，0.054mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.63mg，3.22μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.100mL，0.300mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内50％至90％B)，以产生实施例37(0.0048g，0.012mmol，21.87％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.53(d,J＝1.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.86-7.54(m,5H),7.42(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),2.67(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.17min,MS(ESI)m/z:409.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例38
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-4-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000762
将中间体I-10(0.020g，0.054mmol)和(1H-吲哚-4-基)硼酸(8.65mg，0.054mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.63mg，3.22μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.100mL，0.300mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内55％至95％B)，以产生实施例38(0.0027g，6.35μmol，11.81％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.57(d,J＝1.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.85-7.53(m,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.37(d,J＝3.0Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),6.90(dd,J＝3.2,0.7Hz,1H),2.68(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.29min,MS(ESI)m/z:409.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例39
(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)甲醇
Figure BDA0001989751760000771
将中间体I-1(0.025g，0.074mmol)和(2-溴噻唑-5-基)甲醇(0.012g，0.062mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.04mg，3.72μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.100mL，0.300mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内25％至70％B)，以产生实施例39(0.0059g，0.018mmol，29.4％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.79-7.52(m,2H),4.90(d,J＝0.8Hz,2H),2.65(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝0.93min,MS(ESI)m/z:323.9(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例40
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000772
将中间体I-10(0.020g，0.054mmol)和(1H-吡唑-5-基)硼酸(6.01mg，0.054mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.63mg，3.22μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.100mL，0.300mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内30％至75％B)，以产生实施例40(0.005g，0.014mmol，25.9％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.68(s,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.86-7.52(m,4H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),2.66(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.04min,MS(ESI)m/z:360.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例41
4-(叔丁基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000781
将中间体I-1(0.015g，0.045mmol)和2-溴-4-(叔丁基)噻唑(9.82mg，0.045mmol)溶解于DMF(3mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.187mg，2.68μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.3mL，0.900mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内60％至100％B)，以产生实施例41(0.0079g，0.023mmol，50.7％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(d,J＝0.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.83-7.51(m,1H),2.66(s,3H),1.44(s,9H)。LC-MS:方法H,RT＝1.33min,MS(ESI)m/z:350.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例42
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-6-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000791
将中间体I-10(0.020g，0.054mmol)和(1H-吲哚-6-基)硼酸(8.65mg，0.054mmol)溶解于DMF(3mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.63mg，3.22μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.3mL，0.900mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内50％至95％B)，以产生实施例42(0.0054g，0.013mmol，24.60％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.85-7.54(m,1H),7.42(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),6.51(d,J＝3.0Hz,1H),2.67(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.21min,MS(ESI)m/z:408.9(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例43
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-4-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000792
在微波管中向在室温下的中间体I-10(0.020g，0.054mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.020g，0.054mmol)和乙酸钾(10.55mg，0.107mmol)在二噁烷(3mL)中的脱气溶液里添加Pd(Ph3)4(3.10mg，2.69μmol)。然后将反应混合物在120℃下加热2小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以产生黄色固体。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内40％至100％B)，以产生实施例43(0.0064g，0.016mmol，30.5％产率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.73(s,1H),8.69-8.65(m,3H),7.91-7.89(m,1H),7.81-7.78(m,2H),8.05-7.75(m,1H),2.67(s,3H)LC-MS:方法H,RT＝0.87min,MS(ESI)m/z:371.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例44
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-2-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000801
将中间体I-10(0.020g，0.054mmol)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.011g，0.054mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.63mg，3.22μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.100mL，0.300mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内45％至85％B)以产生实施例44(0.0017g，4.41μmol，8.20％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.62-8.57(m,2H),8.43(s,1H),7.86(d,J＝1.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.87-7.54(m,1H),7.57(s,2H),2.68(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.11min,MS(ESI)m/z:371.9(M+H)+。分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例45
5-(2-(二氟甲基)苯基)-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000802
向小瓶中填充乙酸钯(II)(0.397mg，1.767μmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(1.301mg，3.53μmol)、K2CO3(7.32mg，0.053mmol)、和特戊酸(1.230μl，10.60μmol)。添加中间体I-11(0.010g，0.039mmol)并将小瓶用氩气冲洗。添加1-溴-2-(二氟甲基)苯(7.31mg，0.035mmol)在DMA(0.118mL)中的溶液并允许将反应混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内55％至95％B)以产生实施例45(0.0043g，10.88μmol，30.8％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.52(s,1H),8.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝6.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.60-7.57(m,3H),6.90-6.66(m,1H),4.13(s,3H),2.65(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.14min,MS(ESI)m/z:384.9(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例46
2,3-二氟-5-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚
Figure BDA0001989751760000811
向小瓶中填充乙酸钯(II)(0.397mg，1.767μmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(1.301mg，3.53μmol)、K2CO3(7.32mg，0.053mmol)、和特戊酸(1.230μl，10.60μmol)。添加中间体I-11(0.010g，0.039mmol)并将小瓶用氩气冲洗。添加5-溴-2,3-二氟苯酚(7.38mg，0.035mmol)在DMA(0.118mL)中的溶液并允许将反应混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内50％至85％B)以产生实施例46(0.0008g，2.055μmol，5.82％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),8.39(d,J＝1.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.00(ddd,J＝10.7,6.4,1.9Hz,1H),4.25(br.s.,1H),4.13(s,3H),2.63(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.17min,MS(ESI)m/z:386.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例47
环己基(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲酮
Figure BDA0001989751760000821
将中间体I-12(20mg，0.086mmol)、氯化镁(8.16mg，0.086mmol)、和NBS(15.26mg，0.086mmol)溶解于二噁烷(857μl)中并加热至70℃持续2小时。添加2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-硫代甲酰胺(20mg，0.086mmol)并将反应混合物加热至110℃持续18h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内60％至100％B)，以产生实施例47(1.4mg，3.21μmol，3.75％产率)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),4.15(s,3H),3.08-2.99(m,1H),2.66(s,3H),2.02(dd,J＝13.5,2.5Hz,2H),1.88(dt,J＝13.1,3.5Hz,2H),1.76(dt,J＝13.1,3.4Hz,1H),1.58-1.39(m,4H),1.35-1.26(m,1H)。LC-MS:方法H,RT＝1.59min,MS(ESI)m/z:436.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例48
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000822
将中间体I-13(0.0125g，0.036mmol)和(1H-吡唑-5-基)硼酸(3.99mg，0.036mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.749mg，2.141μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.050mL，0.150mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内10％至45％B)以产生实施例48(0.0032g，9.48μmol，26.6％产率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.70(s,1H),8.33(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),6.80(s,1H),4.82(s,2H),3.48(s,3H),2.67(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.10min,MS(ESI)m/z:338.3(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例49
3-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚
Figure BDA0001989751760000831
将中间体I-13(0.0125g，0.036mmol)和(3-羟基苯基)硼酸(4.92mg，0.036mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.749mg，2.141μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.050mL，0.150mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在20分钟内15％至50％B)，以产生实施例49(0.00565g，0.016mmol，43.6％产率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(br.s.,1H),9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),7.98(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.17(s,1H),6.81(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),4.82(s,2H),3.48(s,3H),2.67(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.20min,MS(ESI)m/z:364.3(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例50
4-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚
Figure BDA0001989751760000832
将中间体I-13(0.0125g，0.036mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(5.56mg，0.036mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.749mg，2.141μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加Na2CO3 3M水性溶液(0.050mL，0.150mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用DMF稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D，在10分钟内35％至75％B)以产生实施例50(0.0031g，8.13μmol，22.77％产率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(br.s.,1H),9.10(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),7.97(s,1H),7.70(dd,J＝9.9,2.8Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),7.04-6.99(m,1H),4.81(s,2H),3.47(s,3H),2.67(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.21min,MS(ESI)m/z:382.3(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例51
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚
Figure BDA0001989751760000841
中间体I-10(0.025g，0.067mmol)和(3-羟基苯基)硼酸(9.26mg，0.067mmol)溶解于DMF(3mL)中。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.29mg，4.03μmol)并将反应混合物通过用氩气鼓泡脱气15分钟。添加3M Na2CO3(3M水性溶液)(0.3mL，0.900mmol)并将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波炉中加热至90℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并且通过微米过滤器过滤并在真空中浓缩。将反应混合物在Prep HPLC上使用方法A纯化，以产生呈黄色固体的实施例51(0.014g，0.035mmol，51.4％产率)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.15(s,1H),7.75(s,1H),7.85-7.50(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.19(br.s.,1H),6.85-6.81(m,1H),2.66(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.11min,MS(ESI)m/z:386.0(M+H)+。分析型HPLC：方法A：95.8％纯度。
实施例52
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000851
中间体52A：5-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000852
将5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(295mg，0.788mmol)和2-氯-5-甲氧基吡啶(75mg，0.526mmol)在甲苯(2.0mL)中的溶液用氩气脱气3min。添加Pd(PPh3)4(24.29mg，0.021mmol)。将反应混合物密封并在油浴中在105℃下加热持续4h。在冷却至室温之后，将反应混合物直接加载到柱上用于纯化。将粗产物通过快速色谱法纯化(在氯仿中加载，经10min在己烷中的0％至85％EtOAc，使用4g硅胶筒)。将所需的级分合并并浓缩以产生呈白色固体的中间体52A(70mg，0.364mmol，69.3％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.94(s,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J＝2.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(did,J＝8.7,3.0Hz,1H),3.88(s,3H)；LC-MS:方法C,RT＝0.64min,MS(ESI)m/z:193.3(M+H)+。
中间体52B：2-氯-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000853
向在-78℃下的在THF(2.0mL)中的二异丙胺(0.062mL，0.437mmol)添加在己烷中的1.6N n-BuLi(0.273mL，0.437mmol)。将混合物在-78℃下搅拌20min。添加中间体52A(70mg，0.364mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌20min，随后添加在THF(1.0mL)中的全氯乙烷(103mg，0.437mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌45min。并在室温下过夜，此时LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，用0.2N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱法纯化(在氯仿中加载，经10min在己烷中的0％至50％EtOAc，使用4g硅胶筒)。将所需的级分合并并浓缩以产生呈白色固体的中间体52B(43mg，0.190mmol，52.1％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(dd,J＝2.9,0.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.54(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),3.88(s,3H)；LC-MS:方法C,RT＝0.89min,MS(ESI)m/z:227.3和227.5(M+H)+。
实施例52：
向中间体I-9(21.16mg，0.097mmol)、中间体52B(20mg，0.088mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1:1)(3.60mg，4.41μmol)中添加甲苯(1.8mL)和EtOH(0.6mL)。将混合物超声处理1min，并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.088mL，0.176mmol)。将反应混合物在微波反应器中在135℃下加热持续45min，此时LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。将有机层收集，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗品溶解于DMSO中并经由制备型LC/MS纯化(方法C，经20分钟50％-80％B，然后在100％B保持7分钟)。将含有所需产物的级分合并并经由离心蒸发干燥以产生实施例52(11.0mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.28(d,J＝6.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.86(s,3H),2.57(s,3H)；LC-MS:方法H。RT＝2.15min,MS(ESI)m/z:365.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：80％。
实施例53
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑
Figure BDA0001989751760000861
向中间体I-2(22.52mg，0.097mmol)、中间体52B(20mg，0.088mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1:1)(3.60mg，4.41μmol)中添加甲苯(1.8mL)和EtOH(0.6mL)。将混合物超声处理1min，并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.088mL，0.176mmol)。将反应混合物在微波反应器中在135℃下加热持续45min，此时LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。将有机层收集，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗品溶解于DMSO中并经由制备型LC/MS纯化(方法C，经20分钟30％-70％B，然后在100％B保持7分钟)。将含有所需产物的级分合并并经由离心蒸发干燥以产生实施例53(11.0mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),4.79(s,2H),3.88(s,3H),3.45(s,3H),2.63(s,3H)；LC-MS:方法H。RT＝1.89min,MS(ESI)m/z：379.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。

Claims (8)

1.一种式(Ia)的化合物：
Figure FDA0003298403860000011
或其盐；其中：
R1是-OCH3、-OCHF2、或-CH2OCH3；
R3是
Figure FDA0003298403860000012
Figure FDA0003298403860000013
R3a在每次出现时独立地是H、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OH、-CH＝CH2、环丙基、环己基、-CH2(苯基)、-C(O)(羟基甲基哌啶基)、-C(O)(环己基)、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(甲氧基苯基)、哌啶基、吡唑基、甲基吡唑基、吲哚、被0至3个独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CHF2、-CF3、和-OCF3的取代基取代的苯基；或被0至2个独立地选自-OH、-CH3、和-OCH3的取代基取代的吡啶基；
q是0或1。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3是：
Figure FDA0003298403860000014
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自：5-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-3-苯基异噁唑(1)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(2)；5-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-2-苯基噻唑(3)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基噻唑(4)；3-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)异噻唑(5)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)苯酚(6)；5-苄基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(7)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-乙烯基噻唑(8)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑(9)；4-环丙基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(10)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)-4-氟苯酚(11)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)-3-氟苯酚(12)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑(13)；5-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)吡啶-3-醇(14)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑-5-基)苯酚(15)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑(16)；5-环己基-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(17)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基噻唑(18)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-6-氟苯酚(19)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-甲基苯酚(20)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氟苯酚(21)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氯苯酚(22)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-6-氯苯酚(23)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-3-氟苯酚(24)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-氟苯酚(25)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-5-氟苯酚(26)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚(27)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基噻唑(28)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-3-基)噻唑(29)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(30)；N-乙基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-甲酰胺(31)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-N-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺(32)；(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-4-基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮(33)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(34)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑(35)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基噻唑(36)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-7-基)噻唑(37)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-4-基)噻唑(38)；(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)甲醇(39)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑(40)；4-(叔丁基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(41)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吲哚-6-基)噻唑(42)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-4-基)噻唑(43)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(吡啶-2-基)噻唑(44)；5-(2-(二氟甲基)苯基)-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑(45)；2,3-二氟-5-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(46)；环己基(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲酮(47)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑(48)；3-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(49)；4-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(50)；3-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑-5-基)苯酚(51)；2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑(52)；和2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑(53)。
4.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及单独的或与另一种治疗剂组合的根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血栓栓塞性障碍或对血栓栓塞性障碍进行一级预防的药物中的用途，其中该血栓栓塞性障碍选自下组，该组由以下组成：动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管血栓栓塞性障碍、以及在心脏腔室中或在外周循环中的血栓栓塞性障碍。
6.根据权利要求5的用途，其中该血栓栓塞性障碍选自下组，该组由以下组成：不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置和手术引起的血栓形成。
7.根据权利要求5的用途，其中该血栓栓塞性障碍为深静脉血栓形成。
8.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制或预防血小板聚集的药物中的用途。
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