KR102468661B1 - Par4 억제제로서의 트리시클릭 헤테로아릴-치환된 퀴놀린 및 아자퀴놀린 화합물 - Google Patents

Par4 억제제로서의 트리시클릭 헤테로아릴-치환된 퀴놀린 및 아자퀴놀린 화합물 Download PDF

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엘든 스콧 프리스틀리
오즈 스콧 핼펀
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제레미 엠. 리히터
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Abstract

화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 개시되고, 여기서 R3은 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환된 트리시클릭 헤테로아릴 기이고; R1, R2, R3a, R3b, R4, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 화합물을 PAR4 억제제로서 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다. 이들 화합물은 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는데 유용하며, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 예방에 유용하다.

Description

PAR4 억제제로서의 트리시클릭 헤테로아릴-치환된 퀴놀린 및 아자퀴놀린 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 7월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/362,121에 대해 35 U.S.C. §119(e)에 따라 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물에 관한 것이다. 트리시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 혈전색전성 장애를 예방 또는 치료하는데 유용한, 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은, 항응고제 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 이용가능성에도 불구하고, 선진국에서의 주요 사망 원인으로 남아있다.
현행 항혈소판 요법에는 증가된 출혈 위험성 뿐만 아니라 부분 효능 (20 내지 30% 범위의 상대적인 심혈관 위험 감소)을 포함한 한계가 있다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한, 안전하고 효과적인 경구 또는 비경구 항혈전제를 발견 및 개발하는 것이 중요한 목표로 남아있다.
알파-트롬빈은 혈소판 응집 및 탈과립화의 가장 강력한 공지된 활성화제이다. 혈소판의 활성화는 아테롬성혈전성 혈관 폐쇄에 인과적으로 연루되어 있다. 트롬빈은 프로테아제 활성화 수용체 (PAR)로 명명된 G-단백질 커플링된 수용체를 절단함으로써 혈소판을 활성화시킨다. PAR은 N-말단 세포외 도메인에 존재하는 그 자체의 잠재 리간드를 제공하며, 이는 단백질분해적 절단에 의해 드러나고, 후속적으로 수용체에 분자내 결합하여 신호전달을 유도한다 (테더링된 리간드 메카니즘; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)). 단백질분해 활성화 시 새롭게 형성되는 N-말단의 서열을 모방하는 합성 펩티드는, 수용체 절단과는 독립적인 신호전달을 유도할 수 있다. 혈소판은 아테롬성혈전성 사건의 핵심 수행자이다. 인간 혈소판은, 통상적으로 PAR1 및 PAR4로 지칭되는 적어도 2종의 트롬빈 수용체를 발현한다. PAR1의 억제제는 광범위하게 연구되어 왔으며, 보라팍사르 및 아토팍사르를 포함한 여러 화합물이 후기 임상 시험까지 진행된 바 있다. 최근, ACS 환자에서의 트레이서(TRACER) III상 시험에서, 보라팍사르는 심혈관 사건을 유의하게 감소시키지 못했으며, 주요 출혈 위험을 유의하게 증가시켰다 (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)). 따라서, 증가된 효능 및 감소된 출혈 부작용을 갖는 새로운 항혈소판제를 발견하는 것이 필요하다.
PAR4 억제제의 전임상 연구에 대한 여러 초기 보고서가 존재한다. 문헌 [Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)]은 초록에서 하기 화합물이 "선택적이고 강력한 억제제 또는 프로테아제-활성화 수용체 유형 4 (PAR4)-의존성 혈소판 활성화인 것으로 밝혀졌음"을 개시하고 있다.
Figure 112019015182652-pct00001
화합물 58은 문헌 [Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)]에서 YD-3으로도 지칭된다. 또한, 문헌 [Chen, H.S. et al., "Synthesis and antiplatelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (YD-3) derivatives", Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)]을 참조한다.
EP1166785 A1 및 EP0667345는 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 피라졸 유도체를 개시하고 있다.
PCT 공개 WO 2013/163279, WO 2013/163244, 및 WO 2013/163241은 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 PAR4 길항제를 개시하고 있다.
혈소판 응집의 억제제로서 유용한 화합물이 여전히 필요하다.
본 출원인은 PAR4 억제제로서 활성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한, 바람직한 효력, 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명에 따른 트리시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물은 감마-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하는 PAR4 길항제인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은, PAR4 길항제이며 혈소판 응집의 선택적 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물 (그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 포함)을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 또한 제공한다.
본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII) 또는 화학식 (VIII)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112019015182652-pct00002
여기서,
R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티디닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, C1-3 알킬티오, 또는 C1-3 플루오로알킬티오이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 플루오로알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), CH(OH)(피리딜), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로시클릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 시클로프로필, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R3은
Figure 112019015182652-pct00003
이고;
(i) X1은 N이고 X2는 S, O, 또는 NH이거나;
(ii) X1은 O이고 X2는 CH 또는 N이거나;
(iii) X1은 NH이고 X2는 CH이거나; 또는
(iv) X1은 CH이고 X2는 S 또는 NH이고;
파선은 방향족성을 유지하기 위한 이중 결합의 가변 위치를 나타내고,
각각의 R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고;
R3a는
(i) H, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시플루오로알킬, -C(O)O(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)(C1-6 플루오로알킬), -CRaRaNHC(O)O(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)O(CH2)1-3(C1-3 알콕시), -CRaRaNHC(O)O(C1-4 플루오로알킬), -CRaRaNHS(O)2(C1-3 알킬), CRaRaNHS(O)2(C1-3 플루오로알킬), -CRaRaOP(O)(OH)2, -CRaRaNHC(O)Rx, -CRaRaNHC(O)ORx, -CRaRaNHC(O)CH2Rx, -CRaRaNHC(O)OCH2Rx, -CRaRaOC(O)NHRx, -CRaRaNHC(O)NHRx, -CRaRaORx, 또는 -CRaRaOC(O)Rx이거나;
(ii) -CH(OH)CRhRiRj이며, 여기서 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, F, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 플루오로알콕시이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고; Rj는 H, C1-6 알킬, C1-5 플루오로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬), C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Rx는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-3 알콕시, C1-3플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-6 히드록시-플루오로알콕시, 페녹시, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)NRa(C1-6히드록시알킬), -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)OC1-4알킬, -C(O)(모르폴리닐), -S(O)2NRaRa, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, 이속사졸릴, 페녹시, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R3b는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -OCHF2, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
R4는 H, F, Cl, 또는 -CH3이고;
Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-4알킬, 또는 C1-4플루오로알킬이고;
2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 2개의 질소 원자 및 0-1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
한 실시양태는, X1은 N이고 X2는 S, O, 또는 NH이고; R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은
Figure 112019015182652-pct00004
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, X1은 O이고 X2는 CH 또는 N이고; R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은
Figure 112019015182652-pct00005
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, X1은 NH이고 X2는 CH이고; R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은
Figure 112019015182652-pct00006
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X1은 CH이고 X2는 S이고; R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은
Figure 112019015182652-pct00007
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X1은 N이고 X2는 S이거나; 또는 X1은 O이고 X2는 CH이고; R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은
Figure 112019015182652-pct00008
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112019015182652-pct00009
여기서
R3은
Figure 112019015182652-pct00010
이고;
(i) X1은 N이고 X2는 S 또는 O이거나; 또는 (ii) X1은 O이고 X2는 CH이고; 파선은 방향족성을 유지하기 위한 이중 결합의 가변 위치를 나타내고; 각각의 R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R1, R2, R3a, R3b, R4, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112019015182652-pct00011
여기서 R1은 -CH3, -OCH3, 또는 -OCHF2이고; R2는 Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, 또는 -CH=CH2이고; R3은
Figure 112019015182652-pct00012
이고;
(i) X1은 N이고 X2는 S, O, 또는 NH이거나; (ii) X1은 O이고 X2는 CH 또는 N이거나; (iii) X1은 NH이고 X2는 CH이거나; 또는 (iv) X1은 CH이고 X2는 S이고; 파선은 방향족성을 유지하기 위한 이중 결합의 가변 위치를 나타내고; 각각의 R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R3a는 H, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(OH)C(CH3)3, -CH(OH)(트리플루오로메틸 시클로프로필), -CH(OH)(트리플루오로메틸 시클로부틸), -CH(OH)(메틸 시클로헥실), -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CF3, -CH2NHC(O)CH2(페닐), -CH2NHC(O)(모르폴리닐), -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)NH(시클로프로필), -CH2NHC(O)NH(페닐), -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)OCH2CH3, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2NHC(O)OCH2CH(CH3)2, -CH2NHC(O)OCH2C(CH3)3, -CH2NHC(O)OCH2CH2F, -CH2NHC(O)OCH2CF3, -CH2NHC(O)OCH2CH2OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2O(메틸 피리미디닐), -CH2OC(O)(디메틸아미노피리디닐), -CH2OP(O)(OH)2, -C(O)OCH3, -CH2NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx, 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 옥소이소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH2CH2OH, C1-2 알콕시, 페녹시, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)(모르폴리닐), -CH(OH)CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -OCH2CH(CH3)OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 이속사졸릴, 페녹시, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; Ra는 각 경우에 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 여기서 상기 화합물은
Figure 112019015182652-pct00013
로부터 선택되고; R1, R2, R3a, 및 R3b는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고; R2는 C1-2 알킬 또는 C1-2 히드록시알킬이고; R3은
Figure 112019015182652-pct00014
이고, 여기서 R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R3a는 C1-3 히드록시알킬, 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 F, Cl, -CN, C1-2 알킬, 또는 C1-2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3b는 독립적으로 Cl, -CN, -CH3, -OCH3, 또는 -OCHF2이다.
이러한 실시양태에서, R1은 -OCH3이고; R2는 -CH3이고; R3a는 -CH2OH 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 -CH3 또는 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피리디닐이고; R3b는 Cl 또는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고; R2는 C1-2 알킬 또는 C1-2 히드록시알킬이고; R3은
Figure 112019015182652-pct00015
이고, 여기서 R3은 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환되고; R1은 C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고; R2는 H, F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-4 히드록시알킬, 또는 -CH=CH2이고; R3a는 H, C1-6 히드록시알킬, -CH(OH)CHRi(C3-6 시클로알킬), -CH2NHC(O)O(C1-4 알킬), -CH2ORx, -CH2OC(O)Rx, 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Ri는 -CH3 또는 -CF3이고; Rx는 벤조[d]옥사졸릴, 이미다조피리디닐, 옥소디히드로벤조[d]옥사졸릴, 페닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로피리디닐, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -O(C1-3 알킬), -OCH2CH2NRaRa, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)(모르폴리닐), -NRaRa, -NHC(O)(C1-3 알킬), 메틸트리아졸릴, 티오페닐, 피롤리디닐, 페닐, 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3b는 독립적으로 F, Cl, -CH3, 또는 -CHF2이고; 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 이러한 실시양태에서, R1은 -CH3, -OCH3, 또는 -OCHF2이고; R2는 Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, 또는 -CH=CH2이고; R3a는 H, -CH2OH, -CH(OH)C(CH3)3, -CH(OH)CH(시클로프로필)(CF3), -CH(OH)CH(시클로부틸)(CF3), -CH(OH)CH(시클로헥실)(CH3), -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2O(메틸 피리미디닐), -CH2OC(O)(디메틸아미노 피리디닐), 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 벤조[d]옥사졸릴, 이미다조피리디닐, 옥소디히드로벤조[d]옥사졸릴, 페닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로피리디닐, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -OCH3, -OCH2CH3, OCH2CH2N(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)(모르폴리닐), -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, 메틸트리아졸릴, 티오페닐, 피롤리디닐, 페닐, 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3b는 독립적으로 F, Cl, -CH3, 또는 -CHF2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고; R2는 Cl, -CN, C1-2 알킬 또는 C1-2 히드록시알킬이고; R3은
Figure 112019015182652-pct00016
이고, 여기서 R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고; R3a는 H, C1-3 히드록시알킬, -C(O)O(C1-3 알킬), -CH2NHC(O)(C1-3 알킬), -CH2NHC(O)(C1-2 플루오로알킬), -CH2NHC(O)O(C1-5 알킬), -CH2NHC(O)O(C1-3 플루오로알킬), -CH2NHC(O)OCH2CH2OCH3, -CH2NHC(O)Rx, -CH2NHC(O)CH2Rx, -CH2NHC(O)NHRx, -CH2NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx, -CH2OP(O)(OH)2, -CH2NHS(O)2(C1-3 알킬), 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 C3-6 시클로알킬, 모르폴리닐, 옥소이소인돌리닐, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐이고, 각각은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -C(O)NRaRa, -C(O)(모르폴리닐), 또는 이속사졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3b는 독립적으로 F 또는 -CH3이고; 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 이러한 실시양태에서, R1은 -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; R2는 Cl, -CN, -CH3, 또는 -CH2OH이고; R3a는 H, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)OH, -C(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CF3, -CH2NHC(O)(모르폴리닐), -CH2NHC(O)CH2(페닐), -CH2NHC(O)NH(시클로프로필), -CH2NHC(O)NH(페닐), -CH2NHC(O)O(C1-5 알킬), -CH2NHC(O)OCH2CH2F, -CH2NHC(O)OCH2CF3, -CH2NHC(O)OCH2CH2OCH3, -CH2NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx, -CH2OP(O)(OH)2, -CH2NHS(O)2CH3, 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 옥소이소인돌리닐, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐이고, 각각은 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH2OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -C(O)NRaRa, -C(O)(모르폴리닐), 또는 이속사졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3b는 독립적으로 F 또는 -CH3이고; 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112019015182652-pct00017
여기서 R1은 -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCHF2이고; R2는 F, Cl, -CH3, -CH2F, 또는 -CHF2이고; R3은
Figure 112019015182652-pct00018
이고;
(i) X1은 N이고 X2는 S, O, 또는 NH이거나; (ii) X1은 O이고 X2는 CH 또는 N이거나; (iii) X1은 NH이고 X2는 CH이거나; 또는 (iv) X1은 CH이고 X2는 S이고; 파선은 방향족성을 유지하기 위한 이중 결합의 가변 위치를 나타내고; 각각의 R3은 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환되고; R3a는 H, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(OH)C(CH3)3, -CH(OH)(트리플루오로메틸 시클로프로필), -CH(OH)(트리플루오로메틸 시클로부틸), -CH(OH)(메틸 시클로헥실), -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CF3, -CH2NHC(O)CH2(페닐), -CH2NHC(O)(모르폴리닐), -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)NH(시클로프로필), -CH2NHC(O)NH(페닐), -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)OCH2CH3, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2NHC(O)OCH2CH(CH3)2, -CH2NHC(O)OCH2C(CH3)3, -CH2NHC(O)OCH2CH2F, -CH2NHC(O)OCH2CF3, -CH2NHC(O)OCH2CH2OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2O(메틸 피리미디닐), -CH2OC(O)(디메틸아미노피리디닐), -CH2OP(O)(OH)2, -C(O)OCH3, -CH2NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx, 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 옥소이소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH2CH2OH, C1-2 알콕시, 페녹시, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)(모르폴리닐), -CH(OH)CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -OCH2CH(CH3)OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 이속사졸릴, 페녹시, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; R3b는 F, -CH3, 또는 -CH(OH)C(CH3)3이고; Ra는 각 경우에 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물을 제공하고,
여기서 상기 화합물은
Figure 112019015182652-pct00019
로부터 선택되고;
R1, R2, R3a, 및 R3b는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 여기서 R1은 C1-3 알콕시 또는 C1-3 플루오로알콕시이고; R2는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, 또는 C1-3 플루오로알킬이고; R3은
Figure 112019015182652-pct00020
이고; 각각의 R3은 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환되고; R3a는 C1-6 히드록시알킬 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 C1-3 알킬, -C(O)NRaRa, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3b는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, 또는 -CF3이고; 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 이러한 실시양태에서, R1은 -OCH3, OCH2CH3, 또는 -OCHF2이고; R2는 F, Cl, -CH3, -CH2F, 또는 -CHF2이고; 각각의 R3은 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환되고; R3a는 -CH2OH, -CH(OH)C(CH3)3, 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 -CH3, -C(O)NH2, -OCH2CH2OH, 및 -OCH2CH(CH3)OH로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3b는 독립적으로 F 또는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물을 제공하고, 여기서 R1은 -CH3, -OCH3, 또는 -OCHF2이고; R2는 Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, 또는 -CH=CH2이고; R3은
Figure 112019015182652-pct00021
이고;
각각의 R3은 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환되고; R3a는 H, C1-6 히드록시알킬, -C(O)O(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)(C1-6 플루오로알킬), -CRaRaNHC(O)O(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)O(CH2)1-3(C1-3 알콕시), -CRaRaNHC(O)O(C1-4 플루오로알킬), -CRaRaNHS(O)2(C1-3 알킬), -CRaRaOP(O)(OH)2, -CRaRaNHC(O)Rx, -CRaRaNHC(O)ORx, -CRaRaNHC(O)CH2Rx, -CRaRaNHC(O)OCH2Rx, -CRaRaOC(O)NHRx, -CRaRaNHC(O)NHRx, -CRaRaORx, 또는 -CRaRaOC(O)Rx이고; Rx는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-3 알콕시, C1-3플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-6 히드록시-플루오로알콕시, 페녹시, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)NRa(C1-6히드록시알킬), -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)OC1-4알킬, -C(O)(모르폴리닐), -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, 이속사졸릴, 페녹시, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; R1 및 R2는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 R3a는 -CRaRaOC(O)NHRx이고 Rx는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-2 알콕시, 페녹시, -NRaRa, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH3, -C(O)(모르폴리닐), -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 것인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Rx는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-2 알콕시, 페녹시, -NRaRa, -C(O)NH2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH3, -C(O)(모르폴리닐), -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Rx는 (i) 피리다지닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 메틸 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이거나; (ii) -CN 및 -C(O)(모르폴리닐)로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 페닐이거나; (iii) F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-2 알콕시, 페녹시, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH3, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이거나; 또는 (iv) Cl 또는 -CH3로 치환된 피리미디닐이고; R1, R2, R3, Ra, 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1은 -OCHF2 또는 -OCH3이고; R2, R3, R3a, R3b, R4, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서 R1은 -OCH3인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -OCH3이고 R2는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1은 -OCHF2 또는 -OCH3이고; R2, R3, R3a, 및 R3b는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에 R1은 -OCH3인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 -OCH3이고 R2는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물을 제공하고, 여기서 R1은 -CH3, -OCH3, 또는 -OCHF2이고; R2는 Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, 또는 -CH=CH2이고; R3은
Figure 112019015182652-pct00022
이고; 각각의 R3은 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환되고; R3a는 H, -CH2OH, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2OC(O)(디메틸아미노피리디닐), 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 (i) 피리다지닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 메틸 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이거나; (ii) -CN 및 -C(O)(모르폴리닐)로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 페닐이거나; (iii) F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-2 알콕시, 페녹시, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH3, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이거나; 또는 (iv) Cl 또는 -CH3로 치환된 피리미디닐이고; R3b는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, -OCHF2, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은
Figure 112019015182652-pct00023
로부터 선택되고; R1, R2, R3a, 및 R3b는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에서, R1은 -CH3, -OCH3, 또는 -OCHF2이고; R2는 Cl, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, 또는 -CH=CH2이고; R3a는 H, -CH2OH, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2OC(O)(디메틸아미노피리디닐), 또는 -CH2OC(O)NHRx이고; Rx는 (i) 피리다지닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 메틸 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이거나; (ii) -CN 및 -C(O)(모르폴리닐)로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 페닐이거나; (iii) F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-2 알콕시, 페녹시, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH3, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이거나; 또는 (iv) Cl 또는 -CH3로 치환된 피리미디닐이고; R3b는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, -OCHF2, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (17);
(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸피리딘-3-일카르바메이트 (18);
(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메틸(6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (19);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (20);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (144);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (145);
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (146);
(S)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (147);
(4-클로로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (148);
(S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (149);
(S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (150);
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일) 카르바메이트 (151);
(S)-(2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (152);
(R)-(2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (153);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (154);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-일)카르바메이트 (155);
(S)-메틸 2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-카르복실레이트 (156);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (157);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리다진-4-일카르바메이트 (158);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (159);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (160);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (161);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (162);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (163);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (164);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)카르바메이트 (165);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)카르바메이트 (166);
(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메탄올 (167);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(5-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (168);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐)카르바메이트 (169);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (170);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (171);
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (172);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (173);
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (174);
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (175);
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (176);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리미딘-5-일)카르바메이트 (177);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(3-옥소이소인돌린-5-일)카르바메이트 (178);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노-5-플루오로페닐)카르바메이트 (179);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (3-카르바모일페닐)카르바메이트 (180);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (181);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (182);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (183);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (184);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 피리미딘-5-일카르바메이트 (185);
2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸 (186);
(S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (187);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (188);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (189);
(S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)에탄올 (190);
메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (191);
페닐 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (192);
벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (193);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (194);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (195);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸(3-시아노페닐) 카르바메이트 (196);
에틸((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일) 메틸)카르바메이트 (197);
이소부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (198);
시스-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (199);
5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸 (200);
트랜스-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (201);
(S)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (202);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-(디메틸카르바모일)페닐)카르바메이트 (203);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(디메틸카르바모일)페닐)카르바메이트 (204);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-카르바모일피리딘-3-일)카르바메이트 (205);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8,8-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (206);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(옥사졸-2-일)페닐)카르바메이트 (207);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(메틸카르바모일)페닐)카르바메이트 (208);
(S)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸)아세트아미드 (209);
(S)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (210);
(S)-벤질 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (211);
(S)-페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (212);
(S)-p-톨릴 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (213);
(S)-4-클로로페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (214);
(S)-2,2,2-트리플루오로-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)아세트아미드 (215);
(S)-4-메톡시페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (216);
(R)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸)-2-페닐아세트아미드 (217);
(R)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (218);
(R)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸)아세트아미드 (219);
(R)-페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (220);
(R)-벤질 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (221);
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)아세트아미드 (222);
(R)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (223);
(S)-이소부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (224);
(S)-벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (225);
(S)-메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (226);
(S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (227);
(S)-N-((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 메탄술폰아미드 (228);
(테트라히드로푸란-3-일)메틸 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (229);
(R)-테트라히드로푸란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (230);
(S)-3-시아노벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (231);
(S)-피리딘-3-일메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (232);
(S)-피리딘-4-일메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (233);
테트라히드로-2H-피란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (234);
(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (235);
(S)-테트라히드로푸란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (236);
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 (237);
((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (238);
((7R,8R)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (239);
(S)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (240);
(S)-이소부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (241);
(S)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (242);
(R)-1-((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)에탄올(243);
(S)-tert-부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (244);
(S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (245);
(S)-이소부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (246);
(S)-2-플루오로에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (247);
(S)-1-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)-3-페닐우레아 (248);
(S)-2,2,2-트리플루오로에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (249);
(S)-2-메톡시에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (250);
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (251);
((7R,8R)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (252);
((7S,8S)-2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메탄올 (253);
8-((7S,8S)-5-플루오로-7-(히드록시메틸)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-2-일)-3-메톡시퀴녹살린-6-카르보니트릴 (254);
메틸 (((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (255);
이소부틸 (((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (256);
(S)-1-시클로프로필-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)우레아 (257);
(S)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 모르폴린-4-카르복스아미드 (258);
((7S,8S)-2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (259);
(S)-에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메틸)카르바메이트 (260);
(S)-네오펜틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (261);
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (267);
(R)-(5-플루오로-2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (269);
(R)-(2-(6-클로로-3-에톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (270);
(R)-(2-(6-클로로-3-(디플루오로메톡시)퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (273);
(R)-(5-플루오로-2-(6-플루오로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (280);
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (282);
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (283);
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-카르바모일페닐)카르바메이트 (284);
(S)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (285);
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (286);
및 ((7S,8S)-2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (290).
한 실시양태는 1-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8,9-디히드로-7H-[1,4]디옥세피노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (264)을 제공한다.
한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸(6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (1);
(S)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (2);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸(2-히드록시피리딘-4-일)카르바메이트 (3);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸(6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (4);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸피리딘-3-일카르바메이트 (5);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸피리딘-3-일 카르보네이트 (6);
tert-부틸((2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (21);
(2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메탄올 (22);
tert-부틸((2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메틸)카르바메이트 (23);
(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메틸페닐카르바메이트 (24);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸(5-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (25);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸페닐 카르바메이트 (26);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(3-시아노페닐)카르바메이트 (27);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸(5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (28);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (29);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸피리딘-4-일카르바메이트 (30);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸피리딘-3-일카르바메이트 (31);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (32);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (33);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸피리다진-4-일카르바메이트 (34);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸(6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (35);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸(2-메톡시피리딘-4-일) 카르바메이트 (36);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (37);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (38);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-5-일카르바메이트 (39);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일) 메틸 벤조[d]티아졸-6-일카르바메이트 (40);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (41);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (42);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (43);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (44);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (45);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (46);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-클로로피리딘-3-일) 카르바메이트 (47);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-4-일카르바메이트 (48);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-5-일카르바메이트 (49);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-6-일카르바메이트 (50);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (51);
(R)-(2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-(디메틸아미노) 피리딘-3-일) 카르바메이트 (52);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-(티오펜-2-일) 피리딘-3-일)카르바메이트 (53);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-메틸-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (54);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (55);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (56);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (57);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일) 메틸 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트 (58);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트 (59);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (5,6-디메틸피리딘-3-일) 카르바메이트 (60);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (61);
(R)-(4-클로로-2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (62);
(R)-(4-클로로-2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (63);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (64);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)카르바메이트 (65);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르바메이트 (66);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (67);
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (68);
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일) 카르바메이트 (69);
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (70);
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (71);
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(3-시아노페닐)카르바메이트 (72);
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 피리딘-4-일카르바메이트 (73);
(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-메틸피리딘-4-일) 카르바메이트 (74);
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (75);
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (76);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-카르바모일피리딘-3-일)카르바메이트 (77);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)카르바메이트 (78);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (79);
(R)-(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일) 메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (80);
(R)-(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일) 메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (81);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]옥사졸-5-일카르바메이트 (82);
(R)-(4-플루오로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (83);
(R)-(2-(7-(디플루오로메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (84);
(R)-(4-플루오로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (85);
(2-(2-메톡시-7-비닐퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (86);
(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (87);
(2-(7-(1-히드록시에틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (88);
(2-(2-메톡시-7-비닐퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (89);
(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (90);
(R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (91);
(R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (92);
(R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (93);
(R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (94);
(2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (95);
(2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (96);
(2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (97);
(R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (98);
(R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (99);
(R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (100);
(R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (101);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (102);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (103);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (104);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (105);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-옥소-2,3-디히드로벤조 [d]옥사졸-6-일)카르바메이트 (106);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-일카르바메이트 (107);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (108);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-브로모피리딘-3-일)카르바메이트 (109);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸(6-비닐피리딘-3-일)카르바메이트 110);
((R)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-((S)-1,2-디히드록시에틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (111);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (112);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (113);
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)카르바메이트 (114);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (115);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)카르바메이트 (116);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-페닐피리딘-4-일)카르바메이트 (117);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (118);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5,6-디메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (119);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (120);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-페녹시피리딘-3-일)카르바메이트 (121);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (122);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-히드록시피리딘-3-일)카르바메이트 (123);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (124);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-페닐피리딘-3-일)카르바메이트 (125);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-페닐피리딘-3-일)카르바메이트 (126);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일) 카르바메이트 (127);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(2-(디메틸아미노)에톡시) 피리딘-3-일)카르바메이트 (128);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-메틸-3H-이미다조 [4,5-b] 피리딘-6-일)카르바메이트 (129);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (130);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (131);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (132);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-에톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (133);
메틸 4-((((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메톡시)카르보닐)아미노) 피콜리네이트 (134);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (135);
tert-부틸 4-(5-((((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메톡시)카르보닐)아미노)피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (136);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(피롤리딘-1-일) 피리딘-3-일)카르바메이트 (137);
메틸 5-((((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메톡시)카르보닐) 아미노)니코티네이트 (138);
tert-부틸 3-((((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메톡시)카르보닐) 아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (139);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-아세트아미도피리딘-3-일)카르바메이트 (140);
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-아미노피리딘-3-일)카르바메이트 (141);
및 (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바메이트 (142).
한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
(R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e] 벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (7);
(R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일) 메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (8);
(R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일) 카르바메이트 (9);
(R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (10);
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (11);
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (12);
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e] 벤조푸란-3-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (13);
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노 [2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (14);
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일) 메틸 (2-메틸피리딘-4-일) 카르바메이트 (15);
및 (R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일) 메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (16).
한 실시양태는 6-(2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]티아졸 (143)을 제공한다.
한 실시양태는 1-(7-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-[1,3]디옥솔로 [4',5':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (263)을 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께, 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합하여, 추가의 실시양태를 기재하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 더 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유로 인해, 상기에 기재되고 하기에 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색들은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유로 인해, 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색들은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시적이도록 의도된 것이며 제한적이도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함되는 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의는 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 본 명세서 전반에 걸쳐 이들이 사용된 바와 같은 (달리 구체적 경우에 제한되지 않는 한) 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따르면,
Figure 112019015182652-pct00024
는, 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 이러한 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아미노 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-4 아미노알킬"은 1개 이상의 아미노 기로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 아미노알킬 기의 대표적인 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 및 -CH2CH(NH2)CH3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "히드록시-듀테로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 중소수 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 히드록시-듀테로알킬 기의 대표적인 예는 -CD2OH 및 -CH(CD3)2OH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시-플루오로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 히드록시-플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF2OH 및 -CF2CH2OH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알킬렌"은, 화학식 -(CH2)n-을 가지며 여기서 n은 1 내지 10인 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 비제한적 예는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 및 헥사메틸렌을 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 나타낸다. 추가로, 예를 들어 "C0-4 알킬렌"은 결합, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "듀테로알킬렌"은 1개 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 알킬렌 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 듀테로알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 듀테로알킬렌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "플루오로알킬렌"은 1개 이상의 플루오린 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 플루오로알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 플루오로알킬렌 기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 이러한 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
용어 "플루오로시클로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 플루오로 기(들)에 의해 대체된 시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌)"은 결합 또는 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C3-6 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
용어 "히드록시알콕시"는 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 히드록시알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 히드록시알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬 기, 예를 들어 시클로프로폭시 기 (-O(시클로프로필))를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시)"는 C1-6 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌)"은 C1-3 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 부착된 플루오로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-2 플루오로알콕시)-(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-2 플루오로알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시-플루오로알킬렌"은 플루오로알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌)"은 C1-3 플루오로알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "듀테로알콕시-듀테로알킬렌"은 듀테로알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 듀테로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌)"은 C1-3 듀테로알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-3 듀테로알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메틸티오 기 (-SCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알킬티오"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)에 결합된 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 고리(들)를 함유하는 분자로부터 유도된 원자단을 지칭한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다. 페닐 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 기를 통해 부착된 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페녹시"는 산소 기를 통해 부착된 페닐 기 (-O-페닐)를 지칭한다. 페닐 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S), 및 질소 (N)를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 고리들 중 적어도 1개가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지며 상기 헤테로원자 함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 기 및 6- 내지 11-원 비시클릭 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는, 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 추가로 단 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리들 중 적어도 1개 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지며 상기 헤테로원자-함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기 및 9- 또는 10-원 비시클릭 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 비치환될 수 있거나, 또는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다. 예를 들어, "아릴(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예를 들어, "헤테로아릴(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴옥시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴옥시 기를 지칭한다. 예를 들어, "아릴옥시-(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴옥시 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴옥시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴옥시 기를 지칭한다. 예를 들어, "헤테로아릴옥시-(C1-2 알킬렌)"은 C1-2 알킬렌을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴옥시 기를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해, 동결건조가 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물과, 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
추가로, 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물을 그의 제조에 후속하여 단리하고 정제하여, 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있으며, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물이 또한 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
생물학
용어 "PAR4 길항제"는, PAR4에 결합하며 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 혈소판 응집의 억제제를 나타낸다. 전형적으로, PAR4 활성은 용량 의존성 방식으로 대조군 세포의 이러한 활성과 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소된다. 대조군 세포는 화합물로 처리된 바 없는 세포이다. PAR4 활성은 본원에 기재된 방법을 포함한 관련 기술분야에서의 임의의 표준 방법 (예를 들어, PAR4 발현 세포에서의 칼슘 가동화, 혈소판 응집, 예를 들어 칼슘 가동화, P-셀렉틴 또는 CD40L 방출을 측정하는 혈소판 활성화 검정, 또는 혈전증 및 지혈 모델)에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판 세포질에서의 변화, 혈소판 막의 변화, 혈소판에 의해 방출되는 분석물의 수준에서의 변화, 혈소판의 모르폴로지에서의 변화, 혈소판이 트롬빈을 형성하거나 또는 혈소판이 유동 또는 교반 전혈 중에서 응집하는 능력, 혈소판이 관련 리간드 (예를 들어, 폰 빌레브란트 인자, 콜라겐, 피브리노겐, 다른 세포외 매트릭스 단백질, 단백질 중 어느 하나의 합성 단편, 또는 그의 임의의 조합)로 유도체화된 정적 표면에 부착되는 능력, 혈소판의 형상에서의 변화, 또는 그의 임의의 조합에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판에 의해 방출되는 1종 이상의 분석물의 수준에서의 변화에 의해 측정된다. 예를 들어, 혈소판에 의해 방출되는 1종 이상의 분석물은 P-셀렉틴 (CD62p), CD63, ATP, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판에 대한 피브리노겐 또는 GPIIbIIIa 항체의 결합의 수준에 의해 측정된다. 다른 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판 활성화 시의 혈관확장제-자극된 인단백질 (VASP)의 인산화도에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 혈소판 활성화는 혈소판-백혈구 응집체의 수준에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 혈소판 활성화는 단백질체학 프로파일링에 의해 측정된다. 용어 "PAR4 길항제"는 PAR1 및 PAR4 둘 다를 억제하는 화합물을 또한 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 PAR4 FLIPR 검정 (하기에 기재됨)에서 약 10 μM, 바람직하게는 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 100 nM 이하, 보다 더 바람직하게는 10 nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 본 발명의 화합물에 대한 PAR4 FLIPR 검정 데이터는 표에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 화합물, 바람직하게는 실시예들, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 292 중 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 P2Y12 길항제 및/또는 아스피린이다. 바람직하게는, P2Y12 길항제는 클로피도그렐, 티카그렐로르, 또는 프라수그렐이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항응고제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항응고제(들)는 FXa 억제제, 트롬빈 억제제, 또는 FXIa 억제제이다. 바람직하게는, FXa 억제제는 아픽사반, 리바록사반, 에독사반, 또는 베트릭사반이다. 바람직하게는, 트롬빈 억제제는 다비가트란이다.
예로서 주어지며 제한적이도록 의도된 것은 아닌 하기 카테고리: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 포함한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈액 농도 최고점-대-최저점 특징치를 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상 약물-약물 상호작용에 대한 문제를 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적 대비 선택성을 포함한, 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시키는 인자; (h) 출혈 성향이 더 적은, 개선된 치료 지수; 및 (h) 제조 비용 또는 실현가능성을 개선시키는 인자 중 하나 이상에 있어서, 공지된 항혈소판제와 비교하여 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 찾는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 PAR4 길항제로의 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간, 또는 심혈관 질환의 한 에피소드를 이미 겪은 바 있는 환자를 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 남성 성별, 고혈압, 흡연 또는 흡연 경력, 트리글리세리드의 상승, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 상승을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR1 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현함을 의미한다. 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 인간, 비-인간 영장류, 및 기니 피그를 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR3 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현함을 의미한다. 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 설치류 및 토끼를 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태의 억제, 즉 그의 발생 정지; 및/또는 (b) 질환-상태의 완화, 즉 질환 상태의 퇴행 유발을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상적 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 예방적 요법을 위한 환자는 일반 인구와 비교하여 임상적 질환 상태를 겪을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나누어질 수 있다. 1차 예방은 아직 임상적 질환 상태가 나타난 바 없는 대상체에서의 치료로서 정의되는 반면에, 2차 예방은 동일 또는 유사한 임상적 질환 상태의 제2 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상적 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이와 같이, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 PAR4를 억제 및/또는 길항하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. 조합되어 적용되는 경우, 상기 용어는, 조합되어 연속적으로 투여되든지 동시에 투여되든지 간에, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 유발할 수 있는 혈관 내 혈전 (혈전들)의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 응괴 또는 이물질에 의한 동맥의 갑작스러운 차단을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 원래 부위로부터 혈류에 의해 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로의 혈관의 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는 구체적 장애를 또한 포함한다. 의료용 이식물 또는 장치는 인공 판막, 인공 판막, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심방실 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회술, 경피 관상동맥 개입, 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료용 이식물 및 장치로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 1차 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료용 이식물 및 장치로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 1차 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 2차 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애를 2차 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내 동맥에서의 폐쇄성 혈전증으로부터 유발된 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
혈전증은 혈관 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 도중 또는 그 후)를 포함한다는 것에 유의한다. 혈전색전성 장애는, 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 작용, 및 임신 합병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 상태로부터 유발될 수 있다.
혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증을 갖는 환자와 빈번하게 연관되어 있다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 연령, 고혈압, 지질 장애, 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관되어 있다. 심방 세동 및 후속 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 비류마티스성 승모판 질환, 고혈압 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 기타 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관되어 있다. 보다 흔한 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 신체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 공복 글루코스 장애 또는 글루코스 내성 검사 장애, 임신성 당뇨병 또는 "거대아" 출산의 이력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤, 및 다낭성 난소 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비-호지킨 림프종과 연관된 바 있다. 최근의 연구는 혈전증을 갖는 환자에서의 암의 빈도가 일반 인구에서의 특정한 암 유형의 빈도를 반영함을 시사하고 있다. (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). 따라서, 혈전증과 연관된 가장 흔한 암은 남성에서는 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 및 폐암이고, 여성에서는 유방암, 난소암, 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 관찰 비율은 유의하다. 상이한 종양 유형들 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 관련되어 있을 가능성이 가장 높다. 혈전증의 위험이 있는 암 환자는 하기 위험 인자 중 어느 하나 또는 모두를 가질 수 있다: (i) 암의 병기 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 수술 및 화학요법을 포함한 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물. 따라서, 혈전색전성 장애를 예방하기 위해 진행성 종양을 갖는 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 통상적인 임상 관리기준이다. 다수의 저분자량 헤파린 제제가 이들 적응증에 대해 FDA에 의해 승인된 바 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 적어도 1종의 치료 또는 생물학적 활성제를 함유하며 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 조성물을 의미한다. 이들 제제 중 어느 하나는 관련 기술분야의 널리 공지되고 허용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)]을 참조한다.
본 발명은, 대상체에게 PAR4에 결합하며 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 화합물 (본원에서 "PAR4 길항제" 또는 "치료 화합물"로 지칭함)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 투여된다. 바람직하게는, 화합물은 경구로, 직장으로, 비강으로, 흡입에 의해, 국소로 또는 비경구로, 예를 들어 피하로, 복강내로, 근육내로, 및 정맥내로 투여된다. 화합물은 혈전색전성 장애를 치료하기 위한 치료 약물의 칵테일 중 한 성분으로서 임의로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구로 투여된다.
본원에 기재된 치료 화합물은 통상적인 방법을 이용하여 제약 조성물로 제제화된다. 예를 들어, PAR4 길항제는 경구 투여를 위해 캡슐 또는 정제로 제제화된다. 캡슐은 임의의 제약상 허용되는 표준 물질 예컨대 젤라틴 또는 셀룰로스를 함유할 수 있다. 정제는 치료 화합물과 고체 담체 및 윤활제의 혼합물을 압축함으로써 통상적인 절차에 따라 제제화될 수 있다. 고체 담체의 예는 전분 및 당 벤토나이트를 포함한다. 화합물은 결합제, 예를 들어 락토스 또는 만니톨, 통상적인 충전제, 및 정제화제를 함유하는 경질 쉘 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다. 다른 제제는 연고, 좌제, 페이스트, 스프레이, 패치, 크림, 겔, 재흡수성 스폰지, 또는 발포체를 포함한다. 이러한 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조된다. 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 피하, 근육내, 및 복강내 투여에 또한 유용하다. 비경구 투여에 적합한 제제의 예는, 등장성 염수 용액, 5% 글루코스 용액, 또는 또 다른 제약상 허용되는 표준 부형제 중 활성제의 수용액을 포함한다. 표준 가용화제 예컨대 PVP 또는 시클로덱스트린이 또한 치료 화합물의 전달을 위한 제약 부형제로 사용된다.
PAR4 길항제의 바람직한 용량은 생물학적 활성 용량이다. 생물학적 활성 용량은 PAR4의 절단 및/또는 신호전달을 억제하고 항혈전 효과를 갖는 용량이다. 바람직하게는, PAR4 길항제는 PAR4의 활성을 비처리 대조군 수준보다 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 100% 초과만큼 낮게 감소시키는 능력을 갖는다. 혈소판에서의 PAR4의 수준은, 예를 들어 수용체 결합 검정, 혈소판 응집, 혈소판 활성화 검정 (예를 들어, FACS에 의한 p-셀렉틴 발현), PAR4 절단 감수성 항체를 사용하는 웨스턴 블롯(Western blot) 또는 ELISA 분석을 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정된다. 대안적으로, PAR4의 생물학적 활성은 PAR4에 의해 도출되는 세포 신호전달을 평가하는 것 (예를 들어, 칼슘 가동화 또는 다른 제2 메신저 검정)에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 바람직하게는 약 100 mg/kg 미만, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 1 mg/kg 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 5 mg/kg 미만이다. 가장 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 1 mg/kg 미만이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 유효 용량은 투여 경로 및 부형제 사용량에 따라 변경된다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 다양한 시험관내 검정으로 측정될 수 있다. 예시적인 검정은 하기에 제시되어 있다.
FLIPR 검정은 본 발명의 PAR4 길항제의 활성을 측정하기 위한 예시적인 시험관내 검정이다. 이러한 검정에서는, PAR4 효능제에 의해 PAR4 발현 세포에서 세포내 칼슘 가동화를 유발하고, 칼슘 가동화를 모니터링한다.
AYPGKF는 공지된 PAR4 효능제이다. 대안적인 PAR4 효능제는 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2이다. WO2013/163279의 실시예 B에 제시된 바와 같이, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정에서 PAR4 효능제로서 검증되었다. AYPGKF 대비 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180종의 화합물의 IC50 값들의 병렬 비교를 수행하였다. 그 결과는 2종의 검정 사이의 강한 상관관계를 입증하였다. 추가로, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정에서 AYPGKF의 EC50 값보다 10배 더 낮은 EC50 값을 가져서, AYPGKF와 비교하여 개선된 효능제 활성을 갖는다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
FLIPR 검정이 또한 PAR1 및 PAR4 둘 다를 발현하는 세포주에서 효능제 활성 또는 PAR1 길항제 활성을 시험하기 위한 카운터스크린으로서 사용될 수 있다. PAR1 길항제 활성은, 화합물이 PAR1 효능제 펩티드 SFLLRN 또는 다른 PAR1 효능제 펩티드에 의해 유발된 칼슘 가동화를 억제하는 능력에 의해 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내 시험될 수 있다. 더 이상 PAR1과 상호작용하지 않는 알파-트롬빈의 단백질분해 산물인 감마-트롬빈은, PAR4를 선택적으로 절단하며 활성화시킨다 (Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)). 혈소판 응집은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 또는 표준 혈소판 응집측정기를 사용하여 모니터링될 수 있다. PAR4 효능제 펩티드, PAR1 효능제 펩티드, ADP, 또는 트롬복산 유사체 U46619에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 것에 대한 화합물의 선택성을 시험하기 위해, 응집 검정이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 알파-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내 시험될 수 있다. 알파-트롬빈은 PAR1 및 PAR4 둘 다를 활성화시킨다. 본 발명의 선택적 PAR4 길항제가 혈소판 응집을 억제하는 능력은 표준 광학 응집측정기를 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 조직 인자에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내 시험될 수 있다. 이러한 검정의 조건은 혈전 형성 동안의 생리학적 사건을 모방한다. 이러한 검정에서는, 인간 PRP에서의 혈소판 응집을 조직 인자 및 CaCl2의 첨가에 의해 개시한다. 외인성 응고 캐스케이드의 개시인자인 조직 인자는, 인간 아테롬성동맥경화판에서 고도로 상승된다. 아테롬성동맥경화성 부위에서 혈액이 조직 인자에 노출되면, 트롬빈의 강건한 생성이 촉발되어 폐쇄성 혈전의 형성이 유발된다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 또한 다양한 생체내 검정으로 측정될 수 있다. 항혈전제로서의 본 발명의 PAR4 길항제의 유효성을 시험하기 위한 혈전증 및 지혈의 모델을 제공할 수 있는 예시적인 포유동물은, 기니 피그 및 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상대 효능 모델은 전기-유발 경동맥 혈전증, FeCl3-유발 경동맥 혈전증 및 동정맥-단락 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 기재된 항혈전제의 출혈 위험을 평가하기 위해, 신장 출혈 시간, 신출혈 시간 및 다른 출혈 시간 측정 모델이 사용될 수 있다.
검정
물질
1) PAR1 및 PAR4 효능제 펩티드
SFFLRR은 공지된 고친화도 PAR1 선택적 효능제 펩티드이다. (참고문헌: Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996)). PAR4 효능제 펩티드 AYPGKF 및 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 합성하였다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는, FLIPR 검정 (EC50 값이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에는 8 μM이고, AYPGKF의 경우에는 60 μM임) 및 세척된 혈소판 응집 검정 (EC50 값이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에는 0.9 μM이고, AYPGKF의 경우에는 12 μM임)에서 AYPGKF에 비해 개선된 PAR4 효능제 활성을 나타내었다.
2) PAR4 발현 세포
PAR4를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 인간 PAR4 (F2R23) cDNA 발현 벡터의 형질감염의 표준 방법에 의해 생성시키고, PAR4 단백질 발현 또는 mRNA 발현에 기초하여 선택하였다. 이들 세포는 FLIPR® (형광측정 영상화 플레이트 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader); 몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corp.))을 사용하면 PAR4 효능제 펩티드-유발 세포내 칼슘 상승에 대한 기능적 반응을 나타내었다. 이들 세포는 내인성 PAR1을 또한 발현하며, PAR1 효능제 펩티드로 자극 시에 칼슘 신호를 도출할 수 있다. 따라서, 동일한 세포를 또한, PAR1에 대한 선택성 및 둘 다의 수용체에 대한 효능제 활성을 결정하기 위해 사용하였다. HEK293 PAR4 클론 1.2A (BMS Arctic ID 383940)로부터의 세포를 증식시키고, 칼슘 가동화 연구에 사용하였다.
3) 혈소판 풍부 혈장 (PRP)의 제조
인간 혈액을 3.8% 시트르산나트륨 중에 혈액 9 ml당 1 ml의 비로 수집하고, 소르발(Sorvall)® RT6000B 원심분리기에서 실온 (RT)에서 15분 동안 900 분당 회전수 (rpm)에서 원심분리하였다. PRP를 수집하고, 응집 검정에 사용하였다. 샘플에 1 유닛/ml의 최종 농도의 재조합 히루딘인 레플루단(Refludan) (뉴저지주 웨인 소재의 버렉스 랩스(Berlex Labs))을 첨가하여, 잔류 알파-트롬빈 오염에 의해 유발된 PAR1 활성화를 선택적으로 방지하였다. 남아있는 혈액 샘플을 실온에서 5분 동안 2500 rpm에서 원심분리하여 혈소판-부족 혈장 (PPP)을 수집하였다.
4) 세척된 혈소판 (WP)의 제조
인간 혈액을 ACD (85 mM 시트르산삼나트륨, 78 mM 시트르산, 110 mM D-글루코스, pH 4.4) 중에 혈액 10 ml당 1.4 ml의 비로 수집하였다. PRP는 14분 동안 170 g에서의 원심분리에 의해 단리하고, 혈소판을 추가로 6분 동안 1300 g에서의 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 혈소판을 1 mg/ml 소 혈청 알부민 함유 10 ml ACD로 1회 세척하였다. 혈소판을 타이로드(Tyrode) 완충제 (137 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.0 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 20 mM HEPES pH 7.4) 중에 ~2.5X108개/ml로 재현탁시켰다.
PAR4-발현 HEK293 세포에서의 FLIPR 검정
HEK293 세포에서의 FLIPR-기반 칼슘 가동화 검정을, PAR4 길항작용, 효능작용, 및 PAR1에 대한 선택성을 측정하기 위해 사용하였다. 본 발명의 PAR4 길항제의 활성을 PAR4 발현 세포에서, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-유발 세포내 칼슘 가동화를 모니터링함으로써 시험하였다. 효능제 활성 및 PAR1 길항제 활성에 대한 카운터 스크린을 또한 수행하였다. 요약하면, PAR1/PAR4-발현 HEK293 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 10 μg/mL 블라스티시딘, 및 100 μg/mL 제오신(Zeocin) 함유 DMEM (뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지(Life Technology)) 중에서 5% CO2 하에 37℃에서 성장시켰다. 실험 전에, 세포를 흑색 384-웰 퓨어코트 아민(Purecoat Amine) 투명 바닥 플레이트 (캘리포니아주 산호세 소재의 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스(Becton Dickinson Biosciences))에 30 μL 성장 배지 중 10,000개 세포/웰로 밤새 플레이팅하고, 가습 챔버 내에서 5% CO2 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 화합물 첨가 전에, 세포 배지를 40 μL의 1X 칼슘 및 마그네슘-함유 행크(Hank) 평형 염수 용액 (HBSS) (20 mM HEPES 포함) 및 1:1000 희석된 형광 칼슘 지시약 (메릴랜드주 게이더스버그 소재의 코덱스 바이오솔루션즈(Codex Biosolutions))으로 대체하였다. 37℃에서의 30분 인큐베이션 기간 및 추가의 30분 인큐베이션 및 실온에서의 평형화 기간 후, 20 μL의 시험 화합물 (1X HBSS 완충제로 희석됨)을 다양한 농도로 0.17%의 디메틸 술폭시드 (DMSO) 최종 농도로 첨가하였다. 기능적 약물 스크리닝 시스템(Functional Drug Screening System) (FDSS, 일본 소재의 하마마츠(Hamamatsu))을 사용하여 형광 강도에서의 변화를 측정하여, 효능제 활성을 결정하였다. 이어서, 세포를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 길항제 활성 측정을 위해 20 μL의 효능제 펩티드를 첨가하였다. PAR4 효능제 펩티드 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2) 및 PAR1 효능제 펩티드 (SFFLRR)를 상용적으로 시험하여 검정 시 EC50 값에서의 적당한 반응을 보장하였다 (PAR4 효능제 펩티드의 경우에는 ~5 μM 및 PAR1 효능제 펩티드의 경우에는 ~2 μM). 화합물 효력을 11-포인트 농도-반응 곡선으로부터 유도하였다.
감마 트롬빈 유발 혈소판 응집 검정
본 발명의 화합물이 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력을 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 시험하였다. 요약하면, 90 μL의 PRP 또는 세척된 혈소판을 3-배 연속 희석된 시험 화합물과 함께 37℃에서 5분 동안 예비인큐베이션하였으며, 이를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 100-배 원액으로서 제조하였다. 응집을 10 μL의 감마-트롬빈 (버몬트주 에섹스 정션 소재의 헤마톨로직 테크놀로지스, 인크.(Haematologic Technologies, Inc.))을 50-100 nM 최종 농도로 첨가함으로써 개시하였으며, 이를 80% 혈소판 응집이 달성되도록 매일 적정하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 스펙트라맥스(SpectraMax)® 플러스 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스)에 넣었다. 혈소판 응집을 동적 분석 모드를 사용하여 파장 405 nm에서 모니터링하였다. 1차 데이터 수집 시점 전에, 플레이트를 10초 동안 진탕하여 철저히 혼합되도록 하였다. 후속적으로, 데이터를 최대 총 7분 동안 10초마다 수집하였다. 데이터를 소프트맥스(SoftMax)® 5.4.1 소프트웨어를 사용하여 수집하고, 분석을 위해 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 내보냈다. 효능제 단독에 의해 75% 혈소판 활성화를 달성한 시점에서의 광학 밀도 (OD) 값들을 분석을 위해 사용하였다. 어떠한 처리도 없는 PRP 샘플로부터의 OD 값은 OD최대로서 기능하고, 혈소판을 함유하지 않는 PPP 샘플로부터의 OD 값은 OD최소로서 기능하였다. 혈소판 응집의 억제 (IPA)를 수학식: % IPA= (100-100*[OD화합물 - OD최소] / [OD최대 - OD최소])에 기초하여 계산하였다. 시험 화합물의 IC50 값을 32 비트 엑셀(Excel)® 버전 2 빌드 30용 XLfit (아이디 비지니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Limited))을 사용하여 % IPA 값들을 1-부위 농도 반응 방정식: Y=A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}에 피팅함으로써 계산하였다.
또한 응집 검정을 사용하여, PAR1의 경우에는 SFFLRR, 콜라겐 수용체의 경우에는 콜라겐 (펜실베니아주 하버타운 소재의 크로노-로그(Chrono-Log)), P2Y1 및 P2Y12의 경우 ADP, 및 트롬복산 수용체의 경우에는 U46619 (미시간주 앤 아버 소재의 케이만 케미칼(Cayman Chemical))를 사용함으로써 다른 혈소판 수용체에 대한 화합물의 선택성을 시험하였다.
알파-트롬빈 유발 혈소판 응집 검정
PAR4 길항제가 알파-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력을 인간의 세척된 혈소판을 사용하여 시험할 수 있었다. 길항제를 세척된 혈소판과 함께 20분 동안 예비인큐베이션하였다. 응집을, 교반 속도 1000 rpm에서 1.5 nM 알파-트롬빈 (버몬트주 에섹스 정션 소재의 헤마톨로직 테크놀로지스)을 세척된 혈소판 300 μl에 첨가함으로써 개시하였다. 혈소판 응집을 광학 응집측정기 (펜실베니아주 하버타운 소재의 크로노-로그)를 사용하여 모니터링하고, 6분에서의 곡선하 면적 (AUC)을 측정하였다. 비히클 대조군을 0% 억제로서 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
조직 인자-유발 혈소판 응집 검정
PAR1 또는 PAR4 길항제가 내인성 트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력을 조직 인자 유발 응집 검정으로 시험할 수 있었다. 응집을 CaCl2 및 재조합 인간 조직 인자의 첨가에 의해 개시하였으며, 이는 혈장에서의 응고 경로의 활성화를 통해 트롬빈의 생성을 유발하였다. 항응고제 예컨대 옥수수 트립신 억제제 (버몬트주 에섹스 정션 소재의 헤마톨로직 테크놀로지스) 50 μg/ml 및 페파블록(PEFABLOC)® FG (코네티컷주 노워크 소재의 센터켐(Centerchem))를 또한 연구 시간 도중에 피브린 응괴 형성을 방지하기 위해 샘플에 첨가하였다. 혈소판 응집을 광학 응집측정기 또는 임피던스 응집측정기를 포함한 표준 기기를 사용하여 모니터링하였다.
표
하기 표는 FLIPR 검정으로 시험된 본 발명의 다양한 화합물을 사용하여 수득된 결과를 제시한다. ND는 "결정되지 않음"을 나타낸다. 값은 최대 2개의 유효 숫자로 보고되어 있다.
Figure 112019015182652-pct00025
Figure 112019015182652-pct00026
Figure 112019015182652-pct00027
Figure 112019015182652-pct00028
Figure 112019015182652-pct00029
Figure 112019015182652-pct00030
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 본 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택인 것으로 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 다수의 대안을 설명하고 있는 권위있는 저술서는 문헌 [Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)]이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 제시된 화학식 Ia의 아릴 할라이드와 유기금속 종 R3-M의 팔라듐 촉매된 교차 커플링에 의해 수득될 수 있다.
반응식 1
Figure 112019015182652-pct00031
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 제시된 화학식 Ib의 아릴보론산과 할라이드 R3-X의 팔라듐 촉매된 교차 커플링에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112019015182652-pct00032
화학식 Ia 및 Ib의 퀴녹살린을 제조하기 위한 한 방법은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 디아민 Ic와 케토알데히드 Id의 축합 반응을 통하는 것이다. 일반적으로, 축합은 크로마토그래피로 분리될 수 있는 2종의 위치이성질체를 제공할 것이다. 화학식 Ia의 구조는 스즈키-미야우라 반응을 통해 보론산 Ib로 전환될 수 있다.
반응식 3
Figure 112019015182652-pct00033
화학식 Ia 및 Ib의 퀴녹살린의 위치특이적 합성은 반응식 4에 제시되어 있다. 적절하게 보호된 오르토-니트로 아닐린 Ie를 메틸 브로모아세테이트와 알킬화시켜 화합물 If를 생성시킨다. 화합물 If의 탈보호 및 화합물 Ig의 환원은 고리화를 개시하여 화합물 Ih를 생성시킨다. 화합물 Ih를 화학식 Ii의 퀴녹살린-2-온으로 산화시킬 수 있으며, 이를 옥소인 할라이드를 사용하여 중간체 Ij로 전환시킬 수 있다. 화합물 Ij 내의 할라이드를 R1 기를 함유하는 친핵체로 대체하여 화합물 Ia를 생성시킬 수 있고, 화학식 Ia의 화합물을 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응을 통해 화학식 Ib의 상응하는 보론산으로 전환시킬 수 있다. 또한, 중간체 Ii를 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하의 소듐 클로로디플루오로아세테이트와의 축합 반응에 의해 Ik로 전환시킬 수 있다. 디플루오로알콕시를 R1 기를 함유하는 친핵체로 대체하여 화합물 Ia를 생성시킬 수 있다.
반응식 4
Figure 112019015182652-pct00034
본 발명의 화학식 II의 화합물은 반응식 5에 제시된 바와 같이 수득할 수 있다. 화합물 IIa를 디카르보닐 IIb와 축합시켜 화합물 IIc를 수득할 수 있다. 산 촉매 고리화는 주요 브로마이드 IId를 제공한다. 적절한 보론산과의 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응은 화합물 II를 제공한다.
반응식 5
Figure 112019015182652-pct00035
본 발명의 화학식 III의 화합물은 반응식 6에 제시된 바와 같이 수득할 수 있다. 화합물 IIIa를 디메틸아세탈 IIIb와 축합시켜 화합물 IIIc를 수득할 수 있다. 산 촉매 고리화 및 트리플레이트 형성은 주요 커플링 파트너 IIId를 제공한다. 적절한 보론산과의 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응은 화학식 III의 화합물을 제공한다
반응식 6
Figure 112019015182652-pct00036
본 발명의 화학식 IV의 화합물은 반응식 7에 제시된 바와 같이 수득할 수 있다. 화합물 IVa를 디메틸아세탈 IVb와 축합시켜 화합물 IVc를 수득할 수 있다. 산 촉매 고리화 및 트리플레이트 형성은 주요 커플링 파트너 IVd를 제공한다. 적절한 보론산과의 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응은 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
반응식 7
Figure 112019015182652-pct00037
본 발명의 화학식 V의 화합물은 반응식 8에 제시된 바와 같이 수득할 수 있다. 화합물 Va를 산 클로라이드 Vb와 축합시켜 화합물 Vc를 수득할 수 있다. 산 촉매 고리화 및 카르보닐 알킬화는 주요 브로마이드 Vd를 제공한다. 적절한 보론산과의 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응은 화학식 V의 화합물을 제공한다.
반응식 8
Figure 112019015182652-pct00038
본 발명의 화학식 VI의 화합물은 반응식 9에 제시된 바와 같이 수득할 수 있다. 화합물 VIa를 디카르보닐 화합물 VIb와 축합시켜 화합물 VIc를 수득할 수 있다. 적절한 보론산과의 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응은 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
반응식 9
Figure 112019015182652-pct00039
본 발명에서, 화학식 VII의 화합물은 반응식 10에 제시된 합성 경로를 통하여 수득할 수 있다. 아릴 클로라이드 VIIa로 시작하여, 다양한 보론산 또는 스탄난과의 팔라듐 촉매된 교차 커플링은 구조 VIIb의 치환된 아닐린을 수득한다. 화합물 VIIb의 니트로화 및 화합물 VIIc의 환원은 화학식 VIId의 화합물에 대한 접근을 가능하게 한다. 치환된 브로모-케톤과 디아닐린 VIId의 염기 매개 축합은 화학식 VIIe의 헤테로사이클을 제공한다. 이어서, 아릴 보론산 또는 스탄난과의 최종 팔라듐 촉매된 교차 커플링은 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
반응식 10
Figure 112019015182652-pct00040
본 발명의 화학식 VIII의 화합물은 반응식 11에 제시된 바와 같이 아릴 클로라이드 VIIIc와의 아릴 보론산 또는 스탄난의 팔라듐 촉매된 교차 커플링에 의해 수득할 수 있다. 화합물 VIIIa를 아미딘과 축합하여 화합물 VIIIb를 수득할 수 있다. 화합물 VIIIb의 아릴 클로라이드 VIIIc로의 옥시염화인 전환에 이어서 아릴 보론산 또는 스탄난과의 팔라듐 촉매된 교차 커플링은 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
반응식 11
Figure 112019015182652-pct00041
R3은 7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸인 R3-X를 반응식 12에서 기재된 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 IX의 페놀 알데히드를 화학식 X의 에폭시드와 알킬화시켜 화학식 XI의 에폭시 알데히드를 수득한다. 화합물 XI의 바이엘-빌리거 산화는 포르메이트 XII를 생성하고, 이는 화학식 XIII의 (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올로 전환될 수 있다. 화합물 XIII 내의 알콜의 보호 및 니트로화는 화학식 XIV의 니트로벤젠을 수득하고, 이는 아닐린 XV로 환원될 수 있다. 브로민 공급원, 예컨대 트리메틸벤질암모늄 트리브로마이드를 사용하는 화합물 XV의 산화 고리화는 화학식 XVI의 벤조티아졸을 생성할 것이다. 샌드마이어 반응은 화합물 XVI 내의 아민을 화학식 R3-X의 할라이드로 전환시킨다. 화학식 X의 키랄 순수한 에폭시드를 사용하는 것은 R3-X의 키랄 합성을 구성한다.
반응식 12
Figure 112019015182652-pct00042
R3은 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란인 R3-X는 반응식 13의 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 X의 에폭시드와의 화합물 XVII의 알킬화는 화학식 XVIII의 에폭시 알데히드를 생성시킨다. mCPBA와 화합물 XVIII의 바이엘-빌리거 산화에 이어서 포르메이트의 가수분해 및 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 분자내 고리화는 화학식 XIX의 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올을 수득한다. 화합물 XIX 내의 알콜의 보호 및 C-2 탈양성자화 후 할로겐화는 R3은 시클릭 벤조푸란인 R3-X를 생성시킨다. 화학식 X의 키랄 순수한 에폭시드를 사용하는 것은 R3-X의 키랄 합성을 구성한다.
반응식 13
Figure 112019015182652-pct00043
R3은 7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸인 R3-X는 반응식 14의 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 화합물 XX를 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 알릴 브로마이드와 알킬화시켜 화합물 XXI를 수득할 수 있다. 용매 예컨대 N,N-디에틸아닐린 중에서 가열 하의 XXI의 클라이젠 재배열은 오르토-알릴 페놀 XXII를 수득한다. mCPBA와의 화합물 XXII의 에폭시화에 이어서 페놀의 에폭시드로의 분자내 고리화는 R3은 7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸인 화학식 R3-X의 화합물을 생성시킨다.
반응식 14
Figure 112019015182652-pct00044
일반적 방법
달리 나타낸 경우를 제외하고는, 하기 방법이 예시된 실시예에 사용되었다.
생성물은, 하기 방법 중 하나를 사용하여 디스커버리(Discovery) VP 소프트웨어 구동 시마즈(Shimadzu) 분석용 HPLC 시스템 상에서 수행된 역상 분석용 HPLC에 의해 분석되었다:
방법 A: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나(Luna) C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 2, 4 또는 8분 구배로 용리시킴 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 B: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm), 4 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 4분 구배로 용리시킴 (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 C: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 2, 4 또는 8분 구배로 용리시킴 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% H3PO4; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% H3PO4, UV 220 nm).
방법 D: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 2, 4 또는 8분 구배로 용리시킴 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% NH4OAc; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% NH4OAc, UV 220 nm).
방법 E: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 1분에 0% B에서 100% B까지, 구배 시간 1.5분.
방법 F: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 1분에 0% B에서 50% B까지, 구배 시간 1.5분.
방법 G: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 1분에 50% B에서 100% B까지, 구배 시간 1.5분.
역상 정제용 HPLC는, 하기 방법 중 하나를 사용하여 디스커버리 VP 소프트웨어 구동 시마즈 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 수행되었다.
방법 A: 페노메넥스® 악시아(Axia) 루나 5 μM C18 30 x 75 mm 칼럼과, 40 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 10분 구배 (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 B: YMC 선파이어(Sunfire) 5 μM C18 30 x 100 mm 칼럼과, 40 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 10분 구배 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 C: 엑스브리지(XBridge) C18, 19 x 200 mm 칼럼, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 유량: 20 mL/분.
방법 D: 워터스(Waters) 엑스브리지 C18, 19 x 100 mm 칼럼, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 유량: 20 mL/분.
방법 E: 페노메넥스® 루나 5 μM C18 30 x 100 mm 칼럼과, 40 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 10분 구배 (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 F: 페노메넥스® 루나 5 μM C18 30 x 100 mm 칼럼과, 40 mL/분으로 100% A에서 100% B까지의 10분 구배 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm).
방법 G: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 포름산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 포름산 포함; 유량: 20 mL/분.
LCMS 크로마토그램은, 하기를 사용하여 매스링스(MassLynx) 버전 3.5 소프트웨어 구동 워터스 ZQ 질량 분광계와 커플링된 디스커버리 VP 소프트웨어 구동 시마즈 HPLC 시스템 상에서 수득되었다:
방법 A: 용매 A (10% 아세토니트릴, 90% 물, 0.1%의 TFA) 및 용매 B (90% 아세토니트릴, 10% 물, 0.1%의 TFA)를 사용하는 선형 구배; 2분에 걸쳐 0-100%의 용매 B, 이어서 1분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 페노메넥스® 루나 3u C18(2) (2.0 x 30 mm). 유량은 5 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 B: 용매 A (10% 메탄올, 90% 물, 0.1%의 TFA) 및 용매 B (90% 메탄올, 10% 물, 0.1%의 TFA)를 사용하는 선형 구배; 4분에 걸쳐 0-100%의 용매 B, 이어서 1분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 페노메넥스® 루나 5u C18 (4.5 x 30 mm). 유량은 4 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 C: 용매 A (10% 메탄올, 90% 물, 0.1%의 TFA) 및 용매 B (90% 메탄올, 10% 물, 0.1%의 TFA)를 사용하는 선형 구배; 2분에 걸쳐 0-100%의 용매 B, 이어서 1분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 페노메넥스® 루나 3u C18(2) (2.0 x 30 mm). 유량은 1 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 D: 용매 A (10% 메탄올, 90% 물, 0.1%의 TFA) 및 용매 B (90% 메탄올, 10% 물, 0.1%의 TFA)를 사용하는 선형 구배; 2분에 걸쳐 0-100%의 용매 B, 이어서 1분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 페노메넥스® 루나 3u C18(2) (4.5 x 30 mm). 유량은 5 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 E: 8분 실행에서 물 중 30-95% 아세토니트릴, 0.1% TFA 포함, 워터스 엑스브리지 4.6x50mm 5 um C18, 유량은 1.2 mL/분이고, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 F: 10분 실행에서 물 중 10-95% 메탄올, 0.1% TFA, 페노메넥스® 오닉스 모노리식 4.6x100mm 5 um C18, 유량 2.0 mL/mL 및 UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 G: 6분 실행에서 물 중 5-95% 아세토니트릴, 10mM의 개질제, 워터스 엑스브리지 2.1x50mm 5 um C18, 유량 1.0 mL/분 및 UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 H: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.5분; 2에서 98% B.
방법 I: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.5분; 2에서 52% B.
방법 J: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.5분; 48에서 98% B.
방법 K: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 L: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
추가로, 하기 직교성(orthogonal) HPLC 조건이 화합물의 순도를 확인하기 위해 사용되었다:
방법 A: 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 용매 A (5% 아세토니트릴, 95% 물, 0.05% TFA) 및 용매 B (95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.05% TFA)를 사용하는 선형 구배; 10분에 걸쳐 10-100%의 용매 B, 이어서 5분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 선파이어 C18 3.5um (4.6 x 150 mm). 유량은 2 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다. 주입 2 조건: 용매 A (5% 아세토니트릴, 95% 물, 0.05% TFA) 및 용매 B (95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.05% TFA)를 사용하는 선형 구배; 10분에 걸쳐 10-100%의 용매 B, 이어서 5분에 걸쳐 100%의 용매 B. 칼럼: 엑스브리지 페닐 3.5um (4.6 x 150 mm). 유량은 2 ml/분이었다. 또한, UV 검출은 220 nm로 설정되었다. LC 칼럼은 실온으로 유지되었다.
방법 B: 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화되도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
약어
AcO 아세틸 (-OC(O)CH3)
AcOH 아세트산
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디(tert-부톡시카르보닐) 에테르
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
IPA 이소프로판올
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
n-BuLi n-부틸 리튬
NH4OAc 아세트산암모늄
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NMP N-메틸피롤리디논
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 부가물
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS-Cl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TCL 박층 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세테이트
THF 테트라히드로푸란
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
MS 질량 분광측정법
g 그램
h 또는 hr 시간
min. 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
RT 체류 시간
중간체 I-1
2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00045
중간체 I-1A: tert-부틸 N-(2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시) 카르보닐]카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00046
THF (60 mL) 중 2-브로모-4-메틸-6-니트로아닐린 (9.6 g, 41.6 mmol)의 용액에 DMAP (0.508 g, 4.16 mmol)에 이어서 고체로서의 BOC2O (22.67 g, 104 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지 (2개의 별도의 칼럼)에 충전하고, 이를 헥산 중 5% EtOAc로 4분에 이어서, 헥산 중 5%에서 30% EtOAc의 구배로 12분 동안 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-1A (17.12 g, 39.7 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.90분, MS (ESI) m/z: 230.0 및 232.0 (M-2 Boc)+.
중간체 I-1B: tert-부틸 (2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00047
디클로로메탄 (60 mL) 중 중간체 I-1A (17.1 g, 39.6 mmol)의 용액에 TFA (6.11 mL, 79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3X)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-1B를 황색 고체 (12.88 g, 88% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.53분, MS (ESI) m/z: 231.0 및 233.0 (M-Boc)+.
중간체 I-1C: 메틸 2-((2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)(tert-부톡시카르보닐) 아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00048
중간체 I-1B (12 g, 26.3 mmol)를 DMF (80 mL) 중에 용해시키고, 수조로 냉각하였다. Cs2CO3 (25.8 g, 79 mmol)을 첨가하였다. 암갈색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메틸 2-브로모아세테이트 (4.37 mL, 47.6 mmol)를 적가하였다. 메틸 브로모아세테이트를 첨가한 후, 갈색은 황색으로 바래졌다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 330 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% EtOAc로 5분에 이어서 헥산 중 5%에서 50% EtOAc의 구배로 12분 동안 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-1C (15.2 g, 37.7 mmol, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d)은 회전이성질체의 혼합물을 나타냈다: δ 7.75-7.67 (m, 2H), 4.61-3.97 (m, 2H), 3.76 및 3.69 (s, 3H), 2.48 및 2.43 (s, 3H), 1.55 및 1.37 (s, 9H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.70분, MS (ESI) m/z: 303.0 및 305.0 (M-Boc)+.
중간체 I-1D: 메틸 2-((2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00049
중간체 I-1C (15.2 g, 37.7 mmol)에 4.0 디옥산 중 N HCl (47.1 ml, 188 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc (2X)로 체이싱하여 중간체 I-1D (13.6 g, 40.1 mmol, 106% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.88 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.94분, MS (ESI) m/z: 303.1 및 305.1 (M+H)+.
중간체 I-1E: 5-브로모-7-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00050
1L 플라스크에 들은 MeOH (100 mL) 중 중간체 I-1D (13.6 g, 40.1 mmol)의 용액에 진한 HCl (13.35 mL, 160 mmol)에 이어서 염화주석 (II) 2수화물 (36.1 g, 160 mmol)을 첨가하고, 수조로 냉각하였다. 혼합물을 68℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. MeOH을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 물 (100 mL)/EtOAc(200 mL) 중에 분배하고, 4.0 N NaOH (약 90 mL)로 중화하여 pH를 조정하였다. 형성된 백색 침전물은 여과로 제거하기 매우 어려운 초미립자였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수집하였다. 수층을 EtOAc(2 X 200 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2X) 및 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-1E (8.36 g, 34.7 mmol, 87% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 6.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.1, 0.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.76 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.66분, MS (ESI) m/z: 241.0 및 243.0 (M+H)+.
중간체 I-1F: 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올
Figure 112019015182652-pct00051
1L 플라스크에 들은 MeOH 중 중간체 I-1E (6.7 g, 27.8 mmol)의 현탁액 (50 mL)에 30% 과산화수소 (28.4 mL, 278 mmol)에 이어서 4.0 N NaOH (20.84 mL, 83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 60℃에서 서서히 가열하였다. 가열 15분 후, 반응은 강하게 발열하였고, 이는 반응의 시작을 나타냈다. 가열 조를 제거하고, 혼합물이 완전히 투명해질 때까지 30분 동안 교반을 계속하였다. 수조로 실온으로 냉각시킨 후, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 혼합물을 빙냉 하에 2.0 N HCl으로 중화시켰다 (pH 2-3까지). 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 1.0시간 동안 공기 중에서, 이어서 진공 하에 60℃에서 2.0시간 동안, 이어서 고진공 하에 건조시켜 중간체 I-1F (6.55 g, 27.4 mmol, 99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.40 (s, 3H; LC-MS: 방법 A, RT = 1.62분, MS (ESI) m/z: 239.0 및 241.0 (M+H)+.
중간체 I-1G: 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00052
DMF (120 mL) 중 중간체 I-1F (7.4 g, 26.9 mmol) 및 탄산칼륨 (18.56 g, 134 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (16.40 g, 107.6 mmol)를 1부분으로 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물은 황색 슬러리로부터 갈색으로 변화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름/톨루엔 중에 용해시키고, 330 g 이스코 칼럼에 의해 헥산 중 5% 디클로로메탄으로 3분 동안에 이어서 5-70% DCM/헥산으로 40분 동안 (12분 구배 시간) 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 미황색 고체로서 중간체 I-1G (6.0 g, 20.76 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (t, JHF = 71.80 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -89.82 (s, 2F); LC-MS: 방법 A, RT = 2.09분, MS (ESI) m/z: 289.0 및 291.0 (M+H)+.
중간체 I-1:
디옥산 (14 mL) 중 중간체 I-1G (1.04 g, 3.60 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.370 g, 5.40 mmol), 아세트산칼륨 (0.883 g, 8.99 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.147 g, 0.180 mmol)의 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 버블링하여 탈기하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% EtOAc로 2분에 이어서 헥산 중 5%에서 75% EtOAc의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 중간체 I-1 (0.93 g, 72% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 2개 세트의 신호의 존재로 복잡했다. 19F NMR은 단일 화합물을 나타내었다. 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -89.64 (s., 2F). LC-MS: 방법 A, RT = 2.01분, MS (ESI) m/z: 225.0 (보론산)+.
중간체 I-2
2-(메톡시메틸)-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00053
중간체 I-2A: 1-디아조-3-메톡시프로판-2-온
Figure 112019015182652-pct00054
얼음-조로 냉각시킨 MeCN (40 mL) 중 2-메톡시아세틸 클로라이드 (2.4 g, 22.12 mmol)에 디에틸 에테르 중 (디아조메틸)트리메틸실란 2.0 M (19.35 mL, 38.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc, 18분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 (조 온도 35℃ 미만) 중간체 I-2A (1.82 g, 15.95 mmol, 72.1% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 5.73 (br. s., 1H), 3.97 (br. s., 2H), 3.43 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 0.43분, MS (ESI) m/z: 137.0 (M+Na)+.
중간체 I-2B: 1-브로모-3-메톡시프로판-2-온
Figure 112019015182652-pct00055
0℃에서 디에틸 에테르 (20 mL) 중 중간체 I-2A (1.6 g, 14.02 mmol)에 수성 HBr 48% (2.4 mL, 21.03 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 5분 동안, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 (2X) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 (조 온도 30℃ 미만 유지) 중간체 I-2B (1.5 g, 8.98 mmol, 64.1% 수율)을 미황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR은 > 92% 순도를 나타내었다. 화합물을 즉시 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 4.24 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 문헌 보고 (J. Org. Chem. 1981, 217)와 일치함.
중간체 I-2C: tert-부틸 (2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)(3-메톡시-2-옥소프로필)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00056
0℃에서 DMF (20 mL) 중 중간체 I-1B (1.98 g, 5.98 mmol)에 Cs2CO3 (3.41 g, 10.46 mmol)을 첨가하였다. 갈색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 아세토니트릴 (5.0 mL) 중 중간체 I-2B (1.498 g, 8.97 mmol)를 첨가하였다. 갈색 용액은 황색으로 변화하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을, 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 60% EtOAc, 18분에 걸침, 80 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-2C (2.4 g, 5.75 mmol, 96% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1NMR은 2종의 회전이성질체의 존재를 나타내었다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.70-7.65 (m, 2H), 4.55 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.32 및 4.14 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.44 및 3.40 (s, 3H), 2.45 및 2.40 (s, 3H), 1.49 및 1.35 (s, 9H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.89분, MS (ESI) m/z: 317 및 319 (M-Boc)+.
중간체 I-2D: 6-브로모-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-8-메틸-1-옥소-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c][1,2,5]옥사디아제핀-1-윰
Figure 112019015182652-pct00057
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 중간체 I-2C (1.67 g, 4.00 mmol)에 디옥산 중 4.0 N HCl (10.01 mL, 40.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 1회 체이싱하여 중간체 I-2D (1.25 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.75-7.66 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 3H), 3.50 및 3.44 (m, 3H), 2.39 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.47분, MS (ESI) m/z: 317.0 및 319.0 (M+H)+.
중간체 I-2E: 5-브로모-2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00058
중간체 I-2D (1.25 g, 3.9 mmol)를 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 진한 HCl (0.986 mL, 12.01 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화주석(II) 2수화물 (3.61 g, 16.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 예열된 오일 조에 두고 4.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 침전물을 습윤 셀라이트 패드로 여과하여 제거하였다. 여과물을 수집하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 60% EtOAc, 20분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-2E (0.57 g, 1.920 mmol, 48.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.03 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 중간체 I-2E는 약 10%의 부산물 5-브로모-2,7-디메틸퀴녹살린으로 오염되었다.
중간체 I-2:
디옥산 (15 mL) 중 중간체 I-2E (900 mg, 3.37 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1369 mg, 5.39 mmol), 아세트산칼륨 (661 mg, 6.74 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (110 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, MeOH 중 0%에서 20% 디클로로메탄, 15분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고 농축하고 정제용 HPLC (방법 A, 10-80% B, 8분; 40 mL/분의 유량)에 의해 추가로 정제하였다. 목적 분획을 스피드백(SpeedVac)에 밤새 두어 용매를 제거하였다. 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 희석 포화 중탄산나트륨 (TFA를 제거하기 위함), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 동결건조시켜 중간체 I-2 (360 mg, 1.550 mmol, 46% 수율)을 약간 착색된 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 A, RT = 1.73분, MS (ESI) m/z: 233.1 보론산 (M+H)+.
중간체 I-6
(2-브로모-4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00059
중간체 I-6A: 5-클로로-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00060
DMF (15 mL) 중 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 (1.1 g, 7.03 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (5.04 g, 15.46 mmol)에 이어서 2-(브로모메틸)옥시란 (1.083 mL, 12.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산으로 2분에 이어서 헥산 중 0%에서 50% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-6A (1.30 g, 6.11 mmol, 87% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.46 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=11.2, 2.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (ddt, J=5.8, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 2.96 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=4.7, 2.5 Hz, 1H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.64분, MS (ESI) m/z: (M+H)+ 없음.
중간체 I-6B: 5-클로로-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐 포르메이트
Figure 112019015182652-pct00061
수조로 냉각시킨, 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 I-6A (1.3 g, 6.11 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (2.075 g, 9.02 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄 (6 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.471 mL, 6.11 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨에 이어서 10% 티오아황산나트륨 (20.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 2분에 이어서 헥산 중 0%에서 40% EtOAc의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-6B (1.02 g, 4.46 mmol, 73.0% 수율)을 무색 오일 (순도 약 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.22 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=11.2, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.33 (ddt, J=5.7, 4.2, 2.8 Hz, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.74 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.58분, MS (ESI) m/z:251.0 및 253.0 (M+Na)+.
중간체 I-6C: (7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00062
MeOH (20 mL) 중 중간체 I-6B (1.02 g, 4.46 mmol)에 탄산칼륨 (1.850 g, 13.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 1.0 N HCl (14 mL)로 처리하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-6C (0.90 g, 4.49 mmol, 101% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.93 (dd, J=1.8, 1.1 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H);LC-MS: 방법 A, RT = 1.69분, MS (ESI) m/z: (M+H)+ 없음.
중간체 I-6D: (7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00063
0℃에서 THF (15 mL) 중 중간체 I-6C (0.95 g, 4.74 mmol)의 용액에 TEA (1.650 mL, 11.84 mmol)에 이어서 THF (3.0 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.421 mL, 5.92 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-6D (1.15 g, 4.27 mmol, 90% 수율)을 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.92 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 3H), 4.04 (dd, J=11.6, 6.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.94분, MS (ESI) m/z: 265.0 및 267.0 (M+Na)+.
중간체 I-6E: (7-클로로-6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00064
얼음-조로 0℃로 냉각시킨, 아세트산 (3.0 mL) 중 중간체 I-6D (1.1 g, 4.53 mmol)의 용액에 발연 질산 (1.058 mL, 22.67 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.0시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. 이를 빙수로 켄칭하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-6E (1.2 g, 3.84 mmol, 85% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.64 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 3H), 4.12 (dd, J=11.8, 7.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.87분, MS (ESI) m/z: 246.0 및 248.0 (M-Ac)+.
중간체 I-6F: (6-아미노-7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00065
수조로 냉각시킨, MeOH (15 mL) 및 THF (15 mL) 중 중간체 I-6E (1.2 g, 4.17 mmol)의 용액에 염화암모늄 (3.57 g, 66.7 mmol) 및 아연 분진 (2.182 g, 33.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. MeOH을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 실온에서 3분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 수집하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 I-6F (1.0 g, 3.88 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.87 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 4H), 4.04 (dd, J=11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.21분, MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H)+.
중간체 I-6G: (2-아미노-4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00066
아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-6F (1.25 g, 4.85 mmol)에 티오시안산암모늄 (0.554 g, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (8 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (1.986 g, 5.09 mmol)를 적가하였다 (5분). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/THF/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-6G (1.5 g, 4.05 mmol, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 및 HPLC는 약 90% 순도를 나타내었다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.98 (s, 1H), 5.71 (br. s., 2H), 4.41-4.34 (m, 4H), 4.21-4.16 (m, 1H), 2.14 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.50분, MS (ESI) m/z: 315.0 및 317.0 (M+H)+.
중간체 I-6H: (2-브로모-4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00067
Tert-부틸 니트라이트 (1.102 mL, 8.34 mmol)를 건조 아세토니트릴 (16 mL) 중 브로민화구리(II) (1.810 g, 8.10 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 중 중간체 I-6G(1.5 g, 4.77 mmol)의 현탁액 (20 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 40% EtOAc, 12분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-6H (1.45 g, 3.83 mmol, 80% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.16 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 3H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.21 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.11분, MS (ESI) m/z: 378.0, 380.0 및 382.0 (M+H)+.
중간체 I-6I: (2-브로모-4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00068
얼음-조로 냉각시킨, THF (15 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-6H (1.45 g, 3.83 mmol)에 1.0 N NaOH (4.60 mL, 4.60 mmol)를 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후, MeOH (3.0 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 추가로 20분 교반한 후, HPLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. 1.0 N HCl (5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc/THF/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-6I (1.30 g, 3.86 mmol, 101% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.03 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.90분, MS (ESI) m/z: 338.0 및 340.0 (M+H)+.
중간체 I-6J: (4-클로로-2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00069
중간체 I-1 (297 mg, 1.168 mmol), 중간체 I-6I (393 mg, 1.168 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (38.1 mg, 0.047 mmol)에 톨루엔 (7.50 mL) 및 EtOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨, 2M (1.022 mL, 2.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 정제를 위해 조 반응 혼합물을 이스코 칼럼에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5%에서 60% EtOAc, 12분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-6J (494 mg, 1.060 mmol, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 A, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 466.0 및 468.0 (M+H)+.
중간체 I-6:
실온에서 THF (8 mL) 및 MeOH (6.0 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-6J (494 mg, 1.060 mmol)에 MeOH 중 4.3 M 소듐 메톡시드 (1.973 mL, 8.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl (10.0 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 I-6 (430 mg, 1.000 mmol, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.19 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.42분, MS (ESI) m/z: 430.1 (M+H)+.
중간체 I-7
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00070
중간체 I-7A: 5-메틸-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00071
DMF (30 mL) 중 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드 (1.96 g, 14.40 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (10.32 g, 31.7 mmol)에 이어서 2-(브로모메틸)옥시란 (2.218 mL, 25.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산으로 2분에 이어서 헥산 중 0%에서 50% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-7A (2.69 g, 14.00 mmol, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.52 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.42 (ddt, J=5.7, 4.1, 2.7 Hz, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.81 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.53분, MS (ESI) m/z: 215.0 (M+Na)+.
중간체 I-7B: 5-메틸-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐 포르메이트
Figure 112019015182652-pct00072
수조로 냉각시킨, 디클로로메탄 (40 mL) 중 중간체 I-7A (2.66 g, 13.84 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (4.70 g, 20.41 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리플루오로아세트산 (1.066 mL, 13.84 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨에 이어서 10% 티오아황산나트륨 (20.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산으로 2분에 이어서 헥산 중 0%에서 35% EtOAc의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-7B (2.6 g, 12.49 mmol, 90% 수율)을 무색 오일 (순도 약 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 4.24 (dd, J=11.2, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=11.2, 5.5 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.90 (dd, J=4.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=5.1, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.48분, MS (ESI) m/z: 231.0 (M+Na)+.
중간체 I-7C: (7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00073
MeOH (60 mL) 중 중간체 I-7B (2.6 g, 12.49 mmol)에 탄산칼륨 (5.18 g, 37.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 1.0 N HCl (35 mL)로 처리하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-7C (2.3 g, 12.76 mmol, 102% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.56분, MS (ESI) m/z: 203.0 (M+Na)+.
중간체 I-7D: (7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00074
0℃에서 THF (40 mL) 중 중간체 I-7C (2.4 g, 13.32 mmol)의 용액에 THF (3.0 mL) 중 TEA (4.64 mL, 33.3 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (1.184 mL, 16.65 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-7D (2.8 g, 12.60 mmol, 95% 수율)을 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.31 (dd, J=5.3, 4.4 Hz, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.04 (dd, J=11.4, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.85분, MS (ESI) m/z: 245.0 (M+Na)+.
중간체 I-7E: (7-메틸-6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00075
0℃에서 얼음-조로 냉각시킨, 아세트산 (6.0 mL) 중 중간체 I-7D (2.8 g, 12.60 mmol)의 용액에 발연 질산 (2.058 mL, 44.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. 이를 빙수로 켄칭하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-7E (3.1 g, 11.60 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.48 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 3H), 4.09 (dd, J=11.7, 7.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.86분, MS (ESI) m/z: 268.0 (M+H)+.
중간체 I-7F: (6-아미노-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00076
MeOH (4.0 mL) 및 THF (4.0 mL) 중 중간체 I-7E (0.36 g, 1.347 mmol)의 용액에 염화암모늄 (1.153 g, 21.55 mmol) 및 아연 분진 (0.705 g, 10.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC, TLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. MeOH을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 수집하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 I-7F (0.32 g, 1.349 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.63 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 3H), 4.23 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 238.0 (M+H)+.
중간체 I-7G: (2-아미노-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00077
아세토니트릴 (40 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-7F (2.47 g, 10.41 mmol)에 티오시안산암모늄 (1.189 g, 15.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (15 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (4.26 g, 10.93 mmol)를 적가하였다 (5분). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/THF/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-7G (2.76 g, 9.38 mmol, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 및 HPLC는 약 90% 순도를 나타내었다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.65 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.37분, MS (ESI) m/z: 295.0 (M+H)+.
중간체 I-7H: (2-브로모-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00078
Tert-부틸 니트라이트 (0.424 mL, 3.21 mmol)를 건조 아세토니트릴 (8 mL) 중 브로민화구리(II) (0.697 g, 3.12 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 중 중간체 I-7G (0.54 g, 1.835 mmol)의 현탁액 (8 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-7H (0.64 g, 1.787 mmol, 97% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.90 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.50-4.32 (m, 4H), 4.19 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.16-2.13 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.15분, MS (ESI) m/z: 358.0 및 360.0 (M+H)+.
중간체 I-7I: (2-브로모-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00079
얼음-조로 냉각시킨, THF (10 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-7H (0.64 g, 1.787 mmol)에 1.0 N NaOH (2.144 mL, 2.144 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, MeOH (1.2 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 추가로 20분 교반한 후, HPLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. 1.0 N HCl (2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc/THF/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-7I (0.55 g, 1.740 mmol, 97% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.89 (s, 1H), 4.44 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.95 (br. s., 1H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.95분, MS (ESI) m/z: 316.0 및 318.0 (M+H)+.
중간체 I-7J: (2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00080
중간체 I-1 (348 mg, 1.370 mmol), 중간체 I-7I (433 mg, 1.370 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (44.7 mg, 0.055 mmol)에 톨루엔 (6 mL) 및 EtOH (2.000 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨, 2M (1.370 mL, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 정제를 위해 이스코 칼럼에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10%에서 75% EtOAc, 15분에 걸침, 80 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-7J (520 mg, 1.167 mmol, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 A, RT = 2.40분, MS (ESI) m/z: 446.0 (M+H)+.
중간체 I-7:
실온에서 THF (8.0 mL) 및 MeOH (10 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-7J (520 mg, 1.167 mmol)에 소듐 메톡시드 (378 mg, 7.00 mmol)를 첨가하였다. 탁한 반응 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 약 40% 출발 물질이 존재한다는 것을 나타내었다. 이어서, DMF (6.0 mL)를 첨가하고, 반응물은 투명한 용액으로 변화하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4.0시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 I-7 (470 mg, 1.148 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 6.95 (s, 1H), 5.13 (br. s., 1H), 4.53 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 410.1 (M+H)+.
중간체 I-9
(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)보론산
Figure 112019015182652-pct00081
중간체 I-9A: 5-브로모-2-메톡시-7-메틸퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00082
실온에서 THF (20 mL) 및 MeOH (15 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-1G (3.13 g, 10.83 mmol)에 MeOH 중 4.3 M 소듐 메톡시드 (7.55 mL, 32.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl (30.0 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 I-9A (2.7 g, 10.67 mmol, 99% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, 30 내지 100% B. RT = 1.71분, MS (ESI) m/z: 253.0 및 255.0 (M+H)+.
중간체 I-9:
디옥산 (14 mL) 중 중간체 I-9A (700 mg, 2.77 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1053 mg, 4.15 mmol), 아세트산칼륨 (679 mg, 6.91 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (113 mg, 0.138 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 130℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물과 혼합하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 습윤 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을, 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 100% EtOAc, 15분에 걸침, 80 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 중간체 I-9 (362 mg, 1.659 mmol, 60% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 0.83분, MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+.
중간체 I-14
5-아이오도-7-메틸퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00083
중간체 I-14A: 2-아이오도-4-메틸-6-니트로아닐린
Figure 112019015182652-pct00084
아이오딘 (4.59 g, 18.07 mmol)을 EtOH (65.7 mL) 중에 용해시켰다. 4-메틸-2-니트로아닐린 (2.5 g, 16.43 mmol)에 이어서 황산은 (5.64 g, 18.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 포화 Na2S2O3, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-14A (4.65 g, 16.72 mmol, 100%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.98분, MS (ESI) m/z: 279.0 (M+H)+.
중간체 I-14B: 비스-tert-부틸 (2-아이오도-4-메틸-6-니트로아닐린)비스 카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00085
중간체 I-14A (4.65 g, 16.72 mmol), DMAP (0.204 g, 1.672 mmol), 및 Boc2O (9.71 mL, 41.8 mmol)를 THF (27.9 mL) 중에 용해시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 220 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 50분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-14B (5.4 g, 11.29 mmol, 67.5%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (s, 18H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.10분, MS (ESI) m/z: (비스-deboc 질량이 관찰됨) 278.9 (M+H)+.
중간체 I-14C: 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(2-아이오도-4-메틸-6-니트로페닐) 아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00086
중간체 I-14B (5.4 g, 11.29 mmol)를 DCM (18.82 mL) 및 TFA (1.740 mL, 22.58 mmol) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DMF (18.82 mL) 중에 용해시켰다. Cs2CO3 (9.20 g, 28.2 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물은 진적색으로 변화하였다. 메틸 브로모아세테이트 (1.249 mL, 13.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물은 진적색으로부터 황색으로 변화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 220 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 50분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-14C (3.51 g, 7.80 mmol, 69.1%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 1.00분, MS (ESI) m/z: (deboc 질량이 관찰됨) 350.9 (M+H)+.
중간체 I-14D: 메틸 2-((2-아이오도-4-메틸-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00087
중간체 I-14C (3.51 g, 7.80 mmol)를 디옥산 중 HCl (4 M, 9.75 mL, 39.0 mmol) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 중간체 I-14D를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.79분, MS (ESI) m/z: 350.9 (M+H)+.
중간체 I-14E: 5-아이오도-7-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00088
중간체 I-14D (2.73 g, 7.80 mmol)를 MeOH (28.4 mL) 중에 용해시켰다. HCl (2.60 mL, 31.2 mmol)에 이어서 염화주석(II) 2수화물 (7.04 g, 31.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 10 N NaOH로 중화시키고, 염수에 이어서 EtOAc로 희석하였다. 15분 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-14E (1.77 g, 6.14 mmol, 79.0%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (br. s., 1H), 7.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.82분, MS (ESI) m/z: 289.0 (M+H)+.
중간체 I-14:
중간체 I-14E (1.7696 g, 6.14 mmol)를 MeOH (17.86 mL) 중에 현탁시켰다. NaOH (18.43 mL, 18.43 mmol)에 이어서 H2O2 (3.23 mL, 36.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 추가의 H2O2 (3.23 mL, 36.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 추가의 H2O2 (3.23 mL, 36.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 50 mL의 물에 이어서 약 50 mL의 염수로 희석하였다. 혼합물을 질소 스트림 하에 증발시켜 MeOH를 제거하였다. 수성 물질을 EtOAc로 3회 추출하였다. 추출 동안, 회백색 고체가 침전하였다. 이 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하여 중간체 I-14 (1.35 g, 4.72 mmol, 77.0%)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.80분, MS (ESI) m/z: 287.0 (M+H)+.
중간체 I-15
(2-(에톡시카르보닐)-7-메틸퀴녹살린-5-일)보론산
Figure 112019015182652-pct00089
중간체 I-15A: 3-브로모-5-메틸벤젠-1,2-디아민
Figure 112019015182652-pct00090
2-브로모-4-메틸-6-니트로아닐린 (5.00 g, 21.64 mmol)을 MeOH (148 mL) 및 THF (18.50 mL) 중에 용해시켰다. 염화암모늄 (23.15 g, 433 mmol)에 이어서 아연 (14.15 g, 216 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, EtOAc 및 포화 Na2CO3 중에 재용해시키고, 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 추가의 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 추가로 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-15A (4.35 g, 21.63 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.81 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 0.93분, MS (ESI) m/z: 201.0 (M+H)+.
중간체 I-15B: 에틸 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트
Figure 112019015182652-pct00091
중간체 I-15A (4.35 g, 21.63 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (3.63 mL, 26.0 mmol)를 NMP (72.1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 공기에 개방 하에 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 이스코 칼럼에 의해 220 g 칼럼 상 헥산 중 0-40% EtOAc을 사용하여 정제하여 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 키랄셀 OD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터 칼럼 상 SFC에 의해 85 mL/분, 100 bar, 40℃로 20% IPA/80% CO2을 사용하여 정제하여 중간체 I-15B (0.936 g, 3.17 mmol, 14.66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 295.1 (M+H)+.
중간체 I-15:
디옥산 중 중간체 I-15B (0.100 g, 0.339 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.129 g, 0.508 mmol), 아세트산칼륨 (0.083 g, 0.847 mmol)의 혼합물 (3.39 mL)을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.014 g, 0.017 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 방법 A를 사용하여 정제하여 중간체 I-15 (0.027 g, 0.104 mmol, 30.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 261.2 (M+H)+.
중간체 I-16
(5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019015182652-pct00092
중간체 I-16A: (5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00093
NaBH4 (25.6 mg, 0.678 mmol) 및 CaCl2 (37.6 mg, 0.339 mmol)를 THF (2 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 I-15B (100 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-16A (63 mg, 0.249 mmol, 73.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz,클로로포름-d) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.7, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 2.58 (s, 3H).
중간체 I-16:
I-16A (0.050 g, 0.198 mmol)를 DCM (3 ml) 중에 용해시키고, TEA (0.083 ml, 0.593 mmol)로 처리하였다. 이 용액에 메탄술폰산 무수물 (0.041 g, 0.237 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+.
중간체 I-25
2-(메톡시메틸)-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 퀴녹살린, D5
Figure 112019015182652-pct00094
중간체 I-25A: 5-브로모-2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴녹살린, d5
Figure 112019015182652-pct00095
CD3ONa을 나트륨 금속 (60 mg, 2.500 mmol)을 CD3OD (0.405 mL, 10 mmol) 중에 30분 동안 용해시킴으로써 제조하였다. 중간체 I-16 (207 mg, 0.625 mmol)을 THF (12 mL) 중에 용해시켰다. CD3ONa (71.3 mg, 1.250 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시켜 THF를 제거하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-25A (0.118 g, 0.432 mmol, 69% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+.
중간체 I-25:
중간체 I-25A (117.6 mg, 0.432 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (165 mg, 0.648 mmol), 및 아세트산칼륨 (106 mg, 1.080 mmol)을 디옥산 (4321 μl) 중에 용해시키고, 아르곤으로 버블링함으로써 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (28.2 mg, 0.035 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하였다. 반응 혼합물을 추가로 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-25 (0.097 g, 0.302 mmol, 70% 수율)을 수득하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)+. LC/MS에서 보론산의 질량이 관찰됨.
중간체 I-26
(R)-(2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00096
중간체 I-26A: (R)-5-메틸-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00097
DMF (80 mL) 중 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드 (5 g, 36.7 mmol)의 용액에 (R)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (10.47 g, 40.4 mmol) 및 Cs2CO3 (35.9 g, 110 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 120g 이스코 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 40분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 I-26A (7 g, 36.4 mmol, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.50 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.6, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.40 (ddt, J=5.6, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=4.7, 4.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, RT = 1.59분, MS (ESI) m/z: 193.0 (M+H)+.
중간체 I-26B: (S)-(7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00098
빙조로 냉각시킨, 디클로로메탄 (100 mL) 중 중간체 I-26A (7 g, 36.4 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (12.36 g, 53.7 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2.81 mL, 36.4 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 출발 물질이 잔류하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 이어서 10% 티오아황산나트륨 (20.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (15.10 g, 109 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 120g 이스코 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 40분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-26B (4.65 g, 25.8 mmol, 70.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.55분, MS (ESI) m/z: 209.0 (M+H)+.
중간체 I-26C: (R)-(7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00099
0℃에서 THF (100 mL) 중 중간체 I-26B (4.6 g, 25.5 mmol)의 용액에 DCM 중 TEA (8.89 mL, 63.8 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (31.9 mL, 31.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-26C (5.3 g, 23.85 mmol, 93% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.30 (dd, J=5.1, 4.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.4, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.92분, MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H)+.
중간체 I-26D: (R)-(7-메틸-6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00100
0℃에서 얼음-조로 냉가시킨, 아세트산 (40 mL) 중 중간체 I-26C (4.15 g, 18.67 mmol)의 용액에 발연 질산 (4.36 mL, 93 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC (PMA 염색)은 반응의 완결을 나타내었다. 이를 빙수로 켄칭하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 I-26D (4.6 g, 17.21 mmol, 92% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 3H), 4.09 (dd, J=11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.90분, MS (ESI) m/z: 290.0 (M+H)+.
중간체 I-26E: (R)-(6-아미노-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00101
빙조로 냉각시킨 MeOH (80 mL) 및 THF (80 mL) 중 중간체 I-26D (5.3 g, 19.83 mmol)의 용액에 염화암모늄 (16.97 g, 317 mmol) 및 아연 분진 (10.37 g, 159 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 실온에서 3분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 수집하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 I-26E (4.7 g, 19.81 mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.63 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.14분, MS (ESI) m/z: 238.0 (M+H)+.
중간체 I-26F: (R)-(2-아미노-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00102
아세토니트릴 (120 mL) 중에 용해시킨 중간체 I-26E (4.7 g, 19.81 mmol)에 티오시안산암모늄 (2.262 g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (20 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (8.11 g, 20.80 mmol)를 적가하였다 (5분). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc/THF/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매의 증발 후, 중간체 I-26F (5.8 g, 19.71 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.73 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.47-4.28 (m, 4H), 4.14 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.46분, MS (ESI) m/z: 295.0 (M+H)+.
중간체 I-26:
건조 아세토니트릴 중 중간체 I-26F (5.8 g, 19.71 mmol)의 현탁액 (80 mL)에 구리 (II) 클로라이드 (4.5 g, 33.5 mmol)에 이어서 tert-부틸 니트라이트 (4.56 mL, 34.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl으로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 220 g 이스코 칼럼에 의해 60분에 걸쳐 헥산 중 0%에서 70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 I-26 (3.9 g, 12.43 mmol, 63.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.89 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.55-4.28 (m, 4H), 4.18 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.18분, MS (ESI) m/z: 314.0 (M+H)+.
중간체 I-27
7-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00103
중간체 I-27A: 8-브로모-3-메톡시퀴녹살린-6-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00104
CCl4 (20 mL) 중 중간체 I-9A (1 g, 3.95 mmol)의 용액에 NBS (1.547 g, 8.69 mmol) 및 벤조산 퍼옥시드 (0.115 g, 0.474 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 (95℃ 오일 조) 하에 3시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 황색 고체로 농축시켰다. 조 샘플을 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 물 (10 ml) 중 질산은 (6.71 g, 39.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 60 ml에 부었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CHCl3로 3회 세척하였다. 합한 여과물을 CHCl3으로 추출하고, 유기 층을 합하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 중간체 I-27A (1g, 3.74 mmol, 95% 수율)로 농축시켰다. 조 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.84분, MS (ESI) m/z: 267 및 269 (M+H)+.
중간체 I-27B: (8-브로모-3-메톡시퀴녹살린-6-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00105
중간체 I-27A (1.055 g, 3.95 mmol)를 THF (10 mL) 중에 현탁시키고, MeOH (10 mL)를 NaBH4 (0.149 g, 3.95 mmol)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물은 투명한 용액으로 변화하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 이를 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 120g 이스코 칼럼에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 I-27B (380 mg, 1.412 mmol, 35.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.01-7.77 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.13 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.64분, MS (ESI) (m/z) 269 및 271 (M+H)+.
중간체 I-27C: 5-브로모-7-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-메톡시퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00106
DMF (5 mL) 중 중간체 I-27B (380 mg, 1.412 mmol)의 교반 용액에 TBDMS-Cl (319 mg, 2.118 mmol) 및 이미다졸 (173 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산으로 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 15% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-27C (480 mg, 1.252 mmol, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.74분, MS (ESI) (m/z) 383 및 385 (M+H)+.
중간체 I-27:
디옥산 중 중간체 I-27C (100 mg, 0.261 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (99 mg, 0.391 mmol), 아세트산칼륨 (64.0 mg, 0.652 mmol)의 혼합물 (2 mL)을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.65 mg, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% EtOAc으로 2분에 이어서 헥산 중 5%에서 75% EtOAc의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 중간체 I-27 (105 mg, 0.244 mmol, 94% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.45 (s, 12H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.73분, MS (ESI) (m/z) 349 (M+H)+ (보론산).
중간체 I-28
7-클로로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00107
중간체 I-28A: 2-브로모-4-클로로-6-니트로아닐린
Figure 112019015182652-pct00108
빙조로 0℃로 냉각시킨, 아세트산 (50 mL) 중 4-클로로-2-니트로아닐린 (10 g, 57.9 mmol)에 브로민 (3.28 mL, 63.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 여러 번 세척하였다. 필터 케이크를 EtOAc 중에 재용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (14.66g, 100%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.27 (br s, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 250.9 및 252.9 (M+H)+.
중간체 I-28B: tert-부틸 N-(2-브로모-4-클로로-6-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00109
교반용 막대를 충전한 둥근 바닥 플라스크에 중간체 I-28A (5 g, 19.88 mmol)를 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. DMAP (0.243 g, 1.988 mmol)를 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.54 mL, 49.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120g 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (8.2g, 18.1 mmol, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 250.9 및 252.9 (M+H-2Boc)+.
중간체 I-28C: tert-부틸 (2-브로모-4-클로로-6-니트로페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00110
DCM (50 mL) 중 중간체 I-28B (8.2 g, 18.15 mmol)의 용액에 TFA (2.80 mL, 36.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (수성 30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (30mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (6.32g, 18.0 mmol, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.43 (br s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.82분, MS (ESI) m/z: 250.9 및 252.9 (M+H-Boc)+.
중간체 I-28D: 메틸 2-((2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00111
DMF (30 mL) 중 중간체 I-28C (6.32 g, 18.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (14.64 g, 44.9 mmol을 첨가하였다. 메틸 2-브로모아세테이트 (5.50 g, 36.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL 및 물 50 mL 로 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.55 g, 17.8 mmol, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.92-7.81 (m, 2H), 4.58 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.23분, MS (ESI) m/z: 366.9 및 368.9 (M+H-56)+.
중간체 I-28E: 메틸 2-((2-브로모-4-클로로-6-니트로페닐)아미노)아세테이트, TFA 염
Figure 112019015182652-pct00112
중간체 I-28D (5.6 g, 13.22 mmol)를 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (10.18 mL, 132 mmol)로 밤새 처리하였다. 다음 날, 용매를 제거하고, 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 323.0 및 324.9 (M+H)+.
중간체 I-28F: 5-브로모-7-클로로-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00113
교반용 막대를 충전한 둥근 바닥 플라스크에, 중간체 I-28E (6.0 g, 18.55 mmol)를 MeOH (60 mL) 중에 용해시키고 진한 HCl (4.64 mL, 55.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 SnCl2 (14.07 g, 74.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 실온으로 냉각시킨 후, 추가로 2 당량의 SnCl2을 반응 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 침전물을 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하고, 건조시켜 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축시킨 다음, EtOAc 150 mL와 물 30 mL사이에 분배하였다. 4M NaOH (수성)을 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. 고체를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (수성), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 추가의 생성물을 수득하였다. 물질을 합하여 백색 고체로서 중간체 I-28F을 수득하였다 (3.55 g, 13.58 mmol, 73.2% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85-6.66 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.82 (d, J=2.0 Hz, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 261.0 및 263.0 (M+H)+.
중간체 I-28G: 5-브로모-7-클로로퀴녹살린-2-올
Figure 112019015182652-pct00114
교반용 막대를 충전한 1 L 둥근 바닥 플라스크에 중간체 I-28F (3.84 g, 14.7 mmol)를 MeOH (50 mL) 중에 현탁시키고, H2O2 (15.00 mL, 147 mmol, 물 중 30%)을 첨가하고, 이어서 4N NaOH (11.01 mL, 44.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 가열을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 또 다른 H2O2 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 6 N HCl을 첨가하여 pH 값을 2-3으로 조정하고, 이어서 EtOAc 200 mL를 첨가하였다. 진탕 및 분리 후, 수성 층을 EtOAc (50 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 갈색 고체 (2.51g, 9.70 mmol, 66%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.01분, MS (ESI) m/z: 258.9 및 260.9 (M+H)+.
중간체 I-28H: 5-브로모-7-클로로-2-메톡시퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00115
교반용 막대를 충전한 둥근 바닥 플라스크에, 중간체 I-28G (1.60 g, 6.17 mmol)을 POCl3 (10 mL, 107 mmol) 중에 현탁시키고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 과량의 POCl3을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 진공 하에 30분 동안 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이 갈색 고체를 MeOH (30 mL) 중에 현탁시키고, 무수 K2CO3 (1.704 g, 12.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 100 ml 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-28H (1.02 g, 3.73 mmol, 60.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 방법 J, RT = 0.96분, MS (ESI) m/z: 273.0 및 275.0 (M+H)+.
중간체 I-28:
교반용 막대를 충전한 마이크로웨이브 바이알에 중간체 I-28H (330 mg, 1.207 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (460 mg, 1.810 mmol), 아세트산칼륨 (296 mg, 3.02 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL)과 혼합하였다. N2로 10분 동안 버블링하여 탈기한 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (49.3 mg, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 40 mL 및 물 30 mL를 첨가하여 희석하였다. 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40g 실리카 겔 칼럼, 10분 동안 0-100% EtOAc/헥산 구배, 10분 동안 100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 I-28을 황색 고체 (293 mg, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.45 (s, 12H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.09분, MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H-82)+.
중간체 I-29
7-클로로-2-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00116
중간체 I-29A: tert-부틸 (2-브로모-4-클로로-6-니트로페닐)(3-메톡시-2-옥소프로필)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00117
0℃에서 DMF (20 mL) 중 중간체 I-28C (2.0 g, 5.69 mmol))에 탄산세슘 (3.24 g, 9.96 mmol)을 첨가하였다. 갈색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 DMF (5.0 mL) 중 중간체 I-2B (1.140 g, 6.83 mmol)를 첨가하였다. 갈색 용액은 황색으로 변화하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (80g 실리카 겔 칼럼, 0%에서 60% EtOAc/헥산, 18분에 걸침)에 의해 정제하여 중간체 I-29A (2.01 g, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.95-7.80 (m, 2H), 4.65 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.20분, MS (ESI) m/z: 383.0 (M+H-54)+.
중간체 I-29B: 5-브로모-7-클로로-2-(메톡시메틸)퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00118
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 중간체 I-29A (2.0 g, 4.57 mmol)에 1,4-디옥산 중 HCl (11.42 mL, 45.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 1회 체이싱하여 탈보호된 중간체를 황색 오일로서 수득하였다. 탈보호된 중간체를 THF (40 mL) 중에 용해시켰다. 진한 HCl (수성) (1.142 mL, 13.71 mmol)을 첨가하고, 이어서 SnCl2 (3.47 g, 18.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 오일 조 중에서 40℃에서 4.0시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)/물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 15분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 습윤 셀라이트의 패드로 여과에 의해 제거하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 40% EtOAc, 20분에 걸침, 80 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하여 중간체 I-29B를 갈색 고체 (0.48 g, 36.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); LC-MS: 방법 J, RT = 1.20분, MS (ESI) m/z: 287.1, 289.0 (M+H)+.
중간체 I-29:
교반용 막대를 충전한 마이크로웨이브 바이알에, 중간체 I-29B (475 mg, 1.652 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (629 mg, 2.478 mmol) 및 아세트산칼륨 (405 mg, 4.13 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중에서 혼합하였다. N2로 10분 동안 버블링하여 탈기한 후, Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (67.5 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브로 120℃에서 60분 동안 조사하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24g 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-29 (432 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.24 (s, 12H); LC-MS: 방법 J, RT = 1.20분, MS (ESI) m/z: 253.0 (M+H-82)+.
중간체 I-30 내지 중간체 I-34를 중간체 I-29에 기재된 일반적 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112019015182652-pct00119
* 보론산의 (M+H)+
중간체 I-35
(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)보론산
Figure 112019015182652-pct00120
중간체 I-35A: 4-브로모-2-클로로-6-니트로아닐린
Figure 112019015182652-pct00121
DMF (100 mL) 중 4-브로모-2-니트로아닐린 (10.82 g, 49.9 mmol) 및 NCS (8.32 g, 62.3 mmol)의 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 빙수에 부었다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (11.54 g, 45.9 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (br s, 2H).
중간체 I-35B: tert-부틸 N-(4-브로모-2-클로로-6-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시) 카르보닐]카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00122
중간체 I-35B (11.75g, 87%)을 중간체 I-35A (7.52 g, 29.9 mmol)로부터 중간체 I-28B와 동일한 절차를 통해 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H).
중간체 I-35C: tert-부틸 (4-브로모-2-클로로-6-니트로페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00123
중간체 I-35C (5.2 g, 14.8 mmol, 98%)을 중간체 I-35B (6.8 g, 15.0 mmol)로부터 중간체 I-28C와 동일한 절차를 통해 갈색 왁스상 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H).
중간체 I-35D: 메틸 2-((4-브로모-2-클로로-6-니트로페닐)(tert-부톡시카르보닐) 아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00124
중간체 I-35D (5.4 g, 12.8 mmol, 87%)을 중간체 I-35C (5.2 g, 14.8 mmol)로부터 중간체 I-28D와 동일한 절차를 통해 황색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 4.49 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 323.0 및 325.0 (M+H-100)+.
중간체 I-35E: 메틸 2-((4-브로모-2-클로로-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00125
중간체 I-35E (4.15 g, 12.8 mmol, 100%)을 중간체 I-35D (5.44 g, 12.8 mmol)로부터 중간체 I-28E와 동일한 절차를 통해 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.0분, MS (ESI) m/z: 323.1 및 325.0 (M+H)+.
중간체 I-35F: 7-브로모-5-클로로-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00126
중간체 I-35F (3.02 g, 11.55 mmol, 73%)을 중간체 I-35E (5.1 g, 15.8 mmol)로부터 중간체 I-28F와 동일한 절차를 통해 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (d, J=1.8 Hz, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.84분, MS (ESI) m/z: 261.0 및 263.0 (M+H)+.
중간체 I-35G: 7-브로모-5-클로로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00127
중간체 I-35G (3.40 g, 13.10 mmol, 70%)을 중간체 I-35F (4.85 g, 18.5 mmol)로부터 중간체 I-28G와 동일한 절차를 통해 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 259.1 및 261.1 (M+H)+.
중간체 I-35H: 7-브로모-5-클로로-2-메톡시퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00128
중간체 I-35H (2.13 g, 7.79 mmol, 86%)을 중간체 I-35G (2.34 g, 9.02 mmol)로부터 중간체 I-28H와 동일한 절차를 통해 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 273.1 및 275.1 (M+H)+.
중간체 I-35I: 5-클로로-2-메톡시-7-비닐퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00129
교반용 막대를 충전한 바이알에 중간체 I-35H (0.7 g, 2.56 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (0.377 g, 2.82 mmol), 탄산세슘 (1.668 g, 5.12 mmol), (s)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (0.159 g, 0.256 mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (0.029 g, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 진공 후, N2로 3회 재충전하고, DMF (10 mL)를 첨가하고, N2을 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 10분 동안 실온에서 교반하고 이어서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 60 mL로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12분에 걸쳐 0-50% EtOAc/헥산, 6분에 걸쳐 50-100% EtOAc/헥산, 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (470 mg, 2.130 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 221.1.
중간체 I-35J: 8-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00130
교반용 막대를 충전한 둥근 바닥 플라스크에, 중간체 I-35I (470 mg, 2.130 mmol)를 THF (20 mL)/물 (6 mL) 중에 용해시키고, 과아이오딘산나트륨 (1367 mg, 6.39 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.271 mL, 0.043 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 40 mL 및 물 20 mL를 첨가하여 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 Na2S2O3 (3x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축시켜 표제 화합물 (457 mg, 2.053 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.88분, MS (ESI) m/z: 223.2.
중간체 I-35K: (8-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00131
교반용 막대를 충전한 둥근 바닥 플라스크에, 중간체 I-35J (421 mg, 1.89 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (882 mg, 4.16 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 30 mL 및 물 20 mL 중에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 표제 화합물 (0.415 g, 1.847 mmol, 98% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 225.2.
중간체 I-35:
마이크로웨이브 튜브에 Pd2(dba)3 (48.9 mg, 0.053 mmol), X-Phos (102 mg, 0.214 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (814 mg, 3.21 mmol), 및 아세트산칼륨 (315 mg, 3.21 mmol)을 충전하였다. 튜브를 마개를 막은 다음 배기시키고 아르곤으로 3회 재충전하였다. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 I-35K (240 mg, 1.068 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 이어서 N2로 10분 동안 반응 혼합물을 플러싱하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40g 실리카 겔, 0-100% EtOAc에 이어서 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 중간체 I-35 (121 mg, 0.517 mmol, 48.4% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 235.2.
중간체 I-36
2-메톡시-6,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00132
중간체 I-36A: 2-브로모-3,4-디메틸-6-니트로아닐린
Figure 112019015182652-pct00133
상업적으로 입수가능한 4,5-디메틸-2-니트로아닐린 (5.76 g, 34.7mmol)으로부터 중간체 I-36A를 중간체 I-28A와 동일한 절차를 통해 황색 고체 (7.78 g,, 31.7 g, 114%)로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 245.1 및 247.0 (M+H)+.
중간체 I-36B: t-부틸 N-(2-브로모-3,4-디메틸-6-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00134
중간체 I-36B (9.2 g, 19.2 mmol, 65.1%)을 중간체 I-36A (7.78 g, 20.66 mmol)로부터 중간체 I-28B와 동일한 절차를 통해 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (s, 18H); LC-MS: 방법 J, RT = 1.03분, MS (ESI) m/z: 445.1 및 447.0 (M+H)+.
중간체 I-36C: tert-부틸 (2-브로모-3,4-디메틸-6-니트로페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00135
중간체 I-36C (6.6 g, 19.1 mmol, 93%)를 중간체 I-36B (9.2 g, 1.30 mmol)로부터 중간체 I-28C와 동일한 절차를 통해 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.50-1.22 (m, 9H); LC-MS: 방법 J, RT = 0.88분, MS (ESI) m/z: 245.0 및 247.0 (M+H-100)+.
중간체 I-36D: 메틸 2-((2-브로모-3,4-디메틸-6-니트로페닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00136
중간체 I-36D (3.21 g, 7.69 mmol, 87%)을 중간체 I-36C (3.05 g, 8.84 mmol)로부터 중간체 I-28D와 동일한 절차를 통해 오렌지색 오일로서 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.27분, MS (ESI) m/z: 317.0 및 319.1 (M+H-100)+.
중간체 I-36E: 메틸 2-((2-브로모-3,4-디메틸-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00137
중간체 I-36E (2.43 g, 7.67 mmol, 100%)을 중간체 I-36D (3.2 g, 7.67 mmol)로부터 중간체 I-28E와 동일한 절차를 통해 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 317.0 및 319.0 (M+H)+.
중간체 I-36F: 5-브로모-6,7-디메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00138
중간체 I-36F (1.69 g, 6.62 mmol, 86%)을 중간체 I-36E (2.43 g, 7.67 mmol)로부터 중간체 I-28F와 동일한 절차를 통해 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 255.1 및 257.0 (M+H)+.
중간체 I-36G: 5-브로모-6,7-디메틸퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00139
중간체 I-36G (1.12 g, 4.43 mmol, 86%)을 중간체 I-36F (1.26 g, 4.94 mmol)로부터 중간체 I-28G와 동일한 절차를 통해 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.03분, MS (ESI) m/z: 253.0 및 255.1 (M+H)+.
중간체 I-36H: 5-브로모-2-메톡시-6,7-디메틸퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00140
중간체 I-36H (0.79 g, 2.97 mmol, 67.2%)을 중간체 I-36G (1.12 g, 4.43 mmol)로부터 중간체 I-28H와 동일한 절차를 통해 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.19분, MS (ESI) m/z: 267.0 및 268.8 (M+H)+.
중간체 I-36
중간체 I-36 (0.50 g, 2.14 mmol, 72.5%)을 중간체 I-36H (0.79 g, 2.96 mmol)로부터 중간체 I-28I와 동일한 절차를 통해 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 0.96분, MS (ESI) m/z: 232.9 (M+H-82)+.
중간체 I-37
2 (5-플루오로-3-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-6-일) 메탄올
Figure 112019015182652-pct00141
중간체 I-37A: 4-브로모-6-클로로-3-플루오로-2-니트로아닐린
Figure 112019015182652-pct00142
DMF 중 4-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐린 (1.0 g, 4.26 mmol), NCS (0.710 g, 5.32 mmol)의 혼합물 (10 mL)을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 40 mL 및 물 30 mL로 희석하였다. 진탕 및 분리 후, 수성 층을 DCM (20 mL x2)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하고, 고진공 펌프 상에서 건조하고, 농축시켜 4-브로모-6-클로로-3-플루오로-2-니트로아닐린 (1.22 g, 4.53 mmol, 106% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -109.56 (s, 1F).
중간체 I-37B: t-부틸 N-(4-브로모-6-클로로-3-플루오로-2-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00143
중간체 I-37A (1.22 g, 4.53 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.976 g, 9.06 mmol)와 실온에서 혼합하고, DMAP (0.055 g, 0.453 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 정제를 위해 플래쉬 크로마토그래피 정제 (40g 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.141 g, 2.429 mmol, 53.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 18H);19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -114.28 (s, 1F).
중간체 I-37C: tert-부틸 (4-브로모-6-클로로-3-플루오로-2-니트로페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00144
중간체 I-37C (0.85 g, 2.3 mmol, 95%)을 중간체 I-37B (9.2 g, 1.30 mmol)로부터 중간체 I-28C와 동일한 절차를 통해 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -112.58 (br s, 1F).
중간체 I-37D: 메틸 2-((4-브로모-6-클로로-3-플루오로-2-니트로페닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00145
중간체 I-37D (0.68 g, 1.55 mmol, 68%)을 중간체 I-37C (0.85 g, 2.30 mmol)로부터 중간체 I-28D와 동일한 절차를 통해 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -114.08 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.05분, MS (ESI) m/z: 341.1 및 343.0 (M+H-100)+.
중간체 I-37E: 메틸 2-((4-브로모-6-클로로-3-플루오로-2-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure 112019015182652-pct00146
중간체 I-37E (0.53 g, 1.55 mmol, 100%)을 중간체 I-37D (0.68 g, 1.55 mmol)로부터 중간체 I-28E와 동일한 절차를 통해 갈색 오일로서 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.01분, MS (ESI) m/z: 341.1 및 343.0 (M+H)+.
중간체 I-37F: 7-브로모-5-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00147
중간체 I-37F (0.34 g, 1.22 mmol, 79%)을 중간체 I-37E (0.53 g, 1.55 mmol)로부터 중간체 I-28F와 동일한 절차를 통해 황색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤) δ 9.51 (br s, 1H), 7.17 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, 아세톤) δ 47.90 (br s, 1F); LC-MS: 방법 I, RT = 1.17분, MS (ESI) m/z: 279.0 및 281.1 (M+H)+.
중간체 I-37G: 7-브로모-5-클로로-8-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112019015182652-pct00148
중간체 I-37G (0.31 g, 1.10 mmol, 90%)을 중간체 I-37F (0.34 g, 1.22 mmol)로부터 중간체 I-28G와 동일한 절차를 통해 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 0.77분, MS (ESI) m/z: 277.0 및 279.0 (M+H)+.
중간체 I-37H: 7-브로모-5-클로로-8-플루오로-2-메톡시퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00149
중간체 I-37G (306 mg, 1.103 mmol)를 POCl3 (3 mL, 32.2 mmol)으로 처리하고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류 POCl3을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 HVAC으로 1시간 동안 건조시켰다. 이어서, 이를 무수 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (517 mg, 3.74 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 MeOH을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 EtOAc 30 mL 및 H2O 15 mL 중에 용해시켰다. 분리한 후, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼 (40g 실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 황색 고체로서 중간체 I-37H (85 mg, 0.292 mmol, 26.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -119.01 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.05분, MS (ESI) m/z: 291.0 및 293.1 (M+H)+.
중간체 I-37I: 5-클로로-8-플루오로-2-메톡시-7-비닐퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00150
교반용 막대를 충전한 바이알에 중간체 I-37H (83 mg, 0.285 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (36.2 mg, 0.270 mmol), 탄산세슘 (186 mg, 0.569 mmol), (s)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (35.5 mg, 0.057 mmol) 및 Pd(OAc)2 (6.39 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 진공 후, N2로 3회 재충전하고, DMF (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 20 mL를 첨가하여 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (24g 실리카 겔 칼럼, 10분 중 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 중간체 I-37I (43 mg, 0.180 mmol, 63.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS: 방법 H, RT = 1.05분, MS (ESI) m/z: 239.0 (M+H)+.
중간체 I-37J: 8-클로로-5-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-6-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00151
중간체 I-37I (43 mg, 0.180 mmol)를 THF (3 mL))/ 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. 과아이오딘산나트륨 (116 mg, 0.541 mmol)에 이어서 사산화오스뮴 (0.023 mL, 3.60 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 30 mL 및 물 20 mL를 첨가하여 희석하였다. 분리한 후, 유기 상을 포화 수성 Na2S2O3 3회, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 회전 증발기 상에서 농축시켜 담황색 고체로서 중간체 I-37J (32 mg, 0.133 mmol, 73.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: 241.0 (M+H)+.
중간체 I-37K: (8-클로로-5-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00152
중간체 I-37J (32 mg, 0.133 mmol)를 톨루엔 (1 mL) 중에 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (62.0 mg, 0.293 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 20 mL 및 물 10 mL 중에 용해시켰다. 분리한 후, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상으로 통과시키고, 회전 증발기 상에서 농축하여 중간체 I-37K (26 mg, 0.107 mmol, 81% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 243.0 (M+H)+.
중간체 I-37:
In 마이크로웨이브 튜브에 Pd2(dba)3 (4.91 mg, 5.36 μmol), XPhos (10.22 mg, 0.021 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (82 mg, 0.321 mmol) 및 아세트산칼륨 (31.5 mg, 0.321 mmol)을 충전하였다. 마이크로웨이브 튜브를 캡핑하고, 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다 (이 순서는 2회 수행하였음). 1,4-디옥산 (1 ml) 중 중간체 I-37J (26 mg, 0.107 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고 이어서 N2로 반응 혼합물을 10분 동안 플러싱하였다. 마이크로웨이브 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 제거하였다. 중간체 I-37을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 0.65분, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+.
중간체 I-38
3-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure 112019015182652-pct00153
중간체 I-38A: 8-브로모-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure 112019015182652-pct00154
중간체 1-38A를 중간체 I-28에 기재된 경로를 통해 4-아미노-3-니트로벤조니트릴로부터 합성하였다. LC-MS: 방법 I, RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 252.0 및 253.9 (M+H)+.
중간체 I-38B: 8-브로모-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure 112019015182652-pct00155
교반용 막대를 충전한 둥근 바닥 플라스크에, 중간체 I-38A (394 mg, 1.563 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 현탁시키고, 이산화망가니즈 (1359 mg, 15.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 잔류해있음을 나타냈다. 추가로 10 당량의 이산화망가니즈 (1359 mg, 15.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 고체를 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, HVAC 상에서 건조시켜 표제 화합물 (100 mg, 0.400 mmol, 25.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.42분, MS (ESI) m/z: 248.0 및 250.0 (M+H)+.
중간체 I-38:
중간체 I-38을 중간체 I-28에 기재된 경로를 통해 중간체 I-38B로부터 2단계로 합성하였다. LC-MS: 방법 A, RT = 0.97분, MS (ESI) m/z: 보론산의 230.1 (M+H)+.
중간체 I-39
4-브로모-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-2-아민
Figure 112019015182652-pct00156
중간체 I-39A: 7-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민
Figure 112019015182652-pct00157
6-브로모-7-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (0.9 g, 3.46 mmol)을 MeOH (23.6 mL) 및 THF (2.96 mL) 중에 용해시켰다. 염화암모늄 (3.70 g, 69.2 mmol) 및 아연 분진 (2.26 g, 34.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/포화 Na2CO3 중에 재용해시키고, 15분 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하여 침전물을 제거하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-39A (594 mg, 2.58 mmol, 75%를 오렌지색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.66분, MS (ESI) m/z: 230/232 (M+H)+
중간체 I-39:
중간체 I-39A (0.594 g, 2.58 mmol)를 MeCN (12.9 mL) 중에 용해시켰다. 티오시안산암모늄 (0.295 g, 3.87 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (1.01 g, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-39 (195 mg, 0.679 mmol, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 287/289 (M+H)+
중간체 I-40
1-(2-브로모-6,7-디히드록시벤조[d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-온
Figure 112019015182652-pct00158
중간체 I-40A: 메틸 2-아미노-6,7-디메톡시벤조[d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112019015182652-pct00159
메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트 (5 g, 23.7 mmol)를 MeCN (47.3 mL) 중에 용해시켰다. 티오시안산암모늄 (2.70 g, 35.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (9.23 g, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 4일 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 고체 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 중간체 I-40A (4.59 g, 17.1 mmol, 72%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.57 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.66분, MS (ESI) m/z: 269.0 (M+H)+
중간체 I-40B: 메틸 2-클로로-6,7-디메톡시벤조[d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112019015182652-pct00160
염화구리(II) (3.22 g, 24 mmol) 및 t-부틸 니트라이트 (3.05 mL, 25.7 mmol)를 MeCN (68.4 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 중간체 I-40A (4.59 g, 17.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 120 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 32분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-40B (2.88 g, 10 mmol, 58%)을 담분홍색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.99분, MS (ESI) m/z: 288.1 (M+H)+
중간체 I-40C: (2-클로로-6,7-디메톡시벤조[d]티아졸-4-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00161
중간체 I-40B (2.88 g, 10.01 mmol)를 톨루엔 (66.7 mL) 및 THF (33.4 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. DIBAL-H (톨루엔 중 1 M, 22 mL, 22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 로쉘 염으로 켄칭하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-40C (2.5 g, 9.63 mmol, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.16 (s, 1H), 5.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: 260.0 (M+H)+
중간체 I-40D: 2-클로로-6,7-디메톡시벤조[d]티아졸-4-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00162
중간체 I-40C (2.5 g, 9.63 mmol)를 CHCl3 (64.2 mL) 중에 용해시켰다. 이산화망가니즈 (5.02 g, 57.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-40D (2.28 g, 8.84 mmol, 92%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.99분, MS (ESI) m/z: 257.9 (M+H)+
중간체 I-40E: 1-(2-클로로-6,7-디메톡시벤조[d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00163
중간체 I-40D (0.5 g, 1.940 mmol)를 THF (9.70 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 1 M, 5.82 mL, 5.82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하였다. 단리물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 40% EtOAc의 19분 구배)로 다시 정제하여 중간체 I-40E (263 mg, 0.836 mmol, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.07 (s, 1H), 4.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.13분, MS (ESI) m/z: 316.0 (M+H)+
중간체 I-40F: 1-(2-클로로-6,7-디메톡시벤조[d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-온
Figure 112019015182652-pct00164
중간체 I-40E (240 mg, 0.76 mmol)를 톨루엔 (7.6 mL) 중에 용해시켰다. 이산화망가니즈 (396 mg, 4.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 밤새 가열한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-40F (216 mg, 0.687 mmol, 90%)을 투명한 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.21분, MS (ESI) m/z: 314.0 (M+H)+
중간체 I-40:
중간체 I-40F (215 mg, 0.685 mmol) 및 삼브로민화붕소 (THF 중 1 M, 2.06 mL, 2.06 mmol)을 DCM (6.85 mL) 중에 용해시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-40 (225 mg, 0.683 mmol, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.92 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 330/332 (M+H)+.
중간체 I-41
6-클로로-3-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00165
중간체 I-41A: 8-브로모-6-클로로-3-메톡시퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00166
중간체 I-43 (2 g, 6.78 mmol), 탄산칼륨 (2.81 g, 20.3 mmol), 및 메틸 아이오다이드 (0.848 mL, 13.6 mmol)를 아세톤 (67.8 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 50℃로 가열하였다. 밤새 가열 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-41A (2.04 g, 7.48 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 272/274 (M+H)+
중간체 I-41:
중간체 I-41A (1 g, 3.67 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (1.86 g, 7.34 mmol), 아세트산칼륨 (0.900 g, 9.17 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.240 g, 0.294 mmol)을 HIVAC에 15분 동안 보관하고, 이어서 건조 1,4-디옥산 (18.4 mL) 중에 용해시키고 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc에 이어서 DCM 중 0에서 20% MeOH의 29분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-41 (368 mg, 1.15 mmol, 31.4%)을 갈색 고체로서 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.81분, MS (ESI) m/z: 237.9 (보론산 질량이 관찰됨, M+H)+.
중간체 I-42
(R)-(2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00167
중간체 287D (0.292 g, 1.133 mmol)를 THF (22.7 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 포스겐 용액 (톨루엔 중 15%, 8.64 mL, 11.33 mmol)을 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 HIVAC에 3시간 동안 보관하였다. 반응 혼합물을 THF (22.7 mL) 중에 용해시켰다. 2-메틸피리미딘-5-아민 (0.148 g, 1.36 mmol) 및 피리딘 (0.916 mL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-42 (260 mg, 0.66 mmol, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (br. s., 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 4.58-4.45 (m, 4H), 4.24 (dd, J=11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.97분, MS (ESI) m/z: 393.1 (M+H)+.
중간체 I-43
8-브로모-6-클로로퀴놀린-3-올, HCl
Figure 112019015182652-pct00168
중간체 I-43A: 3-(벤질옥시)-8-브로모-6-클로로퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00169
중간체 I-44 (5 g, 21.32 mmol), 2-(벤질옥시)아세트알데히드 (3.20 g, 21.3 mmol), 및 소듐 메톡시드 용액 (MeOH 중 0.5 M, 46.9 mL, 23.5 mmol)을 MeOH (42.6 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 가열하였다. 밤새 가열 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 진공 하에 부분적으로 농축하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 330 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 17% EtOAc의 30분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-43A (4.97 g, 14.3 mmol, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.46분, MS (ESI) m/z: 348/350 (M+H)+.
중간체 I-43:
중간체 I-43A (4.87 g, 14 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (14.5 g, 98 mmol)을 DCM (279 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이어서, 삼염화붕소 (헵탄 중 1 M, 36.3 mL, 36.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 헥산 및 1 N HCl로 희석하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 고체를 물 및 헥산으로 헹구면서 흡인 여과에 의해 수집하여 중간체 I-43을 회백색 고체로서 수득하였다 (3.39 g, 11.5 mmol, 82%): 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.92분, MS (ESI) m/z: 258/260 (M+H)+.
중간체 I-44
2-아미노-3-브로모-5-클로로벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00170
중간체 I-44A: 메틸 2-아미노-3-브로모-5-클로로벤조에이트
Figure 112019015182652-pct00171
메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트 (18.1 g, 97 mmol) 및 NBS (17.3 g, 97 mmol)를 AcOH (195 mL) 중에 용해시키고, 120℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 반응물을 격렬한 교반 하에 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-44A (25.7 g, 97 mmol, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.20분, MS (ESI) m/z: 264/266 (M+H)+.
중간체 I-44B: (2-아미노-3-브로모-5-클로로페닐)메탄올
Figure 112019015182652-pct00172
중간체 I-44A (25.7 g, 97 mmol)를 THF (324 mL) 중에 용해시켰다. 수소화붕소리튬 (4.23 g, 194 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 모든 수소화붕소리튬이 용해되지는 않았고, 따라서 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 켄칭 과정 속도를 증가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-44B (23.9 g, 101 mmol, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 2H), 4.68 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.63 (t, J=5.8 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.11분, MS (ESI) m/z: 236/238 (M+H)+.
중간체 I-44:
중간체 I-44B (23.9 g, 101 mmol)를 CHCl3 (674 mL) 중에 용해시켰다. 이산화망가니즈 (17.6 g, 202 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 2일 동안 가열 후, 추가의 이산화망가니즈 (17.6 g, 202 mmol)를 첨가하고, 가열을 계속하였다. 밤새 가열 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-44 (22 g, 94 mmol, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.79 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.27분, 화합물은 이온화하지 않았다.
중간체 I-45
(R)-(2-클로로-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00173
중간체 145D (0.2 g, 0.658 mmol)를 THF (13.15 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 포스겐 용액 (톨루엔 중 15%, 5.01 mL, 6.58 mmol)을 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 HIVAC에 3시간 동안 보관하였다. 반응 혼합물을 THF (13.2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 2-메틸피리미딘-5-아민 (0.086 g, 0.789 mmol) 및 피리딘 (0.532 mL, 6.58 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-45 (213 mg, 0.541 mmol, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (br. s., 2H), 7.57 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.57 (dd, J=12.1, 3.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=12.0, 6.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=15.7, 9.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.96분, MS (ESI) m/z: 395.0 (M+H)+.
중간체 I-46
3-메톡시-6-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00174
중간체 I-47 (183 mg, 0.726 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (369 mg, 1.45 mmol), 아세트산칼륨 (178 mg, 1.82 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (47.4 mg, 0.058 mmol)을 HIVAC에 15분 동안 저장하고 이어서 건조 1,4-디옥산 (7.26 mL) 중에 용해시키고 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc에 이어서 DCM 중 0에서 20% MeOH의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-46 (108 mg, 0.36 mmol, 50%)을 갈색 고체로서 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.80분, MS (ESI) m/z: 218.0 (보론산이 관찰됨, M+H)+.
중간체 I-47
8-브로모-3-메톡시-6-메틸퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00175
중간체 I-47A: 메틸 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조에이트
Figure 112019015182652-pct00176
2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조산 (3.8 g, 16.5 mmol)을 MeOH (33.0 mL) 중에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (3.62 mL, 49.6 mmol)를 조심스럽게 적가하고, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 8일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 1 N NaOH, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-47A (3.38 g, 13.9 mmol, 84%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.14 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.18분, MS (ESI) m/z: 244/246 (M+H)+.
중간체 I-47B: (2-아미노-3-브로모-5-메틸페닐)메탄올
Figure 112019015182652-pct00177
중간체 I-47A (3.38 g, 13.8 mmol)를 THF (46.2 mL) 중에 용해시켰다. 수소화붕소리튬 (0.603 g, 27.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 모든 수소화붕소리튬이 용해되지는 않았고, 따라서 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 켄칭 과정의 속도를 증가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-47B (2.85 g, 13.2 mmol, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.23 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.00분, MS (ESI) m/z: 216/218 (M+H)+.
중간체 I-47C: 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00178
중간체 I-47B (2.85 g, 13.2 mmol)를 CHCl3 (88 mL) 중에 용해시켰다. 이산화망가니즈 (6.88 g, 79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 밤새 가열 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-47C (2.72 g, 12.7 mmol, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.78 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.26분, MS (ESI) m/z: 214/216 (M+H)+.
중간체 I-47D: 3-(벤질옥시)-8-브로모-6-메틸퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00179
중간체 I-47C (2.72 g, 12.7 mmol), 2-(벤질옥시)아세트알데히드 (1.91 g, 12.7 mmol), 및 소듐 메톡시드 (MeOH 중 0.5 M, 28.0 mL, 13.98 mmol)을 MeOH (50.8 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 가열하였다. 밤새 가열 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 부분적으로 진공 하에 농축하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 220 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 40% EtOAc의 41분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-47D (1.86 g, 5.67 mmol, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 328/330 (M+H)+.
중간체 I-47E: 8-브로모-6-메틸퀴놀린-3-올
Figure 112019015182652-pct00180
중간체 I-47D (1.86 g, 5.67 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (5.88 g, 39.7 mmol)을 DCM (113 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 삼염화붕소 (헵탄 중 1 M, 14.7 mL, 14.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 헥산 및 1 N HCl로 희석하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 수성 층은 LCMS에 따르면 여전히 생성물을 함유하였다. 수성 층을 NaOH로 대략 pH 7까지 중화시키고, 충분한 양의 침전물이 형성되었다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하여 중간체 I-47E (829 mg, 3.48 mmol, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.82분, MS (ESI) m/z: 238/240 (M+H)+.
중간체 I-47:
중간체 I-47E (200 mg, 0.728 mmol), K2CO3 (302 mg, 2.18 mmol), 및 메틸 아이오다이드 (91 μl, 1.46 mmol)를 아세톤 (7.29 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 50℃로 가열하였다. 밤새 가열 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-47 (207 mg, 0.82 mmol, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.06분, MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+.
중간체 I-48
6-클로로-3-에톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00181
중간체 I-48A: 8-브로모-6-클로로-3-에톡시퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00182
중간체 I-43 (300 mg, 1.02 mmol), K2CO3 (422 mg, 3.05 mmol), 및 아이오도에탄 (163 μL, 2.03 mmol)을 아세톤 (10 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 50℃로 가열하였다. 밤새 가열 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-48A (319 mg, 1.11 mmol, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.17 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 286/288 (M+H)+.
중간체 I-48:
중간체 I-48A (319 mg, 1.11 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (565 mg, 2.23 mmol), 아세트산칼륨 (273 mg, 2.78 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (72.7 mg, 0.089 mmol)을 HIVAC에 15분 동안 저장하고 이어서 건조 1,4-디옥산 (5.67 mL) 중에 용해시키고 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc에 이어서 DCM 중 0에서 20% MeOH의 29분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-48 (114 mg, 0.343 mmol, 31%)을 갈색 고체로서 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.88분, MS (ESI) m/z: 251.9 (보론산 질량이 관찰됨, M+H)+.
중간체 I-49
6-클로로-3-(디플루오로메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00183
중간체 I-49A: 8-브로모-6-클로로-3-(디플루오로메톡시)퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00184
중간체 I-43 (0.5 g, 1.7 mmol) 및 K2CO3 (1.17 g, 8.48 mmol)을 DMF (17 mL) 중에 현탁시키고, 100℃로 가열하였다. 이어서, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (1.03 g, 6.78 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 50% EtOAc의 17분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-49A (342 mg, 1.11 mmol, 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88-6.49 (m, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.09분, MS (ESI) m/z: 308/310 (M+H)+.
중간체 I-49:
중간체 I-49A (340 mg, 1.1 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (560 mg, 2.2 mmol), 아세트산칼륨 (270 mg, 2.76 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (72.0 mg, 0.088 mmol)을 HIVAC에 15분 동안 저장하고 이어서 건조 1,4-디옥산 (5.51 mL) 중에 용해시키고 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 100% EtOAc에 이어서 DCM 중 0에서 20% MeOH의 29분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-49 (175 mg, 0.492 mmol, 45%)을 갈색 고체로서 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.93분, MS (ESI) m/z: 274.1 (보론산 질량이 관찰됨, M+H)+.
중간체 I-50
6-(디플루오로메틸)-3-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00185
중간체 I-50A: 8-브로모-3-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00186
중간체 I-47 (152 mg, 0.602 mmol) 및 이산화셀레늄 (401 mg, 3.61 mmol)을 1,4-디옥산 (3.01 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브에서 180℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 고체를 DCM 중에 현탁시키고, 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 제거하여 중간체 I-50A (170 mg, 0.639 mmol, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.15 (s, 1H), 8.93 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.89분, MS (ESI) m/z: 266/268 (M+H)+.
중간체 I-50B: 8-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00187
중간체 I-50A (50 mg, 0.188 mmol) 및 데옥소플루오르 (104 μl, 0.564 mmol)를 DCM (940 μL) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 희석한 다음, DCM으로 3회를 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 17분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-50B (37 mg, 0.129 mmol, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.96-6.64 (t, J=56 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.98분, MS (ESI) m/z: 288/290 (M+H)+.
중간체 I-50:
중간체 I-50B (37 mg, 0.128 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (65.2 mg, 0.257 mmol), 아세트산칼륨 (31.5 mg, 0.321 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.39 mg, 10.3 μmol)을 HIVAC에 15분 동안 저장하고 이어서 건조 1,4-디옥산 (642 μL) 중에 용해시키고, 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-50을 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.80분, MS (ESI) m/z: 254.1 (보론산 질량이 관찰됨, M+H)+.
중간체 I-51
6-(플루오로메틸)-3-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00188
중간체 I-51A: (8-브로모-3-메톡시퀴놀린-6-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00189
중간체 I-50A (50 mg, 0.188 mmol)를 MeOH (1.88 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨 (14.2 mg, 0.376 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-51A (38.6 mg, 0.144 mmol, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.89 (t, J=5.6 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.73분, MS (ESI) m/z: 268/270 (M+H)+.
중간체 I-51B: 8-브로모-6-(플루오로메틸)-3-메톡시퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00190
중간체 I-51A (38 mg, 0.142 mmol) 및 데옥소플루오르 (78 μL, 0.425 mmol)를 DCM (709 μL) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 희석한 다음, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 17분 구배)에 의해 정제하여 중간체 I-51B (29 mg, 0.109 mmol, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.62-5.48 (t, J=48 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 270/272 (M+H)+.
중간체 I-51:
중간체 I-51B (29 mg, 0.107 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (54.5 mg, 0.215 mmol), 아세트산칼륨 (26.3 mg, 0.268 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.01 mg, 8.59 μmol)을 HIVAC에 15분 동안 보관하고 이어서 건조 1,4-디옥산 (537 μL) 중에 용해시키고 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-51을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.68분, MS (ESI) m/z: 236.1 (보론산 질량이 관찰됨, M+H)+.
중간체 I-52
6-플루오로-3-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00191
중간체 I-52A: (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올
Figure 112019015182652-pct00192
메틸 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조에이트 (0.910 g, 3.67 mmol)를 THF (12.23 ml) 중에 용해시켰다. LiBH4 (0.160 g, 7.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-52A (0.799 g, 3.63 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.20 (dd, J=7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.89-1.69 (m, 1H). LC-MS: 방법 H, RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 219.9 (M+H)+.
중간체 I-52B: 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00193
중간체 I-52A (0.799 g, 3.63 mmol)를 CHCl3 (24.21 ml) 중에 용해시켰다. 이산화망가니즈 (1.263 g, 14.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-52B (0.750 g, 3.44 mmol, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.80 (s, 1H), 7.48 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 2H).
중간체 I-52C: 3-(벤질옥시)-8-브로모-6-플루오로퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00194
중간체 I-52B (0.800 g, 3.67 mmol), 2-(벤질옥시)아세트알데히드 (0.551 g, 3.67 mmol), 및 소듐 메톡시드 (8.07 ml, 4.04 mmol)를 MeOH (7.34 ml) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 진공 하에 부분적으로 농축하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 80 g 칼럼을 사용하여 헥산 중 EtOAc 0-60% 구배로 용리시키면서 이스코 상에서 정제하여 중간체 I-52C (0.363 g, 1.093 mmol, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.38분, MS (ESI) m/z: 331.9 (M+H)+.
중간체 I-52D: 8-브로모-6-플루오로퀴놀린-3-올
Figure 112019015182652-pct00195
중간체 I-52C (0.363 g, 1.093 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (1.134 g, 7.65 mmol)을 DCM (21.86 ml) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 삼염화붕소 (헵탄 중 1 M) (2.84 ml, 2.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 헥산 및 1 N HCl로 희석하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하여 중간체 I-52D (0.176 g, 0.727 mmol, 66.5% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.12분, MS (ESI) m/z: 241.9 (M+H)+.
중간체 I-52E: 8-브로모-6-플루오로-3-메톡시퀴놀린
Figure 112019015182652-pct00196
중간체 I-52D (0.095 g, 0.341 mmol), K2CO3 (0.141 g, 1.023 mmol), 및 메틸 아이오다이드 (0.043 ml, 0.682 mmol)를 아세톤 (3.41 ml) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-52E (0.060 g, 0.234 mmol, 68.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (dd, J=2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.31분, MS (ESI) m/z: 255.8 (M+H)+.
중간체 I-52:
중간체 I-52E (0.087 g, 0.340 mmol), Bispin (0.173 g, 0.679 mmol), 아세트산칼륨 (0.083 g, 0.849 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.022 g, 0.027 mmol)을 HIVAC에 15분 동안 저장하고 이어서 1,4-디옥산 (3 ml) 중에 용해시키고 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 I-52 (0.103 g, 0.170 mmol, 50%)을 수득하였다. 이 물질을 DMF 중에 용해시켜 mL당 10 mg의 원액을 제조하고, 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.10분, MS (ESI) m/z: 221.9 (M+H)+. LC/MS의 보론산의 질량 참조.
중간체 I-53
(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)보론산
Figure 112019015182652-pct00197
디옥산 (60 mL) 중 중간체 I-1G (3.85 g, 13.32 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.07 g, 19.98 mmol), 아세트산칼륨 (3.27 g, 33.3 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.435 g, 0.533 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 10분 동안 탈기하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 90℃에서 밤새 가열하고, 이 시점에서 HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 1주 동안 실온에서 정치 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 100% EtOAc (1% MeOH을 함유), 20분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 조 생성물 2.5 g을 수득하였다. 조 생성물을 아세토니트릴로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 중간체 I-53 1.0 g을 수득하였다. 여과물을 농축하고 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 30-100% B 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 추가로 정제하였다. 목적 분획을 스피드백에 밤새 두어 용매를 제거하고, 동결건조시켜 추가의 중간체 I-53 1.0 g을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (t, JHF = 71.6 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 2.57 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.798분, MS (ESI) m/z: 255.00 (M+H)+.
중간체 I-54
2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피리미딘-5-아민
Figure 112019015182652-pct00198
중간체 I-54A: 3-히드록시프로판이미드아미드, HCl
Figure 112019015182652-pct00199
0℃에서 MeOH (5 mL, 124 mmol)/톨루엔의 혼합물 (30.1 mL)에 아세틸 클로라이드 (3.00 mL, 42.2 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분에 이어서 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 5 mL 중에 용해시킨 3-히드록시프로판니트릴 (1.5 g, 21.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH 중 7N 암모니아 (15.07 mL, 106 mmol)를 5분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 2:1 톨루엔/MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 정량적 수율로 중간체 I-54A를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H).
중간체 I-54B: 메틸 2-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112019015182652-pct00200
중간체 I-54A (8.9 g, 71.4 mmol)를 DMF (200 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 교반하면서, 소듐 (Z)-2-(디메톡시메틸)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (16.5 g, 83 mmol)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 및 가열 하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 10:1 DCM:MeOH 중에 현탁시키고, 실리카 겔/셀라이트의 패드를 통해 통과시키고, 이를 10:1 DCM/MeOH 혼합물 500 mL로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 I-54B (10.5 g, 57.6 mmol, 81% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 183.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 5H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H).
중간체 I-54C: 메틸 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112019015182652-pct00201
THF (80 mL) 중 중간체 I-54B (4 g, 21.96 mmol)의 용액에 DMAP (0.134 g, 1.098 mmol), TEA (7.65 mL, 54.9 mmol) 및 TBDPS-Cl (8.46 mL, 32.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에, 메탄올 5mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 이어서 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 120g 실리카 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르, 클로로포름 및 EtOAc을 사용하여 정제하였다. 먼저, 석유 에테르 중 0-100% 클로로포름의 용리액에 이어서 클로로포름 중 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 I-54C (7.5 g, 17.9 mmol, 82% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 421.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.16 (s, 2H), 7.73-7.28 (m, 10H), 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.30 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98-0.94 (m, 9H).
중간체 I-54D: 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112019015182652-pct00202
중간체 I-54C (2.14 g, 5.09 mmol)를 THF (60 mL) 중에 용해시켰다. 1M 수성 LiOH (15.26 mL, 15.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 대부분의 THF을 감압 하에 농축시키고, 반응 혼합물을 10% 시트르산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시킨 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 I-54D (2.07 g, 5.09 mmol, 100% 수율)를 투명한 유리로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 407.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 2H), 7.76-7.23 (m, 10H), 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H).
중간체 I-54:
중간체 I-54D (5.5 g, 13.53 mmol)를 THF (350 mL) 중에 용해시켰다. TEA (9.43 mL, 67.6 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 디페닐 포스포르아지데이트 (9.31 g, 33.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 응축기 하에 65℃로 22시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (175 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 15분 동안 교반하였다. 대부분의 THF을 감압 하에 증발시킨 다음, 혼합물을 물 및 소량의 염수로 희석하고, 총 ~500 mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 후, 330 g 칼럼에 충전하고, 이를 0-20% MeOH/DCM의 구배로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 I-54, (1.135 g, 3.01 mmol, 22% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 378.2. (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 5.76 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H).
중간체 I-55
6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘-3-아민
Figure 112019015182652-pct00203
중간체 I-55A: 2-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)에탄올
Figure 112019015182652-pct00204
에틸렌 글리콜 (0.883 mL, 15.84 mmol)을 0℃에서 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (253 mg, 6.33 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 다음에, DMF 1 mL 중에 용해시킨 2-플루오로-5-니트로피리딘 (450 mg, 3.17 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc (1x)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 10% 수성 LiCl (3x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 I-55A, (530 mg, 2.88 mmol, 91% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 185.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 2.32 (t, J=5.9 Hz, 1H).
중간체 I-55B: 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-니트로피리딘
Figure 112019015182652-pct00205
중간체 I-55A (530 mg, 2.88 mmol)를 TEA (0.521 mL, 3.74 mmol) 및 DMAP (70.3 mg, 0.576 mmol)와 함께 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시켰다. TBS-Cl (521 mg, 3.45 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 후, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하고, 이를 헥산 중 0-100% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 I-55B, (700 mg, 2.346 mmol, 82% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.25분, MS (ESI) m/z: 299.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.90 (dd, J=5.6, 4.5 Hz, 2H), 0.84-0.73 (m, 9H), 0.03--0.01 (m, 6H).
중간체 I-55:
중간체 I-55B (700 mg, 2.346 mmol)를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시켰다. Pd-C (125 mg, 0.117 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 배기시키고 1 atm의 수소로 3회 재충전하고, 1 atm의 수소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 I-55, (561 mg, 2.090 mmol, 89% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 289.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.01-6.86 (m, 1H), 6.58-6.47 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.37-3.11 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 10H), 0.00 (s, 6H).
중간체 I-56
6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-아민
Figure 112019015182652-pct00206
중간체 I-56A: 2,2-디플루오로-3-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00207
2,2-디플루오로프로판-1,3-디올 (394 mg, 3.52 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (77 mg, 1.934 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 1 mL 중에 용해시킨 2-플루오로-5-니트로피리딘 (250 mg, 1.758 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 LiCl (3x), 및 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2,2-디플루오로-3-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)프로판을 황색 오일로서 수득하였다. DCM (9 mL) 중 용해된 조 중간체에 TEA (1137 μl, 8.16 mmol) 및 DMAP (39.9 mg, 0.326 mmol)에 이어서 TBS-Cl (738 mg, 4.89 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH 5 mL를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 0-100% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 중간체 I-56A (204 mg, 0.586 mmol, 36% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (dd, J=2.9, 0.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=9.0, 0.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J=12.2 Hz, 2H), 0.81-0.78 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).
중간체 I-56:
중간체 I-56A (204 mg, 0.586 mmol)를 EtOAc (10 mL) 중에 용해시켰다. Pd-C (18.69 mg, 0.176 mmol)를 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 1 atm의 수소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 수소 하에 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 과량의 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 정량적 수율로 중간체 I-56을 녹색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 319. (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.60-7.54 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4.45 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=12.4 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
중간체 I-57
2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리미딘-5-아민
Figure 112019015182652-pct00208
중간체 I-57A: 2-((5-니트로피리미딘-2-일)옥시)에탄올
Figure 112019015182652-pct00209
2-클로로-5-니트로피리미딘 (1 g, 6.27 mmol)을 에틸렌 글리콜 (8 ml, 143 mmol)과 혼합하고, DIEA (3.28 ml, 18.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반한 다음, 빙수 30 mL에 부었다. EtOAc 40 mL를 혼합물에 첨가하고, 이어서 1N 수성 HCl 20 mL를 첨가하였다. EtOAc (30 mL x 3)를 사용하여 수성 층을 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 정량적 수율로 중간체 I-57A를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.33 (s, 2H), 4.73-4.51 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 2.41 (br. s., 1H).
중간체 I-57B: 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-니트로피리미딘
Figure 112019015182652-pct00210
중간체 I-57A (1.23 g, 6.64 mmol)를 DCM (20 ml) 중 tert-부틸클로로디메틸실란 (2.003 g, 13.29 mmol)과 혼합하였다. 이미다졸 (0.905 g, 13.29 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 소량의 DCM으로 세척하였다. 여과물을 실리카 겔 30 g과 혼합하고, 건조 증발시키고, 정제를 위해 콤비플래쉬 (80 g 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산) 상에 로딩하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 I-57B, (1.73 g, 5.78 mmol, 87% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 300.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.30 (2 H, s), 4.61 (2 H, dd, J=5.50, 4.62 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=5.61, 4.73 Hz), 0.88 (9 H, s), 0.09 (6 H, s).
중간체 I-57:
중간체 I-57B (1.73 g, 5.78 mmol)를 THF (40 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 습윤 Pd-C (0.307 g, 0.289 mmol)를 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 배기시키고 수소로 3회 재충전하고, 혼합물을 1 기압 H2 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드로 여과하였으며, 이를 소량의 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 I-57, (1.53 g, 5.68 mmol, 98% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.05 (2 H, s), 4.35 (2 H, t, J=5.50 Hz), 3.97 (2 H, t, J=5.61 Hz), 1.69 (2 H, d, J=5.06 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s).
중간체 I-58
(S)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)피리미딘-5-아민
Figure 112019015182652-pct00211
중간체 I-58A: (S)-에틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
Figure 112019015182652-pct00212
(S)-에틸 2-히드록시프로파노에이트 (1.50 g, 12.70 mmol), 이미다졸 (1.73 g, 2.2 당량) 및 TBS-Cl (3.83 g, 2.0 당량)을 DCM (0.1 M) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5 M 인산이칼륨 용액으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 I-58A (2.3 g, 9.90 mmol, 78% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.35-4.28 (m, 1H), 4.18 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
중간체 I-58B: (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00213
중간체 I-58A (2.2 g, 9.47 mmol)를 THF (100 ml) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 DIBAL-H (23.67 ml, 23.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 로쉘 염으로 켄칭하였다. 켄칭한 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 정량적 수율로 중간체 I-58B를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 3.87-3.77 (m, J=2.6 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
중간체 I-58C: (S)-5-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)피리미딘
Figure 112019015182652-pct00214
트리페닐포스핀 (2.88 g, 10.98 mmol)을 THF (143 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIAD (1.941 ml, 9.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 하였다. (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로판-1-올 (1.9 g, 9.98 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 5-브로모피리미딘-2-올 (1.5 g, 8.57 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 후, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하고, 이를 헥산 중 0-100% EtOAc의 30분 구배로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 I-58C (1.9 g, 5.47 mmol, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.52 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (d, J=8.1 Hz, 5H). LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 349.1 (M+H)+.
중간체 I-58D: (S)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-N-(디페닐메틸렌)피리미딘-5-아민
Figure 112019015182652-pct00215
중간체 I-58C (1.9 g, 5.47 mmol), Pd(OAc)2 (0.123 g, 0.547 mmol), BINAP (0.681 g, 1.094 mmol) 및 Cs2CO3 (2.139 g, 6.56 mmol)이 들은 바이알에 톨루엔 (10.94 ml)에 이어서 디페닐메탄이민 (1.010 ml, 6.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, Ar (3x)으로 재충전하고 이어서 반응 혼합물을 105℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M 수성 NaOH (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 I-58D (1.9 g, 78% 수율)를 수득하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (s, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.53-7.30 (m, 6H), 7.16-7.06 (m, 2H), 4.31-4.11 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (d, J=9.9 Hz, 6H).
중간체 I-58:
중간체 I-58D (1.9 g, 4.24 mmol)를 90:10:0.1 MeOH/물/TFA (14 ml) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 1.5 M 인산이칼륨 용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (3x). 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 중 0-15% MeOH의 30분 구배로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 중간체 I-58 (210 mg, 0.741 mmol, 17% 수율)을 수득하였다. LC-MS: RT = 1.01분, 방법 H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.16-3.83 (m, J=7.4, 5.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H).
중간체 I-59
(R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)피리미딘-5-아민
Figure 112019015182652-pct00216
이 중간체를 중간체 I-58에 대해 기재된 바와 같은 동일한 방식으로 (R)-에틸 2-히드록시프로파노에이트로부터 제조하였다. LC-MS: 방법 H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (s, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.29 (br. s., 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (d, J=6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+.
실시예 1
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00217
중간체 1A: [7-클로로-4-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)- 10,13-디옥사-3-티아-5- 아자트리시클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2(6),4,7- 테트라엔-11-일]메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00218
실온에서 THF (2.0 mL) 중 중간체 I-6 (77 mg, 0.179 mmol)의 용액에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.632 mL, 0.896 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 1A (87 mg)를 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
중간체 1B: (4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00219
DCM (1.5 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (78 mg, 0.626 mmol)의 용액에 DIEA (0.250 mL, 1.430 mmol)을 첨가하고 이어서 THF (2.0 mL) 중 중간체 1A (88 mg, 0.179 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 DMSO/MeOH의 8.0 mL 혼합물 (2:1) 중에 용해시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A; 10분 동안 80-100% B에 이어서 2분 동안 100%B; RT = 6.5분)을 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 스피드백에 밤새 두어 용매를 제거하고, 플라스크 (용매로서 EtOAc)로 옮기고, 농축하여 중간체 1B (70 mg, 0.115 mmol, 64.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.32 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.08 (br. s., 3H), 3.81 (br. s., 3H), 2.65 (br. s., 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.65분, MS (ESI) m/z: 580.1 및 582.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 1:
중간체 1B (70 mg, 0.121 mmol)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 멀티그램 II 정제용 SFC 칼럼: 키랄팩 AS-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 30% MeOH / 70% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 234 nm. 2종의 거울상이성질체에 상응하는 2개의 피크를 수득하였다. 빠른 용리 분획 (RT = 18.5분)을 합하고, 농축하고, 동결건조하여 실시예 1 (26 mg, 0.043 mmol, 35.3% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.80 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.35 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.18 (dd, J=11.9, 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); LC-MS: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.5분; 2 내지 98% B. RT = 1.27분, MS (ESI) m/z: 580.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 2
(S)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00220
실시예 2를 중간체 1B의 분리 중 제2 (느린 용리 분획, RT = 22.7분) 피크 (27.6 mg, 0.045 mmol, 37.5% 수율)로부터 수득하였다: 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.45 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.29 (dd, J=11.8, 7.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: BEH C18 2.1x50mm; A: 물 + 0.05% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 파장 220 nm; 유량 0.8 mL/분; 구배 시간 1.5분; 2에서 98% B. RT = 1.27분, MS (ESI) m/z: 580.1 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 12.36분, 95% 순도.
실시예 3
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-히드록시피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00221
중간체 3A: [4-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸- 10,13-디옥사-3-티아-5- 아자트리시클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2(6),4,7- 테트라엔-11-일]메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00222
실온에서 THF 중 중간체 I-7 (87 mg, 0.212 mmol)의 현탁액 (3.0 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.749 mL, 1.062 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.0시간 동안 교반 후에 탁한 혼합물은 서서히 투명한 용액으로 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 고진공 하에 완전히 제거하여 중간체 3A (90 mg)를 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
실시예 3:
DCM (0.8 mL) 중 4-아미노피리딘-2-올 (18.67 mg, 0.170 mmol)의 용액에 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 3A (20 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 70-100% B, 10분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 3 (12.0 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.61 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.75분, MS (ESI) m/z: 564.3 (M+H2O)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 4
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00223
중간체 4A: (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00224
DCM (2.0 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (101 mg, 0.816 mmol)의 용액에 DIEA (0.326 mL, 1.865 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (2.0 mL) 중 중간체 3A (110 mg, 0.233 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMSO/MeOH의 혼합물 (2:1, 10 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A; 10분 동안 80-100% B에 이어서 2분 동안 100%B; RT = 6.5분)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음 EtOAc로 플라스크애 옮겼다. 용매를 제거하여 중간체 4A (96 mg, 0.163 mmol, 69.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 560.2 (M+H)+.
실시예 4:
중간체 4A (90 mg, 0.161 mmol)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 멀티그램 II 정제용; 칼럼: 키랄팩 AS-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 40% MeOH / 60% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 100 bar, 35℃; 검출기 파장: 220 nm. 제1 피크 (빠른 용리 분획, RT = 10.7분)을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 실시예 4 (35 mg, 0.059 mmol, 36.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 560.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 5
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00225
중간체 5A: (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00226
DCM (0.5 mL) 중 피리딘-3-아민 (77 mg, 0.816 mmol)의 용액에 DIEA (0.326 mL, 1.865 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.5 mL) 중 중간체 3A (110 mg, 0.233 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMSO/MeOH의 혼합물 (2:1, 14 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A; 10분 동안 50-100% B에 이어서 2분 동안 100%B; RT = 3.8분)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음 EtOAc로 플라스크에 옮겼다. 용매를 제거하여 중간체 5A (65 mg, 0.117 mmol, 50.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.30 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.10분, MS (ESI) m/z:530.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 5:
중간체 5A (62 mg, 0.117 mmol)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 멀티그램 II 정제용; 칼럼: 키랄팩 AS-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 40% MeOH/60% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 100 bar, 35℃; 검출기 파장: 220 nm. 제1 피크 (빠른 용리 분획, RT = 9.2분)을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 실시예 5 (25 mg)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.18 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.46 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.26 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.99분, MS (ESI) m/z: 530.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 97%.
실시예 6
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일 카르보네이트
Figure 112019015182652-pct00227
DCM (0.8 mL) 중 피리딘-3-올 (13.70 mg, 0.144 mmol)의 용액에 DIEA (0.063 mL, 0.360 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 3A (17 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 D, 65-95% B, 15분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 6 (10.1 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.60 (dd, J=5.4, 2.3 Hz, 2H), 8.54 (dd, J=4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.54 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.67-4.55 (m, 3H), 4.32 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.31분, MS (ESI) m/z: 531.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 93%.
실시예 7
(R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00228
중간체 7A: 1-클로로-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-메톡시벤젠
Figure 112019015182652-pct00229
DMF 중 수소화나트륨 (60%) (0.371 g, 9.27 mmol)의 현탁액 (8.0 mL)에 실온에서 DMF (3.0 mL) 중 2-클로로-5-메톡시페놀 (0.98 g, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 수소 발생이 중지된 후 (60℃ 오일 조에서 20분), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (1.162 mL, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 4.0시간 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 7A (1.8 g, 6.55 mmol, 106% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.23 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 9H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 229.0 및 231.0 (M-OEt)+.
중간체 7B: 7-클로로-4-메톡시벤조푸란
Figure 112019015182652-pct00230
클로로벤젠 중 앰버리스트-15 (2.3 g, 6.37 mmol)의 혼합물 (100 mL)을 환류 하에 가열하여 (오일 조 온도 165℃) 물을 공비 증류에 의해 제거하였다. 플라스크에 잔류한 부피가 약 80 mL가 될 때까지 증류물을 제거하였다. 이 혼합물에 1.0시간에 걸쳐 클로로벤젠 (9.0 mL) 중 중간체 7A (1.75 g, 6.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 일정한 양의 물을 제거하면서 추가로 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 앰버리스트-15를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 정제를 위해 직접 이스코 칼럼에 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 30% EtOAc, 15분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 7B (0.84 g, 4.60 mmol, 72.2% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 밤새 응고시켰다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.98분, MS (ESI) m/z: MS (M+H)+ 없음.
중간체 7C: 7-클로로벤조푸란-4-올
Figure 112019015182652-pct00231
디클로로메탄 (12 mL) 중 중간체 7B (675 mg, 3.70 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (1434 mg, 3.88 mmol)에 -78℃에서 헵탄 중 1.0 M 삼염화붕소 (8.69 mL, 8.69 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 얼음에 붓고, 20분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 10% Na2S2O3, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 12 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 1분에 이어서 헥산 중 5%에서 30% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 7C (600 mg, 3.56 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.69분, MS (ESI) m/z: MS (M+H)+ 없음.
중간체 7D: 7-클로로-4-히드록시벤조푸란-5-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00232
중간체 7C (307 mg, 1.821 mmol), 염화마그네슘의 용액 (337 mg, 3.64 mmol)에, 트리에틸아민 (1.269 mL, 9.11 mmol) 및 파라포름알데히드 (273 mg, 9.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 환류 하에 80℃ (오일 조)에서 3.5시간 동안 가열하였다. HPLC 및 TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl (8.0 mL)/물로 켄칭하고, 탁한 용액이 투명하게 변화할 때까지 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드에 통과시켰다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 30% EtOAc, 15분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 7D (322 mg, 1.639 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.88 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.89분, MS (ESI) m/z: MS (M+H)+ 없음.
중간체 7E: (R)-7-클로로-4-(옥시란-2-일메톡시)벤조푸란-5-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00233
DMF (10 mL) 중 중간체 7D (545 mg, 2.77 mmol)의 용액에 (R)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (791 mg, 3.05 mmol) 및 Cs2CO3 (2258 mg, 6.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (1:3)로 연화처리하였다. 침전물을 수집하여 중간체 7E (610 mg)를 수득하였다. 여과물을 농축하고 이스코에 의해 추가로 정제하여 추가의 생성물 (70 mg)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 10.44 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.83 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.85분, MS (ESI) m/z: 253.0 및 255.0 (M+H)+.
중간체 7F: (S)-(6-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00234
빙조로 냉각한, 디클로로메탄 (16 mL) 중 중간체 7E (609 mg, 2.410 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (818 mg, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.186 mL, 2.410 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨에 이어서 10% 티오아황산나트륨 (12.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 중간체 포르메이트를 미갈색 고체 (700 mg)로서 수득하였다. 중간체 포르메이트를 MeOH (14 mL) 및 THF (3.0 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (999 mg, 7.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC을 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 10%에서 50% EtOAc, 10분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 7F (522 mg, 2.169 mmol, 90% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.81분, MS (ESI) m/z: 240.9 및 242.9 (M+H)+.
중간체 7G: (R)-tert-부틸((6-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메톡시)디메틸실란
Figure 112019015182652-pct00235
DMF (8 mL) 중 중간체 7F (590 mg, 2.452 mmol)의 교반 용액에 TBDMS-Cl (554 mg, 3.68 mmol) 및 이미다졸 (300 mg, 4.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 12 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 20% EtOAc의 10분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 7G (795 mg, 2.240 mmol, 91% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 0.93-0.91 (s, 9H), 0.11 및 0.10 (s, 6H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.32분, MS (ESI) m/z: 355.0 및 357.0 (M+H)+.
중간체 7H: (R)-tert-부틸((6-클로로-8-아이오도-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e] 벤조푸란-3-일)메톡시)디메틸실란
Figure 112019015182652-pct00236
THF (3.0 mL) 중 디이소프로필아민 (0.163 mL, 1.141 mmol)에 -78℃에서 헥산 중 1.6 N n-BuLi (0.713 mL, 1.141 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 중 중간체 7G (270 mg, 0.761 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 중 아이오딘 (290 mg, 1.141 mmol)을 갈색이 지속될 때까지 적가하였다 (약 1.2 당량). 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안에 이어서 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 (3.0 mL) 및 10% Na2S2O3 (4.0 mL)으로 켄칭하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 7H (330 mg, 0.686 mmol, 90% 수율)을 미갈색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.40 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 9H), 0.10 및 0.09 (s, 6H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.38분, MS (ESI) m/z: 480.9 (M+H)+.
중간체 7I: (R)-5-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-8-일)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00237
중간체 I-1 (174 mg, 0.686 mmol), 중간체 7H (330 mg, 0.686 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (22.42 mg, 0.027 mmol)에 톨루엔 (4.5 mL) 및 EtOH (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (2M, 0.601 mL, 1.201 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 정제를 위해 이스코 칼럼에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 20% EtOAc, 15분에 걸침, 24 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 7I (210 mg, 0.373 mmol, 54.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.65 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.47 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.83 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.11 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -89.71 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.50분, MS (ESI) m/z: 563.2 (M+H)+.
중간체 7J: (R)-5-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-8-일)-2-메톡시-7-메틸퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00238
실온에서 THF (6 mL) 및 MeOH (3.0 mL) 중에 용해시킨 중간체 7I (210 mg, 0.373 mmol)에 MeOH 중 4.3 M 소듐 메톡시드 (0.390 mL, 1.678 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 1.0 N HCl (1.492 mL, 1.492 mmol)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 7J (200 mg, 0.379 mmol, 102% 수율)을 황색 필름으로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.61분, MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H)+.
중간체 7K: (S)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00239
THF (3 mL) 중 중간체 7J (210 mg, 0.398 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.662 mL, 3.98 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC는 약 60% 전환율을 나타내었다. 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.662 mL, 3.98 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.5 M 인산이칼륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 7K (162 mg, 0.373 mmol, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.52 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.60 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.18분, MS (ESI) m/z: 413.1 및 415.1 (M+H)+.
중간체 7L: [(11R)-7-클로로-4-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5- 일)-5,10,13-트리옥사트리시클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카- 1(9),2(6),3,7-테트라엔-11-일]메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00240
실온에서 톨루엔 (0.683 mL, 0.969 mmol) 중 THF (3.0 mL) 중 중간체 7K (100 mg, 0.242 mmol)에 15% 포스겐의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 고진공 하에 완전히 제거하여 중간체 7L (115 mg, 0.242 mmol, 100% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.31분, MS (ESI) m/z: 475.1 (M+H)+.
실시예 7:
DCM (0.8 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (18.20 mg, 0.168 mmol)의 용액에 DIEA (0.059 mL, 0.337 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 7L (18.20 mg, 0.168 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 15분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 7 (7.5 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.72-8.66 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.66-4.59 (m, 2H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.20분, MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 8
(R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00241
DCM (0.8 mL) 중 2-메틸피리딘-4-아민 (18.20 mg, 0.168 mmol)의 용액에 DIEA (0.059 mL, 0.337 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 7L (18.20 mg, 0.168 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-90% B, 15분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 8 (14.9 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 4.70-4.49 (m, 4H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.61 (br. s., 6H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.25분, MS (ESI) m/z: 547.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 9
(R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00242
DCM (0.8 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (20.90 mg, 0.168 mmol)의 용액에 DIEA (0.059 mL, 0.337 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 7L (20.90 mg, 0.168 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 65-100% B, 15분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 9 (10.1 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.11 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.49-4.37 (m, 2H), 4.27 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.66분, MS (ESI) m/z: 563.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 10
(R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00243
DCM (0.8 mL) 중 피리딘-3-아민 (3.17 mg, 0.034 mmol)의 용액에 DIEA (0.059 mL, 0.337 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 7L (16 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 15분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 10 (9.0 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.13 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.29 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.18분, MS (ESI) m/z:533.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 11
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00244
중간체 11A: 1-브로모-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-메톡시벤젠
Figure 112019015182652-pct00245
DMF 중 수소화나트륨 (60%) (0.801 g, 20.02 mmol)의 현탁액 (24 mL)에 DMF (6.0 mL) 중 2-브로모-5-메톡시페놀 (2.71 g, 13.35 mmol)을 실온에서 적가하였다. 수소 발생이 중지된 후 (60℃ 오일 조에서 20분), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (2.510 mL, 16.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 11A (5.0 g, 14.10 mmol, 106% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 6H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 275.0 및 277.0 (M-OEt)+.
중간체 11B: 7-브로모-4-메톡시벤조푸란
Figure 112019015182652-pct00246
클로로벤젠 중 앰버리스트-15 (5.0 g, 15.66 mmol)의 혼합물 (200 mL)을 환류 하에 가열하여 (오일 조 온도 165℃) 물을 공비 증류에 의해 제거하였다. 플라스크에 잔류한 부피가 약 160 mL가 될 때까지 증류물을 제거하였다. 이어서, 이 혼합물에 1.0시간에 걸쳐 클로로벤젠 (10 mL) 중 중간체 11A (5.0 g, 15.66 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 일정 양의 물 제거 하에 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. HPLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 앰버리스트-15를 여과에 의해 제거하였다. 여과된을 고진공 하에 농축시키고 정제를 위해 직접 이스코 칼럼에 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 30% EtOAc, 15분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 11B (2.31 g, 10.17 mmol, 64.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.60-6.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.98분, MS (ESI) m/z: 226.8 및 228.8 (M+H)+.
중간체 11C: 7-브로모벤조푸란-4-올
Figure 112019015182652-pct00247
디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 11B (2.3 g, 10.13 mmol)에 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (3.93 g, 10.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 헵탄 중 1.0 M 삼염화붕소 (22.29 mL, 22.29 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 얼음에 붓고, 20분 동아 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 10% Na2S2O3, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% EtOAc 1분에 이어서 5%에서 85% 12분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 11C (2.0 g, 9.39 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.81분, MS (ESI) m/z: MS (M+H)+ 없음.
중간체 11D: 7-브로모-4-히드록시벤조푸란-5-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00248
중간체 11C (1.88 g, 8.83 mmol), 염화마그네슘의 용액 (1.633 g, 17.65 mmol)에, 트리에틸아민 (6.15 mL, 44.1 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.325 g, 44.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 80℃에서 (오일 조) 아르곤 하에 4.0시간 동안, 실온에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 pH 2.0으로 켄칭하고, 탁한 용액이 투명하게 변화할 때까지 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 40% EtOAc, 15분에 걸침, 80 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 11D (1.8 g, 7.47 mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.88 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: MS (M+H)+ 없음.
중간체 11E: (R)-7-브로모-4-(옥시란-2-일메톡시)벤조푸란-5-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00249
DMF (50 mL) 중 중간체 11D (1.91 g, 7.92 mmol)의 용액에 (R)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (2.260 g, 8.72 mmol) 및 Cs2CO3 (6.45 g, 19.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (2X), 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (1:3)로 연화처리하였다. 침전물을 수집하여 중간체 11E (1.93 g)를 수득하였다. 여과물을 농축하고 이스코에 의해 추가로 정제하여 추가의 생성물 (60 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.0, 5.9 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.95 (dd, J=4.8, 4.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=4.8, 2.4 Hz, 1H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 2.87분, MS (ESI) m/z: 297.0 및 299.0 (M+H)+.
중간체 11F: (S)-(6-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일) 메탄올
Figure 112019015182652-pct00250
빙조로 냉각한, 디클로로메탄 (50 mL) 중 중간체 11E (2.0 g, 6.73 mmol)의 교반 현탁액에 mCPBA (2.285 g, 9.93 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄 (8 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.519 mL, 6.73 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 1.5 M 인산이칼륨에 이어서 10% 티오아황산나트륨 (25 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 중간체 포르메이트를 백색 고체 (2.1 g)로서 수득하였다. 중간체 포르메이트를 MeOH (50 mL) 및 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (2.79 g, 20.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 조 혼합물을 물 및 EtOAc로 처리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 15%에서 100% EtOAc, 10분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 11F (1.8 g, 5.81 mmol, 86% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.82분, MS (ESI) m/z: 285.0 및 287.0 (M+H)+.
중간체 11G: (R)-((6-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일) 메톡시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure 112019015182652-pct00251
DMF (20 mL) 중 중간체 11F (1.8 g, 6.31 mmol)의 교반 용액에 TBDMS-Cl (1.427 g, 9.47 mmol) 및 이미다졸 (0.774 g, 11.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 2분에 이어서 헥산 중 0%에서 25% EtOAc의 10분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 11G (2.42 g, 5.76 mmol, 91% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=10.9, 1.9 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J=6.5, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.31분, MS (ESI) m/z: 400.9 (M+H)+.
중간체 11H: (R)-tert-부틸((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일) 메톡시)디메틸실란
Figure 112019015182652-pct00252
에탄올 (10 mL) 중 중간체 11G (563 mg, 1.410 mmol)에 10% Pd/C (190 mg, 1.410 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 이어서 2.0 M 탄산나트륨 (2.115 mL, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. Pd/C를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 11H (429 mg, 1.339 mmol, 95% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (ddt, J=6.9, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.95 (dd, J=10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.24분, MS (ESI) m/z: 321.2 (M+H)+.
중간체 11I: (S)-(8-아이오도-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00253
THF (3.0 mL) 중 디이소프로필아민 (0.158 mL, 1.109 mmol)에, -78℃에서 헥산 중 1.6 N n-BuLi (0.693 mL, 1.109 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 중 중간체 11H (237 mg, 0.740 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 갈색이 지속될 때까지 THF (1.0 mL) 중 아이오딘 (263 mg, 1.035 mmol)을 적가하고 (약 1.2 당량), 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안에 이어서 실온에서 15분 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 모노 및 디-아이오딘화에 상응하는 2종의 화합물의 혼합물을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 (3.0 mL) 및 10% Na2S2O3 (4.0 mL)으로 켄칭하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물 (320 mg, 0.717 mmol)을 아세토니트릴 (9 mL), 물 (1 mL) 및 TFA (0.110 mL, 1.434 mmol) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A; 10분 동안 30 -100% B에 이어서 2분 동안 100%B)을 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 11I (70 mg, 0.211 mmol, 29.4% 수율)을 점성 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.98-6.93 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H); LC-MS: 방법 A, RT = 1.90분, MS (ESI) m/z: 355.0 (M+Na)+.
중간체 11J: (S)-(8-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00254
To 중간체 I-1 (53.5 mg, 0.211 mmol), 중간체 11I (70 mg, 0.211 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.61 mg, 10.54 μmol) was 톨루엔 (1.8 mL) 및 EtOH (0.6 mL)를 첨가하였다.
혼합물을 1분 동안 초음파처리하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 다음에, 탄산나트륨 (2M, 0.184 mL, 0.369 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 정제를 위해 이스코 칼럼에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 60% EtOAc, 12분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 11J (63 mg, 0.152 mmol, 72.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 A, 40에서 100% B. RT = 2.10분, MS (ESI) m/z: 415.0 (M+H)+.
중간체 11K: (S)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00255
실온에서 THF (2 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중에 용해시킨 중간체 11J (63 mg, 0.152 mmol)에 MeOH 중 4.3 M 소듐 메톡시드 (0.177 mL, 0.760 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 1.0 N HCl (0.608 mL, 0.608 mmol)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 11K (54 mg, 0.140 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=11.0, 1.9 Hz, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, 40에서 100% B. RT = 2.11분, MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)+.
중간체 11L: [(11R)-4-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)- 5,10,13-트리옥사트리시클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2(6),3,7-테트라엔-11-일]메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00256
실온에서 톨루엔 (0.403 mL, 0.571 mmol) 중 THF (2.0 mL) 중 중간체 11K (54 mg, 0.143 mmol)에 15% 포스겐의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 고진공 하에 완전히 제거하여 중간체 11L (60 mg, 0.136 mmol, 95% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 A, 50에서 100% B. RT = 2.40분, MS (ESI) m/z: 441.1 (M+H)+.
실시예 11:
DCM (0.8 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (14.72 mg, 0.136 mmol)의 용액에 DIEA (0.048 mL, 0.272 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 11L (14.72 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 17분에 걸침, 100% B에서 이어서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 11 (5.0 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=3.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.26 (dd, J=11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.40분, MS (ESI) m/z: 513.3 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 12
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00257
DCM (0.8 mL) 중 2-메틸피리딘-4-아민 (14.72 mg, 0.136 mmol)의 용액에 DIEA (0.048 mL, 0.272 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 11L (14.72 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 16분에 걸침, 100% B에서 이어서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 12 (11.0 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 3H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.28 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.61 (s, 6H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.04분, MS (ESI) m/z: 513.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 13
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00258
DCM (0.8 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (16.90 mg, 0.136 mmol)의 용액에 DIEA (0.048 mL, 0.272 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 11L (16.90 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 60-100% B, 16분에 걸침, 100% B에서 이어서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 13 (6.7 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.25 (dd, J=11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.43분, MS (ESI) m/z: 529.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 14
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00259
중간체 14A: (R)-tert-부틸디메틸((6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e] 벤조푸란-3-일)메톡시)실란
Figure 112019015182652-pct00260
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (25.4 mg, 0.031 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 THF (5.0 mL) 중 중간체 11G (355 mg, 0.889 mmol)를 첨가하였다. 톨루엔 중 2.0 M 디메틸 아연 (0.889 mL, 1.778 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 교반 하에 78℃에서 2.0시간 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이를 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl를 적가하여 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 25% EtOAc, 12분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 14A (268 mg, 0.800 mmol, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.41 (dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.93 (dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=10.7, 6.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J=0.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.30분, MS (ESI) m/z: 335.2 (M+H)+.
중간체 14B: (S)-(8-아이오도-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00261
THF (3.0 mL) 중 디이소프로필아민 (0.230 mL, 1.614 mmol)에, -78℃에서 헥산 중 1.6 N n-BuLi (1.009 mL, 1.614 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 중 중간체 14A (360 mg, 1.076 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 갈색이 지속될 때까지 THF (1.0 mL) 중 아이오딘 (382 mg, 1.507 mmol)을 적가하고 (약 1.2 당량), 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안에 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 (3.0 mL) 및 10% Na2S2O3 (4.0 mL)으로 켄칭하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물 (480 mg, 1.043 mmol)을 아세토니트릴 (9 mL), 물 (1 mL) 및 TFA (0.056 mL, 0.730 mmol) 중에서 주말 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A; 10분 동안 40-100% B에 이어서 2분 동안 100%B)을 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 14B (480 mg, 1.043 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.92 (s, 1H), 6.56 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 2.36 (d, J=0.7 Hz, 3H); LC-MS: 방법 A, RT = 2.00분, MS (ESI) m/z: 369.0 (M+Na)+.
중간체 14C: (S)-(8-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00262
중간체 I-1 (66.0 mg, 0.260 mmol), 중간체 14B (90 mg, 0.260 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.62 mg, 0.013 mmol)에 톨루엔 (1.8 mL) 및 EtOH (0.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (2M, 0.228 mL, 0.455 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 정제를 위해 이스코 칼럼에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 60% EtOAc, 10분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 14C (65 mg, 0.152 mmol, 58.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 A, 40에서 100% B. RT = 2.22분, MS (ESI) m/z: 429.1 (M+H)+.
중간체 14D: (S)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00263
실온에서 THF (2 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중에 용해시킨 중간체 14C (65 mg, 0.152 mmol)에 MeOH 중 4.3 M 소듐 메톡시드 (0.176 mL, 0.759 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 1.0 N HCl (0.607 mL, 0.607 mmol)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 14D (54 mg, 0.132 mmol, 87% 수율)을 황색 필름로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.13 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, 40에서 100% B. RT = 2.27분, MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H)+.
중간체 14E: (R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00264
실온에서 톨루엔 (0.388 mL, 0.550 mmol) 중 THF (2.0 mL) 중 중간체 14D (54 mg, 0.138 mmol)에 15% 포스겐의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하여 중간체 14E (60 mg, 0.132 mmol, 96% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 A, 50에서 100% B. RT = 2.20분, MS (ESI) m/z: 455.1 (M+H)+.
실시예 14:
DCM (0.8 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (14.26 mg, 0.132 mmol)의 용액에 DIEA (0.046 mL, 0.264 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 14E (14.26 mg, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-90% B, 16분에 걸침, 100% B에서 이어서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 14 (5.3 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.23 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 15
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00265
DCM (0.8 mL) 중 2-메틸피리딘-4-아민 (14.26 mg, 0.132 mmol)의 용액에 DIEA (0.046 mL, 0.264 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 14E (14.26 mg, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 65-100% B, 20분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 15 (12.9 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.43 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61-4.51 (m, 3H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.24 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.15분, MS (ESI) m/z: 527.3 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 16
(R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00266
DCM (0.8 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (16.38 mg, 0.132 mmol)의 용액에 DIEA (0.046 mL, 0.264 mmol)를 첨가하고 이어서 THF (0.8 mL) 중 중간체 14E (16.38 mg, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 60-100% B, 16분에 걸침, 100% B에서 이어서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 16 (8.9 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.54 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.21 (dd, J=11.6, 7.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.73분, MS (ESI) m/z: 543.5 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 17
(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00267
중간체 17A: (6-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00268
0℃에서 THF (9 mL) 중 (6-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (0.735 g, 3.98 mmol)의 용액에 THF (3.0 mL) 중 TEA (1.387 mL, 9.95 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.354 mL, 4.98 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 40% EtOAc, 12분에 걸침, 24 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 17A (0.9 g, 3.97 mmol, 100% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.32 (dd, J=12.1, 3.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=11.8, 6.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=15.8, 9.5 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J=15.7, 7.2, 0.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 227.0 (M+H)+.
중간체 17B: (6-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00269
0℃로 얼음-조로 냉각한, 아세트산 (3 mL) 중 중간체 17A (0.9 g, 3.97 mmol)의 용액에 발연 질산 (0.927 mL, 19.85 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 빙수/EtOAc로 켄칭하였다. 유기 층을 1.5 M 인산이칼륨 (3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 60% EtOAc, 15분에 걸침, 24 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 17B (0.611 g, 2.249 mmol, 56.6% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (t, J=1.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.18 (dddd, J=9.6, 7.1, 6.1, 3.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.38 (ddd, J=16.2, 9.6, 1.1 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J=16.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: 272.0 (M+H)+.
중간체 17C: (5-아미노-6-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00270
수조로 냉각한 MeOH (6) 및 THF (4) 중 중간체 17B (0.61 g, 2.246 mmol)의 용액에 염화암모늄 (1.922 g, 35.9 mmol) 및 아연 분진 (1.174 g, 17.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/1.5 M 인산이칼륨으로 희석하고, 실온에서 3분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 수집하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 85% EtOAc, 10분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 17C (0.49 g, 2.028 mmol, 90% 수율)을 미황색 오일로서 수득하였으며, 이는 실온에서 정치 후, 고체로 변화하였다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 6.79-6.76 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.94 (ddd, J=16.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.6분, MS (ESI) m/z: 242.1 (M+H)+.
중간체 17D: (2-아미노-4-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00271
아세토니트릴 (8 mL) 중 중간체 17C (0.49 g, 2.028 mmol)에 티오시안산암모늄 (0.232 g, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (4 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (0.830 g, 2.129 mmol)를 적가하였다 (5분). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 대부분의 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 EtOAc/THF/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 습윤 셀라이트의 패드 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 EtOAc/헥산 (1:3)로 연화처리하였다. 중간체 17D (0.42 g, 1.406 mmol, 69.3% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (dd, J=16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.68분, MS (ESI) m/z: 299.1 (M+H)+.
중간체 17E: (2-브로모-4-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00272
Tert-부틸 니트라이트 (0.325 mL, 2.460 mmol)를 건조 아세토니트릴 (5 mL) 중 브로민화구리(II) (0.534 g, 2.390 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 중 중간체 17D (0.42 g, 1.406 mmol)의 현탁액 (6 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 50% EtOAc, 12분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 17E (0.36 g, 0.993 mmol, 70.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.03 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.28 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=15.7, 9.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.01분, MS (ESI) m/z: 364.0 및 366.0 (M+H)+.
중간체 17F: (2-브로모-4-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00273
얼음-조로 냉각한, THF (3.0 mL) 중에 용해된 중간체 17E (0.36 g, 0.993 mmol)에 1.0 N NaOH (1.261 mL, 1.261 mmol)를 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후, MeOH (0.8 mL)를 적가하였다. 0℃에서 추가로 20분 교반한 후, HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 1.0 N HCl (1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc/THF/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 17F (0.3 g, 0.936 mmol, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.01 (s, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 3.95 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.32 (dd, J=15.7, 9.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.86분, MS (ESI) m/z: 322.0 및 324.0 (M+H)+.
중간체 17G: (4-클로로-2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00274
중간체 I-1 (79 mg, 0.312 mmol), 중간체 17F (100 mg, 0.312 mmol) 및 PdCl2 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.19 mg, 0.012 mmol)에 톨루엔 (2.25 mL) 및 EtOH (0.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 혼합물에 탄산나트륨 (2M, 0.312 mL, 0.624 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 75% EtOAc, 10분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 17G (88 mg, 0.196 mmol, 62.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.13분, MS (ESI) m/z: 450.1 (M+H)+.
중간체 17H: (4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00275
실온에서 THF (2.0 mL) 중에 용해시킨 중간체 17G (88 mg, 0.196 mmol)에 MeOH 중 4.0 M 소듐 메톡시드 (0.245 mL, 0.978 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl (2.0 mL)로 켄칭하고, EtOAc/THF/물로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 17H (80 mg, 0.193 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.42 (dd, J=15.7, 9.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 414.1 (M+H)+.
중간체 17I: (4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00276
실온에서 THF 중 중간체 17H (80 mg, 0.193 mmol)의 현탁액 (4.0 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.545 mL, 0.773 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응 혼합물의 약 70%가 완결되었음을 나타내었다. 용매를 고진공 하에 완전히 제거하여 미황색 고체로서 중간체 17I (90 mg, 0.094 mmol, 48.9% 수율)를 수득하고 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 A, 40에서 100% B. RT = 2.56분, MS (ESI) m/z: 476.1 (M+H)+.
실시예 17:
DMF (0.8 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (18.76 mg, 0.151 mmol)의 용액에 DIEA (0.053 mL, 0.302 mmol)를 첨가하고 이어서 DMF (0.8 mL) 중 중간체 17I (18 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 65-100% B, 20분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 17 (3.5 mg, 5.90 μmol, 15.60% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.33 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=11.8, 6.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.79 (br. s., 3H), 3.57 (dd, J=16.1, 9.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.52분, MS (ESI) m/z: 564.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 18
(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00277
DMF (0.8 mL) 중 피리딘-3-아민 (14.23 mg, 0.151 mmol)의 용액에 DIEA (0.053 mL, 0.302 mmol)를 첨가하고 이어서 DMF (0.8 mL) 중 중간체 17I (18 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-100% B, 20분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 18 (4.2 mg, 7.31 μmol, 19.36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.25 (s, 1H), 5.34 (br. m., 1H), 4.51 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=12.1, 6.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.49 (br. m., 1H), 3.26 (dd, J=15.7, 7.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.78분, MS (ESI) m/z: 534.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 93%.
실시예 19
(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00278
DMF (0.8 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (16.35 mg, 0.151 mmol)의 용액에 DIEA (0.053 mL, 0.302 mmol)를 첨가하고 이어서 DMF (0.8 mL) 중 중간체 17I (18 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA을 첨가하여 켄칭하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-100% B, 20분에 걸침, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 19 (3.4 mg, 5.96 μmol, 15.76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.81분, MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 20
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00279
중간체 20A: (2-브로모-4-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00280
톨루엔 (0.858 mL, 1.217 mmol) 중 THF (5.0 mL) 중 중간체 17F (195 mg, 0.608 mmol)에 0℃에서 DIEA (0.351 mL, 2.007 mmol)에 이어서 15% 포스겐의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 백색 염으로 농축시켰다. 백색 염을 THF (5.0 mL) 중에 다시 녹이고, 6-메틸피리딘-3-아민 (92 mg, 0.852 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 10%에서 100% EtOAc, 12분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 20A (225 mg, 0.495 mmol, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.51 (dd, J=12.0, 3.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=12.0, 5.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=15.7, 9.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); LC-MS: 방법 H. RT = 0.74분, MS (ESI) m/z: 456.0 및 458.0 (M+H)+.
중간체 20B: (4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00281
중간체 I-9 (47.9 mg, 0.220 mmol), 중간체 20A (100 mg, 0.220 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.98 mg, 11.00 μmol)에 톨루엔 (2.4 mL) 및 EtOH (0.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (2M, 0.220 mL, 0.440 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 정제를 위해 이스코 칼럼에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, CH2Cl2 중 0%에서 85% EtOAc, 10분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 조 생성물 (100 mg)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (방법 A; 10분 동안 40 -100% B에 이어서 2분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 중간체 20B (73 mg, 0.133 mmol, 60.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 2.81분, MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+.
실시예 20:
중간체 20B (73 mg, 0.133 mmol)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 멀티그램 II SFC; 칼럼: 키랄팩 IB, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 40% MeOH / 60% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm 주입 세부사항: MeOH/THF 1:1 중 12 mg/mL의 1 mL. 빠른 용리 분획 (제1 피크, RT = 13.5분)을 농축시키고, 동결건조시켜 실시예 20 (31 mg, 0.055 mmol)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.99 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.50 (dd, J=15.5, 9.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); LC-MS: 방법 A, 40에서 100% B. RT = 1.91분, MS (ESI) m/z: 548.3 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 98%.
실시예 21
tert-부틸 ((2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00282
중간체 21A: 5-플루오로-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00283
DMF (20 mL) 중 5-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (1.1 g, 7.85 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (5.63 g, 17.27 mmol)에 이어서 2-(브로모메틸)옥시란 (1.210 mL, 14.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 40% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 21A (1.5 g, 7.65 mmol, 97% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 10.49 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.01 (dd, J=9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=11.0, 2.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.1, 5.9 Hz, 1H), 3.42 (ddt, J=5.7, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.81 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (471MHz, -d) δ -121.54 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.44분, MS (ESI) m/z: 219.0(M+Na)+.
중간체 21B: 5-플루오로-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐 포르메이트
Figure 112019015182652-pct00284
디클로로메탄 (30 mL) 중 중간체 21A (1.5 g, 7.65 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (2.419 g, 10.51 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.589 mL, 7.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 10% 티오아황산나트륨 (10.0 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 40% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 21B (1.33 g, 5.33 mmol, 69.7% 수율)을 무색 오일 (순도 약 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J=8.1, 2.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.91 (dd, J=4.8, 4.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=5.0, 2.8 Hz, 1H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -119.97 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.35분, MS (ESI) m/z: 이온화하지 않음. (M+H)+.
중간체 21C: (7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00285
MeOH (40 mL) 중 중간체 21B (1.3 g, 6.13 mmol)에 탄산칼륨 (2.79 g, 20.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 1.0 N HCl (20 mL)로 처리하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 24 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 40% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 21C (1.1 g, 5.97 mmol, 97% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 6.83 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=9.4, 3.0 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -121.14 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.45분, MS (ESI) m/z: 이온화하지 않음
중간체 21D: (7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00286
0℃에서 THF (15 mL) 중 중간체 21C (1.1 g, 5.97 mmol)의 용액에 TEA (2.081 mL, 14.93 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.531 mL, 7.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 1.0 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 24 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 40% EtOAc의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 21D (1.25 g, 5.53 mmol, 93% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 6.83 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J=8.9, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.33 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 2H), 4.28 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.6, 6.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -120.90 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.74분, MS (ESI) m/z: 249.0 (M+Na)+.
중간체 21E: (7-플루오로-6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00287
얼음-조로 0℃로 냉각한, 아세트산 (2.0 mL) 중 중간체 21D (1.25 g, 5.53 mmol)의 용액에 발연 질산 (1.032 mL, 22.10 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수/EtOAc로 켄칭하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 21E (1.4 g, 5.16 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.53 (dtd, J=7.3, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 3H), 4.16-4.09 (m, 1H), 2.15 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -122.90 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.73분, MS (ESI) m/z: 294.0 (M+Na)+.
중간체 21F: (6-아미노-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00288
아르곤 하에 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 중간체 21E (1.2 g, 4.97 mmol, 96% 수율)의 용액에 10% Pd/C (0.414 g, 5.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 (풍선)의 분위기 하에 4.0시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. Pd/C를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 21F (1.2 g, 4.97 mmol, 96% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 6.63 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 4H), 4.01 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -141.10 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 242.0 (M+H)+.
중간체 21G: (2-아미노-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00289
아세토니트릴 (2 mL) 중 중간체 21F (147 mg, 0.609 mmol)에 티오시안산암모늄 (69.6 mg, 0.914 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (238 mg, 0.609 mmol)를 적가하였다 (5분). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매의 증발 후, 중간체 21G (165 mg, 0.553 mmol, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 6.74 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.67 (br. s., 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 3H), 4.19-4.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -133.23 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.38분, MS (ESI) m/z: 299.0 (M+H)+.
중간체 21H: (2-브로모-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00290
tert-부틸 니트라이트 (0.806 mL, 6.10 mmol)를 아세토니트릴 (15 mL) 중 브로민화구리(II) (1.324 g, 5.93 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 중 중간체 21G (1.04 g, 3.49 mmol)의 현탁액 (15 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 21H (1.26 g, 3.48 mmol, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 6.87 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.44 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.19 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -128.77 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 2.00분, MS (ESI) m/z: 362.0 및 364.0 (M+H)+.
중간체 21I: (2-브로모-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00291
얼음-조로 냉각한, THF (14 mL) 중 중간체 21H (1.15 g, 3.18 mmol)에 1.0 N NaOH (3.81 mL, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, MeOH (2.0 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 추가로 20분 교반한 후, 1.0 N HCl (6.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc/THF/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 21I (1.07 g, 3.34 mmol, 105% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 6.84 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.19 (dd, J=11.4, 7.6 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H); 19F NMR (471MHz, 메탄올-d4) δ -130.37 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, RT = 1.80분, MS (ESI) m/z: 320.0 및 322.0 (M+H)+.
중간체 21J: tert-부틸 N-({4-브로모-7-플루오로-10,13-디옥사-3-티아-5- 아자트리시클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2(6),4,7- 테트라엔-11-일}메틸)-N-[(tert- 부톡시)카르보닐]카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00292
THF (2 mL) 중 DIAD (0.182 mL, 0.937 mmol)의 용액을 THF (3 mL) 중 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 (204 mg, 0.937 mmol), 중간체 21I (100 mg, 0.312 mmol) 및 트리페닐포스핀 (246 mg, 0.937 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 40g 이스코 칼럼에 의해 헥산 중 0-30% EtOAc로 20분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 중간체 21J (120 mg, 0.116 mmol, 37.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.84 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=0.83, 7.43 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.41-1.46 (m, 18H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 419 및 421 [M-Boc]+.
실시예 21:
중간체 I-1 (38.8 mg, 0.116 mmol), 중간체 21J (120 mg, 0.116 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.72 mg, 5.78 μmol)에 톨루엔 (0.75 mL), EtOH (0.25 mL) 및 탄산나트륨 (0.116 mL, 2M, 0.231 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 EtOAc/물/염수를 첨가하였다. 불용성을 셀라이트의 패드로 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 12g 이스코 칼럼에 충전하고 이를 헥산으로 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 75% 디클로로메탄의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 샘플을 추가로 정제용 LC/MS (방법 D, 55-95% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 21 (3.1 mg, 5.65 μmol, 4.89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.83-7.49 (m, 2H), 6.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.22 (br. s., 1H), 4.10 (dd, J=11.0, 7.7 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.88분, MS (ESI) m/z: 649.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 22
(2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00293
중간체 22A: 4-플루오로-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00294
DMF (30 mL) 중 4-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (1.9 g, 13.56 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (9.72 g, 29.8 mmol)에 이어서 2-(브로모메틸)옥시란 (2.090 mL, 24.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 120g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 40% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 22A (2.6 g, 13.25 mmol, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 10.36 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 1H), 4.52 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.6, 6.3 Hz, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.92 (dd, J=4.8, 4.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=4.9, 2.7 Hz, 1H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.42분, MS (ESI) m/z: (M+H)+ 없음.
중간체 22B: 4-플루오로-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐 포르메이트
Figure 112019015182652-pct00295
디클로로메탄 (50 mL) 중 중간체 22A (2.6 g, 13.25 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 mCPBA (4.19 g, 18.22 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (1.021 mL, 13.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 10% 티오아황산나트륨 (10.0 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 40% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 22B (2.7 g, 11.45 mmol, 86% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.11 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 4.37 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=11.5, 6.2 Hz, 1H), 2.86 (t, J=4.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=4.9, 2.7 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, 메탄올-d4) δ -117.05 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.39분, MS (ESI) m/z: 235 (M+Na)+.
중간체 22C: (6-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00296
MeOH (60 mL) 중 중간체 22B (2.7 g, 11.45 mmol)에 탄산칼륨 (5.22 g, 37.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 1.0 N HCl (40 mL)로 처리하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류를 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 120g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 50% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 22C (1.72 g, 9.34 mmol, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.83 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 1H), 6.63-6.51 (m, 2H), 4.32 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.4 Hz, 2H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.51분, MS (ESI) m/z: (M+H)+ 없음.
중간체 22D: (6-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00297
0℃에서 THF (40 mL) 중 중간체 22C (1.72 g, 9.34 mmol)의 용액에 TEA (3.25 mL, 23.35 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.830 mL, 11.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 1.0 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 24 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 40% EtOAc의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 22D (2.0 g, 8.84 mmol, 95% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 6.70-6.48 (m, 2H), 4.43-4.23 (m, 4H), 4.05 (dd, J=11.5, 6.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -116.48--127.89 (m, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.81분, MS (ESI) m/z: 249(M+Na)+.
중간체 22E: (6-플루오로-7-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00298
0℃ 빙조에 들은 아세트산 (2.0 mL) 중 중간체 22D의 용액 (2.0 g, 8.84 mmol)에 발연 질산 (1.651 mL, 35.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC는 출발 물질과의 공-용리를 나타냈으나, LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 이를 빙수로 켄칭하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 조 샘플을 120g 이스코 칼럼에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 40분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 중간체 22E (2.2 g, 8.11 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.43 (t, J=2.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J=12.1, 7.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.72분, MS (ESI) m/z: 230 [M+1-Ac]+.
중간체 22F: (7-아미노-6-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00299
아르곤 하에 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 중간체 22E (2.2 g, 8.11 mmol)의 용액에 10% Pd/C (350 mg, 8.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 (풍선)의 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. Pd/C를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 22F (1.9 g, 7.88 mmol, 97% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.59 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.45-4.18 (m, 4H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.45 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -136.37--152.99 (m, 2F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 242 [M+1]+.
중간체 22G: (2-아미노-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-8-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00300
아세토니트릴 (20 mL) 중 중간체 22F (1.7g, 7.05 mmol)에 티오시안산암모늄 (0.805 g, 10.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (10 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (2.75 g, 7.05 mmol)를 적가하였다 (5분). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매의 증발 후, 중간체 22G (1.95 g, 6.54 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.65 (dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.43-4.27 (m, 3H), 4.11 (ddd, J=11.6, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J=4.5 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, 메탄올-d4) δ -136.98 (br. s., 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.45분, MS (ESI) (m/z): 299 [M+1]+.
중간체 22H: (2-브로모-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-8-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00301
tert-부틸 니트라이트 (1.706 mL, 12.91 mmol)를 건조 아세토니트릴 (30 mL) 중 브로민화구리(II) (2.80 g, 12.54 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 중 중간체 22G (2.2 g, 7.38 mmol)의 현탁액 (30 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 22H (2.33 g, 6.43 mmol, 87% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.83 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.52 (dtd, J=7.1, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.45-4.29 (m, 2H), 4.23-4.08 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -129.42 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.00분, MS (ESI) m/z: 361.9 및 363.9 [M+H]+.
실시예 22:
중간체 I-1 (40 mg, 0.119 mmol), 중간체 22H (44 mg, 0.121 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.86 mg, 5.95 μmol)에 톨루엔 (0.75 mL), EtOH (0.25 mL) 및 탄산나트륨 (0.119 mL, 2M, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 EtOAc/물/염수를 첨가하였다. 불용성을 셀라이트의 패드로 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 12g 이스코 칼럼에 충전하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 75% 디클로로메탄의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 샘플을 추가로 정제용 LC/MS (방법 C, 40-75% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 22 (10.4 mg, 0.023 mmol, 19.45% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25-6.86 (m, 1H), 6.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J=5.0, 2.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=11.4, 7.6 Hz, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 1.85 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.35분, MS (ESI) m/z: 450.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 23
tert-부틸 ((2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00302
중간체 23A: (2-브로모-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-8-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00303
빙조로 냉각한, THF (30 mL) 중 중간체 22H (2.3g, 6.35 mmol)의 용액에 1.0 N NaOH (7.62 mL, 7.62 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, MeOH (2.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1.0 N HCl (6.0 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc/THF/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 23A (2 g, 6.25 mmol, 98% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.81 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.44-4.23 (m, 2H), 4.15 (dd, J=11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m, 2H). 19F NMR (376MHz, 메탄올-d4) δ -131.18 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.82분, MS (ESI) m/z: 319.9 및 321.9 (M+H)+.
중간체 23B: tert-부틸 ((2-브로모-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00304
DIAD (0.146 mL, 0.750 mmol)를 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 (65.2 mg, 0.300 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 톨루엔 (2 mL) 중 중간체 23A (80 mg, 0.250 mmol) 및 트리페닐포스핀 (197 mg, 0.750 mmol)을 3시간 동안 시린지 펌프를 통해 상기 용액에 45℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 12g 이스코 칼럼에 의해 0-100% DCM/헥산으로 20분 동안 용리시키면서 정제하고, 목적 분획을 수집하여 중간체 23B (80 mg, 0.077 mmol, 30.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.52 (qd, J=6.1, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.85 (dd, J=14.5, 5.7 Hz, 1H), 1.51 (s, 18H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -129.89 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.44분, MS (ESI) m/z: 419 및 421 [M+1-Boc]+.
실시예 23:
중간체 I-1 (25.9 mg, 0.077 mmol), 중간체 23B (80 mg, 0.077 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.14 mg, 3.85 μmol)에 톨루엔 (0.75 mL), EtOH (0.25 mL) 및 탄산나트륨 (0.077 mL, 2M, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물에 EtOAc/물/염수를 첨가하였다. 불용성을 셀라이트의 패드로 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 12g 이스코 칼럼에 충전하고, 이를 헥산으로 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 75% 디클로로메탄의 20분 구배로 용리하고, 목적 분획을 수집하고, 추가로 정제용 HPLC (방법 A, 10분 동안 30-100% B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음 동결건조하여 실시예 23 (3 mg, 5.25 μmol, 6.82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.89-8.61 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.00-7.45 (m, 1H), 6.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.66 (br. s., 1H), 4.49-4.36 (m, 2H), 4.11 (dd, J=11.9, 7.1 Hz, 1H), 3.58-3.33 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, 아세토니트릴-d3) δ -90.54 (s, 2 F), -132.85 (br. s., 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.42분, MS (ESI) m/z: 542.9 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 96%.
실시예 24
(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메틸 페닐카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00305
중간체 24A: (4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00306
DMF (5 mL) 중 실시예 22 (334 mg, 0.743 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (4.46 mL, 0.5M, 2.230 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 40g 이스코 칼럼에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 20분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 24A (175 mg, 0.423 mmol, 57.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.17 (dd, J=11.6, 7.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.74 (td, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.38분, MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
중간체 24B: (4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00307
THF (5 mL) 중 중간체 24A (60 mg, 0.145 mmol)의 용액에 포스겐 (0.614 mL, 톨루엔 중 20%, 1.161 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 밤새 제거하여 중간체 24B (65 mg, 0.137 mmol, 94% 수율)을 고체로서 수득하였다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.59분, MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
실시예 24:
DCM (1 mL) 중 중간체 24B (10 mg, 0.021 mmol)의 용액에 아닐린 (5.87 mg, 0.063 mmol) 및 DIEA (0.037 mL, 0.210 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 D, 55-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 24 (3.9 mg, 7.32 μmol, 34.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.51-6.39 (m, 2H), 6.31 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.20-6.11 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.74 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.43 (dd, J=11.8, 7.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.80 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.59분, MS (ESI) m/z: 533.3 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 25
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-클로로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00308
중간체 25A: (R)-5-클로로-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00309
DMF (50 mL) 중 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 (4 g, 25.5 mmol)의 용액에 (R)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (7.29 g, 28.1 mmol) 및 Cs2CO3 (24.97 g, 77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 120g 이스코 칼럼에 의해 40분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 회백색 고체로서 중간체 25A (5 g, 23.52 mmol, 92% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.46 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=11.2, 2.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.41 (ddt, J=5.8, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.64분, MS (ESI) m/z: (M+H)+ 없음.
중간체 25B: (S)-(7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00310
수조로 냉각한, 디클로로메탄 (100 mL) 중 중간체 25A (5.1 g, 24.46 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (8.30 g, 36.1 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리플루오로아세트산 (1.884 mL, 24.46 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨에 이어서 10% 티오아황산나트륨 (20.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 2분에 이어서 헥산 중 0%에서 35% EtOAc의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고 무색 오일로 농축하였다. MeOH 중 상기 오일 (3 g, 13.12 mmol (50 mL)에 탄산칼륨 (5.44 g, 39.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 1.0 N HCl (14 mL)로 처리하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 샘플을 120g 이스코 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/hex로 40분 동안 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 백색 고체로서 중간체 25B (1.7 g, 8.47 mmol, 64.6% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.90-6.86 (m, 1H), 6.80 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.07 (dd, J=11.2, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.72분, MS (ESI) m/z: 223 (M+Na)+.
중간체 25C: (R)-(7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00311
0℃에서 THF (30 mL) 중 중간체 25B (1.7 g, 8.47 mmol)의 용액에 TEA (2.95 mL, 21.18 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (DCM 중 1M, 10.59 mL, 10.59 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 25C (1.92 g, 7.91 mmol, 93% 수율)을 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.92 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 6.85-6.68 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 3H), 4.05 (dd, J=11.6, 6.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.01분, MS (ESI) m/z: 265 (M+Na)+.
중간체 25D: (R)-(7-클로로-6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00312
빙조로 0℃로 냉각한, 아세트산 (20 mL) 중 중간체 25C (1.9 g, 7.83 mmol)의 용액에 발연 질산 (1.827 mL, 39.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이를 빙수로 켄칭하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 25D (2.25 g, 7.82 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.49 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 3H), 4.11 (dd, J=11.8, 7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.90분, MS (ESI) m/z: 310 (M+Na)+.
중간체 25E: (R)-(6-아미노-7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00313
수조로 냉각한, MeOH (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 중간체 25D (2.25 g, 7.82 mmol)의 용액에 염화암모늄 (6.69 g, 125 mmol) 및 아연 분진 (4.09 g, 62.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. HPLC는 깨끗한 반응을 나타내었다. MeOH을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 수집하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 25E (1.62 g, 6.29 mmol, 80% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.75 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.34-4.21 (m, 4H), 4.03-3.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.28분, MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
중간체 25F: (R)-(2-아미노-4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00314
아세토니트릴 (25 mL) 중 중간체 25E (1.6 g, 6.21 mmol)의 용액에 티오시안산암모늄 (0.709 g, 9.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (8 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (2.54 g, 6.52 mmol)를 적가하였다 (5분). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/THF/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매의 증발 후, 중간체 25F (1.9 g, 6.04 mmol, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.98 (s, 1H), 7.05-6.94 (m, 1H), 5.40 (br. s., 2H), 4.44-4.32 (m, 4H), 4.17 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.58분, MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+.
중간체 25G: (R)-(2-브로모-4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00315
tert-부틸 니트라이트 (0.367 mL, 2.78 mmol)를 건조 아세토니트릴 (5 mL) 중 브로민화구리(II) (603 mg, 2.70 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 중 중간체 25F (500 mg, 1.589 mmol)의 현탁액 (5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 70% EtOAc, 20분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 25G (550 mg, 1.453 mmol, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.15 (s, 1H), 4.45 (dd, J=11.7, 2.0 Hz, 2H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.20 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 377 및 379 (M+H)+.
중간체 25H: (S)-(2-브로모-4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00316
빙조로 냉각한, THF (5 mL) 중 중간체 25G (550 mg, 1.453 mmol)의 용액에 1.0 N NaOH (2.18 mL, 12.18 mmol) 및 MeOH (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 1.0 N HCl (5.0 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매의 증발 후, 중간체 25H (465 mg, 1.382 mmol, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.18 (s, 1H), 4.52 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.24 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J=5.1 Hz, 2H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.98분, MS (ESI) m/z: 335.9 및 337.9.(M+H)+.
중간체 25I: (S)-(4-클로로-2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00317
중간체 I-1 (382 mg, 1.503 mmol), 중간체 25H (460 mg, 1.367 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (55.8 mg, 0.068 mmol)에 톨루엔 (4.5 mL) 및 EtOH (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (1.367 mL, 2M, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 정제를 위해 이스코 칼럼에 후처리 없이 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5%에서 75% EtOAc, 15분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 황색 고체로서 중간체 25I (280 mg, 0.601 mmol, 44.0% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.87-7.45 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.53 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 4.07-3.92 (m, 2H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.46분, MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
중간체 25K: (S)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00318
실온에서 THF (3 mL) 중 중간체 25I (280 mg, 0.601 mmol)의 용액에 MeOH (0.390 mL, 2.104 mmol) 중 5.4 M 소듐 메톡시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl (2.0 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 25K (220 mg, 0.512 mmol, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.15 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.71 (dt, J=10.8, 5.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.50분, MS (ESI) m/z: 429.9 (M+H)+.
중간체 25L: (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00319
실온에서 THF (3 mL) 중 중간체 25K (90 mg, 0.209 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.738 mL, 1.047 mmol) 중 15% 포스겐을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 중간체 25L을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.81분, MS (ESI) m/z: 493.9 (M+H)+.
실시예 25:
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 5-클로로피리딘-3-아민 (18.28 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF 1ml 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-95% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 25 (7.9 mg, 33% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 2H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.65 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.34 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.80분, MS (ESI) m/z: 584.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 26
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 페닐카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00320
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 아닐린 (13.24 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 26 (8.8 mg, 0.016 mmol, 39.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.01 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.85분, MS (ESI) m/z: 549.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 27
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00321
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 3-아미노벤조니트릴 (16.80 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 27 (5.0 mg, 8.54 μmol, 21.01% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.73-4.61 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.06 (br. s., 3H), 2.62 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.78분, MS (ESI) m/z: 574.20(M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 28
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00322
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 5-플루오로피리딘-3-아민 (15.94 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 28 (3.7 mg, 6.45 μmol, 15.88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.66 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.52분, MS (ESI) m/z: 568.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 29
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00323
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-3-아민 (15.94 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 1 ml 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 29 (6.6 mg, 0.012 mmol, 28.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 22.69분, MS (ESI) m/z: 568.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 30
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-4-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00324
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 피리딘-4-아민 (13.38 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 1 ml 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 35-70% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 30 (8.3 mg, 0.015 mmol, 36.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.66 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.35 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.04분, MS (ESI) m/z: 550.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 31
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00325
THF (3 mL) 및 톨루엔 중 중간체 25L (95 mg, 0.193 mmol)의 용액에, DCM (2 mL) 중 피리딘-3-아민 (54.5 mg, 0.579 mmol)에 이어서 DIEA (0.337 mL, 1.930 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 30 내지 100% B에 이어서 100% B, 4분에 걸침)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 31 (50 mg, 0.075 mmol, 39.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.04 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.60-4.50 (m, 4H), 4.31 (dd, J=11.4, 6.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -75.71 (s, 3F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.33분, MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 99%.
실시예 32
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00326
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 6-클로로피리딘-3-아민 (18.28 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-95% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 32 (3.3 mg, 5.65 μmol, 13.90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.32 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.75분, MS (ESI) m/z: 584.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 33
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00327
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 2-메틸피리딘-4-아민 (15.38 mg, 0.142 mmol) 및 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 35-75% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 33 (11.8 mg, 0.021 mmol, 51.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.79-7.61 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.68 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.37 (dd, J=11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.22분, MS (ESI) m/z: 564.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 34
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리다진-4-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00328
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 피리다진-4-아민 (13.52 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 30-70% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 34 (3.8 mg, 6.76 μmol, 16.64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 9.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.31 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.66 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.60-4.37 (m, 2H), 4.35 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 551.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 35
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00329
중간체 35A: 6-시아노피리딘-3-일카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00330
0℃에서 DCM (5 ml) 중 5-아미노피콜리노니트릴 (100 mg, 0.839 mmol), 중탄산나트륨 (353 mg, 4.20 mmol)에 포스겐 (톨루엔 중 15%) (1.776 ml, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. TLC (MeOH 켄칭함)은 깨끗한 전환을 나타내었다. 조 물질을 제2 플라스크에 여과하여, 용매 및 과량의 포스겐 진공 하에 제거하였다. 조 생성물 중간체 35A를 DCM (5 ml) 중에 재용해시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.21분, MS (ESI) m/z: 178 (M+H)+ (메틸 카르바메이트).
실시예 35:
THF (0.3 mL) 중 중간체 25K (20 mg, 0.047 mmol)에 DCM (1 mL)에 이어서 TEA (0.052 mL, 0.372 mmol) 중 중간체 35A (33.8 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 0.1% TFA를 함유하는 10% 물/아세토니트릴에 의해 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 재용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 50-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 35 (6.3 mg, 10.74 μmol, 23.08% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.65 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.33 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.51분, MS (ESI) m/z: 575.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 36
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00331
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 2-메톡시피리딘-4-아민 (17.65 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-75% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 36 (1.1 mg, 1.897 μmol, 4.67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (dd, J=5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.32 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 580.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 37
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00332
중간체 37A: 5-시아노피리딘-3-일카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00333
0℃에서 DCM (8 ml) 중 5-아미노니코티노니트릴 (120 mg, 1.007 mmol)의 용액에 포스겐 (톨루엔 중 15%) (3.55 ml, 5.04 mmol)에 이어서 DIEA (0.229 ml, 1.310 mmol)의 첨가를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 아르곤으로 1시간 동안 버블링하여 여분의 포스겐을 제거하였다. 중간체 37A를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 178 (M+H)+ (메틸 카르바메이트).
실시예 37:
DCM 및 톨루엔 중 THF (0.5 mL) 중 중간체 25K (40 mg, 0.093 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 37A (84 mg, 0.465 mmol)의 용액에 이어서 DIEA (0.163 ml, 0.930 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 0.1% TFA를 함유하는 10% 물/아세토니트릴로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 60-100% B. 이어서 4분 동안 100% B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 37 (33 mg, 0.055 mmol, 58.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (br. s., 1H), 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.67 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.35 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.63분, MS (ESI) m/z: 575.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 38
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00334
중간체 38A: (R)-(2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00335
중간체 I-1 (401 mg, 1.192 mmol), 중간체 I-26 (340mg, 1.084 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (44.2 mg, 0.054 mmol)에 톨루엔 (4.5 mL) 및 EtOH (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (1.084 mL, 2M, 2.167 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 정제를 위해 40g 이스코 칼럼 카트리지에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0%에서 100% EtOAc, 20분에 걸침, 40g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 38A (620 mg, 1.081 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. NMR은 ~85% 순도를 나타내었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.94-7.48 (m, 1H), 6.94 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.52-4.23 (m, 5H), 2.77 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 메탄올-d4) δ -90.63 (s, 2F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.58분, MS (ESI) m/z: 488.1 (M+H)+.
중간체 38B: (S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00336
실온에서 THF (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 38A (526 mg, 1.08 mmol)에 MeOH 중 4.37 M 소듐 메톡시드 (0.865 mL, 3.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 1 N HCl (5.0 mL)로 켄칭하고, EtOAc (5X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 38B (540 mg, 1.055 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J=7.2, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.78 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.51분, MS (ESI) m/z: 410.1 (M+H)+.
실시예 38:
THF (0.5 mL) 중 중간체 38B (20 mg, 0.039 mmol)에 DCM (1 ml)에 이어서 DIEA (0.068 ml, 0.391 mmol) 중 중간체 35A (21.29 mg, 0.117 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 0.1% TFA를 함유하는 10% 물/아세토니트릴로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, DMSO 중에 재용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 38 (7.6 mg, 0.014 mmol, 35.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.61-4.55 (m, 3H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.30 (dd, J=11.4, 6.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.63분, MS (ESI) m/z: 555.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 39
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-5-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00337
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (15 mg, 0.030 mmol)의 용액에 벤조[d]티아졸-5-아민 (13.73 mg, 0.091 mmol)에 이어서 DIEA (0.053 mL, 0.305 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 39 (7.0 mg, 0.011 mmol, 37.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 9.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.34 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.66분, MS (ESI) m/z: 606.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 40
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-6-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00338
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 25L (15 mg, 0.030 mmol)의 용액에 벤조[d]티아졸-6-아민 (13.73 mg, 0.091 mmol)에 이어서 DIEA (0.053 mL, 0.305 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-95% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 40 (3.3 mg, 5.23 μmol, 17.16% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.81-4.59 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.34 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.64 (s, 1H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.68분, MS (ESI) m/z: 606.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 41
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00339
중간체 41A: (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00340
실온에서 THF (3 mL) 중 중간체 38B (250 mg, 0.488 mmol)의 용액에 톨루엔 (1.722 mL, 2.442 mmol) 중 15% 포스겐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다 (MeOH 켄칭으로부터 메틸 카르바메이트 형성: LC-MS: 방법 C, RT = 2.81분, MS (ESI) m/z 472.1). 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 41A를 황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
실시예 41:
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-3-아민 (16.63 mg, 0.148 mmol)에 이어서 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 70-100% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 41 (7.5 mg, 0.014 mmol, 32.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.59 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.64분, MS (ESI) m/z: 548.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 42
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00341
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 5-플루오로피리딘-3-아민 (16.63 mg, 0.148 mmol)에 이어서 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 55-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 42 (1.5 mg, 2.68 μmol, 6.33% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.54분, MS (ESI) m/z: 548.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 43
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00342
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 5-메톡시피리딘-3-아민 (18.41 mg, 0.148 mmol)에 이어서 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 70-100% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 43 (5.1 mg, 8.84 μmol, 20.86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 6.97 (s, 1H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.52-4.37 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.18분, MS (ESI) m/z: 560.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 44
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00343
DCM (2 mL) 및 THF (1 mL) 중 중간체 41A (40 mg, 0.085 mmol)의 용액에 2-메틸피리딘-4-아민 (32.1 mg, 0.297 mmol)에 이어서 DIEA (0.148 mL, 0.848 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 40-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 44 (17 mg, 0.030 mmol, 35.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) δ 10.19 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 4H), 4.25 (dd, J=11.4, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.34분, MS (ESI) m/z: 544.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 98%.
실시예 45
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00344
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 2-메톡시피리딘-4-아민 (18.41 mg, 0.148 mmol)에 이어서 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 45 (7.5 mg, 0.013 mmol, 30.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.03 (dd, J=5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.59 (dd, J=11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.26 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.21분, MS (ESI) m/z: 560.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 46
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00345
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 3-아미노벤조니트릴 (17.52 mg, 0.148 mmol)에 이어서 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 46 (3.7 mg, 6.68 μmol, 15.77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.64 (td, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.27 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.74분, MS (ESI) m/z: 554.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 47
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00346
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 6-클로로피리딘-3-아민 (19.07 mg, 0.148 mmol)에 이어서 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 47 (5.8 mg, 10.08 μmol, 23.78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.74분, MS (ESI) m/z: 564.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 48
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-4-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00347
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 피리딘-4-아민 (13.96 mg, 0.148 mmol)에 이어서 DIEA (0.074 mL, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 30-70% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 48 (8.8 mg, 0.017 mmol, 39.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64-8.41 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.29 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.16분, MS (ESI) m/z: 530.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 49
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-5-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00348
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 벤조[d]티아졸-5-아민 (14.32 mg, 0.095 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 49 (3.0 mg, 4.92 μmol, 15.47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br. s., 1H), 9.36 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.29 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.66분, MS (ESI) m/z: 586.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 50
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-6-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00349
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 벤조[d]티아졸-6-아민 (14.32 mg, 0.095 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 50 (2.3 mg, 3.85 μmol, 12.11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.29 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.68분, MS (ESI) m/z: 586.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 51
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00350
THF (0.5 mL) 중 중간체 38B (20 mg, 0.049 mmol)의 용액에 DCM (1 ml) 중 중간체 37A (44.3 mg, 0.244 mmol)의 현탁액에 이어서 DIEA (0.085 ml, 0.488 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 0.01% TFA를 함유하는 소량의 10% 물/아세토니트릴로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 D, 50-95% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 51 (10.7 mg, 0.019 mmol, 39.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (br. s., 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.60 (dd, J=11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.62분, MS (ESI) m/z: 555.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 52
(R)-(2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일) 카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00351
THF (1 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 N2,N2-디메틸피리딘-2,5-디아민 (15.26 mg, 0.111 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 52 (7.9 mg, 0.013 mmol, 42.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.15분, MS (ESI) m/z: 573.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 53
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00352
THF (1 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DMC (1 ml) 중 6-(티오펜-2-일)피리딘-3-아민 (19.61 mg, 0.111 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 70-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 53 (3.5 mg, 5.66 μmol, 17.82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64-8.54 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=4.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.63분, MS (ESI) m/z: 612.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 54
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-메틸-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-6-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00353
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DMC (1 ml) 중 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-아민 (11.77 mg, 0.079 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 45-95% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 54 (2.1 mg, 3.60 μmol, 11.32% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J=7.2 Hz, 2H), 8.20 (br. s., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT =2.14분, MS (ESI) m/z: 584.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 55
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00354
톨루엔 (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민 (19.49 mg, 0.111 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 55 (1.9 mg, 3.02 μmol, 9.50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.11 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.29 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.51분, MS (ESI) m/z: 611.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 56
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00355
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DMC (1 ml) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (12.03 mg, 0.111 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 45-90% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 56 (6.7 mg, 0.012 mmol, 38.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.27 (dd, J=10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.1분, MS (ESI) m/z: 544.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 57
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00356
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DMC (1 ml) 중 5-메틸피리딘-3-아민 (12.03 mg, 0.111 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 57 (9.5 mg, 0.017 mmol, 53.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 6.98 (s, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.12분, MS (ESI) m/z: 544.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 58
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00357
중간체 58A: 2-클로로피리미딘-5-일카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00358
0℃에서 DCM (8 ml) 중 2-클로로피리미딘-5-아민 (120 mg, 0.926 mmol)의 용액에 포스겐 (톨루엔 중 15%) (3.27 ml, 4.63 mmol)에 이어서 DIEA (0.210 ml, 1.204 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 58A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+ (메틸 카르바메이트).
실시예 58:
THF (0.5 mL) 중 중간체 25K (16 mg, 0.037 mmol)에 DCM (1 ml) 중 중간체 58A (35.7 mg, 0.186 mmol)에 이어서 DIEA (0.065 ml, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.1% TFA를 함유하는 소량의 10% 물/아세토니트릴로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 D, 65-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 58 (4.7 mg, 7.95 μmol, 21.35% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br. s., 1H), 8.81 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.64 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.56-4.45 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.60분, MS (ESI) m/z: 585.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 59
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00359
THF (1 mL) 중 중간체 38B (15 mg, 0.037 mmol)의 용액에 DCM (1 ml) 중 중간체 58A (35.2 mg, 0.183 mmol)에 이어서 DIEA (0.064 ml, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.1% TFA를 함유하는 소량의 10% 물/아세토니트릴에 의해 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 65-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 59 (3.2 mg, 5.44 μmol, 14.84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 2H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.62분, MS (ESI) m/z: 565.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 60
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5,6-디메틸피리딘-3-일) 카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00360
DCM (1 mL) 중 5,6-디메틸피리딘-3-아민 (17.37 mg, 0.142 mmol)의 용액에 THF 및 톨루엔 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-85% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 60 (9.8 mg, 0.016 mmol, 40.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.33 (dd, J=11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.14분, MS (ESI) m/z: 578.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 61
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00361
DCM (1 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 41A (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DMC (1 ml) 중 6-플루오로-5-메틸피리딘-3-아민 (14.03 mg, 0.111 mmol)에 이어서 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 70-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 61 (4.1 mg, 7.30 μmol, 22.97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.686분, MS (ESI) m/z: 562.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 62
(R)-(4-클로로-2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00362
THF 및 톨루엔 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 DCM (1 ml) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (15.38 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-85% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 62 (11.2 mg, 0.020 mmol, 48.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.33 (dd, J=11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT 2.08분, MS (ESI) m/z: 564.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 63
(R)-(4-클로로-2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00363
DCM (1 mL) 중 5-메틸피리딘-3-아민 (15.38 mg, 0.142 mmol)에 THF 및 톨루엔 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-85% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 63 (10.6 mg, 0.019 mmol, 46.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (br. s., 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.28 (br. s., 1H), 4.85-4.60 (m, 2H), 4.52 (br. s., 2H), 4.32 (br. s., 1H), 4.06 (br. s., 3H), 2.62 (br. s., 3H), 2.42 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.12분, MS (ESI) m/z: 564.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 64
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00364
DCM (1 mL) 중 6-플루오로-5-메틸피리딘-3-아민 (17.93 mg, 0.142 mmol)에 THF 및 톨루엔 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 70-100% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 64 (5.6 mg, 9.53 μmol, 23.45% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.76-4.60 (m, 2H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.62분, MS (ESI) m/z: 582.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 65
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00365
THF 및 톨루엔 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 N2,N2-디메틸피리딘-2,5-디아민 (19.50 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 65 (10.1 mg, 0.017 mmol, 41.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.61 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.46-4.35 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 593.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 66
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00366
DCM (1 mL) 중 6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (21.35 mg, 0.142 mmol)의 용액에 THF 및 톨루엔 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 66 (10.5 mg, 0.017 mmol, 42.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.44분, MS (ESI) m/z: 606.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 67
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00367
DCM (1 mL) 중 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-아민 (21.07 mg, 0.142 mmol)의 용액에 THF 및 톨루엔 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 10분 동안 40-100% B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 67 (7.0 mg, 0.011 mmol, 27.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.38분, MS (ESI) m/z: 604.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 93%.
실시예 68
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00368
중간체 68A: (R)-5-플루오로-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈알데히드
Figure 112019015182652-pct00369
DMF (80 mL) 중 5-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (4.1 g, 29.3 mmol)의 용액에 (R)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (8.34 g, 32.2 mmol) 및 Cs2CO3 (28.6 g, 88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 120 g 이스코 칼럼에 의해 40분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 68A (5.6 g, 28.5 mmol, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.1, 3.3 Hz, 1H), 7.34-7.13 (m, 1H), 7.00 (dd, J=9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=11.1, 2.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 2.96 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -121.53 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.54분, MS (ESI) m/z: (M+H)+ 없음.
중간체 68B: (S)-(7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00370
빙조로 냉각한, 디클로로메탄 (100 mL) 중 중간체 68A (5.6 g, 28.5 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (9.69 g, 42.1 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2.199 mL, 28.5 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨에 이어서 10% 티오아황산나트륨 (50.0 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 MeOH 100 ml 중에 용해시키고, K2CO3 (11.84 g, 86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 소량의 DCM 및 MeOH 중에 용해시키고, 120g 이스코 칼럼에 의해 40분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 황색 오일로서의 중간체 68B (4.6 g, 24.98 mmol, 87% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=9.4, 3.0 Hz, 1H), 6.60-6.52 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -121.14 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.43분, MS (ESI) m/z: (M+H)+ 없음.
중간체 68C: (R)-(7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00371
0℃에서 THF (100 mL) 중 중간체 68B (4.6 g, 24.98 mmol)의 용액에 TEA (8.70 mL, 62.4 mmol)에 이어서 DCM 중 아세틸 클로라이드 (31.2 mL, 1M, 31.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 68C (5.45 g, 24.09 mmol, 96% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=9.4, 3.0 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.32 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.03 (dd, J=11.7, 6.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -120.89 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.80분, MS (ESI) m/z: 249 (M+Na)+.
중간체 68D: (R)-(7-플루오로-6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00372
빙조로 0℃로 냉각한, 아세트산 (50 mL) 중 중간체 68C (5.45 g, 24.09 mmol)의 용액에 발연 질산 (5.62 mL, 120 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 샘플을 120g 이스코 칼럼에 의해 20분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 68D (3.4 g, 12.54 mmol, 52.0% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 3H), 4.09 (dd, J=11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.73분, MS (ESI) m/z: 294 (M+Na)+.
중간체 68E: (R)-(6-아미노-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00373
빙조로 냉각한, MeOH (50 mL) 및 THF (50 mL) 중 중간체 68D (4.3 g, 15.86 mmol)의 용액에 염화암모늄 (13.57 g, 254 mmol) 및 아연 분진 (8.29 g, 127 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. MeOH 및 THF을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 실온에서 3분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 수집하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 68E (3.8 g, 15.75 mmol, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.61 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 3H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, J=11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -141.30 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
중간체 68F: (R)-(2-아미노-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00374
아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시킨 중간체 68E (3.8 g, 15.75 mmol)에 티오시안산암모늄 (1.799 g, 23.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (8 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (6.45 g, 16.54 mmol)를 적가하였다 (5분). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/THF/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고. 용매의 증발 후, 중간체 68F (4.6 g, 15.42 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.72 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.44 (br. s., 2H), 4.52-4.26 (m, 4H), 4.15 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -133.26 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.58분, MS (ESI) m/z: 299 (M+H)+.
중간체 68G: (R)-(2-브로모-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00375
tert-부틸 니트라이트 (3.57 mL, 27.0 mmol)를 건조 아세토니트릴 (15 mL) 중 브로민화구리(II) (5.86 g, 26.2 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 중 중간체 68F (4.6 g, 15.42 mmol)의 현탁액 (10 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후. 중간체 68G (5 g, 13.81 mmol, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 샘플을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.85 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.50-4.32 (m, 4H), 4.18 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -128.77 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.14분, MS (ESI) m/z: 361.9 및 363.9 (M+H)+.
중간체 68H: (R)-(2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00376
중간체 I-1 (350 mg, 1.041 mmol), 중간체 68G (377 mg, 1.041 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (42.5 mg, 0.052 mmol)에 톨루엔 (3 mL) 및 EtOH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (1.041 mL, 2M, 2.082 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0%에서 100% EtOAc, 20분에 걸침, 이어서 20분에 걸쳐 DCM 중 0-20% MeOH, 40g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 68H (750 mg, 0.992 mmol, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.82-7.43 (m, 1H), 6.84 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.44 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.21 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3 H), 2.11 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -89.72 (s, 2F), -129.81 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.50분, MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+.
중간체 68I: (S)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00377
THF (5 mL) 중 중간체 68H (511 mg, 1.04mmol)에 실온에서 MeOH 중 4.37 M 소듐 메톡시드 (0.833 mL, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 1 N HCl (5.0 mL)로 켄칭하고, EtOAc (5X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 중간체 68I (390 mg, 0.943 mmol, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J=10.8, 4.8, 2.2 Hz, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.14 (br. s., 3H),2.64 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.41분, MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
중간체 68J: (R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00378
THF 중 중간체 68I (3mL)의 용액에 톨루엔 (1.024 mL, 1.451 mmol) 중 15% 포스겐을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중간체 68J의 용액을 아르곤으로 1시간 동안 버블링하고, 후속 단계에 어떠한 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.63분, MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
실시예 68:
톨루엔 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 68J (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (13.70 mg, 0.110 mmol)에 이어서 DIEA (0.055 mL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 68 (4.2 mg, 7.45 μmol, 23.64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.14 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.73-4.57 (m, 2H), 4.45 (br. s., 2H), 4.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (br. s., 3H), 3.80 (br. s., 3H), 2.63 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.49분, MS (ESI) m/z: 563.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 69
(R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일) 카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00379
THF 및 톨루엔 중 중간체 25L (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민 (24.91 mg, 0.142 mmol)에 이어서 DIEA (0.071 mL, 0.406 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 69 (1.5 mg, 2.282 μmol, 5.62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63-8.52 (m, 2H), 8.11 (br. s., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.66 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 2H), 4.35 (dd, J=11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.52분, MS (ESI) m/z: 631.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 70
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00380
톨루엔 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 68J (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 피리딘-3-아민 (10.38 mg, 0.110 mmol)에 이어서 DIEA (0.055 mL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-95% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 70 (2.6 mg, 4.82 μmol, 15.31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.63 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.29 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.07 (br. s., 3H), 2.63 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.00분, MS (ESI) m/z: 534.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 71
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00381
톨루엔 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 68J (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 6-플루오로피리딘-3-아민 (12.37 mg, 0.110 mmol)에 이어서 DIEA (0.055 mL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 71 (3.3 mg, 5.98 μmol, 18.98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15 (t, J=11.1 Hz, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 4.63 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.57분, MS (ESI) m/z: 552.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 72
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00382
톨루엔 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 68J (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 3-아미노벤조니트릴 (13.03 mg, 0.110 mmol)에 이어서 DIEA (0.055 mL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 72 (2.1 mg, 3.73 μmol, 11.83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03-7.71 (m, 3H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.63 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.57분, MS (ESI) m/z: 558.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 73
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-4-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00383
톨루엔 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 68J (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 피리딘-4-아민 (10.38 mg, 0.110 mmol)에 이어서 DIEA (0.055 mL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-95% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 73 (2.7 mg, 5.06 μmol, 16.05% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (br. s., 2H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.00분, MS (ESI) m/z: 534.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 74
(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00384
중간체 74A: 2-브로모-7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00385
DMF (10 mL) 중 중간체 I-7I (1.17 g, 3.70 mmol)의 교반 용액에 TBDMS-Cl (0.781 g, 5.18 mmol) 및 이미다졸 (0.441 g, 6.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40g 이스코 칼럼에 충전하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 50% EtOAc의 30분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 74A (1.6 g, 3.72 mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.94 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.59 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.93-0.90 (m, 9H), 0.10 (d, J=3.5 Hz, 6H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 430 및 432 (M+H)+.
중간체 74B: 2-브로모-7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(디브로모메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00386
CCl4 (5 mL) 중 중간체 74A (300 mg, 0.697 mmol)의 용액에 NBS (273 mg, 1.533 mmol) 및 벤조산 퍼옥시드 (16.88 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 (90℃ 오일 조) 하에 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 74B (410 mg, 0.697 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.50 (dd, J=10.9, 1.9 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.85 (dd, J=10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 0.93-0.91 (m, 9H), 0.13-0.09 (m, 6H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.80 및 1.93분, MS (ESI) m/z: (M+H)+ 없음.
중간체 74C: 2-브로모-7-(히드록시메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-4-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00387
에탄올 (3 mL) 중 중간체 74B (410 mg, 0.697 mmol) 의 용액에 물 (3 mL) 중 질산은 (1.2 g, 6.97 mmol)을 천천히 적가하였다. 백색 침전물을 형성하고, 혼합물을 환류 (오일 조 100℃) 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 혼합물 100 ml를 여과하고, 필터 케이크를 CHCl3 (3X)으로 세척하였다. 합한 여과물을 CHCl3으로 추출하고, 유기 층을 합하고, NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 12g 이스코 칼럼에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc으로 15분에 걸쳐 용리시키면서 정제하고, 목적 분획을 농축시켜 중간체 74C (140 mg, 0.424 mmol, 60.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.05-3.89 (m, 2H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.80분, MS (ESI) m/z: 330 및 332 (M+H)+.
중간체 74D: (2-브로모-4-포르밀-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00388
실온에서 DCM (0.871 mL, 0.871 mmol) 중 THF (5 mL) 중 중간체 74C (230 mg, 0.697 mmol)에 TEA (0.243 mL, 1.742 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 샘플을 12g 이스코 칼럼에 의해 15분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 74D (160 mg, 0.430 mmol, 61.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.59-4.47 (m, 2H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.12분, MS (ESI) m/z: 372 및 374 (M+H)+.
중간체 74E: (2-브로모-4-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00389
DCM (5 mL) 중 중간체 74D (110 mg, 0.296 mmol)의 용액에 DAST (0.4 mL, 3.0 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 12 g 이스코 칼럼에 의해 0-100% EtOAc로 15분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 중간체 74E (80 mg, 0.203 mmol, 68.7% 수율)를 수득하였고 이는 백색 고체였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.51-7.14 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 4.38 (dd, J=5.1, 2.9 Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 2.14 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -111.81 (s, 2F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.16분, MS (ESI) m/z: 393.9 및 395.9 (M+H)+.
중간체 74F: (2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00390
중간체 I-1 (74.1 mg, 0.292 mmol), 중간체 74E (115 mg, 0.292 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (11.91 mg, 0.015 mmol)에 톨루엔 (4.5 mL) 및 EtOH (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.292 mL, 2M, 0.583 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 40분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 정제를 위해 40g 이스코 칼럼 카트리지에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0%에서 100% EtOAc, 20분에 걸침, 40g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 74F (153 mg, 0.292 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.86-7.47 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.42 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=11.8, 7.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -89.75 (s, 2F), -111.58 (s, 2 F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.59분, MS (ESI) m/z: 524 (M+H)+.
중간체 74G: (4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00391
THF (5 mL) 중 중간체 74F (153 mg, 0.292 mmol)의 용액에 MeOH (0.31 mL, 4.7 M,1.5 mmol) 중 소듐 메톡시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (5.0 mL)로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 중간체 74G (120 mg, 0.269 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.71-8.65 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.76-7.47 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.55 (dd, J=10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.06-3.91 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -111.42 (d, J=10.3 Hz, 2F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.51분, MS (ESI) m/z: 446.1 (M+H)+.
중간체 74H: (4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00392
실온에서 THF (3 mL) 중 중간체 74G (83 mg, 0.186 mmol)에 톨루엔 (0.657 mL, 0.932 mmol) 중 15% 포스겐의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중간체 74H의 용액을 아르곤으로 2시간 동안 버블링하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.77분, MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+.
실시예 74:
DCM (0.5 mL) 중 2-메틸피리딘-4-아민 (9.69 mg, 0.090 mmol)의 용액에 DIEA (0.045 mL, 0.256 mmol)에 이어서 톨루엔 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 74H (13 mg, 0.026 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-95% B, 30분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 74 (7.6 mg, 0.013 mmol, 50.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.78-7.46 (m, 3H), 7.35 (br. s., 1H), 4.81-4.64 (m, 2H), 4.61-4.46 (m, 2H), 4.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.08 (br. s., 3H), 2.64 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.18분, MS (ESI) m/z: 580.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 75
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00393
톨루엔 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 68J (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 2-메틸피리딘-4-아민 (11.93 mg, 0.110 mmol)에 이어서 DIEA (0.055 mL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 35-70% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 75 (1 mg, 1.735 μmol, 5.50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br. s., 1H), 8.76 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.29-6.97 (m, 2H), 4.74 (br. s., 1H), 4.65-4.51 (m, 3H), 4.32 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.08 (br. s., 3H), 2.64 (br. s., 3H), 2.58 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.17분, MS (ESI) m/z: 548.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 76
(R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00394
DCM (1 mL) 중 중간체 68J (57.6 mg, 0.121mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (26.2 mg, 0.242 mmol)에 이어서 DIEA (0.211 mL, 1.210 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 10분 동안 30-100% B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 76 (21 mg, 0.031 mmol, 25.7% 수율)을 수득하였다. 19F NMR (376MHz, 아세토니트릴-d3) δ -76.31 (s, 1F), -131.97 (s, 1F). 1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 3H), 4.32 (dd, J=11.7, 6.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.14분, MS (ESI) m/z: 548.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 99%.
실시예 77
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-카르바모일피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00395
중간체 77A: 5-카르바모일피리딘-3-일카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00396
0℃에서 DCM (3 ml) 중 5-아미노니코틴아미드 (83 mg, 0.605 mmol)의 현탁액에 포스겐 (톨루엔 중 15%) (2.134 ml, 3.03 mmol)의 첨가에 이어서 DIEA (0.137 ml, 0.787 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 77A를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 0.23분, MS (ESI) m/z: 196 (M+H)+ (메틸 카르바메이트).
실시예 77:
THF (0.5 mL) 중 중간체 I-7 (12 mg, 0.029 mmol)의 용액에 DCM (1 ml) 중 중간체 77A (17.55 mg, 0.088 mmol)의 현탁액에 이어서 DIEA (0.051 ml, 0.293 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.1% TFA를 함유하는 10% 물/아세토니트릴 한 방울에 의해 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 35-70% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 77 (4.2 mg, 6.75 μmol, 23.03% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=9.4 Hz, 2H), 8.69 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 6.98 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.07 (br. s., 3H), 2.67 (br. s., 3H), 2.63 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.07분, MS (ESI) m/z: 574.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 92%.
실시예 78
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00397
중간체 78A: (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00398
실온에서 THF 중 중간체 I-7 (100 mg, 0.244 mmol)의 현탁액 (3 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.861 mL, 1.221 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 78A를 황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.78분, MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+.
실시예 78:
DCM (1 mL) 중 7-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (12.03 mg, 0.074 mmol)의 용액에 THF 중 중간체 78A (10mg, 0.021 mmol)의 현탁액 에 이어서 DIEA (0.037 mL, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 78 (4.5 mg, 7.53 μmol, 35.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.55 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (br. s., 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.43 (d, J=11.0 Hz, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 3H), 2.83 (br. s., 2H), 2.67 (br. s., 3H), 2.63 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.50분, MS (ESI) m/z: 598.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 79
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00399
중간체 79A: 2-메틸피리미딘-5-일카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00400
DCM (10 ml) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (68 mg, 0.623 mmol)의 현탁액에 포스겐 (톨루엔 중 15%) (2.197 ml, 3.12 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.163 ml, 0.935 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 79A를 황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 0.57분, MS (ESI) m/z: 154 (M+H)+ (메틸 카르바메이트).
실시예 79:
THF (0.5 mL) 중 중간체 I-7 (10 mg, 0.024 mmol)의 용액에 DCM (2 ml) 중 중간체 79A (20.95 mg, 0.122 mmol)의 현탁액 에 이어서 DIEA (0.043 ml, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 79A (20.95 mg, 0.122 mmol)의 또 다른 부분을 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0.1% TFA를 함유하는 10% 물/아세토니트릴 (HPLC 용매)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 50-80% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 79 (4.2 mg, 7.40 μmol, 30.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 2H), 8.70 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.78 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 4.06 (br. s., 3H), 2.66 (br. s., 3H), 2.62 (br. s., 3H), 2.55 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 2.4분, MS (ESI) m/z: 545.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 80
(R)-(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00401
중간체 80A: (R)-(2-클로로-4-(디브로모메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00402
CCl4 (8 mL) 중 중간체 I-26 (350 mg, 1.116 mmol)의 용액에 NBS (437 mg, 2.454 mmol) 및 벤조산 퍼옥시드 (27.0 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 (90℃ 오일 조) 하에 3.5시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 80A (526 mg, 1.115 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 80B: (S)-2-클로로-7-(히드록시메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-4-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00403
에탄올 (3 mL) 중 중간체 80A (526 mg, 1.116 mmol) 의 용액에 물 (3 mL) 중 질산은 (1896 mg, 11.16 mmol) 을 적가하였다. 백색 침전물을 형성하고, 혼합물을 환류 (오일 조 100℃) 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 100 ml에 부었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CHCl3 (3X)으로 세척하였다. 합한 여과물을 CHCl3으로 추출하고, 유기 층을 합하고, NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 샘플을 12g 이스코 칼럼에 의해 15분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 중간체 80B (250 mg, 0.875 mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 10.58 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.86 (d, J=4.4 Hz, 2H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.78분, MS (ESI) m/z: 286.0 (M+H)+.
중간체 80C: (R)-(2-클로로-4-포르밀-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00404
THF (5 mL) 중 중간체 80B (290 mg, 1.015 mmol)에 TEA (0.354 mL, 2.54 mmol)에 이어서 DCM 중 아세틸 클로라이드 (1.269 mL, 1.269 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 샘플을 24 g 이스코 칼럼에 의해 15분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 80C (258 mg, 0.787 mmol, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 4.39 (dd, J=7.6, 5.2 Hz, 2H), 4.32-4.25 (m, 1H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.97분, MS (ESI) m/z: 328.0 (M+H)+.
중간체 80D: (R)-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00405
DCM (5 mL) 중 중간체 80C (250 mg, 0.763 mmol)의 용액에 DAST (1.008 mL, 7.63 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 작은 전환율을 나타내었다. DAST (1.008 mL, 7.63 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 12 g 이스코 칼럼에 의해 15분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 80D (220 mg, 0.629 mmol, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -111.85 (s, 2F). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 2.14 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 2.14분, MS (ESI) m/z: 350.0 (M+H)+.
중간체 80E: (R)-(2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00406
중간체 I-1 (202 mg, 0.600 mmol), 중간체 80D (210 mg, 0.600 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (24.52 mg, 0.030 mmol)에 톨루엔 (4.5 mL) 및 EtOH (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.600 mL, 2M, 1.201 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 40분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 정제를 위해 40G 이스코 칼럼 카트리지에 직접 로딩하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0%에서 100% EtOAc, 20분에 걸침, 40g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 80E (314 mg, 0.600 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -89.75 (s, 2F), -111.50 (s, 2F). LC-MS: 방법 H, RT = 2.59분, MS (ESI) m/z: 524.1 (M+H)+.
중간체 80F: (S)-(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00407
실온에서 THF (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 80E (314 mg, 0.600 mmol)에 MeOH 중 4.37 M 소듐 메톡시드 (2.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1 N HCl (5.0 mL)로 켄칭하고, DCM (5X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 80F (200 mg, 0.449 mmol, 74.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.78-7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.98 (br. s., 2H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -111.42 (d, J=11.4 Hz, 2F). LC-MS: 방법 H, RT = 2.51분, MS (ESI) m/z: 446.1 (M+H)+.
중간체 80G: (R)-(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00408
실온에서 THF (3 mL) 중 중간체 80F (70 mg, 0.157 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.554 mL, 0.786 mmol) 중 15% 포스겐을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중간체 80G를 함유하는 혼합물을 아르곤으로 3시간 동안 버블링하였다. 샘플을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 2.76분, 메틸 카르바메이트의 경우 MS (ESI) m/z: 508.1 (M+H)+
실시예 80:
DCM (0.5 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (11.18 mg, 0.103 mmol)의 용액에 THF (0.5 mL) 중 DIEA (0.052 mL, 0.295 mmol)에 이어서 중간체 80G (15 mg, 0.030 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-85% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 80 (4.5 mg, 7.76 μmol, 26.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.60 (br. s., 2H), 7.93 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.78-7.51 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 4.78-4.64 (m, 2H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.37 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 3H), 2.63 (br. s., 3H), 2.54 (br. s., 3H), 2.47 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.09분, MS (ESI) m/z: 580.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 81
(R)-(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00409
DCM (0.5 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (12.83 mg, 0.103 mmol)의 용액에 DIEA (0.052 mL, 0.295 mmol)에 이어서 THF (0.5 mL) 중 중간체 80G (15 mg, 0.030 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 81 (7.8 mg, 0.013 mmol, 44.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79-7.53 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.36 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.49분, MS (ESI) m/z: 596.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 82
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]옥사졸-5-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00410
DCM (1 mL) 중 벤조[d]옥사졸-5-아민 (9.95 mg, 0.074 mmol)의 용액에 THF 및 톨루엔 중 중간체 78A (10 mg, 0.021mmol)의 현탁액에 이어서 DIEA (0.037 mL, 0.212 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 55-95% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 82 (5.0 mg, 7.46 μmol, 35.2% 수율)을 수득하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.53분, MS (ESI) m/z: 570.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 85%.
실시예 83
(R)-(4-플루오로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00411
중간체 83A: (S)-(2-(7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00412
중간체 I-27 (100 mg, 0.232 mmol), 중간체 68G (84 mg, 0.232 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.49 mg, 0.012 mmol)에 톨루엔 (3 mL) 및 EtOH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.232 mL, 2M,0.465 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0% 100% EtOAc, 20분에 걸침, 이어서 DCM 중 0-20% MeOH, 20분에 걸침, 40g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 (R)-(2-(7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 3.28분, MS (ESI) m/z: 586.3 (M+H)+. 샘플을 THF (2 ml) 중에 용해시키고, NaOH (0.348 mL, 0.697 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 샘플을 40g 이스코 칼럼에 의해 20분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 83A (50 mg, 0.074 mmol, 31.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07-7.88 (m, 1H), 6.85 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.49 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.00-3.90 (m, 2H), 1.03-1.01 (m, 9H), 0.20-0.18 (m, 6H), 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -130.18 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.99분, MS (ESI) m/z: 544.3 (M+H)+.
중간체 83B: (R)-(2-(7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00413
THF (1 mL) 중 중간체 83A (45 mg, 0.083 mmol) 및 DIEA (0.072 ml, 0.414 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.175 ml, 0.248 mmol) 중 15% 포스겐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 83B를 황색 고체로서 수득하였다. 샘플을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 3.43분, MS (ESI) m/z: 606 (M+H)+.
실시예 83:
THF (0.5 mL) 중 중간체 83B (10 mg, 0.016 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 피리딘-3-아민 (4.66 mg, 0.049 mmol) 및 DIEA (0.029 mL, 0.165 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TBAF (0.165 mL, 0.165 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 15-55% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 83 (4.0 mg, 6.84 μmol, 41.5% 수율)을 수득하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.56분, MS (ESI) m/z: 550.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 94%.
실시예 84
(R)-(2-(7-(디플루오로메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00414
중간체 84A: 5-브로모-7-(디플루오로메틸)-2-메톡시퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00415
DCM (3 mL) 중 중간체 I-27A (100 mg, 0.374 mmol)의 용액에 DAST (0.495 mL, 3.74 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 계속해서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 12g 이스코 칼럼에 의해 15분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 농축하여 백색 고체로서 중간체 84A (65 mg, 0.225 mmol, 60.1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 7.99 (dd, J=11.8, 1.4 Hz, 2H), 7.00-6.57 (m, 1H), 4.14 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -111.58 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.08분, MS (ESI) m/z: 289 및 291 (M+H)+.
중간체 84B: 7-(디플루오로메틸)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린
Figure 112019015182652-pct00416
디옥산 중 중간체 84A (65 mg, 0.225 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (86 mg, 0.337 mmol), 아세트산칼륨 (55.2 mg, 0.562 mmol)의 혼합물 (5 mL)을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.18 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 12 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% EtOAc로 3분에 이어서 헥산 중 5%에서 75% EtOAc의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 중간체 84B (40 mg, 0.119 mmol, 52.9% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.94분, MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+ (보론산).
중간체 84C: (S)-(2-(7-(디플루오로메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00417
중간체 84B (40 mg, 0.119 mmol), 중간체 I-26 (37.3 mg, 0.119 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.86 mg, 5.95 μmol)에 톨루엔 (4.5 mL) 및 EtOH (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.119 mL, 2M,0.238 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 40분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 40 g 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 20분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 (R)-(2-(7-(디플루오로메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.60분, MS (ESI) m/z: 488(M+H)+. 중간체를 THF (2 ml) 중에 재용해시키고, 소듐 메톡시드 (0.054 mL, 4.37M, 0.238 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 샘플을 40g 이스코 칼럼에 의해 20분 동안 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 84C (45 mg, 0.081 mmol, 67.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.94-7.48 (m, 1H), 6.94 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.52-4.23 (m, 5H), 2.77 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -111.57 (s, 2F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.25분, MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
중간체 84D: (R)-(2-(7-(디플루오로메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00418
THF (2 ml) 중 중간체 84C (40 mg, 0.090 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.317 ml, 0.449 mmol) 중 15% 포스겐을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 84D를 황색 고체로서 수득하였다. 샘플을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.56분, MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+.
실시예 84:
DCM (0.5 mL) 중 2-메틸피리딘-4-아민 (7.45 mg, 0.069 mmol)의 용액에 DIEA (0.034 mL, 0.197 mmol)에 이어서 THF (0.5 mL) 중 중간체 84D (10 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 84 (1.2 mg, 1.946 μmol, 9.88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.53-7.28 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.69 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.30 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.14분, MS (ESI) m/z: 580.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 94%.
실시예 85
(R)-(4-플루오로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00419
THF (1 mL) 중 중간체 83B (10 mg, 0.016 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 2-메틸피리딘-4-아민 (5.35 mg, 0.049 mmol) 및 DIEA (0.029 mL, 0.165 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TBAF (0.165 mL, 0.165 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D, 30-70% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 85 (0.8 mg, 1.420 μmol, 8.60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.83 (d, J=3.6 Hz, 2H), 4.71 (br. s., 1H), 4.64 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.48분, MS (ESI) m/z: 564.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 86
(2-(2-메톡시-7-비닐퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00420
중간체 86A: (2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00421
중간체 I-28 (500 mg, 2.097 mmol), 중간체 I-7I (729 mg, 2.307 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (86 mg, 0.105 mmol)에 톨루엔 (12.00 mL) 및 EtOH (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고, N2로 5분 동안 플러싱하고, 탄산나트륨 (1.722 mL, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과하고, 물 및 소량의 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40g 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 추가의 생성물을 수득하였다. 생성물을 합하여 중간체 86A (812 mg, 1.89 mmol, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.52 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.18 (dd, J=11.3, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.70 (dt, J=9.8, 5.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 J, RT = 1.24분, MS (ESI) m/z: 430.0 (M+H)+.
중간체 86B: (2-(2-메톡시-7-비닐퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00422
교반용 막대가 들은 바이알에 중간체 86A (300 mg, 0.698 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (187 mg, 1.396 mmol), 탄산세슘 (682 mg, 2.094 mmol), (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (43.5 mg, 0.070 mmol), 디아세톡시팔라듐 (7.83 mg, 0.035 mmol) 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. N2로 버블링하여 10분 동안 탈기한 후, 바이알을 밀봉하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 50 mL를 첨가하여 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물 중간체 86B (363 mg, 123%)를 수득하였고 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 J, RT = 0.92분, MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)+.
중간체 86C: (2-(2-메톡시-7-비닐퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00423
중간체 86B (0.294 g, 0.698 mmol)를 무수 THF (20 mL) 중에 현탁시켰다. 톨루엔 중 포스겐 (1.836 mL, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가로 5 당량의 포스겐 (1.836 mL, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 J, RT = 1.26분, MS (ESI) m/z: 484.0 (M+H)+.
실시예 86:
중간체 86C (65 mg, 0.134 mmol)를 DCM (mL) 중에 용해시키고, 6-메톡시피리딘-3-아민 (66.7 mg, 0.537 mmol)과 혼합하였다. DIEA (0.117 mL, 0.672 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12g 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 실시예 86 (51 mg, 0.089 mmol, 66.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br s, 1H), 8.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.08 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=0.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.636분, MS (ESI) m/z: 572.2 (M+H)+.
실시예 87
(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00424
중간체 87A: (2-(7-포르밀-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00425
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 실시예 86 (50 mg, 0.087 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.011 mL, 1.749 μmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (56.1 mg, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물 및 30 mL의 EtOAc를 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 87A를 황색 고체 (52.7 mg, 0.092 mmol, 105% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: 방법 J, RT = 1.04분, MS (ESI) m/z: 574.1 (M+H)+.
실시예 87:
중간체 87A (25 mg, 0.044 mmol)를 THF (1 mL)/MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 NaBH4(3.30 mg, 0.087 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 포화 NH4Cl (수성) 2 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성물을 함유하는 반응 혼합물을 조건 D로 정제용 LC/MS에 의해 정제하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 87 (7.1 mg, 0.012 mmol, 26.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.62 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.66-4.56 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.92분, MS (ESI) m/z: 576.0 (M+H)+.
실시예 88
(2-(7-(1-히드록시에틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00426
중간체 87A (25 mg, 0.044 mmol)를 무수 THF (2 mL) 중에 N2 하에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3.0 M) (0.058 mL, 0.174 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. HCl (1 mL, 1M 수성)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 및 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4을 통과시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 조건 D로 정제용 LC/MS에 의해 정제하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 88 (5.3 mg, 19.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br s, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.69-5.50 (m, 1H), 5.06 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.49-4.35 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.019분, MS (ESI) m/z: 590.2 (M+H)+.
실시예 89
(2-(2-메톡시-7-비닐퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00427
실시예 89를 실시예 86의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.32 (br s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.07 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.19 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.60 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.68 (s, 3H);); LC-MS: 방법 L, RT = 2.248분, MS (ESI) m/z: 542.2 (M+H)+.
실시예 90
(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00428
실시예 90을 실시예 87의 절차에 따라 실시예 89로부터 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 4.65 (tt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LC-MS: 방법 K, RT = 1.847분, MS (ESI) m/z: 546.2 (M+H)+.
실시예 91
(R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00429
중간체 91A: (R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00430
중간체 I-26 (123 mg, 0.393 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 I-38 (102 mg, 0.328 mmol)과 혼합하였다. Na2CO3 (2 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (13.39 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 20 mL 및 물 10 mL로 희석하였다. 진탕 및 분리 후, 수성 층을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 91A를 수득하였다. LC-MS: 방법 J, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 421.1 (M+H)+.
중간체 91B: ((R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00431
중간체 91B를 중간체 86C의 절차에 따라 중간체 91A로부터 제조하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 483.1 (M+H)+.
실시예 91:
실시예 91을 실시예 86에 기재된 절차에 따라 중간체 91B로부터 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.72-4.40 (m, 4H), 4.28 (dd, J=11.6, 7.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.90분, MS (ESI) m/z: 555.20 (M+H)+. 실시예 92 내지 97을 실시예 91의 일반적 제조 방법에 따라 제조하였다.
실시예 92
(R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00432
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.55-8.44 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.66-4.48 (m, 3H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.94분, MS (ESI) m/z: 555.20 (M+H)+.
실시예 93
(R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00433
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 9.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.35 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 3H), 4.29 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)); LC-MS: 방법 L, RT = 1.87분, MS (ESI) m/z: 541.20 (M+H)+.
실시예 94
(R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00434
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 9.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.50 (dd, J=4.8, 2.1 Hz, 3H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.347분, MS (ESI) m/z: 571.20 (M+H)+.
실시예 95
(2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00435
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.87 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.45 (d, J=4.6 Hz, 4H), 4.21 (dd, J=11.3, 6.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.69 (d, J=0.7 Hz, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.32분, MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+.
실시예 96
(2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00436
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.04 (br s, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.53-4.35 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.805분, MS (ESI) m/z: 568.1 (M+H)+.
실시예 97
(2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00437
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.60 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.27 (dd, J=10.7, 7.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 4H), 2.63 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.382분, MS (ESI) m/z: 564.2 (M+H)+.
실시예 98
(R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00438
중간체 98A: (R)-(2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00439
중간체 I-26 (34 mg, 0.125 mmol)을 THF (2 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 포스겐 (0.413 mL, 0.626 mmol)으로 5시간 동안 처리하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.12분, MS (ESI) m/z: 334.0 (M+H)+.
중간체 98B: (R)-(2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00440
중간체 98A (41.8 mg, 0.125 mmol)를 무수 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 6-메톡시피리딘-3-아민 (62.1 mg, 0.500 mmol)에 이어서 DIEA (0.109 mL, 0.625 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 중간체 98B (40 mg, 0.095 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.03분, MS (ESI) m/z: 422.1 (M+H)+.
실시예 98:
실시예 98을 중간체 86A의 절차에 따라 중간체 98B 및 중간체 I-35로부터 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.62 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 4.27 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.89분, MS (ESI) m/z: 576.20 (M+H)+.
실시예 99 내지 101을 예를 들어 실시예 98에 기재된 일반적 절차에 따라 합성하였다.
실시예 99
(R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00441
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51-7.33 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.84 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.61 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.30 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.545분, MS (ESI) m/z: 560.20 (M+H)+.
실시예 100
(R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00442
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s., 1H), 8.75 (s., 1H), 8.71 (s., 1H), 8.53 (s., 1H), 7.90 (s., 1H), 7.80 (s., 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (s., 1H), 5.62 (s., 1H), 4.82 (s., 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.50-4.34 (m, 2H), 4.28 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.08 (s., 3H), 2.67 (s., 3H), 2.41 (s., 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.507분, MS (ESI) m/z: 560.20 (M+H)+.
실시예 101
(R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00443
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.24 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.01-7.86 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 1.485분, MS (ESI) m/z: 546.20 (M+H)+.
실시예 102
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00444
중간체 102A: (S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00445
Pd(OAc)2 (10.45 mg, 0.047 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (27.8 mg, 0.093 mmol) 및 포름산나트륨 (39.6 mg, 0.582 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 밀봉하였다. MeOH (5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 3분 동안 탈기하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 THF (1 mL) 중 중간체 25K (50 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 반응 혼합물을 40 g 이스코 칼럼에 로딩하고 20분 동안 DCM 중 0-100% EtOAc로 용리하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 102A (24 mg, 0.061 mmol, 52.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.04-3.91 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 396.1 (M+H)+.
중간체 102B: (6-메틸피리딘-3-일)카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00446
CH2Cl2 (2 ml) 중 포스겐 (톨루엔 중 15%, 1.630 ml, 2.312 mmol)의 용액에 6-메틸피리딘-3-아민 (50 mg, 0.462 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.089 ml, 0.509 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 완전히 제거하고, 잔류물을 진공 하에 1시간 동안 건조시켜 중간체 102B를 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 0.45분, MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+.
실시예 102:
CH2Cl2 (1 ml) 중 중간체 102A (24 mg, 0.061 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (2 ml) 중 중간체 102B (31.1 mg, 0.182 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.053 ml, 0.303 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 A, 10-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 고체로서 실시예 102 (11.5 mg, 0.021 mmol, 34.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, THF) δ 9.04 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 4.60-4.54 (m, 2H), 4.46 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.28 (dd, J=11.7, 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 0.45분, MS (ESI) m/z: 530.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 103
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00447
중간체 103A: (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00448
THF (3 ml) 중 중간체 102A (170 mg, 0.353 mmol)의 용액에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.995 ml, 1.410 mmol)에 이어서 DIEA (0.185 ml, 1.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매 및 과량의 포스겐을 진공 하에 완전히 제거하여 중간체 103A를 수득하였고 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.37분, MS (ESI) m/z: 458.1 (M+H)+.
실시예 103:
DCM (2 mL) 중 중간체 103A (170 mg)를 DCM (1 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (46.2 mg, 0.423 mmol)에 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.14 mL, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 A, 50-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 103 (80 mg, 43% 수율)을 고체로서수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (s, 2H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.32 (dd, J=11.4, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.37분, MS (ESI) m/z: 531.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도: 95%.
실시예 104
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00449
DCM (1.5 mL) 중 중간체 103A (12 mg, 0.026 mmol)의 용액을 DCM (0.5 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-아민 (9.76 mg, 0.079 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 50-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 104 (3.9 mg, 27.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.28 (br. s., 1H), 4.05 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.46분, MS (ESI) m/z: 546.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 105
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00450
중간체 105A: (6-시아노피리딘-3-일)카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00451
DCM (2 ml) 중 포스겐 (톨루엔 중 15%, 2.96 mL, 4.20 mmol)의 용액에 5-아미노피콜리노니트릴 (100 mg, 0.839 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.161 mL, 0.923 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 105A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.18분, MS (ESI) m/z: 178 (M+H)+.
실시예 105:
CH2Cl2 (1 ml) 중 중간체 102A (22 mg, 0.056 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (2 ml) 중 중간체 105A (30.3 mg, 0.167 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (0.032 ml, 0.184 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 A, 10-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 105 (15 mg, 0.026 mmol, 47.4% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.64-4.52 (m, 4H), 4.33 (dd, J=11.4, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.18분, MS (ESI) m/z: 541.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 96%.
실시예 106
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00452
DCM (1.5 mL) 중 중간체 103A (12 mg, 0.026 mmol)의 용액을 DCM 중 6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (11.80 mg, 0.079 mmol)의 현탁액 (0.5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 106 (1.6 mg, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (br. s., 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.28분, MS (ESI) m/z: 572.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 93%.
실시예 107
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00453
DCM (1.5 mL) 중 중간체 103A (12 mg, 0.026 mmol)의 용액을 DCM (0.5 mL) 및 DIEA (0.046 mL, 0.262 mmol) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (10.47 mg, 0.079 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 107 (4.5 mg, 29.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br. s., 1H), 9.79 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 4.69-4.51 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.28 (br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.30분, MS (ESI) m/z: 555.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 94%.
실시예 108
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00454
THF (1 mL) 중 중간체 103A (12 mg, 0.026 mmol)의 용액을 DCM (0.5 mL) 및 DIEA (0.044 ml, 0.253 mmol) 중 피리딘-3-아민 (4.76 mg, 0.051 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 108 (1.9 mg, 14.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.0 Hz, 2H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.28분, MS (ESI) m/z: 517.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 109
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-브로모피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00455
중간체 109A: (6-브로모피리딘-3-일)카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00456
CH2Cl2 (2 ml) 중 포스겐 (톨루엔 중 15%, 2.0 ml, 2.89 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (2 mL) 중 6-브로모피리딘-3-아민 (100 mg, 0.578 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 109A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.91분, MS (ESI) m/z: 230 및 232.10 (메틸 카르바메이트 M+H)+.
실시예 109:
DCM (0.5 mL) 중 중간체 102A (36 mg, 0.091 mmol)의 용액에 DCM (0.5 mL) 중 중간체 109A (42.9 mg, 0.137 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.159 mL, 0.910 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 12g 이스코 칼럼에 로딩하고 이를 디클로로메탄 중 0-100% EtOAc로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 고체 생성물 (50 mg, 0.084 mmol, 92% 수율)을 수득하였다. 소량 (5 mg)을 추가로 정제용 LC/MS (방법 C, 45-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 109 (3.0 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89 (br. s., 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 3H), 4.30 (dd, J=11.3, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.57분, MS (ESI) m/z: 594.05 및 596.05 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 110
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-비닐피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00457
톨루엔 (1 mL) 중 실시예 109 (50 mg, 0.084 mmol)의 용액을 Pd(Ph3P)4 (9.72 mg, 8.41 μmol)가 들은 밀봉된 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 탈기하였다. 트리부틸(비닐)스탄난 (0.246 mL, 0.841 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 40 g 이스코 칼럼에 로딩하고 디클로로메탄 중 0-100% EtOAc으로 20분 동안 용리하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 고체 생성물 (20 mg, 0.037 mmol, 43.9% 수율)을 수득하였다. 소량 (3 mg)을 추가로 정제용 LC/MS (방법 C, 30-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 110 (1.6 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=17.4, 11.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=18.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J=11.3 Hz, 2H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.02분, MS (ESI) m/z: 542.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 111
((R)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-((S)-1,2-디히드록시에틸)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00458
THF (1 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 실시예 110 (15 mg, 0.028 mmol)의 용액에 AD-mix-α (20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 초음파처리하였다. AD-mix-α (20 mg, 0.028 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C, 10-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 111 (1.8 mg, 11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 3H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.25 (dd, J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (dd, J=11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=11.0, 6.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.05분, MS (ESI) m/z: 576.05 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 94%.
실시예 112
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00459
THF (1 mL) 중 중간체 103A (12 mg, 0.026 mmol)의 용액을 DCM (0.5 mL) 및 DIEA (0.020 ml, 0.114 mmol) 중 6-플루오로피리딘-3-아민 (12.76 mg, 0.114 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 20-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 112 (1.2 mg, 2.204 μmol, 6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 8.03 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.40분, MS (ESI) m/z: 534.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 113
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00460
DCM (2 mL) 중 중간체 103A (30 mg, 0.076 mmol)를 DCM (1 mL) 중 5-아미노-3-피리딘카르보니트릴 (18.08 mg, 0.152 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.061 ml, 0.759 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 113 (10 mg, 23% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br. s., 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.77-4.61 (m, 2H), 4.57-4.43 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.34분, MS (ESI) m/z: 541.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 114
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00461
중간체 114A: (4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)카르밤산 클로라이드
Figure 112019015182652-pct00462
CH2Cl2 (2 ml) 중 포스겐 (톨루엔 중 15%, 0.342 ml, 0.485 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (2 mL) 중 4-아미노페닐)(모르폴리노)메타논 (20 mg, 0.097 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.019 ml, 0.107 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하여 중간체 114A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 0.40분, MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
실시예 114:
CH2Cl2 (1 ml) 중 중간체 102A (15 mg, 0.030 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (2 ml) 중 중간체 114A (30.3 mg, 0.167 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.032 ml, 0.184 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 A, 25-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 고체로서 실시예 114 (8.4 mg, 0.013 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.65 (bro, 8H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.34분, MS (ESI) m/z: 628.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
하기 기재된 일반적 절차는 실시예 115 내지 142를 위한 실험 절차에 관한 것이다.
Figure 112019015182652-pct00463
THF (0.4 mL) 중 중간체 I-7 (12 mg, 0.029 mmol)을 교반용 막대가 들은 휘튼(Wheaton) 튜브 (16 x 100 mm)에 첨가하였다. 톨루엔 중 포스겐 (46.3 μl, 1.9 몰, 0.94 g/mL, 20%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액 10 μl을 반응물로부터 취하고 LCMS 분석을 위해 250 μl MeOH 중에 용해시켰다. 분석은 중간체가 메틸 카르바메이트로서 형성되고, 출발 물질 중간체 I-7이 소모되었음을 나타냈다. 용매 및 과량의 포스겐을 질소의 스트림에 의해 제거하였다. 고체를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 상응하는 아민에 첨가하였다. 모든 반응물을 24-웰 플레이트에 두고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물의 LCMS 분석은 생성물의 목적 질량을 발견하였다. 모든 샘플을 질소 스트림에 의해 건조시키고 DMF (1 mL) 중에 재용해시키고, HPLC (방법 D)에 의해 정제하였다.
실시예 115 내지 실시예 142
Figure 112019015182652-pct00464
Figure 112019015182652-pct00465
Figure 112019015182652-pct00466
Figure 112019015182652-pct00467
Figure 112019015182652-pct00468
Figure 112019015182652-pct00469
실시예 143
6-(2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d] 티아졸
Figure 112019015182652-pct00470
중간체 143A: [1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]티아졸-6-아민
Figure 112019015182652-pct00471
아세토니트릴 (7.292 mL) 중 벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (200 mg, 1.458 mmol)에 티오시안산암모늄 (167 mg, 2.188 mmol)에 이어서 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (569 mg, 1.458 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 중간체 143A (118 mg, 0.608 mmol, 41.7% 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다. 이 조 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 0.72분, MS (ESI) m/z: 195.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.08 (s, 2H).
중간체 143B: 6-브로모-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00472
브로민화구리(II) (124 mg, 0.553 mmol) 및 중간체 143A (118 mg, 0.608 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL) 및 THF (1mL) 중에 녹여 암청색 슬러리를 수득하였다. t-부틸 니트라이트 (0.095 mL, 0.719 mmol)를 이어서 실온에서 첨가하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl에 이어서 염수로 세척하였다. 조 물질을 농축시키고, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산, 20분에 걸침, 24 g 실리카 겔 카트리지)에 의해 정제하였다. 모든 목적 분획을 농축하여 중간체 143B를 수득하였다 (43 mg, 0.167 mmol, 30.1% 수율) LC-MS: 방법 H, RT = 1.19분, MS (ESI) m/z: 257.9, 259.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz,클로로포름-d) δ 7.40 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.08 (s, 2H).
실시예 143:
중간체 I-2 (29.2 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.53 mg, 3.10 μmol) 및 중간체 143B (10 mg, 0.039 mmol)를 DMF (1 mL) 중에서 용매화하였다. 탄산나트륨 (H2O 중 2 M) (100 μL, 0.200 mmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 조 용액을 여과하고, 정제용 HPLC (방법 D, 45-85%, 10분에 걸침)에 의해 정제하여 실시예 143 (3.2 mg, 0.006 mmol, 15.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.35분, MS (ESI) m/z: 366.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 144
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00473
중간체 144A: 2-클로로벤조[d]티아졸-6-올
Figure 112019015182652-pct00474
디클로로메탄 (150 ml) 중 2-클로로-6-메톡시벤조[d]티아졸 (8.4 g, 42.1 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (16.32 g, 44.2 mmol)에, -78℃에서 헵탄 중 1.0 M 삼염화붕소 (99 ml, 99 mmol)을 적가하였다. 냉각 조를 제거하여 혼합물을 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 깨끗한 반응을 나타내었다. 혼합물을 1.5 M 인산칼륨 및 얼음에 붓고, 20분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 10% Na2S2O3, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/THF 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 60% EtOAc, 15분에 걸침, 220 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 144A (7.4 g, 39.9 mmol, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H).
중간체 144B: 6-(알릴옥시)-2-클로로벤조[d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00475
DMF (100 mL) 중 중간체 144A (7.4 g, 39.9 mmol)의 용액에 3-브로모프로프-1-엔 (4.74 mL, 54.8 mmol), 탄산세슘 (39.0 g, 120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였으며, 이 때 HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 (20 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl (40 mL)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (X3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2X)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 60% EtOAc, 20분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 144B (8.6 g, 38.1 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.08 (ddt, J=17.3, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.45 (dq, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dq, J=10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.60 (dt, J=5.3, 1.5 Hz, 2H). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 225.90 및 227.90 (M+H)+.
중간체 144C: 7-알릴-2-클로로벤조[d]티아졸-6-올
Figure 112019015182652-pct00476
N,N-디에틸 아닐린 (40 ml) 중 중간체 144B (6.4 g, 28.4 mmol)의 용액을 200℃ (오일 조)에서 아르곤 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 3.0 N HCl (3X50 mL), 염수 (2X)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc, 30분에 걸침, 330 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 144C (3.20 g, 14.18 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.99 (ddt, J=17.4, 9.9, 6.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 5.20 (dq, J=3.0, 1.6 Hz, 1H), 3.59 (dt, J=6.3, 1.5 Hz, 2H).). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.86분, MS (ESI) m/z: 225.95 및 227.90 (M+H)+.
중간체 144D: (2-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00477
디클로로메탄 중 중간체 144C (3.9 g, 17.28 mmol)의 현탁액 (120 mL)에 중탄산나트륨 (2.032 g, 24.19 mmol)에 이어서 mCPBA (6.20 g, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (80 mL) 중에 다시 녹이고, K2CO3 (7.88 g, 57.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 물 (10 mL) 및 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 포화 중탄산나트륨 (3X), 염수 (2X)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 60% EtOAc, 20분에 걸침, 220 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 144D (3.17 g, 13.12 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.75-7.71 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.11 (dddd, J=9.7, 7.0, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.83 (dt, J=12.0, 5.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=15.7, 9.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 1.97 (t, J=6.3 Hz, 1H). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.71분, MS (ESI) m/z: 241.95 및 243.90 (M+H)+.
중간체 144E: (R)-(2-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00478
중간체 144D (3.1 g)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 SFC MGII; 칼럼: 키랄팩 AS-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 10% EtOH/ACN(1:1) / 90% CO2; 유량 조건: 75 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm. 주입 세부사항: ACN/EtOH 중 35 mg/mL 0.7 mL. 제1 용리 분획 (제1 피크, RT = 9분)를 농축시켜 중간체 144E (1.45 g)를 수득하였다: 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 3.93 (dd, J=12.1, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=15.4, 9.6 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.44 (br. s., 1H). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 241.9 및 243.9 (M+H)+.
중간체 144 F: (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00479
톨루엔/EtOH (3:1) (12 mL) 중 중간체 I-9 (349 mg, 1.601 mmol) 및 중간체 144E (387 mg, 1.601 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (65.4 mg, 0.080 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (2.94 mL, 4.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 가열하였고, 이 시점에서 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 톨루엔을 질소 스트림을 밤새 송풍하여 제거하였다. 조 물질을 습윤 MeOH/물 (약 15 mL, 4:1)로 처리하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH 세척에서 색이 무색이 될 때까지 물 및 MeOH로 세척하였다. 침전물을 먼저 공기건조시키고, 이어서 고진공 하에 건조하여 암녹색 고체를 수득하였다. 암녹색 고체를 THF (60 mL) 중에 용해시키고, 0.7 g SilaMetS(실라메트에스) 티올 수지 (실리사이클로부터임, R51030B, 1.28 mmol/g)로 55℃에서 3.0시간 동안 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 12 g 실리카 겔 카트리지를 통해 여과하고, THF/EtOAc (1:1) 100 mL로 헹궜다. 여과물을 농축시켜 중간체 144F (465 mg, 1.23 mmol, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.48 (dd, J=15.4, 9.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=15.6, 7.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.98 (br. s., 1H); LC-MS: 방법 H; 2 내지 98% B. RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 380.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 91%.
중간체 144G: (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00480
실온에서 THF 중 중간체 144F (465 mg, 1.226 mmol)의 현탁액 (20 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (3.50 mL, 4.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반되도록 하고, DIEA (0.642 mL, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 계속하고, 이 시점에서 HPLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 고진공 하에 제거하여 중간체 144G (542 mg, 1.227 mmol, 100% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.19분, MS (ESI) m/z: 442.05 및 444.05 (M+H)+.
실시예 144:
디클로로메탄 (12 mL) 중 중간체 144G (540 mg, 1.222 mmol)를 디클로로메탄 (8 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (267 mg, 2.444 mmol) 및 피리딘 (0.791 mL, 9.78 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 0.5 N HCl (20 mL)로 켄칭하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (3 X 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 EtOAc로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 410 mg 생성물을 수득하였다. 여과물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/THF 중에서 로딩, 헥산 중 30%에서 100% EtOAc, 10분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 추가의 80 mg 생성물을 수득하였다. 생성물을 합하고, 동결건조시켜 실시예 144 (483 mg, 0.920 mmol, 75% 수율)을 황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (br. s., 1H), 8.74 (s, 3H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.51 (dd, J=12.1, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=12.1, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.57 (dd, J=15.7, 9.6 Hz, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53 (br. s., 3H). LC-MS::방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.95분, MS (ESI) m/z: 515.10(M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 145
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00481
중간체 145A: 6-(알릴옥시)-2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00482
DMF (40 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올 (5.0 g, 20.16 mmol)의 용액에 3-브로모프로프-1-엔 (2.4 mL, 27.7 mmol), Cs2CO3 (18.39 g, 56.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.0시간 동안 교반하였으며, 이 때 HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc, 10분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 145A (5.33 g, 18.50 mmol, 92% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.10 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.48 (dq, J=17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.37 (dq, J=10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.68 (dt, J=5.4, 1.4 Hz, 2H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -132.86 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.95분, MS (ESI) m/z: 287.90 및 289.90 (M+H)+.
중간체 145B: 7-알릴-2-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올
Figure 112019015182652-pct00483
N,N-디에틸 아닐린 (16 mL) 중 중간체 145A (3.7 g, 12.84 mmol)의 용액을 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에 190℃ (오일 조)에서 2시간 동안 가열하고, 이 시점에서 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 4.0 N HCl (2X30 mL), 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/MeOH 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc, 18분에 걸침, 80 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 145B (3.43 g, 11.31 mmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=16.8, 10.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 5.15 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.61 (dt, J=6.3, 1.4 Hz, 2H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -139.11 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.89분, MS (ESI) m/z: 287.90 및 289.90 (M+H)+.
중간체 145C: (2-브로모-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00484
디클로로메탄 중 중간체 145B (240 mg, 0.833 mmol)의 현탁액 (10 mL)에 mCPBA (299 mg, 1.333 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다 (총 90시간). 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (10 mL) 중에 다시 녹이고, 물 (2 mL) 중 K2CO3 (403 mg, 2.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 MeOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 (2X), 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 60% EtOAc, 12분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 145C (180 mg, 0.592 mmol, 71.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.02 (dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -137.96 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 303.9 및 305.9 (M+H)+.
중간체 145D: (R)-(2-브로모-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메탄올
Figure 112019015182652-pct00485
중간체 145C (1.4 g)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: PIC 솔루션 정제용 SFC; 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 30x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% MeOH /80% CO2; 유량 조건: 100 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm. 주입 세부사항: MeOH 중 ~20mg/ml의 2 mL. 보다 천천히 용리하는 분획 (제2 피크, RT = 10.7분)을 농축시켜 중간체 145D (0.6 g)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.02 (dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -137.96 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 303.9 및 305.9 (M+H)+.
중간체 145E: (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00486
디옥산 (7 mL) 및 톨루엔 (1.5 mL) 중 중간체 I-9 (146 mg, 0.669 mmol) 및 중간체 145D (226 mg, 0.743 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (1.362 mL, 2.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 톨루엔을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 MeOH로 처리하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, MeOH로 세척하고, 하우스 진공에 이어서 고진공 하에 건조시켜 조 생성물 180 mg을 수득하였다. 조 생성물을 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 실라메타(SilaMeta) 티올 수지 (200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 12g 실리카 겔을 통해 여과하고, THF 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 145E (159 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.72 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.03분, MS (ESI) m/z: 398.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 93%.
중간체 145F: (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 카르보노클로리데이트
Figure 112019015182652-pct00487
실온에서 THF 중 중간체 145E (280 mg, 0.705 mmol)의 현탁액 (14 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (2.011 mL, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, DIEA (0.369 mL, 2.114 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 40분 동안 계속하고, 이 시점에서 HPLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 고진공 하에 제거하여 중간체 145F (324 mg, 0.705 mmol, 100% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.12분, MS (ESI) m/z: 460.00 및 462.05 (M+H)+.
실시예 145:
디클로로메탄 (6 mL) 중 중간체 145F (324 mg, 0.705 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (154 mg, 1.409 mmol) 및 피리딘 (0.456 mL, 5.64 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 현탁액을 이소프로판올의 교반 용액에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 이소프로판올로 세척하고, 하우스 진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성물을 추가로 MeOH 중에서 연화처리하고, 초음파처리하고, 원심분리하였다. MeOH를 제거하고, 고체를 수집하여 실시예 145 (278 mg, 0.512 mmol, 72.6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.05 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 3H), 8.44 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.45 (dd, J=12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.26 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.57 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 0 내지 100% B. RT = 1.97분, MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 146
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00488
중간체 146A: (S)-(2-브로모-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메탄올
Figure 112019015182652-pct00489
중간체 145C (1.4 g)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: PIC 솔루션 정제용 SFC; 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 30x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% MeOH / 80% CO2; 유량 조건: 100 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm. 주입 세부사항: MeOH 중 ~20mg/ml의 2 mL. 보다 빠른 용리 분획 (제1 피크, RT = 8.2분)을 농축시켜 중간체 146A (0.65 g)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.02 (dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -137.96 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 303.9 및 305.9 (M+H)+.
실시예 146:
톨루엔/EtOH (3:1) (2.0 mL) 중 중간체 I-9 (35.4 mg, 0.162 mmol) 및 중간체 146A (52 mg, 0.171 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (6.98 mg, 8.55 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (0.313 mL, 0.470 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 톨루엔을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 MeOH로 처리하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 고체 생성물 (45 mg)을 1:1 THF/DMSO (총 9 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 60-100% B, 10분에 걸침)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 스피드백에 밤새 두어 용매를 제거하고, EtOAc/THF 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 동결건조하여 황색 동결건조물로서 실시예 146 (36 mg, 0.086 mmol, 50.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.76-8.73 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.79 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.32 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.72 (s, 1F LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.97분, MS (ESI) m/z: 398.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 93%.
실시예 147
(S)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00490
중간체 20B (73 mg, 0.133 mmol)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 멀티그램 II SFC; 칼럼: 키랄팩 IB, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 40% MeOH / 60% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm 주입 세부사항: MeOH/THF 1:1 중 12 mg/mL의 1 mL. 느린 용리 분획 (제2 피크, RT = 17.8분)을 농축시키고, 동결건조시켜 실시예 147 (28 mg)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.99 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.49 (dd, J=15.5, 9.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.91분, MS (ESI) m/z: 548.3 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 98%.
실시예 148
(4-클로로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00491
중간체 I-27 (15 mg, 0.035 mmol), 중간체 20A (15.85 mg, 0.035 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.423 mg, 1.742 μmol)에 톨루엔 (0.75 mL) 및 EtOH (0.25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.035 mL, 2M, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 직접 12g 이스코 칼럼에 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 황색 고체로 농축시켰다. 황색 고체를 DCM (2 mL) 중에 용해시킨 다음, TBAF (0.174 mL, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 MeOH/물/0.1% TFA (HPLC 용매)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 35-75% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지, 이어서 방법 C: 구배: 15-55% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 148 (0.7 mg, 1.204 μmol, 3.45% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 7.94 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 5.65 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.41-5.27 (m, 1H), 4.84 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.48 (dd, J=12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.4, 6.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.37 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.96분, MS (ESI) m/z: 564.3 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 149
(S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00492
중간체 149A: (S)-(2-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00493
중간체 144D (3.1 g)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 SFC MGII; 칼럼: 키랄팩 AS-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 10% EtOH/ACN(1:1) / 90% CO2; 유량 조건: 75 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm. 주입 세부사항: ACN/EtOH 중 35 mg/mL 0.7 mL. 제2 용리 분획 (제2 피크, RT = 11.2분)을 농축시켜 중간체 149A (1.4 g)를 수득하였다: 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.32 (dd, J=15.4, 9.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 241.9 및 243.9 (M+H)+.
실시예 149:
톨루엔/EtOH (3:1) (2.0 mL) 중 I-9 (35.2 mg, 0.161 mmol) 및 중간체 149A (39 mg, 0.161 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (6.59 mg, 8.07 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (0.296 mL, 0.444 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 가열하고, 이 시점에서 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc/염수로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 A, 40-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 황색 고체로서 실시예 149 (47 mg, 0.124 mmol, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.48 (dd, J=15.4, 9.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=15.6, 7.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.98 (br. s., 1H); LC-MS: 방법 H; 2 내지 98% B. RT = 0.94분, MS (ESI) m/z: 380.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 150
(S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00494
중간체 150A: (S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00495
실온에서 THF 중 실시예 149 (47 mg, 0.124 mmol)의 현탁액 (3.0 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.354 mL, 0.495 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반되도록 하고, DIEA (0.065 mL, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 계속하고, 이 시점에서 HPLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 고진공 하에 제거하여 중간체 150A (54 mg, 0.122 mmol, 99% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.19분, MS (ESI) m/z: 442.05 및 444.05 (M+H)+.
실시예 150:
디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 150A (54 mg, 0.122 mmol)를 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (26.7 mg, 0.244 mmol) 및 피리딘 (0.079 mL, 0.978 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 0.5 N HCl (2 mL)로 켄칭하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 정제용 LC/MS (방법 A, 55-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시키고 이어서 동결건조하여 황색 동결건조물로서 실시예 150 (31 mg, 0.059 mmol, 48.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 9.85 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 2H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.47 (dd, J=12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.0, 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.53 (dd, J=15.7, 9.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 2.08분, MS (ESI) m/z: 515.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 151
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00496
중간체 151A: (S)-(2-브로모-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00497
중간체 145C (5.3 g)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: PIC 솔루션 정제용 SFC; 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 30x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% MeOH / 80% CO2; 유량 조건: 100 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm. 주입 세부사항: MeOH 중 ~20 mg/ml의 2 mL. 보다 빠른 용리 분획 (제1 피크, RT = 8.2분)을 농축시켜 중간체 151A (2.24 g)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.20 (dddd, J=9.4, 7.8, 5.2, 3.2 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 1.98 (t, J=6.1 Hz, 1H). 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -137.96 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 303.9 및 305.9 (M+H)+.
중간체 151B: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00498
톨루엔/EtOH (3:1) (1.5 mL) 중 I-9 (32.3 mg, 0.148 mmol) 및 중간체 151A (50 mg, 0.164 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (6.71 mg, 8.22 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (0.301 mL, 0.452 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 40g 이스코 칼럼 상에 직접 로딩하고, 20분 동안 0-100% EtOAc/DCM으로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 151B (60 mg, 0.149 mmol, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.73 (dd, J=11.1, 5.4 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 3H), 4.02 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 1H), 2.66 (d, J=5.8 Hz, 3H). 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.72 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.03분, MS (ESI) m/z: 398.15 (M+H)+.
중간체 151C: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00499
실온에서 THF (2 ml) 중 중간체 151B (60 mg, 0.136 mmol)의 현탁액에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.383 ml, 0.544 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, DIEA (0.142 ml, 0.815 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 40분 동안 계속하고, 이 시점에서 HPLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 고진공 하에 제거하여 중간체 151C (63 mg, 0.136 mmol, 100% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.12분, MS (ESI) m/z: 460.00 및 462.05 (M+H)+.
실시예 151:
디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 151C (63 mg, 0.136 mmo)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (22.24 mg, 0.204 mmol) 및 피리딘 (0.088 ml, 1.087 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl (2 mL)로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 40g 이스코 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/DCM로 20분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 목적 생성물 20 mg을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제용 HPLC (방법 A, 55-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조하고 이어서 동결건조시켜 황색 동결건조물로서 실시예 151 (17 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.16 (br. s., 1H), 8.72 (s, 3H), 8.56 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.60-4.39 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.38 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -142.43 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 0 내지 100% B. RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 533.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99% 순도.
실시예 152
(S)-(2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00500
중간체 152A: (S)-(2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00501
톨루엔/EtOH (3:1) (2.0 mL) 중 I-1 (34.9 mg, 0.137 mmol) 및 중간체 151A (44 mg, 0.145 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.91 mg, 7.23 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (0.212 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 톨루엔을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 MeOH로 처리하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 고체 생성물 (약 40 mg)을 THF (2.0 mL) 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 실라메타 티올 수지 (70 mg)로 처리하였다. 혼합물을 4.0 g 실리카 겔 카트리지를 통해 여과하고, THF로 헹구었다. 용매의 증발 후, 중간체 152A (38 mg, 0.088 mmol, 60.6% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.00분, MS (ESI) m/z: 434.06 (M+H)+.
실시예 152:
THF (1.6 mL) 및 EtOH (0.8 mL) 중에 용해시킨 EtOH (0.131 mL, 0.351 mmol) 중 중간체 152A (38 mg, 0.088 mmol)에 21% 소듐 에톡시드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 0.3 mL 1.0 N HCl을 첨가하여 켄칭하고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 152 (15 mg, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 3.31 (dd, J=15.7, 7.2 Hz, 1H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 2.39분, MS (ESI) m/z: 412.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98% 순도.
실시예 153
(R)-(2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00502
중간체 153A: (R)-(2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00503
톨루엔/EtOH (3:1) (10 mL) 중 I-1 (336 mg, 1.324 mmol) 및 중간체 145D (424 mg, 1.394 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (50.1 mg, 0.061 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (1.859 mL, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 톨루엔을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 MeOH로 처리하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 고체 생성물 (630 mg)을 THF (18 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 실라메타 티올 수지 (570 mg)로 6시간 동안 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 12 g 실리카 겔 카트리지를 통해 여과하고, THF 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 153A (380 mg, 0.877 mmol, 62.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.97분, MS (ESI) m/z: 434.00 (M+H)+.
중간체 153B: (R)-(2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00504
THF (1.5 mL) 및 EtOH (0.7 mL) 중에 용해시킨 중간체 153A (30 mg, 0.069 mmol)의 용액에 EtOH (0.103 mL, 0.277 mmol) 중 21% 소듐 에톡시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.0시간 동안에 이어서 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 MeOH로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 헹구고, 톨루엔으로 체이싱하고, 건조시켜 중간체 153B (27 mg, 0.066 mmol, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.0분, MS (ESI) m/z:412.05 (M+H)+.
중간체 153C: (R)-(2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00505
실온에서 THF 중 중간체 153B (27 mg, 0.066 mmol)의 현탁액 (1.8 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.187 mL, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반되도록 하고, DIEA (0.034 mL, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 계속하고, 이 시점에서 HPLC 및 LCMS는 반응이 완결되었고 깨끗함을 나타내었다. 용매를 고진공 하에 완전히 제거하여 미황색 고체로서 중간체 153C (30 mg, 0.063 mmol, 96% 수율)을 수득하였고 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.13분, MS (ESI) m/z: 474.05 및 476.05 (M+H)+.
실시예 153:
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 중간체 153C (30 mg, 0.063 mmol)를 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (13.82 mg, 0.127 mmol) 및 피리딘 (0.041 mL, 0.506 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH (2X)로 연화처리하고, 원심분리에서 회전시켰다. 액체를 제거하고, 고체를 수집하고, 건조시키고, 동결건조시켜 실시예 153 (20 mg, 0.034 mmol, 53.8% 수율)을 미황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.60 (d, J=1.7 Hz, 3H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.63 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 3H), 4.33 (dd, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.27 (dd, J=15.1, 7.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS: 방법 A, 40에서 100% B. RT = 2.21분, MS (ESI) m/z: 547.2(M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 93% 순도.
실시예 154
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00506
5-아미노니코티노니트릴 (19.49 mg, 0.164 mmol) 및 피리딘 (0.060 mL, 0.748 mmol)을 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (43 mg, 0.094 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 제거하였다. 혼합물을 MeOH로 연화처리하고, 원심분리하고, 침전물을 수집하여 60 mg 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-95% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 154 (40.1 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 4.57 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.54 (dd, J=15.3, 9.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.38분, MS (ESI) m/z: 543.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 155
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00507
중간체 I-54 (50 mg, 0.132 mmol)를 피리딘 (0.061 mL, 0.757 mmol)과 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (43.5 mg, 0.095 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1.0 N HCl (0.7 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 밤새 건조시킨 다음, THF (2.0 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 4 mL로 밤새 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMF (3.0 mL) 중에 용해시키고, 0.1 mL DIEA로 중화시키고, 여과하고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 155 (17.6 mg, 0.031 mmol, 33.1% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=12.4, 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (dd, J=15.9, 10.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.94 (br. s., 2H), 2.59 (s, 3H), LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.07분, MS (ESI) m/z: 563.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 156
(S)-메틸 2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-카르복실레이트
Figure 112019015182652-pct00508
중간체 156A: (S)-2-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-카르복실산
Figure 112019015182652-pct00509
1.0 M NaBr (0.077 mL, 0.077 mmol), 1.0 M 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.077 mL, 0.077 mmol), TEMPO (28.7 mg, 0.184 mmol)의 수용액 및 NaHCO3 (4 mL, 1.531 mmol)의 포화 수용액을 디클로로메탄 (16 mL) 중 중간체 149A (370 mg, 1.531 mmol)의 용액에 첨가하고, 물 (4 mL)을 얼음-수조로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 차아염소산나트륨 (염소 함량 10 -14%) (2.374 mL, 4.59 mmol)의 수용액으로 처리하고, 2.0시간 동안 연속적으로 교반하고 그에 따라 온도가 0℃에서 실온으로 증가하였고, 이 시점에서 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 배지를 HCl (1.0 N, 8 mL)로 pH 3으로 중화시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 156A (391 mg, 1.529 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.723분, MS (ESI) m/z: 255.95 및 257.95 (M+H)+.
중간체 156B: (S)-메틸 2-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-카르복실레이트
Figure 112019015182652-pct00510
실온에서 디에틸 에테르 (1.486 mL, 2.97 mmol) 중 CH2Cl2 (10 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 중간체 156A (380 mg, 1.486 mmol)에 (디아조메틸)트리메틸실란 2.0 M의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였으며, 이 때 HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 35% EtOAc, 15분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 156B (350 mg, 1.298 mmol, 87% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (dd, J=16.0, 10.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=15.8, 6.5 Hz, 1H). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.83분, MS (ESI) m/z: 269.90 및 271.90 (M+H)+.
중간체 156C: (S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-카르복실산
Figure 112019015182652-pct00511
톨루엔/MeOH (3:1) (2.0 mL) 중 I-9 (30.7 mg, 0.141 mmol) 및 중간체 156B (38 mg, 0.141 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.75 mg, 7.04 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (0.207 mL, 0.310 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 125℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 톨루엔을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 MeOH로 처리하고, 초음파처리하였다. 침전물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 30-80% B, 14분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 중간체 156C를 수득하였다 (29.1 mg, 0.074 mmol, 52.5% 수율) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.43 (dd, J=10.4, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.45 (dd, J=15.9, 5.8 Hz, 1H), 2.57 (br. s., 3H), LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.18분, MS (ESI) m/z: 394.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 156:
실온에서 THF (2 mL) 및 MeOH (0.8 mL) 중 중간체 156C (12 mg, 0.031 mmol)의 용액에 헥산 (0.061 mL, 0.122 mmol) 중 (디아조메틸)트리메틸실란 2.0 M을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 이 때 HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 35-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 156 (1.4 mg, 2.96 μmol, 9.69% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.71 (dd, J=15.7, 10.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=15.7, 6.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.40분, MS (ESI) m/z: 408.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 86%.
실시예 157
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00512
피리딘-3-아민 (13.10 mg, 0.139 mmol)을 피리딘 (0.045 mL, 0.557 mmol)과 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (32 mg, 0.070 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1.0 N HCl (0.6 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 40-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 157 (25.6 mg, 0.048 mmol, 69.0% 수율)을 황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.18 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.71-7.66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 4.55 (dd, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.12-4.09 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.38 (dd, J=15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -142.41 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.85분, MS (ESI) m/z: 518.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 97% 순도.
실시예 158
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리다진-4-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00513
피리다진-4-아민 (13.24 mg, 0.139 mmol)을 피리딘 (0.045 mL, 0.557 mmol)과 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2.0 mL) 중 중간체 145F (32 mg, 0.070 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1.0 N HCl (0.6 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 35-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)를 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 158 (6.7 mg, 0.013 mmol, 18.01% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.70 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=11.7, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.65 (dd, J=14.9, 9.9 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -142.43 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.87분, MS (ESI) m/z: 519.15(M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 97% 순도.
실시예 159
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00514
6-메틸피리딘-3-아민 (15.05 mg, 0.139 mmol)을 피리딘 (0.045 mL, 0.557 mmol)과 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (32 mg, 0.070 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1.0 N HCl (0.6 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 40-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 스피드백에 밤새 두어 용매를 제거하고, THF/EtOAc의 혼합물 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 최종 생성물을 동결건조시켜 실시예 159 (29.7 mg, 0.054 mmol, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.04 (br. s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.77 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.70-7.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.53 (dd, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.38 (dd, J=15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -142.41 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.85분, MS (ESI) m/z:532.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 97% 순도.
실시예 160
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00515
2-메틸피리딘-4-아민 (15.05 mg, 0.139 mmol)을 피리딘 (0.045 mL, 0.557 mmol)과 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (32 mg, 0.070 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 혼합물의 주요 성분으로서 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 35-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 스피드백에 밤새 두어 용매를 제거하고, THF/ETOAC의 혼합물 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 최종 생성물을 동결건조시켜 실시예 160 (25.8 mg, 0.047 mmol, 67.0% 수율)을 황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.28 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.34 (br. s, 1H), 7.17 (br. s, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.55 (dd, J=12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.37 (dd, J=15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.56 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.87분, MS (ESI) m/z: 532.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 96% 순도.
실시예 161
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00516
5-플루오로피리딘-3-아민 (15.60 mg, 0.139 mmol)을 피리딘 (0.045 mL, 0.557 mmol)과 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (32 mg, 0.070 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 혼합물의 주요 성분으로서의 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 65-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 스피드백에 밤새 두어 용매를 제거하고, THF/ETOAC의 혼합물 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 최종 생성물을 동결건조시켜 실시예 161 (28.6 mg, 0.050 mmol, 72.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.46 (br. s, 1H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 4.57 (dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.38 (dd, J=15.4, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -128.57 (s, 1F), -140.56 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 536.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 94% 순도.
실시예 162
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00517
3-아미노벤조니트릴 (12.84 mg, 0.109 mmol)을 피리딘 (0.035 mL, 0.435 mmol) 및 DIEA (0.028 mL, 0.163 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 혼합물의 주요 성분으로서의 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 80-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 162 (16.2 mg, 0.029 mmol, 53.9% 수율)을 황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.33 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.56 (dd, J=12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.37 (dd, J=15.4, 7.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -142.42 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 542.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 98% 순도.
실시예 163
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00518
2-메톡시피리딘-4-아민 (13.50 mg, 0.109 mmol)을 피리딘 (0.035 mL, 0.435 mmol) 및 DIEA (0.028 mL, 0.163 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 혼합물의 주요 성분으로서의 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 50-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 163 (13.3 mg, 0.023 mmol, 42.4% 수율)을 황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.29 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.55 (dd, J=12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.56 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.90분, MS (ESI) m/z: 548.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95% 순도.
실시예 164
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00519
6-메톡시피리딘-3-아민 (13.50 mg, 0.109 mmol)을 피리딘 (0.035 mL, 0.435 mmol) 및 DIEA (0.028 mL, 0.163 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 75-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 164 (9.8 mg, 0.017 mmol, 30.6% 수율)을 황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.93 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 4.55 (dd, J=12.1, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 4.15(s, 3H), 3.84 (br s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.41 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.56 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.03분, MS (ESI) m/z: 548.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 93% 순도.
실시예 165
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00520
중간체 I-55 (22 mg, 0.082 mmol)를 피리딘 (0.035 mL, 0.435 mmol) 및 DIEA (0.028 mL, 0.163 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 THF (1.5 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 4 mL로 1.5시간 동안 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 60-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 165 (22.9 mg, 0.037 mmol, 68.2% 수율)을 황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 9.64 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 4.55 (dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.66 (dd, J=15.8, 9.8 Hz, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.17 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.95분, MS (ESI) m/z: 578.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 94% 순도.
실시예 166
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00521
중간체 I-56 (10 mg, 0.031 mmol)을 피리딘 (0.017 mL, 0.209 mmol) 및 DIEA (0.014 mL, 0.079 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (12.03 mg, 0.026 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 THF (1.5 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 4 mL로 1.5시간 동안 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 70-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음 동결건조하여 실시예 166을 황색 동결건조물로서 수득하였다 (6.3 mg, 9.54 μmol, 36.4% 수율). 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.99 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.41 (dd, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.75 (t, J=12.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -118.29 (s, 2F), -142.42 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 628.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95% 순도.
실시예 167
(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00522
중간체 167A: 2-클로로-5-플루오로-6-((2-메틸알릴)옥시)벤조[d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00523
DMF (50 mL) 중 2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올 (4.1 g, 20.14 mmol)의 용액에 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (2.79 mL, 27.7 mmol) 및 Cs2CO3 (14.43 g, 44.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 35% EtOAc, 12분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 167A (5.1 g, 19.79 mmol, 98% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 1.84 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -132.81 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.07분, MS (ESI) m/z: 258.3 및 260.3 (M+H)+.
중간체 167B: 2-클로로-5-플루오로-7-(2-메틸알릴)벤조[d]티아졸-6-올
Figure 112019015182652-pct00524
디페닐 에테르 (19.79 ml) 중 중간체 167A (2.55 g, 9.89 mmol)의 용액을 예열된 오일 조 (180℃)에 넣었다. 반응 혼합물을 190℃ (오일 조)에서 3시간 동안 가열하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N NaOH (3X20 mL)로 추출하였다. 수용액을 EtOAc로 희석하고, 3.0 N HCl로 산성화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/THF 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 50% EtOAc, 15분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 167B (1.530 g, 5.94 mmol, 60% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.74 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -138.80 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 0 내지 100% B. RT = 2.12분, MS (ESI) m/z:258.0 및 260.0 (M+H)+.
중간체 167C: (2-클로로-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00525
CH2Cl2 (70 mL) 중 중간체 167B (3.2 g, 12.42 mmol)의 용액에 mCPBA (4.17 g, 18.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시점에서 TLC, HPLC 및 LCMS는 에폭시드로의 깨끗한 전환을 나타내었다. PTSA 1수화물 (0.709 g, 3.73 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 8% Na2S2O3 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/THF 중에서 로딩, 헥산 중 5%에서 50%, EtOAc 15분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 167C (2.71 g, 9.90 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=12.1, 7.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=15.7, 0.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=15.7, 0.6 Hz, 1H), 1.98 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -138.01 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.86분, MS (ESI) m/z: 274.3 및 276.3 (M+H)+.
실시예 167:
중간체 I-9 (63.7 mg, 0.292 mmol), 중간체 167C (100 mg, 0.292 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (11.93 mg, 0.015 mmol)에 톨루엔 (1.2 mL) 및 EtOH (0.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.536 mL, 2M, 0.804 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40g 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 A: 구배: 50-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 추가로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 167을 수득하였다 (100 mg, 0.231 mmol, 79% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 5.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 3H), 3.18 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -138.85 (s, 1F). LC-MS: 방법 B, RT = 4.43분, MS (ESI) m/z: 412.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 168
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00526
5-메톡시피리딘-3-아민 (13.50 mg, 0.109 mmol)을 피리딘 (0.035 mL, 0.435 mmol) 및 DIEA (0.028 mL, 0.163 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 35-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 168 (11.9 mg, 0.022 mmol, 39.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (br. s., 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 4.54 (dd, J=12.2, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=12.2, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.61 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -138.95 (s, 1F); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.04분, MS (ESI) m/z: 548.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 169
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00527
(4-아미노페닐)(모르폴리노)메타논 (22.42 mg, 0.109 mmol)을 피리딘 (0.035 mL, 0.435 mmol) 및 DIEA (0.028 mL, 0.163 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 35-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 169 (27.7 mg, 0.043 mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.72 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (br. s., 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.41 (dd, J=12.1, 6.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.67 (dd, J=15.9, 9.8 Hz, 1H), 3.57 (br. s., 4H), 3.34 (br. s, 4H), 2.64 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -138.85 (s, 1F); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.34분, MS (ESI) m/z: 630.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 170
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00528
6-플루오로피리딘-3-아민 (12.19 mg, 0.109 mmol)을 피리딘 (0.035 mL, 0.435 mmol) 및 DIEA (0.028 mL, 0.163 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM (2 mL) 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 35-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 170 (12.1 mg, 0.022 mmol, 41.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.90 (br. s., 1H), 5.39-5.32 (m, 1H), 4.60 (dd, J=12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.61 (dd, J=15.7, 9.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -136.54 (s, 1F), -138.73 (br. s., 1F); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.50분, MS (ESI) m/z: 536.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 171
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00529
중간체 171A: 2-클로로-6-((2-메틸알릴)옥시)벤조[d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00530
DMF (20 mL) 중 중간체 144A (1.0 g, 5.39 mmol)의 용액에 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (0.652 mL, 6.46 mmol) 및 Cs2CO3 (4.39 g, 13.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 (20 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl (40 mL)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 70% EtOAc, 20분에 걸침, 80 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 171A (1.29 g, 5.38 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.86 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.25분, MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)+.
중간체 171B: 2-클로로-7-(2-메틸알릴)벤조[d]티아졸-6-올
Figure 112019015182652-pct00531
N,N-디에틸 아닐린 (7 ml) 중 중간체 171A (1.29 g, 5.38 mmol)의 용액을 190℃ (오일 조)에서 아르곤 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 3.0 N HCl (3X50 mL), 염수 (2X)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc, 30분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 171B (590 mg, 2.461 mmol, 45.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.88 (d, J=0.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.76 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.15분, MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)+. 출발 물질 171A (0.7 g, 2.92 mmol, 54.3% 수율)을 회수하였다.
중간체 171C: (2-클로로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00532
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 171B (212 mg, 0.884 mmol)의 용액에 mCPBA (297 mg, 1.327 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. PTSA (33.6 mg, 0.177 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc, 8% Na2S2O3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 60% EtOAc, 20분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 171C (180 mg, 0.704 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.40 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J=15.6 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=7.5, 5.7 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 1.85분, MS (ESI) m/z: 256.0 (M+H)+.
실시예 171:
중간체 I-9 (49.9 mg, 0.229 mmol), 중간체 171C (65 mg, 0.254 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.38 mg, 0.013 mmol)에 톨루엔 (1.2 mL) 및 EtOH (0.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.466 mL, 2M, 0.699 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40g 이스코 칼럼에 직접 로딩하고 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 추가로 정제용 LC/MS (방법 D: 40-95% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 171 (67 mg, 0.170 mmol, 74.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65-3.34 (m, 2H), 3.08 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.26분, MS (ESI) m/z: 394.00 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 172
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00533
중간체 172A: (S)-(2-클로로-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00534
중간체 167C (3.06 g, 11.18 mmol)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 II 정제용 SFC; 키랄팩 ID, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 8%MeOH / 92% CO2; 유량 조건: 2 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm. 주입 세부사항: MeOH 중 ~30mg/ml의 1 mL. 제1 용리 분획 (제1 피크, RT = 2.7분)을 농축시켜 중간체 172A (1.2 g, 4.38 mmol, 39.2% 수율)을 수득하였다: LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.86분, MS (ESI) m/z: 274.3 및 276.3 (M+H)+. e.e. > 99%.
실시예 172:
중간체 I-9 (405 mg, 1.856 mmol), 중간체 172A (508 mg, 1.856 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (68.2 mg, 0.084 mmol)에 톨루엔 (9 mL) 및 EtOH (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 Na2CO3 (2M, 2.475 mL, 3.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 145℃에서 50분 동안 가열하고, 이 시점에서 HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc/THF/염수로 희석하고, 초음파처리하고, 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 고체를 MeOH로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 조 생성물 (800 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH (3X)로 연화처리하고, 초음파처리하고, 원심분리하고. 액체를 고체로부터 분리하였다. 고체를 동결건조시켜 실시예 172 (401 mg, 0.965 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. 액체를 농축시켰다. HPLC는 약 20-30%의 생성물을 나타내었다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 500-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 추가적인 실시예 172 (60 mg)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.12 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.88 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -140.69 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.14분, MS (ESI) m/z: 412.4 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 99.9% 순도.
실시예 173
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00535
중간체 I-57 (27.9 mg, 0.104 mmol)을 피리딘 (0.039 mL, 0.487 mmol) 및 DIEA (0.032 mL, 0.183 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (28 mg, 0.061 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 THF (1.5 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 3 mL로 1.5시간 동안 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 THF/DMSO (1:1, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 50-100% B. 이어서, 4분 동안 100%B)를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 173 (24 mg, 0.040 mmol, 65.4% 수율)을 황색 동결건조물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.78 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J=10.3, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 3H), 4.55 (dd, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.75 (br. s., 3H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.38 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -142.43 (s, 1F); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.93분, MS (ESI) m/z: 579.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 96% 순도.
실시예 174
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00536
중간체 174A: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00537
THF (2 ml) 중 실시예 172 (30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.206 ml, 0.292 mmol) 중 15% 포스겐에 이어서 DIEA (0.076 ml, 0.437 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매 및 과량의 포스겐을 진공 하에 완전히 제거하여 중간체 174A를 수득하였고 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.65분, MS (ESI) m/z: 474.0 (M+H)+.
실시예 174:
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 174A (10mg, 0.021 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (4.61 mg, 0.042 mmol) 및 피리딘 (0.017 ml, 0.211 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 174 (7.8 mg, 0.014 mmol, 67.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (br. s., 1H), 8.72 (s, 3H), 8.56 (s, 1H), 7.85 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.49-4.32 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.57-3.29 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, 0 내지 100% B. RT = 2.27분, MS (ESI) m/z: 547.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 175
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00538
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 174A (10mg, 0.021 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 피리딘-3-아민 (3.97 mg, 0.042 mmol) 및 피리딘 (0.017 ml, 0.211 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 175 (7.7 mg, 0.014 mmol, 68.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.98-7.75 (m, 3H), 7.33 (br. s., 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.62-3.30 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.02분, MS (ESI) m/z: 532.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 176
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00539
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 174A (10 mg, 0.021 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 3-아미노벤조니트릴 (4.99 mg, 0.042 mmol) 및 피리딘 (0.017 ml, 0.211 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 176 (7.7 mg, 0.014 mmol, 68.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.69 (br. s., 1H), 7.53-7.26 (m, 2H), 4.51-4.25 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.61-3.25 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.63분, MS (ESI) m/z: 556.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 177
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00540
2-메톡시피리미딘-5-아민 (12.95 mg, 0.104 mmol)을 피리딘 (0.039 mL, 0.487 mmol) 및 DIEA (0.032 mL, 0.183 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (28 mg, 0.061 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 50-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 177 (21.4 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.63 (br. s., 2H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65 (dd, J=15.7, 9.9 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.32분, MS (ESI) m/z: 549.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 178
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-옥소이소인돌린-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00541
6-아미노이소이돌린-1-온 (15.34 mg, 0.104 mmol)을 피리딘 (0.039 mL, 0.487 mmol) 및 DIEA (0.032 mL, 0.183 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (28 mg, 0.061 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 178 (10.7 mg, 31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=10.7 Hz, 2H), 7.81 (br. s., 2H), 7.61 (br. s., 1H), 7.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.48-5.38 (m, 1H), 4.54 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=12.1, 7.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (dd, J=15.9, 9.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.21분, MS (ESI) m/z: 572.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 179
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노-5-플루오로페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00542
3-아미노-5-플루오로벤조니트릴 (11.10 mg, 0.082 mmol)을 피리딘 (0.039 mL, 0.487 mmol) 및 DIEA (0.032 mL, 0.183 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 60-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 179 (8.1 mg, 26% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (br. s., 2H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.56 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=12.2, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.68 (dd, J=15.6, 9.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.63분, MS (ESI) m/z: 560.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 180
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (3-카르바모일페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00543
3-아미노벤즈아미드 (11.10 mg, 0.082 mmol)를 피리딘 (0.039 mL, 0.487 mmol) 및 DIEA (0.032 mL, 0.183 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (25 mg, 0.054 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 180 (18 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=11.3 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 5.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=12.1, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.22분, MS (ESI) m/z: 560.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 181
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00544
중간체 181A: (R)-(2-클로로-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00545
중간체 167C (3.06 g, 11.18 mmol)를 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 II 정제용 SFC; 키랄팩 ID, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 8%MeOH / 92% CO2; 유량 조건: 2 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm. 주입 세부사항: MeOH 중 ~30mg/ml의 1 mL. 제2 용리 분획 (제2 피크, RT = 3.6분)을 농축시켜 중간체 181A (1.2 g, 4.38 mmol, 39.2% 수율)을 수득하였다: LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.86분, MS (ESI) m/z: 274.3 및 276.3 (M+H)+. e.e. > 99%.
실시예 181:
중간체 I-9 (40 mg, 0.183 mmol), 중간체 181A (50.2 mg, 0.183 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.49 mg, 9.17 μmol)에 톨루엔 (2 mL) 및 EtOH (0.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 Na2CO3 (2M, 0.183 mL, 0.367 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 135℃에서 45분 동안 가열하고, 이 시점에서 HPLC 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, CH2Cl2 중 0%에서 85% EtOAc, 10분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의헤 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 조 생성물 (72 mg)을 수득하였다. HPLC 및 LCMS는 약 75% 순도를 나타내었다. 조 물질 35 mg을 정제용 LC/MS (방법 C, 50-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 181 (23 mg)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.60 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.48 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.32분, MS (ESI) m/z: 412.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 182
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00546
중간체 182A: (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00547
THF (2 ml) 중 실시예 181 (30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.206 ml, 0.292 mmol) 중 15% 포스겐에 이어서 DIEA (0.076 ml, 0.437 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS (MeOH로 켄칭함)는 반응의 완결을 나타내었다. 용매 및 과량의 포스겐을 진공 하에 완전히 제거하여 중간체 182A를 수득하였고 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.56 및 2.63분, MS (ESI) m/z: 470.0 (M+H)+ (메틸 카르바메이트).
실시예 182:
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 182A (10 mg, 0.021 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (4.61 mg, 0.042 mmol) 및 피리딘 (0.017 ml, 0.211 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 182 (8.4 mg, 0.015 mmol, 72.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 3H), 8.56 (s, 1H), 7.94-7.72 (m, 2H), 4.53-4.29 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.63-3.19 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, 0 내지 100% B. RT = 2.27분, MS (ESI) m/z: 547.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 183
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00548
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 182A (10mg, 0.021 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 피리딘-3-아민 (3.97 mg, 0.042 mmol) 및 피리딘 (0.017 ml, 0.211 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 183 (5.9 mg, 0.011 mmol, 52.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 4.48-4.25 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.58-3.23 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.04분, MS (ESI) m/z: 532.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 184
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00549
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 182A (10 mg, 0.021 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 3-아미노벤조니트릴 (4.99 mg, 0.042 mmol) 및 피리딘 (0.017 ml, 0.211 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 12분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 184 (9.6 mg, 0.017 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95-7.79 (m, 3H), 7.69 (br. s., 1H), 7.50-7.17 (m, 2H), 4.56-4.23 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.60-3.23 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.63분, MS (ESI) m/z: 556.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 185
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 피리미딘-5-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00550
피리미딘-5-아민 (9.84 mg, 0.104 mmol)을 피리딘 (0.039 mL, 0.487 mmol) 및 DIEA (0.032 mL, 0.183 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (28 mg, 0.061 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-70% B, 30분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 185 (1.6 mg, 4.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.90 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 5.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.68 (dd, J=15.9, 9.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.14분, MS (ESI) m/z: 519.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): > 86%.
실시예 186
2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00551
중간체 186A: 2-클로로-7,7-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00552
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 171B (51 mg, 0.213 mmol)의 용액에 PTSA (24.28 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 조 혼합물을 12 g 이스코 칼럼에 직접 로딩하여 정제하였다 (클로로포름 중 로딩, 헥산 중 0%에서 100% EtOAc, 15분에 걸침). 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 186A (35mg, 0.146 mmol, 68.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 1.55 (s, 6H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.17분, MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
실시예 186:
중간체 I-9 (24.56 mg, 0.113 mmol), 중간체 186A (30mg, 0.125 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 ((5.11 mg, 6.26 μmol)에 톨루엔 (0.75 mL) 및 EtOH (0.25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (229 μl, 1.5M, 0.344 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40 G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지, 이어서 방법 D: 75-100% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 7-분 유지)에 의해 2회 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 186 (5.8 mg, 0.015 mmol, 12.28% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79-7.66 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.72분, MS (ESI) m/z: 378.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 187
(S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00553
실시예 171 (60 mg, 0.152 mmol)을 베르게르 정제용 SFC (키랄셀 OJ, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, 이동상: 20% MeOH /80% CO2 유량 조건: 45 mL/분, 150 bar, 40℃, 검출기 파장: 220 nm, 주입 세부사항: MeOH:ACN + 5% THF 중 (~2.5 mg/mL)의 3 ml/주입)를 통해 분리하였다. 제1 피크 (RT = 11.2분)로부터의 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 187 (22 mg, 0.053 mmol, 34.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.49 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.99 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.39분, MS (ESI) m/z: 394.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 188
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00554
실시예 171 (60 mg, 0.152 mmol)을 베르게르 정제용 SFC (키랄셀 OJ, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, 이동상: 20% MeOH /80% CO2 유량 조건: 45 mL/분, 150 bar, 40℃, 검출기 파장: 220 nm, 주입 세부사항: MeOH:ACN + 5% THF 중 (~2.5 mg/mL)의 3 ml/주입)를 통해 분리하였다. 제2 피크 (RT = 17.2분)로부터의 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 188 (30 mg, 0.072 mmol, 47.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80-7.63 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.76 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 2H), 3.49 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.13 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.95 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.39분, MS (ESI) m/z: 394.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 189
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00555
중간체 189A: (E)-6-(부트-2-엔-1-일옥시)-2-클로로벤조[d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00556
DMF (5 mL) 중 중간체 144A (220 mg, 1.185 mmol)의 용액에 (E)-1-브로모부트-2-엔 (0.147 mL, 1.422 mmol) 및 탄산세슘 (965 mg, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 (5 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl (10 mL)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 70% EtOAc, 20분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 189A (280 mg, 1.168 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.97-5.70 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 1.78 (dd, J=6.5, 1.2 Hz, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.25분, MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)+.
중간체 189B: 7-(부트-3-엔-2-일)-2-클로로벤조[d]티아졸-6-올
Figure 112019015182652-pct00557
N,N-디에틸 아닐린 (0.5 ml) 중 중간체 189A (60 mg, 0.250 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기 중에서 240℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 3.0 N HCl (3X10 mL), 염수 (2X)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc, 15분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 189B (60 mg, 0.250 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.21 (ddd, J=17.1, 10.9, 4.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.95 (ddt, J=7.0, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.17분, MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)+.
중간체 189C: (2-클로로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메탄올
Figure 112019015182652-pct00558
디클로로메탄 (3 mL) 중 중간체 189B (60 mg, 0.250 mmol)의 용액에 mCPBA (84 mg, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. PTSA (9.52 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 8% Na2S2O3로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 60% EtOAc, 20분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 189C (45 mg, 0.176 mmol, 70.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.87분, MS (ESI) m/z: 256.0 (M+H)+.
실시예 189:
중간체 I-9 (34.5 mg, 0.158 mmol), 중간체 189C (45 mg, 0.176 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.19 mg, 8.80 μmol)에 톨루엔 (1.2 mL) 및 EtOH (0.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.323 mL, 1.5 M, 0.484 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 추가로 정제용 LC/MS (방법 A: 30-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 189 (12 mg, 0.029 mmol, 16.46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (dd, J=8.7, 4.5 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 0.5H), 4.61 (td, J=6.6, 3.1 Hz, 0.5H), 4.14 (s, 3H), 4.08-3.62 (m, 3H), 2.65 (s, 4H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 1.5H), 1.47 (d, J=7.3 Hz, 1.5 H). LC-MS: 방법 B, RT = 4.22분, MS (ESI) m/z: 394.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 98%.
실시예 190
(S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)에탄올
Figure 112019015182652-pct00559
중간체 190A: (S)-2-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-카르브알데히드
Figure 112019015182652-pct00560
-78℃에서 디클로로메탄 (4.0 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.206 mL, 2.358 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 DMSO (0.335 mL, 4.72 mmol)로 적가 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3.0 mL) 중 중간체 149A (285 mg, 1.179 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 TEA (0.986 mL, 7.08 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.0시간 동안 교반하고, 천천히 실온으로 교반되도록 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물의 첨가로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 1.0 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 190A (300 mg, 100%)을 수득하였다. 조 물질을 고진공 하에 밤새 건조시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 9.90 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J=10.9, 5.9, 0.8 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.67분, MS (ESI) m/z: 257.95 및 259.95 (M+H)+.
중간체 190B: (S)-2-클로로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)에탄올
Figure 112019015182652-pct00561
THF (6 mL) 중 중간체 190A (300 mg, 1.164 mmol)의 용액에, -10℃에서 메틸 브로민화마그네슘 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 1.164 mL, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 40분 동안 교반하고 이어서 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 1.0 M HCl (2.0 mL)으로 켄칭하고, EtOAc/염수로 희석하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 유기 층을 포화 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc, 18분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 190B (90 mg, 0.352 mmol, 30.2% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.64-7.57 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.17-3.80 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 3.16-2.98 (m, 1H), 1.27 및 1.16 (d, J = 6.33 Hz, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.77분, MS (ESI) m/z: 255.95 및 258.00 (M+H)+.
중간체 190C: s(S)-2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)에탄올
Figure 112019015182652-pct00562
톨루엔/EtOH (3:1) (4 mL) 중 I-1 (113 mg, 0.446 mmol) 및 중간체 190B (120 mg, 0.469 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19.16 mg, 0.023 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (0.688 mL, 1.032 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 톨루엔/EtOH을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 MeOH로 처리하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 190C (115 mg, 0.268 mmol, 57.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.98분, MS (ESI) m/z: 430.05 (M+H)+.
실시예 190:
실온에서 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨 중간체 190C (115 mg, 0.268 mmol)에 MeOH 중 4.0 M 소듐 메톡시드 (0.268 mL, 1.071 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 MeOH로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 헹구고, 톨루엔/THF (1:1, 20 mL)로 체이싱하고, 고진공 하에 건조시켜 조 생성물 (105 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 15 mg을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 190 (5.3 mg)을 수득하였다. 1H NMR은 1:5의 비율의 부분입체이성질체의 혼합물을 나타내었다. 주요 이성질체: 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 4.95-4.76 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.36-1.28 (m, 3H); LC-MS: 방법 C,2 내지 98% B. RT = 0.98분, MS (ESI) m/z: 394.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 191
메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00563
중간체 191A: (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00564
톨루엔 (7.5 mL) 및 EtOH (2.5 mL) 중 중간체 I-9 (273 mg, 1.250 mmol) 및 중간체 144D (318 mg, 1.316 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (47.3 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (1.754 mL, 1.5 M, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 45분 동안 가열하고, 이 시점에서 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 톨루엔을 밤새 질소 스트림으로 송풍하여 제거하였다. 조 물질을 습윤 MeOH/물 (약 15 mL, 4:1)로 처리하고, 초음파처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH 세척에서 무색이 될 때까지 물 및 MeOH로 세척하였다. 침전물을 먼저 공기건조시키고 이어서 고진공 하에 건조시켜 암녹색 고체를 수득하였다. 암녹색 고체를 THF (60 mL) 중에 용해시키고, 450 mg 실라메트에스 티올 수지 (실리사이클로부터임, R51030B, 1.28 mmol/g)로 55℃에서 3.0시간 동안 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 12 g 실리카 겔 카트리지를 통해 여과하고, THF/EtOAc (1:1) 100 mL로 헹궜다. 여과물을 농축시켜 중간체 191A (350 mg, 0.922 mmol, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.21-5.06 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.84 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=15.4, 9.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.96 (t, J=6.4 Hz, 1H). LC-MS: 방법 C;. RT = 2.33분, MS (ESI) m/z: 380.0 (M+H)+.
중간체 191B: (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019015182652-pct00565
CH2Cl2 중 중간체 191A (90 mg, 0.237 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 메탄술포닐 클로라이드 (0.028 mL, 0.356 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.165 mL, 1.186 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl에 의해 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 황색 고체로서 중간체 191B (109 mg, 0.238 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 이 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.33-5.21 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.60 (dd, J=15.6, 9.7 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=15.7, 6.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 방법 C;. RT = 2.31분, MS (ESI) m/z: 458.0 (M+H)+.
중간체 191C: 7-(아지도메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00566
DMF (2 mL) 및 THF 중 중간체 191B (109mg, 0.238 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 아지드화나트륨 (31.0 mg, 0.476 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하고, 이 시점에서 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 황색 고체로서 중간체 191C (96 mg, 0.237 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30-5.12 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.67-3.52 (m, 3H), 3.25 (dd, J=15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 방법 C;. RT = 2.57분, MS (ESI) m/z: 405.0 (M+H)+.
중간체 191D: (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄아민
Figure 112019015182652-pct00567
THF/물 (9/1, 2 mL) 중 중간체 191C (96 mg, 0.237 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (187 mg, 0.712 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 추가로 정제용 LC/MS (방법 A: 0-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 황색 고체로서 중간체 191D (44 mg, 0.085 mmol, 35.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.34-5.16 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.68 (dd, J=15.8, 9.7 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.0분, MS (ESI) m/z: 397.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 94%.
실시예 191:
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 191D (9.2 mg, 0.019 mmol) 및 피리딘 (0.023 mL, 0.280 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (5.30 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 10-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 191 (5.4 mg, 0.012 mmol, 66.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.50 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.36-3.11 (m, 2H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.23분, MS (ESI) m/z: 437.23 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 192
페닐 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00568
CH2Cl2 (1 mL) 중 중간체 191D (11.0 mg, 0.022 mmol) 및 피리딘 (0.027 mL, 0.335 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (10.49 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 45-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 192 (5.5 mg, 10.48 μmol, 46.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J=4.0 Hz, 3H), 5.12 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.66-3.39 (m, 2H), 3.35-3.16 (m, 2H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.50분, MS (ESI) m/z: 499.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 193
벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00569
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 191D (9.2mg, 0.019 mmol) 및 피리딘 (0.023 mL, 0.280 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (9.56 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 45-100% B, 13분에 걸침, 이어서 100% B에서 6-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 193 (4.1 mg, 7.52 μmol, 40.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 5H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 3H), 4.08 (s, 3H), 3.80-2.85 (m, 4H), 2.63 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.56분, MS (ESI) m/z: 513.35 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 94%.
실시예 194
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00570
중간체 194A: (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00571
THF (2 ml) 중 실시예 188 (30 mg, 0.076 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.215 mL, 0.305 mmol) 중 15% 포스겐에 이어서 DIEA (0.080 mL, 0.457 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS (MeOH로 켄칭함)은 반응의 완결을 나타내었다. 용매 및 과량의 포스겐을 진공 하에 완전히 제거하여 중간체 194A를 수득하였고 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.61분, MS (ESI) m/z: 456.0 (M+H)+ (메틸 카르바메이트).
실시예 194:
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 194A (10 mg, 0.022 mmol)에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (4.79 mg, 0.044 mmol) 및 피리딘 (0.018 ml, 0.219 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 194 (4.0 mg, 7.57 μmol, 34.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 3H), 8.57 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.56-3.15 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, 0 내지 100% B. RT = 2.20분, MS (ESI) m/z: 529.35 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 195
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00572
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 194A (10 mg, 0.022 mmol)에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 피리딘-3-아민 (4.13 mg, 0.044 mmol) 및 피리딘 (0.018 ml, 0.219 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 195 (4.4 mg, 8.57 μmol, 39.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.81 (br. s., 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.55-2.95 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.56 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 L, 0 내지 100% B. RT = 2.01분, MS (ESI) m/z: 514.05 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 196
(R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00573
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 194A (10 mg, 0.022 mmol)에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 3-아미노벤조니트릴 (5.18 mg, 0.044 mmol)) 및 피리딘 (0.018 ml, 0.219 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 196 (7.2 mg, 0.013 mmol, 61.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.51-3.21 (m, 1H), 2.63 (br. s., 3H), 1.56 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 L, 0 내지 100% B. RT = 2.60분, MS (ESI) m/z: 538.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 197
에틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00574
CH2Cl2 (1 mL) 중 중간체 191D (6.0 mg, 0.012 mmol) 및 피리딘 (0.015 mL, 0.183 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (3.97 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 50-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 10-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 197 (3.7 mg, 8.21 μmol, 67.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 3H), 4.00 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.37-3.10 (m, 2H), 2.62 (br. s., 3H), 1.15 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.41분, MS (ESI) m/z: 451.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 198
이소부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00575
DCM (1 mL) 중 중간체 191D (6.0 mg, 0.012 mmol) 및 피리딘 (0.015 mL, 0.183 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (4.99 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 10-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 198 (3.6 mg, 7.52 μmol, 61.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.08 (br. s., 3H), 3.75 (br. s., 2H), 3.56-2.93 (m, 4H), 2.63 (br. s., 3H), 1.81 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 6H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.58분, MS (ESI) m/z: 479.05 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 199
시스-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00576
중간체 199A: (E)-6-(부트-2-엔-1-일옥시)-2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00577
DMF (60 mL) 중 2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올 (5g, 24.56 mmol)의 용액에 (E)-1-브로모부트-2-엔 (3.57 mL, 29.5 mmol), 탄산세슘 (20.00 g, 61.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 (100 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl (100 mL)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 199A (6.1 g, 23.67 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.98-5.86 (m, 1H), 5.81-5.69 (m, 1H), 4.58 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.78 (dd, J=6.4, 1.1 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -132.83 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H)+.
중간체 199B: 7-(부트-3-엔-2-일)-2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올
Figure 112019015182652-pct00578
N,N-디에틸 아닐린 (70 ml) 중 중간체 199A (4.8 g, 18.63 mmol)의 용액을 190℃ (오일 조)에서 아르곤 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 3.0 N HCl (3X200 mL), 염수 (2X)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 199B (4.65 g, 18.04 mmol, 97% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J=17.1, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.30 (t, J=1.8 Hz, 1H), 5.26 (dt, J=9.8, 1.4 Hz, 1H), 4.31-3.94 (m, 1H), 1.46 (d, J=7.3 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -138.88 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.20분, MS (ESI) m/z: 257.9 (M+H)+.
중간체 199C: 트랜스-2-클로로-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 및 중간체 199D: 시스-2-클로로-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00579
디클로로메탄 (15 mL) 중 중간체 199B (400 mg, 1.552 mmol)의 용액에 mCPBA (696 mg, 3.10 mmol), 이어서 PTSA (59.0 mg, 0.310 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 8% Na2S2O3로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 70% EtOAc, 30분에 걸침, 120 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 2종의 분획을 수득하였다. 제1 분획인 중간체 199 C (140 mg, 0.511 mmol, 33.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J=7.9, 4.8, 3.1 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.87 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -138.04 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.94분, MS (ESI) m/z: 273.9 (M+H)+. 제2분획, 중간체 199D (150 mg, 0.548 mmol, 35.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J=9.0, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.3 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -137.85 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.94분, MS (ESI) m/z: 273.9 (M+H)+.
실시예 199:
중간체 I-9 (17.92 mg, 0.082 mmol), 중간체 199D (25 mg, 0.091 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.73 mg, 4.57 μmol)에 톨루엔 (0.6 mL) 및 EtOH (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.167 mL, 1.5M, 0.251 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 8-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 199 (6.7 mg, 0.016 mmol, 19.81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 5.01 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.07 (br. s., 3H), 3.93 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 3H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.30분, MS (ESI) m/z: 412.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 200
5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00580
중간체 200A: 2-클로로-5-플루오로-7,7-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00581
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 167B (20 mg, 0.078 mmol)의 용액에 TFA (0.598 mL, 7.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 100% EtOAc, 15분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 백색 고체로서의 중간체 200A (15 mg, 0.058 mmol, 75.0% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J=0.7 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -138.29 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.22분, MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H)+.
실시예 200:
중간체 I-9 (11.42 mg, 0.052 mmol), 중간체 200A (15mg, 0.058 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.377 mg, 2.91 μmol)에 톨루엔 (0.3 mL) 및 EtOH (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.107 mL, 1.5M, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 직접 loaded 내지 12g 이스코 칼럼 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 200 (3.8 mg, 9.61 μmol, 18.34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.96-7.67 (m, 2H), 4.08 (br. s., 3H), 3.32 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.63 (br. s., 3H), 1.56 (br. s., 6H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.81분, MS (ESI) m/z: 396.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 201
트랜스-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00582
중간체 I-9 (21.51 mg, 0.099 mmol), 199C (30 mg, 0.110 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.48 mg, 5.48 μmol)에 톨루엔 (0.75 mL) 및 EtOH (0.25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.201 mL, 1.5M, 0.301 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 201 (2.6 mg, 6.32 μmol, 6.41% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.08 (br. s., 4H), 3.78 (br. s., 1H), 3.33 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.63 (br. s., 4H), 1.50 (d, J=5.8 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 412.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 202
(S)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00583
중간체 202A: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019015182652-pct00584
DCM 중 중간체 151B (75 mg, 0.189 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 메탄술포닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.283 mmol), 이어서 트리에틸아민 (0.132 mL, 0.944 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 202A (90 mg, 0.189 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 이 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.64 (dd, J=15.8, 9.7 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -138.92 (s, 1F). LC-MS: 방법 C;. RT = 2.34분, MS (ESI) m/z: 476.0 (M+H)+.
중간체 202B: (S)-7-(아지도메틸)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00585
DMF (2 mL) 및 THF 중 중간체 202A (90 mg, 0.189 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 아지드화나트륨 (24.61 mg, 0.379 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 가열하였고, 이 시점에서 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 202B (80 mg, 0.189 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C;. RT = 2.57분, MS (ESI) m/z: 423.0 (M+H)+.
중간체 202C: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄아민
Figure 112019015182652-pct00586
THF/물 (9/1) (3 mL) 중 중간체 202B (140 mg, 0.332 mmol)의 용액에 PPh3 (174 mg, 0.664 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 A: 20-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 황색 고체로서 중간체 202C (55 mg, 0.102 mmol, 30.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.50-5.22 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.73 (dd, J=16.0, 9.8 Hz, 1H), 3.52-3.35 (m, 3H), 2.65 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 메탄올-d4) δ -77.03 (s, 3F), -140.24 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.06분, MS (ESI) m/z: 397.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 202:
THF/물 (9/1) (2 mL) 중 중간체 202B (127 mg, 0.3 mmol)의 용액에 PPh3 (236 mg, 0.900 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.121 mL, 1.500 mmol) 및 BOC-무수물 (0.225 mL, 0.450 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 70% EtOAc, 20분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 추가로 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 202 (40 mg, 0.081 mmol, 26.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 7.88-7.73 (m, 2H), 7.15 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.05 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 2H), 3.32 (br. s., 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.60 (br. s., 3H), 1.36 (br. s., 9H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.68분, MS (ESI) m/z: 397.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 203
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-(디메틸카르바모일)페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00587
3-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드 (16.07 mg, 0.098 mmol)를 피리딘 (0.021 mL, 0.261 mmol) 및 DIEA (0.017 mL, 0.098 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (15 mg, 0.033 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 50-95% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 203 (9.8 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 1H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 4.52 (dd, J=12.2, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=12.4, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.97 (br. s., 3H), 2.88 (br. s., 3H), 2.55 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.32분, MS (ESI) m/z: 588.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 204
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(디메틸카르바모일)페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00588
4-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드 (16.07 mg, 0.098 mmol)를 피리딘 (0.021 mL, 0.261 mmol) 및 DIEA (0.017 mL, 0.098 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (15 mg, 0.033 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 204 (11.8 mg, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 2H), 5.46-5.37 (m, 1H), 4.53 (dd, J=12.4, 2.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=12.2, 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.33 (dd, J=15.9, 7.6 Hz, 1H), 2.92 (br. s., 6H), 2.61 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.36분, MS (ESI) m/z: 588.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 205
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-카르바모일피리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00589
5-아미노니코틴아미드 (13.42 mg, 0.098 mmol)를 피리딘 (0.021 mL, 0.261 mmol) 및 DIEA (0.017 mL, 0.098 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (15 mg, 0.033 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 16분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 205 (7.1 mg, 38% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (br. s., 1H), 8.69-8.64 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.49 (dd, J=12.4, 2.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=12.5, 7.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.08분, MS (ESI) m/z: 561.30(M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 206
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8,8-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00590
중간체 206A: 2-클로로-5-플루오로-6-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)벤조[d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00591
DMF (5 mL) 중 2-클로로-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-올 (204 mg, 0.902 mmol)의 용액에 1-브로모-3-메틸부트-2-엔 (0.123 mL, 1.082 mmol), 탄산세슘 (734 mg, 2.254 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물 (5 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl (10 mL)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (X3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2X)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 70% EtOAc, 20분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 206A (245 mg, 0.902 mmol, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.56-5.50 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -132.81 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H)+.
중간체 206B: 2-클로로-5-플루오로-7-(2-메틸부트-3-엔-2-일)벤조[d]티아졸-6-올
Figure 112019015182652-pct00592
N,N-디에틸 아닐린 (0.5 ml) 중 중간체 206A (55mg, 0.202 mmol)의 용액에 헥사메틸디실라잔 (0.424 mL, 2.024 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 250℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 3.0 N HCl (3X10 mL), 염수 (2X)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc, 15분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 206B (50 mg, 0.184 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=17.6, 10.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.44-5.27 (m, 2H), 1.66 (s, 6H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -137.85 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.29분, MS (ESI) m/z: 272.0 (M+H)+.
중간체 206C: (2-클로로-5-플루오로-8,8-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00593
디클로로메탄 (4 mL) 중 중간체 206B (50 mg, 0.184 mmol)의 용액에 mCPBA (59.4 mg, 0.265 mmol)에 이어서 PTSA (6.72 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 8% Na2S2O3로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 100% EtOAc, 20분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 206C (30 mg, 0.104 mmol, 59.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -137.84 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.04분, MS (ESI) m/z: 288.0 (M+H)+.
중간체 206D: (5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8,8-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00594
중간체 I-9 (20.46 mg, 0.094 mmol), 중간체 206C (30 mg, 0.104 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.26 mg, 5.21 μmol)에 톨루엔 (0.6 mL) 및 EtOH (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.191 mL, 1.5M, 0.287 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 10시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 중간체 206D (35 mg, 0.082 mmol, 88% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=7.8, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.45 (s, 3H).19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -139.05 (s, 1F). LC-MS: 방법 L, RT = 2.47분, MS (ESI) m/z: 426.0 (M+H)+.
중간체 206E: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8,8-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00595
중간체 206D (30 mg, 0.071mmol)를 PIC 솔루션 SFC (칼럼: 키랄셀 AD-H, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, 이동상: 30% MeOH/70% CO2, 유량 조건: 45 mL/분, 150 bar, 40℃, 검출기 파장: 220 nm, 주입 세부사항: MeOH/ACN 2:3 중 3.6 mg/mL의 0.4 mL)로 분리하였다. 제1 피크 (RT = 9.0분)로부터의 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 중간체 206E (5mg, 0.011 mmol, 15.83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=7.8, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.12-4.02 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -139.06 (br. s., 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.44분, MS (ESI) m/z: 426.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 206:
중간체 206D (30 mg, 0.071mmol)를 PIC 솔루션 SFC (칼럼: 키랄셀 AD-H, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, 이동상: 30% MeOH / 70% CO2, 유량 조건: 45 mL/분, 150 bar, 40℃, 검출기 파장: 220 nm, 주입 세부사항: MeOH/ACN 2:3 중 3.6 mg/mL의 0.4 mL)로 분리하였다. 제2 피크 (RT = 11.0분)로부터의 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 206 (6mg, 0.013 mmol, 18.00% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=7.7, 3.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 1.67 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -139.06 (br. s., 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.46분, MS (ESI) m/z: 426.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 90%.
실시예 207
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(옥사졸-2-일)페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00596
4-(옥사졸-2-일)아닐린 (15.67 mg, 0.098 mmol)을 피리딘 (0.021 mL, 0.261 mmol) 및 DIEA (0.017 mL, 0.098 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (15 mg, 0.033 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 55-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 207 (7.5 mg, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.81 (s, 2H), 7.62 (br. s., 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 4.55 (dd, J=12.4, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=12.4, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.66 (dd, J=15.9, 9.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.54분, MS (ESI) m/z: 584.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 208
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(메틸카르바모일)페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00597
4-아미노-N-메틸벤즈아미드 (14.70 mg, 0.098 mmol)를 피리딘 (0.021 mL, 0.261 mmol) 및 DIEA (0.017 mL, 0.098 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 145F (15 mg, 0.033 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/THF (2:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 55-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 208 (3.7 mg, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.54 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=12.2, 7.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.67 (dd, J=15.9, 9.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.28분, MS (ESI) m/z: 574.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 209
(S)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸)아세트아미드
Figure 112019015182652-pct00598
DCM (1 mL) 중 중간체 202C (7 mg, 0.014 mmol) 및 피리딘 (0.017 mL, 0.206 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (3.23 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 40-80% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 209 (1.7 mg, 3.88 μmol, 28.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.24 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.84 (s, 3H). LC-MS: 방법 C, RT = 2.34분, MS (ESI) m/z: 439.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 210
(S)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00599
DCM (1 mL) 중 중간체 202C (7 mg, 0.014 mmol) 및 피리딘 (0.017 mL, 0.206 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (3.89 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-95% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 210 (3.7 mg, 8.14 μmol, 59.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 5.22-5.05 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.33분, MS (ESI) m/z: 455.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 211
(S)-벤질 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00600
DCM (1 mL) 중 중간체 202C (7 mg, 0.014 mmol) 및 피리딘 (0.017 mL, 0.206 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (7.02 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 211 (5.4 mg, 10.08 μmol, 73.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.38-7.23 (m, 4H), 5.18 (br. s., 1H), 5.04 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.68-3.18 (m, 4H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.59분, MS (ESI) m/z: 531.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 212
(S)-페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00601
DCM (1 mL) 중 중간체 202C (7 mg, 0.014 mmol) 및 피리딘 (0.017 mL, 0.206 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (6.44 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 212 (4 mg, 6.97 μmol, 50.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.33-5.14 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.54-3.28 (m, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.58분, MS (ESI) m/z: 517.3 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 213
(S)-p-톨릴 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00602
DCM (1 mL) 중 중간체 202C (7 mg, 0.014 mmol) 및 피리딘 (0.017 mL, 0.206 mmol)의 용액에 p-톨릴 클로로포르메이트 (7.02 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 213 (4.3 mg, 8.10 μmol, 59.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.23 (dd, J=8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.67분, MS (ESI) m/z: 531.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 214
(S)-4-클로로페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00603
DCM (1 mL) 중 중간체 202C (7 mg, 0.014 mmol) 및 피리딘 (0.017 mL, 0.206 mmol)의 용액에 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (7.86 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 214 (4.2 mg, 7.62 μmol, 55.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.24-5.12 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 4H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.70분, MS (ESI) m/z: 551.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 215
(S)-2,2,2-트리플루오로-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)아세트아미드
Figure 112019015182652-pct00604
실시예 215 (2.4 mg, 4.87 μmol, 35.5% 수율)를 실시예 214의 제조로부터의 부산물로서 수득하였다. 이는 동결건조기 중 미량의 트리플루오로아세트산 무수물과 중간체 202C의 반응으로부터 생성된 것으로 추정되었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.46-5.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 4H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 493.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 216
(S)-4-메톡시페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00605
DCM (1 mL) 중 중간체 202C (7 mg, 0.014 mmol) 및 피리딘 (0.017 mL, 0.206 mmol)의 용액에 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 (7.68 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 19분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 216 (4.6 mg, 8.42 μmol, 61.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.31-5.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.43 (m, 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.63 (s, 3H) LC-MS: 방법 L, RT = 2.56분, MS (ESI) m/z: 547.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 217
(R)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)-2-페닐아세트아미드
Figure 112019015182652-pct00606
중간체 217A: (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019015182652-pct00607
DCM (5 mL) 및 THF 중 중간체 145E (190 mg, 0.478 mmol)의 현탁액 (1 mL)에 메탄술포닐 클로라이드 (0.056 mL, 0.717 mmol), 이어서 트리에틸아민 (0.333 mL, 2.390 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 217A (227 mg, 0.477 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 이 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C;. RT = 2.36분, MS (ESI) m/z: 476.0 (M+H)+.
중간체 217B: (R)-7-(아지도메틸)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00608
DMF 중 중간체 217A (0.197 g, 0.478 mmol)의 현탁액 (5 mL)에 NaN3 (0.062 g, 0.956 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 6.5시간 동안 가열하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 217B (0.202 g, 0.478 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C;. RT = 2.57분, MS (ESI) m/z: 423.0 (M+H)+.
중간체 217C: (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄아민
Figure 112019015182652-pct00609
THF/물 (9/1) (5 mL) 중 중간체 217B (202 mg, 0.478 mmol)의 용액에 PPh3 (251 mg, 0.956 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO (10 mL) 및 1N HCl (0.956 mL, 0.956 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 LC/MS (방법 A: 30-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 황색 고체로서 중간체 217C (70 mg, 0.130 mmol, 27.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.69 (dd, J=16.0, 9.6 Hz, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 메탄올-d4) δ -76.98 (s, 3F), -140.25 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.07분, MS (ESI) m/z: 397.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 95%.
실시예 217:
DCM (1 mL) 중 중간체 217C (8 mg, 0.016 mmol) 및 피리딘 (0.019 mL, 0.235 mmol)의 용액에 2-페닐아세틸 클로라이드 (2.423 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 217 (5.9 mg, 0.011 mmol, 73.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45-8.38 (m, 1H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.43-7.05 (m, 5H), 5.20 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.69-3.15 (m, 6H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.42분, MS (ESI) m/z: 515.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 218
(R)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00610
DCM (1 mL) 중 중간체 217C (8 mg, 0.016 mmol) 및 피리딘 (0.019 mL, 0.235 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (4.44 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 218 (6.3 mg, 0.014 mmol, 88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 5.30-5.00 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.41-3.20 (m, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.34분, MS (ESI) m/z: 455.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 219
(R)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸)아세트아미드
Figure 112019015182652-pct00611
DCM (1 mL) 중 중간체 217C (10 mg, 0.020 mmol) 및 피리딘 (0.024 mL, 0.294 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (4.61 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 219 (6.4 mg, 0.015 mmol, 74.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.24 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.27-5.02 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.64-3.14 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 439.35 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 220
(R)-페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00612
DCM (1 mL) 중 중간체 217C (8 mg, 0.016 mmol) 및 피리딘 (0.019 mL, 0.235 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (7.36 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 55-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 10-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 220 (5.1 mg, 9.87 μmol, 63.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.25 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.71-3.45 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.58분, MS (ESI) m/z: 517.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 221
(R)-벤질 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00613
DCM (1 mL) 중 중간체 217C (8 mg, 0.016 mmol) 및 피리딘 (0.019 mL, 0.235 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (8.02 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 221 (7.3 mg, 0.014 mmol, 88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.65 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 5H), 5.31-5.14 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.70-3.08 (m, 4H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 방법 L, RT = 2.64분, MS (ESI) m/z: 531.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 222
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)아세트아미드
Figure 112019015182652-pct00614
실시예 222 (4.9 mg, 9.95 μmol, 50.8% 수율)는 동결건조기의 미량의 트리플루오로아세트산 무수물과 중간체 217C의 반응으로부터 부산물로서 수득된 것으로 추정되었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.37-5.17 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 3H), 3.38-3.19 (m, 1H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.41분, MS (ESI) m/z: 493.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 223
(R)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00615
DCM (1 mL) 중 중간체 217C (10 mg, 0.020 mmol) 및 피리딘 (0.024 mL, 0.294 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.049 mL, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 18분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 223 (4.1 mg, 8.26 μmol, 42.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.17 (br. s., 1H), 5.28-5.07 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.60-3.15 (m 4H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.67분, MS (ESI) m/z: 497.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 224
(S)-이소부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로
[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00616
중간체 224A: (S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019015182652-pct00617
DCM 중 실시예 149 (100 mg, 0.264 mmol)의 현탁액 (3 mL)에 메탄술포닐 클로라이드 (0.031 mL, 0.395 mmol l)에 이어서 트리에틸아민 (0.184 mL, 1.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 224A (121 mg, 0.264 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 이 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.37-5.11 (m, 1H), 4.62-4.36 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.60 (dd, J=15.5, 9.8 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=15.7, 6.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 방법 C;. RT = 2.33분, MS (ESI) m/z: 458.0 (M+H)+.
중간체 224B: (S)-7-(아지도메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00618
DMF 중 중간체 224A (0.121 g, 0.264 mmol)의 현탁액 (3 mL)에 NaN3 (0.051 g, 0.792 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 224B (0.107 g, 0.264 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C;. RT = 2.49분, MS (ESI) m/z: 404.0 (M+H)+.
중간체 224C: (S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄아민
Figure 112019015182652-pct00619
THF/물/EtOH (1:1:1) 중 중간체 224B (0.107 g, 0.264 mmol, 100% 수율)의 현탁액 (3 mL)에 아연 분진 (51.8 mg, 0.792 mmol)에 이어서 염화암모늄 (70.6 mg, 1.320 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 중간체 224C (0.10 g, 0.264 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.06분, MS (ESI) m/z: 397.0 (M+H)+.
실시예 224:
DCM (1 mL) 중 중간체 224C (25 mg, 0.066 mmol) 및 피리딘 (0.080 mL, 0.991 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (27.1 mg, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 224 (6.5 mg, 0.014 mmol, 20.56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.74 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.50 (dd, J=15.7, 9.0 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.18 (dd, J=16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.87-1.68 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 6H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.58분, MS (ESI) m/z: 479.35 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 225
(S)-벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00620
DCM (1 mL) 중 중간체 224C (25 mg, 0.066 mmol) 및 피리딘 (0.080 mL, 0.991 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (33.8 mg, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 225 (4.5 mg, 8.78 μmol, 13.29% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.47-7.21 (m, 5H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.38 (br. s., 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.61 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.53분, MS (ESI) m/z: 513.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 226
(S)-메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00621
DCM (1 mL) 중 중간체 224C (25 mg, 0.066 mmol) 및 피리딘 (0.080 mL, 0.991 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (18.73 mg, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 226 (5.7 mg, 0.013 mmol, 19.37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.15-4.89 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 437.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 227
(S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00622
중간체 227A: (S)-4-니트로페닐 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00623
DCM (1 mL) 중 중간체 224C (0.023 g, 0.06 mmol) 및 피리딘 (9.71 μl, 0.120 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.013 g, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 중간체 227A (0.033 g, 0.060 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.55분, MS (ESI) m/z: 544.0 (M+H)+.
실시예 227:
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-올 (61.3 mg, 0.600 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1 M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 227 (1.3 mg, 2.464 μmol, 4.11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.23-5.06 (m, 2H), 4.86 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.17 (dd, J=15.4, 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 507.15 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 228
(S)-N-((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)메탄술폰아미드
Figure 112019015182652-pct00624
DCM 중 중간체 224C (22.71 mg, 0.06 mmol)의 현탁액 (1 mL)에 메탄술포닐 클로라이드 (6.97 μl, 0.090 mmol) 및 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 40-80% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 228 (1.2 mg, 0.00263 mmol, 4.38% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.18-4.98 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.06분, MS (ESI) m/z: 457.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 229
(테트라히드로푸란-3-일)메틸 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00625
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 (테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (30.6 mg, 0.300 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 229 (1.2 mg, 1.919 μmol, 3.20% 수율)을 수득하였다. LC-MS: 방법 L, RT = 2.25분, MS (ESI) m/z: 507.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 81%.
실시예 230
(R)-테트라히드로푸란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00626
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 (R)-테트라히드로푸란-3-올 (52.9 mg, 0.600 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 230 (2.4mg, 4.78 μmol, 7.96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.05 (s, 3H), 3.70 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.46 (dd, J=15.6, 9.5 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.08 (dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J=7.0 Hz, 1H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.22분, MS (ESI) m/z: 493.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 231
(S)-3-시아노벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00627
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 3-(히드록시메틸)벤조니트릴 (80 mg, 0.600 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 231(1.6 mg, 2.95 μmol, 4.91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79-7.60 (m, 5H), 7.57-7.46 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13-4.98 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.51-3.27 (m, 3H), 3.13 (dd, J=15.9, 6.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 538.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 232
(S)-피리딘-3-일메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00628
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 피리딘-3-일메탄올 (65.5 mg, 0.600 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 232 (2.1 mg, 4.01 μmol, 6.68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.64 (br. s., 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.03 (s, 3H), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.11 (dd, J=15.6, 6.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).. LC-MS: 방법 L, RT = 1.83분, MS (ESI) m/z: 514.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98.5%.
실시예 233
(S)-피리딘-4-일메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00629
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 피리딘-4-일메탄올 (65.5 mg, 0.600 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 30-70% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 233 (2.3 mg, 4.21 μmol, 7.02% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J=12.5 Hz, 3H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 2H), 7.25 (br. s., 2H), 7.19-7.04 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 3H), 4.04 (s, 3H), 3.49-3.32 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 방법 K, RT = 2.22분, MS (ESI) m/z: 514.35 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 94.4%.
실시예 234
테트라히드로-2H-피란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00630
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-3-올 (61.3 mg, 0.600 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 234 (1.6 mg, 3.00 μmol, 5.00% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.42 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H), 4.04 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.83 (br. s., 1H), 1.66 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.32분, MS (ESI) m/z: 507.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 235
(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00631
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 (테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (69.7 mg, 0.600 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 235 (1.7 mg, 3.27 μmol, 5.44% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.11-4.91 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (br. s., 2H), 3.78 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.46-3.31 (m, 4H), 3.24 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.70 (br. s., 1H), 1.50-1.34 (m, 4H), 1.22-1.11 (m, 1H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.43분, MS (ESI) m/z: 521.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 236
(S)-테트라히드로푸란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00632
THF (1 mL) 중 중간체 227A (32.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 (S)-테트라히드로푸란-3-올 (52.9 mg, 0.600 mmol) 및 KHDMS (0.120 mL, 1M, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 236 (1.6 mg, 3.18 μmol, 5.31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.11 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.79-3.60 (m, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.16 (br. s., 1H), 2.62 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.22 (br. s., 1H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.21분, MS (ESI) m/z: 493.30 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 237
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure 112019015182652-pct00633
중간체 237A: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 비스(2-(트리메틸실릴)에틸) 포스페이트
Figure 112019015182652-pct00634
CH2Cl2 중 실시예 172 (20 mg, 0.049 mmol)의 현탁액 (4.0 mL)에 실온에서 비스(2-(트리메틸실릴)에틸)디이소프로필포스포르아미다이트 (178 mg, 0.486 mmol)에 이어서 1H-테트라졸 (34.1 mg, 0.486 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 현탁액은 투명한 용액으로 변화하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 과산화수소 (H2O 중 30wt%., 0.149 mL, 1.458 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 HPLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 Na2S2O3으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 237A (33.6 mg, 0.049 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.43분, MS (ESI) m/z: 692.5 (M+H)+.
실시예 237:
디클로로메탄 (3.0 mL) 중 중간체 237A (33 mg, 0.048 mmol)에 실온에서 TFA (0.367 mL, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DMSO/CH3CN (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A, 8분 동안 40-100% B. 이어서, 4분 동안 100% B)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 밤새 스피드백에 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 237 (21 mg, 0.042 mmol, 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.64 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, THF) δ -142.29 (s, 1F); 31P NMR (202MHz, THF) δ -0.8 (br. s., 1P); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 0.89분, MS (ESI) m/z:492.00 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 99% 순도.
실시예 238
((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00635
중간체 238A: ((7R,8R)-2-클로로-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메탄올 및 중간체 238B: ((7S,8S)-2-클로로-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00636
중간체 199C (600 mg, 2.192 mmol)를 베르게르 정제용 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-H, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, 이동상: 10% MeOH / 90% CO2, 유량 조건: 45 mL/분, 150 bar, 40℃, 검출기 파장: 220 nm, 주입 세부사항: 메탄올 중 30 mg/mL 용액의 1 mL)로 분리하였다. 제1 피크 (RT = 6.8분)를 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 중간체 238A (180mg, 0.658 mmol, 30.0% 수율)를 수득하였다. 제2 피크 (RT = 9.7분)를 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 중간체 238B (제2 피크, 180mg, 0.658 mmol, 30.0% 수율)을 수득하였다.
실시예 238:
중간체 I-9 (18.32 mg, 0.084 mmol), 중간체 238B (23 mg, 0.084 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.02 mg, 3.70 μmol)에 디옥산 (1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.168 mL, 1.5M, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 238 (32 mg, 0.076 mmol, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.24 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84-3.68 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 3H), 1.48 (d, J=6.7 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.28분, MS (ESI) m/z: 412.09 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 239
((7R,8R)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00637
중간체 I-9 (21.51 mg, 0.099 mmol), 중간체 238A (27 mg, 0.099 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.54 mg, 4.34 μmol)에 디옥산 (1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.197 mL, 1.5 M, 0.296 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 239 (35 mg, 0.083 mmol, 84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.16 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.7 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.28분, MS (ESI) m/z: 412.10 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 240
(S)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00638
중간체 240A: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019015182652-pct00639
DCM 중 실시예 172 (115 mg, 0.279 mmol)의 현탁액 (3 mL)에 메탄술포닐 클로라이드 (0.032 mL, 0.419 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.195 mL, 1.397 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 240A (137 mg, 0.280 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 이 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.56 (d, J=15.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J=15.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -139.08 (s, 1F). LC-MS: 방법 B;. RT = 4.44분, MS (ESI) m/z: 490.1 (M+H)+.
중간체 240B: (S)-7-(아지도메틸)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00640
DMF 중 중간체 240A (137 mg, 0.279 mmol)의 현탁액 (4 mL)에 NaN3 (108.8 mg,1.674mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중에서 로딩, 헥산 중 0%에서 100% EtOAc, 20분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 황색 고체로서의 중간체 240B (50 mg, 0.115 mmol, 41.1% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.64 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.23 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -138.97 (s, 1F). LC-MS: 방법 C;. RT = 2.66분, MS (ESI) m/z: 437.1 (M+H)+.
중간체 240C: (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄아민
Figure 112019015182652-pct00641
THF/물/EtOH (1:1:1) 중 중간체 240B (50 mg, 0.115 mmol)의 현탁액 (3 mL)에 아연 분진 (22.47 mg, 0.344 mmol)에 이어서 NH4Cl (30.6 mg, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 65℃에서 45분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 중간체 240C (47.2 mg, 0.115mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.15분, MS (ESI) m/z: 411.1 (M+H)+.
실시예 240:
DCM (1 mL) 중 중간체 240C (15 mg, 0.037 mmol) 및 피리딘 (0.044 mL, 0.548 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (10.36 mg, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 240 (4.6 mg, 9.82 μmol, 26.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97-7.77 (m, 2H), 7.52 (br. s., 1H), 4.09 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 6H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 469.35 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 241
(S)-이소부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00642
DCM (1 mL) 중 중간체 240C (15 mg, 0.037 mmol) 및 피리딘 (0.044 mL, 0.548 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (14.97 mg, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 70-100% B, 16분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 241 (5.1 mg, 9.79 μmol, 26.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.49 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 0.85 (br. s., 1H), 0.76 (d, J=6.1 Hz, 6H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.74분, MS (ESI) m/z: 511.05 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 242
(S)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00643
DCM (1 mL) 중 중간체 240C (15 mg, 0.037 mmol) 및 피리딘 (0.044 mL, 0.548 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (0.110 mL, 1N, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 70-100% B, 16분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 242 (3.6 mg, 6.70 μmol, 18.33% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.16 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.48 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.76분, MS (ESI) m/z: 511.05 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 243
(R)-1-((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)에탄올
Figure 112019015182652-pct00644
실시예 190 (90 mg, 0.229 mmol)을 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC 분리하였다: 기기: 베르게르 II 정제용 SFC; 키랄팩 ID, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 8%MeOH / 92% CO2; 유량 조건: 2 mL/분, 150 bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm. 주입 세부사항: MeOH 중 ~30mg/ml의 1 mL. 제1 용리 분획 (제1 피크, RT = 8분)을 농축시켜 실시예 243 (20 mg, 0.050 mmol, 22% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, THF) δ 8.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 (ddd, J=9.4, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H); LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.03분, MS (ESI) m/z: 394.05 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 A): 99% 순도.
실시예 244
(S)-tert-부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00645
DCM (1 mL) 중 중간체 224C (37.8 mg, 0.1 mmol) 및 피리딘 (0.121 mL, 1.500 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (0.150 mL, 2N, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 244 (0.7 mg, 1.463 μmol, 1.463% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.59분, MS (ESI) m/z: 479.1(M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 245
(S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00646
중간체 245A: (S)-4-니트로페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00647
DCM (1 mL) 중 중간체 202C (20 mg, 0.050 mmol) 및 피리딘 (8.16 μl, 0.101 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (11.19 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 때 TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 중간체 245A (28.2 mg, 0.050 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.44분, MS (ESI) m/z: 562.0 (M+H)+.
실시예 245:
THF (1 mL) 중 중간체 245A (28.1 mg, 0.05 mmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-올 (51.1 mg, 0.500 mmol) 및 KHDMS (0.10 mL, 1M, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 245 (0.7 mg, 1.334 μmol, 2.67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.50 (br. s., 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.73 (d, J=17.1 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 3.40 (br. s., 2H), 3.35-3.14 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.82 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.37분, MS (ESI) m/z: 525.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 246
(S)-이소부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00648
THF (1 mL) 중 중간체 202B (22.3 mg, 0.053 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.055 mL,1N, 0.055 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 이소부틸 클로로포르메이트 (8.65 mg, 0.063 mmol)를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 246 (7.2 mg, 0.014 mmol, 27.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 5.16 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.89-3.64 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.95-1.68 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.71분, MS (ESI) m/z: 497.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 247
(S)-2-플루오로에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00649
THF (1 mL) 중 중간체 202B (17.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.06 mL,1N, 0.06 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 2-플루오로에틸 클로로포르메이트 (7.59 mg, 0.060 mmol)를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 247 (5.6 mg, 0.012 mmol, 28.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.95-7.71 (m, 2H), 7.66 (br. s., 1H), 5.16 (br. s., 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.41 (br. s., 2H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.37분, MS (ESI) m/z: 486.9 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 248
(S)-1-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)-3-페닐우레아
Figure 112019015182652-pct00650
THF (1 mL) 중 중간체 202B (17.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.06 mL,1N, 0.06 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 페닐 이소시아네이트 (7.15 mg, 0.060 mmol)를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 248 (2.1 mg, 4.07 μmol, 10.18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.89 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.54-6.41 (m, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.03 (s, 3H), 3.54 (br. s., 1H), 3.21 (dd, J=15.9, 7.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 515.9 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97%.
실시예 249
(S)-2,2,2-트리플루오로에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00651
THF (1 mL) 중 중간체 202B (17.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.06 mL,1N, 0.06 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 2,2,2-트리플루오로에틸 클로로포르메이트 (9.75 mg, 0.060 mmol)를 혼합물에 적가하고, 이어서 DIEA (0.014 mL, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 249 (4.0 mg, 7.66 μmol, 19.14% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.04 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.71-4.58 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.57 (br. s., 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.17 (dd, J=15.9, 7.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.56분, MS (ESI) m/z: 523.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 250
(S)-2-메톡시에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00652
THF (1 mL) 중 중간체 202B (17.0mg, 0.04 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.06 mL,1N, 0.06 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (8.31 mg, 0.060 mmol)를 혼합물에 적가하고, 이어서 DIEA (0.014 mL, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 250 (2.8 mg, 5.62 μmol, 14.04% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.55 (br. s., 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.06 (s, 6H), 3.45 (br. s., 2H), 3.39 (br. s., 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.61 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.34분, MS (ESI) m/z: 498.9 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 251
(R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00653
중간체 I-57 (34.1 mg, 0.127 mmol)을 (0.055 mL, 0.675 mmol) 및 DIEA (0.044 mL, 0.253 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 182A (40 mg, 0.084 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 THF (1.5 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 3 mL로 1.5시간 동안 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 THF/DMSO (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 251 (8.1 mg, 16% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (br. s., 2H), 8.51 (s, 1H), 7.82 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 4.24 (br. s., 1H), 4.06 (s, 3H), 3.30 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 593.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 252
((7R,8R)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00654
중간체 252A: ((7R,8R)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00655
THF (2 ml) 중 실시예 239 (30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.206 ml, 0.292 mmol) 중 15% 포스겐에 이어서 DIEA (0.076 ml, 0.437 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS (MeOH로 켄칭함)은 반응의 완결을 나타내었다. 용매 및 과량의 포스겐을 진공 하에 제거하여 중간체 252A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 2.63분, MS (ESI) m/z: 469.9 (M+H)+ (메틸 카르바메이트).
실시예 252:
디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 252A (17 mg, 0.036 mmol)에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 중간체 I-57 (14.50 mg, 0.054 mmol) 및 피리딘 (0.029 ml, 0.359 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 샘플을 고진공 하에 밤새 건조시킨 다음, 실온에서 THF (1 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 2 mL로 1. 0시간 동안 처리하였다. TLC 및 LCMS는 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 샘플을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 30분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 252 (3 mg, 5.06 μmol, 14.11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (br. s., 2H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.24 (br. s., 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (br. s., 1H), 3.50 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.1 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, 0 내지 100% B. RT = 2.26분, MS (ESI) m/z: 593.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 253
((7S,8S)-2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00656
중간체 I-28 (9.58 mg, 0.040 mmol), 중간체 238B (11 mg, 0.040 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.45 mg, 1.77 μmol)에 디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (80 μl, 1.5M, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40 G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 4-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 253 (10.5 mg, 0.023 mmol, 58.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82-3.68 (m, 3H), 1.48 (d, J=6.7 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.57분, MS (ESI) m/z: 432.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 254
8-((7S,8S)-5-플루오로-7-(히드록시메틸)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-2-일)-3-메톡시퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure 112019015182652-pct00657
중간체 I-38 (9.20 mg, 0.040 mmol), 중간체 238B (10 mg, 0.037 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.313 mg, 1.608 μmol)에 디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (73.1 μl, 1.5M, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 6-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 254 (3.0 mg, 7.10 μmol, 19.44% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.91-3.63 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.7 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 423.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 255
메틸 (((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00658
중간체 255A: ((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112019015182652-pct00659
DCM 중 실시예 238 (30 mg, 0.073 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 메탄술포닐 클로라이드 (8.47 μl, 0.109 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.051 mL, 0.365 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 255A (35.7 mg, 0.073 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 이 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C;. RT = 2.43분, MS (ESI) m/z: 489.9 (M+H)+.
중간체 255B: (7S,8S)-7-(아지도메틸)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00660
DMF 중 중간체 255A (35.7 mg, 0.073 mmol, 100% 수율)의 현탁액 (2 mL)에 NaN3 (9.49 mg, 0.146 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 황색 고체로서의 중간체 255B (32 mg, 0.073 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다. 이 물질을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 C;. RT = 2.70분, MS (ESI) m/z: 436.9 (M+H)+.
실시예 255:
THF (1 mL) 중 중간체 255B (0.016 g, 0.036 mmol)에 톨루엔 (0.054 mL, 0.054 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 메틸 클로로포르메이트 (5.10 mg, 0.054 mmol)를 혼합물에 적가하고, 이어서 DIEA (0.013 mL, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 7-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 255 (2.9 mg, 6.19 μmol, 17.19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.66 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (br. s., 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.47분, MS (ESI) m/z: 469.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 256
이소부틸 (((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00661
THF (1 mL) 중 중간체 255B (0.016 g, 0.036 mmol)에 톨루엔 (0.054 mL, 0.054 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 이소부틸 클로로포르메이트 (7.38 mg, 0.054 mmol)를 혼합물에 적가하고, 이어서 DIEA (0.013 mL, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 70-100% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 4-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 256 (1 mg, 1.861 μmol, 5.17% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.47-3.29 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.77분, MS (ESI) m/z: 511.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95%.
실시예 257
(S)-1-시클로프로필-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)우레아
Figure 112019015182652-pct00662
THF (1 mL) 중 중간체 202B (15 mg, 0.036 mmol)에 톨루엔 (0.053 mL, 1M, 0.053 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 시클로프로필 이소시아네이트 (11.8 mg, 0.142 mmol)를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 257 (2.1 mg, 4.38 μmol, 12.33% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 6.20 (br. s., 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.69-3.41 (m, 3H), 2.91 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 0.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 0.30 (d, J=13.1 Hz, 2H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.22분, MS (ESI) m/z: 480.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 258
(S)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)모르폴린-4-카르복스아미드
Figure 112019015182652-pct00663
디옥산 (1 mL) 중 중간체 202B (15 mg, 0.036 mmol) 및 모르폴린 (6.19 mg, 0.071 mmol)의 용액에 2M 트리에틸암모늄 중탄산염 용액 0.1 ml (1.4 ml TEA 및 3.6 ml 물의 혼합물을 pH=8.5까지 30분 동안 CO2로 버블링함으로써 제조함) 및 PPh3 (18.63 mg, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 CO2로 버블링하고, 밀봉하고 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 258 (7.6 mg, 0.015 mmol, 42.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 2H), 6.89 (br. s., 1H), 5.16 (br. s., 1H), 4.05 (s, 3H), 3.40-3.01 (m, 12H), 2.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.16분, MS (ESI) m/z: 510.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 259
((7S,8S)-2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00664
중간체 259A: ((7S,8S)-2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00665
중간체 I-53 (46.4 mg, 0.183 mmol), 중간체 238B (50 mg, 0.183 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (6.56 mg, 8.04 μmol)에 디옥산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (0.365 mL,1.5M, 0.548 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 40G 이스코 칼럼에 직접 로딩하고, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 중간체 259A (75 mg, 0.168 mmol, 92% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.79 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.91-7.43 (m, 2H), 4.70 (ddd, J=7.9, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3H).19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -89.74 (s, 2F), -138.84 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.40분, MS (ESI) m/z: 448.0 (M+H)+.
실시예 259:
THF 중 중간체 259A (15 mg, 0.034 mmol)의 현탁액 (1 mL)에 NaOEt (52.6 μl, 20%, 0.134 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 259 (5.8 mg, 0.014 mmol, 40.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.48 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.53분, MS (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 260
(S)-에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00666
THF (1 mL) 중 중간체 202B (15 mg, 0.036 mmol)에 톨루엔 (0.053 mL, 1M, 0.053 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 에틸 클로로포르메이트 (7.81mg, 0.072 mmol)를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 50-95% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 260 (4.9 mg, 10.15 μmol, 28.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 5.16 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.57 (dd, J=16.2, 9.5 Hz, 1H), 3.41-3.22 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.14 (t, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.45분, MS (ESI) m/z: 469.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 261
(S)-네오펜틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00667
THF (1 mL) 중 중간체 202B (15 mg, 0.036 mmol)에 톨루엔 (0.053 mL, 1M, 0.053 mmol) 중 PMe3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 환원의 완결을 나타내었다. 네오펜틸 클로로포르메이트 (10.84 mg, 0.072 mmol)를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산염 완충액 (pH 7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 60-100% B, 20분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 261 (5.2 mg, 10.18 μmol, 28.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 5.25-5.08 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.24 (dd, J=15.9, 6.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 0.86 (s, 9H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.76분, MS (ESI) m/z: 533.2 (M+Na)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 262
1-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00668
중간체 262A: 1-(2-아미노-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00669
중간체 I-39 (50 mg, 0.174 mmol)를 THF (1.74 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (7.66 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, BuLi (헥산 중 2.5 M, 151 μL, 0.348 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 피발알데히드 (45.0 mg, 0.522 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물이 주위 온도가 된 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 262A를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.74분, MS (ESI) m/z: 295.2 (M+H)+.
중간체 262B: 1-(2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00670
염화구리(II) (32.6 mg, 0.243 mmol) 및 t-부틸 니트라이트 (30.9 μL, 0.260 mmol)를 MeCN (693 μL) 중에 용해시키고 10분 동안 교반되도록 하였다. 중간체 262A (51 mg, 0.173 mmol)를 MeCN (1.04 mL) 중에 용해시키고, 구리 용액을 혼합물에 첨가하고, 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 19분 구배)에 의해 정제하여 중간체 262B (2 단계에 걸쳐 6.8 mg, 0.022 mmol, 12%)을 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 314.0 (M+H)+.
실시예 262:
중간체 I-9 (7.81 mg, 0.026 mmol) 및 중간체 262B (6.8 mg, 0.022 mmol)를 DMF (217 μL) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.06 mg, 1.3 μmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기하였다. 탄산나트륨 (2 M, 13.00 μL, 0.026 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 추가로 30분 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 21분 동안 50-100% B)에 의해 정제하여 실시예 262 (3.7 mg, 0.008 mmol, 37%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.58-4.38 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.34분, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 98% 순도.
실시예 263
1-(7-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-[1,3]디옥솔로[4',5':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00671
중간체 263A: 1-(7-브로모-[1,3]디옥솔로[4',5':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-온
Figure 112019015182652-pct00672
중간체 I-40 (50 mg, 0.151 mmol), Cs2CO3 (74.0 mg, 0.227 mmol), 및 브로모클로로메탄 (29.4 mg, 0.227 mmol)을 DMF (1.51 mL) 중에 용해시키고, 110℃로 가열하였다. 2.5시간, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 15분 구배)에 의해 정제하여 중간체 263A (16.1 mg, 0.047 mmol, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.92 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=0.4 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.17분, MS (ESI) m/z: 342/344 (M+H)+.
중간체 263B: 1-(7-브로모-[1,3]디옥솔로[4',5':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00673
중간체 263A (26 mg, 0.076 mmol)를 MeOH (1.52 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨 (8.62 mg, 0.228 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 263B (25 mg, 0.073 mmol, 96%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 344/346 (M+H)+.
실시예 263:
중간체 I-9 (24 mg, 0.080 mmol) 및 중간체 263B (25 mg, 0.073 mmol)를 DMF (726 μL) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.56 mg, 4.36 μmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기하였다. Na2CO3 (2 M, 43.6 μL, 0.087 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 탈기하고 이어서 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 50-90% B)에 의해 정제하여 실시예 263 (14.2 mg, 0.031 mmol, 42%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.45 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.28분, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 95% 순도.
실시예 264
1-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8,9-디히드로-7H-[1,4]디옥세피노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00674
중간체 264A: 1-(2-브로모-8,9-디히드로-7H-[1,4]디옥세피노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-온
Figure 112019015182652-pct00675
중간체 I-40 (50 mg, 0.151 mmol), Cs2CO3 (74.0 mg, 0.227 mmol), 및 1,3-디브로모프로판 (45.9 mg, 0.227 mmol)을 DMF (1.51 mL) 중에 용해시키고, 70℃로 가열하였다. 밤새 가열 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 17분 구배)에 의해 정제하여 중간체 264A (17.3 mg, 0.047 mmol, 31%)을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 1.20분, MS (ESI) m/z: 370/372 (M+H)+.
중간체 264B: 1-(2-브로모-8,9-디히드로-7H-[1,4]디옥세피노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00676
중간체 264A (17.3 mg, 0.047 mmol)를 MeOH (934 μL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨 (5.30 mg, 0.140 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 264B (19.5 mg, 0.052 mmol, 100%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 1.19분, MS (ESI) m/z: 372/374 (M+H)+.
실시예 264:
중간체 I-9 (16.45 mg, 0.055 mmol) 및 중간체 264B (17 mg, 0.046 mmol)를 DMF (457 μL) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.24 mg, 2.74 μmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기하였다. Na2CO3 (2 M, 27.4 μL, 0.055 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 15분 동안 50-100% B)에 의해 정제하여 실시예 264 (10.7 mg, 0.022 mmol, 49%)을 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 1.38분, MS (ESI) m/z: 466.1 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 97% 순도.
실시예 265
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄올
Figure 112019015182652-pct00677
중간체 265A: (2-아미노-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메타논
Figure 112019015182652-pct00678
중간체 I-39 (200 mg, 0.697 mmol)를 THF (6.97 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (30.6 mg, 0.766 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, tert-부틸리튬 (헥산 중 1.5 M, 512 μL, 0.871 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 에틸 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트 (180 μL, 1.045 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각 조로부터 5분 동안 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 265A를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 0.79분, MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+.
중간체 265B: (2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메타논
Figure 112019015182652-pct00679
중간체 265A (250 mg, 0.698 mmol), 염화구리(II) (131 mg, 0.977 mmol), 및 t-부틸 니트라이트 (124 μL, 1.05 mmol)를 MeCN (6.98 mL) 중에 용해시키고, 60℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 17분 구배)에 의해 정제하여 중간체 265B (2 단계에 걸쳐 32 mg, 0.085 mmol, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 (s, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.18분, MS (ESI) m/z: 378.1 (M+H)+.
중간체 265C: (2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄올
Figure 112019015182652-pct00680
중간체 265B (52 mg, 0.138 mmol)를 MeOH (2.75 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨 (15.6 mg, 0.413 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 키랄 SFC (키랄셀 AS-H, 21x250 mm, 5 마이크로미터; 15% MeOH/85% CO2, 45 mL/분, 150 bar, 40℃)에 의해 정제하여 중간체 265C (피크 1, RT = 5.0분, 19.4 mg, 0.051 mmol, 37%, >99% ee)을 투명한 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.09 (s, 1H), 5.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 3.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.37-2.14 (m, 3H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.15분, MS (ESI) m/z: 380.0 (M+H)+.
실시예 265:
중간체 I-9 (15.3 mg, 0.051 mmol) 및 중간체 265C (19.4 mg, 0.051 mmol)를 DMF (511 μL) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.5 mg, 3.06 μmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기하였다. Na2CO3 (2 M, 30.6 μL, 0.061 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc, 물에 이어서 염수로 세척하고, 로 희석하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 17분 구배)에 의해 정제하여 실시예 265 (12.4 mg, 0.023 mmol, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.60 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.42 (q, J=3.9 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.72 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.91 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.35분, MS (ESI) m/z: 518.0 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 A, 97.8% 순도.
실시예 266
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00681
중간체 I-41 (15 mg, 0.047 mmol), 중간체 I-42 (18.4 mg, 0.047 mmol) 및 PdCl2(dppf) (2.06 mg, 2.82 μmol)를 1,4-디옥산 (469 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 211 μL, 0.422 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 45-85% B)에 의해 정제하여 실시예 266 (5.5 mg, 0.010 mmol, 21%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.76 (br. s., 2H), 8.63 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J=12.5 Hz, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 100% 순도.
실시예 267
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00682
중간체 I-41 (15 mg, 0.047 mmol), 중간체 I-45 (18.53 mg, 0.047 mmol) 및 PdCl2(dppf) (2.06 mg, 2.82 μmol)를 1,4-디옥산 (469 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 211 μL, 0.422 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 3분 동안 0-100% B)에 의해 정제하여 실시예 267 (3.8 mg, 0.0066 mmol, 14%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 2H), 8.65 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 4.56 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.73-3.65 (m, 2H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.22분, MS (ESI) m/z: 552.0 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 96% 순도.
실시예 268
(R)-(2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00683
중간체 I-46 (15 mg, 0.050 mmol), 중간체 I-42 (19.7 mg, 0.050 mmol) 및 PdCl2(dppf) (2.2 mg, 3.01 μmol)를 1,4-디옥산 (501 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 226 μL, 0.451 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 15분 동안 20-60% B)에 의해 정제하여 실시예 268 (10.5 mg, 0.019 mmol, 38.4%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.76 (br. s., 2H), 8.60 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.55-4.41 (m, 2H), 4.31 (dd, J=11.0, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (br. s., 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.24분, MS (ESI) m/z: 530.1 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 97% 순도.
실시예 269
(R)-(5-플루오로-2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00684
중간체 I-46 (15 mg, 0.050 mmol), 중간체 I-45 (19.8 mg, 0.050 mmol) 및 PdCl2(dppf) (2.2 mg, 3.01 μmol)를 1,4-디옥산 (501 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 226 μL, 0.451 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 19분 동안 45-90% B)에 의해 정제하여 실시예 269 (7.5 mg, 0.013 mmol, 27%)을 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 1.25분, MS (ESI) m/z: 532.2 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 98% 순도.
실시예 270
(R)-(2-(6-클로로-3-에톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00685
중간체 I-48 (15 mg, 0.045 mmol), 중간체 I-45 (17.8 mg, 0.045 mmol) 및 PdCl2(dppf) (1.97 mg, 2.70 μmol)를 1,4-디옥산 (450 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 202 μL, 0.405 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 50-100% B)에 의해 정제하여 실시예 270 (5.2 mg, 0.009 mmol, 20%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 2H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 2H), 5.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=15.7, 9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.39 (t, J=6.7 Hz, 3H) (1개의 피크는 용매 피크 아래 묻혔음); LC-MS: 방법 H, 화합물은 이온화하지 않았다; 분석용 HPLC 방법 B, 98% 순도.
실시예 271
(R)-(2-(6-클로로-3-에톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00686
중간체 I-48 (15 mg, 0.045 mmol), 중간체 I-42 (17.7 mg, 0.045 mmol) 및 PdCl2(dppf) (1.97 mg, 2.70 μmol)를 1,4-디옥산 (450 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 202 μL, 0.405 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 50-100% B)에 의해 정제한 다음 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 45-90% B)에 의해 재정제하여 실시예 271 (3.2 mg, 0.0056 mmol, 12%)를 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 2H), 8.63 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J=12.2 Hz, 2H), 4.56-4.42 (m, 2H), 4.36-4.22 (m, 3H), 2.55 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.47 (t, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.09분, MS (ESI) m/z: 564.4 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 98% 순도.
실시예 272
(R)-(2-(6-클로로-3-(디플루오로메톡시)퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00687
중간체 I-49 (15 mg, 0.042 mmol), 중간체 I-42 (16.6 mg, 0.042 mmol) 및 PdCl2(dppf) (1.85 mg, 2.53 μmol)를 1,4-디옥산 (422 μL) 및 Na2CO3 (190 μL, 0.380 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 45-90% B)에 의해 정제하여 실시예 272 (3.1 mg, 0.0053 mmol, 12%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.77 (d, J=9.5 Hz, 3H), 8.35 (br. s., 2H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66-7.33 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J=12.2 Hz, 2H), 4.56-4.42 (m, 2H), 4.33 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.55 (br. s., 3H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.11분, MS (ESI) m/z: 586.1 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 100% 순도.
실시예 273
(R)-(2-(6-클로로-3-(디플루오로메톡시)퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00688
중간체 I-49 (15 mg, 0.042 mmol), 중간체 I-45 (16.7 mg, 0.042 mmol) 및 PdCl2(dppf) (1.85 mg, 2.53 μmol)를 1,4-디옥산 (422 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 190 μL, 0.380 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 30-90% B)에 의해 정제하여 실시예 273 (4.3 mg, 0.0073 mmol, 17%)을 수득하였다: LC-MS: 방법 H, RT = 1.10분, MS (ESI) m/z: 588.0 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 100% 순도.
실시예 274
1-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00689
중간체 274A: 1-(2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00690
중간체 262B (145 mg, 0.462 mmol)를 정제용 키랄 HPLC (키랄팩 AD, 헵탄 중 16% EtOH/MeOH (50/50))에 의해 정제하여 중간체 274A (피크 2, 거울상이성질체 2, 42.3 mg, 0.135 mmol, 29.2%)을 투명한 오일 (1H NMR 및 LCMS는 중간체 262B에 대해 동일)로서 수득하였다.
실시예 274:
중간체 I-41 (15 mg, 0.047 mmol), 중간체 274A (14.7 mg, 0.047 mmol) 및 PdCl2(dppf) (2.06 mg, 2.82 μmol)를 1,4-디옥산 (469 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 211 μL, 0.422 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 22분 동안 60-100% B)에 의해 정제하여 실시예 274 (5.9 mg, 0.013 mmol, 27%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 0.99-0.88 (m, 9H); LC-MS: 방법 H, RT = 1.32분, MS (ESI) m/z: 471.1 (M+H)+; 분석용 HPLC 방법 B, 100% 순도.
실시예 275
(R)-(2-(6-(디플루오로메틸)-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00691
중간체 I-50 (17 mg, 0.051 mmol), 중간체 I-42 (19.9 mg, 0.051 mmol) 및 PdCl2(dppf) (2.23 mg, 3.04 μmol)를 1,4-디옥산 (507 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 228 μL, 0.457 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 40-80% B)에 의해 정제한 다음 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 40-80% B)에 의해 재정제하여 실시예 275 (0.5 mg, 0.0008 mmol, 1.6%)를 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.88 (s, 1H), 8.78 (br. s., 2H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J=11.3 Hz, 2H), 4.58-4.42 (m, 2H), 4.34 (dd, J=11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.57-2.54 (s, 3H); LC-MS: 화합물은 이온화하지 않았다; 분석용 HPLC 방법 B, 94% 순도.
실시예 276
(R)-(2-(6-(플루오로메틸)-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00692
중간체 I-51 (12 mg, 0.038 mmol), 중간체 I-42 (14.9 mg, 0.038 mmol) 및 PdCl2(dppf) (1.66 mg, 2.27 μmol)를 1,4-디옥산 (378 μL) 및 Na2CO3 (2 M, 170 μL, 0.341 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 30-70% B)에 의해 정제하여 실시예 276 (0.6 mg, 0.001 mmol, 2.8%)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s., 1H), 8.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=7.9 Hz, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.27-7.01 (m, 3H), 4.66 (d, J=11.0 Hz, 2H), 4.57-4.43 (m, 2H), 4.33 (dd, J=11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); LC-MS: 화합물은 이온화하지 않았다; 분석용 HPLC 방법 B, 95% 순도.
실시예 277
1-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure 112019015182652-pct00693
실시예 262 (0.027 g, 0.089 mmol)를 추가로 30분 실행에서 12% MeOH/88% CO2, 키랄팩 IB, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터 칼럼, 유량 85 mL/분, 150 bar, 40℃로 정제하고, UV 검출은 220 nm로 설정하여 실시예 277 (0.0036 g, 7.57 μmol, 8.49% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.03 (s, 9H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 방법 B: 95% 순도.
실시예 278
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-메틸시클로헥실)메탄올
Figure 112019015182652-pct00694
중간체 278A: (2-아미노-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-메틸시클로헥실)메탄올
Figure 112019015182652-pct00695
중간체 I-39 (200 mg, 0.697 mmol)를 THF (6965 μL) 중에 용해시켰다. NaH (30.6 mg, 0.766 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, BuLi (363 μl, 0.836 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 1-메틸시클로헥산카르브알데히드 (88 mg, 0.697 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 278A (0.230 g, 0.172 mmol, 25%)을 수득하였다. 추가 정제 없이 사용될 것이다. LC-MS: 방법 H, RT = 0.74분, MS (ESI) m/z: 335.3 (M+H)+.
중간체 278B: (2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-메틸시클로헥실)메탄올
Figure 112019015182652-pct00696
염화구리(II) (0.157 g, 1.169 mmol) 및 t-부틸 니트라이트 (0.139 ml, 1.169 mmol)를 MeCN (2.75 ml) 중에 용해시키고 10분 동안 교반되도록 하였다. 중간체 278A (0.230 g, 0.688 mmol)를 MeCN (4.13 ml) 중에 용해시키고, 구리 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 세척하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 278B (0.049 g, 0.097 mmol, 14.09% 수율)을 수득하였다. 후속 단계에 추가 정제 없이 사용될 것이다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.28분, MS (ESI) m/z: 354.2 (M+H)+.
실시예 278:
중간체 I-9 (0.021 g, 0.071 mmol) 및 중간체 278B (0.025 g, 0.071 mmol)를 DMF (0.706 ml) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.46 mg, 4.24 μmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. Na2CO3, 3 M 수성 용액 (0.024 ml, 0.071 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (방법 D, 12분 동안 50에서 100% B에 이어서 25분 유지 시간)에 의해 정제하여 실시예 278 (0.00134 g, 2.73 μmol, 3.86% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.49-4.32 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.67-1.46 (m, 5H), 1.44-1.01 (m, 6H), 0.89 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.44분, MS (ESI) m/z: 492.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 방법 B: 100% 순도.
실시예 279
(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올
Figure 112019015182652-pct00697
중간체 279A: (2-아미노-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메타논
Figure 112019015182652-pct00698
중간체 I-39 (200 mg, 0.697 mmol)를 THF (6965 μL) 중에 용해시켰다. NaH (30.6 mg, 0.766 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, BuLi (363 μl, 0.836 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하고, 메틸 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실레이트 (117 mg, 0.697 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 279A (0.240 g, 0.314 mmol, 45%)을 수득하였다.
추가 정제 없이 사용될 것이다. LC-MS: 방법 H, RT = 0.75분, MS (ESI) m/z: 345.1 (M+H)+.
중간체 279B: (2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메타논
Figure 112019015182652-pct00699
염화구리(II) (0.159 g, 1.185 mmol) 및 t-부틸 니트라이트 (0.141 ml, 1.185 mmol)를 MeCN (2.79 ml) 중에 용해시키고 10분 동안 교반되도록 하였다. 중간체 279A (0.240g, 0.697 mmol)를 MeCN (4.18 ml) 중에 용해시키고, 구리 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 279B (0.0635 g, 0.087 mmol, 12.52% 수율)을 수득하였다. 후속 단계에 추가 정제 없이 사용될 것이다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.12분, MS (ESI) m/z: 364.0 (M+H)+.
중간체 279C: (2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올
Figure 112019015182652-pct00700
중간체 279B (0.064 g, 0.176 mmol)를 MeOH (1.760 ml) 중에 용해시키고, 이어서 NaBH4 (6.66 mg, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 279C (0.057 g, 0.078 mmol, 44.3% 수율)을 수득하였다. LC-MS: 방법 H, RT = 1.08분, MS (ESI) m/z: 366.1 (M+H)+.
실시예 279:
중간체 I-9 (0.016 g, 0.055 mmol) 및 중간체 279C (0.020 g, 0.055 mmol)를 DMF (0.547 ml) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.68 mg, 3.28 μmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. Na2CO3, 3 M 수성 용액 (0.018 ml, 0.055 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (방법 D, 15분 동안 50에서 100% B에 이어서 5분 유지 시간)에 의해 정제하여 실시예 279 (0.0017 g, 3.28 μmol, 5.99% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.48-4.34 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.25-1.14 (m, 2H), 0.91 (s, 2H), 0.53 (d, J=8.9 Hz, 1H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.29분, MS (ESI) m/z: 504.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 방법 B: 97% 순도.
실시예 280
(R)-(5-플루오로-2-(6-플루오로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00701
중간체 I-52 (0.010 g, 0.033 mmol) 및 중간체 I-45 (0.013 g, 0.033 mmol)를 DMF (0.330 ml) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.5 mg, 1.98 μmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. Na2CO3, 3 M 수성 용액 (0.015 ml, 0.055 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 30에서 70% B에 이어서 5분 유지 시간)에 의해 정제하여 실시예 280 (0.005 g, 8.78 μmol, 26.6% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.70 (br. s., 2H), 8.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=11.0 Hz, 2H), 5.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.56-4.33 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (dd, J=15.3, 10.1 Hz, 1H), 3.40-2.87 (m, 1H), 2.50 (br. s., 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.03분, MS (ESI) m/z: 536.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 방법 B: 98% 순도.
실시예 281
(R)-(2-(6-플루오로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00702
중간체 I-52 (0.010 g, 0.033 mmol) 및 중간체 I-42 (0.013 g, 0.033 mmol)를 DMF (0.330 ml) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.5 mg, 1.98 μmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 버블링하여 15분 동안 탈기하였다. Na2CO3, 3 M 수성 용액 (0.015 ml, 0.055 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 재용해시키고, 여과하고 정제용 HPLC (방법 D, 20분 동안 30에서 70% B에 이어서 5분 유지 시간)에 의해 정제하여 실시예 281 (0.0017 g, 3.19 μmol, 9.7% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 2H), 8.50 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J=12.5 Hz, 2H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.32 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 2.58-2.55 (m, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.02분, MS (ESI) m/z: 534.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 방법 B: 100% 순도.
실시예 282
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00703
톨루엔/EtOH (3:1) (2.5 mL) 중 중간체 I-41 (63.0 mg, 0.197 mmol) 및 중간체 145D (60 mg, 0.197 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.06 mg, 9.86 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 1.5 M Na2CO3 (0.278 mL, 0.434 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5%에서 75% EtOAc, 15분에 걸침, 12 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 조 생성물 (60 mg)을 수득하였으며, 이를 MeOH로 연화처리하고, 원심분리하고, 고체를 수집하여 실시예 282 (36 mg, 0.086 mmol, 43.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br. s., 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J=17.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.55 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 0.800분, MS (ESI) m/z: 417.00 및 419.00 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 283
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00704
중간체 283A: (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00705
실온에서 THF 중 실시예 282 (36 mg, 0.086 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.247 mL, 0.345 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반되도록 하고, DIEA (0.045 mL, 0.259 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 용매를 고진공 하에 완전히 제거하여 미황색 고체로서 중간체 283A (41.4 mg, 0.086 mmol, 100% 수율)을 수득하고 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.13분, MS (ESI) m/z: 479.00 및 481.00 (M+H)+.
실시예 283:
피리딘-3-아민 (8.25 mg, 0.088 mmol)을 피리딘 (0.028 mL, 0.351 mmol)과 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 283A (21 mg, 0.044 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO의 혼합물 (1:2, 6 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-100% B, 15분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 283 (20 mg, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.29 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 5.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.74-3.64 (m, 1H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 1.99분, MS (ESI) m/z: 537.20 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 284
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-카르바모일페닐)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00706
3-아미노벤즈아미드 (11.93 mg, 0.088 mmol)를 피리딘 (0.028 mL, 0.351 mmol)과 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 283A (21 mg, 0.044 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 디클로로메탄을 제거하였다. 혼합물을 THF/DMSO의 혼합물 (1:2, 7 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 284 (1.1 mg, 4.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.59 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 2H), 5.45 (br. s., 1H), 4.53 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.00 (s., 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.33 (d, J=4.0 Hz, 1H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.26분, MS (ESI) m/z: 579.00 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 285
(S)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00707
톨루엔/EtOH (3:1) (1.8 mL) 중 중간체 I-41 (49.0 mg, 0.153 mmol), 및 중간체 172A (35 mg, 0.128 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.22 mg, 6.39 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 Na2CO3 (2.0 M, 0.170 mL, 0.256 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc/염수로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 50-100% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 285 (6.7 mg, 12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 1H), 4.55-3.45 (m, 2 H), 3.18 (d, J=15.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.35분, MS (ESI) m/z: 431.25 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 99%.
실시예 286
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00708
중간체 286A: (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00709
톨루엔/EtOH (3:1) (9 mL) 중 중간체 I-41 (169 mg, 0.620 mmol), 및 중간체 181A (175 mg, 0.64 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20.26 mg, 0.025 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 플러싱하였다. 여기에 Na2CO3 (2.0 M, 0.70 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/염수로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (THF 중에서 로딩, 디클로로메탄 중 0%에서 85% THF, 15분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시키고, MEOH로 연화처리하여 중간체 286A (37 mg, 0.086 mmol, 13.85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.11분, MS (ESI) m/z: 431.4 및 433.4 (M+H)+.
중간체 286B: (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00710
실온에서 THF 중 중간체 286A (37 mg, 0.086 mmol)의 현탁액 (2.0 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.245 mL, 0.343 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 교반되도록 하고, DIEA (0.045 mL, 0.258 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 40분 동안 계속하고, 이 시점에서 HPLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 고진공 하에 완전히 제거하여 미황색 고체로서 중간체 286B (42 mg, 0.085 mmol, 99% 수율)을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.17분, MS (ESI) m/z: 492.95 및 494.95 (M+H)+.
실시예 286:
중간체 I-57 (32.8 mg, 0.122 mmol)을 피리딘 (0.052 mL, 0.649 mmol) 및 DIEA (0.042 mL, 0.243 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 286B (40 mg, 0.081 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 THF (1.5 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 3 mL로 1.5시간 동안 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 THF/DMSO (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 286 (24 mg, 49% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 2H), 8.53 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 4.23 (br. s., 1H), 3.96 (s, 3H), 3.31 (d, J=16.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.26분, MS (ESI) m/z: 612.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 287
(R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00711
중간체 287A: [(11R)-4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-7-클로로- 10,13-디옥사-3-티아-5- 아자트리시클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1,4,6,8-테트라엔- 11-일]메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00712
DCM 중 중간체 25F (1.0 g, 3.18 mmol)의 현탁액 (20 mL)에 DMC 및 DMAP (0.039 g, 0.318 mmol) 1.0 mL 중 (Boc)2O (2.213 mL, 9.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 120g 이스코 칼럼에 로딩하여 이를 0-100% EtOAc/헥산으로 40분 동안 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 287A (1.5 g, 2.91 mmol, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.07 (s, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.19 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.59 (s, 18H); LC-MS: 방법 C, RT = 2.39분, MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+.
중간체 287B: (R)-(2-아미노-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00713
Pd(OAc)2 (0.170 g, 0.757 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (0.452 g, 1.515 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 밀봉하고, 5시간 동안 탈기하였다. MeOH (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF (12 mL) 및 MeOH 중 중간체 287A (3.9 g, 7.57 mmol) 및 포름산나트륨 (1.545 g, 22.72 mmol)의 현탁액 (68 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 오일 조에서 환류 하에 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 330 g 이스코 칼럼에 직접 로딩하여 이를 60분 동안 0-100% EtOAc로 용리시켰다. 2종의 주요 생성물을 수득하였다. 제1 용리 피크는 [(11R)-4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-10,13- 디옥사-3-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카- 1,4,6,8-테트라엔-11-일]메틸 아세테이트 (0.9 g, 1.311 mmol, 17.31% 수율)였고; LC-MS: 방법 H, RT = 2.38분, MS (ESI) (m/z) 481[M+H]+. 제2 용리 피크는 (R)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트 (1.89 g, 4.97 mmol, 65.6% 수율)이었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51-4.32 (m, 4H), 4.20 (dd, J=11.8, 7.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). LC-MS: 방법 H, RT = 2.21분, MS (ESI) (m/z) 381[M+H]+. 상기 2종의 생성물을 DCM 30 ml 중에 용해시켰다. TFA (29.2 mL, 379 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 1.5 M K2HPO4, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 287B (1.8 g)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 2H), 4.50-4.32 (m, 4H), 4.18 (dd, J=11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)). LC-MS: 방법 H, RT = 1.45분, MS (ESI) (m/z) 270[M+H]+.
중간체 287C: (R)-(2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 아세테이트
Figure 112019015182652-pct00714
건조 아세토니트릴 중 중간체 287B (1.5 g, 4.55 mmol)의 현탁액 (80 mL)에 CuCl2 (1.040 g, 7.73 mmol)에 이어서 tert-부틸 니트라이트 (1.052 mL, 7.96 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 1.5N K2HPO4, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 이스코 칼럼에 의해 헥산 중 0%에서 70% EtOAc로 45분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 농축하여 중간체 287C (1.3 g, 4.34 mmol, 95% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.21 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H). LC-MS: 방법 H, RT = 2.03분, MS (ESI) (m/z) 299.9 [M+H]+.
중간체 287D: (S)-(2-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00715
빙조로 냉각한 THF (30 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 중간체 287C (1.5g, 5.00 mmol)에 1.0 N NaOH (7.51 mL, 7.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc/THF/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 중간체 287D (430 mg, 1.423 mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.05-3.86 (m, 2H), 1.90 (t, J=6.4 Hz, 1H). LC-MS: 방법 H, RT = 1.89분, MS (ESI) (m/z) 258.0 [M+H]+.
중간체 287E: (S)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00716
디옥산 (8 mL) 중 중간체 I-41A (200 mg, 0.734 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (242 mg, 0.954 mmol), 아세트산칼륨 (216 mg, 2.202 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (23.97 mg, 0.029 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 오일 조 중에서 105℃에서 4.0시간 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 중간체 287D (150 mg, 0.362 mmol, 49.3% 수율)을 첨가하고, 이어서 1.5 M 탄산나트륨 (1.345 mL, 2.018 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 105℃에서 2.0시간 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc/염수로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 THF 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (2X)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (THF 중에서 로딩, 디클로로메탄 중 0%에서 85% THF, 15분에 걸침, 40 g 실리카 겔 카트리지 사용)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 287E (150 mg, 0.362 mmol, 49.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.05분, MS (ESI) m/z: 415.3 및 417.3 (M+H)+.
중간체 287F: (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00717
실온에서 THF 중 중간체 287E (35 mg, 0.084 mmol)의 현탁액 (2.0 mL)에 톨루엔 중 15% 포스겐 (0.241 mL, 0.337 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 교반되도록 하고, DIEA (0.044 mL, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 용매를 고진공 하에 제거하여 중간체 287F (40 mg, 0.084 mmol, 99% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 1.14분, MS (ESI) m/z: 476.95 및 478.95 (M+H)+.
실시예 287:
중간체 I-57 (33.9 mg, 0.126 mmol)을 피리딘 (0.054 mL, 0.670 mmol) 및 DIEA (0.044 mL, 0.251 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 287F (40 mg, 0.084 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 THF (2.5 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 3 mL로 1.5시간 동안 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 THF/DMSO (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 이를 정제용 LC/MS (방법 C, 40-80% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 287 (10 mg, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.63 (br. s., 2H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.34-4.25 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (br. s., 1H), 3.62-3.56 (m, 2H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.24분, MS (ESI) m/z: 596.0 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 97.3%.
실시예 288
((R)-2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-((S)-2-히드록시프로폭시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00718
중간체 I-58 (30.3 mg, 0.107 mmol)을 피리딘 (0.046 mL, 0.570 mmol) 및 DIEA (0.037 mL, 0.214 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 287F (34 mg, 0.071 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 THF (2.0 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 2.5 mL로 1.5시간 동안 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 THF/DMSO (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-90% B, 22분에 걸침, 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 288 (23 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br. s., 1H), 8.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.64 (br. s., 2H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.32 (dd, J=11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.21분, MS (ESI) m/z: 610.0(M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 96%.
실시예 289
((R)-2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-((R)-2-히드록시프로폭시)피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure 112019015182652-pct00719
중간체 I-59 (30.3 mg, 0.107 mmol)를 피리딘 (0.046 mL, 0.570 mmol) 및 DIEA (0.037 mL, 0.214 mmol)와 함께 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. DCM 2 mL 중 중간체 287F (34 mg, 0.071 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 THF (2.0 mL) 및 20:1 MeOH/진한 HCl 2.5 mL로 1.5시간 동안 처리하였다. HPLC 및 LCMS는 실릴 기의 완전한 탈보호를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 THF/DMSO (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 C, 45-85% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 4-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발에 의해 건조시켜 실시예 289 (3.8 mg, 6.23 μmol, 8.74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br. s., 1H), 8.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.64 (br. s., 2H), 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 2H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.32 (dd, J=11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97-3.94 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS: 방법 C, 2에서 98% B. RT = 2.22분, MS (ESI) m/z: 610.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 290
((7S,8S)-2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00720
중간체 I-41 (12.88 mg, 0.054 mmol), 중간체 238B (13.5 mg, 0.049 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.772 mg, 2.170 μmol)에 디옥산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (99 μl,1.5M, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 DMSO 2ml 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 55-95% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 4-분 유지)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 290 (11 mg, 0.026 mmol, 51.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.35분, MS (ESI) m/z: 453.1 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 100%.
실시예 291
(S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00721
중간체 291A: (R)-2-((2,3-디플루오로-5-니트로페녹시)메틸)옥시란
Figure 112019015182652-pct00722
DMF (50 mL) 중 2,3-디플루오로-5-니트로페놀 (1.7 g, 9.71 mmol)의 용액에 (R)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (2.77 g, 10.68 mmol) 및 Cs2CO3 (9.49 g, 29.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 120g 이스코 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 40분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 291A (1.75 g, 7.57 mmol, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.96-7.60 (m, 2H), 4.51 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=11.4, 5.9 Hz, 1H), 3.51-3.32 (m, 1H), 2.97 (t, J=4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=4.7, 2.5 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -131.89 (d, J=19.5 Hz, 1F), -146.12 (d, J=19.5 Hz, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.74분, MS (ESI) m/z: no show (M+H)+.
중간체 291B: (R)-(2-(2-플루오로-4-니트로-6-(옥시란-2-일메톡시)페녹시)에틸) 트리메틸실란
Figure 112019015182652-pct00723
THF (30 mL) 중 중간체 291A (1.75 g, 7.57 mmol, 78% 수율)의 용액에 0℃에서 2-(트리메틸실릴)에탄올 (1.579 mL, 11.03 mmol) 및 KHDMS (8.83 mL, 1M, 8.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 1.0 N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 120g 이스코 칼럼에 의해 0-60% EtOAc/헥산으로 40분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 291B (2.42 g, 7.35 mmol, 100% 수율)을 수득하였으며, 이를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (dd, J=10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 4.42 (dd, J=11.2, 2.6 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.03 (dd, J=11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.95 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H0.08 (s, 9H).19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -125.72 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 2.27분, MS (ESI) m/z: 352 (M+Na)+.
중간체 291C: (S)-(8-플루오로-6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00724
THF (20 mL) 중 중간체 291B (2.42 g, 7.35 mmol)의 용액에 TBAF (22.04 mL, 1M, 22.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 80g 이스코 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 40분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 291C (1.35 g, 5.89 mmol, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.74-7.56 (m, 2H), 4.46 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -131.73 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.53분, MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+.
중간체 291D: (R)-tert-부틸((8-플루오로-6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메톡시)디메틸실란
Figure 112019015182652-pct00725
DMF (20 mL) 중 중간체 291C (1.35 g, 5.89 mmol)의 교반 용액에 TBDMS-Cl (1.332 g, 8.84 mmol) 및 이미다졸 (0.722 g, 10.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 50% EtOAc의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 291D (1.85 g, 5.39 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.78-7.51 (m, 2H), 4.44 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 4.20 (dd, J=11.6, 6.9 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (d, J=4.4 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -132.01 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 2.42분, MS (ESI) m/z: 344.2 (M+H)+.
중간체 291E: (R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민
Figure 112019015182652-pct00726
수조로 냉각한 MeOH (20 mL) 및 THF (2 mL) 중 중간체 291D (1.6 g, 4.66 mmol)의 용액에 염화암모늄 (3.99 g, 74.5 mmol) 및 Zn 분진 (2.437 g, 37.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/1.5 M KH2PO4로 희석하고, 실온에서 3분 동안 교반하였다. 혼합물을 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 수집하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 100% EtOAc의 20분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 중간체 291E (1.45 g, 4.63 mmol, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.08 (dd, J=11.9, 2.6 Hz, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 4.32 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.93 (dd, J=10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=10.8, 7.3 Hz, 1H), 0.93-0.85 (m, 9H), 0.13-0.02 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -135.99 (s, 1F). LC-MS: 방법 B, RT = 3.41분, MS (ESI) m/z: 314.1 (M+H)+.
중간체 291F: (S)-(2-아미노-5-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올 및 중간체 291F': (S)-(2-아미노-9-플루오로-6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':4,5]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올
Figure 112019015182652-pct00727
아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 291E (650 mg, 2.074 mmol)에 티오시안산암모늄 (174 mg, 2.281 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (2 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (809 mg, 2.074 mmol)를 적가하였다 (5분). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 샘플을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. TLC 및 NMR은 중간체 291F 및 291F'의 위치이성질체의 혼합물 (531 mg, 2.072 mmol, 100% 수율)을 나타내었다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.08분, MS (ESI) (m/z): 257.1 [M+1]+.
중간체 291G: (S)-(2-클로로-5-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올 및
Figure 112019015182652-pct00728
tert-부틸 니트라이트 (0.463 mL, 3.50 mmol)를 건조 아세토니트릴 (4 mL) 중 염화구리(II) (457 mg, 3.40 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 중 중간체 291F 및 291F' (531 mg, 2.072 mmol)의 현탁액 (4 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 0.5 N HCl (2X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산으로 3분에 이어서 헥산 중 0%에서 70% EtOAc의 20분 구배로 용리시켜, 위치이성질체의 혼합물 (660 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 C, RT = 1.93분, MS (ESI) m/z: 276.0 [M+H]+. 위치이성질체의 혼합물 (400 mg, 1.45 mmol)을 정제용 SFC (칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 30x 250 mm, 5 마이크로미터, 이동상: 10% MeOH / 80% CO2, 유량 조건: 100 mL/분, 150 bar, 40℃, 검출기 파장: 220 nm, 주입 세부사항: MeOH 중 ~20mg/ml의 0.65 mL)로 분리하였다. 중간체 291G (제1 피크, RT= 9.25분, 140 mg, 0.508 mmol, 35.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 2.02 (br. s., 1H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -135.16 (s, 1F). LC-MS: 방법 C, RT = 1.93분, MS (ESI) m/z: 276.0 [M+H]+.
실시예 291:
중간체 I-9 (29.3 mg, 0.134 mmol), 중간체 291G (37 mg, 0.134 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.48 mg, 6.71 μmol)에 톨루엔/EtOH (3:1) (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고 아르곤으로 플러싱하였다. 여기에 탄산나트륨 (99 μl,1.5M, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 40g 이스코 칼럼에 로딩하고, 0-100% EtOAc/DCM으로 20분 동안 용리하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 조 실시예 291 (30 mg, 0.058 mmol, 43.3% 수율)을 수득하였다. 샘플을 추가로 정제용 LC/MS (방법 D: 구배: 45-90% B, 25분에 걸침, 이어서 100% B에서 4-분 유지)에 의해 정제하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (d, J=4.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). LC-MS: 방법 L, RT = 2.35분, MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 98%.
실시예 292
(S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-(((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸
Figure 112019015182652-pct00729
중간체 292A: (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 클로로포르메이트
Figure 112019015182652-pct00730
실온에서 THF (2 ml) 중 실시예 291 (60 mg, 0. 0.145 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.409 ml, 0.581 mmol) 중 15% 포스겐의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, DIEA (0.152 ml, 0.871 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 40분 동안 계속하고, 이 시점에서 HPLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 고진공 하에 제거하여 중간체 292A (69 mg, 100% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: 방법 H, 2에서 98% B. RT = 2.25분, MS (ESI) m/z: 472 및 474 (M+H)+.
실시예 292:
디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 292A (69 mg, 0.145 mmo)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-아민 (31.7 mg, 0.290 mmol) 및 피리딘 (0.094 ml, 1.161 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 및 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl (2 mL)로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 40g 이스코 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/DCM로 20분 동안 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 목적 생성물 20 mg을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제용 HPLC (방법 A, 65-100% B, 10분에 걸침, 이어서 100% B에서 2-분 유지)을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 이어서 동결건조하여 황색 동결건조물로서 실시예 292 (35 mg, 34.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (s, 2H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 1H), 4.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 3H), 4.36 (dd, J=11.6, 6.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -136.02 (s, 1F). LC-MS: 방법 H, 0 내지 100% B. RT = 2.49분, MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 분석용 HPLC 순도 (방법 B): 95% 순도.

Claims (10)

  1. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112022039264327-pct00738

    여기서
    R1은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 플루오로알콕시이고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C1-4 히드록시알킬이고;
    R3은
    Figure 112022039264327-pct00732

    이고;
    (i) X1은 N이고 X2는 S, O, 또는 NH이거나;
    (ii) X1은 O이고 X2는 CH 또는 N이고;
    파선은 방향족성을 유지하기 위한 이중 결합의 가변 위치를 나타내고,
    각각의 R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환되고;
    R3a는
    (i) H, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시플루오로알킬, -C(O)O(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)(C1-6 플루오로알킬), -CRaRaNHC(O)O(C1-6 알킬), -CRaRaNHC(O)O(CH2)1-3(C1-3 알콕시), -CRaRaNHC(O)O(C1-4 플루오로알킬), -CRaRaNHS(O)2(C1-3 알킬), CRaRaNHS(O)2(C1-3 플루오로알킬), -CRaRaOP(O)(OH)2, -CRaRaNHC(O)Rx, -CRaRaNHC(O)ORx, -CRaRaNHC(O)CH2Rx, -CRaRaNHC(O)OCH2Rx, -CRaRaOC(O)NHRx, -CRaRaNHC(O)NHRx, -CRaRaORx, 또는 -CRaRaOC(O)Rx이거나;
    (ii) -CH(OH)CRhRiRj이며, 여기서 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, F, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 플루오로알콕시이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고; Rj는 H, C1-6 알킬, C1-5 플루오로알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬), C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Rx는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 옥소이소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-3 알콕시, C1-3플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-6 히드록시-플루오로알콕시, 페녹시, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)NRa(C1-6히드록시알킬), -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)OC1-4알킬, -C(O)(모르폴리닐), -S(O)2NRaRa, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, 이속사졸릴, 페녹시, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    R3b는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -OCHF2, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
    R4는 H이고;
    Ra는 각 경우에 독립적으로 H, C1-4알킬, 또는 C1-4플루오로알킬이고;
    2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 2개의 질소 원자 및 0-1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 가지며,
    Figure 112020056621084-pct00733

    여기서
    R3은
    Figure 112020056621084-pct00734

    이고;
    X1은 N이고 X2는 S 또는 O이거나; 또는
    X1은 O이고 X2는 CH이고;
    각각의 R3은 R3a 및 0 내지 3개의 R3b로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    화학식 (Ia) 또는 화학식 (IIa)의 구조를 가지며,
    Figure 112022039264327-pct00735

    여기서
    R1은 -CH3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCHF2이고;
    R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2OH, 또는 -CH(CH3)OH이고;
    R3a는 H, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(OH)C(CH3)3, -CH(OH)(트리플루오로메틸 시클로프로필), -CH(OH)(트리플루오로메틸 시클로부틸), -CH(OH)(메틸 시클로헥실), -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CF3, -CH2NHC(O)CH2(페닐), -CH2NHC(O)(모르폴리닐), -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)NH(시클로프로필), -CH2NHC(O)NH(페닐), -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)OCH2CH3, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2NHC(O)OCH2CH(CH3)2, -CH2NHC(O)OCH2C(CH3)3, -CH2NHC(O)OCH2CH2F, -CH2NHC(O)OCH2CF3, -CH2NHC(O)OCH2CH2OCH3, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2O(메틸 피리미디닐), -CH2OC(O)(디메틸아미노피리디닐), -CH2OP(O)(OH)2, -C(O)OCH3, -CH2NHC(O)ORx, -CH2NHC(O)OCH2Rx, 또는 -CH2OC(O)NHRx이고;
    Rx는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 옥소이소인돌리닐, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CH2CH2OH, C1-2 알콕시, 페녹시, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)(모르폴리닐), -CH(OH)CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CF2OH, -OCH2CH(CH3)OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 이속사졸릴, 페녹시, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    R3b는 H, F, Cl, -CH3, 또는 -CHF2인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 (Ia)의 상기 화합물은
    Figure 112019015182652-pct00736

    로부터 선택되고:
    여기서 R3c는 H 또는 F인
    화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Rx는
    (i) 피리다지닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 메틸 이미다조피리디닐 또는 옥소-디히드로벤조[d]옥사졸릴이거나;
    (ii) -CN 및 -C(O)(모르폴리닐)로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 페닐이거나;
    (iii) F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, C1-2 알콕시, 페녹시, -NH2, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH3, -CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 페닐, 피롤리디닐, 티오페닐, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이거나; 또는
    (iv) Cl 또는 -CH3으로 치환된 피리미디닐인
    화합물 또는 그의 염.
  6. 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염:
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (1);
    (S)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (2);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-히드록시피리딘-4-일)카르바메이트 (3);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (4);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (5);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일 카르보네이트 (6);
    (R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (7);
    (R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e] 벤조푸란-3-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (8);
    (R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일) 메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (9);
    (R)-(6-클로로-8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (10);
    (R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (11);
    (R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일) 메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (12);
    (R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일) 카르바메이트 (13);
    (R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (14);
    (R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e] 벤조푸란-3-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (15);
    (R)-(8-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-e]벤조푸란-3-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (16);
    (4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (17);
    (4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (18);
    (4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (19);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (20);
    tert-부틸 ((2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (21);
    (2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메탄올 (22);
    tert-부틸 ((2-(2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-플루오로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메틸)카르바메이트 (23);
    (4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-8-일)메틸 페닐카르바메이트 (24);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (25);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 페닐카르바메이트 (26);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (27);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (28);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (29);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-4-일카르바메이트 (30);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (31);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (32);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (33);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 피리다진-4-일카르바메이트 (34);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (35);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (36);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (37);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (38);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-5-일카르바메이트 (39);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 벤조[d]티아졸-6-일카르바메이트 (40);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (41);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (42);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (43);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (44);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (45);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (46);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-클로로피리딘-3-일) 카르바메이트 (47);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-4-일카르바메이트 (48);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-5-일카르바메이트 (49);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]티아졸-6-일카르바메이트 (50);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (51);
    (R)-(2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(디메틸아미노) 피리딘-3-일) 카르바메이트 (52);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(티오펜-2-일) 피리딘-3-일)카르바메이트 (53);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-메틸-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (54);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (55);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (56);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (57);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트 (58);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-클로로피리미딘-5-일)카르바메이트 (59);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5,6-디메틸피리딘-3-일) 카르바메이트 (60);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (61);
    (R)-(4-클로로-2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일) 카르바메이트 (62);
    (R)-(4-클로로-2-(2,7-디메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (63);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (64);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)카르바메이트 (65);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르바메이트 (66);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (67);
    (R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (68);
    (R)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (69);
    (R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (70);
    (R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (71);
    (R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (72);
    (R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-4-일카르바메이트 (73);
    (4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일) 카르바메이트 (74);
    (R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (75);
    (R)-(4-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (76);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-카르바모일피리딘-3-일)카르바메이트 (77);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)카르바메이트 (78);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (79);
    (R)-(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (80);
    (R)-(4-(디플루오로메틸)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (81);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 벤조[d]옥사졸-5-일카르바메이트 (82);
    (R)-(4-플루오로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (83);
    (R)-(2-(7-(디플루오로메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (84);
    (R)-(4-플루오로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (85);
    (2-(2-메톡시-7-비닐퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (86);
    (2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (87);
    (2-(7-(1-히드록시에틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (88);
    (2-(2-메톡시-7-비닐퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (89);
    (2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (90);
    (R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (91);
    (R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (92);
    (R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (93);
    (R)-(2-(7-시아노-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (94);
    (2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (95);
    (2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (96);
    (2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (97);
    (R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (98);
    (R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (99);
    (R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (100);
    (R)-(2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (101);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (102);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (103);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (104);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (105);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-옥소-2,3-디히드로벤조 [d]옥사졸-6-일)카르바메이트 (106);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-일카르바메이트 (107);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (108);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-브로모피리딘-3-일)카르바메이트 (109);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일) 메틸 (6-비닐피리딘-3-일)카르바메이트 110);
    ((R)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-((S)-1,2-디히드록시에틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (111);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (112);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (113);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)카르바메이트 (114);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (115);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)카르바메이트 (116);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-페닐피리딘-4-일)카르바메이트 (117);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (118);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5,6-디메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (119);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (120);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-페녹시피리딘-3-일)카르바메이트 (121);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (122);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조 [1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-히드록시피리딘-3-일)카르바메이트 (123);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (124);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-페닐피리딘-3-일)카르바메이트 (125);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-페닐피리딘-3-일)카르바메이트 (126);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일) 카르바메이트 (127);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(2-(디메틸아미노)에톡시) 피리딘-3-일)카르바메이트 (128);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (3-메틸-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-6-일)카르바메이트 (129);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (130);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (131);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (132);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-에톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (133);
    메틸 4-((((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메톡시)카르보닐)아미노) 피콜리네이트 (134);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (135);
    tert-부틸 4-(5-((((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메톡시)카르보닐)아미노)피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (136);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(피롤리딘-1-일) 피리딘-3-일)카르바메이트 (137);
    메틸 5-((((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메톡시)카르보닐) 아미노)니코티네이트 (138);
    tert-부틸 3-((((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메톡시)카르보닐) 아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (139);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-아세트아미도피리딘-3-일)카르바메이트 (140);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (6-아미노피리딘-3-일)카르바메이트 (141);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-4-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바메이트 (142);
    6-(2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴녹살린-5-일)-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]티아졸 (143);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (144);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일) 카르바메이트 (145);
    (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (146);
    (S)-(4-클로로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (147);
    (4-클로로-2-(7-(히드록시메틸)-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (148);
    (S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (149);
    (S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (150);
    (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일) 카르바메이트 (151);
    (S)-(2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (152);
    (R)-(2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (153);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-시아노피리딘-3-일)카르바메이트 (154);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-일)카르바메이트 (155);
    (S)-메틸 2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-카르복실레이트 (156);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (157);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리다진-4-일카르바메이트 (158);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (159);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트 (160);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (161);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (162);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (163);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (164);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)카르바메이트 (165);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)카르바메이트 (166);
    (5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메탄올 (167);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(5-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (168);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐)카르바메이트 (169);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (170);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (171);
    (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (172);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (173);
    (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (174);
    (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (175);
    (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (176);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메톡시피리미딘-5-일)카르바메이트 (177);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸(3-옥소이소인돌린-5-일)카르바메이트 (178);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노-5-플루오로페닐)카르바메이트 (179);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (3-카르바모일페닐)카르바메이트 (180);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (181);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (182);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (183);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-시아노페닐)카르바메이트 (184);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 피리미딘-5-일카르바메이트 (185);
    2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸 (186);
    (S)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (187);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (188);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (189);
    (S)-2-((2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)에탄올 (190);
    메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (191);
    페닐 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (192);
    벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (193);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (194);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (195);
    (R)-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸(3-시아노페닐) 카르바메이트 (196);
    에틸((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일) 메틸)카르바메이트 (197);
    이소부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (198);
    시스-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (199);
    5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸 (200);
    트랜스-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (201);
    (S)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (202);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-(디메틸카르바모일)페닐)카르바메이트 (203);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(디메틸카르바모일)페닐)카르바메이트 (204);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (5-카르바모일피리딘-3-일)카르바메이트 (205);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8,8-디메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (206);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(옥사졸-2-일)페닐)카르바메이트 (207);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (4-(메틸카르바모일)페닐)카르바메이트 (208);
    (S)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸)아세트아미드 (209);
    (S)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (210);
    (S)-벤질 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (211);
    (S)-페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (212);
    (S)-p-톨릴 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (213);
    (S)-4-클로로페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (214);
    (S)-2,2,2-트리플루오로-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)아세트아미드 (215);
    (S)-4-메톡시페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (216);
    (R)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸)-2-페닐아세트아미드 (217);
    (R)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (218);
    (R)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸)아세트아미드 (219);
    (R)-페닐 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (220);
    (R)-벤질 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (221);
    (R)-2,2,2-트리플루오로-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)아세트아미드 (222);
    (R)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (223);
    (S)-이소부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (224);
    (S)-벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (225);
    (S)-메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (226);
    (S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (227);
    (S)-N-((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 메탄술폰아미드 (228);
    (테트라히드로푸란-3-일)메틸 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (229);
    (R)-테트라히드로푸란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (230);
    (S)-3-시아노벤질 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (231);
    (S)-피리딘-3-일메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (232);
    (S)-피리딘-4-일메틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (233);
    테트라히드로-2H-피란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (234);
    (테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (235);
    (S)-테트라히드로푸란-3-일 (((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (236);
    (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 (237);
    ((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (238);
    ((7R,8R)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (239);
    (S)-메틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (240);
    (S)-이소부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (241);
    (S)-tert-부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (242);
    (R)-1-((S)-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)에탄올(243);
    (S)-tert-부틸 ((2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (244);
    (S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (245);
    (S)-이소부틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (246);
    (S)-2-플루오로에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (247);
    (S)-1-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)-3-페닐우레아 (248);
    (S)-2,2,2-트리플루오로에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (249);
    (S)-2-메톡시에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (250);
    (R)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (251);
    ((7R,8R)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (252);
    ((7S,8S)-2-(7-클로로-2-메톡시퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메탄올 (253);
    8-((7S,8S)-5-플루오로-7-(히드록시메틸)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로 [5,4-d]티아졸-2-일)-3-메톡시퀴녹살린-6-카르보니트릴 (254);
    메틸 (((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (255);
    이소부틸 (((7S,8S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 카르바메이트 (256);
    (S)-1-시클로프로필-3-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)우레아 (257);
    (S)-N-((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸) 모르폴린-4-카르복스아미드 (258);
    ((7S,8S)-2-(2-에톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (259);
    (S)-에틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메틸)카르바메이트 (260);
    (S)-네오펜틸 ((5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸)카르바메이트 (261);
    1-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (262);
    1-(7-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-[1,3]디옥솔로 [4',5':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (263);
    1-(2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-8,9-디히드로-7H-[1,4]디옥세피노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (264);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄올 (265);
    (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (266);
    (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일) 메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (267);
    (R)-(2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (268);
    (R)-(5-플루오로-2-(3-메톡시-6-메틸퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (269);
    (R)-(2-(6-클로로-3-에톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d] 티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (270);
    (R)-(2-(6-클로로-3-에톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (271);
    (R)-(2-(6-클로로-3-(디플루오로메톡시)퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (272);
    (R)-(2-(6-클로로-3-(디플루오로메톡시)퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (273);
    1-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (274);
    (R)-(2-(6-(디플루오로메틸)-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (275);
    (R)-(2-(6-(플루오로메틸)-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4] 벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (276);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-4-일)(1-메틸시클로헥실)메탄올 (278);
    (2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d] 티아졸-4-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올 (279);
    (R)-(5-플루오로-2-(6-플루오로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트 (280);
    (R)-(2-(6-플루오로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-메틸피리미딘-5-일) 카르바메이트 (281);
    (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (282);
    (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 피리딘-3-일카르바메이트 (283);
    (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (3-카르바모일페닐)카르바메이트 (284);
    (S)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (285);
    (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-7-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (286);
    (R)-(2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4] 디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일) 카르바메이트 (287);
    ((R)-2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-((S)-2-히드록시프로폭시)피리미딘-5-일) 카르바메이트 (288);
    ((R)-2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노 [2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메틸 (2-((R)-2-히드록시프로폭시)피리미딘-5-일)카르바메이트 (289);
    ((7S,8S)-2-(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-8-일)-5-플루오로-8-메틸-7,8-디히드로벤조푸로[5,4-d]티아졸-7-일)메탄올 (290);
    (S)-(5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)메탄올 (291);
    및 (S)-5-플루오로-2-(2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-5-일)-7-(((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2',3':3,4]벤조[1,2-d]티아졸 (292)
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  7. 제약상 허용되는 담체 및 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  8. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료 또는 1차 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 상기 혈전색전성 장애를 1차 예방하기 위한 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로 인한 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  10. 삭제
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