CN112074522B - 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的化合物 - Google Patents

作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的化合物 Download PDF

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CN112074522B CN201980030133.4A CN201980030133A CN112074522B CN 112074522 B CN112074522 B CN 112074522B CN 201980030133 A CN201980030133 A CN 201980030133A CN 112074522 B CN112074522 B CN 112074522B
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Abstract

本发明属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。

Description

作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂 的化合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病仍是目前死亡的主要原因之一，尽管有可利用的抗凝血剂如华法林，肝素，和抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷，替格瑞洛，利伐沙班等等。
血小板的主要生理功能是参与血栓与止血，任何凝血过程都涉及血小板的活化，这是一个复杂的信号级连过程，凝血酶在其中占有核心地位。凝血酶活化血小板主要通过一族G蛋白偶连的蛋白酶活化受体PARs(protease-activated receptors)介导。人类血小板表面表达PAR1与PAR4两种受体，凝血酶能连接并切割PAR1或PAR4，暴露新的N-末端，后者作为一个固定配基与受体进行分子内结合，从而激发跨膜信号传导，引起血小板聚集、释放以及膜糖蛋白的一系列改变。
PAR1抑制剂已得到广泛研究，包括vorapaxar(沃拉帕沙)和atopaxar(阿托帕沙)的数种化合物已进入后期临床试验。近来，在ACS患者的示踪III期试验中，vorapaxar没有显著减少心血管事件，而是显著增加严重出血的风险(Tricoci，P.等人，N.Eng.J.Med.，366(1)：20-33(2012)。因此，仍然需要发现新的具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药。
另外，有一些PAR4抑制剂专利申请公开，如CN104640869A和CN104583218A分别公开了下式I和II的一系列作为蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的用途。
Figure GPA0000295867840000021
所述化合物的研究还处于前期研究阶段，据专利申请公开资料显示，其五元母核中应当含有氧原子才有相应的PAR4活性。
发明内容
为了寻找具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药，并且本发明提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物，本发明的化合物结构母核不同于已公开的PAR4抑制剂。
作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下结构：
Figure GPA0000295867840000031
其中，R0选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4的烷氧基，C1-4的烷硫基，C1-4的亚砜基，C1-4的砜基，C1-4的氨基；
X，Y选自CH或者N；
R1选自氢，卤素、羟基、巯基、C1-4的烷氧基；
R2选自氢，卤素、羟基、巯基、C1-4的烷氧基、C2-4的烯氧基、C3-6的环烷氧基、C5-8芳(杂)环-C1-4的烷氧基、-O-(CH2)n-NR8R9-CO-O-C1-4烷基、甲氧基取代的C1-4烷氧基、C5-12脂杂环-W-C1-4烷氧基，其中W为(CH2)n-O、(CH2)n-S或(CH2)n-噻唑，其中烷氧基、烯氧基、环烷氧基、C5-12脂杂环、C5-8芳(杂)环、噻唑可进一步被卤素、C1-4烷基、羟基、C2-4氰基、-NR4R5、-(CH2)n-CO-NR6R7取代，其中R4、R5分别独立选自C1-4的烷基，C2-4氰基；R6、R7分别独立的选自C1-4的烷基，C3-6的环烷基，C2-4氰基，或者R6、R7成环；R8R9分别独立的选自氢，C1-4烷基，n＝0、1、2或3。
作为本发明的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
作为本发明的一种优选方案，所述C1-4的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
作为本发明的一种优选方案，所述C1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；C2-4氰基选自乙氰基、丙氰基、丁氰基；C2-4的烯氧基选自乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基。
作为本发明的一种优选方案，所述C1-4的亚砜基选自CH3SO-，CH3CH2SO-，CH3CH2CH2SO-，CH3CH2CH2CH2SO-。
作为本发明的一种优选方案，所述C1-4的砜基选自CH3SO2-，CH3CH2SO2-，CH3CH2CH2SO2-，CH3CH2CH2CH2SO2-。
作为本发明的一种优选方案，所述C1-4的氨基选自甲氨基、乙氨基、二甲氨基、丙氨基、异丙胺基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基和叔丁氨基。
作为本发明的一种优选方案，所述C1-4的烷硫基选自甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。
作为本发明的一种优选方案，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C5-12脂杂环选自
Figure GPA0000295867840000032
C5-8芳(杂)环选自苯环、
Figure GPA0000295867840000033
作为本发明的一种优选方案，所述化合物通式结构为下式(II)，
Figure GPA0000295867840000034
其中，R0，R1、R2，X，Y如上定义。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物通式结构为下式(III)，
Figure GPA0000295867840000041
其中，R0，R1、X，Y如上定义；
Z选自氧原子、亚甲基、C1-4烷基、取代或非取代的噻唑环；
m等于1，2，3或4；
n等于0，1，2或3；
P选自CH、N；
Q选自氧原子或者碳原子；
R3选自氢，卤素。
作为本发明的一种优选方案，R0选自甲氧基、溴、甲硫基、CH3SO2-、CH3SO-、甲氨基、二甲氨基；
R1选自氯、甲氧基；
R2选自氢、甲氧基、丁氧基、甲氧乙氧基、
Figure GPA0000295867840000042
Figure GPA0000295867840000043
Figure GPA0000295867840000051
Figure GPA0000295867840000052
其中
Figure GPA0000295867840000053
为连接键；
X，Y如上定义。
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐选自无机酸或有机酸成盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明优选自以下化合物：
Figure GPA0000295867840000061
Figure GPA0000295867840000071
Figure GPA0000295867840000081
Figure GPA0000295867840000091
本发明另一目的提供了一种药物组合物，其特征在于，包括前述的化合物或其药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明另一目的在于提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于制备治疗血栓相关疾病的药物用途。
进一步地，所述血栓相关疾病选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、三氟乙酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
合成6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000121
具体合成路线如下：
步骤A：合成咪唑并[1，2-A]吡啶-2-羧酸
Figure GPA0000295867840000122
将咪唑并[1，2-A]吡啶-2-羧酸乙酯(5.00克，26.3毫摩尔)溶于乙醇(100.0毫升)与水(100.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入氢氧化钠(3.20克，80.0毫摩尔)。在室温下搅拌8小时。
向反应液中缓慢滴加稀盐酸溶液(1.0摩尔/升)调节PH值至3-4。有白色固体析出。过滤，收集滤饼，滤饼烘干得到4.26克黄色固体咪唑并[1，2-A]吡啶-2-羧酸，无需纯化，直接用于下步反应。MS(ESI)M/Z：163[M+H+]。
步骤B：合成N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000295867840000123
将咪唑并[1，2-A]吡啶-2-羧酸(4.26克，26.3毫摩尔)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12.80克，130.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(300.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(23.8克，184.5毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(5.30克，39.3毫摩尔)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.60克，39.6毫摩尔)。在室温下搅拌16小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/6)。得到1.40克黄色固体N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(收率：26.0％)。MS(ESI)M/Z：206[M+H+]。
步骤C：合成1-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙-1-酮
Figure GPA0000295867840000124
在室温和氮气保护下，将N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(1.40克，6.83毫摩尔)溶于四氢呋喃(80.0毫升)中。随后，向上述溶液中缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(5.0毫升，15.0毫摩尔，3.0摩尔/升)。在室温下搅拌2小时。
向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/7)。得到720毫克白色固体1-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(收率：66.0％)。MS(ESI)M/Z：161[M+H+]。
步骤D：合成2-溴-1-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙-1-酮
Figure GPA0000295867840000125
将1-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(720毫克，4.50毫摩尔)溶于氢溴酸溶液(15.0毫升，48％wt)中。随后，向上述溶液中加入溴素(718毫克，4.49毫摩尔)的氢溴酸溶液(10.0毫升)。将反应液加热至70摄氏度，并搅拌1小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。将所得残余物加入丙酮与甲醇的混合溶液(15/1)中。有白色固体析出，过滤，收集滤饼，滤饼烘干得到450毫克黄色固体2-溴-1-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙-1-酮。无需纯化，直接用于下步反应。MS(ESI)M/Z：239，241[M+H+]。
步骤E：合成2-溴-5-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000131
将2-溴-1-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(450毫克，1.88毫摩尔)和2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(392毫克，2.16毫摩尔)加入异丙醇(15.0毫升)中。在150摄氏度下微波反应器中加热搅拌30分钟。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝98/2)。得到330毫克黄色固体2-溴-5-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：54.9％)。MS(ESI)M/Z：320，322[M+H+]。
步骤F：合成6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000132
将2-溴-5-[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(330毫克，1.03毫摩尔)溶于二氯甲烷(40.0毫升)与甲醇(16.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入叔丁醇钾(116毫克，1.04毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入水淬灭反应。混合液用二氯甲烷(50毫升×3次)，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得25.2毫克白色固体6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：9.0％)。MS(ESI)M/Z：272[M+H+]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.86(d，J＝6.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.21-8.15(m，2H)，7.94(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝6.6Hz，1H)，4.20(s，3H)。
实施例2
合成(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000133
步骤A：合成4，6-二甲氧基吡啶-2-胺
Figure GPA0000295867840000134
在100毫升高压反应器中，将4，6-二氯吡啶-2-胺(2.00克，12.3毫摩尔)溶于甲醇钠的甲醇溶液(40毫升，40毫摩尔，1.0摩尔/升)中。在140摄氏度下搅拌过夜。TLC监测显示原料消失后。将体系冷却到室温并真空浓缩。将所得残余物溶于水(50毫升)中。混合液用乙酸乙酯(100毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(50毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚40％)浓缩得棕色固体4，6-二甲氧基吡啶-2-胺(800毫克，42.3％)。MS(ESI)M/Z：155[M+H+]。
步骤B：合成1-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酮
Figure GPA0000295867840000141
将4，6-二甲氧基吡啶-2-胺(500毫克，3.25毫摩尔)溶于乙醇(25毫升)中。向体系中加入1-溴丁烷-2，3-二酮(1.32克，8.00毫摩尔)。在80摄氏度下搅拌30分钟。TLC监测显示原料消失后，将体系冷却到室温并真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚70％)浓缩得白色固体1-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酮(280毫克，39.2％)。MS(ESI)M/Z：221[M+H+]。
步骤C：合成2-溴-1-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酮
Figure GPA0000295867840000142
将1-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酮(230毫克，1.05毫摩尔)溶于氢溴酸(10毫升，47％wt)中。在80摄氏度下逐滴加入溴素(168毫克，1.05毫摩尔)。在80摄氏度下搅拌30分钟。TLC监测显示原料消失后，将反应液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(100毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(50毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用反相柱纯化[反相柱：C18；流动相A：水(含有0.05％的甲酸)，流动相B：乙腈；梯度：30％乙腈到90％乙腈在8分钟内；检测波长：254nm]浓缩得黄色固体2-溴-1-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酮(100毫克，31.8％)。MS(ESI)M/Z：299[M+H+]。
步骤D：合成2-溴-6-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000143
将2-溴-1-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酮(200毫克，0.669毫摩尔)和5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(180毫克，1.00毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(5毫升)中。向体系中加入三氟甲磺酸银(257毫克，1.00毫摩尔)。在80摄氏度下搅拌过夜。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入水(5毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(20毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(20毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚60％)浓缩得黄色固体2-溴-6-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(60毫克，23.6％)。MS(ESI)M/Z：380[M+H+]。
步骤E：合成(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000144
将2-溴-6-(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(57毫克，0.150毫摩尔)溶于二氯甲烷/甲醇(2毫升/1毫升)中。向体系中加入叔丁醇钾(19毫克，0.170毫摩尔)。在室温下搅拌4小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入水(5毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(10毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(10毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下。色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得棕色固体(5，7-二甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(8.0毫克，16.1％)。MS(ESI)M/Z：332[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.18(s，1H)，7.87(s，1H)，6.72(s，1H)，5.85(s，1H)，4.22(s，3H)，4.08(s，3H)，3.90(s，3H)。
实施例3
合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000151
步骤A：合成1-氨基-3，5-二甲氧基吡啶-1-鎓二苯基次膦酸盐
Figure GPA0000295867840000152
将3，5-二甲氧基吡啶(10.00克，71.9毫摩尔)溶于二氯甲烷溶液(250.0毫升)中。随后，向上述溶液中分批次加入二苯基膦酰羟胺(20.00克，85.8毫摩尔)。在室温下搅拌18小时。
将反应液在减压下浓缩。得到26.8克白色固体1-氨基-3，5-二甲氧基吡啶-1-鎓二苯基次膦酸盐。无需纯化，直接用于下步反应。MS(ESI)M/Z：155[M+]。
步骤B：合成4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
Figure GPA0000295867840000153
将1-氨基-3，5-二甲氧基吡啶-1-鎓二苯基次膦酸盐(26.89克，72.2毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液(120.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入丁炔二酸二甲酯(15.30克，107.8毫摩尔)和无水碳酸钾(13.90克，100.7毫摩尔)。在室温下搅拌18小时。
将反应液在减压下浓缩。所得的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1/1)。得到5.90克棕色固体4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(收率：27.8％)。MS(ESI)M/Z：295[M+H+]。
步骤C：合成4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸
Figure GPA0000295867840000154
将4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(5.90克，20.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)与水(20.0毫升)的混合溶液中。在室温下搅拌16小时。
向反应液中缓慢滴加稀盐酸(1.0摩尔/升)调节PH值至中性。混合液用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到3.10克棕色固体4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸(收率：58.0％)。MS(ESI)M/Z：267[M+H+]。
步骤D：合成4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸
Figure GPA0000295867840000161
将4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸(3.10克，11.6毫摩尔)加入到多聚磷酸(100.0毫升)中。将反应液加热至80摄氏度，并搅拌16小时。
将反应液冷却到室温，缓慢倒入冰水中。有白色固体析出。过滤，收集滤饼。滤饼烘干得到2.50克白色固体4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(收率：96.9％)。MS(ESI)M/Z：223[M+H+]。
步骤E：合成N，4，6-三甲基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000295867840000162
详见实施例1，步骤B。4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(3.10克，13.9毫摩尔)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.80克，69.3毫摩尔)，N，N-二异丙基乙基胺(12.7克，98.4毫升)，1-羟基苯并三唑(2.80克，20.7毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.00克，20.8毫摩尔)。得到1.60克黄色固体N，4，6--三甲基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(收率：43.4％)。MS(ESI)M/Z：266[M+H+]。
步骤F：合成1-[4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮
Figure GPA0000295867840000163
详见实施例1，步骤C。N，4，6--三甲基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.60克，6.03毫摩尔)，甲基溴化镁的乙醚溶液(12.0毫升，12.0毫摩尔，1.0摩尔/升)。得到1.00克白色固体1-[4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(收率：75.7％)。MS(ESI)M/Z：221[M+H+]。
步骤G：合成2-溴-1-(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮
Figure GPA0000295867840000164
将1-[4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(3.00克，13.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(300.0毫升)中。冰水浴下，向上述溶液中依次加入N，N-二异丙基乙基胺(7.02克，54.4毫摩尔)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(9.06克，40.8毫摩尔)。在0摄氏度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，并减压浓缩。将所得的残余物溶于四氢呋喃(50.0毫升)中。冰水浴下，向反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(2.43克，13.6毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。
将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/9)。得到3.20克黄色固体2-溴-1-(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(收率：78.8％)。MS(ESI)M/Z：299，301[M+H+]。
步骤H：合成2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure GPA0000295867840000171
详见实施例1，步骤E。2-溴-1-(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(1.60克，5.3毫摩尔)，2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(1.3克，7.2毫摩尔)，异丙醇(5.0毫升)。得到640毫克白色固体2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(收率：31.7％)。MS(ESI)M/Z：380，382[M+H+]。
步骤I：合成4，6-二甲氧基-2-[2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure GPA0000295867840000172
详见实施例1，步骤F。叔丁醇钾(9毫克，0.08毫摩尔)，2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(30毫克，0.08毫摩尔)，二氯甲烷(4.0毫升)，甲醇(1.0毫升)。得到5.1毫克白色固体4，6-二甲氧基-2-[2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]吡啶(收率：19.2％)。MS(ESI)M/Z：332[M+H+]；1HNMR(300MHz，MeOD，ppm)δ8.12(s，1H)，7.82(s，1H)，6.87(s，1H)，6.44(s，1H)，4.27(s，3H)，4.02(s，3H)，3.87(s，3H)。
实施例4
合成2-甲氧基-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000173
步骤A：合成N-甲氧基-N-甲基吡唑[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000295867840000174
将吡唑[1，5-a]吡啶-2-羧酸(1.00克，6.17毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中。向体系中依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.20克，12.4毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(2.39克，18.5毫摩尔)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2.81克，7.40毫摩尔)。在室温下搅拌过夜。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入水(20毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(50毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚50％)浓缩得浅棕色油状物N-甲氧基-N-甲基吡唑[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.21克，95.3％)。MS(ESI)M/Z：206[M+H]+
步骤B：合成1-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮
Figure GPA0000295867840000175
在室温和氮气保护下，将N-甲氧基-N-甲基吡唑[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.21克，5.87毫摩尔)溶于四氢呋喃(14毫升)中。在0摄氏度下向体系内缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(11.8毫升，1.0摩尔/升)。在室温下搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，向体系内缓慢加入饱和氯化铵水溶液(20毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(100毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂；乙酸乙酯/石油醚10％)浓缩得到浅黄色固体1-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(660毫克，69.8％)。MS(ESI)M/Z：161[M+H]+
步骤C：合成2-氯-1-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮
Figure GPA0000295867840000181
将1-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(300毫克，1.88毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中。向体系中加入苄基三甲基二氯碘酸铵(1.30克，3.75毫摩尔)。在室温下搅拌过夜。TLC监测显示原料消失后，向体系内加入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(50毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩得到浅黄色固体2-氯-1-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(360毫克)，无需纯化直接用于下一步。MS(ESI)M/Z：195[M+H]+。
步骤D：合成2-溴-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000182
将2-氯-1-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(200毫克，1.03毫摩尔)和5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(185毫克，1.03毫摩尔)加入异丙醇(4毫升)中。在120摄氏度下微波反应器搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，将体系冷却到室温并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚50％)浓缩得浅黄色固体2-溴-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑(60毫克，18.2％)。MS(ESI)M/Z 320[M+H]+
步骤F：合成2-甲氧基-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑)
Figure GPA0000295867840000183
将2-溴-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑(60毫克，0.190毫摩尔)溶于二氯甲烷/甲醇(3.0毫升/1.5毫升)中。向体系中加入叔丁醇钾(25毫克，0.230毫摩尔)。在室温下搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，向体系内加入水(5毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(10毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(10毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下。色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得白色固体2-甲氧基-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑(19.0毫克，36.7％)。MS(ESI)M/Z：272[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.47(d，J＝6.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(t，J＝9.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.74(t，J＝6.9Hz，1H)，4.23(s，3H).
实施例5
合成2-溴-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000184
步骤A：合成2-溴-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000185
将2-氯-1-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(240毫克，1.23毫摩尔)和5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(221毫克，1.23毫摩尔)加入异丙醇(4毫升)中。在120摄氏度下微波反应器加热搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，将体系冷却到室温并真空浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下。色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(0.05％甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得白色固体2-溴-6-(吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑[2，1-b][1，3，4]噻二唑(6.6毫克，1.7％)。MS(ESI)M/Z：320，322[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.48(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.78(t，J＝7.8Hz，1H)。
实施例6
合成2-甲氧基-6-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000191
步骤A：合成1-氨基-3-甲氧基吡啶-1-鎓二苯基次膦酸盐
Figure GPA0000295867840000192
将3-甲氧基吡啶(5.00克，46.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中。向体系中加入二苯基膦酰羟胺(16.0克，69.0毫摩尔)。在40摄氏度下搅拌3小时。TLC监测显示原料消失后，将反应体系冷却到室温并真空浓缩得1-氨基-3-甲氧基吡啶-1-鎓二苯基次膦酸盐(19.7克)为浅黄色固体，直接用于下一步，无需纯化。MS(ESI)M/Z：125[M]+。
步骤B：合成2，3-二甲基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
Figure GPA0000295867840000193
将1-氨基-3-甲氧基吡啶-1-鎓二苯基次膦酸盐(15.7克，46.0毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中。向体系中依次加入丁-2-炔二酸二甲酯(33.6克，236毫摩尔)和无水碳酸钾(30.5克，220毫摩尔)。在60摄氏度下搅拌16小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入水(100毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(200毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚30％-50％)浓缩得2，3-二甲基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(4.50克，37.2％)为黄色固体。MS(ESI)M/Z：265[M+H]+。
步骤C：合成4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸
Figure GPA0000295867840000194
将2，3-二甲基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(3.55克，13.4毫摩尔)溶于四氢呋喃/水(30毫升/30毫升)中。向体系中加入氢氧化锂(645毫克，26.9毫摩尔)。在室温下搅拌16小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中缓慢加入稀盐酸溶液(3.0摩尔/升)调节体系的PH值至酸性后有白色固体析出。过滤，收集滤饼，滤饼烘干得4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸(2.51克，79.4％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：237[M+H]+。
步骤D：合成4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸
Figure GPA0000295867840000201
将4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸(2.51克，10.6毫摩尔)溶于多聚磷酸(80毫升)中。在80摄氏度下搅拌6小时。TLC监测显示原料消失后，将体系冷却到室温。将混合液缓慢倒入冰水中后有白色固体析出。过滤，收集滤饼，滤饼烘干得4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(1.05克，51.6％)。MS(ESI)M/Z：193(M+H)+。
步骤E：合成N，4-二甲氧基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000295867840000202
将4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(1.05克，5.46毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中。向体系中依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(639毫克，6.56毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(2.11克，16.4毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(3.11克，8.19毫摩尔)。在室温下搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入水(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(100毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚25％)浓缩得N，4-二甲氧基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.00克，78.1％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：236(M+H)+。
步骤F：合成1-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮
Figure GPA0000295867840000203
将N，4-二甲氧基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.00克，4.25毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升)中。在0摄氏度下向体系中加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(4.25毫升，2.0摩尔/升)。在室温下搅拌1小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入饱和氯化铵水溶液(50毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚5％)浓缩得1-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(550毫克，68.1％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：191[M+H]+。
步骤G：合成2-溴-1-[4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮
Figure GPA0000295867840000211
将1-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(550毫克，2.89毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中。在0摄氏度下向体系中依次加入N，N-二异丙基乙胺(14.9克，11.6毫摩尔)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.93克，8.67毫摩尔)。在室温下搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升X2)萃取，合并后的有机相在真空下浓缩。将所得残余物溶于四氢呋喃(10毫升)中。在0摄氏度下向体系中加入N-溴代丁二酰亚胺(514毫克，2.89毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入水(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(20毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚5％)浓缩得2-溴-1-[4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(600毫克，77.4％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：269，271[M+H]+。
步骤H：合成2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure GPA0000295867840000212
将2-溴-1-[4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(130毫克，0.483毫摩尔)和2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(130毫克，0.725毫摩尔)加入异丙醇(2毫升)中。在150摄氏度下微波反应器中加热搅拌30分钟。TLC监测显示原料消失后，将反应体系冷却到室温并真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷5％)浓缩得2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(70毫克，41.4％)为黄色固体。MS(ESI)M/Z：350，352[M+H]+。
步骤I：合成2-甲氧基-6-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000213
将2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(70毫克，0.200毫摩尔)溶于二氯甲烷/甲醇(4毫升/4毫升)中。向体系中加入叔丁醇钾(25.8毫克，0.230毫摩尔)。在室温下搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中加入水(10毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(10毫升X2)萃取。合并后的有机相用饱和盐水(10毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷20％-50％)浓缩得2-甲氧基-6-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(17.3毫克，28.7％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：302[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.14(d，J＝6.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.00(s，1H)，6.67(t，J＝7.2Hz，1H)，6.40(d，J＝7.5Hz，1H)，4.23(s，3H)，3.99(s，3H)。
实施例7
合成4-甲氧基-2-[2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure GPA0000295867840000214
步骤A：合成4-甲氧基-2-[2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure GPA0000295867840000221
将2-溴-1-[4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(120毫克，0.450毫摩尔)和2-氨基-5-甲硫基-1，3，4-噻二唑(99毫克，0.67毫摩尔)加入异丙醇/乙腈(2毫升/2毫升)中。在80摄氏度下搅拌2小时，然后在150摄氏度下微波反应器中搅拌20分钟。TLC监测显示原料消失后。向体系中加入水(5毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(10毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(10毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚50％)浓缩得白色固体4-甲氧基-2-[2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]吡啶(17.3毫克，12.1％)。MS(ESI)M/Z：318(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.17-8.14(m，2H)，7.02(s，1H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，6.40(d，J＝7.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.79(s，3H)。
实施例8
合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000222
步骤A：合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000223
将2-溴-1-(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙-1-酮(30毫克，0.100毫摩尔)和5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(15毫克，0.100毫摩尔)加入异丙醇(1毫升)中。在120摄氏度下微波反应器中加热搅拌45分钟。LCMS监测显示原料消失后。将体系冷却到室温并真空浓缩。所得的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷1％)浓缩得白色固体(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(10.6毫克，30.5％)MS(ESI)M/Z：348[M+H+]；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.16(s，1H)，7.82(s，1H)，6.98(s，1H)，6.27(s 1H)，3.97(s，3H)，3.75(s，3H)，2.80(s，3H)。
实施例9
合成6-(6-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000224
步骤A：合成2-溴-5-氯吡啶-3-醇
Figure GPA0000295867840000225
将5-氯吡啶-3-醇(36.00克，277毫摩尔)溶于氢氧化钠溶液(250毫升，10％wt)中。随后，向上述溶液中缓慢滴加溴素(45.00克，281毫摩尔)的氢氧化钠溶液(250毫升，10％wt)。在室温下搅拌过夜。
向反应液中加入稀盐酸(1.0摩尔/升)调节PH值约为4-5。混合液用乙酸乙酯(500毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到20.00克黄色固体2-溴-5-氯吡啶-3-醇(收率：34.7％)MS(ESI)M/Z：208[M+H+]。
步骤B：合成3-(苄氧基)-2-溴-5-氯吡啶
Figure GPA0000295867840000231
将2-溴-5-氯吡啶-3-醇(6.90克，33.2毫摩尔)和无水碳酸钾(4.80克，34.8毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(69.0毫升)中。冰水浴下，向上述溶液中缓慢滴加溴化苄(5.90克，34.5毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入水(200毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/20)。得到8.05克淡黄色油状品3-(苄氧基)-2-溴-5-氯吡啶(收率：81.1％)。MS(ESI)M/Z：298[M+H+]。
步骤C：合成4-(3-(苄氧基)-5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
Figure GPA0000295867840000232
详见实施例17，步骤E。3-(苄氧基)-2-溴-5-氯吡啶(3.00克，10.0毫摩尔)，二(三苯基磷)二氯化钯(70毫克，0.10毫摩尔)，丁-3-炔-2-醇(840毫克，12.0毫摩尔)，碘化亚铜(38毫克，0.20毫摩尔)，三乙胺(30毫升)。得到1.70克淡黄色固体4-(3-(苄氧基)-5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(收率：59.0％)。MS(ESI)M/Z：288[M+H+]。
步骤D：合成1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙醇
Figure GPA0000295867840000233
详见实施例17，步骤F。4-(3-(苄氧基)-5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(1.70g，5.90毫摩尔)，2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺(4.76克，17.7毫摩尔，80％wt)，二氯甲烷(30毫升)，无水碳酸钾(1.63克，11.8毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(1.70升)。得到1.41克淡黄色固体1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙醇(收率：78.7％)。MS(ESI)M/Z：303[M+H+]。
步骤E：合成1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮
Figure GPA0000295867840000234
详见实施例17，步骤G。1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙醇(1.17克，3.86毫摩尔)，戴斯-马丁试剂(1.96克，4.62毫摩尔)，二氯甲烷(20.0毫升)。得到1.06克淡黄色固体1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(收率：91.4％)。MS(ESI)M/Z：301[M+H+]。
步骤F：1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴乙酮
Figure GPA0000295867840000241
详见实施例3，步骤G。1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(1.00克，3.32毫摩尔)，二氯甲烷(15.0毫升)，N，N-二异丙基乙胺(1.71克，13.3毫摩尔)，三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.22克，10.0毫摩尔)，N-溴代丁二酰亚胺(593毫克，3.33毫摩尔)，四氢呋喃(10.0毫升)。得到810毫克白色固体1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴乙酮(收率：64.3％)。MS(ESI)M/Z：379，381[M+H+]。
步骤G：6-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000242
详见实施例3，步骤H。1-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴乙酮(810毫克，2.14毫摩尔)，2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(689毫克，3.78毫摩尔)，异丙醇(26.0毫升)。得到296毫克褐色固体6-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：30.1％)。MS(ESI)M/Z：460，462[M+H+]。
步骤H：6-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000243
详见实施例3，步骤I。6-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(270毫克，0.59毫摩尔)，叔丁醇钾(66毫克，0.59毫摩尔)，二氯甲烷(20毫升)，甲醇(2毫升)。得到189毫克黄色固体6-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：78.2％)。MS(ESI)M/Z：412[M+H+]。
步骤I：6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇
Figure GPA0000295867840000244
详见实施例17，步骤K。6-(4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(180毫克，0.44毫摩尔)，五甲基苯(455毫克，3.07毫摩尔)，二氯甲烷(80毫升)，三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.14毫升，1.14毫摩尔，1.0摩尔/升)。得到45毫克白色固体6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(收率：31.7％)。MS(ESI)M/Z：322[M+H+]。
步骤J：6-(6-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000251
详见实施例14，步骤A。6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(32毫克，0.10毫摩尔)，1-溴-2-甲氧基乙烷(28毫克，0.20毫摩尔)，无水碳酸钾(28毫克，0.20毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)。得到5.1毫克白色固体6-(6-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：13.4％)MS(ESI)M/Z：380[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.06(s，1H)，6.42(s，1H)，4.28(t，J＝4.5Hz，2H)，4.24(s，3H)，3.87(t，J＝4.5Hz，2H)，3.51(s，3H)。
实施例10
合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000252
步骤A：合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000253
将(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(100毫克，0.288毫摩尔)溶于醋酸(20毫升)。向体系中加入钨酸钠(120毫克，0.363毫摩尔)和双氧水(1.0毫升)。在室温下搅拌5小时。LCMS监测显示原料消失后，向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(50毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从50％升到60％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得到白色固体(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(9.3毫克，8.52％)。MS(ESI)M/Z：380[M+H+]。1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.31(s，1H)，7.79(s，1H)，7.01(s，1H)，6.27(s，1H)，3.98(s，3H)，3.86(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例11
合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-N-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-胺
Figure GPA0000295867840000254
步骤A：合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-N-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-胺
Figure GPA0000295867840000255
将2-溴-6-(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(60毫克，0.160毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)中。向体系中加入甲胺(4.9毫克，0.160毫摩尔)。在80摄氏度下搅拌2小时。LCMS监测显示原料消失后，将体系冷却到室温并真空浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从50％升到60％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得到白色固体(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-N-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-胺(18.1毫克，34.2％)。MS(ESI)M/Z：331[M+H+]。
实施例12
合成(5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000261
步骤A：合成2，6-二碘代吡啶-3-醇
Figure GPA0000295867840000262
将吡啶-3-醇(92.50克，974毫摩尔)溶于水(1.23升)中。随后，向上述溶液中依次加入碘(900.0克，3.54摩尔)和无水碳酸钾(429.2克，3.11摩尔)。在室温下搅拌18小时。
向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(500毫升)淬灭反应。然后，向混合液中缓慢滴加稀盐酸(1.0摩尔/升)调节PH值约为6。混合液用乙酸乙酯(1.20升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500毫升×3次)洗涤，然后再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用氯仿重结晶。抽滤，收集滤饼，滤饼烘干得到160.0克黄色固体2，6-二碘代吡啶-3-醇(收率：47.3％)。MS(ESI)M/Z：348[M+H+]。
步骤B：合成2，6-二碘-3-甲氧基吡啶
Figure GPA0000295867840000263
将2，6-二碘代吡啶-3-醇(80.00克，230毫摩尔)和甲醇钠(15.06克，279毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(230.0毫升)中。随后，在冰水浴下，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(39.56克，279毫摩尔)。在室温下搅拌18小时。
向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50.0毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(1.0升×3次)萃取。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)。得到71.08克淡黄色固体2，6-二碘-3-甲氧基吡啶(收率：85.6％)。MS(ESI)M/Z：362[M+H+]。
步骤C：合成2，6-二碘-3-甲氧基吡啶-4-醇
Figure GPA0000295867840000264
在氮气保护下，将二异丙胺(183克，181毫摩尔)溶于四氢呋喃(800毫升)中。将上述溶液冷却到-78摄氏度，向其中缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(72.4毫升，181毫摩尔，2.5摩尔/升)。在-78摄氏度下搅拌1小时。然后，向上述溶液中缓慢滴加2，6-二碘-3-甲氧基吡啶(59.57克，165毫摩尔)的四氢呋喃溶液(200.0毫升)。在-78摄氏度下继续搅拌1小时后。向其中加入硼酸三甲酯(19.45克，187毫摩尔)，在-78摄氏度下继续搅拌两小时。将反应液缓慢升温至-60摄氏度，向上述溶液中加入双氧水(30.0毫升，30％wt)。
向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(100毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(800毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到19.78克黄色固体2，6-二碘-3-甲氧基吡啶-4-醇(收率：31.8％)。MS(ESI)M/Z：378[M+H+]。
步骤D：合成2，6-二碘-3，4-二甲氧基吡啶
Figure GPA0000295867840000271
将2，6-二碘-3-甲氧基吡啶-4-醇(14.40克，38.2毫摩尔)和无水碳酸银(12.00克，43.5毫摩尔)加入丙酮(230.0毫升)中。冰水浴下，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(32.00克，225毫摩尔)。在常温避光下搅拌18小时。
向上述溶液中加入水(50毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到14.80克淡黄色固体2，6-二碘-3，4-二甲氧基吡啶。无需纯化，直接用于下步反应。MS(ESI)M/Z：392[M+H+]。
步骤E：合成2-碘-4，5-二甲氧基吡啶
Figure GPA0000295867840000272
将2，6-二碘-3，4-二甲氧基吡啶(14.80克，37.8毫摩尔)溶于四氢呋喃(200.0毫升)中。在-78摄氏度下，向上述溶液中缓慢滴加正丁基锂(15.1毫升，37.8毫摩尔，2.5摩尔/升)。在-78摄氏度下搅拌2小时。
向反应液中加入水(100毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)。得到3.75克黄色固体2-碘-4，5-二甲氧基吡啶(收率：37.4％)。MS(ESI)M/Z：266[M+H+]。
步骤F：合成4-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
Figure GPA0000295867840000273
详见实施例1，步骤E。2-碘-4，5-二甲氧基吡啶(2.80克，10.6毫摩尔)，二(三苯基磷)二氯化钯(842毫克，1.20毫摩尔)，but-3-yn-2-ol(1.12克，16.0毫摩尔)，碘化亚铜(420毫克，2.21毫摩尔)，三乙胺(200.0毫升)。得到1.65克淡黄色固体4-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(收率：75.3％)。MS(ESI)M/Z：208[M+H+]。
步骤G：合成1-(5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure GPA0000295867840000281
详见实施例17，步骤F。4-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(1.00克，4.83毫摩尔)，2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺(3.90克，14.5毫摩尔，80％wt)，二氯甲烷(100毫升)，无水碳酸钾(927毫克，6.72毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(5.0升)。得到330毫克白色油状物1-(5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(收率：30.8％)。MS(ESI)M/Z：223[M+H+]。
步骤H：合成1-[5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮
Figure GPA0000295867840000282
详见实施例17，步骤G。1-(5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(330毫克，1.49毫摩尔)，戴斯-马丁试剂(753毫克，1.77毫摩尔)，二氯甲烷(30.0毫升)。得到150毫克白色固体1-[5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(收率：45.8％)。MS(ESI)M/Z：221[M+H+]。
步骤I：合成2-溴-1-[5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮
Figure GPA0000295867840000283
详见实施例17，步骤H。1-[5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(150毫克，0.68毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(352毫克，2.73毫摩尔)，三氟甲磺酸三甲基硅酯(455毫克，2.05毫摩尔)，N-溴代丁二酰亚胺(121毫克，0.68毫摩尔)，二氯甲烷(20.0毫升)，四氢呋喃(10.0毫升)。得到90毫克淡黄色固体2-溴-1-[5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(收率：44.3％)。MS(ESI)M/Z：299，301[M+H+]。
步骤J：合成2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]-5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure GPA0000295867840000284
详见实施例3，步骤H。2-溴-1-[5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙-1-酮(90毫克，0.30毫摩尔)，2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(62毫克，0.34毫摩尔)，异丙醇(6.0毫升)。得到68毫克淡黄色固体2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]-5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(收率：59.6％)。MS(ESI)M/Z：380，382[M+H+]。
步骤K：合成(5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000285
详见实施例3，步骤I。2-[2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]-5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(68毫克，0.18毫摩尔)，叔丁醇钾(20毫克，0.18毫摩尔)，二氯甲烷(8.0毫升)，甲醇(2.0毫升)。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从60％升到80％；检测波长：254nm。减压冻干，得到9.6毫克类白色固体(5，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：16.2％)。MS(ESI)M/Z：332[M+H+]；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.14-8.05(m，2H)，6.80-6.76(m，2H)，4.24(s，3H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)。
实施例13
合成6-(吲嗪-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000291
具体实施步骤：
Figure GPA0000295867840000292
步骤A：将1-(吲嗪-2-基)乙酮(150毫克，0.940毫摩尔)溶于氢溴酸的醋酸溶液(10.0毫升，33％wt)中。在冰水浴下，向上述溶液中缓慢加入溴素(181毫克，1.13毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得到2-溴-1-(吲嗪-2-基)乙-1-酮(85毫克，37.9％)，为淡黄色固体。MS(ESI)M/Z：238，240[M+H+]。
步骤B：详见实施例1，步骤C：2-溴-1-(吲嗪-2-基)乙-1-酮(85毫克，0.36毫摩尔)，5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(128毫克，0.72毫摩尔)，异丙醇(3.0毫升)。得到2-溴-6-(吲嗪-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(50毫克，43.5％)，为棕色固体。MS(ESI)M/Z：319[M+H+]。
步骤C：详见实施例3，步骤I：2-溴-6-(吲嗪-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(50毫克，0.16毫摩尔)，二氯甲烷(3.0毫升)，甲醇(1.5毫升)，叔丁醇钾(14.4毫克，0.24毫摩尔)。得到6-(吲嗪-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(1.6毫克，3.7％)，为类白色固体。MS(ESI)M/Z：271[M+H+]。1H NMR(300MHz，Methanol-d4，ppm)δ8.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.73(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，6.69-6.63(m，2H)，6.46(t，J＝6.6Hz，1H)，4.25(s，3H)。
实施例14
合成2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000293
步骤A：合成2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000301
将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(30毫克，0.09毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(25毫克，0.18毫摩尔)和无水碳酸钾(25毫克，0.18毫摩尔)。在室温下搅拌4小时。LCMS监测显示原料消失后，过滤除去不溶物。滤液用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从50％升到60％；检测波长：254nm。减压冻干。得到2.0毫克白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：5.9％)。MS(ESI)M/Z：376[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)8.00(s，1H)，7.80(s，1H)，6.96(s，1H)，6.25(s，1H)，4.27-4.23(m，5H)，3.87-3.84(m，5H)，3.51(s，3H)。
实施例15
合成6-(6-氯-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000302
步骤A：合成2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃
Figure GPA0000295867840000303
详见实施例20，步骤A。四氢-2H-吡喃-4-醇(5.00克，49.02毫摩尔)，氢化钠(4.90克，122.5毫摩尔，60％wt)，N，N-二甲基甲酰胺溶液(150.0毫升)，2-(2-溴乙氧基)-四氢-2H-吡喃(11.2克，53.9毫摩尔)。得到4.68克无色油状物2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(收率：41.5％)。MS(ESI)M/Z：231[M+H+]。
步骤B：合成2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙-1-醇
Figure GPA0000295867840000304
详见实施例20，步骤B。2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(4.68克，20.35毫摩尔)，甲醇(100.0毫升)，盐酸的异丙醇溶液(15.0毫升，8.0摩尔/升)。得到2.10克无色油状物2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙-1-醇(收率：70.8％)。MS(ESI)M/Z：147[M+H+]。
步骤C：合成2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
Figure GPA0000295867840000311
详见实施例20，步骤C。2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙-1-醇(1.50克，10.3毫摩尔)，三乙胺(3.12克，30.9毫摩尔)，二氯甲烷(50.0毫升)，p-甲苯磺酰氯(2.93克，15.4毫摩尔)。得到650毫克黄色油状物2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(收率：21.0％)。MS(ESI)M/Z：301[M+H+]。
步骤D：合成6-(6-氯-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000312
详见实施例20，步骤D。2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(27毫克，0.084毫摩尔)，2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(34毫克，0.115毫摩尔)，无水碳酸钾(36毫克，0.261毫摩尔)，乙腈(2.5毫升)。得到4.4毫克白色固体6-(6-氯-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：11.7％)。MS(ESI)M/Z：450[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.05(s，1H)，6.46(s，1H)，4.29(t，J＝4.8Hz，2H)，4.25(s，3H)，4.02-3.93(m，4H)，3.69-3.62(m，1H)，3.54-3.46(m，2H)，1.84-1.61(m，4H)。
实施例16
合成4-(2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基基)氧基)乙基)吗啉
Figure GPA0000295867840000313
步骤A：合成4-(2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基基)氧基)乙基)吗啉
Figure GPA0000295867840000314
详见实施例14，步骤A。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(30毫克，0.09毫摩尔)，4-(2-bromoethyl)morpholine(35毫克，0.18毫摩尔)，无水碳酸钾(25毫克，0.18毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)。得到1.7毫克白色固体4-(2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基基)氧基)乙基)吗啉(收率：4.39％)。MS(ESI)M/Z：431[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.00(s，1H)，7.77(s，1H)，6.92(s，1H)，6.23(s，1H)，4.28-4.22(m，5H)，3.84(s，3H)，3.78-3.69(m，4H)，2.95-2.92(m，2H)，2.68(s，4H)。
实施例17
合成4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉
Figure GPA0000295867840000321
步骤A：合成5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇
Figure GPA0000295867840000322
冰水浴下，向5-甲氧基吡啶-3-醇(100.0克，800毫摩尔)的浓硫酸(436.0毫升)溶液中缓慢滴加发烟硝酸(37.8毫升)。在室温下搅拌3小时。
将反应液倒入冰水中淬灭反应。混合液中有固体析出。过滤，所得滤饼用乙酸乙酯(100毫升×3次)。收集滤饼，滤饼烘干得到76.00克淡黄色固体5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇。无需纯化，直接用于下步反应。MS(ESI)M/Z：171[M+H+]。
步骤B：合成3-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基吡啶
Figure GPA0000295867840000323
将5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇(76.00克，447.0毫摩尔)溶于乙腈(2.0升)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(123.4克，894.0毫摩尔)和苄溴(91.70克，536.0毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度，并搅拌8小时。
将反应液通过硅藻土过滤，所得滤液在真空下浓缩。所得残余物加入乙酸乙酯与石油醚的混合溶液(200毫升，1/10)中，搅拌30分钟。过滤，收集滤饼，滤饼烘干得到81.7克淡黄色固体3-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基吡啶。无需纯化，直接用于下步反应。MS(ESI)M/Z：261[M+H+]。
步骤C：合成3-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-2-胺
Figure GPA0000295867840000324
将3-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基吡啶(61.70克，237.3毫摩尔)溶于乙酸(934.0毫升)与水(700.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中分批次加入铁粉(53.10克，949.0毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度，并搅拌3小时。
将反应液在减压下除去乙酸。所得的残余物溶于二氯甲烷(100毫升)中。向混合液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH值至中性。混合液用二氯甲烷(500毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到53.00克棕色固体3-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-2-胺。无需纯化，直接用于下步反应。MS(ESI)M/Z：231[M+H+]。
步骤D：合成3-(苄氧基)-2-碘-5-甲氧基吡啶
Figure GPA0000295867840000331
将3-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-2-胺(23.00克，100.0毫摩尔)，碘(25.4克，100.0毫摩尔)和碘化亚铜(19.0克，100.0毫摩尔)溶于二碘甲烷(500.0毫升)中。将反应液加热至85摄氏度，然后向反应液中加入亚硝酸异戊酯(35.1克，300毫摩尔)。在85摄氏度下搅拌10分钟。
将反应液冷却到室温，并在减压下浓缩除去二碘甲烷。所得残余物溶于二氯甲烷(1.0升)。过滤除去不溶物，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)。得到16.1克棕色固体3-(苄氧基)-2-碘-5-甲氧基吡啶(收率：47.1％)。MS(ESI)M/Z：342[M+H+]。
步骤E：合成4-(3-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
Figure GPA0000295867840000332
在氮气保护下，将3-(苄氧基)-2-碘-5-甲氧基吡啶(17.50克，51.0毫摩尔)溶于三乙胺(2.0升)中。随后，向上述溶液中依次加入丁基-3-炔-2-醇(4.28克，61.2毫摩尔)，Pd(dppf)2Cl2(1.07克，1.5毫摩尔)和碘化亚铜(570毫克，3.0毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度，并搅拌8小时。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到14.00克棕色固体4-(3-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(收率：96.7％)。MS(ESI)M/Z：284[M+H+]。
步骤F：合成1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙醇
Figure GPA0000295867840000333
将4-(3-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(14.00克，49.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(400.0毫升)中。冰水浴下，向上述溶液中缓慢滴加2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺(39.7克，147.8毫摩尔，80％wt)的二氯甲烷(80.0毫升)溶液。将反应液升至室温，并搅拌过夜。
将反应液在减压下浓缩。将所得残余物的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)溶液缓慢滴加到无水碳酸钾(13.60克，99.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(1.4升)溶液中。在室温下搅拌过夜。
将反应液在减压下浓缩除去N，N-二甲基甲酰胺。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。得到10.00克黄色固体1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙醇(收率：68.2％)。MS(ESI)M/Z：299[M+H+]。
步骤G：合成1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮
Figure GPA0000295867840000334
将1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙醇(15.00克，50.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(300.0毫升)中。冰水浴下，向上述溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(42.4克，100.0毫摩尔)。在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。混合液用二氯甲烷(300毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到6.00克黄色固体1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(收率：40％)。MS(ESI)M/Z：297[M+H+]。
步骤H：合成1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴乙酮
Figure GPA0000295867840000341
详见实施例3，步骤G。1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(6.00克，20.3毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(10.5克，81.2毫摩尔)，三氟甲磺酸三甲基硅酯(13.5克，60.9毫摩尔)，二氯甲烷(100.0毫升)，N-溴代丁二酰亚胺(3.61克，20.3毫摩尔)，四氢呋喃(200.0毫升)。得到4.00克黄色固体1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴乙酮(收率：52.6％)。MS(ESI)M/Z：375，377[M+H+]。
步骤I：合成6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000342
详见实施例3，步骤H。1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴乙酮(200毫克，0.53毫摩尔)，5-bromo-1，3，4-thiadiazo1-2-amine(190毫克，1.06毫摩尔)，异丙醇(10.0毫升)。得到75毫克黄色固体6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：31％)。MS(ESI)M/Z：456，458[M+H+]。
步骤J：合成6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000343
详见实施例5，步骤I。6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(1.5克，3.3毫摩尔)，叔丁醇钾(400毫克，3.6毫摩尔)，二氯甲烷(140毫升)，甲醇(70毫升)。得到1.20克黄色固体6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑。无需纯化，直接用于下步反应。MS(ESI)M/Z：408[M+H+]。
步骤K：合成6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇
Figure GPA0000295867840000344
在氮气保护下，6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(608毫克，1.49毫摩尔)和五甲基苯(1.51克，10.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(250.0毫升)中。在-78摄氏度下向上述溶液中缓慢滴加三氯化硼(3.87毫升，3.87毫摩尔，1.0摩尔/升)。在-78摄氏度下搅拌1小时。
向反应体系中加入甲醇(10毫升)淬灭反应。将反应液升至室温，并减压浓缩。粗产品用反相柱纯化[反相柱：C18；流动相A：水(含有0.05％甲酸)，流动相B：乙腈；梯度：30％乙腈到90％乙腈在8分钟内；检测波长：254nm]收集馏分，直接低温冻干。得到300毫克黄色固体6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(收率：63.5％)；MS(ESI)M/Z：318[M+H+]。
步骤L：合成4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉
Figure GPA0000295867840000351
在室温和氮气保护下，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(24毫克，0.112毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入三丁基膦(240毫克，2.4毫摩尔)和偶氮二甲酰二哌啶(75毫克，0.285毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入水(1毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的TFA)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得2.4毫克白色固体4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉(收率：)。MS(ESI)M/Z：514[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，6.93(s，1H)，6.46(s，1H)，5.08(s，2H)，4.22(s，3H)，3.84-3.69(m，7H)，3.51-3.36(m，4H)，2.39(s，3H)。
实施例18
合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基亚磺酰基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000352
步骤A：合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基亚磺酰基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000353
将(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(90毫克，0.259毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中。向体系中加入间氯过氧苯甲酸(90毫克，0.518毫摩尔)。在室温下搅拌4小时。LCMS监测显示原料消失后，向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升X2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(20毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得到白色固体(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基亚磺酰基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(16.1毫克，17.1％)。MS(ESI)M/Z：364[M+H+]。1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.06(s，1H)，6.36(s，1H)，4.00(s，3H)，3.88(s，3H)，3.17(s，3H)。
实施例19
合成4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基基)氧基)丙基)吗啉
Figure GPA0000295867840000361
步骤A：4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基基)氧基)丙基)吗啉
Figure GPA0000295867840000362
详见实施例17，步骤L。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(30毫克，0.09毫摩尔)，3-吗啉代丙-1-醇(26毫克，0.18毫摩尔)，三丁基膦(364毫克，1.8毫摩尔)，偶氮二甲酰二哌啶(113毫摩尔，0.45毫摩尔)，四氢呋喃(3毫升)。得到3.2毫克白色固体4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基基)氧基)丙基)吗啉(收率：8.0％)。MS(ESI)M/Z：445[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.01(s，1H)，7.77(s，1H)，6.93(s，1H)，6.24(s，1H)，4.23(s，3H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97-3.84(m，7H)，2.87-2.69(m，6H)，2.19(br，2H)。
实施例20
合成6-(6-氯-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000363
步骤A：合成2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙氧基)-四氢-2H-吡喃
Figure GPA0000295867840000364
在冰水浴下，将四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(5.00克，43.1毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液(150.0毫升)中。随后，向上述溶液中分批次加入氢化钠(4.31克，107.8毫摩尔)。在0摄氏度下搅拌15分钟。然后，向其中加入2-(2-溴乙氧基)-四氢-2H-吡喃(9.26克，45.3毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50.0毫升)。在0摄氏度下搅拌1小时。
向反应液中加入冰水(200.0毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/9)。得到3.89克无色油状物2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙氧基)-四氢-2H-吡喃(收率：37.0％)。MS(ESI)M/Z：245[M+H+]。
步骤B：合成2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙醇
Figure GPA0000295867840000371
将2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙氧基)-四氢-2H-吡喃(3.89克，15.9毫摩尔)溶于甲醇(100.0毫升)中。随后，向上述溶液中滴加盐酸的异丙醇溶液(90.0毫摩尔，15.0毫升，8.0摩尔/升)。在室温下搅拌30分钟。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠(30毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到2.20克无色油状物2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙醇(收率：86.6％)。MS(ESI)M/Z：161[M+H+]。
步骤C：合成2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
Figure GPA0000295867840000372
在冰水浴下，将2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙醇(1.50克，9.38毫摩尔)和三乙胺(2.84克，28.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(50.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入p-对甲苯磺酰氯(2.67克，14.1毫摩尔)。在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)。得到670毫克黄色油状物2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(收率：22.7％)。
步骤D：合成6-(6-氯-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000373
将6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(27毫克，0.084毫摩尔)溶于乙腈(2.5毫升)中。随后，向上述溶液中加入2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(36毫克，0.115毫摩尔)和无水碳酸钾(36毫克，0.261毫摩尔)。将反应液加热至70摄氏度，并搅拌1小时。
将反应液冷却至室温，并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到4.5毫克白色固体6-(6-氯-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(收率：11.6％)MS(ESI)M/Z：464[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.02(s，1H)，6.43(s，1H)，4.28(t，J＝4.5Hz，2H)，4.23(s，3H)，4.02(d，J＝3.9Hz，2H)，3.98(d，J＝3.9Hz，2H)，3.89(t，J＝4.5Hz，2H)，3.45-3.38(m，4H)，1.78-1.67(m，2H)，1.44-1.31(m，3H)。
实施例21
合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-胺
Figure GPA0000295867840000381
步骤A：合成(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-胺
Figure GPA0000295867840000382
将2-溴-6-(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(80毫克，0.210毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中。向体系中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(0.21毫升，0.42毫摩尔，2.0摩尔/升)。在80摄氏度下搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，将体系冷却到室温并真空浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。减压冻干，纯化后，低温冻干得到白色固体(4，6-二甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-胺(16.1毫克，22.2％)。MS(ESI)M/Z：345[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.03(s，1H)，6.25(s，1H)，3.96(s，3H)，3.85(s，3H)，3.18(s，6H)。
实施例22
合成4-(3-(6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)丙基)吗啉
Figure GPA0000295867840000383
步骤A：合成4-(3-(6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)丙基)吗啉
Figure GPA0000295867840000384
参见实施例9(从步骤A到步骤I)的合成。将6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(50毫克，0.16毫摩尔)，4-(3-溴丙基)吗啉(55毫克，0.27毫摩尔)和无水碳酸钾(83毫克，0.60毫摩尔)加入乙腈(4.0毫升)中。将反应液加热至70摄氏度，并搅拌1小时。
将反应液冷却到室温。过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9)。得到5.5毫克白色固体4-(3-(6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)丙基)吗啉(收率：7.90％)。MS(ESI)M/Z：449[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.17(s，1H)，8.03(s，1H)，6.99(s，1H)，6.43(s，1H)，4.24(s，3H)，4.22-4.18(m，2H)，3.85-3.73(m，4H)，2.70-2.43(m，6H)，2.19-2.04(m，2H)。
实施例23
合成6-(4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-B][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000391
步骤A：2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙醇
Figure GPA0000295867840000392
详见实施例14，步骤A。4，4-二氟哌啶(382毫克，3.16毫摩尔)，乙腈(20.0毫升)，无水碳酸钾(872毫克，6.32毫摩尔)，2-溴乙醇(790毫克，6.32毫摩尔)。得到300毫克黄色油状2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙醇(收率：57％)。MS(ESI)M/Z：166[M+H+]。
步骤B：合成6-(4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-B][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000393
在室温和氮气保护下，向四氢呋喃(5.0毫升)中依次加入偶氮二甲酰二哌啶(496毫克，1.97毫摩尔)和三丁基膦(636毫克，3.15毫摩尔)。在室温下搅拌20分钟。随后，向上述溶液中缓慢滴加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(66毫克，0.21毫摩尔)和2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙醇(102毫克，0.62毫摩尔)的四氢呋喃(10.0毫升)。在室温下搅拌3小时。
将反应液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝3/97)。收集产品用N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清。粗产品用高效液相制备，制备条件：色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在25分钟内，乙腈从25％升到50％；检测波长：254nm。减压冻干，得到8.8毫克白色固体6-(4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-B][1，3，4]噻二唑(收率：9.03％)。MS(ESI)M/Z：465[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.01(s，1H)，7.78(s，1H)，6.91(s，1H)，6.23(s，1H)，4.26-4.23(m，5H)，3.84(s，3H)，3.04-3.00(m，2H)，2.84-2.77(m，4H)，2.13-2.04(m，4H)。
实施例24：SAL02-142
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000394
反应流程：
Figure GPA0000295867840000401
实施例24流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(38毫克，0.15毫摩尔)和三丁基膦(48毫克，0.24毫摩尔)溶于四氢呋喃(1.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(5毫克，0.02毫摩尔)和(5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲醇(7毫克，0.03毫摩尔)的四氢呋喃溶液(1.0毫升)。反应液在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液在减压下浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝97/3)，收集产品。粗产品进一步用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下：色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(7.2毫克，收率86.8％)。
MS(ESI)M/Z：527[M+H+].
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.04(s，1H)，6.73(s，1H)，6.66(s，1H)，5.05(s，2H)，4.20(s，3H)，3.81(s，3H)，3.33(m，4H)，2.40(m，4H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H).
实施例25：SAL02-287
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000402
反应流程：
Figure GPA0000295867840000403
实施例25流程：
步骤A：在室温下，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(150毫克，0.47毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸(219毫克，0.94毫摩尔)和无水碳酸钾(130毫克，0.94毫摩尔)。反应液在室温下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向上述溶液中加入水(20毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下。色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在11分钟内，乙腈从53％升到60％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(59.0毫克，收率31.3％)。
MS(ESI)M/Z：400[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.15(s，1H)，6.78(s，1H)，6.74(s，1H)，5.00-4.95(m，2H)，4.21(s，3H)，3.83(s，3H).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：72.48.
实施例26：SAL02-293
6-(4-(环丙基甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000411
反应流程：
Figure GPA0000295867840000412
实施例26流程：
步骤A：在室温下，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(150毫克，0.47毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入(溴甲基)环丙烷(2.60克，19.3毫摩尔)和无水碳酸钾(196毫克，1.42毫摩尔)。反应液在室温下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向上述溶液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)。有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在11分钟内，乙腈从53％升到60％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得6-白色固体(4-(环丙基甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(26.7毫克，收率15.2％)。
MS(ESI)M/Z：372[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，8.01(s，1H)，6.77(s，1H)，6.44(s，1H)，4.20(s，3H)，4.00(m，2H)，3.80(s，3H)，1.31(m，1H)，0.63(m，2H)，0.39(m，2H).
实施例27：SAL02-294
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(噻唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000421
反应流程：
Figure GPA0000295867840000422
实施例27流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(710毫克，2.84毫摩尔)溶于四氢呋喃(12.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(367毫克，1.82毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(120毫克，0.38毫摩尔)和1，3-噻唑-5-基甲醇(65毫克，0.57毫摩尔)的四氢呋喃溶液(12.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向上述溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。残余物用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在11分钟内，乙腈从50％升到60％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(噻唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(22.0毫克，收率13.9％)。
MS(ESI)M/Z：415[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CD30D)：δ9.17(s，1H)，8.31(s，1H)，8.08(s，1H)，8.07(s，1H)，6.73(s，1H)，6.71(s，1H)，5.60(s，2H)，4.20(s，3H)，3.87(s，3H)。
实施例28：SAL02-277
6-(4-丁氧基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000423
反应流程：
Figure GPA0000295867840000424
实施例28流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(382毫克，1.56毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中缓慢滴加三丁基膦(479毫克，2.34毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基)(50毫克，0.16毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物用N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶至澄清，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速：40毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从41％升到43％；检测波长：254nm。纯化后，低温冻干得黄色固体6-(4-丁氧基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(5.7毫克，收率9.7％)。
MS(ESI)M/Z：374[M+H+]
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.76(s，1H)，6.94(s，1H)，6.22(s，1H)，4.22(s，3H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.94-1.79(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例29：SAL02-292
6-(4-(烯丙氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000431
反应流程：
Figure GPA0000295867840000432
实施例29流程：
步骤A：在室温下，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(100毫克，0.32毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(87毫克，0.63毫摩尔)和3-溴丙烯(761毫克，6.30毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向上述溶液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物用N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶至澄清，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从49％升到54％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得白色固体6-(4-(烯丙氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(29.9毫克，收率26.3％)。
MS(ESI)M/Z：358[M+H+].
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，7.00(s，1H)，6.27(s，1H)，6.09-6.01(m，1H)，5.52(m，1H)，5.38(d，J＝9.0Hz，1H)，4.72-4.64(m，2H)，4.24(s，3H)，3.85(s，3H).
实施例30：SAL02-298
6-(4-((2-(4-氟环己基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000441
反应流程：
Figure GPA0000295867840000442
实施例30流程：
步骤A：在室温下，将2-溴噻唑-4-羧酸乙酯(2.00克，8.50毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(40.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入三乙胺(3.90克，38.6毫摩尔)和4-氟哌啶盐酸盐(3.60克，25.7毫摩尔)。反应液在室温下搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，收集产品，得到黄色固体2-(4-氟环己基)噻唑-4-羧酸乙酯(2.00克，收率91.3％)。
MS(ESI)M/Z：259[M+H+]。
步骤B：在室温和氮气保护下，将2-(4-氟环己基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.00克，3.90毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中分批次加入硼氢化锂(340毫克，15.5毫摩尔)和甲醇(500毫克，15.5毫摩尔)。反应液在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后。向反应液中加入甲醇(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，收集产品，得到(2-(4-氟环己基)噻唑-4-基)甲醇(700毫克，收率82.7％)。
MS(ESI)M/Z：217[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(781毫克，3.10毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(970毫克，4.80毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟。随后，向上述溶液中加入(2-(4-氟环己基)噻唑-4-基)甲醇(138毫克，0.64毫摩尔)和6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(100毫克，0.32毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)溶液。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从46％升到56％；检测波长：254nm。收集产品，低温冻干得白色固体6-(4-((2-(4-氟环己基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(29.3毫克，收率17.7％)
MS(ESI)M/Z：515[M+H+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.02(s，1H)，6.67(s，1H)，6.42(s，1H)，5.21(s，2H)，5.02-4.98(m，1H)，4.26(s，3H)，3.84(s，3H)，3.82-3.63(m，4H)，2.17-2.02(m，4H).
实施例31：SAL02-301
6-(4-((2，2-二甲基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000451
反应流程：
Figure GPA0000295867840000452
实施例31流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(603毫克，2.39毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(329毫克，1.62毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(100毫克，0.32毫摩尔)和(2，2-二甲基环丙基)甲醇(47毫克，0.47毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)淬灭。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从46％升到56％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得6-(4-((2，2-二甲基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(21.4毫克，收率17.0％)。
MS(ESI)M/Z：400[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，6.76(s，1H)，6.48(s，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.21(s，3H)，4.04-3.97(m，1H)，3.87(s，3H)，1.17-1.12(m，7H)，0.62-0.59(m，1H)，0.39-0.35(m，1H)。
实施例32：SAL02-296
6-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
Figure GPA0000295867840000461
反应流程：
Figure GPA0000295867840000462
实施例32流程：
步骤A：在室温下，将甲基-2-溴-5-甲基-噻唑-4-羧酸(1.00克，4.24毫摩尔)溶于二甲基亚砜(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(2.35克，17.0毫摩尔)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(851毫克，8.60毫摩尔)。反应液在120摄氏度下搅拌24小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温后，向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到黄色固体5-甲基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-羧酸甲酯(395毫克，收率36.9％)。
MS(ESI)M/Z：255[M+H+]。
步骤B：在冰水浴下，将5-甲基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-羧酸甲酯(560毫克，2.20毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中。向上述溶液中分批次加入硼氢化锂(191毫克，8.80毫摩尔)。随后，向上述溶液中缓慢滴加甲醇(281毫克，8.80毫摩尔)。反应液缓慢升至室温并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中缓慢滴加甲醇(5毫升)和水(10毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色固体(5-甲基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-基)甲醇(400毫克，收率80.5％)。
MS(ESI)M/Z：227[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(383毫克，1.52毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(478毫克，2.36毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(100毫克，0.32毫摩尔)和(5-甲基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-基)甲醇(143毫克，0.63毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，过滤，所得滤饼用四氢呋喃(5毫升×3次)洗涤。收集滤饼，滤饼加入水(50毫升)中并搅拌30分钟。过滤，所得滤饼再用水(10毫升×3次)洗涤，收集滤饼。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到白色固体6-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(19.8毫克，收率11.9％)。
MS(ESI)M/Z：526[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.77(s，1H)，6.92(s，1H)，6.44(s，1H)，5.09(s，2H)，4.87(s，4H)，4.28(s，4H)，4.22(s，3H)，3.84(s，3H)，2.37(s，3H).
实施例33：SAL02-299
6-(4-((2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，11-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000471
反应流程：
Figure GPA0000295867840000472
实施例10流程：
步骤A：将2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(910毫克，3.86毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三乙胺(1.75克，17.3毫摩尔)
和3-氟丫丁啶盐酸盐(820毫克，7.38毫摩尔)。反应液在120摄氏度下搅拌24小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到白色固体2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)噻唑-4-羧酸乙酯(760毫克，收率85.6％)。
MS(ESI)M/Z：231[M+H+]。
步骤B：将2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)噻唑-4-羧酸乙酯(400毫克，1.74毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中。将反应液冷却至0摄氏度，向上述溶液中分批次加入硼氢化锂(152毫克，7.00毫摩尔)。随后，再向其中缓慢滴加甲醇(227毫克，7.00毫摩尔)。将反应液缓慢升至室温并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液缓慢加入甲醇(5毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体(2-(3-氮杂环丁烷-1-基)噻唑-4-基)甲醇(270毫克，收率82.6％)。
MS(ESI)M/Z：189[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(189毫克，0.76毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(239毫克，1.18毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(50毫克，0.16毫摩尔)和(2-(3-氮杂环丁烷-1-基)噻唑-4-基)甲醇(59毫克，0.32毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，过滤除去不溶物。滤饼用四氢呋喃(5毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用二甲基亚砜(3.0毫升)溶至澄清，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从42％升到46％；检测波长：220nm。收集产品，减压冻干得白色固体6-(4-((2-(3-氟吡咯烷-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，11-b][1，3，4]噻二唑(27.7毫克，收率35.5％)。
MS(ESI)M/Z：488[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.79(s，1H)，7.00(s，1H)，6.70(s，1H)，6.35(s，1H)，5.49(m，1H)，5.15(s，2H)，4.50-4.37(m，2H)，4.35-4.24(m，2H)，4.23(s，3H)，3.84(s，3H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ-179.4.
实施例34：SAL02-302
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(噻唑-4-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000481
反应流程：
Figure GPA0000295867840000482
实施例34流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(363毫克，1.44毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(436毫克，2.16毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2.0毫升)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(95毫克，0.30毫摩尔)和噻唑-4-基甲醇(60毫克，0.52毫摩尔)的四氢呋喃溶液(4.0毫升)。在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/40)，得到淡黄色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(噻唑-4-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(21.9毫克，收率17.6％)。
MS(ESI)M/Z：415[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H)，8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.54(s，1H)，7.08(s，1H)，6.42(s，1H)，5.48(s，2H)，4.33(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例35：SAL02-305
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000491
反应流程：
Figure GPA0000295867840000492
实施例35流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(495毫克，1.97毫摩尔)溶于四氢呋喃(13.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(621毫克，3.08毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(130毫克，0.41毫摩尔)和4-羟甲基四氢吡喃(71毫克，0.62毫摩尔)的四氢呋喃溶液(13.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从42％升到46％；检测波长：220nm。收集产品，低温冻干得淡白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(45.9毫克，收率26.4％)。
MS(ESI)M/Z：416[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.02(s，1H)，6.77(s，1H)，6.50(s，1H)，4.21(s，3H)，4.02(d，J＝6.3Hz，2H)，3.96-3.86(m，2H)，3.81(s，3H)，3.41-3.37(m，2H)，2.16-2.03(m，1H)，1.76-1.69(m，2H)，1.47-1.32(m，2H).
实施例36：SAL02-311
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000501
反应流程：
Figure GPA0000295867840000502
实施例36流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(603毫克，2.37毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(329毫克，1.52毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)和(5-甲基噻唑-4-基)甲醇(61毫克，0.47毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从42％升到46％；检测波长：220nm。收集产品，低温冻干得白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(31.7毫克，收率23.2％)。
MS(ESI)M/Z：429[M+H+].
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.31(s，1H)，8.04(s，1H)，6.79(s，1H)，6.72(s，1H)，5.35(s，2H)，4.20(s，3H)，3.82(s，3H)，2.54(s，3H).
实施例37：SAL02-297
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基氨基)甲基)噻唑-2-基)吗啉
Figure GPA0000295867840000511
反应流程：
Figure GPA0000295867840000512
实施例37流程：
步骤A：在室温下，将2-溴噻唑-4-羧酸乙酯(2.00克，8.51毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(50.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入三乙胺(1.30克，12.8毫摩尔)和吗啡啉(2.22克，25.5毫摩尔)。将反应液加热至120摄氏度并搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，向其中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到无色油状物2-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(1.90克，收率92.3％)。
MS(ESI)M/Z：243[M+H+]。
步骤B：将2-吗啉代噻唑-4-羧酸乙酯(1.00克，4.13毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中。在冰水浴下，向上述溶液中分批次加入硼氢化锂(364毫克，16.5毫摩尔)。随后，再向其中缓慢滴加无水甲醇(529毫克，16.5毫摩尔)。将反应液缓慢升至室温并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中缓慢滴加甲醇(10毫升)淬灭。混合液在减压下浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得到白色固体(2-吗啉代-4-基)甲醇(780毫克，收率94.5％)。
MS(ESI)M/Z：201[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(1.15克，4.56毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液滴加三丁基磷(1.44克，7.12毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(150毫克，0.47毫摩尔)和(2-吗啉代-4-基)甲醇(378毫克，1.89毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物通过经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从40％升到43％；检测波长：220nm。收集产品，减压冻干得白色固体4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基氨基)甲基)噻唑-2-基)吗啉(30.8毫克，收率13.0％)。
MS(ESI)M/Z：500[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.78(s，1H)，6.99(s，1H)，6.68(s，1H)，6.35(s，1H)，5.13(s，2H)，4.22(s，3H)，3.86-3.83(m，7H)，3.56-3.50(m，4H)。
实施例38：SAL03-300
6-(4-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000521
反应流程：
Figure GPA0000295867840000522
实施例38流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(1.50克，6.00毫摩尔)溶于四氢呋喃(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(1.90克，9.40毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(200毫克，0.63毫摩尔)和2，2-二氟环丙基甲醇(59毫克，0.32毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后。向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从48％升到64％；检测波长：220nm。收集产品，减压冻干。得到白色固体6-(4-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(25.8毫克，收率10.0％)。
MS(ESI)M/Z：408[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.79(s，1H)，6.97(s，1H)，6.23(s，1H)，4.29-4.19(m，4H)，4.13(m，1H)，3.84(s，3H)，2.25-2.10(m，1H)，1.74-1.58(m，1H)，1.43-1.38(m，1H).
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ-129.0，-142.7.
实施例39：SAL03-303
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000531
反应流程：
Figure GPA0000295867840000532
实施例39流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(781毫克，3.10毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(970毫克，4.80毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(100毫克，0.32毫摩尔)和(2-甲基噻唑-4-基)甲醇(83毫克，0.64毫摩尔)的四氢呋喃溶液(3.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从37％升到44％；检测波长：220nm。收集产品，减压冻干。得到白色固体6-(4-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(21毫克，收率15.3％)。
MS(ESI)M/Z：429[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.25(s，1H)，6.99(s，1H)，6.50(s，1H)，5.30(s，2H)，4.23(s，3H)，3.84(s，3H)，2.77(s，3H)。
实施例40：SAL02-307
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000533
反应流程：
Figure GPA0000295867840000541
实施例40流程：
步骤A：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入3-(溴甲基)四氢呋喃(78毫克，0.47毫摩尔)和无水碳酸钾(131毫克，0.95毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(5.0毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(5.0毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从37％升到44％；检测波长：220nm。收集产品，减压冻干。得到白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(6.3毫克，收率4.94％)。
MS(ESI)M/Z：402[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.03(s，1H)，6.76(s，1H)，6.63(s，1H)，4.21(s，3H)，4.16-4.04(m，2H)，3.88-3.77(m，5H)，3.73-3.67(m，1H)，3.61-3.57(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)。
实施例41：SAL02-318
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-醇
Figure GPA0000295867840000542
反应流程：
Figure GPA0000295867840000551
实施例41流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将2-溴-4-((叔丁基二甲硅氧基)甲基)-5-甲基噻唑(510毫克，1.58毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中。将上述溶液冷却至-78℃后，向其中缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(0.85毫升，2.05毫摩尔，2.5摩尔/升)。反应液在-78℃下搅拌30分钟。随后，再向其中滴加四氢吡喃酮(237毫克，2.37毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5.0毫升)。反应液在-78℃下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。得到油状残余物4-(4-((叔丁基二甲硅氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-醇(430毫克，粗品)，无需纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：344[M+H]+
步骤B：将4-(4-((叔丁基二甲硅氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-醇(430毫克，1.25毫摩尔)溶于四氢呋喃溶液(50.0毫升)中。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得到油状物4-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-醇(160毫克，收率55.9％)。
MS(ESI)M/Z：230[M+H]+
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(496毫克，1.97毫摩尔)和三丁基膦(621毫克，3.08毫摩尔)溶于四氢呋喃溶液(13.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(130毫克，0.41毫摩尔)和4-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-醇(141毫克，0.62毫摩尔)的四氢呋喃溶液(13.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。粗产品依次用纯水(100毫升)和石油醚/乙酸乙酯溶液(50毫升，40/1)洗涤，过滤，收集滤饼。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到淡白色固体4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-醇(22.6毫克，收率10.4％)。
MS(ESI)M/Z：529[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.05(s，1H)，6.75(s，1H)，6.72(s，1H)，6.08(s，1H)，5.25(s，2H)，420(s，3H)，3.82(s，3H)，3.74-3.66(m，4H)，2.48(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.68-1.64(m，2H).
实施例42：SAL02-309
3-((4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)丙腈
Figure GPA0000295867840000561
反应流程：
Figure GPA0000295867840000562
实施例42流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将2-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(200毫克，0.62毫摩尔)，3-(甲基氨基)丙腈(79毫克，0.94毫摩尔)、碳酸铯(243毫克，0.75毫摩尔)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(43毫克，0.07毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入醋酸钯(14毫克，0.06毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到黄色油状产品3-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)丙腈(90毫克，收率44.7％)。
MS(ESI)M/Z：326[M+H+]。
步骤B：将3-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)丙腈(90.0毫克，0.28毫摩尔)溶于四氢呋喃(1.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.50毫升，1.0摩尔/升)。反应液在室温下搅拌30分钟。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(2毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合并有机相。用饱和食盐水(3毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩，所得残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得到白色固体3-((4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)丙腈(50毫克，收率84.6％)。
MS(ESI)M/Z：212[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(242毫克，0.96毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(311毫克，1.44毫摩尔)的四氢呋喃溶液(1.0毫升)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(63毫克，0.20毫摩尔)和3-((4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)丙腈(46毫克，0.22毫摩尔)的四氢呋喃溶液(3.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100)，得到白色固体3-((4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)丙腈(15.0毫克，收率14.4％)。
MS(ESI)M/Z：511[M+H+]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.03(s，1H)，6.73(s，1H)，6.71(s，1H)，5.07(s，2H)，4.20(s，3H)，3.82(s，3H)，3.72(t，J＝6.6Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.86(t，J＝6.6Hz，2H)，2.34(s，3H)。
实施例43：SAL02-323
6-(4-((4-氟苄基)氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑三氟乙酸盐
Figure GPA0000295867840000571
反应流程：
Figure GPA0000295867840000572
实施例43流程：
步骤A：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入4-氟溴苄(89毫克，0.47毫摩尔)和无水碳酸钾(131毫克，0.95毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加水(5毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从37％升到44％；检测波长：220nm。收集产品，减压冻干。得到6-(4-((4-氟苄基)氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑三氟乙酸盐(27.7毫克，收率16.1％)。
MS(ESI)M/Z：426[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60-7.55，(m，2H)，7.30-7.25，(m，2H)，6.80(s，1H)，6.60(s，1H)，5.29(s，2H)，4.21(s，3H)，3.81(s，3H).
19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-74.8，-114.1
实施例44：SAL02-320
6-(4-((3-溴吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000581
反应流程：
Figure GPA0000295867840000582
实施例44流程：
步骤A：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(100毫克，0.32毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(87毫克，0.63毫摩尔)和3-溴-2-(溴甲基)吡啶(158毫克，0.64毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残留物用N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶至澄清，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从55％升到61％；检测波长：254nm。收集产品，低温冻干得白色固体6-(4-((3-溴吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(33.7毫克，收率21.9％)。
MS(ESI)M/Z：487，489[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79(s，1H)，7.23(m，1H)，6.97(s，1H)，6.43(s，1H)，5.43(s，2H)，4.22(s，3H)，3.83(s，3H).
实施例45：SAL02-304
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-α]吡啶吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000583
反应流程：
Figure GPA0000295867840000591
实施例45流程：
步骤A：将(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(300毫克，1.42毫摩尔)溶于甲醇溶液(80.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入钯碳(10％，200毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时
LCMS监测显示原料消失后，过滤，所得滤液在减压下浓缩，得到白色固体(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(200毫克，粗品)直接用于下一步反应，无需纯化。
MS(ESI)M/Z：214[M+H+]。
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(684毫克，2.72毫摩尔)和三丁基膦(857毫克，4.25毫摩尔)溶于四氢呋喃(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-羟基(180毫克，0.57毫摩尔)和(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(182毫克，0.85毫摩尔)的四氢呋喃溶液(15.0毫升)。反应液在30摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(50毫升)淬灭，有白色固体析出。过滤，收集滤饼。滤饼用乙酸乙酯/石油醚(100毫升，40/1)洗涤得到粗产品。粗产品经高效液相色谱制备，制备条件：色谱柱：Gemini-NX C18AXAI Packed 21.2*150mm 5um；流动相：水(含有0.1％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在25分钟内，乙腈从45％升到55％；检测波长：254nm。减压冻干得白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(46.6毫克，收率15.9％)。
MS(ESI)M/Z：513[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，6.96(s，1H)，6.49(s，1H)，5.24(s，2H)，4.23(s，3H)，4.15-4.00(m，2H)，3.84(s，3H)，3.56(t，J＝11.6Hz，2H)，3.29-3.16(m，1H)，2.52(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.98-1.83(m，2H).
实施例46：SAL02-321.
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000592
反应流程：
Figure GPA0000295867840000601
实施例46流程：
步骤A：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(160毫克，0.63毫摩尔)和无水碳酸钾(174毫克，1.26毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品通过高压液相色谱纯化，色谱柱；X selectC18 19mm*150mm，5um，19*150mm，流动相：A：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)，B：乙腈。流速：25毫升/分，梯度：5分钟从46％乙腈升至46％乙腈。收集产品，冻干得白色固体2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(17.2毫克，收率13.4％)。
MS(ESI)M/Z：409[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.65(d，J＝4.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.33(s，1H)，5.23(s，2H)，4.22(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例47：SAL02-327
6-(4-((2-(3，6-一二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000602
反应流程：
Figure GPA0000295867840000611
实施例47流程：
步骤A：将2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(776毫克，3.29毫摩尔)溶于四氢呋喃(30.0毫升)中。将反应液冷却至0摄氏度后，向其中分批次加入硼氢化锂(276毫克，13.1毫摩尔)。随后，再向其中缓慢滴加甲醇(421毫克，13.1毫摩尔)。反应液在0摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入甲醇(300毫升)淬灭。混合液在减压下直接浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得到白色固体(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(660毫克，收率96.5％)。
MS(ESI)M/Z：208[M+H+]。
步骤B：将(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(660毫克，3.17毫摩尔)溶于二氯甲烷(45.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入咪唑(431毫克，6.35毫摩尔)和三甲基叔丁基氯硅烷(950毫克，6.35毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝12/1)得无色油状物2-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(918毫克，收率89.6％)。
MS(ESI)M/Z：322[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将2-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(380毫克，1.18毫摩尔)，2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(500毫克，2.38毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(263毫克，0.36毫摩尔)，碳酸铯(1.20克，3.59毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10.0毫升)和水(1.80毫升)的混合溶液。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，混合液直接在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/8)，收集产品，得无色油状物4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑(326毫克，收率85.1％)。
MS(ESI)M/Z：326[M+H+]。
步骤D：将4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑(326毫克，1.()()毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.0毫升，1.0摩尔/升)。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到白色固体(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(160毫克，收率75.5％)。
MS(ESI)M/Z：212[M+H+]。
步骤E：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(572毫克，2.27毫摩尔)和三丁基膦(717毫克，3.55毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(150毫克，0.47毫摩尔)和(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(150毫克，0.71毫摩尔)的四氢呋喃(10.0毫升)溶液。反应液在30摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(50毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，收集产品，得到类白色固体6-(4-((2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(23.4毫克，收率9.7％)。
MS(ESI)M/Z：511[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.83(s，1H)，7.00(s，1H)，6.55(s，2H)，5.27(s，2H)，4.36(s，2H)，4.25(s，3H)，3.94(m，2H)，3.85(s，3H)，2.68(s，2H)，2.54(s，3H).
实施例48：SAL02-322
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000621
反应流程：
Figure GPA0000295867840000622
实施例48流程：
步骤A：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(10C毫克，0.32毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入2-(溴甲基)吡啶(110毫克，0.64毫摩尔)和无水碳酸钾(88毫克，0.64毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经高压液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱；X select C18 19mrr*150mm，5um，19*150mm，流动相：A：水(含有0.1％三氟乙酸)，B：乙腈。流速：25毫升/分，梯度：5分钟从46％乙腈升至46％乙腈。收集产品，冻干得2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(16.7毫克，收率12.8％)。
MS(ESI)M/Z：409[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.82-7.68(m，2H)，7.64-7.63(m，1H)，7.28(s，1H)，7.05(s，1H)，6.34(s，1H)，5.35(s，2H)，4.23(s，3H)，3.83(s，3H)。
实施例49：SAL02-310
2-((4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)乙腈
Figure GPA0000295867840000631
反应流程：
Figure GPA0000295867840000632
实施例49流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将2-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(500毫克，1.55毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入甲氨基乙腈盐酸盐(248毫克，2.33毫摩尔)，无水碳酸铯(1.52克，4.65毫摩尔)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(90毫克，0.16毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(71毫克，0.08毫摩尔)。将反应液加热至120摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下直接浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色油状物2-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)乙腈(230毫克，收率47.5％)。
MS(ESI)M/Z：312[M+H+]。
步骤B：将2-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)乙腈(220毫克，0.71毫摩尔)溶于在四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.1毫升，1.0摩尔/升)中。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(3.0毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(3毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(3毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体2-((4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)乙腈(130毫克，收率92.1％)。
MS(ESI)M/Z：198[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(724毫克，2.84毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(367毫克，1.82毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(120毫克，0.38毫摩尔)和2-((4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)乙腈(112毫克，0.57毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得溶液在减压下浓缩。残余物经高压液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱；XBridge Shield RP18 OBD Column，5um，19*150mm，流动相：A：水(含有0.1％的三氟乙酸)，B：乙腈。流速：25毫升/分，梯度：5分钟从46％乙腈升至46％乙腈。收集产品，冻干得白色固体2-((4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)乙腈(20.0毫克，收率10.7％)。
MS(ESI)M/Z：497[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，6.75(s，1H)，6.67(s，1H)，5.10(s，2H)，4.66(s，2H)，4.20(s，3H)，3.82(s，3H)，3.04(s，3H)，2.38(s，3H).
实施例50：SAL02-333
6-(4-((2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000641
反应流程
Figure GPA0000295867840000642
实施例50流程：
步骤A：将4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(70毫克，0.13毫摩尔)溶于三氯甲烷(15.0毫升)中。将上述溶液冷却至0摄氏度后，向其中加入二乙胺基三氟化硫(160毫克，0.99毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经高压液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱；XBridge Shield RP18 OBD Column，5um，19*150mm流动相：A：水(含有0.1％的碳酸氢铵)，B：乙腈。流速：25毫升/分，梯度：5分钟从40％乙腈升至60％乙腈。收集产品，冻干得淡白色固体6-(4-((2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(23.9毫克，收率34.7％)。
MS(ESI)M/Z：531[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.95(s，1H)，7.14(s，1H)，6.66(s，1H)，5.29(s，2H)，4.30(s，3H)，4.02-3.93(m，2H)，3.92-3.84(m，5H)，2.59(s，3H)，2.52-2.30(m，2H)，2.14-2.05(m，2H).
实施例51：SAL02-329
3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N，N-二甲基丙酰胺
Figure GPA0000295867840000651
反应流程
Figure GPA0000295867840000652
实施例51流程：
步骤A：将3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸(90毫克，0.45毫摩尔)溶于三氯甲烷(12.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸三环酸酐(1.0毫升，1.34毫摩尔，50％wt的乙酸乙酯溶液)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入三乙胺(0.38毫升，2.70毫摩尔)和二甲胺盐酸盐(91毫克，1.10毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，收集产品。粗产品进一步用高效液相色谱纯化，制备条件如下：C18柱；流动相(A相：水(含有10毫摩尔/升的甲酸)，B相：乙腈)收集产品浓缩得白色固体3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N，N-二甲基丙酰胺(48毫克，47.3％)。
MS(ESI)M/Z：229[M+H]+
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(435毫克，1.73毫摩尔)和三丁基膦(545毫克，2.70毫摩尔)溶于四氢呋喃(12.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(115毫克，0.36毫摩尔)和3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N，N-二甲基丙酰胺(108毫克，0.47毫摩尔)的四氢呋喃(12.0毫升)溶液。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，收集产品，得白色固体3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N，N-二甲基丙酰胺(23.2毫克，收率12.2％)
MS(ESI)M/Z：528[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.05(s，1H)，6.72(s，1H)，6.70(s，1H)，5.23(s，2H)，4.20(s，3H)，3.82(s，3H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.82(s，3H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(s，3H).
实施例52：SAL02-338
1-(4-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure GPA0000295867840000661
反应流程：
Figure GPA0000295867840000671
实施例52流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(200毫克，0.96毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐(171毫克，1.44毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(44毫克，0.048毫摩尔)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(55.6毫克，0.096毫摩尔)和无水碳酸铯(939毫克，2.88毫摩尔)。将反应液加热至120摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到黄色固体1-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-腈(100毫克，收率49.7％)。
MS(ESI)M/Z：210[M+H+]。
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(781毫克，3.1毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(970毫克，4.8毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)和1-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-腈(99毫克，0.47毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)。反应液在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经高压制备分离。分离条件如下，色谱柱；XBridge Shield RP18 OBD Column，5um，19*150mm流动相：A：水(含有0.1％的碳酸氢铵)，B：乙腈。流速：25毫升/分，梯度：5分钟从25％乙腈升至55％乙腈。收集产品，冻干得1-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-腈(11.5毫克，收率：7.1％)
MS(ESI)M/Z：509[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.80(s，1H)，6.97(s，1H)，6.46(s，1H)，5.09(s，2H)，4.48-4.31(m，4H)，4.24(s，3H)，3.85(s，3H)，3.75-3.65(m，1H)，2.40(s，3H)
实施例53：SAL02-335
N-(氰基甲基)-3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺
Figure GPA0000295867840000681
反应流程：
Figure GPA0000295867840000682
实施例53流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(2.00克，9.61毫摩尔)和(E)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(4.35克，19.2毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(40.0毫升)和水(8.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(2.66克，19.2毫摩尔)，四三苯基膦钯(560毫克，0.48毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到(E)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(2.10克，收率95.7％)。
MS(ESI)M/Z：228[M+H+]。
步骤B：将(E)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(900毫克，3.96毫摩尔)溶于甲醇(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入有水钯碳(900毫克，10％)。随后，反应体系用氢气置换三次。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，过滤，所得滤液在减压下浓缩。得到无色油状物3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(900毫克，粗品)，无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：230[M+H+]。
步骤C：将3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(400毫克，1.75毫摩尔)溶于乙醇(2.0毫升)和水(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入一水合氢氧化锂(366毫克，8.73毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入盐酸(3.0毫升，2.0摩尔/升)淬灭。混合液在减压下直接浓缩。粗产品经液相色谱制备纯化，制备条件如下，C18，(流动相：A：水(含有0.05％三氟乙酸)，B：乙腈。流速：50毫升/分，梯度：20分钟从0％乙腈升至35％乙腈。收集产品，得到浅黄色固体3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸(330毫克，收率94.0％)。
MS(ESI)M/Z：202[M+H+]。
步骤D：将3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸(200毫克，0.99毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入甲氨基乙腈盐酸盐(130毫克，1.19毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(570毫克，1.49毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(390毫克，2.98毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(3毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取(5毫升×3次，5/1)。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到无色晶状固体N-(氰基甲基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(150毫克，收率59.6％)。
MS(ESI)M/Z：254[M+H+]。
步骤E：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(386毫克，1.51毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(478毫克，2.37毫摩尔)。反应液在室温下搅拌20分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)和N-(氰基甲基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(86毫克，0.38毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。
粗产品经高压液相色谱制备纯化，分离条件如下，色谱柱；XBridge Shield RP18OBD Column，5um，19*150mm流动相：A：水(含有0.1％的碳酸氢铵)，B：乙腈。流速：25毫升/分，梯度：5分钟从25％乙腈升至55％乙腈。收集产品，冻干得，得到白色固体N-(氰基甲基)-3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(16.8毫克，收率9.48％)。
MS(ESI)M/Z：553[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.06(s，1H)，6.53(s，1H)，5.24(s，2H)，4.40(s，2H)，4.26(s，3H)，3.86(s，3H)，3.35-3.39(m，2H)，3.29(s，3H)，3.00-2.95(m，2H)，2.52(s，3H)。
实施例54：SAL02-337
3-(乙基(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氨基)丙腈
Figure GPA0000295867840000701
反应流程：
Figure GPA0000295867840000702
实施例54流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将2-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(1.00克，3.12毫摩尔)，3-(乙基氨基)丙腈(610毫克，6.22毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(143毫克，9.35毫摩尔)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(180毫克，0.31毫摩尔)，无水碳酸铯(3.05克，9.35毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。将反应液加热至120摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，收集产品，得到类白色固体3-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(乙基)氨基)丙腈(635毫克，收率60.3％)。
MS(ESI)M/Z：340[M+H+]。
步骤B：将3-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(乙基)氨基)丙腈(240毫克，0.71毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中。随后，向上述溶液中加入四丁基氟化胺(1.42毫升，1.42毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，收集产品，得到淡黄色固体3-(乙基(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氨基)丙腈(150毫克，收率93.7％)。
MS(ESI)M/Z：226[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(1.12克，4.44毫摩尔)溶于四氢呋喃(7.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基磷(1.20克，5.56毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入3-(乙基(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氨基)丙腈(125毫克，0.56毫摩尔)和6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(176毫克，0.56毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物经制备纯化，色谱柱；XBridge ShieldRP18 OBD Column，5um，19*150mm流动相：A：水(含有0.1％的甲酸)，B：乙腈。流速：25毫升/分，梯度：5分钟从25％乙腈升至55％乙腈。收集产品，冻干得到类白色固体3-(乙基(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氨基)丙腈(39.2毫克，收率13.5％)。
MS(ESI)M/Z：525[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.80(s，1H)，6.94(s，1H)，6.59(s，1H)，5.11(s，2H)，4.23(s，3H)，3.87-3.84(m，5H)，3.53-3.48(m，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.39(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例55：SAL02-339
2-(1-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
Figure GPA0000295867840000711
反应流程：
Figure GPA0000295867840000712
实施例55流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(150毫克，0.72毫摩尔)，2-(氮杂环丁烷-3-基)乙腈(143毫克，1.08毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(33毫克，0.04毫摩尔)，无水碳酸铯(704毫克，2.16毫摩尔)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(42毫克，0.07毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10.0毫升)。将反应液加热至120摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得滤液经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)得到黄色固体2-(1-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(127毫克，收率78.8％)。
MS(ESI)M/Z：224[M+H+]。
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(478毫克，2.36毫摩尔)和三丁基膦(378毫克，1.51毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)和2-(1-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(106毫克，0.47毫摩尔)的四氢呋喃溶液(3.0毫升)。反应液在35摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，收集产品，粗产品再经高压液相色谱纯化，制备条件如下：色谱柱：XBridge PrepOBD C18 19mm*250mm，5um；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在25分钟内，乙腈从41％升到50％；检测波长：254nm。减压冻干得类白色固体2-(1-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(16.4毫克，收率9.8％)。
MS(ESI)M/Z：523[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，6.94(s，1H)，6.48(s，1H)，5.14(s，2H)，4.40(t，J＝8.3Hz，2H)，4.23(s，3H)，4.00(d，J＝6.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)，2.79(d，J＝7.2Hz，2H)，2.39(s，3H).
实施例56：SAL02-344
N-乙基-3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺
Figure GPA0000295867840000721
反应流程：
Figure GPA0000295867840000722
实施例56流程：
步骤A：在室温下，将3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸(120毫克，0.59毫摩尔)溶于二氯甲烷(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入甲乙胺盐酸盐(143毫克，1.49摩尔)，三乙胺(362毫克，3.58毫摩尔)和1-丙基磷酸三环酸酐(1.00毫升，1.34毫摩尔，50％wt的乙酸乙酯溶液)。反应液在室温条件下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(40毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷溶液(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，收集产品，得到N-乙基-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(79毫克，收率55.3％)。
MS(ESI)M/Z：243[M+H+]。
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(342毫克，1.36毫摩尔)和三丁基膦(428毫克，2.12毫摩尔)溶于四氢呋喃(12.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(90毫克，0.28毫摩尔)和N-乙基-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(89毫克，0.37毫摩尔)的四氢呋喃溶液(12.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(40毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩，所得滤液减压下浓缩。粗产品经高压液相色谱制备纯化，制备条件下：X Bridge Prep OBD C18 Column；19×250um；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从35％升到42％，检测波长：254nm。减压冻干得淡白色固体N-乙基-3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(33.4毫克，收率22.0％)。
MS(ESI)M/Z：542[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.82(s，1H)，6.97(s，1H)，6.52(s，1H)，5.27(s，2H)，4.24(s，3H)，3.85(s，3H)，3.46(m，1H)，3.38(m，3H)，2.98(d，J＝21.4Hz，3H)，2.89(m，2H)，2.51(s，3H)，1.16(dt，J＝28.2，7.2Hz，3H).
实施例57：SAL02-348
N-(2-氰基乙基)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺
Figure GPA0000295867840000731
反应流程：
Figure GPA0000295867840000741
实施例57流程：
步骤A：将3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸(400毫克，1.99毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(1.54克，11.9毫摩尔)，3-(甲基氨基)丙腈(501毫克，5.97毫摩尔)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.51克，3.98毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液里加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，收集产品，得到黄色油状物N-(2-氰基乙基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(330毫克，收率61.9％)。
MS(ESI)M/Z：268[M+H]+
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(764毫克，3.03毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基磷(957毫克，4.73毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)和N-(2-氰基乙基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(169毫克，0.64毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经高压液相色谱制备，制备条件下：X BridgePrep OBD C18 Column；19x250um；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从35％升到42％，检测波长：254nm。减压冻干得N-(2-氰基乙基)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(73.1毫克，收率40.3％)。
MS(ESI)M/Z：567[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.05(s，1H)，6.72(s，1H)，6.70(s，1H)，5.23(s，2H)，4.20(s，3H)，3.82(s，3H)，3.66-3.52(m，2H)，3.18-3.10(m，2H)，3.04(s，2H)，2.86-2.78(m，3H)，2.69(t，J＝6.7Hz，2H)，2.46(s，3H)。
实施例58：SAL02-351
2-(乙基(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氨基)乙腈
Figure GPA0000295867840000751
反应流程：
Figure GPA0000295867840000752
实施例58流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将2-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(500毫克，1.56毫摩尔)和2-(乙基氨基)乙腈(250毫克，2.98毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸铯(1.52克，4.68毫摩尔)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(70毫克，0.08毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(70毫克，0.08毫摩尔)。将反应液加热至120摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下直接浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到黄色油状产品2-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(乙基)氨基)乙腈(323毫克，收率63.8％)。
MS(ESI)M/Z：326[M+H+]。
步骤B：将3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)丙腈(120毫克，0.37毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0毫升，1.0摩尔/升)。反应液在室温下搅拌30分钟。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(5毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，收集产品，得到白色固体2-(乙基(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氨基)乙腈(70毫克，收率89.7％)。
MS(ESI)M/Z：212[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(242毫克，0.96毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(311毫克，1.44毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(87毫克，0.28毫摩尔)和2-(乙基(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氨基)乙腈(64毫克，0.30毫摩尔)的四氢呋喃溶液(4.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100)，收集产品，粗产品用N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶至澄清，再经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速：20毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从30％升到50％；检测波长：254nm。收集产品，低温冻干得到白色固体2-(乙基(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)氨基)乙腈(21.6毫克，收率15.1％)。
MS(ESI)M/Z：511[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，6.97(s，1H)，6.51(s，1H)，5.10(s，2H)，4.48(s，2H)，4.23(s，3H)，3.85(s，3H)，3.49(q，J＝7.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例59：SAL02-355
N-环丁基-3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺
Figure GPA0000295867840000761
反应流程：
Figure GPA0000295867840000762
实施例59流程：
步骤A：将3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸(202毫克，1.00毫摩尔)，N-甲基环丁胺(255毫克，3.00毫摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(760毫克，2.00毫摩尔)，N，N-二异丙基乙基胺(744毫克，6.00毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/3)，收集产品，得到白色固体N-环丁基-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(127毫克，收率47.4％)。
MS(ESI)M/Z：269[M+H+]。
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(381毫克，1.51毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(458毫克，2.27毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)和N-环丁基-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(127毫克，0.47毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5.0毫升)中。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到白色固体N-环丁基-3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基丙酰胺(18.0毫克，收率9.89％)。
MS(ESI)M/Z：568[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，6.92(s，1H)，6.45(s，1H)，5.22(s，2H)，5.07-4.97(m，0.5H)，4.42-4.33(m，0.5H)，4.22(s，3H)，3.84(s，3H)，3.30(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.90-2.79(m，2H)，2.48(s，3H)，2.29-2.04(m，4H)，1.76-1.63(m，2H)。
实施例60：SAL02-349
4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丁腈
Figure GPA0000295867840000771
反应流程：
Figure GPA0000295867840000772
实施例60流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将锌粉(974毫克，14.9毫摩尔)和碘(189毫克，0.75毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中。将反应液加热至50摄氏度并搅拌30分钟。随后，向上述溶液中加入4-溴丁腈(551毫克，3.72毫摩尔)。反应液在50摄氏度下搅拌90分钟。
在室温和氮气保护下，将2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-噻唑(1.20克，3.72毫摩尔)和二(三苯基膦)二氯化钯(522毫克，0.75毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)中，反应液搅拌10分钟后。将该溶液加入到第一步的反应体系中。反应液在70摄氏度下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，得到黄色油状液体4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丁腈(472毫克，收率40.6％)。
MS(ESI)M/Z：311[M+H+]。
步骤B：在室温下，将4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丁腈(472毫克，1.52毫摩尔)溶于四氢呋喃(45毫升)中。随后，向上述溶液中加入四丁基氟化铵(794毫克，3.04毫摩尔)的四氢呋喃溶液(45毫升)。反应液在室温条件下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/9)得到黄色固体4-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丁腈(174毫克，收率58.2％)。
MS(ESI)M/Z：197[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(877毫克，4.34毫摩尔)和三丁基膦(694毫克，2.77毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(183毫克，0.58毫摩尔)和4-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丁腈(170毫克，0.87毫摩尔)的四氢呋喃溶液(6.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水洗涤(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品用高效液相制备，制备条件如下：色谱柱：XBridge Prep OBD C18 19mm*250mm，5um；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在25分钟内，乙腈从45％升到49％；检测波长：254nm/220nm。减压冻干得到类白色固体4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丁腈(37.1毫克，收率12.8％)。
MS(ESI)M/Z：496[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，6.96(s，1H)，6.55(s，1H)，5.24(s，2H)，4.23(s，3H)，3.84(s，3H)，3.11(t，J＝7.1Hz，2H)，2.57-2.46(m，5H)，2.25-2.14(m，2H).
实施例61：SAL02-356
1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙-1-酮
Figure GPA0000295867840000781
反应流程：
Figure GPA0000295867840000791
实施例61流程：
步骤A：将3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙酸(202毫克，1.00毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入杂氮环丁烷盐酸盐(279毫克，3.00毫摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(760毫克，2.00毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(744毫克，6.00毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/3)，收集产品，减压浓缩得到白色固体1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙-1-酮(114毫克，收率47.3％)。
MS(ESI)M/Z：241[M+H+]。
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(190毫克，0.75毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(229毫克，1.13毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(50毫克，0.16毫摩尔)和1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙-1-酮(57毫克，0.24毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到白色固体1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)丙-1-酮(17.7毫克，收率20.5％)。
MS(ESI)M/Z：540[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，6.93(s，1H)，6.46(s，1H)，5.22(s，2H)，4.23(s，3H)，4.16(t，J＝7.6Hz，2H)，4.05(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.32-2.20(m，2H)。
实施例62：SAL02-366
5-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure GPA0000295867840000801
反应流程
Figure GPA0000295867840000802
实施例62流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将2-溴-4-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-5-甲基-1，3-噻唑(500毫克，1.55毫摩尔)溶于丁醇(20.0毫升)中。随后，向上述溶液依次加入2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(321毫克，2.37毫摩尔)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(221毫克，0.46毫摩尔)，碳酸铯(1.50克，4.60毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(424毫克，0.46毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液加入水(50毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(40毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，收集产品，得5-(4-[[(叔丁基二甲硅烷)氧基]甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(200毫克，收率37.8％)。
MS(ESI)M/Z：341[M+H+]。
步骤B：在室温下，将5-(4-[[(叔丁基二甲硅烷)氧基]甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(350毫克，1.03毫摩尔)溶于四氢呋喃(22.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(2.0毫升，2.00毫摩尔，1.0摩尔/升)。反应液在室温条件下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液加入水(30毫升)淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，收集产品，得到白色固体(5-甲基-2-[2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1，3-噻唑-4-基)甲醇(190毫克，收率81.8％)。
MS(ESI)M/Z：227[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(711毫克，2.82毫摩尔)和三丁基膦(890毫克，4.41毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(186毫克，0.58毫摩尔)和(5-甲基-2-[2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1，3-噻唑-4-基)甲醇(160毫克，0.71毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(40毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(40毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝8/1)，收集产品，粗产品再经高压液相色谱制备，制备条件：色谱柱：XBridge PrepOBD C1819mm*250mm，5um；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在25分钟内，乙腈从45％升到49％；检测波长：254nm/220nm。减压冻干得类白色固体5-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(30毫克，收率9.7％)。
MS(ESI)M/Z：526[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.04(s，1H)，6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，5.06(s，2H)，4.66(s，1H)，4.50(s，1H)，4.20(s，3H)，3.82(s，3H)，3.76(s，2H)，3.48(d，J＝9.6Hz，1H)，3.17(d，J＝9.6Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.99-1.83(m，2H).
通过拆分SAL02-366，分离得到SAL02-378和SAL02-379。
实施例63：SAL02-359
4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)吗啉
Figure GPA0000295867840000811
反应流程：
Figure GPA0000295867840000821
实施例63流程：
步骤A：在50毫升的单口瓶中，加入溴代丙酮酸乙酯(11.0克，56.7毫摩尔)和硫脲(4.30克，56.7毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌30分钟。
TLC监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩，得到棕色固体2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(12.0克，粗品)，直接用于下一步反应，无需纯化。
步骤B：在室温下，将2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(12.0克，56.7毫摩尔)，溴化钠(23.1克，227毫摩尔)溶于硫酸水溶液(140毫升，9.0摩尔/升)。在冰水浴下，向上述溶液中加入亚硝酸钠(4.70克，68.0毫摩尔)的水溶液(95.0毫升).反应液在0摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(200毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。得到黄色固体2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(7.50克，粗品)，直接用于下一步反应，无需纯化。
MS(ESI)M/Z：236，238[M+H]+
步骤C：在室温下，将2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(7.50克，31.9毫摩尔)溶于甲醇(90.0毫升)和浓硫酸(0.6毫升)的混合溶液中。将反应液加热至60摄氏度并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶于水(100毫升)并用饱和碳酸氢钠溶液调节PH值至中性。混合液用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到白色固体2-溴噻唑-4-羧酸甲酯(4.50克，收率63.6％)。
MS(ESI)M/Z：222[M+H]+
步骤D：在室温下，将2-溴噻唑-4-羧酸甲酯(1.80克，8.15毫摩尔)溶于四氢呋喃(90.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入吗啉(1.40克，16.3毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度并搅拌18小时。
LCMS监测显示原料消失，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到黄色固体2-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯(1.10克，收率59.2％)。
MS(ESI)M/Z：229[M+H]+
步骤E：在室温和氮气保护下，将2-吗啉代噻唑-4-羧酸甲酯(600毫克，2.63毫摩尔)溶于乙腈(30.0毫升)中。随后，向上述溶液加入磷酸钾(6.70克，31.6毫摩尔)，二氯三(1，10-邻二氮杂菲)钌(II)水合物(88毫克，0.12毫摩尔)。反应液在荧光灯(13W)照射下搅拌24小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到黄色油状物2-吗啉代-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸甲酯(430毫克，收率55.2％)。
MS(ESI)M/Z：297[M+H]+
步骤F：在冰水浴下，将2-吗啉代-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸甲酯(430毫克，1.45毫摩尔)溶于四氢呋喃溶液(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入硼氢化钠(64毫克，2.90毫摩尔)和甲醇(93毫，2.90毫摩尔)。反应液在0摄氏度下搅拌30分钟后升至室温，在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入甲醇(10毫升)和水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到白色固体(2-吗啉代-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(230毫克，收率59.0％)。
MS(ESI)M/Z：269[M+H]+
步骤G：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(689毫克，2.74毫摩尔)和三丁基膦(863毫克，4.28毫摩尔)溶于四氢呋喃(12.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(182毫克，0.57毫摩尔)和(2-吗啉代-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(231毫克，0.86毫摩尔)的四氢呋喃溶液(12.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100毫升)淬灭，混合液用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经高效液相色谱制备，制备条件如下：XBridge Prep OBD C18 Column；19x 250um；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从40％升到55％，检测波长：254nm。减压冻干得淡白色固体4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)吗啉(51.2毫克，收率15.8％)。
MS(ESI)M/Z：568[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，5.14(s，2H)，4.28(s，3H)，3.87(s，3H)，3.84-3.70(m，2H)，3.55-3.50(m，3H).
实施例64：SAL02-372
2-二氟乙基(2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸
Figure GPA0000295867840000841
反应流程：
Figure GPA0000295867840000842
实施例64流程：
步骤A：将2，2-二氟乙基-1-醇(1.00克，12.20毫摩尔)和三乙胺(2.46克，24.39毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。在冰水浴中，向上述溶液加入4-硝基苯基氯甲酸酯(3.68克，18.3毫摩尔)的二氯甲烷溶液(5.0毫升)。将反应液升至室温并搅拌2小时。
TLC监测显示原料消失后，反应液在减压下浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，收集产品，得到无色油状物2，2-二氟乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(530毫克，收率17.6％)。
步骤B：在室温下，将2，2-二氟乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(500毫克，2.02毫摩尔)和三乙胺(409克，4.05毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。将反应液冷却至0摄氏度，向上述溶液中加入2-(甲基氨基)乙烷-1-醇(167毫克，2.23毫摩尔)的二氯甲烷溶液(5.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
TLC监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，收集产品，得到无色油状物2，2-二氟乙基(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸酯(312毫克，收率84.3％)。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(661毫克，2.62毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(828毫克，4.10毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(86.6毫克，0.27毫摩尔)和2，2-二氟乙基(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸酯(100毫克，0.55毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5.0毫升)。反应液在室温下搅拌1.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯和石油醚混合溶液打浆(82毫升，乙酸乙酯/石油醚＝1/40)，过滤，收集滤饼。滤饼用水(80毫升)洗涤，过滤，收集滤饼。粗产品经高压液相色谱纯化，制备条件如下：SunFire Prep C18 OBD Column，19×150mm 5um 10nm流动相：水(含有0.1％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在14分钟内，乙腈从40％升到40％，检测波长：254nm。减压冻干得白色固体2-二氟乙基(2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸(13.8毫克，收率10.5％)。
MS(ESI)M/Z：483[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.81(s，1H)，6.97(s，1H)，6.27(s，1H)，6.17-5.79(m，1H)，4.63-4.17(m，7H)，3.85(s，3H)，3.85-3.79(m，2H)，3.18(s，3H)，1.28(s，1H).
实施例65：SAL02-374
2，2-二氟乙基2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-氧基)氨基甲酸乙酯
Figure GPA0000295867840000851
反应流程：
Figure GPA0000295867840000852
实施例65流程：
步骤A：在冰水浴下，将2，2-二氟乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(500毫克，2.02毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入三乙胺(409毫克，4.04毫摩尔)和乙醇胺(124毫克，2.02毫摩尔)的二氯甲烷(10.0毫升)溶液。将反应液缓慢升至室温并搅拌2小时。
TLC监测显示原料消失后，将反应液在减压下直接浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，收集产品，得到无色油状物2，2-二氟乙基2-羟乙基氨基甲酸酯(290毫克，收率85.0％)。
步骤B：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(764毫克，3.03毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基磷(957毫克，4.73毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(100毫克，0.32毫摩尔)和2，2-二氟乙基2-羟乙基氨基甲酸酯(107毫克，0.64毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10.0毫升)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经高压液相色谱纯化，制备条件：Column，XSelect CSH Prep C18 OBD Column，，5um，19*150mm，流动相：水(含有0.1％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从40％升到44％，检测波长：254nm。减压冻干得2，2-二氟乙基2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-氧基)氨基甲酸乙酯(8.1毫克，收率5.5％)。
MS(ESI)M/Z：469[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.18(s，1H)，6.33(s，1H)，6.13-5.80(m，1H)，4.37-4.24(m，7H)，3.87(s，3H)，3.79-3.69(m，2H)，3.18(s，3H)。
实施例66：SAL02-383
4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-3-酮
Figure GPA0000295867840000861
反应流程：
Figure GPA0000295867840000862
实施例66流程：
步骤A：在室温和氮气保护下，将2-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(1.80克，5.61毫摩尔)，吗啉-3-酮(900毫克，8.91毫摩尔)，无水碳酸铯(2.30克，7.06毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(260毫克，0.28毫摩尔)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(324毫克，0.56毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(20.0毫升)中。将反应液加热至120摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液在减压下直接浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得到黄色油状物4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-3-酮(1.44克，收率75.1％)。
MS(ESI)M/Z：343[M+H+]。
步骤B：在室温下，将4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-3-酮(1.20克，3.51毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0毫升，1.0摩尔/升)。反应液在室温下搅拌30分钟。
TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/3)，收集产品，得到白色固体4-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-3-酮(610毫克，收率76.2％)
MS(ESI)M/Z：229[M+H+]。
步骤C：在室温和氮气保护下，将偶氮二甲酰二哌啶(756毫克，3.00毫摩尔)溶于四氢呋喃(8.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入三丁基膦(916毫克，4.50毫摩尔)的四氢呋喃溶液(4.0毫升)。反应液在室温下搅拌30分钟后，再向其中加入6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(200毫克，0.63毫摩尔)和4-(4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-3-酮(215毫克，0.95毫摩尔)的四氢呋喃溶液(8.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100)，收集产品，得到的粗产品再经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.1％的甲酸)和乙腈；流速：20毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从30％升到50％；检测波长：254nm。收集产品馏分，减压浓缩，低温冻干得到白色固体4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-3-酮(41.0毫克，收率12.3％)。
MS(ESI)M/Z：528[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.80(s，1H)，6.92(s，1H)，6.46(s，1H)，5.19(s，2H)，4.44(s，2H)，4.28-4.19(m，5H)，4.12-4.05(m，2H)，3.84(s，3H)，2.48(s，3H)。
实施例67：SAL02-266
6-(2，4-二甲氧基吡咯[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure GPA0000295867840000871
反应流程
Figure GPA0000295867840000881
实施例67流程：
步骤A：将3，5-二氯哒嗪(30.0克，201毫摩尔)溶于甲醇(500毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化钾(13.5克，242毫摩尔)。反应液在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(200毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(500毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到白色固体5-氯-3-甲氧基哒嗪(23.0克，收率79.0％)。
MS(ESI)M/Z：145[M+H+]。
步骤B：在室温下，将苄醇(18.9克，175毫摩尔)溶于四氢呋喃(40.0毫升)中。随后，向上述溶液中缓慢加入氢化钠(7.00克，175毫摩尔)，并搅拌30分钟。在冰水浴下，向上述溶液中加入5-氯-3-甲氧基哒(23.0克，159毫摩尔)的四氢呋喃溶液(120.0毫升)。反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到淡黄色固体3-(苄氧基)-5-甲氧基哒嗪(18.4克，收率53.5％)。
MS(ESI)M/Z：217[M+H+]。
步骤C：将2-溴乙酸乙酯(15.6克，93.6毫摩尔)和3-(苄氧基)-5-甲氧基哒嗪(18.4克，85.1毫摩尔)溶于乙腈(300.0毫升)中。将反应液加热至65摄氏度搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。反应液在减压下浓缩。得到淡黄色固体3-(苄氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基哒嗪-1-鎓(34.0克，粗品)，直接用于下一步反应，无需纯化。
MS(ESI)M/Z：303[M+H+]。
步骤D：在室温和氧气气氛下，将3-(苄氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基哒嗪-1-鎓(34.0克，粗品)溶于甲苯(300毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入丁炔二酸二甲酯(13.6克，95.8毫摩尔)，二氧化锰(14.5克，167毫摩尔)和三乙胺(9.60克，95.1毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，所得滤液在真空下浓缩。残余物用乙酸乙酯(300毫升)溶解。有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得到红色油状物7-乙基5，6-二甲基2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-5，6，7-三羧酸(10.7克，两步收率28.3％)。
MS(ESI)M/Z：443[M+H+]。
步骤E：将7-乙基5，6-二甲基2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-5，6，7-三羧酸(10.7克，24.2毫摩尔)溶于四氢呋喃(200.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化钾(4.28克，61.2毫摩尔)的水溶液(200.0毫升)。将反应液加热至65摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却到室温。向反应液中加入稀盐酸(2.0摩尔/升)调节体系的PH值到4左右。混合液在减压下浓缩，有灰色固体析出，过滤，收集滤饼，滤饼在真空下干燥得到2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-5，6，7-三羧酸(9.20克，粗品)，直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
MS(ESI)M/Z：387[M+H+]。
步骤F：在500毫升的封管中，将2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-5，6，7-三羧酸(9.20克，23.8毫摩尔)溶于二苯醚(180毫升)中。将反应液加热至200摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。反应液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，收集产品，得到白色固体2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸(6.30克，收率88.8％)
MS(ESI)M/Z：299[M+H+]。
步骤G：将2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸(6.30克，21.1毫摩尔)，N，O-二甲基羟胺(3.87克，63.4毫摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(8.84克，23.3毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(8.18克，63.4毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中。在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(600毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，收集产品，得到淡黄色油状物2-(苄氧基)-N，4-二甲氧基-N-甲基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酰胺(4.55克，收率63.1％)。
MS(ESI)M/Z：342[M+H+]。
步骤H：在室温和氮气保护下，将2-(苄氧基)-N，4-二甲氧基-N-甲基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酰胺(1.25克，3.67毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中。向上述溶液中缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.47毫升，10.4毫摩尔，3.0摩尔/升)。在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，收集产品，得到黄绿色油状物1-(2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮(1.00克，收率91.7％)。
MS(ESI)M/Z：297[M+H+]。
步骤I：在冰水浴下，将1-(2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮(1.00克，3.38毫摩尔)溶于二氯甲烷(15.0毫升)中。随后，向反应液中依次加入N，N-二异丙基乙基胺(1.53克，13.3毫摩尔)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.22克，10.0毫摩尔)。反应液在室温下搅拌30分钟。
TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液(15毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后在减压下浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(10毫升)中。在0摄氏度下，向上述溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(434毫克，3.38毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5.0毫升)。反应液在0摄氏度下搅拌1小时。
TLC监测显示原料消失后，反应液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得到白色固体1-(2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-溴乙烷-1-酮(762毫克，收率60.3％)。
MS(ESI)M/Z：375[M+H+]。
步骤J：在高压反应釜中，将1-(2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-溴乙烷-1-酮(750毫克，2.01毫摩尔)和2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(689毫克，3.78毫摩尔)加入异丙醇(10.0毫升)和乙腈(15.0毫升)的混合溶液中。将反应液加热至105摄氏度并搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应液加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，先用饱和食盐水(5毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚＝3/1/3)，收集产品，得到淡黄色固体6-(2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(420毫克，收率45.8％)。
MS(ESI)M/Z：456，458[M+H+]。
步骤K：在室温下，将6-(2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(420毫克，0.92毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)和甲醇(1.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入叔丁醇钾(103毫克，0.92毫摩尔)。反应液在室温下搅拌18小时。
TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入水(2毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚＝1/1/1)，收集产品，得到淡黄色固体6-(2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(220毫克，收率58.6％)。
MS(ESI)M/Z：408[M+H+]。
步骤L：在室温和氮气保护下，将6-(2-(苄氧基)-4-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(220毫克，0.54毫摩尔)溶于二氯甲烷(80毫升)中。将反应液冷却至-70摄氏度后，向上述溶液中加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.40毫升，1.40毫摩尔，1.0摩尔/升)。反应液在-78摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入甲醇(6毫升)淬灭。将混合液倒入甲醇(50毫升)中并搅拌30分钟，混合液在减压下浓缩。残余物加入水(20毫升)中并搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，滤饼在真空下干燥得白色固体4-甲氧基-6-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-醇(120毫克，粗品)。
MS(ESI)M/Z：318[M+H+]。
步骤M：在冰水浴下，将4-甲氧基-6-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-醇(50毫克，0.16毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)。随后，向上述溶液中加入无水碳酸钾(65毫克，0.47毫摩尔)和碘甲烷(22毫克，0.16毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经高压液相色谱纯化。纯化条件如下：色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从50％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，低温冻干得白色固体6-(2，4-二甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(8.5毫克，收率16.3％)。
MS(ESI)M/Z：318[M+H+]
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δδ7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，6.74(s，1H)，5.80(s，1H)，4.24(s，3H)，4.00(s，3H)，3.94(s，3H)。
生物活性测试：
实施例68：
体外筛选实验-FLIPR方法检测化合物抑制PAR4活性测试
1、准备试剂：
实验材料
1)PAR4的激动剂及抑制剂
PAR4的选择性激动剂TFLLR-NH2、2-Furoyl-LIGRLO-NH2和AYPGKF-NH2由SangonBiotech合成并购买或从Sigma-Aldrich直接购买。在FLIPR钙离子外流试验中它们对PAR4的EC50分别为2.0μM、0.2μM和1.3μM。SAL02-001-00和SAL02-002-00为高活性的PAR4选择性抑制剂，在FLIPR钙离子外流试验中其对PAR4的IC50值为5-10nM。
2)PAR4表达细胞系
利用常规转染的方法将包含人源PAR4 cDNA的哺乳动物细胞表达载体分别导入Flp-In-TREx-293细胞，经相应的抗生素筛选获得稳定高表达的Flp-In-TREx-293-PAR4细胞系并利用PAR4FLIPR钙离子外流实验进行功能验证。据文献报道HEK293细胞本身内源性高表达PAR4，因此Flp-In-TREx-293-PAR4细胞系可以用来进行PAR4小分子抑制剂的筛选实验。
实施例69
利用FLIPR钙离子外流实验检测化合物对人源PAR4的抑制活性
Flp-In-TREx-293-PAR4细胞培养于DEME高糖(Gibco)、10％胎牛血清、2mMGlutaMAX、1％青霉素-链霉素、15μg/ml blasticidin和200μg/ml潮霉素的培养基中，置于37℃、5％C02细胞培养箱中培养。细胞接种至经poly-d-lysine处理过的384孔细胞培养板(Corning，3845)中，接种密度为8，000个细胞/孔/25μl细胞接种基质(DMEM高糖、10％胎牛血清、2mM GlutaMAX)于细胞培养箱培养过夜。加入25μl等体积的2X(400ng/ml)四环素诱导基质继续培养24h。实验当天，将培养板中的诱导基质更换为实验缓冲液(HBSS+20mMHEPES)，随后加入20μl等体积的2X Calcium 6dye，于37℃孵育2小时后置于室温待用。利用实验缓冲液将待测化合物和PAR4激动剂稀释至6X浓度，加入10μl 6X待测化合物至384孔细胞培养板，于室温孵育30分钟后，利用FLIPR Tetra将10μl 6X PAR4激动剂加入384孔细胞培养板，进行数据的测定和分析。整个反应体系为60μl，PAR4激动剂的终浓度为1.3μM(EC50)，DMSO的终浓度为0.3％。
实验结果如下：
Figure GPA0000295867840000911
Figure GPA0000295867840000921
Figure GPA0000295867840000931
注：A：0.1-20nM；B：20-100nM
结果显示：本发明所述化合物具有高活性。
实施例70
血浆蛋白结合率试验
实验采用平衡透析法，在平衡透析装置的两侧腔室中分别加入缓冲溶液和含有待测化合物的血浆，透析6小时，计算血浆蛋白结合率。
1.试验材料
人和SD大鼠血浆购自BioreclamationIVT；食蟹猴血浆由康龙化成(北京)新药技术股份有限公司自制。平衡透析装置和透析膜购自HTDialysis。
2.试验步骤
采用平衡透析法，在96孔平衡透析装置的两侧腔室中分别加入120μL磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)和含有1μM待测化合物的血浆，在37℃、5％CO2、100rpm的条件下，透析6小时。从平衡透析装置的两侧腔室中各取50μL样品至96孔板中。向取出的缓冲溶液样品中加入50μL空白血浆，向取出的血浆样品中加入50μL磷酸盐缓冲溶液，混合均匀后加入300μL含有内标的乙腈沉淀蛋白，样品涡旋离心后。取上清液进行LC-MS/MS分析。测定血浆中游离化合物的含量并计算血浆蛋白结合率。
体外相关结果统计如下：
Figure GPA0000295867840000932
结果显示：本发明所述化合物比参考化合物BMS-986120的蛋白结合率明显降低。
实施例71
本发明部分化合物的药代动力学测试
1、以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠静脉注射和灌胃给予SAL02-104化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
SAL02-104
2.2试验动物
健康大鼠8只，雌雄各半。2.3药物配制
称取适量药物，加入5％DMSO和5％吐温80使溶解，后加生理盐水至终体积，配成溶液。
2.4给药
大鼠8只，雌雄各半，分成相同两组；禁食一夜后一组静脉注射、一组灌胃给药。
3、操作
静脉注射组及灌胃给药组于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0h采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。用LC/MS/MS法测定不同化合物静脉注射及灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明部分化合物及参考化合物BMS-986120药代动力学参数如下：
Figure GPA0000295867840000941
结果显示：本发明所述化合物在血浆最高浓度，口服和静脉给药产生的暴露量方面性质明显优于参考化合物BMS-986120。
实施例72
溶解性实验测试：
1.摘要：以化合物在磷酸盐缓冲溶液pH＝7.4的溶解度考察专利化合物溶解性是否有显著改善。
2.实验方法：
1)配制pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液
2)对照品溶液的配制：各化合物精密称定，置于5mL具塞玻璃试管中，用少量DMSO溶解，并用pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液稀释到0.5mg/mL，作为各化合物的自身对照品溶液。
3)化合物的溶解度的测定：各化合物精密称定，置于5mL具塞玻璃试管中，加入pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液1mL，超声至药物不再溶解(若完全溶解，继续称定加入化合物)，放入恒温振荡器中温度保持在37±1℃，振摇24h，将饱和溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，并取0.1mL用pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液稀释到1mL，即为待测化合物的溶解度溶液。
4)取自身对照品溶液及该待测化合物的溶解度溶液进入液相色谱，以外表峰面积法计算化合物在pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液的溶解度，相关测定结果见下表。
实验结果：
Figure GPA0000295867840000942
结果显示：本发明所述化合物比参比化合物BMS-986120的溶解性有明显改善。

Claims (14)

1.作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003730032380000011
其中，R0选自C1-4的烷氧基，C1-4的烷硫基；
X为N，Y为CH；
R1选自氢，卤素、C1-4的烷氧基；
R2选自C1-4的烷氧基、C2-4的烯氧基、C5-8芳环-C1-4的烷氧基、C5-8芳杂环-C1-4的烷氧基、-O-(CH2)n-NR8R9-CO-O-C1-4烷基、甲氧基取代的C1-4烷氧基、C5-12脂杂环-W-C1-4烷氧基其中W为键、(CH2)n-O、(CH2)n-噻唑，其中烷氧基、C5-12脂杂环、C5-8芳环、C5-8芳杂环、噻唑可进一步被卤素、C1-4烷基、羟基取代，其中R8R9分别独立的选自氢，C1-4烷基，n＝0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述C1-4的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述C1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；C2-4的烯氧基选自乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基。
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述C1-4的烷硫基选自甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中C5-12脂杂环选自
Figure FDA0003730032380000012
Figure FDA0003730032380000013
C5-8芳环选自苯环；C5-8芳杂环选自
Figure FDA0003730032380000014
7.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物通式结构为下式(II)，
Figure FDA0003730032380000015
其中，R0，R1、R2，X，Y如权利要求1定义。
8.作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物通式结构为下式(III)，
Figure FDA0003730032380000016
其中，R0选自C1-4的烷氧基，C1-4的烷硫基；
X为N，Y为CH；
R1选自氢，卤素、C1-4的烷氧基；
Z选自氧原子、亚甲基、噻唑环；
m等于1，2，3或4；
n等于0，1，2或3；
P选自CH、N；
Q选自氧原子；
R3选自氢，卤素。
9.作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003730032380000021
其中，
X为N，Y为CH；
R0选自甲氧基；
R1选自氯、甲氧基；
R2选自甲氧基、丁氧基、甲氧乙氧基、
Figure FDA0003730032380000022
Figure FDA0003730032380000023
Figure FDA0003730032380000031
Figure FDA0003730032380000032
其中
Figure FDA0003730032380000033
为连接键。
10.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自无机酸或有机酸成盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
11.作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
Figure FDA0003730032380000041
Figure FDA0003730032380000051
Figure FDA0003730032380000061
Figure FDA0003730032380000071
12.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
13.如权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血栓相关疾病的药物用途。
14.根据权利要求13的用途，其特征在于，所述血栓相关疾病选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4265898A (en) * 1978-05-31 1981-05-05 Bayer Aktiengesellschaft Imidazo[2,1-b]-[1,3,4]-thiadiazole compounds, composition and their medicinal use
CN104540835A (zh) * 2012-04-26 2015-04-22 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4265898A (en) * 1978-05-31 1981-05-05 Bayer Aktiengesellschaft Imidazo[2,1-b]-[1,3,4]-thiadiazole compounds, composition and their medicinal use
CN104540835A (zh) * 2012-04-26 2015-04-22 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
CN104583218A (zh) * 2012-04-26 2015-04-29 百时美施贵宝公司 作为蛋白酶活化受体4(par4)抑制剂用于治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪的衍生物
CN104640869A (zh) * 2012-04-26 2015-05-20 百时美施贵宝公司 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑和咪唑并哒嗪衍生物

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