CN112074523B - 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病仍是目前死亡的主要原因之一，尽管有可利用的抗凝血剂如华法林，肝素，和抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷，替格瑞洛，利伐沙班等等。
血小板的主要生理功能是参与血栓与止血，任何凝血过程都涉及血小板的活化，这是一个复杂的信号级连过程，凝血酶在其中占有核心地位。凝血酶活化血小板主要通过一族G蛋白偶连的蛋白酶活化受体PARs(protease-activated receptors)介导。人类血小板表面表达PAR1与PAR4两种受体，凝血酶能连接并切割PAR1或PAR4，暴露新的N-末端，后者作为一个固定配基与受体进行分子内结合，从而激发跨膜信号传导，引起血小板聚集、释放以及膜糖蛋白的一系列改变。
PAR1抑制剂已得到广泛研究，包括vorapaxar(沃拉帕沙)和atopaxar(阿托帕沙)的数种化合物已进入后期临床试验。近来，在ACS患者的示踪III期试验中，vorapaxar没有显著减少心血管事件，而是显著增加严重出血的风险(Tricoci，P.等人，N.Eng.J.CH3d.，366(1)：20-33(2012)。因此，仍然需要发现新的具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药。
另外，有一些PAR4抑制剂专利申请公开，如CN104640869A和CN104583218A分别公开了下式I和II的一系列作为蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的用途。
所述化合物的研究还处于前期研究阶段，据专利申请公开资料显示，其五元母核中应当含有氧原子才有相应的PAR4活性。
发明内容
为了寻找具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药，并且本发明提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物，本发明的化合物结构母核不同于已公开的PAR4抑制剂。
本发明首先提供了一系列化合物，作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的母核如下：所述化合物的母核如下式(I)所示：
其中，X选自羰基、硫羰基、亚砜基和砜基；
W、Y和Z分别独立选自CH，N；
n＝1，2，3，4；
R1选自氢，卤素，C1-4的烷氧基，C1-4的烷硫基；
R2选自取代或非取代的C1-4的烷氧基，所述取代基选自卤素；
R3选自羟基，C1-4的烷氧基，取代或者非取代C6-12的芳基、C6-10杂芳基、C3-6杂环烷基、噻唑、噁唑、咪唑，所述取代基选自卤素；以及-NR4R5，其中，R4、R5选自氢、羟基，取代或者非取代的C1-6的烷基、C1-4的烷氧基、C3-12的环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、C6-12的芳基、C6-10杂芳基、C3-6的杂环烷基、C3-6的环烷基、C1-4的氨基，所述C6-12的芳基、C6-10杂芳基可进一步C1-6的烷基、羟基所取代。
作为本发明的一种优选方案，所述C1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
作为本发明的一种优选方案，所述C1-4的烷硫基选自甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。
作为本发明的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
作为本发明的一种优选方案，所述C6-12的芳基选自
C6-10杂芳基选自
C3-6杂环烷基选自
所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基环丙烷基、正戊基、异戊基、叔丁基甲基、正己基、异己基、甲基环丁烷基、甲基环戊烷基；所述C3-12的环烷基选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、三环[3.3.1.13.7]癸烷、双环[1.1.1]戊烷。
作为本发明的一种优选方案，C1-4的氨基选自甲氨基、乙氨基、二甲氨基、丙氨基、异丙胺基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基和叔丁氨基。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物的母核如下式(II)所示，
其中，R1、R2、R4、R5、W、Y、Z、n如上定义。
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐选自无机酸或有机酸成盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明优选自以下化合物：
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括前述的化合物或其药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种药物用途，所述用途是指前述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于制备治疗血栓相关疾病的药物用途。
优选的，所述血栓相关疾病选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams & Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
通式制备路线
通式合成步骤A：
将(A)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入(B)和碳酸钾。在室温下搅拌4小时。LCMS监测显示原料消失后，过滤除去不溶物。滤液用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从50％升到60％；检测波长：254nm。减压冻干，得目标固体(C)。
通式合成步骤B：
将(D)溶于乙腈(1.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐。在室温下搅拌15分钟后，向反应液中依次加入(E)和三乙胺。在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)。得目标固体(F)。
实施例1：合成((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酸乙酯
步骤A：合成((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酸乙酯
详见通式合成步骤A。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(20毫克，0.060毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(8.0毫升)，2-溴乙酸甲酯(18毫克，0.120毫摩尔)和碳酸钾(16毫克，0.120毫摩尔)。得灰色固体((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(8.4毫克，36.0％)。MS(ESI)M/Z：390[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.01(s，1H)，7.82(s，1H)，7.02(s，1H)，6.16(s，1H)，4.78(s，2H)，4.24(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例2：合成(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸
步骤A：合成(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸
将(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸甲酯，SAL-162(20毫克，0.05毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)与水(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入氢氧化锂(10.8毫克，0.45毫摩尔)。在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入稀盐酸(1.0摩尔/升)调节PH值约为2，有白色固体析出。过滤，收集滤饼，滤饼烘干得到7.5毫克白色固体(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(收率：40％)。MS(ESI)M/Z：376[M+H+]。1HNMR(300MHz，D2O，ppm)：δ7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，6.36(s，1H)，5.97(s，1H)，4.35(s，2H)，3.97(s，3H)，3.68(s，3H)。
实施例3：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺
详见通式合成步骤A。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(20毫克，0.063毫摩尔)，2-溴-N-甲基乙酰胺(12毫克，0.076毫摩尔)，无水碳酸钾(83毫克，0.601毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)。得到3.0毫克白色固体2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺(收率：12.3％)。MS(ESI)M/Z：389[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，7.03(s，1H)，6.62(s，1H)，6.27(s，1H)，4.63(s，2H)，4.24(s，3H)，3.85(s，3H)，2.98(s，3H)。
实施例4：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤A。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(32毫克，0.10毫摩尔)，2-bromoacetamide(28毫克，0.20毫摩尔)，无水碳酸钾(41毫克，0.30毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)。得到2.9毫克白色固体2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(收率：7.7％)。MS(ESI)M/Z：375[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.00(s，1H)，6.56(s，1H)，6.29(s，1H)，5.64(s，1H)，4.64(s，2H)，4.24(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例5：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
详见通式合成步骤A。(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(25毫克，0.08毫摩尔)，2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(27毫克，0.16毫摩尔)，无水碳酸钾(22毫克，0.16毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)。得到3.1毫克白色固体2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(收率：9.6％)。MS(ESI)M/Z：403[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.05(s，1H)，7.82(s，1H)，7.03(s，1H)，6.37(s，1H)，4.85(s，2H)，4.25(s，3H)，3.84(s，3H)，3.15(s，3H)，3.02(s，3H)。
实施例6：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-1-苯乙酮
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-1-苯乙酮
详见通式合成步骤A。(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(25毫克，0.08毫摩尔)，2-溴-1-苯基乙酮(32毫克，0.16毫摩尔)，无水碳酸钾(22毫克，0.16毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)。得到2.3毫克白色固体2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-1-苯乙酮(收率：6.6％)。MS(ESI)M/Z：436[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.06-8.03(m，3H)，7.81(s，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.05(s，1H)，6.20(s，1H)，5.40(s，2H)，4.24(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例7：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-1-吗啉代
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-1-吗啉代
详见通式合成步骤A。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(32毫克，0.100毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)，2-溴-1-吗啉代乙酮(42毫克，0.200毫摩尔)，碳酸钾(28毫克，0.200毫摩尔)。得白色固体2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-1-吗啉代(9.0毫克，20.2％)。MS(ESI)M/Z：445[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.00(s，1H)，7.82(s，1H)，6.92(s，1H)，6.37(s，1H)，4.85(s，2H)，4.23(s，3H)，3.87(s，3H)，3.68(br，8H).
实施例8：合成N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)，乙腈(1.0毫升)，1-丙基磷酸酐(76毫克，0.12毫摩尔，50％wt)，N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(14毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(0.075毫升)；得到15.6克棕色固体合成N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(收率：43.8％)。MS(ESI)M/Z：446[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.01(s，1H)，7.79(s，1H)，7.15(s，1H)，6.24(s，1H)，4.65(s，2H)，4.20(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80-3.76(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，2.61(s，6H)。
实施例9：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺
步骤A：合成2-溴-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺
在冰水浴下，将2-吗啉代乙胺(65毫克，0.50毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入溴乙酰氯(78毫克，0.50毫摩尔)。在常温下搅拌3小时。
将反应液减压浓缩。所得残余物加入乙酸乙酯(5.0毫升)打浆。过滤，收集滤饼，烘干得到123毫克白色固体2-溴-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺(收率：98.0％)。MS(ESI)M/Z：251，253[M+H+]。
步骤B：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺
详见通式合成步骤A。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(20毫克，0.063毫摩尔)，2-溴-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺(40毫克，0.160毫摩尔)，无水碳酸钾(40毫克，0.290毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)。得到1.1毫克白色固体2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺(收率：3.58％)。MS(ESI)M/Z：488[M+H+]。1H NMR(300MHz，CD3CN，ppm)：δ8.08(s，1H)，7.87(s，1H)，7.13(s，1H)，6.40(s，1H)，4.66(s，2H)，4.21(s，3H)，3.85(s，3H)，3.76-3.66(br，4H)，3.52-3.45(br，2H)，2.76-2.54(br，6H)。
实施例10：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮
步骤A：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮
详见通式合成步骤A。6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(20毫克，0.063毫摩尔)，2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮(25毫克，0.126毫摩尔)，无水碳酸钾(61毫克，0.441毫摩尔)，乙腈(2.0毫升)。得到2.2毫克白色固体2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮(收率：8.01％)。MS(ESI)M/Z：437[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.89(d，J＝6.0Hz，2H)8.00(s，1H)，7.85-7.79(m，3H)，6.97(s，1H)，6.19(s，1H)，5.34(s，2H)，4.23(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例11：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮
步骤A：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮
详见通式合成步骤A。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(50毫克，0.16毫摩尔)，2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮(64毫克，0.32毫摩尔)，无水碳酸钾(44毫克，0.32毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)。得到10.0毫克灰色固体2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮(收率：14.3％)。MS(ESI)M/Z437[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.71(d，J＝3.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.91(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.08(s，1H)，6.20(s，1H)，5.78(s，2H)，4.22(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例12：合成1-(2-氟苯基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酮
步骤A：合成1-(2-氟苯基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酮
详见通式合成步骤A。6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(40毫克，0.13毫摩尔)，2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(52毫克，0.24毫摩尔)，无水碳酸钾(29毫克，0.24毫摩尔)，N，N-二甲基甲酰胺(6.0毫升)。得到1-(2-氟苯基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酮(14.0毫克，25.7％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：454[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.03(s，2H)，7.83(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.36-7.21(m，2H)，7.04(s，1H)，6.15(s，1H)，5.36(d，J＝3.3Hz，2H)，4.24(s，3H)，3.83(s，3H)。
实施例13：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)乙酰胺
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)乙酰胺
详见通式合成步骤B，步骤A。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.13毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(127毫克，0.20毫摩尔，50％wt)，氧杂环丁烷-3-基甲胺(23毫克，0.26毫摩尔)，三乙胺(0.125毫升)。得到2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)乙酰胺(24.8毫克，43.0％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：445[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.79(s，1H)，7.10(s，1H)，6.80(br，1H)，6.26(s，1H)，4.81(t，J＝6.6Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.46(t，J＝6.9Hz，2H)，4.25(s，3H)，3.83(s，3H)，3.70(s，2H)，3.30(s，1H)。
实施例14：合成N-(2-环丙基乙基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-(2-环丙基乙基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(70毫克，0.11毫摩尔，50％wt)，2-环丙基乙胺(54.4毫克，0.64毫摩尔)，三乙胺(0.3毫升)。得到N-(2-环丙基乙基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(18.8毫克，38.7％)。MS(ESI)M/Z：443[M+H+]。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.03(s，1H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.25(s，3H)，3.84(s，3H)，3.39(t，J＝7.2Hz，2H)，1.45(q，J＝7.2Hz，2H)，0.76-0.64(m，2H)，0.46-0.40(m，2H)，0.08-0.03(m，2H)。
实施例15：合成N-(环丙基甲基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
步骤A：合成2-((2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酸
将2-((2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酸甲酯(300毫克，1.08毫摩尔)溶于四氢呋喃(12毫升)与水(12毫升)的混合溶液。随后，向上述溶液中加入氢氧化锂(160毫克，6.67毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入稀盐酸(1.0摩尔/升)淬灭反应并调节体系的PH值约为4。混合液用乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到2-((2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酸(260毫克)为白色固体，直接用于下步反应，无需纯化。MS(ESI)M/Z：265[M+H+]。
步骤B：合成2-((2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺
将2-((2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酸(260毫克，0.985毫摩尔)，环丙基甲胺(300毫克，4.23毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(12.0毫升)。随后，向上述溶液中依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.34克，3.53毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(350毫克，2.71毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入水(160毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(80毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/3)，得到2-((2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺(240毫克，76.9％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：318[M+H+]。
步骤C：合成2-((2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺
将2-((2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺(240毫克，0.757毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。在0摄氏度下，向上述溶液中依次加入N，N-二异丙基乙基胺(390毫克，3.02毫摩尔)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(500毫克，2.25毫摩尔)。将反应液升至室温，并搅拌30分钟。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相在减压下浓缩。将所得残余物溶于四氢呋喃(6.0毫升)中。在0摄氏度下，向上述溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(593毫克，3.33毫摩尔)的四氢呋喃溶液(4.0毫升)。在0摄氏度下搅拌1小时。
向反应液中加入水(10毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到2-((2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺(150毫克，50.2％)为淡黄色固体。MS(ESI)M/Z：396，398[M+H+]。
步骤D：合成2-((2-(2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺
将2-((2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺(120毫克，0.303毫摩尔)和2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(311毫克，1.73毫摩尔)加入异丙醇(6.0毫升)中。反应液在微波反应器中加热至120摄氏度并搅拌30分钟。
将反应液冷却到室温，并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，得到2-((2-(2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺(60毫克，41.5％)为淡黄色固体。MS(ESI)M/Z：477，479[M+H+]。
步骤E：合成N-(环丙基甲基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
将2-((2-(2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺(45毫克，0.094毫摩尔)溶于二氯甲烷(1.0毫升)与甲醇(0.2毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入叔丁醇钾(12毫克，0.104毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1.5小时。
向反应液中加入水(1毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，得到N-(环丙基甲基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(10.0毫克，24.9％)为淡黄色固体产品。MS(ESI)M/Z：429[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.01(s，1H)，6.66(br，1H)，6.27(s，1H)，4.61(s，2H)，4.22(s，3H)，3.83(s，3H)，3.25(t，J＝6.3Hz，2H)，1.04-0.99(m，1H)，0.55(d，J＝7.8Hz，2H)，0.26(d，J＝4.5Hz，2H)。
实施例16：合成N-异丙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-异丙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(20毫克，0.05毫摩尔)，乙腈(2.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(48毫克，0.075毫摩尔，50％wt)，异丙胺(5.9毫克，0.1毫摩尔)，三乙胺(0.05毫升)。得到N-异丙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(9.4毫克，45.2％)为粉红色固体。MS(ESI)M/Z：417[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.05(s，1H)，7.82(s，1H)，7.04(s，1H)，6.34(s，1H)，6.29(s，1H)，4.59(s，2H)，4.25(s，4H)，3.85(s，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例17：合成N-环丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-环丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(55毫克，0.15毫摩尔)，乙腈(15毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(140毫克，0.22毫摩尔，50％wt)，环丁胺(21毫克，0.30毫摩尔)，三乙胺(0.15毫升)。得到N-环丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(15.3毫克，23.8％)为淡白色固体。MS(ESI)M/Z：429[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.03(s，1H)，7.80(s，1H)，7.04(br，1H)，6.63(s，1H)，6.25(s，1H)，4.55(m，3H)，4.23(s，3H)，3.83(s，3H)，2.46-2.41(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)。
实施例18：合成N-苄基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-苄基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(83毫克，0.13毫摩尔，50％wt)，乙腈(10.0毫升)，三乙胺(0.125毫升)，苄胺(28.5毫克，0.27毫摩尔)。得到N-苄基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(15.9毫克，26.3％)。MS(ESI)M/Z：465[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.33-7.28(m，5H)，6.91(m，2H)，6.27(s，1H)，4.67(s，2H)，4.59(s，2H)，4.21(s，3H)，3.83(s，3H)。
实施例19：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(165毫克，0.26毫摩尔，50％wt)，乙腈(10.0毫升)，三乙胺(0.13毫升)，2，2，2-三氟乙胺(36毫克，0.36毫摩尔)。得到2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(16.9毫克，28.5％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：457[M+H+]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.84(t，J＝6.3Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.06(s，1H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.21(s，3H)，4.07-3.94(m，2H)，3.80(s，3H)。F NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：-70.42。
实施例20：合成N-异丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-异丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(51毫克，0.08毫摩尔，50％wt)，乙腈(8.0毫升)，三乙胺(0.075毫升)，异丁胺(11.7毫克，0.16毫摩尔)。得到N-异丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(10.8毫克，31.4％)。MS(ESI)M/Z：431[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.00(s，1H)，6.60(s，1H)，6.26(d，J＝1.8Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.22(s，3H)，3.83(s，3H)，3.23-3.18(m，2H)，1.92-1.79(m，1H)，0.94(m，J＝6.6Hz，6H)。
实施例21：合成N-乙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-乙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(83毫克，0.13毫摩尔，50％wt)，乙胺(11.7毫克，0.26毫摩尔)和三乙胺(0.125毫升)，水(5.0毫升)。得到N-乙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(15.0毫克，28.8％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：403[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.80(s，1H)，7.06(s，1H)，6.57(s，1H)，6.27(s，1H)，4.60(s，2H)，4.23(s，3H)，3.83(s，3H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例22：合成2-(2-(2-(1，1-二氟乙基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺
步骤A：合成5-(1，1-二氟乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
在冰水浴下，将硫代氨基脲(500毫克，5.49毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入2，2-二氟丙酸(450毫克，4.09毫摩尔)和三氯氧磷(840毫克，5.49毫摩尔)。将反应液加热至90摄氏度，并搅拌5小时。
将反应液冷却到室温，并向反应液中加入水(15毫升)淬灭反应。向反应液中加入氢氧化钠(40％wt)调节体系PH值约为9。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，得到5-(1，1-二氟乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(290毫克，43.0％)为淡黄色固体。
MS(ESI)M/Z：166[M+H+]。
步骤B：合成2-(2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺
将1-(4-羟基-6-甲氧基吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(500毫克，2.43毫摩尔)溶于乙腈(25毫升)中。随后，向上述溶液中加入2-溴-N-甲基乙酰胺(403毫克，2.67毫摩尔)和无水碳酸钾(1.00克，7.25毫摩尔)。反应液在室温下搅拌3小时。
向反应液中加入水(50毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到2-(2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺(241毫克，35.8％)为粉红色固体。MS(ESI)M/Z：278[M+H+]。
步骤C：合成2-(2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基吡唑[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺
详见实施例15，步骤C。2-(2-乙酰基-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺(218毫克，0.787毫摩尔)，二氯甲烷(12.0毫升)，N，N-二异丙基乙基胺(406毫克，3.15毫摩尔)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(524毫克，2.36毫摩尔)。四氢呋喃(10毫升)，N-溴代丁二酰亚胺(140毫克，0.787毫摩尔)。得到2-(2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基吡唑[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺(123毫克，44.0％)为粉红色固体。MS(ESI)M/Z：356，358[M+H+]。
步骤D：合成2-(2-(2-(1，1-二氟乙基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺
将2-(2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基吡唑[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺(123毫克，0.346毫摩尔)和2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(100毫克，0.606毫摩尔)加入异丙醇(5.0毫升)中。反应液在微波反应器中加热至120摄氏度并搅拌45分钟。
将反应液冷却至室温，并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到2-(2-(2-(1，1-二氟乙基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-甲基乙酰胺(7.7毫克，5.27％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：423[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.33(s，1H)，7.87(s，1H)，7.12(s，1H)，6.63(br，1H)，6.31(s，1H)，4.61(s，2H)，3.87(s，3H)，2.98(d，J＝4.8Hz，3H)，2.24(t，J＝18.3Hz，3H)。F NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：-81.77。
实施例23：合成N-(环丁基甲基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-(环丁基甲基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(76毫克，0.12毫摩尔)，环丁基甲基胺(13.6毫克，0.16毫摩尔)，三乙胺(0.075毫升)。得到N-(环丁基甲基)-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(13毫克，37％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：443[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.80(s，1H)，7.03(s，1H)，6.51(s，1H)，6.26(d，J＝1.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.23(s，3H)，3.83(s，3H)，3.43-3.38(m，2H)，2.59-2.49(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)。
实施例24合成N-丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(76毫克，0.12毫摩尔，50％wt)，正丁胺(12毫克，0.16毫摩尔)，三乙胺(0.075毫升)。得到N-丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(10.7毫克，31.1％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：431[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.80(s，1H)，7.05(s，1H)，6.56(s，1H)，6.27(s，1H)，4.60(s，2H)，4.23(s，3H)，3.83(s，3H)，3.52-3.37(m，2H)，1.66-1.54(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例25合成N-叔丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-叔丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(51毫克，0.08毫摩尔，50％wt)，乙腈(8毫升)，三乙胺(109毫克，1.08毫摩尔)，叔丁胺(23.4毫克，0.32毫摩尔)。得到N-叔丁基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(10.2毫克，29.7％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：431[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.04(s，1H)，7.80(s，1H)，7.04(s，1H)，6.34(s，1H)，6.27(s，1H)，4.48(s，2H)，4.24(s，3H)，3.83(s，3H)，1.43(s，9H)。
实施例26合成N-环丙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-环丙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(76毫克，0.12毫摩尔，50％wt)，环丙胺(9毫克，0.16毫摩尔)，三乙胺(0.075毫升)。得到N-环丙基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(15.4毫克，46.5％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：415[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.79(s，1H)，7.04(s，1H)，6.63(s，1H)，6.25(s，1H)，4.57(s，2H)，4.24(s，3H)，3.83(s，3H)，2.80(s，1H)，0.87(d，J＝6.9Hz，2H)，0.64(s，2H)。
实施例27合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-戊基乙酰胺
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-戊基乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)，乙腈(3.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(102毫克，0.16毫摩尔，50％wt)，正戊胺(28毫克，0.32毫摩尔)，三乙胺(0.15毫升)。得到2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-戊基乙酰胺(13.8毫克，38.8％)。MS(ESI)M/Z：445[M+H+]。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.03(s，1H)，6.40(s，1H)，4.68(s，2H)，4.24(s，3H)，3.84(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.36-1.28(m，4H)，0.89(t，J＝6.3Hz 3H)。
实施例28合成N-环己基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
步骤A：合成N-环己基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(35毫克，0.09毫摩尔)，二氯甲烷(10.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(369毫克，0.58毫摩尔)，环己胺(45毫克，0.45毫摩尔)，三乙胺(0.87毫升)。得到N-环己基-2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酰胺(10.2毫克，24.8％)为淡黄色固体。MS(ESI)M/Z：457[M+H+]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.37(s，1H)，4.64(s，2H)，4.20(s，3H)，3.79(s，3H)，3.64(s，1H)，1.77-1.67(m，4H)，1.57(d，J＝12.3Hz，1H)，1.36-1.20(m，5H)。
实施例29合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
步骤A：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(140毫克，0.22毫摩尔，50％wt)，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(48毫克，0.42毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)，乙腈(5毫升)。得到2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺(22.7毫克，43.7％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：473[M+H+]。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.03(s，1H)，6.41(s，1H)，4.71(s，2H)，4.25(s，3H)，3.92(d，J＝10.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.40-3.39(m，2H)，3.19(d，J＝6.9Hz，2H)，1.80(br，1H)，1.63(d，J＝12.9Hz，2H)，1.33-1.21(m，2H)。
实施例30合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺
步骤A：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(45毫克，0.12毫摩尔)，乙腈(9.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(153毫克，0.24毫摩尔，50％wt)，氧杂环丁烷-3-胺(44毫克，0.600毫摩尔)，三乙胺(0.113毫升)。得到2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(17.7毫克，34.3％)。MS(ESI)M/Z：431[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.03(s，1H)，7.81(s，1H)，7.11-7.03(m，2H)，6.26(s，1H)，5.18-5.14(m，1H)，4.96(t，J＝7.2Hz，2H)，4.65-4.61(m，4H)，4.23(s，3H)，3.83(s，3H)。
实施例31合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺
步骤A：合成2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(102毫克，0.16毫摩尔，50％wt)，苯胺(15毫克，0.16毫摩尔)，三乙胺(0.075毫升)。得到2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-苯基乙酰胺(15.9毫克，44.2％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：451[M+H+]。1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.75(s，2H)，4.32(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例32合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺
步骤A：合成2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺
详见通式合成步骤B。2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)，乙腈(10.0毫升)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(165毫克，0.26毫摩尔，50％wt)，2-甲基噻唑-5-胺(30毫克，0.263毫摩尔)。得到2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺(22.0毫克，35.3％)为白色固体。MS(ESI)M/Z：472[M+H+]。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.74(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.52(s，1H)，7.01(s，1H)，6.30(s，1H)，4.80(s，2H)，4.21(s，3H)，3.83(s，3H)，2.66(s，3H)。
实施例33：SAL02-187
2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
反应流程：
实施例33流程：
步骤A：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(50毫克，0.16毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入2-溴-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(60毫克，0.32毫摩尔)和无水碳酸钾(43毫克，0.32毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。粗产品经硅胶制备板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，收集产品，得到白色固体2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(17.6毫克，收率26.1％)。
MS(ESI)M/Z：429[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.04(s，1H)，6.78(s，1H)，6.43(s，1H)，4.94(s，2H)，4.21(s，3H)，3.80(s，3H)，3.50(t，J＝6.7Hz，2H)3.42-3.35(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)。
实施例34：SAL02-211
N-(叔丁基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例34流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)溶于乙腈(8.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(75微升，0.08毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向反应液中依次加入三乙胺(109毫克，1.08毫摩尔)和叔丁胺(23毫克，0.32毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(5毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)，得到白色固体N-(叔丁基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(10.2毫克，收率29.6％)。
MS(ESI)M/Z：431[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.83(s，1H)，7.07(s，1H)，6.34(s，1H)，6.30(s，1H)，4.50(s，2H)，4.26(s，3H)，3.85(s，3H)，1.48-1.40(m，9H)
实施例35：SAL02-238
N-乙基-N-羟基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例35流程：
步骤A：将2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)溶于乙腈(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(0.38毫升，0.64毫摩尔，50％wt)，N-乙基羟胺盐酸盐(78毫克，0.79毫摩尔)和三乙胺(0.38毫升)。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/15)，得到类白色固体N-乙基-N-羟基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(15.9毫克，收率28.9％)
MS(ESI)M/Z：419[M+H+]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，8.31(s，1H)，8.05(s，1H)，6.79(s，1H)，6.25(s，1H)，5.05(s，2H)，4.21(s，3H)，3.80(s，3H)，3.56(q，J＝6.9Hz，2H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例36：SAL02-227
2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺
反应流程：
实施例36流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)溶于乙腈(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中滴加1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(0.2毫升，0.33毫摩尔，50％wt))。反应液在室温下搅拌15分钟后，在向其中加入3-氨甲基吡啶(46毫克，0.43毫摩尔)和三乙胺(0.2毫升，1.45毫摩尔)的乙腈溶液(5.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后。向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶制备板纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到白色固体2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(26.1毫克，收率52.6％)。
MS(ESI)M/Z：466[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.82(t，J＝4.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.47(s，J＝3.3Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.29(m，1H)，7.11(s，1H)，6.44(s，1H)，4.76(s，2H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.21(s，3H)，3.81(s，3H)。
实施例37：SAL02-229
N-(2，2-二氟乙基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例37流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)溶于乙腈(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中滴加1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(0.2毫升，0.29毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中加入2，2-二氟乙胺(34毫克，0.43毫摩尔)和三乙胺(0.2毫升，1.44毫摩尔)的乙腈溶液(5.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶制备板(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到白色固体N-(2，2-二氟乙基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(24.4毫克，收率52.2％)。
MS(ESI)M/Z：439[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.55(t，J＝5.7Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.07(s，1H)，7.09(s，1H)，6.44(s，1H)，6.29-5.89(m，1H)，4.76(s，2H)，4.21(s，3H)，3.81(s，3H)，3.69-3.54(m，2H)
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-121.84
实施例38：SAL02-231
4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-甲基丁酰胺
反应流程：
实施例38流程：
步骤A：将4-溴丁酸乙酯(194毫克，1.00毫摩尔)溶于丙酮(1.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入碘化钠(180毫克，1.20毫摩尔)。将反应液加热至60摄氏度并搅拌1小时。
TLC监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。过滤，固体用乙酸乙酯(5毫升)洗涤，所得滤液在减压下浓缩，得到白色固体4-碘丁酸乙酯(220毫克，粗品)。无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：243[M+H+]。
步骤B：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(90毫克，0.28毫摩尔)，4-碘丁酸乙酯(137毫克，0.57毫摩尔)和碳酸钾(117毫克，0.85毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中。反应液在室温下搅拌8小时。
LC-MS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用反相制备：制备条件如下：AgelaTechnologies Flash Column，C18反相柱，40g，20-35um；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从40％升到60％；检测波长：254nm。收集馏分，减压浓缩后低温冻干，得到褐色固体产品4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)丁酸乙酯(60毫克，收率49.6％)。
MS(ESI)M/Z：433[M+H+]。
步骤C：将4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)丁酸乙酯(60毫克，0.14毫摩尔)溶于四氢呋喃(1.5毫升)中。随后，向上述溶液中加入氢氧化锂(17毫克，0.70毫摩尔)的水溶液(1.5毫升)。反应液在室温下搅拌5小时。
TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入稀盐酸(1.0摩尔/升)调节体系的PH值至3。混合液用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩，得到白色固体4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)丁酸(45毫克，粗品)。无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：404[M+H+]。
步骤D：将4-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)丁酸(45毫克，0.11毫摩尔)溶于乙腈(9.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(138毫克，0.22毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，向反应液中加入甲胺盐酸盐(15毫克，0.22毫摩尔)和三乙胺(68毫克，0.67毫摩尔)的乙腈溶液(1.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩。残余物经高压制备液相纯化，纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速：20毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从30％升到50％；检测波长：254nm。收集产品，低温减压冻干，得到白色固体4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-甲基丁酰胺(6.9毫克，收率14.8％)。
MS(ESI)M/Z：417[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.76(s，1H)，6.92(s，1H)，6.23(s，1H)，5.58(s，1H)，4.22(s，3H)，4.15(t，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，2.30-2.19(m，2H)。
实施例39：SAL02-239
N-乙基-N-甲氧基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡咯并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例39流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)溶于乙腈(10.0毫升)中。随后，向上述溶液依次加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(0.13毫升，0.22毫摩尔，50％wt)，N-乙基-O-甲基羟胺盐酸盐(30毫克，0.27毫摩尔)和三乙胺(0.13毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失，向反应液中加入水(30毫升)淬灭，混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升)洗涤，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶制备板纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/15)，得到白色固体N-乙基-N-甲氧基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡咯并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(28.1毫克，收率48.8％)
MS(ESI)M/Z：433[M+H+]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.04(s，1H)，6.24(s，1H)，4.94(s，2H)，4.24(s，3H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.74(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例40：SAL02-228
2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺
反应流程：
实施例40流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)溶于乙腈(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(0.2毫升，0.33毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中加入4-氨甲基吡啶(46毫克，0.43毫摩尔)和三乙胺(0.2毫升，1.44毫摩尔)的乙腈(5.0毫升)溶液。反应液在在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶制备板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝1/30)，收集产品。粗产品进一步经高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X selectC18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.1％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从30％升到75％；检测波长：220nm。收集产品，减压冻干得白色固体2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺(3.1毫克，收率6.3％)。
MS(ESI)M/Z：466[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.29(d，J＝5.1Hz，2H)，7.13(s，1H)，6.47(s，1H)，4.80(s，2H)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)，4.20(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例41：SAL02-233
N-(4-羟基苄基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡咯并[1，5-a]并-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例41流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)和4-(氨基甲基)苯酚(20毫克，0.16毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(122毫克，0.19毫摩尔，50％wt)和三乙胺(32毫克，0.32毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/15)，得到粉色固体N-(4-羟基苄基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡咯并[1，5-a]并-4-基)氧基)乙酰胺(6.5毫克，收率12.7％)。
MS(ESI)M/Z：481[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(br，1H)，8.66(t，J＝6.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.11(s，1H)，7.08(d，J＝8.4H，2H)，6.71(d，J＝8.4H，2H)，6.43(s，1H)，4.72(s，2H)，4.27(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(s，3H)，3.81(s，3H).
实施例42：SAL02-194
2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-酮
反应流程：
实施例42流程：
步骤A：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(50毫克，0.16毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入2-溴-1-噻唑-5-基-乙酮氢溴酸盐(90毫克，0.32毫摩尔)和无水碳酸钾(65毫克，0.47毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经制备硅胶板纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，收集产品，得到黄色固体2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-1-(噻唑-5-基)乙-1-酮(16.7毫克，收率24.0％)。
MS(ESI)M/Z：442[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，8.92(s，1H)，8.33(s，1H)，8.09(s，1H)，6.84(s，1H)，6.60s，1H)，5.71(s，2H)，4.21(s，3H)，3.80(s，3H)。
实施例43：SAL02-235
N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例43流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)溶于乙腈(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(130毫克，0.20毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌30分钟后，向反应液中依次加入2-乙胺甲基咪唑(65毫克，0.67毫摩尔)和三乙胺(94毫克，0.93毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(25毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(15毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶制备板纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到黄色固体N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(20.2毫克，收率33.4％)。
MS(ESI)M/Z：455[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.96(s，1H)，7.69(s，1H)，7.09(s，2H)，7.02(s，1H)，6.05(s，1H)，4.82-4.80(m，2H)，4.55(s，2H)，4.19(s，3H)，3.78(s，3H).
实施例44：SAL02-241
N-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例44流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(184毫克，0.29毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中依次加入(3，3-二氟环丁基)甲胺盐酸盐(25毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(145毫克，1.44毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/15)，得到白色固体N-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(26.2毫克，收率49.7％)。
MS(ESI)M/Z：479[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(t，J＝6.3Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.08(s，1H)，6.41(s，1H)，4.67(s，2H)，4.21(s，3H)，3.80(s，3H)，3.32(s，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.42-2.25(m，3H).
19F NMR(300MHz，DMSO-d6)：-81.50，-91.50.
实施例45：SAL02-217
N-(2-羟乙基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例45流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中滴加1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(0.25毫升，0.42毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中加入乙醇胺(33毫克，0.54毫摩尔)和三乙胺(0.25毫升，1.81毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)。将反应液加热至60℃并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭，有白色固体析出。收集滤饼，粗产品高压液相色谱柱制备纯化，纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈保持22％；检测波长：220nm。收集产品，减压冻干得白色固体N-(2-羟乙基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(11.6毫克，收率20.8％)。
MS(ESI)M/Z：419[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.05(s，1H)，6.43(s，1H)，4.80(s，1H)，4.67(s，2H)，4.20(s，3H)，3.80(s，3H)，3.27-3.18(m，4H)。
实施例46：SAL02-240
N-(双环[1.1.1]戊-2-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例46流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)溶于乙腈(4.0毫升)中。随后，向溶液中加入1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(138毫克，0.22毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中依次加入双环[1.1.1]戊-2-胺(20毫克，0.24毫摩尔)和三乙胺(63毫克，0.62毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/40)，得到白色固体N-(双环[1.1.1]戊-2-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(18.7毫克，收率53.1％)。
MS(ESI)M/Z：441[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.82(s，1H)，7.02(s，1H)，6.87(s，1H)，6.27(s，1H)，4.54(s，2H)，4.25(s，3H)，3.85(s，3H)，2.53(s，1H)，2.21(s，6H)。
实施例47：SAL02-242
2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(3，3，3-三氟丙基)乙酰胺
反应流程：
实施例47流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(100毫克，0.27毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向溶液中加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(305毫克，0.48毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，向反应液中依次加入3，3，3-三氟丙胺盐酸盐(60毫克，0.40毫摩尔)和三乙胺(108毫克，1.07毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到白色固体2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)-N-(3，3，3-三氟丙基)乙酰胺(30.6毫克，收率24.4％)。
MS(ESI)M/Z：471[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.37(t，J＝6.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.11(s，1H)，6.45(s，1H)，4.68(s，2H)，4.21(s，3H)，3.81(s，3H)，3.48-3.38(m，2H)2.49-2.39(m，2H).
19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-63.94
实施例48：SAL02-213
N-丁基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例48流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)溶于乙腈(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(0.075毫升，0.12毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，向反应液中依次加入正丁胺(12毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(0.075毫升，0.54毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(15毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到白色固体N-丁基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(10.7毫克，收率31.1％)。
MS(ESI)M/Z：431[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.82(s，1H)，7.07(s，1H)，6.59(br，1H)，6.29(s，1H)，4.62(s，2H)，4.26(s，3H)，3.85(s，3H)，3.45-3.37(m，2H)，1.66-1.51(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.26(m，3H)，0.99-0.96(m，3H)。
实施例49：SAL02-232
N-(4-氟苄基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例49流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)溶于乙腈(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(0.13毫升，0.22毫摩尔，50％wt)，4-氟苄胺(66毫克，0.53毫摩尔)和三乙胺(0.13毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(30毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶制备板纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到白色固体N-(4-氟苄基-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(36.9毫克，收率61.4％)。
MS(ESI)M/Z：431[M+H+]
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.81(s，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.09-7.00(m，3H)，6.97-6.93(m，1H)，6.29(s，1H)，4.68(s，2H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，4.26(s，3H)，3.85(s，3H).
实施例50：SAL02-247
N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例50流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)溶于乙腈(8.0毫升)中。随后，向上述溶液中滴加1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(0.2毫升，0.33毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中加入3-氟代环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(59毫克，0.43毫摩尔)和三乙胺(0.3毫升，2.16毫摩尔)的乙腈溶液(2.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水溶液(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经过硅胶板层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到白色固体N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(25.9毫克，收率51.3％)。
MS(ESI)M/Z：459[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，8.29(s，1H)，8.06(s，1H)，7.04(s，1H)，6.41(s，1H)，4.68(s，2H)，4.21(s，3H)，3.80(s，3H)，2.39(s，6H)。
19F NMR(282MHz，DMSO-d6，)δ-164.43
实施例51：SAL02-234
N-(2-氟苄基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例51流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)溶于乙腈(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中滴加1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(0.2毫升，0.33毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中加入2-氟苄胺(54毫克，0.43毫摩尔)和三乙胺(0.2毫升，1.44毫摩尔)的乙腈溶液(5.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶制备板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到白色固体N-(2-氟苄基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(20.1毫克，收率37.8％)。
MS(ESI)M/Z：483[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(t，J＝6.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.24-7.14(m，2H)，7.10(s，1H)，6.45(s，1H)，4.77(s，2H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，4.21(s，3H)，3.81(s，3H)
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-119.01
实施例52：SAL02-248
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例52流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(50毫克，0.13毫摩尔)溶于乙腈(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(0.25毫升，0.42毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中加入1-双环[1，1，1]戊胺盐酸盐(64毫克，0.53毫摩尔)和三乙胺(0.25毫升，1.8毫摩尔)的乙腈溶液(2.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶制备板纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到白色固体N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(44.1毫克，收率76.9％)。
MS(ESI)M/Z：441[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.03(s，1H)，6.39(s，1H)，4.61(s，2H)，4.21(s，3H)，3.80(s，3H)，2.44(s，1H)，2.05(s，6H)。
实施例53：SAL02-249
N-(4，4-二氟环己基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例53流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)溶于乙腈(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(138毫克，0.22毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中依次加入4，4-二氟-环己胺盐酸盐(22毫克，0.13毫摩尔)和三乙胺(63毫克，0.62毫摩尔)的乙腈溶液(1.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)，得到白色固体N-(4，4-二氟环己基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(27.1毫克，收率68.9％)。
MS(ESI)M/Z：493[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，6.95(s，1H)，6.43(d，J＝6.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.62(s，2H)，4.24(s，3H)，4.10-3.99(m，1H)，3.85(s，3H)，2.21-2.12(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.72-1.53(m，4H).
19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-94.7，-101.6.
实施例54：SAL02-250
N-((3s，5s，7s)-金刚烷-1-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例54流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)溶于乙腈(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(138毫克，0.22毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，向反应液中依次加入4，1-金刚烷胺(24毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(63毫克，0.62毫摩尔)的乙腈溶液(2毫升)，反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)，得到白色固体N-((3s，5s，7s)-金刚烷-1-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(13.1毫克，收率32.2％)。
MS(ESI)M/Z：509[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，6.98(s，1H)，6.30(s，1H)，6.23(s，1H)，4.50(s，2H)，4.25(s，3H)，3.85(s，3H)，2.15(s，3H)，2.10(s，6H)，1.74(s，6H)
实施例55：SAL02-251
N-((1R，3S，SR，7R)-金刚烷-2-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例55流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(30毫克，0.08毫摩尔)溶于乙腈(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中滴加1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(0.4毫升，0.67毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中加入2-金刚烷胺盐酸盐(60毫克，0.32毫摩尔)和三乙胺(0.4毫升，2.88毫摩尔)的乙腈溶液(2.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。有机相用乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经过硅胶制备板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到白色固体N-((1R，3S，5R，7R)-金刚烷-2-基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(16.6毫克，收率40.8％)
MS(ESI)M/Z：509[M+H+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.40(s，1H)，4.78(s，2H)，4.21(s，3H)，3.95-3.87(m，1H)，3.80(s，3H)，2.01-1.92(m，2H)，1.82(m，8H)，1.73-1.69(m，2H)，1.58-1.50(m，2H).
实施例56：SAL02-368
N-(3-氰基环丁基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例56流程：
步骤A：将2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基氧基)乙酸(40毫克，0.11毫摩尔)溶于乙腈(3.0毫升)中。随后，向上述溶液中滴加1-丙基磷酸三环酸酐的乙酸乙酯溶液(0.2毫升，0.33毫摩尔，50％wt)。反应液在室温下搅拌15分钟后，再向其中加入3-氨基环丁烷-1-甲腈盐酸盐(57毫克，0.43毫摩尔)和三乙胺(0.3毫升，2.16毫摩尔)的乙腈溶液(2.0毫升)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水洗涤(10毫升)洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到白色固体N-(3-氰基环丁基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(11.2毫克，收率23.2％)。
MS(ESI)M/Z：454[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(d，J＝5.7Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.07(s，1H)，7.07(s，1H)，6.42(s，1H)，4.66(s，2H)，4.42-4.35(m，1H)，4.21(s，3H)，3.81(s，3H)，3.10-3.01(m，1H)，2.66-2.56(m，2H)，2.47-2.39(m，2H)
实施例57：SAL02-369
N-(2-氰基乙基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺
反应流程：
实施例57流程：
步骤A：在冰水浴下，将3-氨基丙腈(275毫克，3.93毫摩尔)和碳酸钾(530毫克，3.84毫摩尔)加入二氯甲烷(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中缓慢滴加溴乙酰溴(392毫克，1.94毫摩尔)的二氯甲烷溶液(5.0毫升)。反应液在室温下搅拌12小时。
TLC监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，收集产品，得到白色固体2-溴-N-(2-氰基乙基)乙酰胺(344毫克，收率91.4％)。
MS(ESI)M/Z：191，193[M+H+]。
步骤B：将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(70毫克，0.22毫摩尔)，2-溴-N-(2-氰基乙基)乙酰胺(140毫克，0.73毫摩尔)和无水碳酸钾(210毫克，1.52毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(7.0毫升)中。反应液在室温下搅拌1小时。
TLC监测显示原料消失后，过滤，所得滤液在减压下浓缩。残余物经高压液相色谱制备纯化，制备条件如下：色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从50％升到60％；检测波长：254nm。收集产品馏分，减压浓缩后，再减压冻干，得到白色固体N-(2-氰基乙基)-2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙酰胺(24.5毫克，收率26.0％)。
MS(ESI)M/Z：428[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.82(s，1H)，7.03(br，1H)，6.99(s，1H)，6.26(s，1H)，4.66(s，2H)，4.24(s，3H)，3.85(s，3H)，3.70(q，J＝5.1Hz，2H)，2.76(t，J＝5.1Hz，2H).
生物活性测试：
实施例58：
体外筛选实验-FLIPR方法检测化合物抑制PAR4活性测试
1、准备试剂：
实验材料
1)PAR4的激动剂及抑制剂
PAR4的选择性激动剂TFLLR-NH2、2-Furoyl-LIGRLO-NH2和AYPGKF-NH2由SangonBiotech合成并购买或从Sigma-Aldrich直接购买。在FLIPR钙离子外流试验中它们对PAR4的EC50分别为2.0μM、0.2μM和1.3μM。SAL02-001-00和SAL02-002-00为高活性的PAR4选择性抑制剂，在FLIPR钙离子外流试验中其对PAR4的IC50值为5-10nM。
2)PAR4表达细胞系
利用常规转染的方法将包含人源PAR4cDNA的哺乳动物细胞表达载体分别导入Flp-In-TREx-293细胞，经相应的抗生素筛选获得稳定高表达的Flp-In-TREx-293-PAR4细胞系并利用PAR4FLIPR钙离子外流实验进行功能验证。据文献报道HEK293细胞本身内源性高表达PAR4，因此Flp-In-TREx-293-PAR4细胞系可以用来进行PAR4小分子抑制剂的筛选实验。
实施例59
利用FLIPR钙离子外流实验检测化合物对人源PAR4的抑制活性
Flp-In-TREx-293-PAR4细胞培养于DEME高糖(Gibco)、10％胎牛血清、2mMGlutaMAX、1％青霉素-链霉素、15μg/ml blasticidin和200μg/ml潮霉素的培养基中，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。细胞接种至经poly-d-lysine处理过的384孔细胞培养板(Corning，3845)中，接种密度为8,000个细胞/孔/25μl细胞接种基质(DMEM高糖、10％胎牛血清、2mM GlutaMAX)于细胞培养箱培养过夜。加入25μl等体积的2X(400ng/ml)四环素诱导基质继续培养24h。实验当天，将培养板中的诱导基质更换为实验缓冲液(HBSS+20mMHEPES)，随后加入20μl等体积的2X Calcium 6dye，于37℃孵育2小时后置于室温待用。利用实验缓冲液将待测化合物和PAR4激动剂稀释至6X浓度，加入10μl 6X待测化合物至384孔细胞培养板，于室温孵育30分钟后，利用FLIPR Tetra将10μl 6X PAR4激动剂加入384孔细胞培养板，进行数据的测定和分析。整个反应体系为60μl，PAR4激动剂的终浓度为1.3μM(EC50)，DMSO的终浓度为0.3％。
实验结果
(注：A：0.1-20nM；B：20-100nM)
结果显示：本发明所述化合物具有高的PAR4抑制活性。
实施例60血小板凝聚试验
人洗涤血小板样品的制备：
1.健康人全血样品的采集：使用5mL离心管(海门市昊瑞实验器材经营部)，每管加入600uL体积的ACD缓冲液(北京百奥莱博科技有限公司，ACD抗凝剂)。每管采集全血样品至4mL刻度(约采集全血3.4mL)，温和颠倒4-5次混匀，样品采集后20分钟内离心，离心前处于常温保存。
2.富血小板血浆(PRP)的制备：全血样品在170g，常温条件下离心(Eppendorf5810R型号离心机)14分钟，离心后收集上层较澄清液体至另一洁净空5mL离心管(海门市昊瑞实验器材经营部)，作为富血小板血浆样品。
3.血小板初次富集及洗涤：富血小板血浆样品在1300g(Eppendorf 5810R型号离心机)，常温条件下离心6分钟；离心后弃去上层澄清液体，使用ACD缓冲液小心缓慢地重悬、洗涤沉淀物一次。
4.人洗涤血小板样品的制备：将重悬后的血小板样品在1300g，常温条件下离心6分钟；离心后弃去上层澄清液体，使用台式液(北京百奥莱博科技有限公司)小心缓慢地重悬沉淀，至洗涤后血小板终浓度为2-4X108/mL，常温保存待当天用。
5.(选做)乏血小板血浆(PPP)的制备：#2步骤后的下层血液样品，在1800g(Eppendorf 5810R型号离心机)、常温条件下离心10分钟；离心后，收集上清至另一洁净空5mL离心管(海门市昊瑞实验器材经营部)，作为乏血小板血浆样品，常温保存待用。
受试物与人洗涤血小板样品的孵育：
1.孵育前准备：37℃水浴锅(常州国华电器有限公司，HH-4数显恒温水浴锅)，血小板聚集分析仪(北京世帝科学仪器有限责任公司，LG-PABER-I半自动凝血分析仪)开机预热。
2.受试物与人洗涤血小板样品的孵育：取一洁净500uL规格的离心管，标明待测受试物名称及浓度；取276uL人洗涤血小板样品加入其中，再加入60uL待测受试物，温和混匀4-6次后，放置于水浴锅内孵育，并开始计时。水浴孵育20分钟。
血小板最大聚集率(MAR％)的测定：
1.测定基线：使用台式液或乏血小板血浆(PPP)作为基线物质，取300uL，加入比色杯(北京世帝科学仪器有限责任公司)进行基线值的测定，该数值仅用于仪器自动计算最大聚集率的测定。
2.孵育后的目标洗涤血小板的测定：测定时间设定为600s，测定模式为Aggr模式；取280uL孵育后的洗涤血小板样品，加入至比色杯(北京世帝科学仪器有限责任公司)中，加入一枚震荡珠(北京世帝科学仪器有限责任公司)并预热1分钟。预热完成后，将比色杯置于测试通道，按开始按钮10秒中后，缓缓加入20uL的PAR4-AP激动剂或20ul先导化合物，加入过程中枪头不进入液面下很深的位置，得到MAR值。
3.阴性激动剂对照：如2的操作，仅将最后加入的PARP-AP激动剂更换为激动剂所用的溶媒(15％HBSS+20mM HEPES的生理盐水溶液)，试验结果作用为阴性激动剂对照。
4.血小板最大聚集率及抑制率的计算：
1)血小板最大聚集率＝(600s时比浊度值-基线值)/(10s内比浊度值-基线值)
2)血小板聚集抑制率(％)＝1-(待测化合物MAR％-阴性激动剂MAR％)/(阴性对照MAR％-阴性激动剂MAR％)*100％
体外血小板凝聚试验数据如下：
结果显示：本发明所述化合物比参比化合物BMS986120有更优秀的抗血小板凝聚作用。
实施例61
血浆蛋白结合率试验
1.试验材料
1.1.待测化合物由委托方提供。对照化合物酮康唑购自Sigma公司。
1.2.Na2HPO4，NaH2PO4和NaCl购自Sigma公司。
1.3. 96孔平衡透析板(HTDialysis LLC，Gales Ferry，CT)和平衡透析膜MWCO12-14K(Cat.#1101)。
1.4.血浆(EDTA-K2抗凝)保存于-80℃，具体信息如下：
2.试验方案
采用平衡透析法，将含有浓度分别为1μM的受试物在人、猴、犬、大鼠和小鼠血浆样品和磷酸盐缓冲液分别加入HTDialysis装置中的平衡透析膜两侧，在37℃、5％的CO2环境中约100转/分钟转速下透析6小时后取样，测定不同浓度受试物在人、猴、犬、大鼠以及小鼠血浆中的游离百分数。根据实验需求，会使用经磷酸盐缓冲液稀释的血浆进行实验。
3.试验步骤
3.1.化合物工作液的制备
将受试粉末和对照药酮康唑制备成高浓度的DMSO储备液，并用DMSO稀释到200μM工作液。
3.2.磷酸盐缓冲液的制备(100mM，pH 7.4)
用超纯水配置14.2g/L的Na2HPO4和8.77g/L的NaCl的碱性溶液以及12.0g/LNaH2PO4和8.77g/L的NaCl的酸性溶液，两种溶液保存在4℃冰箱，有效期7天。用酸碱两种溶液调配pH 7.4的缓冲液，调配好的缓冲液保存在4℃冰箱，有效期7天。
3.3血浆的准备
预先把水浴和孵箱温度调到37℃。将血浆从-80℃取出，在室温水环境中融化，在3220g的离心力和4℃的温度条件下离心10分钟，移除凝块并将上清转移至新的离心管。测试并记录血浆的pH。(备注：a.仅使用pH范围在7-8之间的血浆。b.仅使用在到货后融化次数不超过两次的血浆。)
3.4.试验装置的制备
将平衡透析膜置于纯水中浸泡60分钟，然后在20％乙醇中浸泡20分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟。然后将浸泡后的透析膜平铺在洁净的HTDialysis夹板装置上，参照产品手册完成透析装置的安装。
3.5.孵育体系的制备
取4μL测试药和对照药的工作液，加入796μL预孵育过的血浆中，充分混合，孵育体系最终的有机溶剂含量为0.5％。混匀后立即转移50μL孵育体系到新的96孔板中，作为0点样品，其处理方式同孵育后的样品。
3.6.透析方法
在透析装置中每孔加入796μL孵育体系，另一侧放入等体积的透析缓冲液(PBS)，实验为双平行。将透析板封好，置于37℃、5％CO2的孵箱中，在约100rpm条件下平衡6小时。孵育结束后，从透析膜上下两侧各取50μL样品进行处理。
3.7.受试物的血浆稳定性测试
剩余孵育体系也在同等条件下孵育6小时，孵育结束后，转移50μL孵育体系进行处理。用于测试药的稳定性检测。稳定性样品处理方式同透析孵育样品一样。
3.8.透析样品的处理
向已取出的缓冲液样品中加入50μL空白血浆，同样向已取出的血浆样品中加入等体积的空白缓冲液。混合均匀，加入300μL的终止液(乙腈，含500nM拉贝洛尔，100nM阿普唑仑，2μM酮洛芬)。所有样品涡旋5分钟，之后于3220g条件下离心30分钟进行蛋白沉淀。转移100μL上清液到进样板，加入100μL纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
结果显示：本发明所述化合物蛋白结合率与参考化合物BMS-986120相比，明显降低。
实施例62
本发明专利部分化合物的药代动力学测试
1、以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠静脉注射给予SAL02-208化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
SAL02-208
2.2试验动物
健康SD大鼠8只，雌雄各半。
2.3药物配制
称取适量药物，加入5％DMSO和5％吐温80使溶解，后加生理盐水至终体积，配成溶液。
2.4给药
大鼠8只，雌雄各半，分成相同两组；禁食一夜后静脉注射
3、操作
静脉注射给药组于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0h采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。用LC/MS/MS法测定不同化合物静脉注射给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明部分化合物及参比化合物BMS-986120药代动力学参数如下：
结果显示：本发明所述化合物在血浆最高浓度，静脉给药产生的暴露量方面性质明显优于参考化合物BMS-986120。
实施例63
溶解性实验测试：
1.摘要：以化合物在磷酸盐缓冲溶液pH＝7.4的溶解度考察专利化合物溶解性是否有显著改善。
2.实验方法：
1)配制pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液
2)对照品溶液的配制：各化合物精密称定，置于5mL具塞玻璃试管中，用少量DMSO溶解，并用pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液稀释到0.5mg/mL，作为各化合物的自身对照品溶液。
3)化合物的溶解度的测定：各化合物精密称定，置于5mL具塞玻璃试管中，加入pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液1mL，超声至药物不再溶解(若完全溶解，继续称定加入化合物)，放入恒温振荡器中温度保持在37±1℃，振摇24h，将饱和溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，并取0.1mL用pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液稀释到1mL，即为待测化合物的溶解度溶液。
4)取自身对照品溶液及该待测化合物的溶解度溶液进入液相色谱，以外表峰面积法计算化合物在pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液的溶解度，相关测定结果见下表。
实验结果
| Compd Code | Solubility in PBS(pH＝7.4) | |
| 0 | BMS-986120 | 0.04μM |
| 1 | SAL02-166 | 39.24μM |
| 2 | SAL02-191 | 2.11μM |
| 3 | SAL02-206 | 0.98μM |
| 4 | SAL02-207 | 0.28μM |
| 5 | SAL02-208 | 0.20μM |
| 6 | SAL02-210 | 2.75μM |
| 7 | SAL02-211 | 0.69μM |
| 8 | SAL02-212 | 0.21μM |
| 9 | SAL02-216 | 0.25μM |
| 10 | SAL02-218 | 0.21μM |
结果显示：本发明所述化合物相比参考化合物BMS-986120溶解性有明显改善。
Claims (10)
1.作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的母核如下式(I)所示：
其中，X选自羰基；
Y为CH，W、Z均为N，或者W、Y和Z均为CH；
n＝1,2,3,4；
R1选自C1-4的烷氧基；
R2选自C1-4的烷氧基；
R3选自C1-4的烷氧基，C6-12的芳基，所述C6-12的芳基选自
以及-NR4R5，其中，R4、R5选自氢，取代或者非取代的C1-6的烷基、C1-4的烷氧基、C3-12的环烷基，所述取代基选自卤素、C6-12的芳基，所述C6-12的芳基选自
C6-10杂芳基，所述C6-10杂芳基选自
C3-6的环烷基、C1-4的氨基，所述C1-4的氨基选自甲氨基、乙氨基、二甲氨基、丙氨基、异丙胺基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基和叔丁氨基；所述C6-12的芳基、C6-10杂芳基可进一步被C1-6的烷基、羟基所取代。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔丁基甲基、正己基、异己基、；
所述C3-12的环烷基选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、三环[3.3.1.13.7]癸烷、双环[1.1.1]戊烷。
5.一种作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的母核如下式(II)所示，
其中，R1选自C1-4的烷氧基；
R2选C1-4的烷氧基；
R4、R5选自氢，取代或者非取代的C1-6的烷基、C1-4的烷氧基、C3-12的环烷基，所述取代基选自卤素、C6-12的芳基，所述C6-12的芳基选自
C6-10杂芳基，所述C6-10杂芳基选自
C3-6的环烷基；所述C6-12的芳基、C6-10杂芳基可进一步C1-6的烷基、羟基所取代。
Y为CH，Z、W均为N或者Y、Z、W均为CH；
n＝1,2,3,4。
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自无机酸或有机酸成盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
7.作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
8.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-7任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-7任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血栓相关疾病的药物用途。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述血栓相关疾病选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
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