JP2022518552A - Ｐｄｅ９阻害剤及びその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は医薬技術分野に属し、具体的に、式（Ｉ）で示されるＰＤＥ９阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関する。本発明は、さらに、これらの化合物の医薬品製剤、医薬品組成物及びその応用に関する。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｌ及びｍは、明細書において定義された通りである。本発明に係る化合物は、ＰＤＥ９により誘発される関連疾患を治療又は予防する医薬品の調製に適用可能である。JPEG2022518552000287.jpg55149【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は医薬技術分野に属し、式（Ｉ）で示されるホスホジエステラーゼ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物とプロドラッグ、及びその応用に関する。
［背景技術］
ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ、ＰＤＥｓ）は、プロテアーゼであり、体内の重要なセカンドメッセンジャーｃＧＭＰ（環状アデノシン一リン酸）とｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）を選択的に分解することで、体内の重要な生理的過程に関与することができる。遺伝子の配列相同性及びｃＧＭＰ又はｃＡＭＰへの選択性によって、ＰＤＥｓは、（ＰＤＥ１～ＰＤＥ１１）１１個のメンバーに分けることができる。そのうち、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥファミリーにおける重要なメンバーであり、睾丸、大脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺及び膵臓において広く発現されている。近年の研究の進みにつれて、ＰＤＥ９Ａ阻害剤が、例えば、老年性認知症や統合失調症、大脳の神経変性過程疾患のような中枢神経系の乱れによる認知障害に係る疾患の治療に用いられると証明した複数の文献報告と臨床データが存在している。ｃＡＭＰとｃＧＭＰという２つのヌクレオチドは、重要なセカンドメッセンジャーであり、細胞シグナル伝達過程において中心的役割を果たすもので、それらは、主にプロテインキナーゼを活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるものがプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ｃＧＭＰより活性化されるものがプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化されるＰＫＡとＰＫＧは、例えば、イオンチャンネル、Ｇタンパク質共役受容体、構造タンパク質、伝達因子といった多くの細胞エフェクタータンパク質をリン酸化することができる。従って、ｃＡＭＰとｃＧＭＰは、このような方式により、多くの器官における大部分の生理的過程を制御することが可能になる。同時に、ｃＡＭＰとｃＧＭＰは、エフェクタータンパク質に直接作用することで、上記と同じ機能を果たすこともできる。周知のように、ｃＧＭＰは、イオン受容体に直接作用することで、細胞内のイオン濃度に影響を与えることができる。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、環状モノホスフェートｃＡＭＰとｃＧＭＰを加水分解して、不活化されたモノホスフェートＡＭＰとＧＭＰに転化させる。
ヒトのＰＤＥ９は、１９９８年に初めてクローニングされシークエンシングされたが、今まで報告された、ｃＧＭＰに対する選択性の最も高いＰＤＥである。ＰＤＥ９は、ｃＧＭＰとの結合定数（Ｋｍ）が１７０ｎＭであるが、ｃＡＭＰとの結合定数値が２３００００ ｎＭにも達し、選択性が１０００倍を超える。ＰＤＥ２Ａ及びＰＤＥ５Ａと比べて、ＰＤＥ９は、ｃＧＭＰの結合領域がないため、ＰＤＥ９の触媒活性がｃＧＭＰにより強化されることはないので、ＰＤＥ９阻害剤は、基線ｃＧＭＰ濃度を向上させることが可能である。
従来のＰＤＥ阻害剤は、ヒトのＰＤＥ９を阻害することができないので、医薬品ＩＢＭＸ、ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ、ＳＫＦ９４１２０、ｒｏｌｉｐｒａｍ及びｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅは、ＰＤＥ９に対して阻害活性がない又は低い。
現在、市販されているＰＤＥ９阻害剤の医薬品がなく、臨床開発段階にある阻害剤のみがあり、例えば、Ｐｆｉｚｅｒ社のＰＦ－０４４４７９４３（ＷＯ２００８１３９２９３ Ａ１、実施例１１１）とＢＩ社のＢＩ－４０９３０６（ＷＯ２００９１２１９１９ Ａ１、Ｅｘｐ．５１）であり、現在、この２つの化合物はまだ臨床開発段階にある。
なお、Ｍｅｒｃｋも、特許ＷＯ２０１７０１９７２３ Ａ１、ＷＯ２０１７０１９７２６ Ａ１及びＷＯ２０１７０１９７２４ Ａ１において、ＰＤＥ９の阻害作用を有する化合物を報告した。例えば、特許ＷＯ２０１７０１９７２３ Ａ１における化合物Ｉ－８は、その構造が下記の通りである。
Figure 2022518552000002
［発明の概要］
発明の１つの目的は、ＰＤＥ９プロテアーゼ阻害剤として用いられる化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体及び重水素置換化合物を提供することにあり、本発明に係る化合物は、良好なＰＤＥ９プロテアーゼ阻害活性、選択性と創薬可能性（例えば、良好な体内外での薬物動態学性質、高い肝ミクロソーム安定性）を有し、ＰＤＥ９に誘発される関連疾患を治療又は予防することができ、中枢神経系の乱れによる認知障害に係る疾患の治療において重要な役割を果たすことができる。
本発明の技術的解決手段は、下記の通りである。
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグであって、
Figure 2022518552000003
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｘ３はＣＲ３又はＮから選ばれ、かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＮであり、Ｎヘテロ原子は任意に
Figure 2022518552000004
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、
Figure 2022518552000005
置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｙは、金属イオン又は有機アンモニウムイオンから選ばれ、好ましくはＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋であり、
Ｌは、結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２又は３であり、
環Ａは、３－１２員ヘテロ環基、５－１０員ヘテロアリール基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基であり、ただし、前記３－１２員ヘテロ環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、Ｓ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されることができ、Ｃ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されることができ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000006
に酸化されることができ、前記５－１０員ヘテロアリール基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
条件は、
（１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、Ｘ４がＣＨである場合に、環Ａは、
Figure 2022518552000007
であり、
（ｉ）
Figure 2022518552000008
が
Figure 2022518552000009
である場合に、Ｒ３はＨではなく、
（ｉｉ）
Figure 2022518552000010
が
Figure 2022518552000011
である場合に、Ｒ３は、Ｃｌではなく、
（ｉｉｉ）
Figure 2022518552000012
が
Figure 2022518552000013
である場合に、Ｒ３は、Ｈ、
Figure 2022518552000014
ではなく、
（２）Ｘ２、Ｘ４がそれぞれＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000015
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
（３）Ｘ４がＮで、Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000016
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は水素ではなく、
（４）Ｘ１がＮで、Ｘ２、Ｘ４がＣＲ’で、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａがピロリジニル基、
Figure 2022518552000017
で、ｍが０である場合に、Ｒ２はＨ、Ｃ１－６アルキル基ではない。
好ましくは、Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、Ｘ４がＣＨで、
Figure 2022518552000018
が
Figure 2022518552000019
である場合に、Ｒ３は、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチロール基、
Figure 2022518552000020
Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、
Figure 2022518552000021
で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、重水素置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
好ましくは、Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、Ｘ４がＣＨである場合に、環Ａは
Figure 2022518552000022
である。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮで、Ｘ１、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ’で、Ｘ３はＣＲ３である。
他の好ましい例において、Ｘ４はＮで、Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立してＣＲ’で、Ｘ３はＣＲ３である。
他の好ましい例において、Ｘ２とＸ４はそれぞれ独立してＮで、Ｘ１はＣＲ’で、Ｘ３はＣＲ３である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
Figure 2022518552000023
ただし、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｘ３はＣＲ３又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000024
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｌは、結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２又は３であり、
環Ａは、３－１２員ヘテロ環基、５－１０員ヘテロアリール基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基であり、ただし、前記３－１２員ヘテロ環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、Ｓ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されることができ、Ｃ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されることができ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000025
に酸化されることができ、前記５－１０員ヘテロアリール基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
条件は、
（１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000026
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
（２）Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000027
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は水素ではない。
他の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立してＣＲ’で、Ｘ３はＣＲ３である。
他の好ましい例において、Ｘ２はＮで、Ｘ１はＣＲ’で、Ｘ３はＣＲ３である。
本発明の幾つかの実施形態は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
Figure 2022518552000028
ただし、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000029
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｌは、結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２又は３であり、
環Ａは、３－１２員ヘテロ環基、５－１０員ヘテロアリール基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基であり、前記３－１２員ヘテロ環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、Ｓ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されることができ、Ｃ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されることができ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000030
に酸化されることができ、前記５－１０員ヘテロアリール基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
条件は、
（１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000031
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
（２）Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000032
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、水素ではない。
他の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’である。
他の好ましい例において、Ｘ２はＮで、Ｘ１はＣＲ’である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
ただし、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000033
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、及び置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｌは、結合であり、
環Ａは４－７員モノヘテロ環基であり、前記４－７員モノヘテロ環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又は２つの組合せから選ばれ、かつ、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を通じてＬ相に接続され、Ｓ原子は、任意にＳ（Ｏ）２に酸化されることができ、Ｃ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されることができ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000034
に酸化されることができ、
好ましくは、環Ａは、４－７員窒素含有飽和モノヘテロ環基であり、より好ましくは、
Figure 2022518552000035
であり、さらに好ましくは、
Figure 2022518552000036
であり、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１又は２であり、
条件は、
Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000037
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、水素ではない。
他の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’である。
他の好ましい例において、Ｘ２はＮで、Ｘ１はＣＲ’である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体及び重水素置換化合物に関し、
ただし、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000038
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び置換されていない又はＣ１－４アルキル基で置換された４－６員ヘテロ環基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
Ｌは、結合であり、
環Ａは、
Figure 2022518552000039
であり、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル基から選ばれる。
他の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’である。
他の好ましい例において、Ｘ２はＮで、Ｘ１はＣＲ’である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
ただし、Ｘ２はＮで、Ｘ３はＣＲ３で、Ｘ１とＸ４はそれぞれ独立してＣＲ’で、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000040
に酸化されることができ、
Ｒ’は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチロール基、
Figure 2022518552000041
Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、
Figure 2022518552000042
で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、重水素置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｌは、結合であり、
環Ａは、
Figure 2022518552000043
であり、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１又は２である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
ただし、Ｘ２はＮで、Ｘ３はＣＲ３で、Ｘ１とＸ４はそれぞれ独立してＣＲ’で、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000044
に酸化されることができ、
Ｒ’は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ３はメチル基、エチル基から選ばれ、
Ｌは、結合であり、
環Ａは、
Figure 2022518552000045
であり、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１又は２である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
ただし、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000046
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員窒素含有ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員窒素含有ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及び置換されていない又は１つから複数の独立したＣ１－４アルキル基で置換された４－６員ヘテロ環基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
Ｌは、結合であり、
環Ａは
Figure 2022518552000047
であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
ただし、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000048
に酸化されることができ、
Ｌは、結合であり、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、及び置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基とＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
環Ａは、７－１２員スピロヘテロ環基であり、前記スピロヘテロ環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又は２つの組合せから選ばれ、かつ、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を通じてＬ相に接続され、Ｓ原子は、任意にＳ（Ｏ）２に酸化されることができ、Ｃ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されることができ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000049
に酸化されることができ、好ましくは、７－１２員スピロヘテロ環基は７－１２員窒素含有飽和スピロヘテロ環基であり、さらに好ましくは、７－１２員窒素含有飽和スピロヘテロ環基は、
Figure 2022518552000050
という基から選ばれ、
幾つかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2022518552000051
から選ばれ、
さらに好ましくは、環Ａは、
Figure 2022518552000052
から選ばれ、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－４アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１又は２であり、
条件は、
（１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000053
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
（２）Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000054
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は水素ではない。
他の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’である。
他の好ましい例において、Ｘ２はＮで、Ｘ１はＣＲ’である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
ただし、Ｘ２、Ｘ４は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮであり、Ｘ３はＣＲ３又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000055
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基及びアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基及びアリール基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
Ｌは、結合であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
環Ａは、
Figure 2022518552000056
から選ばれ、
ｍは、０、１又は２であり、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－４アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
条件は、
（１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000057
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
（２）Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000058
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は水素ではない。
他の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’である。
他の好ましい例において、Ｘ２はＮで、Ｘ１はＣＲ’である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｘ３はＣＲ３又はＮから選ばれ、かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１
つはＮで、Ｎヘテロ原子は、任意に
Figure 2022518552000059
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、
Figure 2022518552000060
Ｃ２－８アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、及び置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｙは、金属イオン又は有機アンモニウムイオンから選ばれ、好ましくはＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋であり、
Ｌは、結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２又は３であり、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１又は２であり、
環Ａは、
Figure 2022518552000061
という基から選ばれ、
好ましくは、環Ａは、
Figure 2022518552000062
から選ばれ、
条件は、
（１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、Ｘ４がＣＨである場合に、環Ａは
Figure 2022518552000063
であり、
（ｉ）Ｒ１が独立してメチル基とメトキシ基である場合に、Ｒ３は、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチロール基、
Figure 2022518552000064
から選ばれ、
（ｉｉ）Ｒ１が独立して水素、水素、メチル基及びヒドロキシ基である場合に、Ｒ３はＨではなく、
（２）Ｘ２、Ｘ４がそれぞれＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000065
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
（３）Ｘ４がＮで、Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
Figure 2022518552000066
で、ｍが０である場合に、Ｒ３は水素ではなく、
（４）Ｘ１がＮで、Ｘ２、Ｘ４がＣＲ’で、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａがピロリジニル基で、ｍが０である場合に、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基ではない。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮで、Ｘ１、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ’で、Ｘ３はＣＲ３である。
他の好ましい例において、Ｘ４はＮで、Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立してＣＲ’で、Ｘ３はＣＲ３である。
他の好ましい例において、Ｘ２とＸ４はそれぞれ独立してＮで、Ｘ１はＣＲ’で、Ｘ３はＣＲ３である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
Figure 2022518552000067
ただし、Ｘ２におけるＮは、
Figure 2022518552000068
に酸化されることができ、
Ｒ３は、水素、重水素、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員窒素含有ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員窒素含有ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、
Figure 2022518552000069
Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及び置換されていない又は１つから複数の独立したＣ１－４アルキル基で置換された４－６員ヘテロ環基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
Ｌは、結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２又は３であり、
環Ａは、
Figure 2022518552000070
であり、
ｍは、０、１又は２であり、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
条件は、
（ｉ）
Figure 2022518552000071
が
Figure 2022518552000072
である場合に、Ｒ３はＨではなく、
（ｉｉ）
Figure 2022518552000073
が
Figure 2022518552000074
である場合に、Ｒ３は、Ｃｌではなく、
（ｉｉｉ）
Figure 2022518552000075
が
Figure 2022518552000076
である場合に、Ｒ３は、Ｈ、
Figure 2022518552000077
ではなく、
好ましくは、
Figure 2022518552000078
が
Figure 2022518552000079
である場合に、Ｒ３は、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチロール基、
Figure 2022518552000080
Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、
Figure 2022518552000081
で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、重水素置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
好ましくは、環Ａは
Figure 2022518552000082
である。
本発明の幾つかの実施形態は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグに関し、
ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｘ３はＣＲ３又はＮから選ばれ、かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＮであり、Ｎヘテロ原子は任意に
Figure 2022518552000083
に酸化されることができ、
Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、Ｌは結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－で、ｔは０、１、２又は３であり、
環Ａは、５－１０員ヘテロアリール基であり、前記５－１０員ヘテロアリール基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、
各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
さらに好ましくは、環Ａは、９－１０員窒素含有ヘテロアリール基であり、
最も好ましくは、環Ａは、
Figure 2022518552000084
から選ばれ、
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物の異性体は、立体異性体と互変異性体であり、
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ）で示される構造Ｒ２が水素である場合に、一般式（Ｉ’）で示される互変異性体
Figure 2022518552000085
を有する互変異性体は、
Figure 2022518552000086
である。
本発明の一実施形態において、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示されるような化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグは、表１に示される。
Figure 2022518552000087
Figure 2022518552000088

Figure 2022518552000089

Figure 2022518552000090

Figure 2022518552000091

Figure 2022518552000092

Figure 2022518552000093

Figure 2022518552000094

Figure 2022518552000095

Figure 2022518552000096

Figure 2022518552000097

Figure 2022518552000098

Figure 2022518552000099

Figure 2022518552000100

Figure 2022518552000101

Figure 2022518552000102

Figure 2022518552000103

Figure 2022518552000104
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物の重水素置換化合物は、その構造における水素原子は、任意に１つから複数の重水素原子で重水素置換されることができる。
本発明の一実施形態において、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物の重水素置換化合物は、下記の構造、即ち、
Figure 2022518552000105
から選ばれる。
本発明は、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグと、１つ又は複数の第２治療活性剤とを含む医薬品組成物をさらに提供する。
前記第２治療活性剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アミロイド－β（又はその断片）、アミロイド－β（又はその断片）の抗体、アミロイドの低減又は阻害試薬、α－アドレナリン受容体拮抗剤、β－アドレナリン受容体遮断剤、抗コリン薬、抗けいれん薬、安定薬、カルシウムチャンネル遮断剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤、中枢神経系刺激薬、コルチコステロイド、ドパミン受容体作動薬、ドパミン受容体拮抗剤、ドパミン再摂取阻害剤、γ－アミノ酪酸受容体作動薬、免疫調整剤、免疫阻害剤、インターフェロン、レボドパ、Ｎ－メチル－Ｄアスパラギン酸受容体拮抗剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ムスカリン受容体作動薬、ニコチン受容体作動薬、神経保護剤、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再摂取阻害剤、その他のＰＤＥ９阻害剤、その他のホスホジエステラーゼ阻害剤、β－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ阻害剤、セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５－ＨＴ１Ａ）受容体拮抗剤、セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）６（５－ＨＴ６）受容体拮抗剤、セロトニン（５－ＨＴ）再摂取阻害剤及び栄養因子である。
本発明の一つの具体的な実施形態において、該組成物は、「治療有効量」の前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグを、１つ又は複数の第２治療活性剤と併用投与することにより使用され、例えば、相次いで投与し、同時投与し、又は、本発明により提供される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物と第２治療活性剤を複合製剤に作成して投与してもよい。
本発明は、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物及びプロドラッグを含む医薬品製剤をさらに提供する。
発明の幾つかの実施形態において、医薬品製剤は、１つ又は複数の薬用担体を含むことができる。
本発明に記載の薬用担体は、ヒトに適用される１つ又は複数の固体又は液体フィラー又はゲル状物質であってもよい。好ましくは、前記薬用担体は、十分な純度を有し、毒性が十分に低く、薬効を著しく低下させることなく、本発明により提供される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体と相溶性を有する。例えば、薬用担体は、充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、水性溶媒又は非水性溶媒などであってもよい。
本発明に記載の医薬品製剤は、薬学的に許容される任意の剤型に作成され、任意の適当な投与方式により、例えば、経口、胃腸外、直腸や経肺投与などにより、この治療が必要な患者又は受験者に投与することができる。経口投与に用いられる場合、錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤などに作成できる。胃腸外投与に用いられる場合、注射液、注射用無菌粉末などに作成できる。
本発明は、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物、プロドラッグ、前記医薬品製剤又は前記医薬品組成物の、ＰＤＥ９により誘発される関連疾患を治療又は予防する医薬品の調製における用途をさらに提供し、具体的に、前記ＰＤＥ９により誘発される関連疾患は、中枢神経系の乱れによる認知障害であり、より具体的に、前記認知障害は、知覚、注意力、記憶力及び学習障害を含み、老年性認知症、統合失調症、加齢による記憶障害、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、脳卒中、脳卒中後に発生された認知症、外傷後認知症、一般性注意力障害、学習及び記憶問題を伴う子どもの注意力障害、アルツハイマー病、レビー小体認知症、前頭葉変性認知症、大脳皮質基底核変性認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ関連認知症、統合失調症、コルサコフ精神病やうつ病又は双極性気分障害を含むが、これらに限定されない。
本発明は、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物、プロドラッグ、前記医薬品製剤又は前記医薬品組成物の、疾患の治療又は予防における用途をさらに提供する。
本発明は、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物、プロドラッグ、前記医薬品製剤又は前記医薬品組成物の、ＰＤＥ９により誘発される関連疾患の治療又は予防における用途をさらに提供し、具体的に、前記ＰＤＥ９により誘発される関連疾患は、中枢神経系の乱れによる認知障害であり、より具体的に、前記認知障害は、知覚、注意力、記憶力及び学習障害を含み、老年性認知症、統合失調症、加齢による記憶障害、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、脳卒中、脳卒中後に発生された認知症、外傷後認知症、一般性注意力障害、学習及び記憶問題を伴う子どもの注意力障害、アルツハイマー病、レビー小体認知症、前頭葉変性認知症、大脳皮質基底核変性認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ関連認知症、統合失調症、コルサコフ精神病やうつ病又は双極性気分障害を含むが、これらに限定されない。
本発明は、疾患を治療又は予防する方法をさらに提供し、該方法は、必要がある患者に治療有効量の前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物、プロドラッグ、前記医薬品製剤又は前記医薬品組成物を投与することを含み、前記疾患は、ＰＤＥ９により誘発される関連疾患であり、具体的に、前記ＰＤＥ９により誘発される関連疾患は、中枢神経系の乱れによる認知障害であり、より具体的に、前記認知障害は、知覚、注意力、記憶力及び学習障害を含み、老年性認知症、統合失調症、加齢による記憶障害、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、脳卒中、脳卒中後に発生された認知症、外傷後認知症、一般性注意力障害、学習及び記憶問題を伴う子どもの注意力障害、アルツハイマー病、レビー小体認知症、前頭葉変性認知症、大脳皮質基底核変性認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ関連認知症、統合失調症、コルサコフ精神病やうつ病又は双極性気分障害を含むが、これらに限定されない。
［発明の詳細］
本発明に記載の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などであり、フッ素、塩素が好ましい。
本発明に記載の「ハロゲン置換」とは、置換基の中の何れか１つの水素原子が１つ又は複数の同じ又は異なるハロゲン原子により置換できることである。「ハロゲン」は上記のように定義される。
本発明に記載の「Ｃ１－６アルキル基」とは、１－６の炭素原子を有するヒドロカルビル部から１つの水素原子を除去して派生した直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基及び１－メチル－２－メチルプロピル基などである。前記「Ｃ１－４アルキル基」とは、１－４個の炭素原子含有の上記例である。
本発明に記載の「Ｃ２－８アルケニル基」とは、炭素間二重結合の２～８個の炭素原子を含むオレフィン部分から１つの水素原子を除去して派生した直鎖又は分岐鎖又は環状のオレフィン基、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、１，３－ペンタジエニル基、１，４－ペンタジエニル基、１－ヘキセニル基、１，４－ヘキサジエニル基である。
本発明に記載の「Ｃ２－８アルキニル基」とは、炭素間三重結合の２～８個の炭素原子を含むアルキン部分から１つの水素原子を除去して派生した直鎖又は分岐鎖のアルキン基、例えば、エチニル基、プロピニル基、２－ブチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－メチル－２－ペンチニル基、２－へキシニル基、３－へキシニル基などである。
本発明に記載の「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、上記のように定義された「Ｃ１－６アルキル基」が酸素原子により母体分子と結合する基であり、つまり「Ｃ１－６アルキル－Ｏ－」基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基及びｎ－ヘキシルオキシ基などである。前記「Ｃ１－４アルコキシ基」とは、１－４個の炭素原子含有の上記例であり、つまり「Ｃ１－４アルキル－Ｏ－」基である。
発明に記載の「Ｃ１－６アルキルアミノ基」、「（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基」、「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基」、「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基」、「Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基」、「（Ｃ１－６アルキル）２アミノ－カルボニル基」、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」、「Ｃ１－６アルキルチオ基」、「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」とは、それぞれＣ１－６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）Ｎ－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２－、Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、前記「Ｃ１－６アルキル基」は、上記に定義された通りで、「Ｃ１－４アルキル基」が好ましい。
本発明に記載の「縮合環」とは、２以上の環状構造が結合、スピロ、架橋の結合方式で形成された多環系構造を表す。前記結合環とは、２以上の環状構造が２つの隣接する環原子を互いに共用する（つまり１の結合を共用する）ことで形成された縮合環構造である。前記架橋環とは、２以上の環状構造が、隣接しない２つの環原子を互いに共用することで形成される縮合環構造である。前記スピロ環とは、２以上の環状構造が１の環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。
本発明に記載の「３－１２員シクロアルケニル基」は、特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式による縮合を含む）のものを含み、例えば、３－８員モノシクロアルケニル基、７－１１員スピロシクロアルケニル基、７－１１員結合シクロアルケニル基、６－１１員架橋シクロアルケニル基などである。
本発明に記載のシクロアルキル基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式による縮合を含む）のものを含み、例えば、「３－１２員シクロアルキル基」は、単環、二環、又は多環式シクロアルキル基系（縮合環系とも呼ばれる）であってもよい。特段の断りがない限り、単環系とは、３－８個の炭素原子含有のシクロヒドロカルビルの基である。３－８員シクロアルキル基の実例は、シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロヘプタン基、シクロオクタン基などを含むが、これらに限定されない。縮合環シクロアルキル基は、結合環シクロアルキル基、架橋シクロアルキル基、スピロシクロアルキル基を含む。結合環シクロアルキル基は、６－１１員結合環シクロアルキル基、７－１０員結合環シクロアルキル基であってもよく、その代表的な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［４．２．１］ノナンを含むが、これらに限定されない。前記スピロ環は、７－１２員スピロ環基、７－１１員スピロ環であってもよく、その実例は、
Figure 2022518552000106
を含むが、これらに限定されない。前記架橋環基は、６－１１員架橋環基、７－１０員架橋環基であってもよく、その実例は、
Figure 2022518552000107
を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「ヘテロ環基」とは、３－１２員の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で置換された非芳香族環状基であり、好ましくは１－３個のヘテロ原子で、同時に炭素原子、窒素原子と硫黄原子がオキソ基で置換可能であることを含む。
「３－１２員ヘテロ環基」とは、単環式ヘテロ環基、二環式ヘテロ環基系又は多環式ヘテロ環基系（縮合環系とも呼ばれる）であり、飽和、一部飽和のヘテロ環基を含むが、アリール環を含まない。特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）、飽和、一部飽和の場合を含む。
モノヘテロ環基は、３－８員ヘテロ環基、３－８員飽和ヘテロ環基、３－６員ヘテロ環基、４－７員ヘテロ環基、５－７員ヘテロ環基、５－６員ヘテロ環基、５－６員酸素含有ヘテロ環基、３－８員窒素含有ヘテロ環基、５－６員窒素含有ヘテロ環基、５－６員飽和ヘテロ環基などであってもよい。「３－８」員飽和ヘテロ環基は、その実例として、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、１，２－オキサゾリジニル基、１，３－オキサゾリジニル基、１，２－チアゾリジニル基、１，３－チアゾリジニル基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、テトラヒドロ－２Ｈ－チアピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリル基、１，４－ジオキサニル基、１，４－オキサチアニル基を含むが、これらに限定されず、「３－８」員一部飽和ヘテロ環基は、その実例として、４，５－ジヒドロイソオキサゾリル基、４，５－ジヒドロオキサゾリル基、２，５－ジヒドロオキサゾリル基、２，３－ジヒドロオキサゾリル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾリル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、２，５－ジヒドロチアゾリル基、２Ｈ－ピラニル基、４Ｈ－ピラニル基、２Ｈ－チアピラニル基、４Ｈ－チアピラニル基、２，３，４，５－テトラヒドロピリジル基、１，２－イソオキサジニル基、１，４－イソオキサジニル基又は６Ｈ－１，３－オキサジニル基などを含むが、これらに限定されない。縮合ヘテロ環は、結合ヘテロ環基、スピロヘテロ環基、架橋ヘテロ環基を含み、飽和、一部飽和又は不飽和のものであってもよいが、芳香族ではない。縮合ヘテロ環基は、ベンゼン環、５－６員単環式シクロアルキル基、５－６員単環式シクロアルケニル基、５－６員単環式ヘテロ環基又は５－６員単環式ヘテロアリール基に縮合された５－６員単環式ヘテロ環基環である。前記結合ヘテロ環基は、６－１２員結合環基、７－１０員結合環基、６－１０員結合環基、６－１２員飽和結合環基であってもよく、代表的な実例は、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基、３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン基、３，８－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン基、３，７－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン基、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル基、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル基、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジル基、２，３－ジヒドロベンゾフラニル－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル－３－イル、ジヒドロインドリル－１－イル、ジヒドロインドリル－２－イル、ジヒドロインドリル－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル－２－イル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル基、オクタヒドロベンゾフラニル基を含むが、これらに限定されない。前記スピロヘテロ環基は、６－１２員スピロヘテロ環基、７－１１員スピロヘテロ環基、６－１２員飽和スピロ環基であってもよく、その実例は、
Figure 2022518552000108
を含むが、これらに限定されない。
前記架橋ヘテロ環基は、６－１２員架橋ヘテロ環基、７－１１員架橋ヘテロ環基、６－１２員飽和架橋環基であってもよく、その実例は、
Figure 2022518552000109
を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「アリール基」とは、６－１４個の炭素原子含有の環状芳香族基であり、フェニル基、ナフチル、フェナントリルを含む。
本発明に記載のヘテロアリール基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環、あらゆる芳香族、一部芳香族のものを含む。例えば、「５－１０員ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つの環炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で置換された芳香族環状基であり、好ましくは１－３個のヘテロ原子で、同時に炭素原子、硫黄原子がオキソ基で置換されることを含み、例えば、炭素原子がＣ（Ｏ）で置換され、硫黄原子がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２で置換され、窒素原子（
Figure 2022518552000110
）が
Figure 2022518552000111
で置換されることができる。ヘテロアリール基は、モノヘテロアリール基と縮合ヘテロアリール基を含み、特段の断りがない限り、モノヘテロアリール基は、５－７員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリール基であってもよく、その実例は、フラニル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾール基、チエニル基、トリアゾリル基及びトリアジニル基を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施例において、縮合ヘテロアリール基とは、単環ヘテロアリール環が、フェニル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロ環基に縮合されて形成された基であり、縮合ヘテロアリール基は、８－１２員結合ヘテロアリール基、９－１０員結合ヘテロアリール基であってもよく、その例として、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾチアゾリル基、シンノリニル基、５，６－ジヒドロキノリル－２－イル、５，６－ジヒドロイソキノリル－１－イル、フラノピリジル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、プリニル基、キノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル－４－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル－１－イル、チエノピリジル基、４，５，６，７－テトラヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル基及び６，７－ジヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル－４（５Ｈ）ケトン基を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「薬学的に許容される塩」とは薬用可能な酸と塩基の付加塩又はその溶媒化物である。このような薬用可能な塩は、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マイレン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例えば、酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ただし、ｎが０～４である））などの酸の塩を含む。塩基の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などを含む。当業者は多種の無毒の薬用できる付加塩を了解される。
本発明に記載の「異性体」とは、立体異性体と互変異性体である。
立体異性体は、化合物に不斉原子がある場合に、鏡像異性体が生成され、化合物に二重結合又は環状構造がある場合に、シストランス異性体が生成され、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ異性体、シストランス異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物は、何れも本発明の範囲に含まれる。
「互変異性体」とは、分子中のある原子が２箇所で迅速に移動することで生成された官能基異性体であり、互変異性体は、特別な官能基異性体である。例えば、α－Ｈ含有のカルボニル基化合物の互変異性は、具体的に、例えば、
Figure 2022518552000112
である。例えば、他のプロトン移行互変異性は、具体的に、例えば、フェノール－ケトン互変異性、ニトロソ基－オキシム互変異性、イミン－エナミン互変異性である。
Ｔ、Ｔ１、Ｔ２はそれぞれ独立して化合物結合規則に合致する任意の基である。
本発明に係る化合物は、ラクタム構造が含まれ、
Figure 2022518552000113
互変異性が存在し、本発明に係る化合物が言及される場合は、該化合物の互変異性体も同時に言及されることを意味する。本発明の合成実施例では、何れか１つの互変異性体のタイプが合成されて得られることは、もう１つの互変異性構成が同時に得られることを意味し、それは、迅速に互いに変換し、動的平衡になることができる。
本発明に記載の「重水素置換」とは、化合物又は基における１つ又は複数の水素が重水素で置換されることである。
本発明に記載の「治療有効量」とは、患者へ投与される時、少なくとも患者の病症の症状を緩和可能な前記化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、組成物又は医薬品製剤の量である。「治療有効量」を含む実際量は、複数の場合によって変わるが、複数の場合は、治療される特定の病症、病症の重症度、患者の体格と健康状況、及び投与経路を含むが、これらに限定されない。熟練した医師は、医療分野における既知の方法によって適当な量を容易に決定することができる。
本発明に記載の「Ｎ原子」は
Figure 2022518552000114
で、「Ｃ原子」はＣ（Ｏ）で、「Ｓ原子」はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２で置換可能である。
［化合物の調製］
標準化学方法を含む多種類の方法により、本発明に係る化合物を調製できる。特段の断りがない限り、前に定義された変数は前に定義された意義を継続する。例示的な通常合成方法は以下の実施形態で説明されるが、それらは容易に改善して本発明のその他の化合物を調製できる。実施例部分において本発明の具体的な化合物を調製する。
幾つかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物と式（Ｉ－ｅ）の化合物が、金属触媒のカップリング又は芳香族求核置換などの反応により調製することができる。
Figure 2022518552000115
幾つかの実施例において、式（Ｉ－ｄ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物とハロゲン置換試薬、置換又は未置換の塩化スルフリル又はスルホン酸無水物の作用によって調製することができる。
Figure 2022518552000116
幾つかの実施例において、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物が適当な塩基の作用下で、閉環することにより調製することができる。
Figure 2022518552000117
幾つかの実施例において、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物とシアン酢酸が適当なペプチドカップリング剤の作用下で反応することにより調製することができる。
Figure 2022518552000118
上記実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｌ及びｍは、上記に定義された通りであり、Ｒａ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、ＬＧは、ハロゲン、置換又は未置換のベンゼンスルホン酸エステル、Ｃ１－６アルキルスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステルなどから選ばれる。
幾つかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ２）の化合物と適当なＲ２基を含む試薬が金属触媒のカップリング反応により、又は、式（Ｉ－ｆ２）の化合物と適当な試薬が金属触媒のカップリング反応を行った後、１ステップ又は複数のステップの通常の化学反応変換（例えば、酸化、還元、付加、置換、水素化、塩素化、アミノ化など）で調製することができる。
Figure 2022518552000119
幾つかの実施例において、式（Ｉ－ｆ２）の化合物は、式（Ｉ－ｄ２）の化合物と式（Ｉ－ｅ）の化合物が芳香族求核置換などの反応により調製することができる。
Figure 2022518552000120
幾つかの実施例において、式（Ｉ－ｄ２）の化合物は、式（Ｉ－ｃ２）の化合物とハロゲン置換試薬、置換又は未置換の塩化スルフリル又はスルホン酸無水物の作用によって調製することができる。
Figure 2022518552000121
幾つかの実施例において、式（Ｉ－ｃ２）の化合物は、式（Ｉ－ｂ２）の化合物が適当な塩基の作用下で、閉環することにより調製することができる。
Figure 2022518552000122
幾つかの実施例において、式（Ｉ－ｂ２）の化合物は、式（Ｉ－ａ２）の化合物とシアン酢酸が適当なペプチドカップリング剤の作用下で反応することにより調製することができる。
Figure 2022518552000123
上記実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｌ及びｍは、上記に定義された通りであり、Ｒａ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、ＬＧは、ハロゲン、置換又は未置換のベンゼンスルホン酸エステル、Ｃ１－６アルキルスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステルなどから選ばれる。Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は独立してＮ又はＣ－Ｘａから選ばれ、ただし、Ｘａが臭素又はヨウ素であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８のうちの少なくとも１つがＮである。
ハロゲン置換試薬とは、ハロゲン化反応に用いられる試薬であり、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド、ジブロモヒダントイン、三臭化リン、三塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン又はオキシ臭化リンを含むが、これらに限定されない。
適当な塩基とは、有機塩基と無機塩基を含むものである。ただし、有機塩基は、ナトリウムｔーブトキシド、カリウムｔーブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎージイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミドなどを含むが、これらに限定されない。無機塩基は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどを含むが、これらに限定されない。
置換又は未置換の塩化スルフリルとは、Ｒａ２－ＳＯ２Ｃｌである。
置換又は未置換のスルホン酸無水物とは、（Ｒａ２－ＳＯ２）２－Ｏである。
ただし、Ｒａ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン置換アルキル基、置換又は未置換のアリール基などから選ばれる。
ペプチドカップリング剤とは、カルボン酸とアミンを活性化してアミドを形成することができる試薬であり、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－ベンゾトリアゾール－テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、プロピルリン酸無水物、カルボジイミドなどを含むが、これらに限定されない。
［発明を実施するための形態］
本明細書に使用される略語、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、「ＥＡ」は酢酸エチルであり、「ＰＥ」は石油エーテルであり、「ＤＣＭ」はジクロロメタンであり、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランである。
調製例１：中間体の４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１：４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
Figure 2022518552000124
原料の４－オキソピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解させ、窒素ガスの保護で、０℃でメチルクロロマグネシウム試薬（９ｍＬ、０．００５５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を入れる。２時間反応させた後、ＴＬＣで反応完了を検出し、希塩酸でＰＨを４に調整し、そして水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥、ろ過、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して黄色い液体の４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（５．２ｇ、収率：９６％）を得る。
工程２：４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
Figure 2022518552000125
原料の４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、１ｈ反応させた後、ヨードメタン（６５９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を入れて、８ｈ反応させた後、ＴＬＣで反応完了を検出する。反応フラスコに水１０ｍＬを入れて、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥、ろ過、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して黄色い液体の４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（３０６ｍｇ、収率：５７％）を得る。
工程３：４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2022518552000126
原料の４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、１ｈ反応させた後、ＴＬＣで反応完了を検出する。そのまま減圧濃縮して黄色い液体の４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－トリフルオロ酢酸塩（５３０ｍｇ、収率：１００％）を得る。
調製例２：中間体の４－ヒドロキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
Figure 2022518552000127
反応フラスコにＭｇ（４．４０ｇ、１８１．１ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）、Ｉ２（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を入れて、窒素の保護でＣＤ３Ｉ（２６．１９ｇ、１８０．７ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を滴下し、室温で２．５時間反応させる。４－オキソピペリドン－１－ギ酸ｔ－ブチルエステル（２０．０ｇ、１００．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に入れて、－３０～－４０℃まで降温し、作られたグリニャール試薬を溶液に滴下し、温度を－３０℃以下に制御し、滴下完了後、室温で１８時間反応させる。ＴＬＣで反応完了を検出し、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、分液して、水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して生成物（１６ｇ、収率：７３％）を得る。
調製例２：中間体の６－エチル－４クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルと２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
工程１：６－エチル－３－（シアノアセトアミド）－１－ピリジル－４－ギ酸メチルの合成
Figure 2022518552000128
中間体の６－エチル－３－アミノ－１－ピリジル－４－ギ酸メチル（１３１ｇ、７２７．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１．３１Ｌ）に溶解させ、氷浴の条件でシアン酢酸（７４．２２ｇ、８７２．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、群分けしてＥＤＣＩ（２０９．０７ｇ、１０９０．７０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を入れて、２５℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。反応液にＨ２Ｏ（１．５Ｌ）を入れて、分液し、有機相をＨ２Ｏ（２×８００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をメチルｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で叩解して生成物（１６５ｇ、収率：９１．７８％）を得る。
工程２：６－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000129
中間体の６－エチル－３－（シアノアセトアミド）－１－ピリジル－４－ギ酸メチル（１６５ｇ、６６７．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をエタノール（１．６５Ｌ）に溶解させ、氷浴の条件で群分けしてナトリウムエトキシド（１３６．２４ｇ、２００２．６２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、加えた後、２５℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。濃縮し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）を入れて、氷浴の条件で濃塩酸でｐＨ値を４以下に調整し、大量の淡黄色の固体を析出し、吸引ろ過し、ケーキを乾燥して生成物（１３８ｇ、収率：９６．０９％）を得る。
工程３：６－エチル－４クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルと２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000130
中間体の６－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（６０５ｇ、２．８１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（３Ｌ）に溶解させ、氷浴下でオキシ塩化リン（１７２３ｇ、１１．２４ｍｏｌ、４．０ｅｑ）を入れて、１００℃で２時間反応させる。反応液を降温し、濃縮して、アセトニトリル分散（１Ｌ）を加え、氷水に入れて、飽和水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を５－６程度に調整し、大量の黄色い固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥させて粗製品を取得し、粗製品をｎ－ヘプタン／酢酸エチル（３Ｌ／０．６Ｌ）で叩解し、吸引ろ過して６－エチル－４クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（５１０ｇ、収率：７８％）を得る。
ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（５０ｇ、収率：７％）を得る。
実施例１：６－イソプロピル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１６３）
工程１：６－クロロ－２Ｈ－ピリゾ［３，４－ｄ］［１，３］オキサジニル－２，４（１Ｈ）－ジケトンの合成
Figure 2022518552000131
５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（３０ｇ、０．１７３８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃で群分けしてＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４８ｇ、０．２９５５ｍｏｌ、１．７ｅｑ）を加え、徐々に室温まで昇温して一晩放置する。ＬＣ－ＭＳで反応完了を示し、室温まで冷却し、処理せずにそのまま次の工程へ進む。
工程２：６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000132
前記反応液にトリエチルアミン（３５．１８２ｇ、０．３４７８ｍｏｌ、２ｅｑ）とシアン酢酸エチル（１９．６６５ｇ、０．１７３８ｍｏｌ）を加え、１５０℃で３ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して、水（２００ｍＬ）を加え、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を１に調整し、１５分間攪拌し、吸引ろ過し、ケーキをＥＡで２回洗浄し、４０℃で乾燥して薄いれんが色の固体状の生成物（２５．６５５ｇ、歩留まり：６６％）を得る。
工程３：４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000133
６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（５．０ｇ、０．０２２６ｍｏｌ、１ｅｑ）とオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応フラスコを、１００℃に加熱された油浴中に置き、約６ｍｉｎ反応させ、固体が徐々に溶解され、色が淡黄色から徐々に濃くなってくる。ＴＬＣで反応完了を検出し、室温まで冷却し、フラスコ内に適量のＤＣＭを加え、氷水（１００ｍＬ）に入れて、１０ｍｉｎ攪拌し、吸引ろ過し、ケーキをメチルｔ－ブチルエーテルで洗い、除湿し、４０℃で真空下で乾燥して淡黄色の固体状生成物を得る。５群に分けて材料を投入し、６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルを合計２５．６５５ｇ（０．１１５７ｍｏｌ）投入して生成物１９．４８６ｇ（歩留まり：７０．１％）を得る。
工程４：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000134
中間体の４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジニルトリフルオロ酢酸塩（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色い固体状生成物（２．７ｇの粗製品）を得る。
工程５：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－６－（プロピル－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000135
中間体の６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ（プロピル－１－エン－２－イル）ホウ酸カリウム（６６８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）と炭酸セシウム（１．４６６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、窒素の保護で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、１００℃で１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して生成物（３９０ｍｇ、収率：７６．９％）を得る。
工程６：６－イソプロピル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000136
中間体の４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－６－（プロピル－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素の条件で１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品をメチルｔ－ブチルエーテルで叩解し、吸引ろ過して、粗製品をさらに分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離して生成物（１００ｍｇ、収率：２５．６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８２（ｄ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２
分子量：３４０．４３
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：６－シクロプロピル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１６４）
工程１：２－クロロ－５－ニトロイソニコチン酸エチルの合成
Figure 2022518552000137
２－クロロ－５－ニトロイソニコチン酸（２０．０ｇ、９８．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をオルトギ酸トリエチルエステル（４３．９ｇ、２９６．２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）に溶解させ、１２０℃で３ｈ反応させ、ＴＬＣで原料が無くなったことを検出し、減圧濃縮して、黄色い油状液体を取得し、石油エーテル（１５０ｍＬ）を入れて、１２ｈ攪拌し、ろ過し、ケーキを室温で乾燥させて生成物（１１．０ｇ、収率：５１．６％）を得る。
工程２：２－シクロプロピル－５－ニトロイソニコチン酸エチルの合成
Figure 2022518552000138
２－クロロ－５－ニトロイソニコチン酸エチル（１１．０ｇ、４７．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、シクロプロピルホウ酸（１０．２ｇ、１１９．２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）とリン酸カリウム（３５．４ｇ、１６６．９５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を水（２７．５ｍＬ）とトルエン（２７５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、窒素の保護でトリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）と酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を入れて、３回窒素置換し、２４ｈ還流反応させ、ＴＬＣで反応完了を検出し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０）で精製して生成物（６．１８ｇ、収率：５５％）を得る。
工程３：５－アミノ－２－シクロプロピルイソニコチン酸エチルの合成
Figure 2022518552000139
中間体の２－シクロプロピル－５－ニトロイソニコチン酸エチル（６．１８ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（５．８６ｇ、１０４．６４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、還流まで昇温し、酢酸（９．４ｇ、１５６．９６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を滴下し、３ｈ還流反応させ、ＴＬＣで反応完了を検出し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて、熱時ろ過し、ケーキを酢酸エチルで濯ぎ、ろ液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて、氷水浴で降温し、炭酸水素ナトリウム固体を入れてｐＨ値を８程度に調整し、分液し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物（４．７７ｇ、収率：９０％）を得る。
工程４：５－（２－シアノアセトアミド）－２－シクロプロピルイソニコチン酸エチルの合成
Figure 2022518552000140
中間体の５－アミノ－２－シクロプロピルイソニコチン酸エチル（４．７７ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８．７ｇ、４６．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とシアン酢酸（３ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、室温で１６ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が無くなったことを検出し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物（５．６ｇ、収率：１００％）を取得し、理論量で次の工程へ投入する。
工程４：６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000141
中間体の５－（２－シアノアセトアミド）－２－シクロプロピルイソニコチン酸エチル（５．６ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、１０ｍｉｎ攪拌し、ナトリウムエトキシド（４．７ｇ、６９．３９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で１ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が残っていることを検出し、ナトリウムエトキシド（４．７ｇ、６９．３９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を追加し、室温で２ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が無くなったことを検出し、減圧濃縮し、水（２００ｍＬ）を入れて、メチルｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、水相を氷水で降温し、濃塩酸でｐＨ値を１～２に調整し、固体を析出し、ろ過し、ケーキを水で濯ぎ、ケーキを乾燥させて生成物（３．９５ｇ、収率：８４．８４％）を得る。
工程５：２，４－ジクロロ－６－シクロプロピル－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000142
中間体の６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、オキシ塩化リン（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を入れて、８０℃まで昇温して１ｈ反応させる。ＴＬＣで大部分の原料が残っていることを検出し、オキシ塩化リン（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を追加し、９０℃まで加熱し、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、室温まで降温し、減圧濃縮し、アセトニトリル（１０ｍＬ）を入れて、氷水で降温し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を８～９に調整し、黄色い固体を析出し、ろ過し、ケーキを水で濯いで生成物（１．５ｇの粗製品）を取得し、理論量で次の工程へ投入する。
工程６：４－クロロ－６－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000143
中間体の２，４－ジクロロ－６－シクロプロピル－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１．１６ｇの粗製品、４．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、６０℃まで加熱して１８ｈ反応させ、０℃まで降温し、水（２０ｍＬ）を入れて、水酸化ナトリウム固体でｐＨ値を８～９に調整し、黄色い固体を析出し、ろ過し、ケーキを水で濯ぎ、乾燥させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて、６０℃まで加熱して１ｈ攪拌し、熱時ろ過し、ケーキを乾燥させて生成物（６６０ｍｇ、２ステップの収率：６１％）を得る。
工程７：２－クロロ－６－シクロプロピル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000144
中間体の４－クロロ－６－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４２０．５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジニル塩酸塩（１８８．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加え、８０℃まで昇温して１ｈ反応させ、ＴＬＣで原料が無くなったことを検出し、反応液を室温まで降温し、氷水（２０ｍＬ）に入れて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品をメチルｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）で１ｈ叩解し、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて生成物（１８２ｍｇ、収率：６６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．６０（ｄ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２
分子量：３３８．１７
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１６５）
工程１：３－アミノピリジルギ酸メチルの合成
Figure 2022518552000145
３－アミノピリジルギ酸（１０．０ｇ、７２．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸（１０ｍＬ）を滴下し、滴下した後、８０℃まで昇温して１４４ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで２０％の原料が残っていることを検出し、減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９程度に調整し、分液し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して生成物（５．３ｇ、収率：４８％）を得る。
工程２：３－（２－シアノアセトアミド）ピリジルギ酸メチルの合成
Figure 2022518552000146
中間体の３－アミノピリジルギ酸メチル（５．３ｇ、３４．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０ｇ、５２．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とシアン酢酸（３．６ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、加えた後、室温で１ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が無くなったことを示し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌し、固体を析出し、ろ過し、ケーキを収集し、乾燥して一部の生成物（３．３ｇ）を取得し、ろ液を分液し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品をメチルｔ－ブチルエーテルで叩解し、ろ過し、乾燥させてその他の部分の生成物（２．６８ｇ）を取得し、それらを合わせて生成物（６．０ｇ、収率：７８．９％）を得る。
工程３：４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000147
中間体の３－（２－シアノアセトアミド）ピリジルギ酸メチル（２．６８ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、５０℃まで加熱して０．５ｈ攪拌し、ナトリウムエトキシド（２．５ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、加えた後、５０℃で１ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が無くなったことを示し、減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を入れて、濃塩酸でｐＨを２程度に調整し、固体を析出し、ろ過し、ケーキを順に水とアセトンで濯ぎ、乾燥させて生成物（２．２８ｇ、収率：１００％）を得る。
工程４：２，４－ジクロロ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000148
中間体の４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１．５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をオキシ塩化リン（６．５ｇ、１０ｍＬ）に加え、加えた後、１１０℃まで昇温して２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、室温まで降温し、氷水（１００ｍＬ）に入れて、１０ｍｉｎ攪拌し、黄色い固体を析出し、ろ過し、ケーキを水で濯ぎ、乾燥させて生成物（１．５ｇ、収率：８３．７％）を得る。
工程５：４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000149
中間体の２，４－ジクロロ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、６０℃まで加熱して１６ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、室温まで降温し、反応液を氷水（５０ｍＬ）に入れて、黄色い固体を析出し、ろ過し、ケーキを順に水とアセトンで濯ぎ、乾燥させて生成物（８２２ｍｇ、収率：６０％）を得る。
工程６：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000150
中間体の４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジニル塩酸塩（５６４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加え、加えた後、８０℃まで昇温して１ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、反応液を室温まで降温し、氷水（５０ｍＬ）に入れて、固体を析出し、ジクロロメタンで溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル（１０ｍＬ）とメチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）の混合溶媒に入れて、４８ｈ攪拌し、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて生成物（１９０ｍｇ、収率：２６．２％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４８（ｄ，１Ｈ），７．６６－７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｄ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２
分子量：２９８．３５
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２９８．９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１６６）
工程１：３－アミノピリジルギ酸エチルの合成
Figure 2022518552000151
原料の３－アミノピリジルギ酸（１８．０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、硫酸（２０ｍＬ）を滴下し、８０℃まで昇温して９２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで２３％の原料が残っていることを検出し、減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を入れて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を９程度に調整し、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで濯ぎ、ろ液を分液し、水相をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗製品を取得し、メチルｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）と石油エーテル（１００ｍＬ）の混合溶媒で１ｈ叩解し、ろ過し、ケーキを乾燥させて生成物（９．２ｇ、収率：４２．５％）を得る。
工程２：３－アミノ－６－臭素ピリジルギ酸エチルの合成
Figure 2022518552000152
中間体の３－アミノピリジルギ酸エチル（９．２ｇ、５５．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（２２５ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（９．８ｇ、５３．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、室温で２～３ｈ反応させ、ＴＬＣで反応完了を検出し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）で精製して生成物（１２ｇ、収率：８８．８％）を得る。
工程３：６－臭素－３－（２－シアノアセトアミド）ピリジルギ酸エチルの合成
Figure 2022518552000153
中間体の３－アミノ－６－臭素ピリジルギ酸エチル（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．７ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とシアン酢酸（１．５６ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、室温で１ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が無くなったことを検出し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、順に水（５０ｍＬ×２）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物（３．２ｇ、収率：８４．２％）を得る。
工程４：６－臭素－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000154
中間体の６－臭素－３－（２－シアノアセトアミド）ピリジルギ酸エチル（３．２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、４０℃まで加熱し、ナトリウムエトキシド（２．１ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、４０℃で１ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が無くなったことを検出し、減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を入れて、濃塩酸でｐＨ値を２～３に調整し、固体を析出し、ろ過し、ケーキを水で濯ぎ、ケーキを乾燥させて生成物（２．３ｇ、収率：８５．１％）を得る。
工程５：２，４，６－トリクロロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000155
中間体の６－臭素－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、オキシ塩化リン（６．６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）と五塩化リン（３．６ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を１１０℃まで昇温して３ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、減圧濃縮し、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ値を８程度に調整し、淡黄色の固体を取得し、ろ過し、ケーキを水で濯ぎ、生成物を取得し、理論量で次の反応へ投入する。
工程６：４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000156
前工程で得られた中間体である２，４，６－トリクロロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルをトリフルオロ酢酸（２２ｍＬ）と水（５．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、９０℃まで加熱して２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、室温まで降温し、反応液を氷水（５０ｍＬ）に入れて、黄色い固体を析出し、ろ過し、ケーキをメタノール（２０ｍＬ）に入れて、１ｈ加熱還流し、熱時ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１ｈ叩解し、ろ過し、ケーキを乾燥させて生成物（３１１ｍｇ、歩留まり：１５％）を得る。
工程７：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000157
中間体の４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６６６．４ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジニル塩酸塩（２９９．５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加え、８０℃まで昇温し１ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、反応液を室温まで降温し、氷水（３０ｍＬ）に入れて、固体を析出し、ろ過し、ケーキを水で濯ぎ、乾燥させて生成物（２６０ｍｇ、収率：６０．５％）を得る。
工程８：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000158
中間体の６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（質量分率５０％）、トリメチルボロキシン（７８４．５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）と炭酸セシウム（７６４．２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、３回窒素置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５７．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素の保護で９０℃で６ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）で精製して黄色い固体を取得し、メチルｔ－ブチルエーテルで叩解し、ろ過し、ケーキを乾燥させて生成物（１６０ｍｇ、収率：６５．６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｄ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｄ，２Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２
分子量：３１２．３７
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（化合物１６７）
工程１：３－アミノピリジルギ酸エチルの合成
Figure 2022518552000159
原料の３－アミノピリジルギ酸（２０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、硫酸（１０ｍＬ）を滴下し、８０℃まで昇温し１６ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで９０％の原料が残っていることを検出し、無水エタノール（３００ｍＬ）を追加し、硫酸（１０ｍＬ）を滴下し、２４ｈ還流反応させ、ＬＣ－ＭＳで３０％の原料が残っていることを検出し、減圧濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加え、炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を９程度に調整し、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで濯ぎ、分液し、水相をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して生成物（１０ｇ、収率：４１．８％）を得る。
工程２：３－アミノ－６－臭素ピリジルギ酸エチルの合成
Figure 2022518552000160
中間体の３－アミノピリジルギ酸エチル（６ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（７．１ｇ、３９．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で４８ｈ反応させ、ＴＬＣで反応完了を検出し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：６）で精製して生成物（６．２８ｇ、収率：７１．３％）を得る。
工程３：６－臭素－３－（２－シアノアセトアミド）ピリジルギ酸エチルの合成
Figure 2022518552000161
中間体の３－アミノ－６－臭素ピリジルギ酸エチル（６．２８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９．８ｇ、５１．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とシアン酢酸（３．３ｇ、３８．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、室温で１ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が無くなったことを検出し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、順に水（８０ｍＬ×２）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、固体を析出し、ろ過し、ろ液を分液し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物（７．４ｇ、収率：９３．６％）を得る。
工程４：６－臭素－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000162
中間体の６－臭素－３－（２－シアノアセトアミド）ピリジルギ酸エチル（７．４ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、５０℃まで加熱して０．５ｈ攪拌し、ナトリウムエトキシド（４．８ｇ、７１．１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、５０℃で０．５ｈ攪拌する。ＴＬＣで原料が残っていないことを検出し、減圧濃縮し、水（１００ｍＬ）を入れて、５０℃まで加熱して溶解させ、濃塩酸でｐＨ値を２～３に調整し、固体を析出し、ろ過し、ケーキを順に水とアセトンで濯ぎ、ケーキを乾燥させて生成物（６．４ｇの粗製品）を取得し、理論量で次の工程へ投入する。
工程５：２，４，６－トリクロロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000163
中間体の６－臭素－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（６．３ｇの粗製品、２３．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をオキシ塩化リン（２９ｇ、１８９．６８ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）に加え、１１０℃まで昇温して４ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで大部分が原料であることを検出し、五塩化リン（９．８ｇ、４７．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、１１０℃で３ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、室温まで降温し、氷水（１００ｍＬ）に入れて、ろ過して生成物（３．０ｇの粗製品）を得る。
工程６：４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000164
中間体の２，４，６－トリクロロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３．０ｇの粗製品）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、６０℃まで加熱して３ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、室温まで降温し、反応液を氷水（１００ｍＬ）に入れて、黄色い固体を析出し、ろ過し、ケーキを順に水とアセトンで濯ぎ、ケーキを乾燥させて生成物（１．９ｇ、３ステップの収率：７６％）を得る。
工程７：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000165
中間体の４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１．９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジニル塩酸塩（１．５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加え、８０℃まで昇温して１ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が無くなったことを検出し、反応液を室温まで降温し、氷水（５０ｍＬ）に入れて、固体を析出し、ケーキを水で濯ぎ、ケーキを乾燥させて生成物（５６１ｍｇ、収率：２１．３％）を得る。
工程８：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000166
中間体の６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、トリフルオロ（プロピル－１－エン－２－イル）ホウ酸カリウム（３０１．９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、窒素の保護で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１０９．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素の保護で、１００℃で１５ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）で精製して生成物（２０６ｍｇ、収率：４２．３％）を得る。
工程９：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000167
中間体の４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，５－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２０６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、３回水素置換し、水素の条件で１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。吸引ろ過し、ケーキをメタノールで濯ぎ、ろ液を減圧濃縮してオフホワイトの固体を取得し、メチルｔ－ブチルエーテル（３ｍＬ）で叩解し、ろ過し、ケーキを乾燥させて生成物（８６．９ｍｇ、収率：４１．９％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｄ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｄ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２
分子量：３２６．４０
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン７－酸化物の合成（化合物１７８）
工程１：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000168
実施例１の工程３の生成物である４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジニルトリフルオロ酢酸塩（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色い固体状生成物（２．７ｇの粗製品）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000169
中間体の６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とトリメチルボロキシン（５０％ＴＨＦ溶液、３．９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、加えた後、３回窒素置換し、さらに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、加えた後、３回窒素置換し、１２ｈ加熱還流し、ＴＬＣで残っている原料があることを検出し、さらにトリメチルボロキシン（５０％ＴＨＦ溶液、３．９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を追加し、続いて４ｈ還流し、ＴＬＣで原料が無くなったことを検出し、室温まで降温し、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れて、５ｍｉｎ攪拌し、固体を析出し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで濯ぎ、分液し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、母液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：５０）で精製して生成物（３０９．９ｍｇ、収率：２５．４％）を得る。
工程３：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン７－酸化物の合成
Figure 2022518552000170
４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃まで降温し、ｍ－クロロ過安息香酸（７０％、２．３６７ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。ジクロロメタン（３０ｍＬ）と炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、吸引ろ過し、ケーキを水（５０ｍＬ）で叩解、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、ケーキと合わせて、乾燥させて生成物（２．９ｇ、収率：９２％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．９１（ｄ，２Ｈ），１．７４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３
分子量：３２８．３６
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７：６－（メチロール）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１７７）
工程１：（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）メチル酢酸エステルの合成
Figure 2022518552000171
実施例６の生成物である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン７－酸化物（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水酢酸（２０ｍＬ）に浮遊させ、１４０℃で５時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して生成物（２２０ｍｇ、収率：１３％）を得る。
工程２：６－（メチロール）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000172
中間体の（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）メチル酢酸エステル（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と水酸化リチウム一水和物（１７０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、６．９ｅｑ）をメタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させ、１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して生成物（１１０ｍｇ、収率：５７％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．６１（ｄ，２Ｈ），３．６０－３．６１（ｄ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９４（ｄ，２Ｈ），１．７３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３
分子量：３２８．３７
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル－７－窒素酸化物の合成（化合物１８０）
工程１：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000173
実施例１の工程３の生成物である４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジニルトリフルオロ酢酸塩（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色い固体状生成物（２．７ｇの粗製品）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ
分子量：３３２．７９
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000174
中間体の６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．７ｇの粗製品、８．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６３ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（３．９６５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、窒素の保護で、１００℃で８時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）で精製して黄色い固体状生成物（１．１５ｇ、収率：４３％）を得る。
工程３：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000175
中間体の４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、３回水素置換し、水素の雰囲気で１時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物（１２０ｍｇ、収率：８０％）を得る。
工程５：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル－７－窒素酸化物の合成
Figure 2022518552000176
６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で３－クロロ過安息香酸（７０％、１．６６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素の保護で、２５℃で４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。水（２０ｍＬ）を加え、炭酸カリウムでｐＨ値を８－９に調整し、固体が析出され、吸引ろ過して生成物（１．２０ｇ、収率：５７．２％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９１（ｄ，２Ｈ），１．７３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．２０（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３
分子量：３４２．４０
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：６－エチル－４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１８１）
Figure 2022518552000177
化合物１８０の合成方法を参照して合成する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．７３（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．３０（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２
分子量：３１２．３７
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：６－アセチル－２－ヒドロキシ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１８３）
工程１：６－（１－臭素エチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000178
１Ｌの片口フラスコに四塩化炭素（６００．００ｍＬ）、２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３０．００ｇ、１１９．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＮＢＳ（４２．３６ｇ、２３８．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＡＩＢＮ（１５．００ｇ）を加える。９０℃で２時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を示す。反応液を１０－１５℃まで降温し、吸引ろ過し、ろ液を乾燥まで濃縮し、ＰＥとＥＡで再結晶して生成物である６－（１－臭素エチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル３５ｇを得る。
工程２：６－（１－臭素エチル）－２－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000179
１Ｌの片口フラスコに、エタノール（４００．００ｍＬ）、６－（１－臭素エチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２０．００ｇ、６０．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４－メトキシ－４－メチルピペリジニル塩酸塩（１１．００ｇ、６６．４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とトリエチルアミン（１３．４５ｇ、１３２．８８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加える。９０℃で２時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を示し、反応液を室温まで降温し、乾燥まで減圧濃縮し、水４００ｍＬを入れて１時間攪拌し、吸引ろ過し、ケーキをエタノールで再結晶し、生成物である６－（１－臭素エチル）－２－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル２０ｇを得る。
工程３：２－ヒドロキシ－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000180
２５０ｍＬの片口フラスコに酢酸（６０．００ｍＬ）、水（３０．００ｍＬ）、６－（１－臭素エチル）－２－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１５．００ｇ）を加え、１００℃で６時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を示す。室温まで降温し、反応液を乾燥まで減圧濃縮する。水１００ｍＬを入れて、ｐＨを７－８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を乾燥まで減圧濃縮して粗製品を得る。粗製品をまずＥＡで熱叩解し、そしてエタノールで再結晶して、生成物である２－ヒドロキシ－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル６ｇを得る。
工程４：６－アセチル－２－ヒドロキシ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000181
２５０ｍＬの片口フラスコに、ＤＣＭ（９０．００ｍＬ）、２－ヒドロキシ－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（４．５０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、デス・マーチン酸化剤（６．１４ｇ、１．１ｅｑ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。ＬＣ－ＭＳで反応完了を示し、水６０ｍＬ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液３０ｍＬを入れて、１時間攪拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、ろ液を乾燥まで減圧濃縮し、粗製品を取得し、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物である６－アセチル－２－ヒドロキシ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル０．７ｇを得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）：１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６４（ｄ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３
分子量：３４０．３８
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４１．２１［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１１：６－エチル－２－ヒドロキシ－４－（４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１８４の互変異性体）
工程１：４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
Figure 2022518552000182
原料の４－オキソピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素の保護で、０℃でメチルクロロマグネシウム試薬（９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加える。２時間反応させた後、ＴＬＣで反応完了を検出し、希塩酸を入れてｐＨを４に調整し、さらに水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して生成物（５．２ｇ、収率：９６％）を得る。
工程２：４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成
Figure 2022518552000183
１００ｍＬの片口フラスコに、窒素置換して４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（２．７０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（２７．００ｍＬ）を加え、水素化ナトリウム（６０％、０．７６ｇ、１．５ｅｑ）を群分けして加え、室温で０．５時間反応させる。ＣＤ３Ｉ（４．００ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下し、加えた後、３０℃で反応させて一晩放置する。ＴＬＣで反応完了を示す。反応液を乾燥まで減圧濃縮し、１００ｍＬのＥＡを加え、分液し、有機相を水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を乾燥まで減圧濃縮し、生成物の４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（４．３ｇ）を得る。
工程３：４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル塩酸塩の合成
Figure 2022518552000184
５００ｍＬの片口フラスコに窒素置換し、４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（４．３０ｇ）を加え、塩化水素エタノール（８．６０ｍＬ）とエタノール（８．６０ｍＬ）を加える。３０℃で２時間反応させる。ＴＬＣで反応完了を示し、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、３０ｍＬのＥＡを入れて０．５時間攪拌し、吸引ろ過し、生成物の４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル塩酸塩１．２０ｇを得る。
工程４：６－エチル－２－ヒドロキシ－４－（４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000185
１００ｍＬの片口フラスコに４－クロロ－６－エチル－２－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１．５０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル塩酸塩（１．２０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ １．１ｅｑ）、エタノール（１５．００ｍＬ）、ＴＥＡ（１．４４ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加え、９０℃で１時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を示す。降温し、反応液を乾燥まで減圧濃縮する。水５０ｍＬを入れて、０．５時間攪拌し、吸引ろ過し、粗製品を得る。粗製品をエタノールで再結晶し、生成物の６－エチル－２－ヒドロキシ－４－（４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．０３ｇ）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）：１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６１（ｄ，４Ｈ），２．７８－２．８４（ｑ，２Ｈ），１．８９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１９Ｄ３Ｎ４Ｏ２
分子量：３２９．４２
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３０．２１［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１２：（Ｒ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルと（Ｓ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
工程１：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000186
実施例１の工程３の生成物である４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジニルトリフルオロ酢酸塩（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色い固体状生成物（２．７ｇの粗製品）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ
分子量：３３２．７９
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000187
中間体の６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．７ｇの粗製品、８．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６３ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（３．９６５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、窒素の保護で、１００℃で８時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）で精製して黄色い固体状生成物（１．１５ｇ、収率：４３％）を得る。
工程３：６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000188
中間体の４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（５００ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホンアミド（１４７ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＡＤ－ｍｉｘ－β（６．０ｇ）を加え、常温で１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して生成物（５５２ｍｇ、収率：１００％）を得る。
工程４：６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000189
中間体の６－（１，２－二ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（５５２ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（６５０ｍｇ、３．０８４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）で精製して黄色い固体状の生成物（１６０ｇ、２ステップの収率：３２％）を得る。
工程５：６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000190
中間体の６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でメチルクロロマグネシウム（１ｍＬ）を滴下し、１時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出する。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製して生成物（１０８ｍｇ、収率：６４％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４９（ｄ，１Ｈ），４．７５－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３
分子量：３４２．４０
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｍ ０．３９２５ｇを取ってメタノールで濃度２ｍｇ／ｍｌの溶液に溶解し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤにより液相を調製して鏡像異性体の分離を行い、分離の条件は、６分間及び１２分間の対応する成分から得られた化合物をそれぞれ収集することである。６分間の対応する成分から得られた化合物は化合物Ａであり、１２分間の対応する成分は、化合物Ｂを得る。回転と蒸発により溶媒を除去し、それぞれ化合物Ａ ０．１８１４ｇと化合物Ｂ ０．１９８４ｇを得る。化合物ＡとＢは鏡像異性体であり、両方の構造は、化合物Ａが一方の構造である場合に、化合物Ｂが他方の構造であり、すなわち、
Figure 2022518552000191
である。
実施例１３：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）酢酸エチルの合成（化合物１８９）
Figure 2022518552000192
工程：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）酢酸エチル
Figure 2022518552000193
実施例１２の工程５の生成物である６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、トリエチルアミン（５９０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）と無水酢酸（２４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、３５℃まで加熱して２ｈ反応させ、ＴＬＣで少量の原料が残っていることを検出し、減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）を入れて、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）で精製して生成物（２３８．８ｍｇ、収率：５１．３％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．８６（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５３（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４
分子量：３８４．４４
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３８５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４：６－エチル－４－（４－ヒドロキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１９０）
Figure 2022518552000194
工程１：４－ヒドロキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル塩酸塩の合成
Figure 2022518552000195
４－ヒドロキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（３．８０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をエタノール（７．６０ｍＬ）に加え、エタノール塩化水素溶液（７．６０ｍＬ）を入れて、室温で１７時間反応させる。ＴＬＣで反応完了を検出し、反応液を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌し、吸引ろ過して生成物（１．７０ｇ、収率：６３．３％）を得る。
工程２：６－エチル－４－（４－ヒドロキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000196
４－クロロ－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル塩酸塩（１．７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２３ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２３．３ｍＬ）に加え、８０℃で２時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を示し、反応液を室温まで降温し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して（１．６５ｇ、収率：５２．４％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．８３（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１７Ｄ３Ｎ４Ｏ２
分子量：３１５．１８
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１５．９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１９１）
Figure 2022518552000197
工程１：６－（１－臭素エチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000198
２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（８５ｇ、３３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮＢＳ（１２０ｇ、６７４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とＡＩＢＮ（４２．５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を四塩化炭素（８５０ｍＬ）に溶解させ、９０℃で４時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を示し、反応液を１０～１５℃に降温し、吸引ろ過し、ろ液濃縮し、ＰＥとＥＡ（５：１，１２０ｍＬ）で再結晶して生成物（５０ｇ、収率：４４．８％）を得る。
工程２：４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－ギ酸ｔ－ブチルエステルの合成
Figure 2022518552000199
４－ヒドロキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１６．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に加え、窒素の保護で、ＮａＨ（質量分率６０％、４．４０ｇ、１１０．０４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を群分けして加え、加えた後、室温で０．５時間反応させ、ヨードメタン（２２．９１ｇ、１６１．４０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下し、滴下した後、３０℃で１６時間反応させる。ＴＬＣで反応完了を検出し、反応液を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を入れて、水（２×１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して生成物（１６．５ｇ、収率：９６．９％）を得る。
工程３：４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル塩酸塩の合成
Figure 2022518552000200
４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－ギ酸ｔ－ブチルエステル（１６．５ｇ、７１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をエタノール（３３ｍＬ）に加え、エタノール塩化水素溶液（３３ｍＬ）を加え、３０℃で３時間反応させる。ＴＬＣで反応完了を検出し、反応液を濃縮し、エタノール（３０ｍＬ）と酢酸エチル（９０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、吸引ろ過して生成物（３．３６ｇ、収率：２８．０％）を得る。
工程４：６－（１－臭素エチル）－２－クロロ－４－（４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000201
６－（１－臭素エチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（６．００ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル塩酸塩（３．３６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とトリエチルアミン（４．０３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）をエタノール（６０ｍＬ）に加え、９０℃で２時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出して示し、反応液を室温まで降温し、濃縮し、水（１５０ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌し、吸引ろ過し、ケーキをエタノール（５０ｍＬ）で再結晶して生成物（６．２０ｇ、収率：８０．１％）を得る。
工程５：６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000202
６－（１－臭素エチル）－２－クロロ－４－（４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（６．２０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と酢酸ナトリウム（２．５０ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を酢酸（２４．８０ｍＬ）と水（１２．４０ｍＬ）に加え、１００℃で３時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで生成物が６０％を占めていることを検出して示し、反応液を室温まで降温し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して生成物（３．３１ｇ、収率：６６．０％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．５０（ｄ，１Ｈ），４．７４－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．４０（ｄ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１９Ｄ３Ｎ４Ｏ３
分子量：３４５．４２
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６：６－アセチル－４－（４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１９２）
Figure 2022518552000203
工程１：６－アセチル－４－（４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000204
反応フラスコにジクロロメタン（４０．００ｍＬ）、実施例１５の生成物である６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－（重水素置換メチル）ピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とデス・マーチン酸化剤（２．７０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、２２℃で３時間反応させる。ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出して示し、反応液に水（２５ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を取得し、エタノール（２０ｍＬ）で再結晶して生成物（１．６５ｇ、収率：８３％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．３１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１７Ｄ３Ｎ４Ｏ３
分子量：３４３．４０
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチル－２，２－ジメチル酪酸エステルの合成（化合物１９３）
Figure 2022518552000205
工程：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチル－２，２－ジメチル酪酸エステルの合成
Figure 2022518552000206
実施例１２の工程５の生成物である６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（７．０８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とトリエチルアミン（１７５．９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、氷水浴で降温し、２，２－ジメチルブチリルクロリド（８６．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下し、滴下した後、２ｈ反応させ、ＴＬＣで約４０％の原料が残っていることを検出し、２，２－ジメチルブチリルクロリド（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を追加し、１ｈ反応させ、水（２０ｍＬ）を入れて、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で精製して生成物（１２０ｍｇ、収率：４６．９％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．８９－５．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．７２－１．７１（ｄ，３Ｈ），１．５５－１．５３（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４
分子量：４４０．５４
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４４１．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８：４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成（化合物１９４）
Figure 2022518552000207
工程：
Figure 2022518552000208
工程１：６－（１－臭素エチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000209
原料の２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮＢＳ（４．２３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とＡＩＢＮ（９７７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を四塩化炭素（６０ｍＬ）に溶解させ、９０℃で２時間反応させ、ＬＣＭＳで反応完了を検出する。減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で生成物（３．２ｇ、収率：８１％）を得る。
工程２：６－（１－臭素エチル）－２－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000210
６－（１－臭素エチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３．２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４－メチルピペリジニル－４－醇塩酸塩（１．７５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（３．７５ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、９０℃で９０ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣで反応完了を検出する。減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して生成物（１．１ｇ、２ステップの収率：２７％）を得る。
工程３：１－（３－シアノ－４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）酢酸エチルの合成
Figure 2022518552000211
原料の６－（１－臭素エチル）－２－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（１．１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と酢酸ナトリウム（４２９ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を水（２ｍＬ）と酢酸（８ｍＬ）に溶解させ、８０℃で２２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応完了を検出し、減圧濃縮して生成物を得る。
工程４：４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリルの合成
Figure 2022518552000212
１－（３－シアノ－４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）酢酸エチル（９９４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）を水（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で２．５ｈ反応させ、ＴＬＣで基本的に反応が完了したことを検出する。減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で精製して生成物（４７０ｍｇ、収率：５３％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７９（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．７２（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３
分子量：３２８．３７
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチル基シクロプロパンカルボン酸エステルの合成（化合物１９５）
Figure 2022518552000213
工程：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチルシクロプロパンカルボン酸エステルの合成
Figure 2022518552000214
実施例１２の工程５の生成物である６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（１１．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とトリエチルアミン（２９１．２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、氷水浴で降温し、シクロプロパンカルボニルクロリド（１３０．６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、２ｈ反応させ、ＴＬＣで少量の原料が残っていることを検出し、水（２０ｍＬ）を入れて、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で精製して生成物（２６０ｍｇ、収率：６５．９％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．８４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．５３（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４
分子量：４１０．４７
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４１１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチル吉草酸エステルの合成（化合物１９６）
Figure 2022518552000215
工程：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチル吉草酸エステルの合成
Figure 2022518552000216
実施例１２の工程５の生成物である６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（１１．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とトリエチルアミン（２９１．２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、氷水浴で降温し、塩化バレロイル（１５１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、２ｈ反応させ、ＴＬＣで少量の原料が残っていることを検出し、水（２０ｍＬ）を入れて、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で精製して生成物（２４６ｍｇ、収率：６０％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．９２－５．８５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４
分子量：４２６．５２
ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチルリン酸エステルジナトリウム塩の合成
Figure 2022518552000217
工程：
Figure 2022518552000218
工程１：ジベンジル（１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチル）リン酸エステルの合成
Figure 2022518552000219
実施例１２の工程５の生成物である６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－３－フォルモニトリル（６７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と１Ｈ－テトラゾール（２７６．２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素の保護で、０℃まで降温し、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下する。滴下した後、室温で４８ｈ反応させ、０℃まで降温し、質量分率８５％のｍＣＰＢＡ（５１０．８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で０．５－１ｈ反応させ、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を入れて、５ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、順に５％の亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）と食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で精製して生成物（１４８ｍｇ、収率：１２．５％）を得る。
工程２：１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）リン酸カリウムの合成
Figure 2022518552000220
ジベンジル（１－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジニル－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジニル－６－イル）エチル）リン酸エステル（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えて室温で４８ｈ反応させ、常温で減圧濃縮し、メタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、氷水で降温し、炭酸ナトリウム固体を入れてｐＨ値を８程度に調整し、固体を析出し、ろ過し、ケーキを水（１０ｍＬ）に溶解させ、調製ＨＰＬＣ（水＋０．１％アンモニア水）で精製し、凍結乾燥して淡黄色の固体（５４．７ｍｇ、収率：５３．３％）を得る。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２１Ｋ２Ｎ４Ｏ６Ｐ
分子量：４９８．５６
ＬＣ－ＭＳ （Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
下記実験例により、本発明をよりよく理解できる。当業者は、実施態様により説明した内容は本発明のみに適用され、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。
実験例１：ＰＤＥ９の酵素学的評価法
試験物：本発明に係る実施例により調製された本発明に係る化合物、及び特許ＷＯ２０１７０１９７２３ Ａ１の化合物Ｉ－１１（ＷＯ２０１７０１９７２３ Ａ１における合成実施例を参照して調製された）であって、その構造式は下記の通りである。
Figure 2022518552000221
一、実験材料及び器具
ＰＤＥ９Ａ２酵素（ＢＰＳ、Ｃａｔ． Ｎｏ． ６００９０）
３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６００７２７９）
二、試験手順
化合物の用意：ＤＭＳＯで化合物を１０ｍＭの化合物原液に調製して長期間に保管し、ＤＭＳＯを１００倍希釈して化合物作動母液１００μＭを取得し、さらにＤＭＳＯで化合物作動母液を３倍希釈し、合計８－１０個の濃度勾配の化合物希釈母液（１００×）を得る。
加薬孵化：極微量の液移動システムＥｃｈｏにより化合物希釈母液を３８４ウェルプレートに移入し、それぞれの化合物ウェルに化合物希釈母液２００ｎＬとＰＤＥ９Ａ２酵素液１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心させた後、室温で１５ｍｉｎ孵化する。次に、基質混合液１０μＬを入れて、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心させた後、室温で３０ｍｉｎ発振孵化する。最後に、停止試薬を入れて反応系を停止させ、室温で６０ｍｉｎ発振孵化する。最大読取孔（Ｍａｘ）では、溶媒で化合物を取り替え、最小読取孔（Ｍｉｎ）では、溶媒で化合物及び酵素液を取り替える。
検出：マイクロプレートリーダーにより４８０ｎｍ／５３５ｎｍの蛍光値（Ｆ）を検出する。
計算：阻害率は、下記の計算式により算出され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０によりＩＣ５０をフィッティングする：
Figure 2022518552000222
三、試験結果は、下記の表２に示される：
Figure 2022518552000223
表２から、本発明に係る化合物は、優れたＰＤＥ９酵素学的阻害活性を有し、潜在的な臨床的応用価値を有することが分かる。
実験例２：本発明に係る化合物の犬肝ミクロソームの安定性の評価
試験物：本発明に係る化合物と特許ＷＯ２０１７０１９７２３ Ａ１の化合物Ｉ－８（ＷＯ２０１７０１９７２３ Ａ１における合成実施例を参照して調製された）であって、その構造式は下記の通りである：
Figure 2022518552000224
Figure 2022518552000225
化合物の調製：
適量の化合物を精確にを秤取し、ＤＭＳＯにより溶解させ５．０ｍＭの原液を調製する。５．０ｍＭの原液を、ＤＭＳＯで１．０ｍＭに希釈し、最後に水で１０μＭの化合物作動溶液に希釈し、使用に備える（反応系におけるＤＭＳＯの含有量が０．１％で、ｖ／ｖ）。
試験工程：
（１）－８０℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（２０ｍｇタンパク／ｍＬ）を取り出し、３７℃の水浴恒温発振器に設置して、３ｍｉｎプレインキュベーションを行い、融解させて使用に備える。
（２）上記の「実験インキュベート系の構成」の割合に従って、インキュベート系混合溶液（化合物とβ－ＮＡＤＰＨを含まず）を調製し、３７℃の水浴恒温発振器に設置して２ｍｉｎプレインキュベーションを行う。
（３）対照群（β－ＮＡＤＰＨを含まず）：３０μＬの水と３０μＬの化合物作動溶液（１０μＭ）をそれぞれ取って２４０μＬの工程（２）に記載されたインキュベート系混合液に入れて、３０ｓ旋回させ、均一に混ぜ、反応全体積が３００μＬで、並列サンプルが２部である。３７℃の水浴恒温発振器に入れて孵化し、時間を計り始め、サンプリング時点が０ｍｉｎと６０ｍｉｎである。
（４）サンプル群：７０μＬのβ－ＮＡＤＰＨ溶液（１０ｍＭ）と７０μＬの化合物作動溶液（１０μＭ）をそれぞれ取って５６０μＬの工程（２）に記載された混合溶液に入れて、反応全体積が７００μＬで、３０ｓ旋回させ、均一に混ぜ、並列サンプルが２部である。３７℃の水浴恒温発振器に入れて孵化し、時間を計り始め、サンプリング時点が計時してから０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎである。
（５）３分間旋回し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心させる。
（６）上澄液５０μＬを取り１５０μＬの水に入れて、旋回し均一に混合させ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。
データ分析：
以下の一次速度則の式で半減期（ｔ１／２）とクリアランス（Ｃｌ）を算出する：
Ｃｔ ＝ Ｃ０＊ｅ－ｋｔ
ｔ１／２ ＝ ｌｎ２／ｋ ＝ ０．６９３／ｋ
Ｃｌｉｎｔ ＝ Ｖｄ＊ｋ
Ｖｄ ＝ １／肝ミクロソームにおけるたんぱく質の含有量
注記：ｋは化合物残量の対数・時間図作成の傾きで、Ｖｄは見かけの分布容積で、Ｃ０は０ｈの薬物濃度である。
結果：
Figure 2022518552000226
表３から、本発明に係る化合物は、従来技術の化合物よりも、犬肝ミクロソームにおいて低いクリアランスを有することが分かる。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグであって、
    Figure 2022518552000227
    ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｘ３はＣＲ３又はＮから選ばれ、かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＮであり、Ｎヘテロ原子は、任意に
    Figure 2022518552000228
    に酸化されることができ、
    Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、
    Figure 2022518552000229
    置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、及び置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
    前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｙは、金属イオン又は有機アンモニウムイオンから選ばれ、好ましくはＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋であり、
    Ｌは、結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２又は３であり、
    環Ａは、３－１２員ヘテロ環基、５－１０員ヘテロアリール基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基であり、ただし、前記３－１２員ヘテロ環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、Ｓ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されることができ、Ｃ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されることができ、Ｎヘテロ原子は、任意に
    Figure 2022518552000230
    に酸化されることができ、前記５－１０員ヘテロアリール基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又はその任意の組合せから選ばれ、
    各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
    ｍは、０、１、２又は３であり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
    条件は、
    （１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、Ｘ４がＣＨである場合に、環Ａは、
    Figure 2022518552000231
    であり、
    （ｉ）
    Figure 2022518552000232
    が
    Figure 2022518552000233
    である場合に、Ｒ３はＨではなく、
    （ｉｉ）
    Figure 2022518552000234
    が
    Figure 2022518552000235
    である場合に、Ｒ３は、Ｃｌではなく、
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022518552000236
    が
    Figure 2022518552000237
    である場合に、Ｒ３は、Ｈ、
    Figure 2022518552000238
    ではなく、
    （２）Ｘ２、Ｘ４がそれぞれＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000239
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
    （３）Ｘ４がＮで、Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000240
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は水素ではなく、
    （４）Ｘ１がＮで、Ｘ２、Ｘ４がＣＲ’で、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａがピロリジニル基、
    Figure 2022518552000241
    で、ｍが０である場合に、Ｒ２はＨ、Ｃ１－６アルキル基ではなく、
    好ましくは、Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、Ｘ４がＣＨで、
    Figure 2022518552000242
    が
    Figure 2022518552000243
    である場合に、Ｒ３は、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチロール基、
    Figure 2022518552000244
    Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、
    Figure 2022518552000245
    で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、重水素置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
    好ましくは、Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、Ｘ４がＣＨである場合に、環Ａは
    Figure 2022518552000246
    である、
    化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  2. 一般式（ＩＩ）で示される構造を有し、
    Figure 2022518552000247
    ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｌ及びｍは、請求項１に定義された通りであり、
    条件は、
    （１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000248
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
    （２）Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、Ｘ３がＣＲ３で、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000249
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は水素ではない、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  3. 一般式（ＩＩＩ）で示される構造を有し、
    Figure 2022518552000250
    ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｌ及びｍは、請求項２に定義された通りであり、
    条件は、
    （１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000251
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
    （２）Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000252
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、水素ではない、
    請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  4. ただし、
    Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
    Figure 2022518552000253
    に酸化されることができ、
    Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、及び置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
    前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｌは、結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２又は３であり、
    環Ａは４－７員モノヘテロ環基であり、前記４－７員モノヘテロ環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又は２つの組合せから選ばれ、かつ、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を通じてＬ相に接続され、Ｓ原子は、任意にＳ（Ｏ）２に酸化されることができ、Ｃ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されることができ、Ｎ原子は、任意に
    Figure 2022518552000254
    に酸化されることができ、
    好ましくは、環Ａは、
    Figure 2022518552000255
    から選ばれ、
    各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
    ｍは、０、１又は２であり、
    条件は、
    Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000256
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、水素ではない、
    請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  5. ただし、
    Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び置換されていない又は１つから複数の独立したＣ１－４アルキル基で置換された４－６員ヘテロ環基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
    Ｌは、結合であり、
    環Ａは、
    Figure 2022518552000257
    であり、
    各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
    ｍは、０、１又は２である、
    請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  6. ただし、
    Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立してＣＲ’又はＮから選ばれ、Ｎヘテロ原子は、任意に
    Figure 2022518552000258
    に酸化されることができ、
    Ｒ’、Ｒ３は現れるたびに、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基、４－６員ヘテロ環カルボニル基及び５－６員ヘテロアリール－オキシ基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、及び置換されていない又は任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基から選ばれる１つから複数の基で置換され、
    前記任意に１つから複数の独立した置換基で置換された４－６員ヘテロ環基、任意に１つから複数の独立した置換基で置換されたヘテロアリール基の置換基は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｌは、結合であり、
    環Ａは、７－１２員スピロヘテロ環基であり、前記スピロヘテロ環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの１つ又は２つの組合せから選ばれ、かつ、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を通じてＬ相に接続され、Ｓ原子は、任意にＳ（Ｏ）２に酸化されることができ、Ｃ原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されることができ、Ｎヘテロ原子は、任意に
    Figure 2022518552000259
    に酸化されることができ、
    好ましくは、環Ａは、
    Figure 2022518552000260
    から選ばれ、
    各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－４アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
    ｍは、０、１又は２であり、
    条件は、
    （１）Ｘ２がＮで、Ｘ１がＣＨで、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000261
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、メチルチオ基ではなく、
    （２）Ｘ１、Ｘ２がそれぞれＣＨで、かつ、環Ａが
    Figure 2022518552000262
    で、ｍが０である場合に、Ｒ３は、水素ではない、
    請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  7. 一般式（ＩＶ）で示される構造を有し、
    Figure 2022518552000263
    ただし、
    Ｘ２におけるＮは、
    Figure 2022518552000264
    に酸化されることができ、
    Ｒ３は、水素、重水素、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員窒素含有ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－６員窒素含有ヘテロ環基、５－６員ヘテロアリール基、アリール基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、置換されておらず、又は、任意に独立してヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、
    Figure 2022518552000265
    Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及び置換されていない又は１つから複数の独立したＣ１－４アルキル基で置換された４－６員ヘテロ環基から選ばれる１つから複数の基で置換され、Ｌは、結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－で、ｔが０、１、２又は３であり、
    環Ａは、
    Figure 2022518552000266
    であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    各々のＲ１は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３－１２員シクロアルキル基、３－１２員シクロアルケニル基、３－１２員ヘテロ環基、アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、置換されておらず、又は、任意にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基及びハロゲン置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
    条件は、
    （ｉ）
    Figure 2022518552000267
    が
    Figure 2022518552000268
    である場合に、Ｒ３はＨではなく、
    （ｉｉ）
    Figure 2022518552000269
    が
    Figure 2022518552000270
    である場合に、Ｒ３は、Ｃｌではなく、
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022518552000271
    が
    Figure 2022518552000272
    である場合に、Ｒ３は、Ｈ、
    Figure 2022518552000273
    ではなく、
    好ましくは、
    Figure 2022518552000274
    が
    Figure 2022518552000275
    である場合に、Ｒ３は、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチロール基、
    Figure 2022518552000276
    Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、
    Figure 2022518552000277
    で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１－６アルキル基、重水素置換Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
    好ましくは、環Ａは、
    Figure 2022518552000278
    である、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  8. Figure 2022518552000279
    Figure 2022518552000280

    Figure 2022518552000281

    Figure 2022518552000282

    Figure 2022518552000283

    Figure 2022518552000284

    という構造の化合物から選ばれる、
    請求項１～７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  9. 一般式（Ｉ）で示される化合物の重水素置換化合物であって、その構造における水素原子は、任意に１つから複数の重水素原子で重水素置換されることができる、重水素置換化合物。
  10. Figure 2022518552000285
    という構造から選ばれる、
    請求項９に記載の重水素置換化合物。
  11. 前記化合物は、
    Figure 2022518552000286
    という構造から選ばれる、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ。
  12. 請求項１～１１の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグと、１つ又は複数の第２治療活性剤とを含む医薬品組成物であって、前記第２治療活性剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アミロイド－β（又はその断片）、アミロイド－β（又はその断片）の抗体、アミロイドの低減又は阻害試薬、α－アドレナリン受容体拮抗剤、β－アドレナリン受容体遮断剤、抗コリン薬、抗けいれん薬、安定薬、カルシウムチャンネル遮断剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤、中枢神経系刺激薬、コルチコステロイド、ドパミン受容体作動薬、ドパミン受容体拮抗剤、ドパミン再摂取阻害剤、γ－アミノ酪酸受容体作動薬、免疫調整剤、免疫阻害剤、インターフェロン、レボドパ、Ｎ－メチル－Ｄアスパラギン酸受容体拮抗剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ムスカリン受容体作動薬、ニコチン受容体作動薬、神経保護剤、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再摂取阻害剤、その他のＰＤＥ９阻害剤、その他のホスホジエステラーゼ阻害剤、β－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ阻害剤、セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５－ＨＴ１Ａ）受容体拮抗剤、セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）６（５－ＨＴ６）受容体拮抗剤、セロトニン（５－ＨＴ）再摂取阻害剤及び栄養因子である、医薬品組成物。
  13. 請求項１～１１の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグを含む医薬品製剤であって、好ましくは、前記医薬品製剤は１つ又は複数の薬用担体を含む、医薬品製剤。
  14. 請求項１～１１の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、重水素置換化合物、代謝産物及びプロドラッグ、又は、請求項１２に記載の医薬品組成物、又は、請求項１３に記載の医薬品製剤の、ＰＤＥ９により誘発される関連疾患を治療又は予防する医薬品の調製における用途。
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