CN115210225A - 取代的氨基喹诺酮类作为免疫激活的dgkalpha抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涵盖通式(I)的氨基喹诺酮化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如本文所定义，涉及制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是二酰基甘油激酶α调节的疾病的药物组合物，作为单独的药剂或与其他活性成分组合的用途。
Figure DDA0003759639360000011

Description

取代的氨基喹诺酮类作为免疫激活的DGKALPHA抑制剂
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的氨基喹诺酮化合物，涉及制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及涉及所述化合物作为单独的药剂或与其他活性成分组合用于制备用来治疗或预防疾病的药物组合物的用途，所述疾病特别是二酰基甘油激酶α(DGKα，DGKα)调节的疾病。
通式(I)的化合物抑制DGKα并增强T细胞介导的免疫应答。这是一种新的策略，利用患者自身的免疫系统来克服许多肿瘤性疾病(癌症)所利用的免疫逃避策略，由此增强抗肿瘤免疫。此外，所述化合物特别用于治疗疾病例如病毒感染或伴随免疫应答失调的病症或与DGKα信号传导异常相关的其他疾病。
本发明还分别涉及通式(I)的化合物在制备用于增强T细胞介导的免疫应答的药物组合物中的用途。
本发明还分别涉及通式(I)的化合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。
本发明还分别涉及通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防纤维化疾病、病毒感染、心脏病和淋巴增殖性疾病的药物组合物中的用途。
背景技术
二酰基甘油激酶(DGKs)代表催化膜脂sn-1,2二酰基甘油(DAG)磷酸化形成磷脂酸(PA)的酶家族(Chmann和Lass,Cell Mol Life Sci.2015；72:3931)。在T细胞中，在激活磷脂酶C的γ1异构体(PLCγ1)以及将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)裂解成DAG和另外的第二信使肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)之后，在T细胞受体(TCR)的下游形成DAG(Krishna和Zhong,Front.Immunol 2013,4,178)。但是，IP3在促进钙从内质网释放是重要的，DAG与在TCR信号转导中重要的其他蛋白质如蛋白激酶Cθ(Quann等人,Nat Immunol 2011(7),647)和Ras活化蛋白RasGRP1(Krishna和Zhong,Front.Immunol 2013,4:178)相互作用。尽管已知在T细胞内存在DGK的三种异构体【DGKα(DGKα)、DGKδ(DGKδ)和DGKζ(DGKζ)】，但只有两种(DGKα和DGKζ)被认为在促进TCR下游的DAG代谢中起重要作用(Joshi和Koretzky,Int.J.Mol.Sci.2013,14,6649)。
如通过下游分子(例如细胞外信号相关激酶1/2(ERK1/2)的长时间磷酸化所评估的，通过种系缺失或使用化学抑制剂靶向T细胞中DGK的活性导致T细胞下游信号传导增强且持续(Zhong等人,Nat Immunol2003,4,882；Olenchock等人,Nat Immunol 2006,7,1174；Riese等人,J.Biol.Chem 2011,286,5254)。此外，DGKα的过表达诱导了类似于无反应状态(anergy-like state)的功能活性降低状态(Zha等人,Nat Immunol2006,7,1166)。相比之下，T细胞中DGKα的缺失会增加效应细胞因子如IL2和IFNγ的产生，并增强增殖(Zhong等人,Nat Immunol 2003,4,882Olenchock等人,Nat Immunol 2006,7,1174)。
这些发现表明DGKα可能充当增强T细胞抗肿瘤活性的有效靶标。最近在肾细胞癌(RCC)患者的人肿瘤浸润CD8+T细胞(CD8-TILS)中研究了DGKα在抗肿瘤反应中的作用(Prinz等人,J.Immunol 2012,188,5990)。来自RCC的CD8-TILS在裂解性颗粒胞吐作用及其杀死靶细胞的能力方面有缺陷。虽然近端信号传导事件应答TCR接合是完整的，但是当与非肿瘤浸润CD8+T细胞相比时，CD8-TILS表现出ERK磷酸化降低。用DGKα活性抑制剂处理CD8-TILs挽救了靶细胞的杀伤能力，提高了ERK磷酸化的基础水平，并提高了PMA/离子霉素刺激的ERK磷酸化。
此外，Arranz-Nicolas等人表明，DGK抑制剂不仅促进Ras/ERK信号传导，而且还促进AP-1(激活蛋白-1)转录，促进DGKα膜定位，减少了共刺激的需求，并且在DGKζ沉默/缺失之后以增强的活化共同协作。与药理学抑制触发的增强活化相反，DGKα沉默/基因缺失导致Lck(淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶)活化受损和有限的共刺激反应(Arranz-Nicolas等人,Canc Immun,Immunother 2018,67(6),965)。
此外，来自DGKα-/-和DGKζ-/-小鼠的抗原特异性CD8+T细胞在(淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒)感染后显示增强的扩增和增加的细胞因子产生(Shin等人,J.Immunol,2012)。
另外，缺乏DGKα的CAR(嵌合抗原受体)-T细胞的过继转移证明，与野生型CAR T细胞相比，T细胞在鼠间皮瘤(Riese等人,Cancer Res2013,73(12),3566)和胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型(Jung等人,Cancer Res.2018,78(16),4692)治疗中表现出增强的功效。
除T细胞调节外，DGKα还在癌症中起作用，介导了癌细胞进展的许多方面，包括存活(Bacchiocchi等人,Blood,2005,106(6),2175，Yanagisawa等人,Biochim Biophys Acta2007,1771,462)、癌细胞的迁移和侵入(Baldanzi等人,Oncogene 2008,27,942，Filigheddu等人,Anticancer Res 2007,27,1489，Rainero等人,J Cell Biol 2012,196(2):27)。特别地，人们已经报道了DGKα在肝细胞癌(Takeishi等人,J Hepatol2012,57,77)和黑素瘤细胞(Yanagisawa等人,Biochim Biophys Acta 2007,1771,462)中过表达，而其他报道表明DGK-siRNA16显著抑制结肠癌细胞系和乳腺癌细胞系的生长，并且DGKα/非典型PKC/b1整联蛋白信号通路对于乳腺癌细胞的基质侵入是至关重要的(Rainero等人,PLoSOne2014,9(6):e97144)。此外，在淋巴结转移中的表达也高于在乳腺原发肿瘤中的表达(Hao等人,Cancer 2004,100,1110)。
另外，测试DGKα在多形性胶质母细胞瘤(GBM)细胞中的重要性的研究发现，同时施用相对非特异性DGKα抑制剂R59022导致颅内注射的GBM肿瘤的生长减少(Dominguez等人，Cancer Discov 2013,3(7):782)。
此外，DGKα促进食管鳞状细胞癌(ESCC)进展，支持DGKα作为ESCC治疗的潜在靶标(Chen等人,Oncogene,2019,38(14)2533)。
此外，DGK的药理学抑制减弱了小鼠中的气道炎症和气道高反应性，并且还通过阻断T辅助细胞2(TH2)分化来减少体外人气道样品的支气管收缩(Singh等人,SciSignal.2019,12,eaax3332)。
此外，DGKα的抑制具有逆转X连锁淋巴增殖性疾病(XLP-1)患者中发生的危及生命的Epstein-Barr病毒(EBV)相关免疫病理学的潜力(Ruffo等人,Sci Transl Med.2016,13,8,321，Velnati等人,Eur J Med Chem.2019,164,378)。
此外，DGKα加重了缺血/再灌注心脏疾病后的心脏损伤(Sasaki等人,HeartVessels,2014,29,110)。
总之，这些研究的发现表明，抑制T细胞和肿瘤细胞中的DGKα活性可以证明在产生针对病原体和肿瘤的更有力的免疫应答以及在消除Th2驱动的(ato)免疫疾病(在重新平衡免疫系统中)方面是有价值的。此外，抑制DGKα活性在直接靶向肿瘤以及解决纤维化疾病、病毒感染相关病理、心脏病和淋巴增殖性疾病方面具有治疗潜力。
现有技术
文献中报道了DGKα抑制剂。R59022(A)被鉴定为作用于红细胞中的DGKα(deChaffoy de Courcelles等人,J.Biol.Chem.Vol 260,No.29,(1985),p15762-70)。结构上相关的R59949(B)被鉴定为通过抑制1,2-二酰基甘油向它们各自的磷脂酸的转化而作用于T淋巴细胞中的DGKα(Jones等人,J.Biol.Chem.Vol 274,No.24,(1999),第16846-52页)。利坦色林(Ritanserin)(C)，最初鉴定为5-羟色胺受体拮抗剂，显示出对DGKα例如两种R化合物(A)和(B)相当的活性(Boroda等人,BioChem.Pharm.123,(2017),29-39)。
Figure BDA0003759639340000041
另一种结构CU-3(D)被鉴定为对DGKα具有亚微摩尔抑制活性的第一种化合物(Sakane等人,J.Lipid Res.vol 57,(2016),第368-79页)。
Figure BDA0003759639340000051
AMB639752(E)被描述为具有微摩尔活性的另一种DGKα选择性抑制剂(S.Velnati等人,Eur J.Med.Chem 2019,164,第378-390页)。
Figure BDA0003759639340000052
WO 2020/151636涉及氮杂喹啉酮作为PDE9抑制剂化合物用于治疗PDE9介导的疾病。
WO 2020/143626涉及喹啉酮作为PDE9抑制剂化合物用于治疗PDE9介导的疾病。
WO 2020/182076涉及磷酸二酯酶抑制剂化合物在制备用于治疗哺乳动物心力衰竭的药物中的用途。
WO 2020/006016和WO 2020/006018记载了萘啶酮化合物作为T细胞激活剂抑制DGKα和/或DGKζ的活性，用于治疗病毒感染和增殖性疾病例如癌症。
WO 2017/019723 A1涉及可用作治疗与磷酸二酯酶9(PDE9)相关的中枢神经系统疾病的治疗剂的氮杂氰基喹啉酮化合物。其还涉及所述化合物用于治疗神经和精神障碍的用途。
WO 2004/074218记载了MIF抑制剂及其多种用途，包括用于治疗癌症。
WO 2007/109251记载了TNFα抑制剂用于治疗疾病的用途，包括用于治疗癌症。
WO 2012/142498和WO 2012/009649记载了MIF抑制剂及其多种用途，包括癌症治疗。这些专利申请要求保护极大量的化合物。然而，这些理论化合物中的许多都没有具体公开。
然而，现有技术没有记载：
·如本文所述和所定义的本发明的通式(I)的具体取代的氨基喹诺酮化合物，即具有2-氧代-1,2-二氢喹啉核的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐或其混合物，如本文所述和所定义，并且在下文中称为“通式(I)的化合物”或“本发明的化合物”，所述2-氧代-1,2-二氢喹啉核带有：
·在其1-位的甲基或乙基，
·在其3-位的氰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基，
·在其4-位的吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，和
·作为所述吡咯烷基-、哌啶基-或氮杂环庚烷基的取代基的-X-苯基、-X-萘基或-X-(5-至10-元杂芳基)基团，
·或它们的药理学活性。
期望提供具有预防和治疗性质的新化合物。
因此，本发明的一个目的是提供化合物和包含这些化合物的药物组合物，这些化合物以T细胞免疫刺激或免疫修饰方式用于DGKα调节的疾病的预防和治疗用途。DGKα调节的疾病包括伴有免疫反应失调的疾病，特别是在癌症、自身免疫性疾病、病毒感染以及与异常DGKα信号传导相关的其他疾病(例如纤维化疾病)中的免疫抑制的肿瘤微环境中。所化合物可以单独使用或与其他活性成分结合使用。
现在已经发现，并且这构成了本发明的基础，本发明的化合物具有令人惊讶和有利的性质。
特别地，令人惊讶地发现，发明的化合物有效地抑制DGKα蛋白并增强T细胞介导的免疫。因此，它们提供了用于治疗人和动物的疾病，特别是癌症的新结构，因此可以用于治疗或预防过度增殖性疾病例如癌症。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，
Figure BDA0003759639340000071
其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#、*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#、
Figure BDA0003759639340000072
的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且
其中所述C3-C6-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，并且
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)、-C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R6表示氢原子或氟原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
R7表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氰基，
R8表示选自甲基和乙基的基团，
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基，或者
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基，
R11表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R12表示氢原子或C1-C4烷基，
R13表示氢原子或选自C1-C6-烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R14表示选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基的基团，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R15表示氢原子或C1-C4烷基，
R16彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
R17彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基和羟基，
R18表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示选自1或2的整数，
并且
p表示选自0和1的整数。
定义
术语“取代的”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被所选的基团取代，前提是不超过指定原子在现有情况下的正常价。取代基和/或变量的组合是可允许的。
术语“任选取代的”是指取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说明，否则可以任选取代的基团用许多任选的取代基取代，这可以通过通过在任何可用的碳原子或氮原子上用非氢取代基取代氢原子。通常，任选取代基的数目(当存在时)可为1、2、3或4，尤其是1、2或3。
除非另有说明，当本发明的化合物中的基团被取代时，所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，重复出现的所有基团的含义彼此独立。本发明的化合物中的基团被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，特别是一个取代基取代是可能的。
如本文所用，氧代取代基表示氧原子，其通过双键与碳原子或硫原子结合。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C2烷氧基)-(C1-C6烷基)-，则可以将给定的部分连接在所述复合取代基的任何合适的位置，例如C1-C2-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C2烷氧基)-(C1-C6烷基)-基团的C1-C6-烷基部分上的任何合适的碳原子。在这种复合取代基的开始或结束处的连字符表示所述复合取代基与分子的其余部分的连接点，如果包括碳原子和任选的一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，则所述取代基可以被结合在所述环的任何合适的位置，其被结合到合适的碳原子和/或被结合到合适的杂原子。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由…组成”。
如果在本文本内任何项目被称为“如本文所提及的”，则意味着其可以在本文本中的任何地方被提及。
在本说明书中提到的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，特别是氟原子、氯原子或溴原子。
术语“C1-C6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链、饱和的一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，更具体地为1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，更具体地为1或2个碳原子(“C1-C2烷基”)，例如甲基或乙基。
1或2个碳原子(“C1-C2烷基”)，例如甲基或乙基。
术语“C1-C6羟烷基”是指直链或支链的、饱和的一价烃基，其中术语“C1-C6烷基”在上文定义，并且其中1或2个氢原子被羟基取代，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、1-羟丙-2基、2-羟丙-2-基、2,3-二羟丙基、1,3-二羟丙-2基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基、1-羟丁基、2-羟丁基、3-羟丁基、4羟丁基或其异构体。
术语“C1-C6卤代烷基”是指直链或支链的、饱和的一价烃基，其中术语“C1-C6烷基”如上所定义，并且其中一个或更多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C6卤代烷基例如为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙烷-2-基。
术语“C1-C6烷氧基”是指式(C1-C6烷基)-O-的直链或支链的、饱和的一价烃基，其中术语“C1-C6烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“C1-C6卤代烷氧基”是指直链或支链的、饱和的一价C1-C6烷氧基，其中术语“C1-C6烷基”如上定义，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C6卤代烷氧基例如是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
术语“C2-C6烯基”是指含有一个或两个双键且具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链或支链的一价烃基，应理解，在所述烯基含有两个双键的情况下，所述双键可能彼此共轭，或形成累积二烯烃。所述烯基例如是乙烯基(或“乙烯基”)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-异丙基丙-1-烯基、1-异丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-二烯基。
术语“C2-C6炔基”是指含有一个三键且含有2、3、4、5或6个碳原子、特别是2、3或4个碳原子(“C2-C4-炔基”)的直链或支链的一价烃基。所述C2-C6炔基例如是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或“丙炔基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和、一价、单环的烃环。所述C3-C6-环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。特别地，所述基团具有3或4个碳原子(“C3-C4-环烷基”)，例如环丙基或环丁基。
术语“C4-C6-环烯基”是指含有4、5或6个碳原子和一个双键的单环烃环。特别地，所述环含有5或6个碳原子(“C5-C6-环烯基”)。所述C4-C6-环烯基例如是单环烃环，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
术语“C3-C6-环烷氧基”是指化学式(C3-C6-环烷基)-O-的饱和一价基团，其中术语“C3-C6-环烷基”如上定义，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
术语“4-至7-元杂环烷基”是指总共具有4、5、6或7个环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子。
所述杂环烷基，但不限于此，可以是4元环例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基，或5元环例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基，或6元环例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基或1,2-噁嗪基，例如或7元环，例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基。
术语“5-至7-元杂环烯基”是指总共具有5、6或7个环原子的单环、不饱和、非芳族杂环，其含有一个或两个双键和一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子。
所述杂环烯基例如是4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧戊环基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“(4-至7-元杂环烷基)氧基”是指式(4-至7-元杂环烷基)-O-的单环饱和杂环烷基，其中术语“4-至7-元杂环烷基”如上定义。
术语“含氮的4-至7-元杂环烷基”是指总共具有4、5、6或7个环原子的单环饱和杂环，其含有一个环氮原子和任选地一个选自N、O和S的环杂原子。
所述含氮的4-至7-元杂环烷基，但不限于此，可以是4元环例如氮杂环丁烷基，或5元环例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基，或6元环例如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、或1,2-噁嗪基，或7元环例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基。
术语“杂芳基”是指具有5、6、8、9或10个环原子(“5-至10-元杂芳基”基团)的一价、单环或二环的芳环，其含有至少一个环杂原子和任选的一个、两个或三个选自N、O和/或S的另外的环杂原子，并且其通过环碳原子结合。
所述杂芳基可以是5元杂芳基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基，或6元杂芳基例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，或9元杂芳基例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噻唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基或嘌呤基，或10元杂芳基例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基。
一般来讲，除非另外提及，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如：相对于与分子其余部分的连接点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，或者术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
如在本说明书中使用的术语“C1-C6”，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中，意指具有1至6的有限碳原子数的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。
此外，如本文所用，如在本说明书中使用的术语“C3-C8”(例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中)是指具有3至6的有限碳原子数的环烷基，即3、4、5或6个碳原子。
当给出值的范围时，所述范围涉及所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C2-C6”包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C3-C6”包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6。
如本文所用，术语“离去基团”是指原子或原子团，所述原子或原子团在化学反应中作为稳定物质被脱离，带有键合电子。具体地，这种离去基团选自：卤素原子，特别是氟、氯、溴或碘、(甲基磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)化合物的一种或更多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
化合物或试剂的术语“同位素变体”被定义为呈现构成这种化合物的一种或多种同位素的非天然比例的化合物。
术语“通式(I)化合物的同位素变体”被定义为通式(I)的化合物，其表现出构成这种化合物的一种或多种同位素的非天然比例。
术语“非自然比例”是指这样的同位素的比例，其高于其天然丰度。将在此上下文中应用的同位素的天然丰度记载在“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998。
此类同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文指定的疾病的治疗和/或预防，通式(I)化合物的同位素变体优选含有氘(通式(I)的“含氘化合物”)。包含一种或多种放射性同位素如3H或14C的通式(I)化合物的同位素变体可用于例如药物和/或底物组织分布研究。这些同位素特别优选容易掺入和可检测的。正电子发射同位素如18F或11C可以结合到通式(I)的化合物中。通式(I)化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。在临床或临床研究的背景下，通式(I)的含氘和13C的化合物可以用于质谱分析。
通式(I)化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如本文的方案和/或实施例中所述的方法，通过将试剂替代为所述试剂的同位素变体，优选用于含氘试剂。取决于所需的氘化位点，在一些情况下，可将来自D2O的氘直接掺入化合物中或并入可用于合成此类化合物的试剂中。氘气也是用于将氘并入分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是用于加入氘的快速路线。在氘气体存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可以将含烃官能团中的氢直接交换为氘。多种氘化试剂和合成构建块可从公司商购获得，例如C/D/N Isotopes、Quebec、Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；以及CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代，并且其中在通式(I)化合物的每个氘化位置处的氘丰度高于氘的天然丰度，天然丰度约为0.015％。特别地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)化合物在每个氘化位置的丰度高于在所述位置的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％、优选高于90％、95％、96％或97％、甚至更优选高于98％或99％。应理解，在每一氘化位置处的氘丰度独立于在其它氘化位置处的氘丰度。
将一个或多个氘原子选择性并入通式(I)的化合物中可以改变物理化学特性(例如酸度[C.L.Perrin,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490],basicity[C.L.Perrin etal.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641],lipophilicity[B.Testa et al.,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或分子的代谢分布，可以导致母体化合物与代谢物的比率或所形成的代谢物的量的变化。这种变化可能导致某些治疗优势，因此在一些情况下可能是优选的。据报道，在代谢物的比率发生变化的情况下，代谢和代谢切换的速率降低(A.E.Mutlib etal.,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。暴露于母体药物和代谢物的这些变化对通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效具有重要影响。在一些情况下，氘取代减少或消除了不期望的或有毒的代谢物的形成，并且增强了所需代谢物的形成(例如Nevirapine:A.M.Sharma et al.,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Efavirenz:A.E.Mutlib et al.,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其它情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处将包括维持类似的全身暴露与降低峰值水平和增加谷值水平的能力。这可导致较低的副作用和增强的功效，这取决于特定的化合物的药代动力学/药效关系。ML-337(C.J.Wenthur et al.,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和Odanacatib(K.Kassahun et al.,WO2012/112363)是这种氘效果的实例。已经报道了降低的代谢速率导致药物暴露的增加而不改变全身清除率的其他情况(例如Rofecoxib:F.Schneider et al.,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；Telaprevir:F.Maltais et al.,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。显示这种效果的氘代药物可以具有减少的剂量要求(例如较低数量的剂量或较低的剂量以实现期望的效果)和/或可以产生较低的代谢物负荷。
通式(I)的化合物可具有用于代谢的多个潜在的攻击位点。为了优化上述对物理化学特性和代谢特征的影响，可以选择具有特定模式的一种或多种氘-氢交换的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接到碳原子和/或位于通式(I)化合物的那些位置，其是代谢酶例如细胞色素P450的攻击位点。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有1、2、3或4个氘原子、特别是具有1、2或3个氘原子的通式(I)的含氘化合物。
在本文中使用复数形式的术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的情况下，这也指单个化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够耐用的化合物，其可以从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称的中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。在(R)或(S)配置中存在一个或多个不对称碳原子，这可以在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的受限旋转也可能存在不对称性，例如与指定化合物的两个取代芳环相邻的中心键。
优选的化合物是产生更理想的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这样的材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来实现。
优选的化合物是产生更理想的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这样的材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来实现。
光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差异，非对映异构体的混合物可以通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶法，分离成它们各自的非对映体。然后从分离的非对映异构体盐释放光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如使用手性相的HPLC柱)，有或没有常规衍生化，最佳选择以最大限度地分离对映体。使用手性相的合适的HPLC柱是市售的，例如由Daicel制造那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，以及许多其他的HPLC柱，它们都是常规可选择的。酶分离在有或没有衍生化的情况下也是有用的。本发明的光学活性的化合物同样可以通过利用光学活性起始材料的手性合成获得。
为了区分不同类型的异构体，参考IUPAC第E部分的规则(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体作为单一立体异构体，或以任何比例作为所述立体异构体例如(R)-或(S)-异构体的任何混合物。本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离通过本领域方法的任何合适状态(例如色谱法，尤其是手性色谱)来实现。
此外，本发明的化合物可以作为互变异构体存在。例如，本发明的化合物可以包含酰胺部分，并且可以作为酰胺或亚胺酸或甚至以任何量的两种互变异构体存在，即：
Figure BDA0003759639340000241
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体作为单一互变异构体，或作为所述互变异构体以任何比例的任意混合物。
此外，本发明的化合物可作为N-氧化物存在，其定义为本发明的化合物的至少一种氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
本发明还涉及本发明的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐、特别是在药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可作为水合物或作为溶剂化物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂(特别是水、甲醇或乙醇)例如作为化合物的晶格的结构元素。极性溶剂(特别是水)的量可以化学计量或非化学计量比存在。在化学计量溶剂化物的情况下，例如水合物、半(hemi)-、(半(semi)-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物等是可能的。本发明包括所有这样的水合物或溶剂化物。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，无论是有机加成盐还是无机加成盐，特别是任何在药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“在药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明的化合物在药学上可接受的合适的盐可以是例如在链中或在环中带有氮原子(例如其具有足够的碱性)的本发明的化合物的酸加成盐，例如与无机酸或“矿物酸(mineral acid)”的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硫酸、磷酸或硝酸，或与有机酸的酸加成盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟碱、双羟萘酸、果胶酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明的化合物在药学上可接受的另一种合适的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙、镁或锶盐，或铝或锌盐，或衍生自氨或来自具有1至20个碳原子的有机伯、仲或叔胺的铵盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨酸、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,3-丁三醇，或具有1至20个碳原子的季铵离子的盐例如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。
本领域技术人员将进一步认识到，可以通过多种已知方法中的任一种通过化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备所要求保护的化合物的酸加成盐。或者，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐通过多种已知方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐作为单一盐，或作为所述盐以任何比例的任意混合物。
在本发明中，特别是在“实验部分”中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当化合物被提及作为具有相应的碱或酸的盐形式时，如通过相应的制备和/或纯化过程获得的所述盐形式的确切的化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则与例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”有关的化学名称或结构式的后缀表示盐形式，盐形式的化学计量不指定。
这类似地适用于其中已经通过所述制备和/或纯化方法获得合成中间体或实例化合物或其盐作为溶剂化物例如水合物的情况，其化学计量组成(如果定义)未知。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，作为单一多晶型物，或作为一种以上多晶型物以任何比例的混合物。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”在此表示化合物，所述化合物本身可以是生物活性的或非生物活性的，但在它们在体内的停留时间期间被转化(例如代谢或水解)为本发明的化合物。
本发明还包括所有可能的环糊精笼合物，即α-、β-或γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精。
根据第一方面的第二实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#、*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#、
Figure BDA0003759639340000261
的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-
环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，并且
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)、-C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基，苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代
基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R6表示氢原子或氟原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
R7表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氰基，
R8表示选自甲基和乙基的基团，
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基，或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基，或者
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基，
R11表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R12表示氢原子或C1-C4烷基，
R13表示氢原子或选自C1-C4-烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R14表示选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C5-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基的基团，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R15表示氢原子或C1-C4烷基，
R16彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
R17彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基和羟基，
R18表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示选自1或2的整数，
并且
p表示选自0和1的整数。
根据第一方面的第三实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#、*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#、
Figure BDA0003759639340000341
的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)和-P(＝O)(R14)2，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-烷氧基、-S(＝O)2R14、氰基、-N(R9)(R10)、-N＝S(＝O)(R14)2和-P(＝O)(R14)2，
R6表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
R7表示氢原子或C1-C4烷基，
R8表示选自甲基和乙基的基团，
R9和R10各自独立表示氢原子或C1-C4-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基，或者
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基，
R12表示氢原子或C1-C4烷基，
R13表示氢原子或选自C1-C4-烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R14表示C1-C4-烷基，
R15表示氢原子或C1-C4烷基，
R16彼此独立地表示氢原子或C1-C2烷基，
R17表示羟基，
R18表示氢原子或C1-C4烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被C1-C4烷基取代一次或两次，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示选自1或2的整数，
并且
p表示选自0和1的整数。
根据第一方面的第四实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#和*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-烷氧基、氰基和羟基，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2，4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
R5表示氢原子或卤素原子或选自-S(＝O)2R14、氰基、-N(R9)(R10)、-N＝S(＝O)(R14)2和-P(＝O)(R14)2，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子或C1-C4烷基，
R8表示甲基，
R9和R10各自独立表示氢原子或C1-C4烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或者5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基和氧代基，
R14表示C1-C4-烷基，
R15表示C1-C4-烷基，
R16独立地表示氢原子或甲基，
R17表示羟基，
R18表示氢原子或C1-C4烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被C1-C4烷基取代一次或两次，
并且
所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示1的整数，
并且
P表示0的整数。
根据第一方面的第五实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#和*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、1,2-苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-烷氧基、氰基和羟基，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
R5表示氢原子或卤素原子或选自-S(＝O)2R14、氰基、-N(R9)(R10)、-N＝S(＝O)(R14)2和-P(＝O)(R14)2，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子或C1-C4烷基，
R8表示甲基，
R9和R10各自独立表示氢原子或C1-C4烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或者5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基和氧代基，
R14表示C1-C4-烷基，
R15表示C1-C4-烷基，
R16独立地表示氢原子或甲基，
R17表示羟基，
R18表示氢原子或C1-C4烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示1的整数，
并且
P表示0的整数，
根据第一方面的第六实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、-CH2-、-CH(OH)-、*-OCH2-#、*-CH2O-#和*-CH(CH3)O-#的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基和-C(＝O)NH2的基团，
R2表示选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基，1,3-苯并噁唑-4-基和1,3-苯并噻唑-2-基的基团，
其中所述基团任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、硝基、氰基、氨基、二甲基氨基、氮杂环丁-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-甲基-2-氧代-2,3二氢-1H-咪唑-1-基、2-氧代哌啶-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基，吗啉-4-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基、[二甲基(氧化)-λ6-硫代]氨基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基和1H-1,2,4-三唑-1-基，
R3表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、甲氧基、氰基和羟基，
R4表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、环丙氧基、羟基、2-氧代吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲基(四氢呋喃-3-基)氨基、二甲基磷酰基、氧杂环丁烷-3-基、(氧杂环丁烷-3-基)氧基、四氢呋喃-3-氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基和(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基，
R5表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲磺酰基、氰基、2-氧代吡咯烷-1-基、[二甲基(氧化)-λ6-硫代]氨基和二甲基磷酰基，
R6 表示氢原子，
R7 表示氢原子或甲基，
并且
R8表示甲基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
X表示选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#、*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#、
Figure BDA0003759639340000421
的基团,
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
X表示选自-O-、-S-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#和*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点,
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
X表示选自-O-、-S-、-CH2-、-CH(OH)-、*-OCH2-#、*-CH2O-#和*-CH(CH3)O-#的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点,
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3和-C(＝O)N(CH3)2的基团，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R1表示选自-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3和-C(＝O)N(CH3)2的基团，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R1表示选自氰基和-C(＝O)NH2的基团，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R1表示氰基，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R1表示-C(＝O)NH2，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中所述C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R2表示苯基,
其中所述基团任选被取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-,
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中所述C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文其中:
R2表示5-至10-元杂芳基，
其中所述基团通过所述基团的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述基团任选地被取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中所述C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文其中:
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一、二、三或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中所述C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R2表示苯基,
其中所述基团被任选地取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-,
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中所述C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到所述分子的剩余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中:
R2表示5-至10-元杂环基,
其中所述基团通过所述基团的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述基团被任选地取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中所述C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基任选地被选自
C3-C4-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基的基团取代，其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基和5-至6-元杂环基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示苯基，
其中所述基团任选地被取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂环基,
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示5-至10-元杂芳基，
其中所述基团通过所述基团的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述基团任选地被取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10),-C(＝O)2R15、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂环基,
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示苯基,
其中所述基团任选地被取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示5-至10-元杂芳基，
其中所述基团通过所述基团的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述基团任选地被取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、1,2-苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基和1,3-苯并噻唑基，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C2-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示苯基,
其中所述基团任选地被取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C2-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示5-至10-元杂芳基，
其中5-至10-元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、1,2-苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基和1,3-苯并噻唑基，
并且
其中所述基团任选地被取代一次、两次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C2-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并噁唑-4-基和1,3-苯并噻唑-2-基的基团，
其中所述基团任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、硝基、氰基、氨基、二甲氨基、氮杂环丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2-氧代哌啶-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙氧羰基、[二甲基(氧化)-λ6-硫代]氨基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基和1H-1,2,4-三唑-1-基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示苯基,
其中所述基团任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、硝基、氰基、氨基、二甲氨基、氮杂环丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2-氧代哌啶-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙氧羰基、[二甲基(氧化)-λ6-硫代]氨基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基和1H-1,2,4-三唑-1-基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R2表示选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并噁唑-4-基和1,3-苯并噻唑-2-基的基团，
其中所述基团任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、硝基、氰基、氨基、二甲氨基、氮杂环丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2-氧代哌啶-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙氧羰基、[二甲基(氧化)-λ6-硫代]氨基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基和1H-1,2,4-三唑-1-基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-
环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)和-P(＝O)(R14)2。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-烷氧基、氰基和羟基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R3表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、甲氧基、氰基和羟基。
第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、-S(＝O)R14、S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)
和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,并且
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基、
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基,
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10),并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,并且
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、
(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基、
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R4表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、环丙氧基、羟基、2-氧代吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲基(四氢呋喃-3-基)氨基、二甲基磷酰基、氧杂环丁烷-3-基、(氧杂环丁烷-3-基)氧基、四氢呋喃基-3-氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基和(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)、-C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)
和氧代基,
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)、-C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)
和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4-环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4-烷基,并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-烷氧基、-S(＝O)2R14、氰基、-N(R9)(R10)、-N＝S(＝O)(R14)2和-P(＝O)(R14)2。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R5表示氢原子或卤素原子或选自-S(＝O)2R14、氰基、-N(R9)(R10)、-N＝S(＝O)(R14)2和-P(＝O)(R14)2，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R5表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲磺酰基、氰基、2-氧代吡咯烷-1-基、[二甲基(氧化)-λ6-硫代]氨基和二甲基磷酰基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R6表示氢原子或氟原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R6表示氢原子。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R7表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氰基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R7表示氢原子或C1-C4-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R7表示氢原子或甲基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R8表示选自甲基和乙基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R8表示甲基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基，
或
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基,或
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基,
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基,或
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基,
或
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基,或
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基,
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基,
或
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基,
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基和氧代基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基,
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基和氧代基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R11表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R11表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R12表示氢原子或C1-C4-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R13表示氢原子或选自C1-C4-烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R14表示选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C5-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R14表示C1-C4-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R15表示氢原子或C1-C4-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R16彼此独立地表示氢原子或选自C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R16彼此独立地表示氢原子或C1-C2-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R16彼此独立地表示氢原子或甲基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R17彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基和羟基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R17表示羟基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R18表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R18表示氢原子或C1-C4-烷基。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R19表示4-至7-元杂环烷基,
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基,
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被C1-C4-烷基取代一次或两次，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
R19表示4-至7-元杂环烷基,
其中所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
o表示选自1或2的整数，
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
o表示整数1。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
并且
p选自0和1的整数。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
并且
p表示整数0。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自1、2和3的整数。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自1和2的整数。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自1和3的整数。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示选自2和3的整数。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示整数1。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示整数2。
在第一方面的其他实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，以及立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，以及它们的混合物，同上文，其中：
n表示整数3。
在第一方面的具体进一步实施方案中，本发明涵盖在标题“本发明的第一方面的进一步实施方案”下上述实施方案中的两个或更多个的组合。
本发明涵盖上述通式(I)化合物的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明涵盖在以下实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
本发明的通式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为本文所述的任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，本发明的通式(I)化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。
本发明的通式(I)化合物显示了有价值的不能被预测的药理学作用。已经令人惊讶地发现，本发明的化合物有效地抑制DGKα，并且因此所述化合物可以用于治疗或预防疾病，优选伴有免疫应答失调的病症，特别是与人和动物中的异常DGKα信号传导相关的癌症或其他疾病。
特别适合用本发明的DGKα抑制剂治疗的疾病和病症是液体肿瘤和实体肿瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于三阴乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、粘液囊腺癌、颗粒细胞瘤、支持间质细胞肿瘤和卵巢雄性细胞瘤。
宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌和绒毛腺癌。
消化道的肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
食道癌的实例包括但不限于食道细胞癌和腺癌以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。
胃癌的实例包括但不限于肠型和扩散型胃腺癌。
胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、肾小球细胞肿瘤(reninoma)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、Bellini管癌、肾的透明细胞瘤肉瘤、中胚层肾瘤和肾母细胞瘤。
膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(伴有或不伴有纤维板层状变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于头颈部的鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇癌和口腔癌和鳞状细胞。
淋巴瘤包括但不限于与AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病。
在整个申请文件中描述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是其常规的含义，例如治疗或护理受试者以对抗、减轻、降低、缓解、改善疾病或病症(例如癌)的症状。
本发明的化合物可以特别用于治疗和预防(即预防)肿瘤生长和转移，特别是在伴随或不伴随肿瘤生长的预处理的所有适应症和阶段的实体肿瘤中。
通常，将化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物结合使用将有助于：
1.与单独施用任一种药剂相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
2.提供给药更少量的给药的化疗剂，
3.提供了一种患者耐受性良好的化疗治疗，其比使用单试剂化学疗法和某些其他组合疗法所观察到的更少的有害药理并发症，
4.提供治疗哺乳动物，尤其是人类更广谱的不同癌症类型，
5.在被治疗的患者中提供更高的应答率，
6.与标准化疗治疗相比，在被治疗的患者中提供更长的存活时间，
7.提供用于肿瘤进展的较长时间，和/或
8.与其他癌症试剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用试剂的结果一样好的功效和耐受性结果。
此外，本发明的通式(I)的化合物也可以与放射疗法和/或手术介入结合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的通式(I)的化合物与放射疗法组合使用：即，放射治疗通过诱导肿瘤细胞死亡和随后将肿瘤新抗原递给肿瘤反应性T细胞而使癌症对抗肿瘤免疫应答敏感。由于DGKα增强T细胞的抗原特异性活化，因此与单独的放射治疗相比，整体效应导致更强的癌细胞攻击。
因此，本发明还提供了杀死肿瘤的方法，其中在施用一种或多种本发明化合物之前采用常规的放射疗法。
本发明的化合物可以作为单一药物制剂或与一种或多种其它药学活性成分组合施用，其中所述组合不会引起不可接受的副作用。本发明还涵盖这样的药物组合。例如，本发明的化合物可以与以下组分结合：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿贝西利(abemaciclib)、阿比特龙(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、alpharadin、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、anethole dithiolethione、anetumab ravtansine、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿帕鲁胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿加来必(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、axicabtageneciloleucel、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他(belinostat)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博莱霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙(calciumfolinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平(carbamazepine)、卡铂(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西米普利单抗(cemiplimab)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、库潘尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达雷木单抗(daratumumab)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、达拉菲尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukindiftitox)、地诺单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、二去水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、右丙亚胺(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidiumchloride)、卫康醇(dianhydrogalactitol)、双氯酚酸(diclofenac)、达妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素(doxorubicin)+雌酮(estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩西地平(enasidenib)、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依泊汀ζ(epoetinzeta)、依铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulatingfactor)、组胺二盐酸盐(histamine dihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子(I-125seed)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普尔(iomeprol)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、lutetium Lu 177dotatate、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基泼尼松龙醋酸酯(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡(morphinehydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、mvasi、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronicacid)、奈妥吡坦(netupitant)/帕洛诺司琼(palonosetron)、纳武单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、硝氨吖啶(nitracrine)、纳武单抗(nivolumab)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼(olaparib)、奥拉木单抗(olaratumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥佐米星(ozogamicine)、p53基因疗法(p53 genetherapy)、紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(PEG-epoetin beta)(methoxy PEG-epoetin beta)、派姆单抗(pembrolizumab)、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、匹鲁卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)+透明质酸钠(sodium hyaluronate)、多聚糖K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、帕纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、强的松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223chloride)、雷多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、丙亚胺(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、瑞博西尼(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、芦卡帕尼(rucaparib)、钐(153Sm)来昔决南(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、sarilumab、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、西普鲁塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、链脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、、溶瘤病毒(talimogene laherparepvec)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟(tegafur)+吉莫斯特(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、替沙仑赛(tisagenlecleucel)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、苏消安(treosulfan)、维甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine)+替比嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微珠(yttrium-90glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁苯马聚合物(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本发明的化合物还可以与靶向免疫系统的其他试剂组合，例如免疫检查点抑制剂，例如aPD-1/-L1轴拮抗剂。
PD-1连同其配体PD-L1和PD-L2用作T细胞活化的负调节剂。DGKα抑制免疫细胞功能。PD-L1在许多癌症中过表达，PD-1的过表达经常在肿瘤浸润T细胞中伴随发生。这导致T细胞活化的减弱和免疫监控的逃避，从而导致弱抗肿瘤免疫反应受损(Keir M E et al.(2008)Annu.Rev.Immunol.26:677)。
根据另一个方面，本发明涵盖包含一种或多种如本文所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，以及一种或多种免疫检查点抑制剂的组合。
优选地，所述免疫检查点抑制剂是aPD-1/-L1轴拮抗剂。
本发明的化合物还可以与嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)结合，例如Axicabtagen-Ciloleucel或Tisagenlecleucel。CAR-T细胞的活性可由肿瘤微环境(TME)抑制。已经显示，通过诸如Crispr的技术敲除DGKα可以增强抑制性TME中的CAR-T细胞活性(Mol.Cells 2018；41(8):717-723)。
根据另一个方面，本发明涵盖包含一种或多种如本文所述的通式(I)或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，与嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)、CAR-NKT细胞或CAR-NK细胞的组合。
优选地，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是Axicabtagen-Ciloleucel或Tisagenlecleucel。
本发明还提供了本发明的化合物用于T细胞(包括CAR-T和肿瘤浸润淋巴细胞)的体外扩增的用途。DGKα的抑制显示使离体处理的T细胞再活化(Prinz et al.(2012)J.Immunol)。
根据另一个方面，本发明涵盖如本文所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，用于T细胞的体外扩增，包括CAR-T细胞、CAR-NKT细胞或CAR-NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞。
因此，本发明还涉及根据本发明的化合物用于T细胞的体外扩增的用途，包括CAR-T细胞、CAR-NKT细胞或CAR-NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞。
本发明还包括用于扩增T细胞(包括CAR-T细胞、CAR-NKT细胞或CAR-NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞)的体外方法，使所述T细胞与根据本发明的化合物接触。
本发明的化合物还可以与DGKζ抑制剂组合，例如在WO2020/006016和WO 2020/006018中公开的那些DGKζ抑制剂。由于T细胞中DGKζ以与DGKα类似的方式起作用，因此与缺失任一DGK异构体的细胞或野生型细胞相比，双抑制显著促进了T细胞效应功能(Riese etal.,Cancer Res 2013,73(12),3566)。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、减少或减少DGKα活性，从而导致失调的免疫应答的调节，例如在癌症和癌症免疫疗法的情况下阻断免疫抑制和增加免疫细胞激活和浸润，最终导致肿瘤生长的减少。
该方法包括给予有需要的哺乳动物(包括人)一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯；其有效治疗所述病症。
本发明还提供治疗其中涉及DGKα的多种其他病症的方法，所述病症例如但不限于伴有失调的免疫应答的病症、炎症、针对感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、肥胖和饮食诱导的肥胖症、脂肪过多、代谢紊乱、纤维化病症、心脏疾病和淋巴增生性病症。
这些病症已在人类中很好地表征，但在其它哺乳动物中也存在类似的病因，并且可通过给与本发明的药物组合物来治疗。
根据另一个方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病，特别是癌症或伴有失调的免疫应答的病症或与异常DGKα信号传导相关的其它病症。
根据本发明的化合物的药物活性可以通过其作为DGKα抑制剂的活性来解释。
根据另一个方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物用于治疗或预防疾病的用途，所述疾病特别是癌症或伴有失调的免疫应答的病症或与异常DGKα信号传导相关的其它病症，特别是液体和实体肿瘤。
根据另一个方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病，特别是癌症或伴有失调的免疫应答的病症或与异常DGKα信号传导相关的其它病症，特别是液体和实体肿瘤。
根据另一个方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物在治疗或预防疾病的方法中的用途，所述疾病特别是癌症或伴有失调的免疫应答的病症或与异常DGKα信号传导相关的其它病症，特别是液体和实体肿瘤。
根据另一个方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物用于制备药物组合物，优选药剂，来预防或治疗疾病的用途，所述疾病特别是癌症或伴有失调的免疫应答的病症或与异常DGKα信号传导相关的其它病症，特别是液体和实体肿瘤。
根据另一个方面，本发明涵盖使用有效量的如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和其盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物治疗或预防疾病的方法，所述疾病特别是癌症或伴有失调的免疫应答的病症或与异常DGKα信号传导相关的其他病症，特别是液体和实体肿瘤。
根据另一个方面，本发明涵盖药物组合物，特别是药剂，其包含如上所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、其盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可使用制备适当剂型的这种药物组合物的常规方法。
此外，本发明还涵盖药物组合物，特别是药剂，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起使用，并用于上述目的。
根据本发明的化合物可具有全身性和/或局部活性。为此，它们可以以合适的方式施用，例如，通过口服、肠胃外、肺部、鼻、舌下、舌根、口腔、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、经耳途径或作为植入物或支架。对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的给药形式施用。
对于口服给药，可以将根据本发明的化合物配制为本领域已知的剂型，该剂型快速和/或以改进的方式递送本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有溶解延迟或不溶的肠溶性或控释包衣)、口腔崩解片剂、膜/薄片、膜/冻干粉、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖包衣的片剂、颗粒片剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。可以将根据本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式引入到所述剂型中。
胃肠外给药可以通过避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)来实现。适用于胃肠外给药的给药形式尤其是用于以溶液、悬浮液、乳液、冻干剂或无菌粉末的形式注射和输注制剂。
适用于其它给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、鼻滴剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；用于舌面、舌下或口腔施用的片剂/膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼剂、眼膏剂、眼液、眼部插入物、耳滴剂、耳喷雾剂、耳粉剂、洗耳剂、耳塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、混合油膏)、亲脂性悬浮剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳、糊剂、泡沫、撒布剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以引入到所述的给药形式中。这可以通过与药学上合适的赋形剂混合而以本身已知的方式实现。药学上合适的赋形剂尤其包括：
·填料和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如
Figure BDA0003759639340000931
)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如
Figure BDA0003759639340000941
))；
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)；
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长的甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)；
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如LanetteTM)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如
Figure BDA0003759639340000942
)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如
Figure BDA0003759639340000943
)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如
Figure BDA0003759639340000944
)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如
Figure BDA0003759639340000945
)；
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)；
·吸附剂(例如高度分散的二氧化硅)；
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如
Figure BDA0003759639340000946
)；藻酸盐、明胶)。
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如
Figure BDA0003759639340000947
)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如
Figure BDA0003759639340000948
))。
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高度分散的二氧化硅(例如
Figure BDA0003759639340000949
))；
·包衣材料(例如糖、虫胶)和用于以快速溶解或以改性方式溶解的膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BDA00037596393400009410
)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如
Figure BDA00037596393400009411
))。
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)；
·合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure BDA0003759639340000951
)、聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BDA0003759639340000952
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇和它们的共聚物和嵌段共聚物)；
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酰基酯、邻苯二甲酸二丁酯)；
·渗透促进剂；
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)；
·着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)。
·风味剂、甜味剂、香料和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起使用，以及涉及本发明的用途。
根据另一个方面，本发明涵盖药物组合，特别是药剂，其包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种另外的活性成分，特别是用于治疗和/或预防癌症或伴有失调的免疫应答的病症或与异常DGKα信号传导相关的其它病症，特别是液体和实体肿瘤。
特别地，本发明涵盖了一种药物组合，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上定义的通式(I)的化合物，
和
·一种或多种另外的活性成分，特别是免疫检查点抑制剂。
在本发明中，术语“组合”如本领域技术人员已知的使用，并且所述组合可为固定组合、非固定组合或成套试剂盒(kit-of-parts)。
在本发明中，“固定组合”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中例如第一活性成分(例如本发明的一种或多种通式(I)的化合物)和其他的活性成分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和其他活性成分存在于同时给药的混合物中，例如存在于一个制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和其他活性成分存在于一个单元中，但不是成为混合物。
在本发明中，非固定组合或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中第一活性成分和其他活性成分存在于多于一个的单元中的组合。非固定组合或成套试剂盒的一个实例为其中第一活性成分和其他活性成分单独存在的组合。非固定组合或成套试剂盒的组分可以单独、顺序、同时、并行或先后交错给药。
根据已知的对用于治疗伴有失调的免疫应答的癌症或病症或其他与异常DGKα信号传导相关的障碍的化合物进行评价的标准实验室技术，通过标准毒性检验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所指明的病况的治疗的标准药理学试验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药剂的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每一种所期望的适应症的本发明化合物的有效剂量。根据诸如所使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度的考虑因素，在这些病况之一的治疗中活性成分的给药量可以在很大程度上改变。
给与的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，并且优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上可用的给药方案在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。此外，“药物假期”是可能的，其中患者没有用药物给药一段时间，以有益于药理效果和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可以含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次，或少于每天一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术)的每日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。每日局部剂量方案优选为0.01到200mg，每日一至四次。透皮浓度优选为保持每公斤0.01至200mg/kg的每日剂量。平均每日吸入剂量方案优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始和后续给药方案将由主治者根据诊断人员的状况的性质和严重性、所采用的具体化合物的活性、患者的年龄和总体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等而变化。本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗方式和剂量数目可由本领域技术人员使用常规的治疗试验来确定。
化合物的合成
本发明的通式(I)的化合物可根据以下方案1-16制备。下文记载的方案和步骤示出了到本发明的通式(I)的化合物的合成途径，并不旨在是限制性的。对于本领域技术人员来说清楚的是，可以以各种方式修改如方案1-16中所例示的转化的顺序。因此，这些方案中例示的转化的顺序并不旨在是限制性的。此外，可以在示例性转化之前和/或之后实现任何取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或X的相互转化。这些修饰可以是例如本领域技术人员已知的保护基团的引入、保护基团的除去、官能团的还原或氧化、卤化、金属化或取代。这些转化包括引入允许取代基进一步转化的官能团的那些。适当的保护基团及其引入和除去是本领域技术人员所熟知的(参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis，第四版，Wiley2006)。在后续段落中记载具体实例。
靛红酸酐1(isatoic anhydride 1)可从商业供应商广泛获得或在文献中记载。例如，靛红酸酐1可以由2-氨基苯甲酸2(类似于Tetrahedron Lett.2014,55,3607-3609中的步骤)在有机溶剂如THF或1,4-二噁烷中使用三光气制备，或(类似于TetrahedronLett.2014,55,3607-3609中的步骤)使用二碳酸二叔丁酯和碱例如氢氧化钠进行处理，然后用2-氯甲基吡啶鎓碘化物处理并随后酸性后处理制备(方案1)。
或者，使用Pd催化的邻碘苯胺3的氧化双羰基化制备靛红酸酐1(例如类似于J.Org.Chem.2014,79,4196-4200中的步骤)。
然后，获得的靛红酸酐1可在氮上烷基化以获得通式4的化合物。通常使用在有机溶剂中的烷基化试剂(例如烷基溴化物、烷基碘或烷基磺酸盐)、碱(例如二异丙基乙胺、碳酸钾或叔丁醇钾)。
或者，烷基化的靛红酸酐4可以直接由仲苯胺5在有机溶剂如THF或1,4-二噁烷中使用三光气制备(类似于Tetrahedron Lett.2014,55,3607-3609中的步骤)或(类似于Tetrahedron Lett.2013,54,6897-6899中的步骤)使用二碳酸二叔丁酯和碱例如氢氧化钠进行处理，然后用2-氯甲基吡啶鎓碘化物进行处理和随后酸后处理制备。
Figure BDA0003759639340000981
方案1：用于制备通式4的化合物的途径，其中R3、R4、R5和R8具有上文针对通式(I)给出的含义。
可以使用乙酸乙酯衍生物6(例如乙基氰基乙酸酯(对于R1＝CN))、碱(例如在有机溶剂例如THF中的三乙胺)将靛红酸酐4转化为相应的喹诺酮7(方案2)。
羟基喹啉酮7可以使用例如磷酰氯(Y＝氯)或磷酰溴(Y＝溴)转化为相应的卤化物8。
Figure BDA0003759639340000982
方案2：用于制备通式8的化合物的途径，其中R1、R3、R4、R5和R8具有如以上通式(I)给出的含义，并且Y具有氯或溴的含义。
通式8的卤化物可与胺9反应以产生通式10的化合物(方案3)。通常，反应在有机溶剂例如异丙醇和碱例如二异丙基乙胺或三乙胺中进行。通式9的许多胺是可商购的或在文献中记载的。
Figure BDA0003759639340000991
方案3：用于制备通式10的化合物的途径，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如以上通式(I)给出的含义，并且Y具有氯或溴的含义。
通式11的腈可转化为通式12的酰胺(方案4)。通常，反应用在有机溶剂例如乙醇中的乙酸钯(II)和乙醛肟进行(参见例如J.Med.Chem.2016,59,6281ff,Degorce等人)。
Figure BDA0003759639340000992
方案4：用于制备通式12的化合物的途径，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有上文针对通式(I)给出的含义。
通式13的醇可以被转化为通式15的醚(方案5)。反应可以例如在技术人员已知的Mitsunobu条件下进行。典型的条件是在有机溶剂中的三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯(参见例如Org.Chem.Front.2015,2,739-752)。
Figure BDA0003759639340001001
方案5：用于制备通式15的化合物的途径，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有上文针对通式(I)给出的含义。
可以在有机溶剂(例如THF)中使用丙二酸二乙酯、碱(例如三乙胺)将靛红酸酐4转化为相应的喹诺酮16(方案6)。羟基喹啉酮16可以使用例如磷酰氯(Y＝氯)或三溴化硼(Y＝溴)转化为相应的卤化物17。通式17的卤化物可与胺9反应以产生通式18的化合物。通常，在有机溶剂(例如异丙醇)和碱(例如二异丙基乙胺)中进行反应。
Figure BDA0003759639340001002
方案6：用于制备通式18的化合物的途径，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有如以上通式(I)给出的含义，并且Y具有氯或溴的含义。
通式18的酯可以使用经典的酯水解条件转化为相应的羧酸19(方案7)。通常，在高温下氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水/乙醇/THF用于该反应。通式19的羧酸和通式20的胺可以使用本领域技术人员已知的标准酰胺形成反应转化为相应的酰胺21。参见例如Chem.Rev.2011,111,6557–6602。胺20是市售可得的或在文献中记载。
Figure BDA0003759639340001011
方案7：用于制备通式21的化合物的途径，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上文通式(I)给出的含义，通式20的胺具有NH3、H2NCH3、HNC2H5或HN(CH3)2的含义。
通式24的醚可以由相应的醇22通过各种亲核取代反应、随后在酸性条件下(例如用三氟乙酸或盐酸)除去叔丁氧基羰基保护基团而制备，这对于本领域技术人员是已知的。代替叔丁氧基羰基，其他合适的保护基团可用于本领域技术人员已知的该顺序方案(参见例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene在"Protective Groups in Organic Synthesis",第四版,Wiley 2006)。通式22和14的化合物可商购获得或在文献中记载。
通式23的醚可以在技术人员已知的Mitsunobu条件下在一个步骤中从相应的醇22和14制备(方案8)。典型的条件是在有机溶剂中的三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙基酯或偶氮二羧酸二乙酯(参见例如Org.Chem.Front.2015,2,739-752)。在第二步骤中，通过用三氟乙酸或浓盐酸处理，将叔丁氧羰基保护醚23转化为相应的游离胺24。
在可供选择的步骤(方案8)中，通式22的醇可转化为相应的卤化物25。对于Hal＝溴，通常使用在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的四溴化碳、三苯基膦和1H-咪唑(参见例如Chemistry-A European Journal,2015,21,12797)。对于Hal＝碘，通常使用在有机溶剂(例如四氢呋喃)中的碘、三苯基膦和1H-咪唑(参见例如Journal of Organic Chemistry,2004,69,5120–5123)。在随后的步骤中，卤化物25可以与醇14反应，得到相应的醚23。通常可以使用在有机溶剂(例如N,N-二甲基-甲酰胺)中的碱(例如碳酸钾)(参见例如EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2016,108,655–662)。
在替代步骤(方案8)中，醇22可转化为相应的磺酸酯26。磺酸基离去基团是本领域技术人员已知的(LG-O具有磺酰氧基离去基团的含义，例如(甲磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基)。为了将22转化为26，通常可以使用在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的磺酰化剂(例如三氟甲磺酸酐、4-甲基苯磺酰氯或甲烷磺酰氯)、碱(例如三乙胺)(参见例如Journal of Medicinal Chemistry,2014,74,562–573)。在随后的步骤中，磺酸酯26可以与醇14反应到相应的醚23。通常，可以使用在有机溶剂(例如N,N-二甲基-甲酰胺)中的碱(例如碳酸钾)(参见例如Journal of Medicinal Chemistry,2016,59,3964–3979)。
Figure BDA0003759639340001021
方案8：用于制备通式24的化合物的途径，其中R2、R6、R7和n具有如上通式(I)给出的含义，Y具有溴或碘的含义，并且LG-O具有磺酰基离去基团的含义，例如(甲磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基。
通式29的硫醚可以由相应的醇22通过各种亲核取代反应、然后在酸性条件下(例如三氟乙酸或盐酸)除去叔丁基基羰基保护基团而制备，这对于本领域技术人员是已知的。代替叔丁氧基羰基，其他合适的保护基团可用于本领域技术人员已知的该顺序方案(参见例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene在"Protective Groups in Organic Synthesis",第四版,Wiley 2006)。通式22和27的化合物是市售可获得的或在文献中记载。
通式28的硫醚可以在技术人员已知的Mitsunobu条件下在一个步骤中从相应的醇22和硫醇27制备(方案9)。典型的条件是在有机溶剂中的三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯(参见例如Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2015,25,529-541)。在第二步骤中，通过用三氟乙酸或浓盐酸处理，将叔丁基氧基羰基保护的硫醚28转化为相应的游离胺29。
或者，卤化物25可以与硫醇27反应到相应的硫醚28(方案9)。通常，可以使用在有机溶剂(例如N,N-二甲基-甲酰胺)中的碱(例如碳酸钾)(参见例如WO 2010/42867)。
或者(方案9)，磺酸酯26可以与硫醇27反应到相应的硫醚28。通常，可以使用在有机溶剂(例如N,N-二甲基-甲酰胺)中的碱(例如碳酸钾)(参见例如Journal of MedicinalChemistry,2006,49,2784-2793)。
Figure BDA0003759639340001041
方案9：用于制备通式29的化合物的途径，其中R2、R6、R7和n具有如上通式(I)给出的含义，Y具有溴或碘的含义，并且LG-O具有磺酰基离去基团的含义，例如(甲磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基。
通式32的醚可以由相应的醇22通过各种烷基化反应、随后在酸性条件下(例如三氟乙酸或盐酸)除去叔丁氧基羰基保护基团(在31中)，而制备，这是本领域技术人员已知的。代替叔丁氧基羰基，其他合适的保护基团可用于本领域技术人员已知的该顺序方案(参见例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene在"Protective Groups in Organic Synthesis",第四版,Wiley 2006)。通式22和30的化合物是市售可获得的或在文献中记载。
通式31的醚可以在本领域技术人员已知的烷基化条件下在一个步骤中从相应的醇22和卤化物30制备(方案10)。典型的条件是例如在有机溶剂(例如1,4-二噁烷或THF)中的碱(例如碳酸钠)(含有或不含有碘化钾)(参见例如Bioorganic and MedicinalChemistry,2007,15,6596–6607)。
由Boc保护的胺31至通式32的化合物的典型反应条件是例如三氟乙酸或盐酸，这是本领域技术人员已知的。
Figure BDA0003759639340001051
方案10：用于制备通式32的化合物的途径，其中R2、R6、R7和n具有如上通式(I)给出的含义，并且Y具有溴、氯或碘的含义。
通式37的醚可以由相应的醇33通过各种亲核取代反应、随后在酸性条件下(例如用三氟乙酸或盐酸)除去叔丁氧基羰基保护基团而制备，这对于本领域技术人员是已知的。代替叔丁氧基羰基，其他合适的保护基团可用于本领域技术人员已知的该顺序方案(参见例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene在"Protective Groups in Organic Synthesis",第四版,Wiley 2006)。通式33和14的化合物是可商购获得的或在文献中记载的。
通式36的醚可以在技术人员已知的Mitsunobu条件下在一个步骤中从相应的醇33和14制备(方案11)。典型的条件是在有机溶剂中的三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯(参见例如Org.Chem.Front.2015,2,739-752)。在第二步骤中，叔丁氧基羰基保护的醚36例如通过用三氟乙酸或浓盐酸处理而被转化为相应的游离胺37。
在可供选择的步骤中，通式33的醇可转化为相应的卤化物34。对于Y＝溴，通常使用在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的四溴化碳、三苯基膦和1H-咪唑(参见例如化学Chemistry-A European Journal,2015,21,12797)。对于Y＝碘，通常使用在有机溶剂(例如四氢呋喃)中的碘、三苯基膦和1H-咪唑(参见例如Journal of Organic Chemistry,2004,69,5120–5123)。在随后的步骤中，卤化物34可以与醇14反应，生成相应的醚36。通常，可以使用在有机溶剂(例如N,N-二甲基-甲酰胺)中的碱(例如碳酸钾)(参见例如EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2016,108,655–662)。
在替代的步骤中，醇33可以转化为相应的磺酸酯35。磺酸酯离去基团是本领域技术人员已知的(LG-O具有磺酰基离去基团的含义，例如(甲磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基)。为了将33转化为35，通常使用在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的磺酰化剂(例如三氟甲磺酸酐、4-甲基苯磺酰氯或甲烷磺酰氯)、碱(例如三乙胺)(参见例如Journal of Medicinal Chemistry,2014,74,562–573)。在随后的步骤中，磺酸酯35可以与醇14反应，生成相应的醚36。通常，可以使用在有机溶剂(例如N,N-二甲基-甲酰胺)中的碱(例如碳酸钾)(参见例如Journal of Medicinal Chemistry,2016,59,3964–3979)。
Figure BDA0003759639340001061
方案11：用于制备通式37的化合物的途径，其中R2、R6、R7和n具有如上通式(I)给出的含义，并且Y具有溴或碘的含义，并且LG-O具有磺酰基离去基团的含义，例如(甲磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基。
通式40的化合物可以由相应的卤化物34通过有机金属交叉偶联反应、随后在酸性条件下(例如用三氟乙酸或盐酸)除去叔丁氧基羰基保护基团而制备，这对于本领域技术人员是已知的。代替叔丁氧基羰基，其他合适的保护基团可用于本领域技术人员已知的该顺序方案(参见例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene在"Protective Groups in OrganicSynthesis",第四版,Wiley 2006)。通式38的化合物在商业上可获得或在文献中记载。
通式34的化合物和硼酸38的有机金属交叉偶联反应是本领域技术人员已知的(方案12)。通常使用在有机溶剂中的金属催化剂(例如碘化镍(II))和配体(例如反式-2-氨基环己醇)和碱(例如双(三甲基甲硅烷基)酰胺)(参见例如WO 2014071363或Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,2656–2670)。
Figure BDA0003759639340001071
方案12：用于制备通式40的化合物的途径，其中R2、R6、R7和n具有如上通式(I)给出的含义，并且Y具有溴或碘的含义。
或者，通式39的化合物可以由通式34的化合物(其中Y＝Br)通过光促进的镍催化反应形成，记载于J.Am.Chem.Soc.2016,138,8084-8087和Org.Lett.2016,18,4012以及本领域技术人员已知的方法(方案13)。优选地，其中Y＝Br的通式34的化合物与通式41的溴化物在光氧化还原催化剂、配体、碱、添加剂和溶剂或溶剂混合物下在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下用由两个40W Kessi lLED水族箱灯产生的光照射而反应，所述催化剂例如Ir(4’,6’-dF-5-CF3-ppy)2(4,4’-dtbbpy)PF6、镍预催化剂如氯化镍二甲氧基乙烷加合物，配体例如4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶，碱例如碳酸钠、2,6-二甲氧基吡啶或碳酸锂，添加剂例如三(三甲基甲硅烷基)硅烷，溶剂或溶剂混合物例如二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺/三氟甲苯或1,3-二甲基-2-咪唑烷酮/三氟甲苯。理想地，反应在室温和35℃之间进行，得到通式39的化合物。
Figure BDA0003759639340001081
方案13：用于制备通式39的化合物的替代途径，其中R2、R6、R7和n具有如上通式(I)给出的含义，并且Y具有溴的含义。
通式47的化合物可以通过由相应的腈42还原至相应的醛43，随后Corey-Fuchs反应提供通式44的化合物而制备(方案14)。随后与通式41的溴化物进行Sonogashira反应，然后使炔烃45氢化生成通式46的化合物。在酸性条件下除去叔丁氧基羰基保护基团(例如用三氟乙酸或盐酸)提供通式47的化合物。代替叔丁氧基羰基，其他合适的保护基团可用于本领域技术人员已知的该顺序方案(参见例如P.G.M.Wuts and T.W.Greene in"ProtectiveGroups in Organic Synthesis",第四版，Wiley2006)。该顺序的所有反应是本领域技术人员已知的。通式41和42的化合物可市售购得或在文献中记载。
用于将腈42转化为醛43的典型反应条件是在有机溶剂(例如甲苯)中的还原剂例如二异丁基氢化铝(参见例如Tetrahedron Letters,2011,52,6058–6060)。
醛43转化为炔烃44的典型反应条件是本领域技术人员已知的。例如，可以使用Corey-Fuchs反应条件，例如在有机溶剂(例如甲醇)中的(1-二氮杂-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯、碱(例如碳酸钾)(参见例如Journal of the American Chemical Society,2003,125,3714-3715)。
用于将炔烃44转化为炔烃45的典型反应条件是本领域技术人员已知的。例如，可以使用Sonogashira反应条件，例如在有机溶剂如二乙二醇二甲醚中的碘化铜(I)、碱如碳酸铯和/或N-乙基-N,N-二异丙基胺、钯催化剂如双-三苯基膦-氯化钯(II)(参见例如WO2004/37796中的步骤)。
用于将炔烃45转化为烷烃46的典型氢化条件是本领域技术人员已知的。例如，氢、在有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中的催化剂(例如10％钯在活性碳上)(参见例如WO 2013/39802中的步骤)。
通式46的化合物中的叔丁氧基羰基保护基团的脱保护的典型反应条件是酸例如三氟乙酸或盐酸，产生通式47的化合物。
Figure BDA0003759639340001091
方案14：用于制备通式47的化合物的途径，其中R2、R6、R7和n具有上文针对通式(I)给出的含义。
或者，通式43的化合物可通过由相应的酯48(其中R＝甲基、乙基或叔丁基)还原至通式49的相应醇并随后氧化为通式43的相应醛而制备(方案15)。该顺序的所有反应是本领域技术人员已知的。通式48的化合物可商购获得或在文献中记载。
酯48至醛43的转化通常以两步法进行。在第一步中，将酯48还原为通式49的相应醇。典型的反应条件是在有机溶剂(例如THF或二乙醚)中的还原剂，例如LiAlH4/二乙醚(参见例如Journal of Medicinal Chemistry,1994,37,113–124)。在第二步中，通式49的醇被氧化为相应的醛43。典型的反应条件是例如Swern氧化条件，例如在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的DMSO、草酰氯、碱例如三甲胺(参见例如Journal of Medicinal Chemistry,1994,37,113–124)。可选的还原或氧化条件是本领域技术人员已知的。
Figure BDA0003759639340001101
方案15：用于制备通式43的化合物的替代途径，其中R6、R7和n具有如以上通式(I)给出的含义，并且R具有甲基、乙基或叔丁基的含义。
通式52的苯并噁唑可由羧酸50和2-氨基苯酚51通过本领域技术人员已知的缩合反应制备(方案16)。例如，羧酸50和2-氨基苯酚51可以在升高的温度下在多磷酸中反应。通式50和51的化合物可商购获得或在文献中记载。
Figure BDA0003759639340001102
方案16：用于制备通式52的化合物的途径，其中R6、R7和n具有如上通式(I)给出的含义，s表示0、1、2或3的整数，并且R’表示如以上通式(I)化合物定义的杂芳基R2的取代基，并且X具有*-(C(R16)(R17))o-#或*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#的含义，其中R16、R17、o和p具有上文针对通式(I)给出的含义，并且其中*表示与C(＝O)OH基团或苯并噁唑部分的连接点，并且#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷部分的连接点。
根据第二方面，本发明涉及制备通式(I)化合物的方法，所述方法包括使通式(II)的中间体化合物与通式(III)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003759639340001111
其中R1、R3、R4、R5和R8具有如上通式(I)的化合物给出的定义，并且Y具有氯或溴的含义，
Figure BDA0003759639340001112
其中R2、R6、R7、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，
从而得到通式(I)的化合物：
Figure BDA0003759639340001113
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6R7、R8、X和n如上文所定义。
根据第二方面的第二实施方案，本发明涉及制备通式(I-b)的化合物的方法，所述通式(I-b)的化合物是通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且R1表示氨基甲酰基，所述方法包括使通式(I-a)的化合物与乙酸钯(II)和乙醛肟反应的步骤：
Figure BDA0003759639340001121
所述通式(I-a)化合物是通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且R1表示氰基，
从而得到通式(I-b)的化合物：
Figure BDA0003759639340001122
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如上所定义，且R1表示氨基甲酰基。
根据第二方面的第三实施方案，本发明涵盖制备通式(I-c)的化合物的方法，所述通式(I-c)的化合物是通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且X表示O原子，所述方法包括在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下使通式(IV)的中间体化合物与通式(V)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003759639340001131
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，
R2-OH
(V)
其中R2具有如上通式(I)的化合物给出的定义，
从而得到通式(I-c)的化合物：
Figure BDA0003759639340001132
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如上文所定义，且X表示O原子。
根据第二方面的第四实施方案，本发明涵盖制备通式(I-e)的化合物的方法，所述通式(I-e)的化合物是通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且R1表示-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5或-C(＝O)N(CH3)2基团，所述方法包括使通式(I-d)的化合物与通式(VI)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003759639340001141
所述式(I-d)化合物是通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且R1表示羧基，
Figure BDA0003759639340001142
所述通式(VI)的化合物为NH3、H2NCH3、H2NCH2CH3或HN(CH3)2或其盐，
从而得到通式(I-e)的化合物：
Figure BDA0003759639340001143
所述通式(I-e)的化合物为通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如上文所定义，且R1表示-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5或-C(＝O)N(CH3)2。
根据第三方面，本发明涵盖制备通式(I)化合物的方法，所述方法包括使通式(II)的中间体化合物与通式(III)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003759639340001151
其中R1、R3、R4、R5和R8具有如上通式(I)的化合物给出的定义，并且Y具有氯或溴的含义，
Figure BDA0003759639340001152
其中R2、R6、R7、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，
从而得到通式(I)的化合物：
Figure BDA0003759639340001153
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如上文所定义，
然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物转化为溶剂化物、盐和/或此盐的溶剂化物。
根据第三方面的第二实施方案，本发明涵盖制备通式(I-b)的化合物的方法，所述通式(I-b)的化合物是通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，并且R1表示氨基甲酰基，所述方法包括使通式(I-a)化合物与乙酸钯(II)和乙醛肟反应的步骤：
Figure BDA0003759639340001161
所述通式(I-a)化合物为通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且R1表示氰基，
从而得到通式(I-b)的化合物：
Figure BDA0003759639340001162
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如上所定义，且R1表示氨基甲酰基，
然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物转化为溶剂化物、盐和/或此盐的溶剂化物。
根据第三方面的第三实施方案，本发明涵盖制备通式(I-c)的化合物的方法，所述通式(I-c)的化合物是通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且X表示O原子，所述方法包括在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下使通式(IV)的中间体化合物与通式(V)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003759639340001171
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，
R2-OH(V)
其中R2具有如上通式(I)的化合物给出的定义，
从而得到通式(I-c)的化合物:
Figure BDA0003759639340001172
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如上文所定义，且X表示O原子，
然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物转化为溶剂化物、盐和/或此盐的溶剂化物。
根据第三方面的第四实施方案，本发明涵盖制备通式(I-e)的化合物的方法，所述通式(I-e)的化合物是通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且R1表示-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5或-C(＝O)N(CH3)2，所述方法包括使通式(I-d)的化合物与通式(VI)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003759639340001181
所述通式(I-d)的化合物是通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义，且R1表示羧基，
Figure BDA0003759639340001182
所述通式(VI)的化合物为NH3、H2NCH3、H2NCH2CH3或HN(CH3)2或其盐，
从而得到通式(I-e)的化合物：
Figure BDA0003759639340001183
所述通式(I-e)的化合物为通式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如上文所定义，且R1表示-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5或-C(＝O)N(CH3)2，
然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物转化为溶剂化物、盐和/或此盐的溶剂化物。
本发明涉及制备本发明通式(I)的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。
根据第四方面，本发明涵盖中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)化合物的用途。
具体地，本发明涵盖通式(II)的中间体化合物用于制备如上所述的通式(I)化合物的用途：
Figure BDA0003759639340001191
其中R1、R3、R4、R5和R8具有如上通式(I)的化合物给出的定义，并且Y具有氯或溴的含义。
具体地，本发明涵盖通式(III)的中间体化合物用于制备如上所述的通式(I)化合物的用途：
Figure BDA0003759639340001192
其中R2、R6、R7、X和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义。
具体地，本发明涵盖通式(IV)的中间体化合物用于制备如上所述的通式(I)化合物的用途：
Figure BDA0003759639340001193
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有如上通式(I)的化合物给出的定义。
具体地，本发明涵盖通式(V)的中间体化合物用于制备如上所述的通式(I)化合物的用途：
R2-OH
(V)
其中R2具有如上通式(I)的化合物给出的定义。
具体地，本发明涵盖通式(VI)的中间体化合物用于制备如上所述的通式(I)化合物的用途：
Figure BDA0003759639340001201
上述通式(VI)的中间体化合物是NH3、H2NCH3、H2NCH2CH3或HN(CH3)2或其盐。
本发明涵盖在下文的实例部分中公开的中间化合物的用途。
本发明涉及上述通式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的中间体化合物的任何实施方案或方面内的任何子组合。
附图说明
图1：人DGKa至S735加上C-末端Flag-Tag、DGKa_hu_1，如在SEQ ID NO.1中记载的。
图2：人DGKa_M1至S735加上N-末端Avi-Tag和C-末端Flag-Tag、DGKa_hu_1Avi，如在SEQ ID NO.2中记载的。
图3：SIINFEKL氨基酸序列，如在SEQ ID NO.3所述。
图4：GCCACC DNA序列
图5：Flag-Tag序列，如在SEQ ID NO.4中所述。
图6：OVA-30肽序列，如在SEQ ID NO.5中所述。
实验部分
NMR峰形式出现在光谱中，没有考虑可能的高阶效应。多重性是根据出现在光谱中的信号形式来表示的，没有考虑更高阶的核磁共振光谱效应。NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，spt＝七重峰，br＝宽信号，m＝多重峰。NMR信号：以[ppm]计的位移。多重性的组合可以是例如dd＝双二重峰。
使用来自ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在一些情况下，使用市售试剂的普遍接受的名称代替ACD/Name生成的名称。
表1列出了本段落和实例部分中使用的缩写，只要它们未在文本正文内解释。其他缩写本身对于本领域技术人员来说是常见的。
表1：缩写
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
BOC 叔丁氧羰基
CDCl3 氘代氯仿
CFSE 羧基荧光素琥珀酰亚胺酯
DAD 二极管阵列检测器
DMF N,N二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
DMSO 二甲亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
ESIpos 电喷雾离子正
Expl. 实施例
h 小时/小时
HATU (7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
LCMS 液相色谱与质谱联用
LPS 脂多糖
mL 毫升
min. 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
PBMC 外周血单个核细胞
PyBOP (苯并三唑-1-基)氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
RP-HPLC 反相高压液相色谱
rt 室温
Rt 保留时间
sat. 饱和的
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
TNFα 肿瘤坏死因子α
μM 微摩尔
UPLC 超高效色谱
在本申请中记载的本发明的各个方面通过以下实施例来说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文中所记载的实例测试实验用于说明本发明，且本发明不限于所给出的实例。
实验部分-一般部分
在实验部分中没有描述其合成的所有试剂是可商购的，或是已知的化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
根据本发明的方法生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员所熟知的，并且可以有几种方式来纯化相同的化合物。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，可以通过结晶纯化化合物。在一些情况下，可以使用合适的溶剂来搅拌出杂质。在一些情况下，可以通过色谱法(特别是闪蒸柱色谱法)使用例如预填充的硅胶柱(例如Biotage SNAP cartidges
Figure BDA0003759639340001221
或
Figure BDA0003759639340001222
结合Biotage自动纯化系统(
Figure BDA0003759639340001223
或Isolera
Figure BDA0003759639340001224
)和洗脱液(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度)来纯化化合物。在一些情况下，可以通过制备型HPLC使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化系统与合适的预填充的反相柱和洗脱液(例如水和乙腈的梯度)组合来纯化化合物，所述水和乙腈可以含有诸如三氟乙酸、甲酸或氨水的添加剂。
在一些情况下，如上所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的哪些化合物，例如，在本发明化合物具有足够碱性的情况下，所述盐为三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在本发明化合物具有足够酸性的情况下，所述化合物为例如铵盐。这种类型的盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或用作后续生物测定中的盐。应理解，分离的和如本文所述的本发明化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不必要是其中所述化合物可用于生物测定以定量具体生物活性的唯一形式。
色谱条件:
LC-MS(方法1)：仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；列：Acquity UPLCBEH C18 1.7μm,50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法2)：仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；列：Acquity UPLCBEH C18 1.7μm,50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法3)：仪器：Agilent 1290UPLCMS 6230TOF；柱：BEH C 18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.05体积％甲酸(99％)；洗脱剂B：乙腈+0.05体积％甲酸(99％)；梯度：0-1.7min 2-90％B，1.7-2.0min 90％B；流速1.2mL/min；温度：60℃；DAD扫描：190-400nm。
LC-MS(方法4)：仪器：Agilent 1290UPLCMS 6230TOF；柱：BEH C 18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.05体积％甲酸(99％)；洗脱剂B：乙腈+0.05体积％甲酸(99％)；梯度：0-1.7min 2-90％B，1.7-2.0min 90％B；流速1.2mL/min；温度：60℃；DAD扫描：190-400nm。
实验部分–中间体
中间体1
4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001241
在90℃下，将800mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(3.66mmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、444mg哌啶-4-醇(4.39mmol，CAS 5382-16-1)和1.9mL N,N-二异丙基乙胺(11mmol)在18mL 2-丙醇中的悬浮液搅拌2h。将混合物冷却至室温，加入水，通过过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤并在真空中干燥。得到820mg的标题化合物(75％产率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66(m,2H),1.96(m,2H),3.41(m,2H),3.56(s,3H),3.72(m,2H),3.84(m,1H),4.89(d,1H),7.34(m,1H),7.56(m,1H),7.70(m,1H),7.82(m,1H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝284[M+H]+
中间体2
4-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001242
在0℃下，向10.0g 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(49.7mmol，CAS109384-19-2)和15mL三乙基胺(110mmol)的150mL THF中小心加入4.2mL甲磺酰氯(55mmol)，并将混合物在0℃下搅拌5h。将混合物倒入碳酸氢盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用水洗涤、干燥，并在减压下浓缩以得到13.8g的标题化合物(95％纯度，94％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H),1.61(m,2H),1.90(m,2H),3.17(m,5H),3.61(m,2H),4.82(m,1H).
中间体3
4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001251
在90℃下，将500mg 4-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.79mmol，中间体2)、346mg 4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯酚(2.15mmol，CAS68337-15-5)和1.17g碳酸铯(3.58mmol)在10mL DMF中的混合物搅拌6h。将混合物倒入碳酸氢盐水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到250mg的标题化合物(98％纯度，40％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H),1.53(dtd,2H),1.92(m,2H),3.18(m,2H),3.67(m,2H),4.63(m,1H),7.15(m,2H),7.75(m,2H),8.18(s,1H),9.16(s,1H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝245.5[M+H]+
中间体4
4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶
Figure BDA0003759639340001261
向250mg 4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(726μmol，中间体3)的10mL二氯甲烷溶液中加入1.1mL三氟乙酸(15mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物用甲苯稀释。将溶剂蒸发以得到200mg标题化合物的TFA盐(98％纯度，111％产率)。
LC-MS(方法2):Rt＝0.74min；MS(ESIpos):m/z＝245.2[M+H]+
中间体5
4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001262
在90℃下，将500mg 4-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1-79mmol，中间体2)、381mg 1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(2.15mmol，CAS7517-07-9)和1.17g碳酸铯(3.58mmol)在10mL DMF中的混合物搅拌5h。将混合物倒入碳酸氢盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2×)。并将合并的有机相用盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到310mg的标题化合物(98％纯度，46％产率)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝7.49-7.57(m,2H),6.91-7.03(m,2H),4.43-4.59(m,1H),3.73-3.82(m,2H),3.55-3.69(m,2H),3.09-3.23(m,2H),2.41-2.48(m,2H),1.95-2.12(m,2H),1.81-1.93(m,2H),1.44-1.54(m,2H),1.40ppm(s,9H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝362[M+H]+
中间体6
1-{4-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003759639340001271
向310mg 4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(860μmol，中间体5)的10mL二氯甲烷溶液中加入1.3mL三氟乙酸(17mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物用甲苯稀释。将溶剂蒸发以得到300mg标题化合物的TFA盐(98％纯度，120％产率)。
LC-MS(方法2):Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝261.2[M+H]+
中间体7
4-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001272
在90℃下，将750mg 4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.84mmol，CAS180695-79-8)、509mg4-(吗啉-4-基)苯酚(2.84mmol，CAS 6291-23-2)和1.85g碳酸铯(5.68mmol)在20mL DMF中的混合物搅拌6h，并在100℃下搅拌5h。将混合物在水和乙酸乙酯中搅拌。有机相用水和盐水洗涤、干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到80mg的标题化合物(80％纯度，6％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:6.86(s,4H),4.33-4.46(m,1H),3.68-3.75(m,4H),3.56-3.66(m,2H),3.08-3.21(m,2H),2.93-3.01(m,4H),1.78-1.89(m,2H),1.43-1.52(m,2H),1.36-1.41(m,9H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.32min；MS(ESIpos):m/z＝363.3[M+H]+
中间体8
4-{4-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}吗啉
Figure BDA0003759639340001281
向12mg 4-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(33μmol，中间体7)的3mL二氯甲烷溶液中加入51μL三氟乙酸(660μmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物用甲苯稀释。将溶剂蒸发以得到10mg的标题化合物(85％纯度，98％产率)。
LC-MS(方法2):Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝263.8[M+H]+
中间体9
4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001291
在90℃下，将500mg 4-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.79mmol，中间体2)、352mg 2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(2.15mmol，CAS 100991-09-1)和1.17g碳酸铯(3.58mmol)在10mL DMF中的混合物搅拌5h。将混合物倒入碳酸氢盐水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩以得到470mg的标题化合物(80％纯度，60％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H)；1.53-1.65(m,2H)；1.94-2.02(m,2H)；3.14-3.26(m,2H)；3.62-3.73(m,2H)；4.87-4.97(m,1H)；8.81(s,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝292.4[M+H]+
中间体10
5-[(哌啶-4-基)氧基]-2-(三氟甲基)嘧啶
Figure BDA0003759639340001292
向470mg 4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.35mmol，中间体9)的15mL二氯甲烷溶液中加入2.1mL三氟乙酸(27mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物用甲苯稀释。将溶剂蒸发以得到400mg的标题化合物(80％纯度，96％产率)。
LC-MS(方法2):Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝248.1[M+H]+
中间体11
4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001301
在0℃下，向500μL 4-(二氟甲氧基)苯酚(3.9mmol，CAS 87789-47-7)的15mL DMF中加入343mg氢化钠(60％在矿物油中，8.58mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30min。滴加1.49g的4-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.07mmol，中间体2)的15mL DMF溶液，并将混合物在80℃下搅拌65h。将混合物冷却至室温，加入水，并在减压下浓缩。该残余物通过RP-HPLC纯化(柱:X-Bridge C18 5μm 100×30mm,流动相：水(0.2体积％氨32％)/乙腈-梯度)以得到633mg的标题化合物(100％纯度，47％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.06-7.17(m,1H),6.97-7.05(m,1H),6.87-7.34(m,3H),4.43-4.58(m,1H),3.56-3.72(m,2H),3.05-3.26(m,2H),1.82-1.95(m,2H),1.43-1.57(m,2H),1.35-1.43(m,9H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.42min；MS(ESIpos):m/z＝288[M+H]+
中间体12
4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐酸盐
Figure BDA0003759639340001311
向694mg 4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.02mmol，中间体11)的35mL甲醇溶液中加入5.1mL氯化氢(4.0M在二噁烷中，20mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。将混合物减压浓缩，并在真空中干燥以得到566mg的标题化合物(100％纯度，100％产率)。LC-MS(方法2):Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝244.2[M+H]+
中间体13
4-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001312
在0℃下，向92.9mg氢化钠(60％在矿物油中，2.32mmol)在2.5mL THF中的悬浮液中加入溶解在5mL THF中的250mg 4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.16mmol，CAS406235-30-1)，并将混合物在0℃下搅拌15min。滴加溶解在2mL THF的46mg 1-氟-4-硝基苯(1.74mmol，CAS350-46-9)，并将混合物在70℃下搅拌6h。在冷却至室温之后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-10％)纯化以得到290mg的标题化合物(95％纯度，71％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.12-8.19(m,2H)；7.20-7.32(m,2H)；3.51-3.69(m,2H)；3.00-3.28(m,2H)；1.90-2.04(m,2H)；1.57-1.73(m,2H)；1.42-1.45(m,3H)；1.36-1.41(m,9H).
中间体14
4-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶三氟乙酸盐
Figure BDA0003759639340001321
向275mg 4-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(818μmol，中间体13)的5.3mL二氯甲烷溶液中加入630μL三氟乙酸(8.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残余物用甲苯稀释。将溶剂蒸发以得到280mg标题化合物的TFA盐(95％纯度，138％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.41-8.61(m,1H),8.16-8.24(m,2H),7.26-7.34(m,2H),3.02-3.26(m,4H),2.12-2.22(m,2H),1.81-1.94(m,2H),1.41-1.48(m,3H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝237.2[M+H]+
中间体15
4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001331
在0℃下，向100mg 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(497μmol，CAS109384-19-2)、94.1mg 4-(甲磺酰基)苯酚(547μmol，CAS 14763-60-1)和143mg三苯基膦(547μmol)的悬浮液中加入110μL偶氮二甲酸二异丙酯(550μmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在此之后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。对合并的有机相进行过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-70％)纯化。将不纯的产物再次通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-20％)纯化。该不纯的产物通过RP-HPLC(柱:Chromatorex 125×30mm,10μm流动相：乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到76mg的标题化合物(99％纯度，43％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.75-7.92(m,2H),7.15-7.26(m,2H),4.66-4.81(m,1H),3.60-3.72(m,2H),3.09-3.25(m,5H),1.87-1.97(m,2H),1.48-1.62(m,2H),1.36-1.45(m,9H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝300.1[M+H]+
中间体16
4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶
Figure BDA0003759639340001332
向70mg 4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(197μmol，中间体15)的2mL二氯甲烷溶液中加入380μL三氟乙酸(4.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5h。向混合物中加入碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取(3×)。对合并的有机相进行过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩以得到20mg的标题化合物(95％纯度，38％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.74-7.83(m,2H),7.11-7.22(m,2H),4.50-4.62(m,1H),3.10-3.19(m,3H),2.94(dt,J＝12.8,4.1Hz,2H),2.54-2.63(m,2H),1.88-1.99(m,2H),1.40-1.53(m,2H).
表2：表2中的化合物类似于中间体15制备
Figure BDA0003759639340001341
Figure BDA0003759639340001351
表3:合成类似于中间体16
Figure BDA0003759639340001352
Figure BDA0003759639340001361
Figure BDA0003759639340001371
中间体25
7-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001372
在室温下，向50g 7-溴-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(207mmol，CAS76561-16-5)和72mL N,N-二异丙基乙胺(413mmol)的400mL二甲基乙酰胺溶液中加入39mL碘甲烷(620mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应冷却至0℃，并缓慢加入200mL水。此步骤沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤，并在50℃下在烘箱中干燥以得到48.1g的标题化合物(91％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:3.46(s,3H)；7.52(dd,1H)；7.70(d,1H)；7.90(d,1H).
中间体26
7-溴-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001381
用170mL三乙胺(1.2mol)缓慢处理40g 7-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(156mmol，中间体25)的320mL THF溶液，然后在室温下加入25mL氰乙酸乙酯(234mmol)。将该反应在60℃下加热，并在此温度下搅拌过夜。此外加入25mL氰乙酸乙酯(234mmol)，并将该反应在70℃下再搅拌5h。在冷却至室温之后，加入水，并将THF真空蒸发。通过加入盐酸(2M)将混合物酸化至pH＝1，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层真空蒸发，并将残余物先用己烷搅拌、倾析，然后用少量的乙酸乙酯/己烷搅拌。过滤残余物，分两次获得46g的标题物质(106％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:3.51(s,3H)；6.67(bs,1H)；7.46(dd,1H)；7.71(d,1H)；7.96(d,1H).
中间体27
7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001382
在90℃下，将16g 7-溴-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(57mmol，中间体26)和100mL三氯化磷(1.05mol)的混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，加入己烷，过滤反应。用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤固体。将所得残余物在烘箱中在50℃下干燥过夜以得到13.2g的标题化合物(77％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:3.64(s,3H)；7.66(dd,1H)；7.94-7.98(m,2H).
中间体28
7-甲氧基-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001391
向420g碳酸钾的300mL DMF溶液中加入235g 7-甲氧基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(1.22mol，CAS 128076-63-1)和259g碘甲烷(1.82mol,113mL)。将混合物在20℃下搅拌12h。通过LC-MS监测反应直至7-甲氧基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮完全消耗。将反应混合物加入冰水(2000mL)中，搅拌0.5小时，过滤并真空浓缩以得到218g作为黄色固体的标题化合物(87％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.92(d,3H)；6.91(dd,1H)；6.83(d,1H)；3.93(s,3H)；3.45(s,3H).
中间体29
4-羟基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001392
向218g 7-甲氧基-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(中间体28)和159g氰乙酸乙酯在2L DMF中的溶液中加入264g叔丁醇钾。将混合物在120℃下搅拌12h。将反应混合物倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取，将水相用6M盐酸(400mL)调节至pH＝2～3，并在0℃搅拌1h，然后过滤，并用硫酸钠干燥，真空蒸发以得到130g的黄色固体的标题化合物(48％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:8.03(d,1H)；6.96-6.92(m,2H)；3.93(s,3H)；3.54(s,3H).
中间体30
7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001401
将50g 4-羟基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(中间体29)在430mL三氯化磷中的溶液在110℃下搅拌12h。将溶剂真空移除，向残余物中加入500mL冰水，并搅拌12h。将反应混合物过滤并真空浓缩以得到47.5g的棕色固体的标题化合物(88％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.97(d,1H)；7.11(dd,1H)；7.05(d,1H)；3.99(s,3H)；3.64(s,3H).
中间体31
4-氯-7-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001402
在40℃下，向15g 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(中间体30)的350mL二氯甲烷溶液中加入117g三溴化硼(45.0mL)。然后将混合物在20℃下搅拌12h。通过LC-MS检测转化率，以表明约10％的剩余起始材料。将残余物倒入6L冰水中并过滤。向反应混合物中加入1.5L饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物搅拌2h，然后过滤混合物并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂并向所得残余物中加入500mL DMSO。将混合物搅拌3h，然后过滤并用水(100mL，3×)洗涤，将产物真空干燥，得到3.34g的浅棕色固体的标题化合物(24％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.28(brs,1H)；7.89(d,1H)；6.94(dd,1H)；6.85(s,1H)；3.55(s,3H).
中间体32
7-氟-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001411
向5g 7-氟-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(26.2mmol，CAS 321-50-6)和9.1mLN,N-二异丙基乙胺(52mmol)的400mL DMF溶液中加入4.9mL碘甲烷(79mmol)，并在室温下搅拌过夜。向混合物中加入冰水。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤，并在真空中干燥以得到3.75g的标题化合物(95％纯度，70％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.08(dd,1H),7.40(dd,1H),7.19(td,1H),3.44(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝196.1[M+H]+
中间体33
7-氟-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001412
使用20mL三乙胺(144mmol)缓慢处理3.7g 7-氟-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(18mmol，中间体32)在40mL 2-甲基四氢呋喃中的悬浮液，然后加入7.7mL氰乙酸乙酯(72mmol)，并回流73h。在冷却至室温之后，将溶剂真空蒸发，加入水和乙酸乙酯，通过加入盐酸(2M)将混合物酸化至pH＝1。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤，并在真空中干燥以得到3.09g的标题化合物(100％纯度，73％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.11(dd,1H),7.37(dd,1H),7.16(td,1H),3.49(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.68min；MS(ESIneg):m/z＝217.1[M-H]-
中间体34
4-氯-7-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001421
将3g 7-氟-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(13.7mmol，中间体33)和20mL三氯化磷(208mmol)的混合物在70℃下搅拌67h，并在90℃下搅拌4h。在冷却至室温之后，加入二氯甲烷和冰水，将混合物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩以得到2.46g的标题化合物(96％纯度，73％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.15(dd,1H),7.67(dd,1H),7.35-7.42(m,1H),3.63(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.00min；MS(ESIneg):m/z＝235.1[M-H]-
中间体35
7-氯-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001422
向2g 7-氯-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(9.82mmol，CAS 40928-13-0)和3.4mL N,N-二异丙基乙胺(20mmol)的15mL DMF溶液中加入1.9mL碘甲烷(29mmol)，并在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤，并在真空中干燥以得到2.50g的标题化合物(98％纯度，118％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.00(d,1H),7.59(d,1H),7.39(dd,1H),3.46(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝212.1[M+H]+
中间体36
7-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001431
使用13mL三乙胺(93mmol)缓慢处理2.5g 7-氯-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(11.6mmol，中间体35)在25mL 2-甲基四氢呋喃中的悬浮液，然后加入4.9mL氰乙酸乙酯(46mmol)，并回流65h。在冷却至室温之后，将溶剂真空蒸发，加入水/乙酸乙酯(1:1)，通过加入盐酸(2M)将混合物酸化至pH＝1。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水、乙酸乙酯和己烷洗涤，并在真空中干燥以得到2.55g的标题化合物(100％纯度，94％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.05(d,1H),7.59(d,1H),7.34(dd,1H),3.52(s,3H).
LC-MS(方法2):Rt＝0.57min；MS(ESIneg):m/z＝233.1[M-H]-
中间体37
4,7-二氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001432
将2.48g 7-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(10.6mmol，中间体36)和15mL三氯化磷(160mmol)的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，加入二氯甲烷(20mL)和冰水(500mL)，将混合物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩以得到2.46g的标题化合物(95％纯度，87％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.07(d,1H),7.85(d,1H),7.55(dd,1H),3.65(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝253.1[M+H]+
中间体38
1,7-二甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001441
向4.78g 7-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(27mmol，CAS63480-11-5)和9.4mL N,N-二异丙基乙胺(54mmol)的45mL DMF溶液中加入5.1mL碘甲烷(81mmol)，并在室温下搅拌过夜。向混合物中加入冰水(300mL)。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤，并在真空中干燥以得到4.92g的标题化合物(95％纯度，91％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.89(d,1H),7.29(s,1H),7.15-7.19(m,1H),3.45(s,3H),2.46(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝192.1[M+H]+
中间体39
4-羟基-1,7-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001442
使用28mL三乙胺(200mmol)缓慢处理4.8g 1,7-二甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(25.1mmol，中间体38)在65mL 2-甲基四氢呋喃中的悬浮液，然后加入11mL氰乙酸乙酯(100mmol)，并在80℃下搅拌113h。在冷却至室温之后，将溶剂真空蒸发，加入水/乙酸乙酯(200mL,1:1)，通过加入盐酸(2M)将混合物酸化至pH＝1。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水、乙酸乙酯和己烷洗涤，并在真空中干燥以得到5.55g的标题化合物(98％纯度，101％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.97(d,1H),7.38(s,1H),7.16(dd,1H),3.54(s,3H),2.46(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.72min；MS(ESIpos):m/z＝215.2[M+H]+
中间体40
4-氯-1,7-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001451
将5.45g 4-羟基-1,7-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(24.9mmol，中间体39)和35mL三氯化磷(370mmol)的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，加入冰水(400mL)，将混合物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物在二氯甲烷和己烷中搅拌，通过过滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤，并在真空中干燥。得到2.4g的标题化合物(31％产率，74％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.90-7.99(m,1H),7.51-7.62(m,1H),7.31-7.35(m,1H),3.61-3.68(m,3H),2.52-2.54(m,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝233.2[M+H]+
中间体41
[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]乙酸甲酯
Figure BDA0003759639340001461
向500mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(2.29mmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)和1.2mL N,N-二异丙基乙胺(6.9mmol)在10mL 2-丙醇中的悬浮液中加入431mg(哌啶-4-基)乙酸甲酯(2.74mmol，CAS 168986-49-0)，并将该反应在90℃下反应2h。在此之后，加入水，通过过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤并在真空中干燥以得到620mg的标题化合物(80％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.78-7.87(m,1H),7.68-7.77(m,1H),7.50-7.58(m,1H),7.27-7.36(m,1H),3.69-3.79(m,2H),3.60-3.66(m,3H),3.51-3.60(m,3H),3.36-3.43(m,2H),2.35-2.41(m,2H),1.95-2.13(m,1H),1.79-1.87(m,2H),1.45-1.58(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝341[M+H]+
中间体42
[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]乙酸
Figure BDA0003759639340001462
向617mg[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]乙酸甲酯(1.82mmol，中间体41)的50mL THF和12mL乙醇中加入11mL氢氧化锂(1.0M，11mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应用水稀释并使用氯化氢(4M)调节至pH＝3-4。将有机溶剂蒸发，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在真空中干燥以得到538mg的标题化合物(95％纯度，86％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.29(br s,1H),7.65-7.90(m,2H),7.46-7.64(m,1H),7.24-7.38(m,1H),3.69-3.80(m,2H),3.57(s,3H),3.38-3.44(m,2H),2.24-2.31(m,2H),1.94-2.11(m,1H),1.81-1.90(m,2H),1.41-1.59(m,2H).LC-MS(方法1):Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝326[M+H]+
中间体43
(rac)-4-[(甲磺酰基)氧基]氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001471
在0℃下，向2g(rac)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(9.29mmol，CAS478832-21-2)和2.8mL三乙胺(20mmol)的28mL THF溶液中缓慢加入790μL甲磺酰氯(10mmol)，并将反应在0℃下搅拌6h。将混合物倒入碳酸氢盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩以得到2g的标题化合物(95％纯度，70％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:4.74-4.85(m,1H),3.28-3.43(m,4H),3.13-3.19(m,3H),1.93-2.03(m,1H),1.73-1.90(m,4H),1.56-1.68(m,1H),1.36-1.43(m,9H).
中间体44
(rac)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001481
向300mg(rac)-4-[(甲磺酰基)氧基]氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(971μmol，中间体43)和633mg碳酸铯(1.94mmol)在10mL DMF中的溶液中加入170μL 4-(三氟甲氧基)苯酚(1.2mmol，CAS 828-27-3)，并将该反应在90℃下搅拌。将混合物倒入碳酸氢盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-20％)纯化以得到260mg的标题化合物(95％纯度，68％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.23-7.33(m,2H),6.96-7.04(m,2H),4.44-4.59(m,1H),3.35-3.47(m,2H),3.23-3.32(m,1H),1.92-2.05(m,1H),1.69-1.88(m,4H),1.54-1.65(m,1H),1.38-1.43(m,9H).
中间体45
(rac)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷
Figure BDA0003759639340001482
向255mg(rac)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(655μmol，中间体44)的4.2mL二氯甲烷溶液中加入500μL三氟乙酸(6.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残余物用甲苯稀释。将溶剂蒸发以得到307mg标题化合物的TFA盐(95％纯度，164％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.25-7.34(m,2H),6.99-7.09(m,2H),4.67-4.76(m,1H),3.08-3.32(m,4H),2.10-2.22(m,1H),1.97-2.07(m,2H),1.80-1.94(m,2H),1.66-1.78(m,1H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝376.5[M+H]+
中间体46
(rac)-4-(4-溴苯氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003759639340001491
向1g(rac)-4-[(甲磺酰基)氧基]氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.24mmol，中间体43)和2.11g碳酸铯(6.48mmol)的33mL DMF溶液中加入708mg4-溴苯酚(3.89mmol，CAS 106-41-2)，并将该反应在90℃下搅拌3h。将混合物倒入碳酸氢盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的有机相用盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-15％)纯化以得到540mg的标题化合物(95％纯度，43％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.35-7.49(m,2H),6.85-6.94(m,2H),4.40-4.59(m,1H),3.34-3.46(m,2H),3.21-3.31(m,1H),1.89-2.03(m,1H),1.66-1.85(m,4H),1.52-1.64(m,1H),1.40(s,9H).
中间体47
(rac)-4-(4-溴苯氧基)氮杂环庚烷
Figure BDA0003759639340001492
向535mg(rac)-4-(4-溴苯氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.37mmol，中间体46)的8.8mL二氯甲烷溶液中加入1.1mL三氟乙酸(14mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残余物用甲苯稀释。将溶剂蒸发以得到550mg标题化合物的TFA盐(95％纯度，141％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.39-7.56(m,2H),6.86-6.99(m,2H),4.57-4.78(m,1H),3.05-3.30(m,4H),1.63-2.22(m,6H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝270.4[M+H]+
中间体48
4-氯-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001501
将2.7g 4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(11.7mmol，中间体68)和11mL三氯化磷(120mmol)的混合物在90℃下搅拌10h。在冷却至室温之后，小心加入冰水(2000mL)，并使用碳酸钠将混合物调节至pH＝10。通过过滤收集沉淀物以得到2.6g粗固体。该固体通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到700mg的标题化合物(23％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.66(s,3H)；3.89(s,3H)；7.42(d,1H)；7.56(dd,1H)；7.70(d,1H).
LC-MS(方法2):Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝249.3[M+H]+
中间体49
4,6-二氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001502
中间体49作为中间体48合成的副产物分离。在快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)后得到180mg的标题化合物(6％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.00(s,3H)；7.51(d,1H)；7.75(dd,1H)；8.06(d,1H).
中间体50
4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001511
向800mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(3.00g，3.29mmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)和1.7mL N,N-二异丙基乙胺(9.9mmol)的17mL 2-丙醇溶液中加入455mg(哌啶-4-基)甲醇(3.95mmol，CAS 6457-49-4)，并将该反应在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并通过过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤，并在真空中干燥以得到920mg的标题化合物(95％纯度，89％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.78-7.88(m,1H),7.70-7.78(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.28-7.40(m,1H),4.54-4.64(m,1H),3.70-3.85(m,2H),3.28-3.44(m,7H),1.79-1.92(m,2H),1.61-1.76(m,1H),1.36-1.54(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.84min；MS(ESIpos):m/z＝298[M+H]+
中间体51
8-氟-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001512
在0℃下，向5g 8-氟-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(26.2mmol，CAS174463-53-7)在200mL DMF中的悬浮液中加入2.4mL碘甲烷(39mmol)和1.45g氢化钠(60％在矿物油中，39.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的有机相使用盐水和水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-25％)纯化以得到2.40g的标题化合物(95％纯度，45％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-7.96(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.27-7.42(m,1H),3.57-3.68(m,3H).
中间体52
8-氟-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001521
使用13mL三乙胺(93mmol)缓慢处理2.4g 8-氟-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(11.7mmol，中间体51)在27mL THF中的悬浮液，然后加入1.9mL氰乙酸乙酯(18mmol)，并在70℃下搅拌24h。在冷却至室温之后，将溶剂真空蒸发，加入乙酸乙酯和水，通过加入盐酸(2N)将混合物酸化至pH＝1。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水和乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥以得到2.4g的标题化合物(95％纯度，89％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-7.98(m,1H),7.53-7.68(m,1H),7.26(td,1H),3.62-3.81(m,3H).
LC-MS(方法2):Rt＝0.49min；MS(ESIpos):m/z＝219.3[M+H]+
中间体53
4-氯-8-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001522
将1.8g 8-氟-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(7.84mmol，中间体52)和7.3mL三氯化磷(78mmol)的悬浮液在90℃下搅拌20h。在冷却至室温之后，小心加入冰水，使用碳酸钠将混合物调节至pH＝10。通过过滤收集沉淀物以得到1.5g的标题化合物(95％纯度，77％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.91-8.02(m,1H),7.74-7.87(m,1H),7.44-7.53(m,1H),3.76-3.84(m,3H).
LC-MS(方法2):Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝237.3[M+H]+
中间体54
8-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001531
向90g 8-溴-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(372mmol，CAS331646-98-1)和130mL N,N-二异丙基乙胺(740mmol)在720mL二甲基乙酰胺中的悬浮液中加入69mL碘甲烷(1.1mol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在此之后，加入水，通过过滤收集沉淀物，使用乙醇和己烷洗涤以得到86g的标题化合物(90％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.64(s,3H)；7.26(t,1H)；8.00(dd,1H)；8.09(dd,1H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝256.1[M+H]+
中间体55
8-溴-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001532
使用170mL三乙胺(1.2mol)缓慢处理40g 8-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(156mmol，中间体54)在320mL THF中的悬浮液，然后加入50mL氰乙酸乙酯(470mmol)，并在70℃下搅拌24h。在冷却至室温之后，将溶剂真空蒸发，加入水，通过加入盐酸(2N)将混合物调节至pH＝1。该混合物使用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物在环戊基甲醚中搅拌，此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，以得到38.6g的标题化合物(89％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.22-8.98(m,1H),7.83-8.08(m,2H),7.12-7.29(m,1H),3.62-3.74(m,3H).
中间体56
8-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001541
将35.6g 8-溴-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(127mmol，中间体55)和120mL三氯化磷(1.3mol)的悬浮液在90℃下搅拌134h。在冷却至室温之后，加入己烷并通过过滤收集沉淀物。将固体使用碳酸钠水溶液搅拌、过滤，使用乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥。将不纯的产物用二氯甲烷溶解，有机相用盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷搅拌，通过过滤收集沉淀物，并在真空中干燥以得到6.12g的标题化合物(16％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.08-8.31(m,2H)；7.35-7.44(m,1H)；3.74-3.87(m,3H).
中间体57
8-氯-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001542
向4g 8-氯-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(19.2mmol，CAS 63497-60-9)和6.7mL N,N-二异丙基乙胺(38mmol)的33mL DMF溶液中加入3.6mL碘甲烷(58mmol)，并在室温下搅拌过夜。向混合物中加入冰水(300mL)。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤，并在真空中干燥以得到4.4g的标题化合物(90％纯度，97％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.98(dd,1H)；7.92(dd,1H)；7.34(t,1H)；3.64(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝212.1[M+H]+
中间体58
8-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001551
使用21mL三乙胺(150mmol)缓慢处理4.35g 8-氯-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(18.5mmol，中间体57)在45mL 2-甲基四氢呋喃中的悬浮液，然后加入9.7mL氰乙酸乙酯(74mmol)，并在80℃下搅拌138h。在冷却至室温之后，将溶剂真空蒸发，加入水/乙酸乙酯(200mL,1:1)，通过加入盐酸(2M)将混合物酸化至pH＝1。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水、乙酸乙酯和己烷洗涤，并在真空中干燥以得到3.87g的标题化合物(99％纯度，88％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.02(dd,1H)；7.75(dd,1H)；7.25(t,1H)；3.68(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.74min；MS(ESIneg):m/z＝233.2[M-H]-
中间体59
4,8-二氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001561
将3.8g 8-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(16.2mmol，中间体58)和23mL三氯化磷(240mmol)的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，加入冰水(400mL)，并将混合物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物在二氯甲烷/乙醇(1:1，50mL)中搅拌，通过过滤收集沉淀物，并在真空中干燥以得到1.66g的标题化合物(38％产率，94％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.09(dd,1H)；8.00(dd,1H)；7.48(t,1H)；3.81(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝253.1[M+H]+
中间体60
6-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001562
向65g 6-溴-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(269mmol，CAS 4692-98-2)和94mLN,N-二异丙基乙胺(540mmol)的520mL二甲基乙酰胺溶液中加入50mL碘甲烷(810mmol)，并在室温下搅拌过夜。向该反应加入2000mL水。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水、乙醇和己烷洗涤，并在50℃下在真空中干燥。得到53.7g的标题化合物(78％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.95-8.12(m,2H),7.37-7.49(m,1H),3.46(s,3H).LC-MS(方法1):Rt＝0.93min；MS(ESIneg):m/z＝253.3[M-H]-
中间体61
6-溴-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001571
使用230mL三乙胺(1.7mol)缓慢处理53.7g 6-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(210mmol，中间体60)在430mL THF中的悬浮液，然后加入67mL氰乙酸乙酯(630mmol)，并在70℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将溶剂真空蒸发，加入水，并通过加入盐酸将混合物调节至pH＝1。该混合物使用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物在己烷/乙酸乙酯中搅拌，此步骤中沉淀的固体通过过滤收集以得到61g的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.12-8.19(m,1H)；7.82-7.88(m,1H)；7.43-7.51(m,1H)；4.01(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.70min；MS(ESIneg):m/z＝277.4[M-H]-
中间体62
6-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001572
将58g 6-溴-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(208mmol，中间体61)和200mL三氯化磷(2.1mol)的混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，加入己烷，并通过过滤收集沉淀物。将固体使用碳酸钠水溶液搅拌、过滤，使用乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥。将不纯的产物在乙醇/乙腈(1:1,200mL)中搅拌，通过过滤收集沉淀物，并在真空中干燥以得到40.4g的标题化合物(65％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.11-8.19(m,1H)；7.97-8.11(m,1H)；7.65-7.72(m,1H)；3.65(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝297.2[M+H]+
中间体63
4-氯-6-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001581
在-40℃下，向15g 4-氯-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(CAS1598417-48-1，中间体48)的300mL二氯甲烷溶液中加入75.5g三溴化硼(29.1mL)。然后将混合物在25℃下搅拌8h。通过LC-MS监测完全转化。在-30℃下小心加入150mL甲醇。在室温下搅拌后，将溶剂真空移除，并将残余物与DMSO一起搅拌。将残余物过滤，收集的固体用水洗涤，并在真空中干燥以产生6.79g(48％产率)的黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:10.15(s,1H)；7.59(d,1H)；
7.38-7.33(m,2H)；3.62(s,3H).
中间体64
8-溴-1,6-二甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001582
向10g 8-溴-6-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(39.1mmol，CAS177970-27-3)和14mL N,N-二异丙基乙胺(78mmol)的100mL二甲基乙酰胺溶液中加入7.3mL碘甲烷(120mmol)，并在室温下搅拌过夜。向该反应加入2000mL水。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水、乙醇和己烷洗涤，并在真空中干燥。得到7.2g的标题化合物(95％纯度，65％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.91-7.99(m,1H),7.79-7.85(m,1H),3.63(s,3H),2.34(s,3H).
中间体65
8-溴-4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001591
使用28mL三乙胺(200mmol)缓慢处理7.2g 8-溴-1,6-二甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(25.3mmol，中间体64)在150mL THF中的悬浮液，然后加入4.1mL氰乙酸乙酯(38mmol)，并在70℃下搅拌8h。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯和水，通过加入盐酸(2N)将混合物调节至pH＝1。用乙酸乙酯萃取混合物(2×)。将合并的有机相使用盐水和水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。在乙酸乙酯中搅拌残余物，此步骤中沉淀的固体通过过滤收集以得到4.49g的标题化合物(95％纯度，57％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.71-7.90(m,2H),3.55-3.71(m,3H),2.26-2.38(m,3H).
LC-MS(方法2):Rt＝0.61min；MS(ESIpos):m/z＝294.0[M+H]+
中间体66
8-溴-4-氯-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001592
4.49g 8-溴-4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(15.3mmol，中间体65)和14mL三氯化磷(150mmol)的混合物在90℃下搅拌10h。在冷却至室温之后，小心加入冰水(1500mL)，使用碳酸钠将混合物调节至pH＝10。用二氯甲烷萃取混合物(3×)。将合并的有机相用水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)以得到2.9g的标题化合物(95％纯度，58％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.01-8.11(m,1H),7.89-7.94(m,1H),3.78(s,3H),2.41(s,3H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝311.3[M+H]+
中间体67
6-甲氧基-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
Figure BDA0003759639340001601
在室温下，向4.6g 6-甲氧基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(22.6mmol，CAS37795-77-0)和7.9mL N,N-二异丙基乙胺(45mmol)的42mL二甲基乙酰胺溶液中加入4.2mL碘甲烷(68mmol)，并搅拌过夜。向该反应加入1000mL水。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，用水、乙醇和己烷洗涤，并在真空中干燥。得到4.3g的标题化合物(87％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.45(s,3H)；3.84(s,3H)；7.39-7.49(m,3H).中间体68
4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001602
使用22mL三乙胺(160mmol)缓慢处理4.3g 6-甲氧基-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(19.7mmol，中间体67)在45mL THF中的悬浮液，然后加入3.2mL氰乙酸乙酯(30mmol)，并在70℃下搅拌24h。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯和水，并通过加入盐酸(2N)将混合物调节至pH＝1。通过过滤收集所得沉淀以得到2.7g的标题化合物(57％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.53(s,3H)；3.83(s,3H)；7.38(dd,1H)；7.47-7.51(m,1H)；7.57(d,1H).
LC-MS(方法2):Rt＝0.48min；MS(ESIpos):m/z＝231.3[M+H]+
实验部分–实施例S
实施例1
1-甲基-4-[4-(4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001611
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(0.5mmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、105mg4-(4-甲基苯氧基)哌啶(0.55mmol，CAS 63843-49-2)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。所得固体在真空中在100℃下干燥以得到146mg的标题化合物(81％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.91(m,1H),7.69-7.78(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.05-7.14(m,2H),6.87-6.97(m,2H),4.59-4.86(m,1H),3.69-3.82(m,2H),3.49-3.61(m,5H),2.11-2.26(m,5H),1.80-1.98(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.36min；MS(ESIpos):m/z＝374[M+H]+
实施例2
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001621
将5.0g 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(21.7mmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、6.57g 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(23.9mmol，CAS 287952-67-4)和6.1mL三乙胺(43.5mmol)在300mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水和乙酸乙酯，额外用乙酸乙酯萃取该反应。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。蒸发后产生沉淀并通过过滤收集。干燥所得固体以得到8.1g的标题化合物(80％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.87(dd,1H),7.69-7.78(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.26-7.39(m,3H),7.11-7.20(m,2H),4.70-4.86(m,1H),3.70-3.83(m,2H),3.49-3.64(m,5H),2.13-2.26(m,2H),1.83-2.00(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝444.5[M+H]+
实施例3
1-甲基-4-[4-(3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001622
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(0.5mmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、117mg4-(3-甲基苯氧基)哌啶(0.52mmol，CAS 63843-46-9)和0.12mL三乙胺(0.87mmol)在4.4mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，该残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C185μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到23mg的标题化合物(95％纯度，14％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.92(m,1H),7.70-7.79(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.14-7.23(m,1H),6.73-6.90(m,3H),4.66-4.82(m,1H),3.69-3.85(m,2H),3.49-3.61(m,5H),2.25-2.31(m,3H),2.14-2.25(m,2H),1.84-2.00(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝374.5[M+H]+
实施例4
4-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001631
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(434μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、108mg4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶(521μmol，CAS 162402-37-1)和0.12mL三乙胺(0.87mmol)在7.5mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2.5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，该残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100×30mm,流动相：乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到94mg的标题化合物(95％纯度，53％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-7.91(m,1H),7.69-7.77(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.15-7.26(m,1H),6.49-6.67(m,3H),4.76(tt,1H),3.70-3.81(m,5H),3.51-3.62(m,5H),2.13-2.25(m,2H),1.84-1.99(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝390.5[M+H]+
实施例5
1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001641
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、97.3mg 4-苯氧基哌啶(549μmol，CAS3202-33-3)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。在100℃下在真空中干燥所得固体，以得到142mg的标题化合物(82％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.94(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.26-7.39(m,3H),7.01-7.13(m,2H),6.88-6.98(m,1H),4.68-4.84(m,1H),3.71-3.84(m,2H),3.50-3.62(m,5H),2.14-2.25(m,2H),1.85-2.00(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.28min；MS(ESIpos):m/z＝360[M+H]+
实施例6
4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001651
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、107mg4-(4-氟苯氧基)哌啶(549μmol，CAS 3202-34-4)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。在100℃下在真空中干燥所得固体，以得到135mg的标题化合物(74％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.91(m,1H),7.69-7.76(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.29-7.38(m,1H),6.98-7.22(m,4H),4.61-4.83(m,1H),3.70-3.82(m,2H),3.47-3.63(m,5H),2.13-2.27(m,2H),1.81-1.99(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝378[M+H]+
实施例7
4-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001652
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、127mg4-(3-氟苯氧基)哌啶氯化氢盐(1:1)(549μmol，CAS 3202-36-6)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。在100℃下在真空中干燥所得固体，以得到127mg的标题化合物(70％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.87(dd,1H),7.70-7.79(m,1H),7.57(d,1H),7.27-7.40(m,2H),6.84-7.02(m,2H),6.70-6.80(m,1H),4.72-4.90(m,1H),3.71-3.83(m,2H),3.47-3.63(m,5H),2.13-2.27(m,2H),1.83-1.99(m,2H).LC-MS(方法1):Rt＝1.31min；MS(ESIpos):m/z＝378[M+H]+
实施例8
4-[4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001661
将111mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(508μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、130mg4-(4-溴苯氧基)哌啶(508μmol，CAS 74130-05-5)和0.28mL三乙胺(2.0mmol)在15mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌4h，以及在室温下搅拌48h。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。通过过滤收集固体。不纯的产物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-2％)以得到66mg的标题化合物(98％纯度，29％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81-7.92(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.41-7.51(m,2H),7.34(td,1H),6.98-7.09(m,2H),4.68-4.86(m,1H),3.69-3.83(m,2H),3.50-3.61(m,5H),2.12-2.26(m,2H),1.78-2.02(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝439[M+H]+
实施例9
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001671
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、107mg4-(3-氯苯氧基)哌啶(503μmol，CAS 97840-40-9)和0.13mL三乙胺(910μmol)在6.3mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到270mg的标题化合物(95％纯度，142％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.97(m,1H),7.67-7.80(m,1H),7.52-7.65(m,1H),7.26-7.42(m,2H),7.12-7.21(m,1H),6.97-7.06(m,2H),4.76-4.92(m,1H),3.71-3.85(m,2H),3.48-3.66(m,5H),2.14-2.27(m,2H),1.80-1.97(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝394.5[M+H]+
实施例10
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001681
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、107mg4-(4-氯苯氧基)哌啶(503μmol，CAS 97839-99-1)和0.13mL三乙胺(910μmol)在6.3mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到175mg的标题化合物(95％纯度，92％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-7.92(m,1H),7.69-7.77(m,1H),7.51-7.61(m,1H),7.39(s,3H),7.02-7.15(m,2H),4.68-4.82(m,1H),3.69-3.84(m,2H),3.46-3.63(m,5H),2.13-2.31(m,2H),1.82-1.99(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝394.5[M+H]+
实施例11
4-[4-(2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001682
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(434μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、108mg4-(2-甲氧基苯氧基)哌啶(521μmol，CAS 28033-32-1)和0.12mL三乙胺(0.87mmol)在7.5mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2.5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，该残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到102mg的标题化合物(95％纯度，57％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84-7.92(m,1H),7.70-7.79(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.07-7.13(m,1H),6.84-7.03(m,3H),4.56-4.73(m,1H),3.75-3.85(m,5H),3.47-3.62(m,5H),2.10-2.25(m,2H),1.81-2.00(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝390.5[M+H]+
实施例12
4-{[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸乙酯
Figure BDA0003759639340001691
在0℃下，向50mg 4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(176μmol，中间体1)和100μL 4-氟苯甲酸乙酯(710μmol，CAS451-46-7)在2.0mL DMF中的溶液中加入33mg氢化钠(60％在矿物油中，829μmol)，并将混合物在80℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。将合并的有机层过滤，并在减压下浓缩。该残余物通过RP-HPLC(柱:Chromatorex 125×30mm,10μm流动相:水(0.2体积％氨32％)/乙腈-梯度)以得到27.3mg的标题化合物(90％纯度，32％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.31(t,3H),1.88-2.02(m,2H),2.24(ddd,2H),3.51-3.64(m,5H),3.71-3.82(m,2H),4.28(q,2H),4.90(tt,1H),7.11-7.21(m,2H),7.28-7.40(m,1H),7.51-7.62(m,1H),7.74(ddd,1H),7.83-7.96(m,3H).
LC-MS(Method 3):Rt＝1.32min；MS(ESIpos):m/z＝432[M+H]+
实施例13
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001701
将50mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(229μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、77mg4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶盐酸盐(1:1)(274μmol，CAS 287952-09-4)和0.12mL N,N-二异丙基乙胺(690μmol)在1mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。在真空中在100℃下干燥所得固体以得到77.9mg的标题化合物(76％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-7.92(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.63-7.70(m,2H),7.53-7.61(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.18-7.28(m,2H),4.85-5.02(m,1H),3.70-3.86(m,2H),3.52-3.68(m,5H),2.15-2.30(m,2H),1.87-2.04(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝429[M+H]+
实施例14
1-甲基-4-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001711
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(434μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、117mg4-(2-甲基苯氧基)哌啶(521μmol，CAS 63843-42-5)和0.12mL三乙胺(0.87mmol)在4.4mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌6h。在此之后加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，该残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm100×30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到75mg的标题化合物(95％纯度，44％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84-7.92(m,1H),7.68-7.78(m,1H),7.51-7.63(m,1H),7.28-7.40(m,1H),7.12-7.21(m,2H),7.01-7.10(m,1H),6.81-6.89(m,1H),4.72-4.89(m,1H),3.69-3.89(m,2H),3.50-3.66(m,5H),2.13-2.28(m,5H),1.83-2.04(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.36min；MS(ESIpos):m/z＝374.5[M+H]+
实施例15
1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001721
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、135mg4-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶(549μmol，CAS 337912-66-0)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在1mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。在100℃下在真空中干燥所得固体，以得到167mg的标题化合物(81％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.95(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.49-7.62(m,2H),7.26-7.40(m,4H),4.85-5.00(m,1H),3.69-3.85(m,2H),3.50-3.64(m,5H),2.22(ddd,2H),1.87-2.02(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝428[M+H]+
实施例16
4-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001722
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(434μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、110mg4-(2-氯苯氧基)哌啶(521μmol，CAS 245057-65-2)和0.12mL三乙胺(0.87mmol)在7.5mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌3.5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，该残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100×30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到75mg的标题化合物(95％纯度，42％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.92(m,1H),7.68-7.79(m,1H),7.51-7.61(m,1H),7.41-7.50(m,1H),7.26-7.38(m,3H),6.93-7.03(m,1H),4.80-4.98(m,1H),3.73-3.89(m,2H),3.51-3.62(m,5H),2.16-2.29(m,2H),1.86-2.06(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.32min；MS(ESIpos):m/z＝394.4[M+H]+
实施例17
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001731
将157mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(716μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、175mg4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶(716μmol，中间体4)和0.4mL三乙胺(2.9mmol)在15mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h，以及在室温下搅拌48h。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。通过过滤收集固体以得到210mg的标题化合物(98％纯度，67％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.15-9.23(m,1H),8.19-8.28(m,1H),7.85-7.94(m,1H),7.70-7.83(m,3H),7.55-7.62(m,1H),7.30-7.40(m,1H),7.18-7.30(m,2H),4.77-4.91(m,1H),3.71-3.85(m,2H),3.51-3.65(m,5H),2.19-2.29(m,2H),1.87-2.05(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝427.6[M+H]+
实施例18
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001741
将185mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(845μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、220mg1-{4-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-酮(845μmol，中间体6)和0.47mL三乙胺(3.4mmol)在15mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h，并在室温下过夜。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。通过过滤收集固体以得到310mg的标题化合物(98％纯度，81％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.97(m,1H),7.68-7.78(m,1H),7.51-7.62(m,3H),7.30-7.39(m,1H),6.97-7.10(m,2H),4.65-4.84(m,1H),3.71-3.87(m,4H),3.47-3.63(m,5H),2.43-2.48(m,2H),2.15-2.26(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.85-1.97(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝443.6[M+H]+
实施例19
4-{4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001751
将45mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(205μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、50.0mg 4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]哌啶(205μmol，CAS 397277-13-3)和0.11mL三乙胺(820μmol)在8mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。通过过滤收集固体以得到57mg的标题化合物(90％纯度，59％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.12-8.17(m,1H),7.82-7.90(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.64-7.67(m,1H),7.53-7.60(m,3H),7.32-7.39(m,1H),7.15-7.25(m,2H),7.08(t,1H),4.76-4.91(m,1H),3.72-3.84(m,2H),3.53-3.65(m,5H),2.18-2.28(m,2H),1.88-2.01(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝426.8[M+H]+
实施例20
1-甲基-4-{4-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001761
将8.3mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(38.1μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、10.0mg 4-{4-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}吗啉(38μmol，中间体8)和21μL三乙基胺(150μmol)在3mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌4h。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。通过过滤收集固体以得到5mg的标题化合物(95％纯度，28％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.96(m,1H),7.66-7.79(m,1H),7.49-7.63(m,1H),7.28-7.39(m,1H),6.80-6.99(m,4H),4.51-4.69(m,1H),3.67-3.85(m,6H),3.48-3.61(m,5H),2.94-3.04(m,4H),2.10-2.22(m,2H),1.82-1.96(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝445.8[M+H]+
实施例21
1-甲基-4-{4-[4-(3-甲基-2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001771
将100mg 4-[4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(217μmol，实施例8)、50mg 1-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(433μmol，CAS 10166-54-8)、66mg碳酸钾(477μmol)、8.3mg碘化亚铜(I)(43μmol)和93μL N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(870μmol)在5mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌30h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)。得到20mg的标题化合物(99％纯度，19％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.92(m,1H),7.66-7.78(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.30-7.44(m,1H),7.08-7.21(m,2H),6.89-7.01(m,2H),4.64-4.81(m,1H),3.70-3.84(m,2H),3.51-3.63(m,7H),2.83(s,3H),2.16-2.24(m,2H),1.86-2.05(m,4H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝472.6[M+H]+
实施例22
1-甲基-4-{4-[4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001781
将80mg 4-[4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(173μmol，实施例8)、35mg 1-甲基咪唑烷-2-酮(347μmol，CAS694-32-6)、53mg碳酸钾(381μmol)、6.6mg碘化亚铜(I)(35μmol)和75μL N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(690μmol)在5mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌10h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。用有机相水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化。得到5mg的标题化合物(91％纯度，6％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-7.96(m,1H),7.67-7.77(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.41-7.51(m,2H),7.28-7.37(m,1H),6.95-7.08(m,2H),4.62-4.73(m,1H),3.69-3.83(m,4H),3.49-3.62(m,5H),3.36-3.46(m,2H),2.74(s,3H),2.10-2.26(m,2H),1.82-1.97(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝458.6[M+H]+
实施例23
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001791
将80mg 4-[4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(173μmol，实施例8)、34mg哌啶-2-酮(347μmol，CAS 675-20-7)、53mg碳酸钾(381μmol)、6.6mg碘化亚铜(I)(35μmol)和75μL N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(690μmol)在5mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌10h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化。得到5mg的标题化合物(91％纯度，6％产率)。
1H NMR(氯FORM-d)δ:7.78-7.87(m,1H),7.61-7.70(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.25-7.27(m,1H),7.15-7.22(m,2H),6.92-7.03(m,2H),4.56-4.73(m,1H),3.83-3.98(m,2H),3.69(s,3H),3.56-3.66(m,4H),2.49-2.64(m,2H),2.20-2.33(m,2H),2.04-2.15(m,2H),1.87-2.02(m,4H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝457.6[M+H]+
实施例24
1-甲基-4-{4-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001801
将100mg 4-[4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(217μmol，实施例8)、50mg 4-甲基哌嗪-2-酮(433μmol，CAS34770-60-0)、66mg碳酸钾(477μmol)、8.3mg碘化亚铜(I)(43μmol)和93μL N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(870μmol)在5mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌30h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。蒸发之后，残余物在乙酸乙酯中搅拌，通过过滤收集固体，并在真空中干燥以得到26mg的标题化合物(24％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84-7.97(m,1H),7.69-7.79(m,1H),7.52-7.63(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.14-7.26(m,2H),7.01-7.09(m,2H),4.70-4.82(m,1H),3.70-3.85(m,2H),3.50-3.65(m,7H),3.02-3.13(m,2H),2.68-2.74(m,2H),2.28(s,3H),2.15-2.25(m,2H),1.86-2.00(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝472.8[M+H]+
实施例25
1-甲基-4-{4-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001811
实施例25作为副产物从实施例22的合成中得到。通过类似色谱法进行纯化，得到11mg(14％产率，97％纯度)。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:7.79-7.91(m,1H),7.61-7.70(m,1H),7.48-7.55(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.26(br s,1H),6.97-7.05(m,2H),6.47-6.55(m,1H),6.28-6.33(m,1H),4.65(dt,1H),3.83-3.97(m,2H),3.70(s,3H),3.56-3.66(m,2H),3.34(s,3H),2.21-2.34(m,2H),2.03-2.17(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝456.5[M+H]+
实施例26
4-{[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}-N,N二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003759639340001812
在0℃下，向50.0mg 4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(176μmol，中间体1)和118mg 4-氟-N,N二甲基苯甲酰胺(706μmol，CAS 24167-56-4)在3mLDMF中的悬浮液中加入33mg氢化钠(60％在矿物油中，829μmol)，并将混合物在80℃下搅拌17h。在此之后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层经疏水过滤器过滤并减压浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100×30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到1.3mg的标题化合物(100％纯度，2％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.93(m,1H),7.71-7.82(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.30-7.45(m,3H),7.02-7.11(m,2H),4.73-4.91(m,1H),3.73-3.84(m,2H),3.51-3.64(m,5H),2.91-3.03(m,6H),2.17-2.29(m,2H),1.86-2.01(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝456.5[M+H]+
实施例27
4-{4-[(1,3-苯并噁唑-4-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001821
在0℃下，向100mg 4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(353μmol，中间体1)、91mg 1,3-苯并噁唑-4-醇(671μmol，CAS89590-22-7)和185mg三苯膦(706μmol)在4mL THF中的悬浮液加入140μL偶氮二甲酸二异丙酯(710μmol)。将混合物在室温下搅拌48h。在此之后，该反应在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-100％)纯化。不纯的产物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100×30mm,流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化。不纯的产物通过制备TLC(二氯甲烷/乙醇；95:5)以得到12mg的标题化合物(8％产率，90％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.65-8.70(m,1H),7.90(d,1H),7.71-7.78(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.32-7.40(m,3H),7.06-7.14(m,1H),5.15-5.28(m,1H),3.76-3.88(m,2H),3.54-3.66(m,5H),2.23-2.31(m,2H),1.96-2.08(m,2H).LC-MS(方法1):Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝401[M+H]+
实施例28
1-甲基-2-氧代-4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001831
将292mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(1.33mmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、330mg5-[(哌啶-4-基)氧基]-2-(三氟甲基)嘧啶(1.33mmol，中间体10)和740μL三乙基胺(5.3mmol)在15mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h，并在室温下搅拌24h。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。通过过滤收集固体以得到70mg的标题化合物(95％纯度，12％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.87-8.92(m,2H),7.85-7.91(m,1H),7.69-7.79(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.31-7.41(m,1H),5.06-5.18(m,1H),3.69-3.87(m,2H),3.51-3.66(m,5H),2.24-2.33(m,2H),1.95-2.11(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝430.5[M+H]+
实施例29
4-{4-[(1,2-苯并噁唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001841
向100mg 4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(353μmol，中间体1)、91mg 1,2-苯并噁唑-6-醇(671μmol，CAS 65685-55-4)和185mg三苯基膦(706μmol)在4mL THF中的悬浮液加入140μL偶氮二甲酸二异丙酯(710μmol)。将混合物在室温下搅拌48h。在此之后，该反应在减压下浓缩。加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤、过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100×30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。不纯的产物在乙醇中搅拌，通过过滤收集固体以得到41mg的标题化合物(23％产率，80％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.63(s,1H),7.84-7.94(m,1H),7.74(ddd,1H),7.49-7.63(m,2H),7.29-7.40(m,1H),6.46-6.76(m,2H),4.75-4.92(m,1H),3.70-3.84(m,2H),3.51-3.67(m,5H),2.15-2.31(m,2H),1.87-2.02(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝0.67min；MS(ESIpos):m/z＝401[M+H]+
实施例30
4-[4-(4-{[二甲基(氧代)-λ6-硫代(sulfanylidene)]氨基}苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001851
将24mg 1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈(67μmol，实施例5)、37mg(s-甲基亚磺酰亚胺)甲烷(401μmol，CAS1520-31-6)、5.7mg 3,6-二叔丁基-10-苯基-9-(2,4,6-三甲苯)四氟硼酸吖啶(10μmol)和2.1mg(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(oxidanyl)(13μmol)溶解在800μL的1,2-二氯乙烷中。将溶液用氩气脱气一段时间。将小瓶置于水浴中(以保持温度低于35℃)，随后用两个40W Kessil LED水族灯(每个40W，4cm距离)照射24h。将溶剂蒸发并将粗材料通过RP-HPLC(柱:Chromatorex 125×30mm,10μm流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到3.5mg的标题化合物(11％产率，93％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.91(m,1H),7.69-7.81(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.30-7.40(m,1H),6.82-6.93(m,4H),4.55-4.67(m,1H),3.71-3.83(m,2H),3.46-3.61(m,5H),3.10-3.19(m,6H),2.12-2.25(m,2H),1.83-1.94(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝451.5[M+H]+
实施例31
4-[4-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001861
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(434μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、115mg4-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)哌啶(521μmol，CAS 883543-21-3)和0.12mL三乙胺(0.87mmol)在7.5mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌4h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100×30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到68mg的标题化合物(95％纯度，37％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81-7.91(m,1H),7.70-7.79(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.30-7.38(m,1H),6.90-7.01(m,1H),6.75-6.87(m,1H),6.64-6.72(m,1H),4.47-4.62(m,1H),3.73-3.83(m,5H),3.55-3.59(m,3H),3.45-3.55(m,2H),2.25(s,3H),2.13(ddd,2H),1.82-1.95(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝404.5[M+H]+
实施例32
4-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001871
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、111mg4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲腈(549μmol，CAS 224178-67-0)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。所得固体在真空中在100℃下干燥以得到159mg的标题化合物(86％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.86-7.89(m,1H),7.71-7.81(m,3H),7.55-7.62(m,1H),7.29-7.39(m,1H),7.19-7.27(m,2H),4.87-4.99(m,1H),3.70-3.84(m,2H),3.53-3.64(m,5H),2.18-2.28(m,2H),1.89-2.02(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝385[M+H]+
实施例33
4-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001872
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、107mg4-(2-氟苯氧基)哌啶(549μmol，CAS 3623-02-7)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。所得固体在100℃下在真空中干燥以得到145mg的标题化合物(75％产率，90％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80-7.93(m,1H),7.66-7.78(m,1H),7.52-7.59(m,1H),7.07-7.40(m,4H),6.92-7.03(m,1H),4.71-4.85(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.47-3.63(m,5H),2.17-2.27(m,2H),1.86-2.07(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.28min；MS(ESIpos):m/z＝378[M+H]+
实施例34
4-[4-(2-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001881
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、111mg2-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲腈(549μmol，CAS 900572-37-4)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。所得固体在100℃下在真空中干燥以得到163mg的标题化合物(88％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.86-7.93(m,1H),7.64-7.79(m,3H),7.55-7.60(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.06-7.18(m,1H),4.94-5.05(m,1H),3.72-3.85(m,2H),3.53-3.68(m,5H),2.20-2.31(m,2H),1.90-2.06(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝385[M+H]+
实施例35
4-{[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
Figure BDA0003759639340001891
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、121mg4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲酰胺(549μmol，CAS 609781-30-8)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。所得固体在100℃下在真空中干燥以得到166mg的标题化合物(86％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81-7.92(m,4H),7.71-7.78(m,1H),7.55-7.62(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.16-7.25(m,1H),7.03-7.11(m,2H),4.80-4.92(m,1H),3.70-3.84(m,2H),3.51-3.65(m,5H),2.16-2.28(m,2H),1.86-2.01(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝403[M+H]+
实施例36
1-甲基-2-氧代-4-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001901
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、135mg4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶(549μmol，CAS 824390-04-7)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。通过过滤收集残余物，并用乙醇洗涤。所得固体在100℃下在真空中干燥以得到166mg的标题化合物(87％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.90(m,1H),7.68-7.78(m,1H),7.51-7.67(m,3H),7.28-7.49(m,2H),7.02-7.17(m,1H),4.90-5.11(m,1H),3.67-3.81(m,2H),3.48-3.65(m,5H),2.12-2.28(m,2H),1.87-2.06(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝428[M+H]+
实施例37
4-[4-(4-环丙基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001902
将30mg 4-[4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(68μmol，实施例8)和6.0mg二-μ-碘二(三叔丁基膦基)二钯(I)(7.0μmol，CAS 166445-62-1)密封在容器中并用氩气吹扫。加入1.1mL甲苯并将混合物在室温下搅拌。滴加410μL溴代(环丙基)锌(0.50M，210μmol，CAS 126403-68-7)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9:1)洗涤。将滤液在减压下浓缩。该残余物通过RP-HPLC(仪器：Waters Acquity UPLCMSSingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm；洗脱液A：水(0.1体积％甲酸99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00–0.50min.36％B(40->100mL/min),0.51–13min.36-56％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm)纯化以得到4.1mg的标题化合物(88％纯度，13％产率)。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 0.52-0.64(m,2H)；0.78-0.97(m,3H)；1.22-1.30(m,4H)；1.80-1.89(m,1H)；3.49-3.61(m+s,7H)；3.75-3.84(m,2H)；4.63(tt,1H)；6.85-6.92(m,2H)；6.99-7.07(m,2H)；7.25-7.31(m,1H)；7.44-7.50(m,1H)；7.67(ddd,1H)；7.89(dd,1H).
实施例38
1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001911
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、131mg4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(503μmol，CAS 459819-38-6)和0.13mL三乙胺(910μmol)在6.3mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌4h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到120mg的标题化合物(95％纯度，56％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.92(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.04-7.15(m,2H),6.90-7.01(m,1H),4.78-4.91(m,1H),3.72-3.82(m,2H),3.51-3.63(m,5H),2.16-2.27(m,2H),1.84-2.01(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝444.5[M+H]+
实施例39
4-{4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001921
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、73mg4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐酸盐(1:1)(261μmol，中间体12)和0.11mL N,N-二异丙基乙胺(650μmol)在1.3mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用水和乙醇洗涤。干燥所得固体以得到88mg的标题化合物(95％产率，100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.95(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.52-7.62(m,1H),6.87-7.45(m,6H),4.65-4.82(m,1H),3.70-3.84(m,2H),3.48-3.63(m,5H),2.11-2.26(m,2H),1.85-1.98(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝426.4[M+H]+
实施例40
1-甲基-4-[4-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001931
将239mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(1.04mmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、270mg4-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶(1.14mmol，中间体14)和0.29mL三乙胺(2.1mmol)在14mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，加入DMSO并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集以得到125mg的标题化合物(95％纯度，27％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.14-8.26(m,2H),7.86-7.94(m,1H),7.70-7.78(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.28-7.40(m,3H),3.52-3.75(m,7H),2.20-2.30(m,2H),2.04-2.15(m,2H),1.56(s,3H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝419.4[M+H]+
实施例41
4-[4-(4-氨基苯氧基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001941
将100mg 1-甲基-4-[4-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(227μmol，实施例40)和10mg钯(94.0μmol，10％在活性碳上)溶解在10mL甲醇和10mL二氯甲烷中。将混合物在室温下在氢气氛围中搅拌6h。将反应通过硅藻土过滤。蒸发之后，得到96mg的标题化合物(95％纯度，103％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.95(m,1H),7.70-7.79(m,1H),7.60(br d,J＝1.0Hz,1H),7.29-7.38(m,1H),6.47-6.87(m,4H),3.74-3.92(m,2H),3.50-3.64(m,5H),1.82-2.03(m,4H),1.19-1.27(m,3H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝389.4[M+H]+
实施例42
4-[4-(4-溴苯氧基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001942
在100℃下，向80mg 4-[4-(4-氨基苯氧基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(206μmol，实施例41)的630μL三溴甲烷(7.2mmol)的混合物中滴加55μL3-甲基丁基亚硝酸盐(410μmol)的180μL三溴甲烷(2.1mmol)溶液。将反应在100℃下搅拌4h。将混合物在减压下浓缩，并通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化以得到33mg的标题化合物(95％纯度，34％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.86-7.92(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.42-7.63(m,3H),7.28-7.37(m,1H),7.00-7.15(m,2H),3.50-3.89(m,8H),1.85-2.17(m,6H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝453.3[M+H]+
实施例43
4-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001951
将13mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(58.7μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、18mg4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶(70.5μmol，中间体16)和41μL N,N-二异丙基乙胺(230μmol)在250μL 2-丙醇中的悬浮液在室温下搅拌4h。该混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并再次在减压下浓缩。该残余物通过RP-HPLC(柱:Chromatorex 125x30mm,10μm流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到23mg的标题化合物(99％纯度，89％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80-7.92(m,3H),7.69-7.78(m,1H),7.52-7.61(m,1H),7.22-7.39(m,3H),4.88-5.00(m,1H),3.70-3.85(m,2H),3.50-3.66(m,5H),3.17(s,3H),2.18-2.31(m,2H),1.87-2.04(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝438.4[M+H]+
实施例44
4-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001961
将51mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(232μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、70mg4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]哌啶(279μmol，中间体21)和160μL N,N-二异丙基乙胺(930μmol)在1mL 2-丙醇中的悬浮液在室温下搅拌2h。该混合物在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:Chromatorex125x30mm,10μm流动相:乙腈/水-梯度)纯化以得到29mg的标题化合物(99％纯度，29％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80-7.91(m,1H),7.68-7.77(m,1H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),6.93-7.01(m,2H),6.84-6.91(m,2H),4.53-4.70(m,1H),3.98-4.07(m,2H),3.70-3.81(m,2H),3.61-3.66(m,2H),3.48-3.60(m,5H),3.28(s,3H),2.17(ddd,2H),1.83-1.95(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝434.8[M+H]+
实施例45
4-{4-[4-(二甲基氨基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001971
将66mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(303μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、80mg N,N二甲基-4-[(哌啶-4-基)氧基]苯胺(363μmol，中间体22)和0.21mL N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)在1.3mL 2-丙醇中的悬浮液在室温下搅拌3h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。对合并的有机相进行过滤(使用耐水过滤器)并在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到25mg的标题化合物(98％纯度，20％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.94(m,1H),7.66-7.78(m,1H),7.52-7.63(m,1H),7.29-7.38(m,1H),6.86-6.98(m,2H),6.67-6.77(m,2H),4.49-4.62(m,1H),3.70-3.87(m,2H),3.46-3.62(m,5H),2.81(s,6H),2.09-2.22(m,2H),1.82-1.97(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝403.3[M+H]+
实施例46
4-[4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001981
将44mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(201μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、50mg4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶(241μmol，中间体23)和0.14mL N,N-二异丙基乙胺(800μmol)在870μL 2-丙醇中的悬浮液在室温下搅拌2h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。对合并的有机相进行过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水-梯度)纯化。得到12mg的标题化合物(97％纯度，15％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.93(m,1H),7.68-7.76(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.31-7.39(m,1H),6.82-7.02(m,4H),4.54-4.68(m,1H),3.66-3.83(m,5H),3.46-3.60(m,5H),2.12-2.25(m,2H),1.79-1.97(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝390.6[M+H]+
实施例47
1-甲基-2-氧代-4-(4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]苯氧基}哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340001991
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、129mg4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]苯氧基}哌啶(549μmol，中间体24)和320μL N,N-二异丙基乙胺(1.8mmol)在2mL 2-丙醇中的溶液在室温下搅拌4h。在此之后，加入水(50mL)，并将该反应搅拌1h。固体通过过滤收集、用水洗涤，并在60℃下减压干燥。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到38.2mg的标题化合物(99％纯度，20％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(dd,1H),7.74(ddd,1H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),6.91-7.00(m,2H),6.82-6.90(m,2H),4.56-4.67(m,1H),4.48(dt,1H),3.70-3.82(m,2H),3.48-3.61(m,5H),2.17(ddd,2H),1.81-1.98(m,2H),1.23(d,6H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝418.3[M+H]+
实施例48
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002001
将580mg 1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(1.24mmol，实施例2)、70mg二乙酸钯(II)(311μmol)和734mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(12.4mmol，CAS 107-29-9)在9.3mL乙醇中的混合物在80℃下搅拌9h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到530mg的标题化合物(95％纯度，88％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-8.03(m,1H),7.59-7.74(m,2H),7.40-7.58(m,2H),7.24-7.36(m,3H),7.06-7.19(m,2H),4.58-4.70(m,1H),3.59(s,3H),3.34-3.45(m,2H),3.07-3.22(m,2H),2.09-2.20(m,2H),1.78-1.93(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝462.5[M+H]+
实施例49
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002002
将50mg 4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(121μmol，实施例9),7mg二乙酸钯(II)(30μmol)和71mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(1.2mmol，CAS 107-29-9)在5mL乙醇中的混合物在80℃下搅拌6h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-BridgeC18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到20mg的标题化合物(95％纯度，38％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.79-1.90(m,2H)；2.07-2.18(m,2H)；3.11-3.21(m,2H)；3.34-3.42(m,2H)；3.58(s,3H)；4.67(dt,1H)；6.97-7.01(m,2H)；7.10-7.12(m,1H)；7.28-7.33(m,2H)；7.53(s,2H)；7.59-7.65(m,1H)；7.68(s,1H)；7.91(dd,1H).
实施例50
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002011
将50mg 4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(121μmol，实施例10),7mg二乙酸钯(II)(30μmol)和71mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(1.2mmol，CAS 107-29-9)在5mL乙醇中的混合物在80℃搅拌4h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到30mg的标题化合物(95％纯度，57％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.99(m,1H),7.57-7.73(m,2H),7.43-7.57(m,2H),7.25-7.38(m,3H),7.00-7.09(m,2H),4.53-4.70(m,1H),3.50-3.65(m,3H),3.34-3.41(m,2H),3.09-3.22(m,2H),2.06-2.19(m,2H),1.76-1.89(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝412.5[M+H]+
实施例51
4-{[1-(3-氨基甲酰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸乙酯
Figure BDA0003759639340002021
向56mg 4-{[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸乙酯(130μmol，实施例12)的2.0mL乙醇溶液加入39mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(651μmol，CAS 107-29-9)和7mg二乙酸钯(II)(33μmol)。将混合物在80℃下搅拌3h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。将合并的有机层过滤，并在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到36.1mg的标题化合物(100％纯度，62％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.30(t,3H),1.79-2.00(m,2H),2.10-2.22(m,2H),3.11-3.24(m,2H),3.34-3.46(m,2H),3.58(s,3H),4.27(q,2H),4.73(dt,1H),7.08-7.15(m,2H),7.27-7.35(m,1H),7.48(d,1H),7.50-7.54(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.68(br d,1H),7.85-7.94(m,3H).
LC-MS(Method 3):Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝450[M+H]+
实施例52
4-{4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002031
将50mg 4-{4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(118μmol，实施例39)、7mg二乙酸钯(II)(29μmol)和70mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(1.2mmol，CAS 107-29-9)在1mL乙醇中的混合物在80℃下搅拌6h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发之后，残余物通过RP-HPLC(柱:Chromatorex 125x30mm,10μm流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到28.8mg的标题化合物(100％纯度，55％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.91(dd,1H)；7.68(s,1H)；7.59-7.65(m,1H)；7.52(d,1H)；7.47(br d,1H)；6.90-7.35(m,6H)；4.53-4.62(m,1H)；3.58(s,3H)；3.36-3.42(m,2H)；3.09-3.19(m,2H)；2.07-2.17(m,2H)；1.79-1.90(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝444.4[M+H]+
实施例53
1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002032
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、126mg4-(苯硫基)哌啶盐酸盐(1:1)(549μmol，CAS 101798-66-7)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2.0mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到141mg的标题化合物(78％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80-7.85(m,1H),7.68-7.76(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.24-7.41(m,4H),3.72-3.82(m,2H),3.62-3.72(m,1H),3.54-3.61(m,3H),3.42-3.53(m,2H),2.05-2.18(m,2H),1.71-1.86(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝376[M+H]+
实施例54
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002041
将100mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(336μmol，中间体27)、71.5mg 4-苯氧基哌啶(403μmol，CAS 3202-33-3)和0.18mL N,N-二异丙基乙胺(1.0mmol)在2.0mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。通过过滤收集残余物，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到123mg的标题化合物(79％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.72-7.83(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.26-7.35(m,2H),7.02-7.09(m,2H),6.89-6.98(m,1H),4.68-4.88(m,1H),3.70-3.81(m,2H),3.49-3.61(m,5H),2.12-2.26(m,2H),1.85-1.99(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝438[M+H]+
实施例55
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002051
将100mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(336μmol，中间体27)、93mg 4-(苯硫基)哌啶盐酸盐(1:1)(403μmol，CAS 101798-66-7)和0.18mL N,N-二异丙基乙胺(1.0mmol)在2.0mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到141mg的标题化合物(87％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.67-7.80(m,2H),7.43-7.51(m,3H),7.32-7.40(m,2H),7.23-7.32(m,1H),3.63-3.81(m,3H),3.41-3.58(m,5H),2.04-2.17(m,2H),1.73-1.86(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.46min；MS(ESIpos):m/z＝454[M+H]+
实施例56
7-溴-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002052
将64mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(213μmol，中间体27)、50mg 4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(256μmol，CAS 3202-34-4)和0.11mL N,N-二异丙基乙胺(640μmol)在1.3mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到80mg的标题化合物(78％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.72-7.82(m,2H),7.49(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.01-7.20(m,4H),4.62-4.78(m,1H),3.69-3.80(m,2H),3.47-3.61(m,5H),2.07-2.23(m,2H),1.78-2.02(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝458[M+H]+
实施例57
7-溴-4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002061
将200mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(672μmol，中间体27)、157mg 4-(4-氯苯氧基)哌啶(739μmol，CAS 97839-99-1)和190μL三乙基胺(1.3mmol)在9.3mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，加入乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集以得到116mg的标题化合物(95％纯度，35％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.69-7.84(m,2H),7.43-7.55(m,1H),7.27-7.38(m,2H),7.01-7.11(m,2H),4.69-4.83(m,1H),3.67-3.81(m,2H),3.47-3.62(m,5H),2.11-2.26(m,2H),1.82-1.98(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.48min；MS(ESIpos):m/z＝472[M+H]+
实施例58
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002071
将150mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(504μmol，中间体27)、145mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(555μmol，CAS 287952-67-4)和0.14mL三乙胺(1.0mmol)在2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌3h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到175mg的标题化合物(95％纯度，63％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.72-7.85(m,2H),7.45-7.54(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.09-7.21(m,2H),4.78(tt,1H),3.67-3.83(m,2H),3.47-3.63(m,5H),2.13-2.26(m,2H),1.84-1.99(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.50min；MS(ESIpos):m/z＝523[M+H]+
实施例59
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002081
将174mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(584μmol，中间体27)、172mg 4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶(701μmol，CAS 28033-37-6)和0.31mL N,N-二异丙基乙胺(1.8mmol)在3.5mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到267mg的标题化合物(86％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.73-7.82(m,2H),7.63-7.73(m,2H),7.44-7.55(m,1H),7.19-7.30(m,2H),4.83-5.00(m,1H),3.69-3.82(m,2H),3.50-3.62(m,5H),2.16-2.28(m,2H),1.87-2.00(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.49min；MS(ESIpos):m/z＝508[M+H]+
实施例60
7-溴-4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002082
将200mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(672μmol，中间体27)、157mg 4-(3-氯苯氧基)哌啶(739μmol，CAS 97840-40-9)和0.19mL三乙胺(1.3mmol)在9.3mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到250mg的标题化合物(95％纯度，75％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.70-7.84(m,2H),7.45-7.54(m,1H),7.28-7.39(m,1H),7.12-7.19(m,1H),6.98-7.06(m,2H),4.78-4.95(m,1H),3.69-3.81(m,2H),3.49-3.64(m,5H),2.13-2.26(m,2H),1.83-1.97(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.47min；MS(ESIpos):m/z＝472[M+H]+
实施例61
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002091
将300mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(1.01mmol，中间体27)、290mg 4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(1.11mmol，CAS459819-38-6)和0.28mL三乙胺(2.0mmol)在14mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到370mg的标题化合物(95％纯度，76％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.73-7.82(m,2H),7.37-7.52(m,2H),7.05-7.15(m,2H),6.94(dt,1H),4.78-4.90(m,1H),3.68-3.81(m,2H),3.48-3.61(m,5H),2.15-2.25(m,2H),1.80-2.00(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.49min；MS(ESIpos):m/z＝523[M+H]+
实施例62
7-羟基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002101
将100mg 4-氯-7-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(426μmol，中间体31)、111mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(426μmol，CAS287952-67-4)和120μL三乙基胺(850μmol)在5mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。固体通过过滤收集。将不纯的产物在二氯甲烷/甲醇搅拌一段时间。残余物通过过滤收集以得到100mg的标题化合物(95％纯度，49％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.80(br s,1H),7.67-7.75(m,1H),7.24-7.40(m,2H),7.06-7.23(m,2H),6.70-6.85(m,2H),4.69-4.83(m,1H),3.64-3.81(m,2H),3.46-3.56(m,5H),2.12-2.24(m,2H),1.80-1.95(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝460[M+H]+
实施例63
7-氟-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002111
将120mg 4-氯-7-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(487μmol，中间体34)、157mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(584μmol，CAS 287952-67-4)和250μL三乙基胺(1.5mmol)在3mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌4h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。固体通过过滤收集，用水、乙醇和己烷洗涤，并干燥。获得216mg的标题化合物(99％纯度，95％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.93(dd,1H),7.46(dd,1H),7.28-7.34(m,2H),7.12-7.23(m,3H),4.78(dt,1H),3.70-3.80(m,2H),3.50-3.60(m,5H),2.20(ddd,2H),1.86-1.97(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.44min；MS(ESIpos):m/z＝462[M+H]+
实施例64
7-氯-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002112
将120mg 4,7-二氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(450μmol，中间体37)、164mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(541μmol，CAS 287952-67-4)和240μL三乙基胺(1.4mmol)在3mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤，并干燥。获得198mg的标题化合物(99％纯度，83％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.86(d,1H),7.66(d,1H),7.37(dd,1H),7.27-7.34(m,2H),7.11-7.17(m,2H),4.78(dt,1H),3.71-3.80(m,2H),3.49-3.60(m,5H),2.16-2.25(m,2H),1.86-1.97(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.49min；MS(ESIpos):m/z＝478[M+H]+
实施例65
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002121
将30mg 7-溴-4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(64μmol，实施例57)、5.5mg(2’-氨基[联苯]-2-基)(甲磺酸-κO)钯-二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基[联苯]-2-基)膦(1:1)(6.4μmol，CAS 1536473-72-9)、3.1mg二叔丁基[3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(6.4μmol，CAS 1160861-53-9)和29mg碳酸铯(89μmol)密封在容器中并用氩气吹扫。加入1.0mL甲苯和26μL甲醇，并将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。该残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到2.4mg的标题化合物(95％纯度，8％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.59-7.70(m,1H),7.07-7.15(m,2H),6.79-6.87(m,2H),6.66-6.76(m,2H),4.44-4.56(m,1H),3.76(s,3H),3.55-3.66(m,2H),3.33-3.44(m,5H),2.00-2.09(m,2H),1.79-1.84(m,2H).
实施例66
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002131
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(59μmol，实施例59)、5.1mg(2’-氨基[联苯]-2-基)(甲磺酸-κO)钯-二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基[联苯]-2-基)膦(1:1)(5.9μmol，CAS 1536473-72-9)、2.9mg二叔丁基[3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(5.9μmol，CAS1160861-53-9)和27mg碳酸铯(83μmol)密封在容器中并用氩气吹扫。加入1.0mL甲苯和24μL甲醇，并将混合物在60℃下搅拌过夜，将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到3.6mg的标题化合物(100％纯度，13％产率)。1H NMR(乙腈-d3)δ:7.60(d,1H),7.41(d,2H),6.93(d,2H),6.61-6.71(m,2H),4.53-4.65(m,1H),3.72(s,3H),3.53-3.64(m,2H),3.29-3.43(m,5H),2.03(ddt,Hz,2H),1.74-1.82(m,2H).
实施例67
1,7-二甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002141
将122mg 4-氯-1,7-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(514μmol，中间体40)、166mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(617μmol，CAS 287952-67-4)和0.27mL N,N-二异丙基乙胺(1.5mmol)在3.0mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用水和乙醇洗涤。干燥所得固体以得到231mg的标题化合物(100％产率，98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.75(d,1H),7.40(s,1H),7.31(d,2H),7.12-7.19(m,3H),4.77(dt,1H),3.70-3.79(m,2H),3.50-3.59(m,5H),2.47(s,3H),2.16-2.24(m,2H),1.86-1.96(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.49min；MS(ESIpos):m/z＝458.5[M+H]+
实施例68
7-环丙基-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002142
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈(66μmol，实施例55)和5.8mg二-μ-碘二(三叔丁基膦基)二钯(I)(6.6μmol，CAS 166445-62-1)密封在容器中并用氩气吹扫。加入1.1mL甲苯，并将混合物在室温下搅拌。滴加400μL溴代(环丙基)锌(0.50M，200μmol，CAS 126403-68-7)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)以得到24.9mg的标题化合物(100％纯度，91％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.53-7.68(m,1H),7.33-7.42(m,2H),7.15-7.31(m,3H),6.99-7.11(m,1H),6.78-6.86(m,1H),3.60-3.73(m,2H),3.31-3.45(m,3H),1.91-2.00(m,1H),1.81-1.89(m,5H),1.66-1.80(m,2H),0.96-1.08(m,2H),0.72-0.81(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.47min；MS(ESIpos):m/z＝416[M+H]+
实施例69
7-丁氧基-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002151
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈(66μmol，实施例55)、5.5mg(2’-氨基联苯-2-基)(甲磺酸-κO)钯-二叔丁基[3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(1:1)(6.6μmol，CAS 1445085-55-1)、3.1mg二叔丁基[3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(6.6μmol，CAS1262046-34-3)和30mg碳酸铯(92μmol)密封在容器中并用氩气吹扫。加入1.0mL甲苯和60μL正丁醇，将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm100x30mm,流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化以得到21.5mg的标题化合物(100％纯度，73％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.49-7.58(m,1H),7.20-7.37(m,2H),7.02-7.19(m,3H),6.56-6.67(m,2H),3.84-4.00(m,2H),3.49-3.60(m,2H),3.34(s,3H),3.18-3.32(m,3H),1.90(brd,2H),1.51-1.69(m,4H),1.23-1.35(m,2H),0.72-0.81(m,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.58min；MS(ESIpos):m/z＝448[M+H]+
实施例70
7-(环丙基氧基)-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002161
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈(68μmol，实施例54)、5.7mg(2’-氨基联苯-2-基)(甲磺酸-κO)钯-二叔丁基[3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(1:1)(6.8μmol，CAS 1445085-55-1)、3.2mg二叔丁基[3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(6.8μmol，CAS 1262046-34-3)和31mg碳酸铯(96μmol)密封在容器中并用氩气吹扫。加入1.0mL甲苯和33μL环丙醇，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化以得到23.5mg的标题化合物(100％纯度，83％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.49-7.58(m,1H),7.20-7.37(m,2H),7.02-7.19(m,3H),6.56-6.67(m,2H),3.84-4.00(m,2H),3.49-3.60(m,2H),3.34(s,3H),3.18-3.32(m,3H),1.90(brd,2H),1.51-1.69(m,4H),1.23-1.35(m,2H),0.72-0.81(m,3H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.58min；MS(ESIpos):m/z＝448[M+H]+
实施例71
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002171
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(57μmol，实施例58)、4.9mg(2’-氨基[联苯]-2-基)(甲磺酸-κO)钯-二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基[联苯]-2-基)膦(1:1)(5.74μmol，CAS 1536473-72-9)、2.8mg二叔丁基[3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(5.7μmol，CAS1160861-53-9)和26mg碳酸铯(80μmol)密封在容器中并用氩气吹扫。加入1.0mL甲苯和23μL甲醇，并将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到4.1mg的标题化合物(100％纯度，15％产率)。1H NMR(乙腈-d3)δ:7.64(d,1H),7.02-7.12(m,2H),6.86-6.94(m,2H),6.66-6.82(m,2H),4.47-4.60(m,1H),3.76(s,3H),3.56-3.67(m,2H),3.42(s,3H),3.33-3.41(m,2H),2.01-2.10(m,2H),1.79-1.85(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝474[M+H]+
实施例72
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002181
将50mg 7-溴-4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(106μmol，实施例57)、2.4mg双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(I)六氟磷酸盐-4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(1:1:1)(2.1μmol，CAS 870987-63-6)和74μL 2,6-二甲基吡啶(635μmol)溶解在反应瓶中的1.9mL 1,2-二甲氧基乙烷。在单独的小瓶中，通过将1.2mg1,2-二甲氧基乙烷-二氯镍(1:1)(5.3μmol)和1.4mg 4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(5.3μmol)溶解在1.9mL 1,2-二甲氧基乙烷中、然后搅拌5min来制备镍催化剂。将催化剂溶液注入密封的反应瓶中，用氩气脱气5min，然后加入39.5μL 3-溴氧杂环丁烷(476μmol，CAS39267-79-3)和32.6μL1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷(106μmol)。将小瓶置于水浴中(以保持温度低于35℃)，随后用两个40W Kessil LED水族灯照射16h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗材料通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到20mg的标题化合物(93％纯度，12％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84-7.92(m,1H),7.51(s,2H),7.32-7.40(m,2H),7.05-7.12(m,2H),4.93-5.03(m,2H),4.73-4.80(m,1H),4.66-4.72(m,2H),4.36-4.51(m,1H),3.69-3.82(m,2H),3.49-3.62(m,5H),2.15-2.25(m,2H),1.86-1.98(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.30min；MS(ESIpos):m/z＝450.5[M+H]+
实施例73
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002191
将50mg 7-溴-4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(106μmol，实施例60)、2.4mg双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(I)六氟磷酸盐-4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(1:1:1)(2.1μmol，CAS 870987-63-6)和74μL 2,6-二甲基吡啶(635μmol)溶解在反应瓶中的1.9mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在单独的小瓶中，通过将1.2mg1,2-二甲氧基乙烷-二氯镍(1:1)(5.3μmol)和1.4mg 4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(5.3μmol)溶解在1.9mL 1,2-二甲氧基乙烷中、然后搅拌5min来制备镍催化剂。将催化剂溶液注入密封的反应瓶中，用氩气脱气5min，然后加入39.5μL 3-溴氧杂环丁烷(476μmol，CAS39267-79-3)和32.6μL1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷(106μmol)。将小瓶置于水浴中(以保持温度低于35℃)，随后用两个40W Kessil LED水族灯照射16h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗材料通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到14mg的标题化合物(95％纯度，9％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.88(d,1H),7.41-7.51(m,2H),7.25-7.39(m,1H),7.12-7.21(m,1H),6.97-7.06(m,2H),4.95-5.03(m,2H),4.77-4.91(m,1H),4.64-4.74(m,2H),4.36-4.52(m,1H),3.70-3.85(m,2H),3.50-3.62(m,5H),2.14-2.26(m,2H),1.84-2.01(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.30min；MS(ESIpos):m/z＝450.5[M+H]+
实施例74
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002201
将50mg 7-溴-4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(106μmol，实施例60)、2.4mg双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(I)六氟磷酸盐-4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(1:1:1)(2.1μmol，CAS 870987-63-6)和74μL 2,6-二甲基吡啶(635μmol)溶解在反应瓶中的1.9mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在单独的小瓶中，通过将1.2mg1,2-二甲氧基乙烷-二氯镍(1:1)(5.3μmol)和1.4mg 4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(5.3μmol)溶解在1.9mL 1,2-二甲氧基乙烷中、然后搅拌5min来制备镍催化剂。将催化剂溶液注入密封的反应瓶中，用氩气脱气5min，然后加入44.7μL 1-溴-2-甲氧基乙烷(476μmol，CAS 6482-24-2)和32.6μL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷(106μmol)。将小瓶置于水浴中(以保持温度低于35℃)，随后用两个40W Kessil LED水族灯照射16h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗材料通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到20mg的标题化合物(95％纯度，13％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.74-7.79(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.27-7.36(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.12-7.18(m,1H),6.98-7.05(m,2H),4.73-4.89(m,1H),3.70-3.80(m,2H),3.50-3.64(m,7H),3.22-3.27(m,3H),2.97(t,2H),2.19(ddd,2H),1.84-1.96(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝452.5[M+H]+
实施例75
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002211
将50mg 7-溴-4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(106μmol，实施例57)、2.4mg双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(I)六氟磷酸盐-4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(1:1:1)(2.1μmol，CAS 870987-63-6)和74μL 2,6-二甲基吡啶(635μmol)溶解在反应瓶中的1.9mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在单独的小瓶中，通过将1.2mg1,2-二甲氧基乙烷-二氯镍(1:1)(5.3μmol)和1.4mg 4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(5.3μmol)溶解在1.9mL 1,2-二甲氧基乙烷中、然后搅拌5min来制备镍催化剂。将催化剂溶液注入密封的反应瓶中，溶液用氩气脱气5分钟，然后加入44.7μL 1-溴-2-甲氧基乙烷(476μmol，CAS 6482-24-2)和32.6μL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷(106μmol)。将小瓶置于水浴中(以保持温度低于35℃)，随后用两个40W Kessil LED水族灯照射16h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗材料通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。得到9mg的标题化合物(95％纯度，6％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.63-7.75(m,1H),7.09-7.41(m,4H),6.91-7.07(m,2H),4.60-4.76(m,1H),3.37-3.75(m,9H),3.16(s,3H),2.88(br t,2H),2.04-2.18(m,2H),1.73-1.88(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝452.4[M+H]+
实施例76
7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002221
将60mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(115μmol，实施例61)、2.6mg双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(I)六氟磷酸盐-4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(1:1:1)(2.3μmol，CAS 870987-63-6)和80μL 2,6-二甲基吡啶(689μmol)溶解在反应瓶中的2.1mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在单独的小瓶中，通过将1.3mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯镍(1:1)(5.7μmol)和1.5mg 4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(5.7μmol)溶解在2.1mL 1,2-二甲氧基乙烷中、然后搅拌5min来制备镍催化剂。将催化剂溶液注入密封的反应瓶中，溶液用氩气脱气5min，然后加入49μL 1-溴-2-甲氧基乙烷(517μmol，CAS6482-24-2)和35μL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷(115μmol)。将小瓶置于水浴中(以保持温度低于35℃)，随后用两个40WKessil LED水族灯照射16h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗材料通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)。得到21mg的标题化合物(95％纯度，13％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.73-7.81(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.18-7.28(m,1H),7.02-7.14(m,2H),6.90-7.00(m,1H),4.76-4.93(m,1H),3.70-3.83(m,2H),3.47-3.67(m,7H),3.20-3.27(m,3H),2.92-3.01(m,2H),2.15-2.24(m,2H),1.86-1.99(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝502.5[M+H]+
实施例77
1-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002231
将60mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(115μmol，实施例61)、2.6mg双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(I)六氟磷酸盐-4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(1:1:1)(2.3μmol，CAS 870987-63-6)和80μL 2,6-二甲基吡啶(689μmol)溶解在反应瓶中的2.1mL 1,2-二甲氧基乙烷。在单独的小瓶中，通过将1.3mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯镍(1:1)(5.7μmol)和1.5mg 4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(5.7μmol)溶解在2.1mL 1,2-二甲氧基乙烷中、然后搅拌5min来制备镍催化剂。将催化剂溶液注入密封的反应瓶中，溶液用氩气脱气5min，然后加入43μL 3-溴氧杂环丁烷(517μmol，CAS 39267-79-3)和35μL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷(115μmol)。将小瓶置于水浴中(以保持温度低于35℃)，随后用两个40W Kessil LED水族灯照射16h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗物质通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)纯化。获得26mg标题化合物(95％纯度，16％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.92(m,1H),7.39-7.51(m,3H),7.06-7.14(m,2H),6.89-6.99(m,1H),4.94-5.08(m,2H),4.77-4.91(m,1H),4.65-4.75(m,2H),4.36-4.49(m,1H),3.71-3.82(m,2H),3.51-3.64(m,5H),2.16-2.27(m,2H),1.83-1.99(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.36min；MS(ESIpos):m/z＝500.5[M+H]+
实施例78
7-(二甲基磷酰基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002241
向150mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(287μmol，实施例61)、10mg(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯膦)(17μmol)、3.2mg二乙酸钯(II)(14μmol)和67mg磷酸三钾(316μmol)在5mL DMF中的悬浮液加入26.5mg二甲基氧化膦(316μmol，CAS 7211-39-4)，并将混合物在130℃下搅拌6h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到95mg的标题化合物(95％纯度，60％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.93-8.03(m,1H),7.78-7.88(m,1H),7.61-7.73(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.05-7.16(m,2H),6.89-6.99(m,1H),4.79-4.92(m,1H),3.71-3.85(m,2H),3.52-3.67(m,5H),2.15-2.26(m,2H),1.88-1.99(m,2H),1.74(d,6H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝520.5[M+H]+
实施例79
7-(二甲基磷酰基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002251
向140mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(268μmol，实施例58)、9.3mg(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯膦)(16μmol)、3mg二乙酸钯(II)(13μmol)和63mg磷酸三钾(295μmol)在6mL DMF中的悬浮液加入24.7mg二甲基氧化膦(295μmol，CAS 7211-39-4)，并将混合物在130℃下搅拌6h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-5％)纯化。将不纯的产物在乙酸乙酯中搅拌过夜。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集并干燥。得到49mg的标题化合物(95％纯度，33％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.95-8.06(m,1H),7.76-7.86(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.25-7.39(m,2H),7.11-7.19(m,2H),4.72-4.86(m,1H),3.73-3.84(m,2H),3.52-3.69(m,5H),2.15-2.26(m,2H),1.87-2.03(m,2H),1.74(d,6H).LC-MS(方法2):Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝520.3[M+H]+
实施例80
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002261
将90mg 7-溴-4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(190μmol，实施例60)、23mg 1-甲基哌嗪(228μmol，CAS109-01-3)、15mg氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(19.0μmol)和124mg碳酸铯(381μmol)在1,4-二噁烷中的悬浮液在110℃下搅拌4h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。不纯的产物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-1％)以得到5mg的标题化合物(95％纯度，5％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.58-7.68(m,1H),7.27-7.38(m,1H),7.12-7.19(m,1H),6.94-7.05(m,3H),6.62-6.74(m,1H),4.72-4.87(m,1H),3.62-3.79(m,2H),3.46-3.57(m,5H),3.41-3.46(m,4H),2.42-2.46(m,4H),2.21-2.25(m,3H),2.10-2.20(m,2H),1.78-1.94(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.33min；MS(ESIpos):m/z＝492.4[M+H]+
实施例81
7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002271
将100mg 7-羟基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(218μmol，实施例62)、200μL 1-溴-2-甲氧基乙烷(2.2mmol，CAS 6482-24-2)和60mg碳酸钾(435μmol)在5.0mL乙腈中的混合物回流2h。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用水和盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到75mg的标题化合物(98％纯度，65％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.74-7.81(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.10-7.19(m,2H),6.91-7.03(m,2H),4.69-4.87(m,1H),4.29(dd,2H),3.65-3.82(m,4H),3.49-3.57(m,5H),3.32(s,3H),2.11-2.26(m,2H),1.83-1.96(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝518.5[M+H]+
实施例82
1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002281
将194mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(371μmol，实施例58)、63mg吡咯烷-2-酮(743μmol，CAS 616-45-5)、160μLN,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.5mmol)、14mg碘化亚铜(I)(74μmol)和113mg碳酸钾(817μmol)在6.3mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度0-5％)。将不纯的产物在乙醇中搅拌，通过过滤收集沉淀物，并在真空中干燥。得到156mg的标题化合物(76％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.76-7.90(m,2H),7.63-7.72(m,1H),7.25-7.38(m,2H),7.10-7.20(m,2H),4.68-4.89(m,1H),3.88-4.06(m,2H),3.68-3.82(m,2H),3.46-3.65(m,5H),2.55-2.63(m,2H),2.15-2.28(m,2H),2.06-2.15(m,2H),1.85-2.00(m,2H).
LC-MS(方法4):Rt＝1.31min；MS(ESIpos):m/z＝527[M+H]+
实施例83
1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002291
将219mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈(482μmol，实施例55)、82mg吡咯烷-2-酮(964μmol，CAS 616-45-5)、210μL N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.9mmol)、18mg碘化亚铜(I)(96μmol)和147mg碳酸钾(1.1mmol)在8.2mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度0-5％)。将不纯的产物在乙醇中搅拌，通过过滤收集沉淀物并在真空中干燥。得到180mg的标题化合物(77％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.75-7.84(m,2H),7.61-7.72(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7.22-7.31(m,1H),3.89-4.03(m,2H),3.70-3.82(m,2H),3.60-3.70(m,1H),3.42-3.58(m,5H),2.55-2.64(m,2H),2.03-2.17(m,4H),1.73-1.87(m,2H).
LC-MS(方法4):Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝459[M+H]+
实施例84
4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002301
将75mg 7-溴-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(164μmol，实施例56)、28mg吡咯烷-2-酮(329μmol，CAS616-45-5)、71μL N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(660μmol)、6.3mg碘化亚铜(I)(33μmol)和50mg碳酸钾(362μmol)在2.8mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度0-5％)。将不纯的产物在乙醇中搅拌，通过过滤收集沉淀物，并在真空中干燥。得到63mg的标题化合物(79％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.78-7.94(m,2H),7.62-7.74(m,1H),7.01-7.24(m,4H),4.64-4.75(m,1H),3.97(t,2H),3.69-3.82(m,2H),3.48-3.63(m,5H),2.58-2.62(m,2H),2.05-2.23(m,4H),1.82-1.99(m,2H).
LC-MS(方法4):Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝461[M+H]+
实施例85
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002311
将154mg 7-溴-4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(164μmol，实施例57)、55mg吡咯烷-2-酮(651μmol，CAS616-45-5)、140μL N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.3mmol)、12mg碘化亚铜(I)(65μmol)和99mg碳酸钾(717μmol)在5.6mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度0-5％)。将不纯的产物在乙醇中搅拌，通过过滤收集沉淀物并在真空中干燥。得到125mg的标题化合物(76％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.77-7.88(m,2H),7.63-7.70(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.02-7.14(m,2H),4.69-4.86(m,1H),3.91-4.01(m,2H),3.69-3.80(m,2H),3.47-3.62(m,5H),2.55-2.63(m,2H),2.04-2.26(m,4H),1.83-1.97(m,2H).
LC-MS(方法4):Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝477[M+H]+
实施例86
1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002321
将155mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(306μmol，实施例59)、52mg吡咯烷-2-酮(612μmol，CAS 616-45-5)、130μL N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.2mmol)、12mg碘化亚铜(I)(61.2μmol)和93mg碳酸钾(673μmol)在5.2mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度0-5％)。将不纯的产物在乙醇中搅拌，通过过滤收集沉淀物，并在真空中干燥。得到105mg的标题化合物(64％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.75-7.89(m,2H),7.63-7.73(m,3H),7.20-7.31(m,2H),4.81-4.99(m,1H),3.91-4.03(m,2H),3.69-3.83(m,2H),3.47-3.63(m,5H),2.55-2.63(m,2H),2.19-2.28(m,2H),2.05-2.16(m,2H),1.88-2.00(m,2H).
LC-MS(方法4):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝511[M+H]+
实施例87
7-环丙基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002331
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(59μmol，实施例59)和5.2mg二-μ-碘二(三叔丁基膦基)二钯(I)(5.9μmol，CAS166445-62-1)密封在容器中并用氩气吹扫。加入1.0mL甲苯，并将混合物在室温下搅拌。滴加360μL溴代(环丙基)锌(0.50M,210μmol，CAS 126403-68-7)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(仪器：Waters Autopurificationsystem；柱:YMC Triart C18 5μ150x50mm；洗脱液A:水(0.1体积％甲酸99％),洗脱液B:乙腈；梯度:0.00–0.50min.60％B,(50->100mL/min),0.51–13.0min.60-84％B(100mL/min),DAD scan:210-400nm)纯化以得到3.0mg的标题化合物(98％纯度，11％产率)。1H NMR(乙腈-d3)δ:7.71-7.79(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.09-7.19(m,3H),6.90-6.99(m,1H),4.80(tt,1H),3.72-3.88(m,2H),3.52-3.64(m,5H),2.25(ddt,2H),2.05-2.10(m,1H),1.97-2.04(m,2H),1.08-1.15(m,2H),0.83-0.89(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝468[M+H]+
实施例88
1,7-二甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002341
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈(68μmol，实施例54)、21mg甲基硼酸(342μmol，CAS 13061-96-6)、28mg碳酸钾(205μmol)和5.6mg[1,1’-双(联苯膦)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(6.84μmol，CAS 95464-05-4)密封在容器中并用氩气脱气。加入600μL 1,4-二噁烷和300μL水(都用氩气脱气)，并将混合物在130℃下搅拌1h。将混合物通过耐水过滤器过滤。将滤液用二氯甲烷洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C185μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到16.5mg的标题化合物(100％纯度，65％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.61(d,1H),7.09-7.19(m,3H),6.92-7.01(m,1H),6.76-6.88(m,3H),4.44-4.60(m,1H),3.59-3.70(m,2H),3.33-3.47(m,5H),2.32(s,3H),2.01-2.12(m,2H),1.79-1.85(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝374.3[M+H]+
实施例89
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002342
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈(68μmol，实施例54)、5.9mg(2’-氨基[联苯]-2-基)(甲磺酸-κO)钯-二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基[联苯]-2-基)膦(1:1)(6.84μmol，CAS 1536473-72-9)、31mg碳酸钾(96μmol)和3.3mg二叔丁基[3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(6.8μmol，CAS1160861-53-9)密封在容器中并用氩气脱气。加入1.0mL甲苯和28μL甲醇，并将混合物搅拌在60℃下搅拌过夜，并将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到19.2mg的标题化合物(100％纯度，72％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.49-7.60(m,1H),6.99-7.12(m,2H),6.56-6.82(m,5H),4.43(tt,1H),3.67(s,3H),3.44-3.59(m,2H),3.24-3.36(m,5H),1.91-2.00(m,2H),1.69-1.75(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.31min；MS(ESIpos):m/z＝390.3[M+H]+
实施例90
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002351
将30mg 7-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈(66μmol，实施例55)、5.6mg(2’-氨基[联苯]-2-基)(甲磺酸-κO)钯-二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基[联苯]-2-基)膦(1:1)(6.6μmol，CAS1536473-72-9)、30mg碳酸钾(92μmol)和3.3mg二叔丁基[3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦(6.6μmol，CAS 1160861-53-9)密封在容器中并用氩气脱气。加入1.0mL甲苯和27μL甲醇，并将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到8.3mg的标题化合物(98％纯度，30％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.72-7.79(m,1H),7.41-7.53(m,2H),7.24-7.39(m,3H),6.81-6.90(m,2H),3.92(s,3H),3.71-3.80(m,2H),3.57(s,3H),3.41-3.55(m,3H),2.09-2.14(m,2H),1.78-1.89(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.36min；MS(ESIpos):m/z＝406.3[M+H]+
实施例91
4-(4-苄基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002361
向100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(412μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)和79mg4-苄基哌啶(453μmol，CAS 31252-42-3)在2.5mL DMSO中的溶液加入92μL三乙基胺(660μmol)，并将混合物在90℃下搅拌2h，并在室温下搅拌过夜。将反应过滤，并通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到58mg的标题化合物(95％纯度，37％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.78-7.86(m,1H),7.66-7.77(m,1H),7.52-7.59(m,1H),7.15-7.39(m,6H),3.73(br d,2H),3.56(s,3H),3.32-3.33(m,2H),2.60-2.65(m,2H),1.80-2.01(m,1H),1.67-1.79(m,2H),1.44-1.56(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.36min；MS(ESIpos):m/z＝358.7[M+H]+
实施例92
4-{4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002371
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、106mg4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶(549μmol，CAS 92822-02-1)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到155mg的标题化合物(95％产率。86％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.67-7.86(m,2H),7.51-7.62(m,1H),7.23-7.38(m,3H),7.06-7.19(m,2H),3.67-3.79(m,2H),3.55(s,3H),3.29(br s,2H),2.62(d,2H),1.78-1.94(m,1H),1.73(br d,2H),1.41-1.57(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝376[M+H]+
实施例93
4-{4-[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002381
将100mg[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]乙酸(307μmol，中间体42)、33μL 2-氨基苯硫酚(310μmol，CAS 137-07-5)、220μL T3P(50％纯度在乙酸乙酯中，370μmol)和110μL N,N-二异丙基乙胺(0.61mmol)在1.0mL N,N二甲基乙酰胺中的溶液在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:Chromatorex 125x30mm,10μm流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到52.6mg的标题化合物(95％纯度，39％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.04-8.13(m,1H),7.92-8.00(m,1H),7.80-7.88(m,1H),7.67-7.78(m,1H),7.45-7.60(m,2H),7.38-7.45(m,1H),7.29-7.38(m,1H),3.70-3.86(m,2H),3.58(s,3H),3.37-3.46(m,2H),3.13-3.27(m,2H),2.14-2.29(m,1H),1.91(br d,2H),1.54-1.70(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝416[M+H]+
实施例94
4-{4-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002382
将36mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(162μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、100mg4-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶(487μmol，CAS 37581-33-2)和23μL三乙基胺(160μmol)在1mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌6h。将混合物冷却至室温，加入二异丙醚并超声处理5min。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集并干燥。得到85mg的标题化合物(95％纯度，128％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.77-7.88(m,1H),7.67-7.76(m,1H),7.51-7.61(m,1H),7.27-7.40(m,1H),7.14-7.26(m,2H),6.95-7.05(m,1H),6.84-6.92(m,1H),3.80(s,3H),3.67-3.76(m,2H),3.56(s,3H),2.57-2.65(m,2H),1.81-1.97(m,1H),1.66-1.77(m,2H),1.42-1.57(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝388.7[M+H]+
实施例95
4-{4-[(4-氰基苯基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002391
将100mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(457μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、135mg4-[(哌啶-4-基)甲基]苯甲腈盐酸盐(1:1)(549μmol，CAS 333987-04-5)和0.24mL N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol)在2.0mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集、用乙醇洗涤。干燥所得固体。不纯的产物通过制备TLC(二氯甲烷/乙醇；95:5)纯化以得到117mg的标题化合物(64％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.69-7.90(m,4H),7.53-7.61(m,1H),7.41-7.52(m,2H),7.26-7.38(m,1H),3.67-3.84(m,2H),3.56(s,3H),3.29(br s,2H),2.69-2.81(m,2H),1.85-2.05(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.43-1.61(m,2H).LC-MS(方法1):Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝383[M+H]+
实施例96
1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002401
将50mg 1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(90μmol，实施例82)、5.1mg二乙酸钯(II)(23μmol)和53mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(0.9mmol，CAS 107-29-9)在5mL乙醇中的混合物在80℃下搅拌4h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到34mg的标题化合物(95％纯度，66％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80-7.94(m,2H),7.57-7.75(m,2H),7.40-7.49(m,1H),7.24-7.33(m,2H),7.05-7.15(m,2H),4.54-4.72(m,1H),3.89-4.04(m,2H),3.56(s,3H),3.34-3.41(m,2H),3.09-3.20(m,2H),2.53-2.61(m,2H),2.05-2.19(m,4H),1.78-1.92(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝545.5[M+H]+
表4：化合物合成步骤类似于实施例96
Figure BDA0003759639340002411
Figure BDA0003759639340002421
实施例100
(rac)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002422
将183mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(796μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、300mg(rac)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷(1.04mmol，中间体45)和0.22mL三乙胺(1.6mmol)在8mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌7h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化。得到192mg的标题化合物(95％纯度，50％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.98-8.02(m,1H),7.69-7.78(m,1H),7.55-7.60(m,1H),7.24-7.39(m,3H),7.05-7.12(m,2H),4.74-4.84(m,1H),3.64-3.84(m,4H),3.57(s,3H),2.13-2.28(m,2H),1.78-2.08(m,4H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.41min；MS(ESIpos):m/z＝458.5[M+H]+
标题化合物(192mg)通过制备手性HPLC分离为对映异构体，得到对映异构体1(50mg，参见实施例102)和对映异构体2(55mg，参见实施例101)。
制备手性HPLC方法:
仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario4000；柱:Chiralpak IG 5μ250x30mm；洗脱液A：甲醇；等度洗脱100％A；流速50.0mL/min；UV254nm
分析手性HPLC方法:
仪器：Agilent HPLC 1260；柱:Chiralpak IG 3μ100x4,6mm；洗脱液A：甲醇；等度洗脱100％A；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm
实施例101
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈，对映异构体1
Figure BDA0003759639340002431
制备外消旋标题化合物参见实施例100。通过制备手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例100)以得到55mg的标题化合物(99％纯度，15％产率)。
分析手性HPLC(方法参见实施例100):Rt＝3.41min.
旋光度:[α]D＝+14.5°(c＝10mg/mL,甲醇)
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.96-8.04(m,1H),7.68-7.77(m,1H),7.55-7.62(m,1H),7.24-7.40(m,3H),7.04-7.12(m,2H),4.75-4.84(m,1H),3.63-3.88(m,4H),3.57(s,3H),1.78-2.28(m,6H).
实施例102
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈，对映异构体2
Figure BDA0003759639340002441
制备外消旋标题化合物参见实施例100。通过制备手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例100)以得到50mg的标题化合物(99％纯度，14％产率)。
分析手性HPLC(方法参见实施例100):Rt＝2.85min.
旋光度:[α]D＝-14.7°(c＝10mg/mL,甲醇)
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.96-8.04(m,1H),7.68-7.81(m,1H),7.52-7.66(m,1H),7.25-7.43(m,3H),7.04-7.15(m,2H),4.74-4.86(m,1H),3.63-3.90(m,4H),3.58(s,3H),1.78-2.28(m,6H).
实施例103
(rac)-4-[4-(4-溴苯氧基)氮杂环庚烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002451
将212mg 4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(796μmol，CAS150617-68-8，合成记载于WO 2012009649，实施例1-化合物III)、486mg(rac)-4-(4-溴苯氧基)氮杂环庚烷(1.26mmol，中间体47)和0.27mL三乙胺(1.9mmol)在6.3mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌4h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化。粗产物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C185μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到75mg的标题化合物(95％纯度，16％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92-8.07(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.54-7.64(m,1H),7.41-7.50(m,2H),7.30-7.38(m,1H),6.89-7.05(m,2H),4.72-4.82(m,1H),3.61-3.87(m,4H),3.57(s,3H),1.74-2.27(m,6H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.42min；MS(ESIpos):m/z＝453.5[M+H]+
实施例104
(rac)-4-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002461
将65mg(rac)-4-[4-(4-溴苯氧基)氮杂环庚烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(137μmol，实施例103)、9.4mg氮杂环丁烷(164μmol，CAS 503-29-7)、89mg碳酸铯(273μmol)和21.4mg氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(27.4μmol，CAS 1310584-14-5)在400μL 1,4-二噁烷中的混合物在110℃下搅拌16h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到10mg的标题化合物(95％纯度，16％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.97-8.04(m,1H),7.69-7.78(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.30-7.39(m,1H),6.81-6.88(m,2H),6.30-6.42(m,2H),4.47-4.62(m,1H),3.78-3.88(m,1H),3.61-3.78(m,7H),3.55-3.60(m,3H),2.21-2.29(m,2H),1.76-2.19(m,6H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.33min；MS(ESIpos):m/z＝229.6[M+H]+
实施例105
(rac)-1-甲基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002471
将180mg(rac)-4-[4-(4-溴苯氧基)氮杂环庚烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(387μmol，实施例103)、60mg(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(454μmol，CAS847818-55-7)、185mg碳酸铯(567μmol)、30mg氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(38μmol，CAS 1310584-14-5)和22mg钯-三苯基膦(1:4)(19μmol，CAS 14221-01-3)在3mL 1,4-二噁烷中的混合物在110℃下搅拌3h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到42mg的标题化合物(95％纯度，23％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.95-8.06(m,2H),7.70-7.77(m,2H),7.52-7.59(m,1H),7.44-7.51(m,2H),7.30-7.38(m,1H),6.94-7.03(m,2H),4.71-4.82(m,1H),3.79-3.91(m,4H),3.63-3.76(m,3H),3.58(s,3H),2.11-2.27(m,2H),1.92-2.08(m,3H),1.77-1.90(m,1H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝454.6[M+H]+
实施例106
4-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002481
在0℃下，向100mg 4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(353μmol，中间体1)和46μL(溴代甲基)苯(390μmol，CAS 100-39-0)在2mL DMF中的溶液加入28mg氢化钠(60％在矿物油中，706μmol)，并将该反应在室温下搅拌2h。在此之后，加入水，并将混合物搅拌一段时间。残余物通过过滤收集并用水洗涤。所得固体在60℃下在减压下干燥，以得到106mg的标题化合物(77％产率，96％纯度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.75-1.88(m,2H),2.12(ddd,2H),3.40-3.49(m,2H),3.56(s,3H),3.68-3.81(m,3H),4.59(s,2H),7.24-7.42(m,6H),7.56(d,1H),7.73(ddd,1H),7.85(dd,1H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝374.2[M+H]+
实施例107
1-甲基-4-{4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002482
在0℃下，向100mg 4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(353μmol，中间体1)和62μL 1-(溴代甲基)-4-甲苯(460μmol，CAS104-81-4)在2mL DMF中的溶液加入28mg氢化钠(60％在矿物油中，706μmol)，并将该反应在室温下搅拌2h。在此之后，加入水，并将混合物搅拌一段时间。残余物通过过滤收集并用水洗涤，所得固体在60℃下在减压下干燥，以得到114mg的标题化合物(82％产率，98％纯度)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.72-1.91(m,2H),2.10(ddd,2H),2.30(s,3H),3.43(ddd,2H),3.56(s,3H),3.72(br dd,3H),4.54(s,2H),7.17(d,2H),7.23-7.29(m,2H),7.30-7.39(m,1H),7.55(d,1H),7.69-7.76(m,1H),7.84(dd,1H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝388.2[M+H]+
实施例108
1-甲基-4-{4-[(3-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002491
在0℃下，向100mg 4-(4-羟基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(353μmol，中间体1)和52μL 1-(溴代甲基)-3-甲苯(390μmol，CAS620-13-3)在2mL DMF中的溶液加入28mg氢化钠(60％在矿物油中，706μmol)，并将该反应在室温下搅拌2h。在此之后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层过滤，并在减压下浓缩。得到123mg的标题化合物(86％产率，96％纯度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.73-1.89(m,2H),2.11(ddd,2H),2.28-2.35(m,3H),3.44(ddd,2H),3.56(s,3H),3.67-3.80(m,3H),4.55(s,2H),7.10(d,1H),7.14-7.21(m,2H),7.22-7.29(m,1H),7.33(ddd,1H),7.56(dd,1H),7.73(ddd,1H),7.85(dd,1H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝388.2[M+H]+
表5：化合物合成步骤类似于实施例108
Figure BDA0003759639340002501
Figure BDA0003759639340002511
Figure BDA0003759639340002521
Figure BDA0003759639340002531
实施例116
4-{4-[(4-氯苯氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002532
向100mg 4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(336μmol，中间体50)、82mg 4-氯苯酚(639μmol，CAS 106-48-9)和176mg三苯基膦(673μmol)在3.8mL THF中的悬浮液加入130μL偶氮二甲酸二异丙酯(670μmol)。将反应在室温下搅拌24h。该混合物在减压下浓缩。将残余物在DMSO中搅拌，沉淀物通过过滤收集并在真空中干燥。得到63mg的标题化合物(44％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.78-7.90(m,1H),7.66-7.77(m,1H),7.51-7.61(m,1H),7.30-7.38(m,3H),6.94-7.07(m,2H),3.92-3.98(m,2H),3.76-3.86(m,2H),3.58(s,3H),3.39-3.48(m,2H),2.05-2.22(m,1H),1.90-2.00(m,2H),1.54-1.69(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝408[M+H]+
表6：制备实施例
Figure BDA0003759639340002541
Figure BDA0003759639340002551
Figure BDA0003759639340002561
实施例121
4-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002562
将70mg 4-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(189μmol，实施例106)、11mg二乙酸钯(II)(47μmol)和56mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(943μmol，CAS107-29-9)在2mL乙醇中的溶液在80℃下搅拌3h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。将合并的有机层过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到33.5mg的标题化合物(100％纯度，45％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.89(dd,1H),7.58-7.68(m,2H),7.51(dd,1H),7.44(d,1H),7.36(d,4H),7.26-7.33(m,2H),4.57(s,2H),3.57(s,4H),3.26-3.40(m,2H),3.03(ddd,2H),1.98-2.11(m,2H),1.65-1.80(m,2H).
LC-MS(方法3):Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝392[M+H]+
实施例122
1-甲基-4-{4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002571
将78mg 1-甲基-4-{4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(201μmol，实施例107)、11mg二乙酸钯(II)(50μmol)和59mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(1.0mmol，CAS 107-29-9)在2mL乙醇中的溶液在80℃下搅拌17h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(3×)。将合并的有机层过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化以得到10.5mg的标题化合物(100％纯度，13％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.88(dd,1H),7.58-7.67(m,2H),7.51(d,1H),7.44(br d,1H),7.27-7.34(m,1H),7.22-7.27(m,2H),7.12-7.19(m,2H),4.51(s,2H),3.53-3.59(m,4H),3.30-3.41(m,2H),2.97-3.07(m,2H),2.30(s,3H),1.97-2.07(m,2H),1.65-1.78(m,2H).LC-MS(方法3):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝406[M+H]+
表7:类似于实施例122
Figure BDA0003759639340002581
Figure BDA0003759639340002591
Figure BDA0003759639340002601
Figure BDA0003759639340002611
实施例129
8-氟-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002612
将100mg 4-氯-8-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(423μmol，中间体53)、144mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(549μmol，CAS 287952-67-4)和0.12mL三乙胺(850μmol)在2.8mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌3h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)。得到71mg的标题化合物(95％纯度，35％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.66-7.77(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.25-7.41(m,3H),7.08-7.19(m,2H),4.73-4.84(m,1H),3.66-3.80(m,5H),3.49-3.60(m,2H),2.13-2.28(m,2H),1.81-1.99(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.44min；MS(ESIpos):m/z＝462.3[M+H]+
实施例130
8-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002621
将1.3g 8-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(4.37mmol，中间体56)、1.37g 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(5.24mmol，CAS 287952-67-4)和2.3mL N,N-二异丙基乙胺(340mmol)在26mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到2.17g的标题化合物(90％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.94-8.07(m,1H),7.81-7.90(m,1H),7.20-7.34(m,3H),7.09-7.19(m,2H),4.71-4.87(m,1H),3.64-3.82(m,5H),3.49-3.62(m,2H),2.14-2.26(m,2H),1.84-1.99(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.47min；MS(ESIpos):m/z＝524[M+H]+
实施例131
8-氯-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002622
将120mg 4,8-二氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(446μmol，中间体59)、144mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(535μmol，CAS 287952-67-4)和230μL N,N-二异丙基乙胺(1.3mmol)在3mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用水、乙醇和己烷洗涤。干燥所得固体以得到212mg的标题化合物(99％产率，99％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82(ddd,2H),7.28-7.35(m,3H),7.12-7.17(m,2H),4.74-4.82(m,1H),3.72-3.80(m,2H),3.70(s,3H),3.55(ddd,2H),2.20(ddd,2H),1.86-1.97(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.49min；MS(ESIpos):m/z＝478.4[M+H]+
实施例132
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3,8-二腈
Figure BDA0003759639340002631
向120mg 8-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(230μmol，实施例130)的2.6mL DMF溶液加入103mg氰化铜(I)(1.15mmol，CAS 544-92-3)，并将混合物在微波炉中在150℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，加入745mg六水合三氯化铁的720μL水溶液和120μL盐酸(浓缩的)，并将混合物在70℃下搅拌15min。冷却至室温后，加入水，通过过滤收集沉淀物，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到91mg的标题化合物(80％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.09-8.32(m,2H),7.40-7.48(m,1H),7.24-7.38(m,2H),7.08-7.21(m,2H),4.66-4.90(m,1H),3.89(s,3H),3.68-3.80(m,2H),3.45-3.62(m,2H),2.12-2.26(m,2H),1.84-2.01(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝469[M+H]+
实施例133
1-甲基-2-氧代-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002641
将100mg 8-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(191μmol，实施例130)、32.6mg吡咯烷-2-酮(383μmol，CAS 616-45-5)、82μLN,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(770μmol)、7.3mg碘化亚铜(I)(38μmol)和58mg碳酸钾(421μmol)在3.3mL甲苯中的悬浮液在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-100％,二氯甲烷/乙醇梯度0-10％)。将不纯的产物在乙醇中搅拌，通过过滤收集沉淀物，并在真空中干燥。得到30mg的标题化合物(28％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.78-7.89(m,1H),7.63-7.71(m,1H),7.24-7.41(m,3H),7.10-7.19(m,2H),4.71-4.91(m,1H),3.84-3.93(m,1H),3.68-3.82(m,3H),3.48-3.63(m,2H),3.35(s,3H),2.43-2.47(m,2H),2.12-2.28(m,4H),1.85-2.00(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.30min；MS(ESIpos):m/z＝528[M+H]+
实施例134
8-{[二甲基(氧代)-λ6-硫代]氨基}-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002651
向100mg 8-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(191μmol，实施例130)的2.0mL 1,4-二噁烷溶液中加入21.4mg亚磺酰亚胺二甲基(230μmol，CAS 1520-31-6)、12mg三(二亚苄基丙酮)二钯(13μmol，CAS 51364-51-3)、11mg联苯-2-基(二-叔丁基)膦(38μmol，CAS 224311-51-7)和26mg 2-甲基丙烷-2-醇钠(268μmol)。将反应在微波炉中在80℃下搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。向残余物中加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤(使用耐水过滤器)，并在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化以得到21mg的标题化合物(95％纯度，19％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.25-7.48(m,4H),7.06-7.21(m,3H),4.69-4.84(m,1H),3.68-3.81(m,5H),3.43-3.62(m,2H),3.23(s,6H),2.14-2.24(m,2H),1.84-1.95(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.33min；MS(ESIpos):m/z＝535[M+H]+
实施例135
8-(二甲基磷酰基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002661
向100mg 8-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(191μmol，实施例130)、6.7mg(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯膦)(11.5μmol)、2.2mg二乙酸钯(II)(9.6μmol)和45mg磷酸三钾(211μmol)在1.6mL脱气DMF中的混合物中加入18mg二甲基氧化膦(211μmol，CAS 7211-39-4)，并将该反应在微波炉中在130℃下搅拌40min。将混合物过滤，并将残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm100x30mm,流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化以得到20mg的标题化合物(95％纯度，19％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.02-8.14(m,1H),7.94-8.02(m,1H),7.22-7.39(m,3H),7.08-7.18(m,2H),4.75-4.85(m,1H),3.70-3.82(m,5H),3.49-3.62(m,2H),2.14-2.27(m,2H),1.87-1.99(m,2H),1.81(d,6H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝520[M+H]+
实施例136
8-(甲磺酰基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002671
将940mg 8-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(1.71mmol，实施例130)在8mL DMSO中的溶液用氩气脱气。向混合物中加入828mg甲烷亚磺酸钠(7.68mmol，CAS20277-69-4)、252μL(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(2.1mmol，CAS 1121-22-8)和258mg三氟甲烷磺酸亚铜(I)-苯(2:2:1)(513μmol)。将反应在110℃下搅拌73h。将混合物过滤，并将残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C185μ100x30mm；流动相:水(0.2体积％氨水32％)/乙腈45-85％)纯化以得到100mg的标题化合物(98％纯度，11％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.35-8.46(m,1H),8.04-8.16(m,1H),7.37-7.47(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.11-7.20(m,2H),4.74(s,1H),3.69-3.82(m,2H),3.51-3.65(m,8H),2.16-2.27(m,2H),1.86-2.02(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝522.5[M+H]+
实施例137
6-溴-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002672
将300mg 6-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(1.01mmol，中间体62)、236mg 4-(4-氟苯氧基)哌啶(1.21mmol，CAS 3202-34-4)和530μL N,N-二异丙基乙胺(3.0mmol)在10mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。所得固体在真空中在100℃下干燥，以得到310mg的标题化合物(64％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-7.95(m,2H),7.50-7.59(m,1H),6.98-7.19(m,4H),4.60-4.79(m,1H),3.69-3.82(m,2H),3.47-3.61(m,5H),2.11-2.24(m,2H),1.79-1.94(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.41min；MS(ESIpos):m/z＝458[M+H]+
实施例138
6-溴-4-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002681
将359mg 6-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(1.21mmol，中间体62)、250mg 4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶(1.21mmol，CAS 162402-37-1)和340μL N,N-二异丙基乙胺(2.4mmol)在8mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌3h。在此之后，加入乙酸乙酯，并将该反应回流15min。将混合物在室温下搅拌48h。加入水，并过滤收集残留物。不纯的产物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到220mg的标题化合物(38％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.95(m,2H),7.49-7.58(m,1H),7.15-7.24(m,1H),6.58-6.65(m,2H),6.48-6.55(m,1H),4.69-4.82(m,1H),3.68-3.83(m,5H),3.51-3.62(m,5H),2.20(ddd,2H),1.82-1.97(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝469.3[M+H]+
实施例139
6-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002691
将260mg 6-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(874μmol，中间体62)、274mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(1.05mmol，CAS287952-67-4)和460μL N,N-二异丙基乙胺(2.6mmol)在10mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到320mg的标题化合物(67％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.96(m,2H),7.51-7.60(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.10-7.20(m,2H),4.74-4.87(m,1H),3.70-3.84(m,2H),3.50-3.65(m,5H),2.21(ddd,2H),1.82-1.98(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.53min；MS(ESIpos):m/z＝524[M+H]+
实施例140
6-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002701
将300mg 6-溴-4-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(1.01mmol，中间体62)、278mg 4-(苯硫基)哌啶盐酸盐(1.21mmol，CAS 101798-66-7)和530μL N,N-二异丙基乙胺(3.0mmol)在10mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用乙醇洗涤。干燥所得固体以得到330mg的标题化合物(68％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.82-7.92(m,2H),7.44-7.60(m,3H),7.33-7.41(m,2H),7.24-7.32(m,1H),3.60-3.83(m,3H),3.45-3.59(m,5H),2.04-2.22(m,2H),1.65-1.82(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.47min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+
实施例141
4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002702
将142mg 6-溴-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(311μmol，实施例137)、177mg 2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.24mmol，CAS94242-85-0)、1.1mL磷酸三钾(0.50M，560μmol)和73.4mg氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(93μmol，CAS 1310584-14-5)在4.9mL THF中的悬浮液在70℃下搅拌过夜。加入水，并将该反应用二氯甲烷萃取(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-100％)。将不纯的产物在DMSO中搅拌一段时间。沉淀物通过过滤收集并在真空中干燥。得到32mg的标题化合物(22％产率，85％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.61-7.66(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.44-7.51(m,1H),6.99-7.22(m,4H),4.61-4.79(m,1H),3.71-3.80(m,2H),3.50-3.62(m,5H),2.37-2.43(m,3H),2.11-2.28(m,2H),1.83-1.98(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.32min；MS(ESIpos):m/z＝392[M+H]+
实施例142
1,6-二甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002711
将138mg 6-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈(304μmol，实施例140)、173mg 2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.21mmol，CAS94242-85-0)、1.1mL磷酸三钾(0.50M，550μmol)和72mg氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(91μmol，CAS 1310584-14-5)在4.8mLTHF中的悬浮液在70℃下搅拌过夜。加入水，并将该反应用二氯甲烷萃取(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-100％)。不纯的产物通过RP-HPLC(柱：Chromatorex 125×30mm，10μm流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)。得到7mg的标题化合物(6％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.52-7.61(m,2H),7.43-7.51(m,3H),7.33-7.42(m,2H),7.22-7.32(m,1H),3.60-3.84(m,3H),3.41-3.57(m,5H),2.37-2.43(m,3H),2.06-2.21(m,2H),1.71-1.91(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.42min；MS(ESIpos):m/z＝390[M+H]+
实施例143
1,6-二甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002721
将142mg 6-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(272μmol，实施例139)、77mg 2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧硼戊环(544μmol，CAS 94242-85-0)、1mL磷酸三钾(0.50M，490μmol)和32mg氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(41μmol，CAS 1310584-14-5)在4.3mL THF中的悬浮液在70℃下搅拌过夜。加入水，并将该反应用二氯甲烷萃取(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯梯度0-90％)。将不纯的产物在DMSO中搅拌一段时间。沉淀物通过过滤收集，并在真空中干燥。得到20mg的标题化合物(15％产率，95％纯度)。滤液通过RP-HPLC(柱：Chromatorex 125x30mm，10μm流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化。得到34mg的标题化合物(26％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.62-7.66(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.09-7.19(m,2H),4.68-4.89(m,1H),3.69-3.88(m,2H),3.48-3.63(m,5H),2.39-2.44(m,3H),2.16-2.28(m,2H),1.84-2.01(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.48min；MS(ESIpos):m/z＝458[M+H]+
实施例144
1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3,6-二腈
Figure BDA0003759639340002731
向138mg 6-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈(304μmol，实施例140)的3.4mL DMF溶液加入136mg氰化铜(I)(1.52mmol，CAS 544-92-3)，并将混合物在150℃下在微波炉中搅拌12h。将混合物冷却至室温，加入985mg六水合三氯化铁的950μL水溶液和160μL浓盐酸，并将混合物在70℃下搅拌15min。冷却至室温后，加入水，通过过滤收集沉淀物，并用乙醇洗涤。所得固体通过RP-HPLC(柱:Chromatorex 125x30mm,10μm流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化。得到13mg的标题化合物(10％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.15-8.22(m,1H),8.06-8.13(m,1H),7.65-7.76(m,1H),7.43-7.50(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7.24-7.31(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.60-3.73(m,1H),3.48-3.59(m,5H),2.07-2.17(m,2H),1.76-1.91(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝401[M+H]+
实施例145
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3,6-二腈
Figure BDA0003759639340002741
向126mg 6-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈(241μmol，实施例139)的2.7mL DMF溶液加入108mg氰化铜(I)(1.21mmol，CAS 544-92-3)，并将混合物在微波炉中在150℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，加入782mg六水合三氯化铁的水溶液和130μL浓盐酸，并将混合物在70℃下搅拌15min。冷却至室温后，加入水，通过过滤收集沉淀物，并用乙醇洗涤。所得固体通过RP-HPLC(柱:Chromatorex 125x30mm,10μm流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化。得到6mg的标题化合物(5％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.19-8.30(m,1H),8.07-8.15(m,1H),7.67-7.78(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.13-7.19(m,2H),4.70-4.97(m,1H),3.74-3.87(m,2H),3.68(br d,5H),2.16-2.29(m,2H),1.87-2.03(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝469[M+H]+
实施例146
4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3,6-二腈
Figure BDA0003759639340002751
向115mg 6-溴-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(252μmol，实施例137)的2.9mL DMF溶液中加入113mg氰化铜(I)(1.26mmol，CAS 544-92-3)，并将混合物在微波炉中在150℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，加入817mg六水合三氯化铁的790μL水溶液和130μL浓盐酸，并将混合物在70℃下搅拌15min。冷却至室温后，加入水，通过过滤收集沉淀物，并用乙醇洗涤。所得固体通过RP-HPLC(柱:Chromatorex125x30mm,10μm流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化。得到16mg的标题化合物(15％产率，95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.20-8.28(m,1H),8.06-8.14(m,1H),7.67-7.75(m,1H),7.05-7.21(m,4H),4.63-4.80(m,1H),3.75-3.85(m,2H),3.66(s,5H),2.11-2.27(m,2H),1.83-2.09(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝403[M+H]+
实施例147
6-环丙基-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002752
将30mg 6-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈(66.0μmol，实施例140)和5.8mg二-μ-碘二(三叔丁基膦基)二钯(I)(6.6μmol，CAS 166445-62-1)密封在容器中并用氩气脱气。加入1.0mL甲苯，并将混合物在室温下搅拌。滴加400μL溴代(环丙基)锌(0.50M，200μmol，CAS 126403-68-7)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化以得到24.4mg的标题化合物(100％纯度，89％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.30-7.35(m,2H),7.27-7.30(m,1H),7.17-7.26(m,4H),7.09-7.15(m,1H),3.55-3.64(m,2H),3.38-3.41(m,3H),3.26-3.38(m,3H),1.98-2.05(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.62-1.73(m,2H),0.81-0.88(m,2H),0.48-0.54(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.47min；MS(ESIpos):m/z＝416.4[M+H]+
实施例148
6-环丙基-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002761
将30mg 6-溴-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(65.7μmol，实施例137)和5.7mg二-μ-碘二(三叔丁基膦基)二钯(I)(6.6μmol，CAS166445-62-1)密封在容器中并用氩气脱气。加入1.0mL甲苯，并将混合物在室温下搅拌。滴加390μL溴代(环丙基)锌(0.50M,200μmol，CAS 126403-68-7)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过硅胶柱过滤。将柱用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9:1)冲洗。将滤液在减压下浓缩。残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm100x30mm,流动相:乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度)纯化以得到13.1mg的标题化合物(99％纯度，47％产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.28-7.35(m,1H),7.10-7.26(m,2H),6.75-6.90(m,4H),4.36-4.48(m,1H),3.51-3.64(m,2H),3.28-3.40(m,5H),1.97-2.06(m,2H),1.74-1.84(m,3H),0.73-0.87(m,2H),0.44-0.53(m,2H).
LC-MS(方法1):Rt＝1.42min；MS(ESIpos):m/z＝418.4[M+H]+
实施例149
1,6-二甲基-4-[4-(3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002771
将150mg 4-氯-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(612μmol，合成记载于WO2004074218)、148mg 4-(3-甲基苯氧基)哌啶(735μmol，CAS63843-46-9)和0.17mL三乙胺(1.2mmol)在6.2mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌4h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到110mg的标题化合物(95％纯度，44％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.52-7.66(m,2H),7.42-7.49(m,1H),7.11-7.22(m,1H),6.79-6.90(m,2H),6.71-6.77(m,1H),4.67-4.81(m,1H),3.70-3.82(m,2H),3.50-3.64(m,5H),2.39-2.42(m,3H),2.27-2.30(m,3H),2.15-2.24(m,2H),1.86-1.96(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝388.5[M+H]+
实施例150
1,6-二甲基-4-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002781
将150mg 4-氯-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(612μmol，合成记载于WO2004074218)、148mg 4-(2-甲基苯氧基)哌啶(735μmol，CAS63843-42-5)和0.17mL三乙胺(1.2mmol)在6.2mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌4.5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到40mg的标题化合物(95％纯度，16％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.61-7.66(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.11-7.22(m,2H),7.04-7.09(m,1H),6.80-6.89(m,1H),4.69-4.86(m,1H),3.70-3.81(m,2H),3.48-3.61(m,5H),2.37-2.44(m,3H),2.14-2.26(m,5H),1.86-1.99(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝388.5[M+H]+
表8.合成类似于实施例150
Figure BDA0003759639340002791
Figure BDA0003759639340002801
Figure BDA0003759639340002811
实施例156
6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002821
将100mg 4-氯-6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(402μmol，中间体48)、126mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(483μmol，CAS287952-67-4)和0.11mL三乙胺(0.8mmol)在5.7mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌4.5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到35mg的标题化合物(95％纯度，17％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.48-7.56(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.12-7.19(m,2H),4.72-4.84(m,1H),3.87(s,3H),3.70-3.82(m,2H),3.50-3.62(m,5H),2.23(ddd,2H),1.83-2.01(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.41min；MS(ESIpos):m/z＝474.5[M+H]+
实施例157
6-氯-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002831
将90mg 4,6-二氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(356μmol，中间体70)、111mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(427μmol，CAS 287952-67-4)和0.1mL三乙胺(710μmol)在5mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌5h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，残余物通过RP-HPLC(柱:X-Bridge C18 5μm 100x30mm,流动相:乙腈/水(0.2体积％氨32％)-梯度)纯化。得到82mg的标题化合物(95％纯度，46％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.51-7.59(m,1H),7.26-7.37(m,3H),7.10-7.22(m,2H),4.73-4.90(m,1H),3.95(s,3H),3.82-3.92(m,2H),3.55-3.73(m,2H),2.17-2.30(m,2H),1.83-2.04(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.59min；MS(ESIpos):m/z＝478.5[M+H]+
实施例158
1,6-二甲基-4-[4-(3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002832
将71mg 1,6-二甲基-4-[4-(3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(174μmol，实施例149)、9.8mg二乙酸钯(II)(44μmol)和103mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(1.74mmol，CAS 107-29-9)在10mL乙醇中的混合物在80℃下搅拌4h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在蒸发之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到58mg的标题化合物(95％纯度，78％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.60-7.71(m,2H),7.39-7.51(m,3H),7.13-7.21(m,1H),6.71-6.88(m,3H),4.50-4.65(m,1H),3.58(s,3H),3.36(br d,2H),3.04-3.19(m,2H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.08-2.17(m,2H),1.78-1.93(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝406.6[M+H]+
实施例159
4-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003759639340002841
将71mg 4-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(167μmol，实施例152)、9.4mg二乙酸钯(II)(42μmol)和99mg N-[(1E)-亚乙基]羟胺(1.67mmol，CAS 107-29-9)在10mL乙醇中的混合物在80℃下搅拌4h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应(2×)。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在蒸发之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-3％)纯化以得到60mg的标题化合物(95％纯度，81％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.61-7.72(m,2H),7.38-7.49(m,3H),7.13-7.23(m,1H),6.46-6.64(m,3H),4.49-4.68(m,1H),3.73(s,3H),3.58(s,3H),3.34-3.41(m,2H),3.09-3.20(m,2H),2.41(s,3H),2.09-2.17(m,2H),1.79-1.92(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝422.6[M+H]+
表9.合成类似于实施例159
Figure BDA0003759639340002851
Figure BDA0003759639340002861
Figure BDA0003759639340002871
实施例166
6-氟-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002881
将120mg 4-氯-6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(507μmol，CAS749865-80-3，合成记载于WO 2004074218)、164mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(535μmol，CAS287952-67-4)和260μL N,N-二异丙基乙胺(1.3mmol)在3mL 2-丙醇中的悬浮液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水，并将反应搅拌一段时间。残余物通过过滤收集，并用水和乙醇洗涤。干燥所得固体以得到209mg的标题化合物(88％产率，98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.61-7.71(m,2H),7.57(dd,1H),7.31(d,2H),7.12-7.18(m,2H),4.77(tt,1H),3.71-3.80(m,2H),3.51-3.60(m,5H),2.21(ddd,2H),1.87-1.97(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝462.4[M+H]+
实施例167
6-羟基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002882
将100mg 4-氯-6-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(426μmol，中间体63)、111mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(426μmol，CAS287952-67-4)和0.12mL三乙胺(850μmol)在5mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌2h。在此之后，加入水和乙酸乙酯，并将反应搅拌一段时间。此步骤中沉淀的固体通过过滤收集，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-6％)纯化。得到45mg的标题化合物(95％纯度，22％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.85(br s,1H),7.40-7.50(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.10-7.26(m,4H),4.72-4.91(m,1H),3.65-3.79(m,2H),3.42-3.59(m,5H),2.14-2.29(m,2H),1.84-1.99(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝460.4[M+H]+
实施例168
8-溴-1,6-二甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002891
将300mg 8-溴-4-氯-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(963μmol，中间体66)、291mg 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(1.06mmol，CAS287952-67-4)和0.27mL三乙胺(1.9mmol)在13mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌3h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-2％)纯化。得到520mg的标题化合物(95％纯度，96％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81-7.95(m,1H),7.56-7.68(m,1H),7.24-7.36(m,2H),7.08-7.19(m,2H),4.69-4.83(m,1H),3.71-3.82(m,2H),3.68(s,3H),3.50-3.61(m,2H),2.38(s,3H),2.14-2.25(m,2H),1.83-2.02(m,2H).LC-MS(方法2):Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝538.4[M+H]+
实施例169
8-溴-4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈
Figure BDA0003759639340002901
将300mg 8-溴-4-氯-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈(963μmol，中间体66)、224mg 4-(3-氯苯氧基)哌啶(1.06mmol，CAS 97840-40-9)和0.27mL三乙胺(1.9mmol)在13mL 2-丙醇中的溶液在90℃下搅拌3h。在此之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应。有机相用水和盐水洗涤、并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过快速色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度0-2％)纯化。得到315mg的标题化合物(95％纯度，64％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.83-7.93(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.12-7.18(m,1H),6.97-7.07(m,2H),4.76-4.88(m,1H),3.71-3.80(m,2H),3.67(s,3H),3.52-3.61(m,2H),2.39(s,3H),2.15-2.24(m,2H),1.84-1.96(m,2H).
LC-MS(方法2):Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝488.5[M+H]+
实验部分–生物测定
人DGKα激酶活性抑制测定
使用如下段落中描述的人DGKα激酶活性测定来定量本发明化合物的人DGKα抑制活性。实质上，通过来自Promega公司的“ADP-GloTM激酶测定”试剂盒通过对作为酶反应的副产物产生的二磷酸腺苷(ADP)进行定量来测量酶活性。该检测系统的工作原理如下：在第一步中，激酶反应中未消耗的ATP使用腺苷酸环化酶(“ADP-Glo-reagent”)定量转化为cAMP，然后停止腺苷酸环化酶，在激酶反应过程中生成的ADP转化为ATP，随后在基于荧光素酶的反应中产生发光信号(“激酶检测试剂”)。
C-末端FLAG标记的重组全长人DGKα(在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达，如下所述使用抗Flag下拉和尺寸排阻色谱法纯化，DGKa_hu_1)用作酶。作为激酶的底物，使用在辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷胶束中重构的激酶1,2-二油酰-sn-甘油。为了制备胶束，使用氮气流将1体积的16.1mM 1,2-二油酰-sn-甘油(Avanti,目录号O8001-25G)在氯仿中的溶液缓慢蒸发。随后，加入22.55体积的510mM辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷(Sigma-Aldrich，目录号O8001-10G)在50mM MOPS缓冲液(pH 7.4)中的溶液，并在超声波浴中对混合物进行超声处理20秒。然后加入35体积的50mM MOPS缓冲液(pH 7.4)以产生0.28mM 1,2二油酰-sn-甘油和200mM辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷的溶液，将其等分，在液氮中快速冷冻，并储存在-20℃下直至使用。对于每个实验，将新鲜的等分试样快速解冻并用含有95.7μM三磷酸腺苷(Promega)的水性测定缓冲液(如下所述)稀释24倍，以得到1.67倍浓缩的底物溶液。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在二甲亚砜(DMSO，Sigma)中的溶液移液到白色1536孔或白色低容量384孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)。随后，将2μL人DGKα在水性测定缓冲液[50mM(3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS，pH 7.4，Sigma-Aldrich)、1mM二硫苏糖醇(DTT，Sigma-Aldrich)、100mM NaCl(Sigma-Aldrich)、10mM MgCl2(Sigma-Aldrich)、0.1％(w/v)牛丙种球蛋白(BGG,Sigma-Aldrich)、1μM CaCl2(Sigma-Aldrich)]中的溶液添加到孔中，并将混合物在22℃下孵育15min以使测试化合物与酶预结合。通过添加3μL底物溶液[上述制备方法；11.7μM 1,2-二油酰-sn-甘油(＝>在5μL测定体积中的最终浓度为7μM)、8.33mM辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷(＝>在5μL测定体积中的最终浓度为5mM)和91.67μM三磷酸腺苷(＝>在5μL测定体积中的最终浓度为55μM)在测定缓冲液中]，并将所得混合物在22℃下孵育20min的反应时间。根据酶批次的活性调节DGKα的浓度，并且选择适当的DGKα的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度约为0.1nM。加入2.5μL“ADP-Glo-reagent”(用水稀释1至1.5倍)终止反应，将所得混合物在22℃下孵育1小时以将激酶反应中未消耗的ATP完全转化为cAMP。随后加入2.5μL“激酶检测试剂”(比生产商推荐的浓度高1.2倍)，将所得混合物在22℃下孵育1小时，然后用合适的测量仪器(例如来自Perkin-Elmer的ViewluxTM)测量发光。发射光的量被用来衡量产生的ADP的量，从而作为DGKα的活性的量度。
将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μM至0.07nM范围内的11种不同浓度测试(20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.9nM、0.25nM和0.07nM，在对DMSO中的100倍浓缩溶液的水平进行测定之前，通过系列稀释单独制备稀释系列，精确浓度可根据使用的移液器而变化)，每个浓度一式两份，IC50值使用Genedata ScreenerTM软件计算。
表10：体外人DGKα激酶活性抑制测定中实施例的IC50值
Figure BDA0003759639340002921
Figure BDA0003759639340002931
Figure BDA0003759639340002941
Figure BDA0003759639340002951
Figure BDA0003759639340002961
Figure BDA0003759639340002971
Figure BDA0003759639340002981
Jurkat IL2报告细胞系中的反式激活测定
在购自Promega(Promega,#CS187001)的Jurkat细胞中进行反式激活测定，该细胞在IL2启动子的控制下用萤火虫荧光素酶报告基因构建体稳定转染。按照制造商的规定培养细胞。以大约1E+06个细胞/mL的培养密度收获大量细胞，悬浮在冷冻储存培养基(70％RPMI/20％FCS/10％DMSO)中，以-1°/min的受控速率冷冻在1.8mL冷冻小瓶中，其中细胞密度为1E+07至1E+08个细胞/小瓶，并在-150℃或更低储存直至进一步使用。将冷冻细胞解冻并在培养基中以3.5E+05个细胞/mL的起始密度培养6天。在第6天，以300x g离心细胞5分钟，倾析培养基，并用新鲜测定培养基(500mL RPMI(Gibco,#22400)+5mL L-谷氨酰胺(Sigma,#G7513)+5mL青霉素/链霉素(Sigma#P0781)+5mL非必需氨基酸(Invitrogen,#11140)+5mL丙酮酸钠(Gibco#1136088)，5mL FBS(Biochrom,#S0615))将细胞浓度调节至5.0E+06个细胞/mL。将细胞工作储备液(stock)分为两部分：中性对照和具有EC30刺激的化合物，具有EC100刺激的高对照。
将抗CD3(BD Pharmingen，#555329)、抗CD28(BD Pharmingen，#555725)和山羊抗小鼠抗IgG(ThermoFisher，#31160)抗体按1/1/4的比例以最终浓度的2倍稀释在测定培养基中来制备抗体预混物(最终浓度取决于细胞批次，中性对照通常为0.055/0.055/0.22μg/mL，高对照为0.5/0.5/2mg/mL)。预混溶液在使用前以1+1体积添加到细胞中。
将50nL测试化合物在DMSO中的100倍浓缩的溶液转移到白色微量滴定板(384,Greiner Bio-One,Germany)。为此，使用Hummingbird液体处理器(Digilab，USA)或Echo声学系统(Labcyte，USA)。将5μL新鲜制备的细胞悬液添加到测试板的孔中，并在37℃和5％CO2气氛中孵育。在完成4小时的孵育后，将3μL Bio-Glo萤光素酶测定试剂(Promega，#G7941，按照供应商的建议制备)添加到所有孔中。在酶标仪(通常是BMG，Germany的Pherastar或Perkin-Elmer，USA的ViewLux)中测量发光之前，将测试板在20℃下孵育10分钟。数据被归一化(中性对照＝0％效力，高对照＝100％效力)。以多达11个浓度(通常为20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)一式两份测试化合物。在测定前通过连续稀释以100倍浓缩的形式制备稀释系列。使用商业软件包(Genedata Analyzer,Switzerland)通过4参数拟合计算EC50值。
人PBMC的多克隆活化
为了测试DGKα化合物对人外周血单个核细胞(PBMC)的IL-2和IFN-γ分泌的影响，进行24小时人PBMC测定作为筛选测定。为此，96孔平底板用每孔50μL PBS中的人aCD3(Invitrogen，克隆OKT3)抗体的次优刺激条件(EC 10-30)覆盖，4℃过夜。从白细胞样品中分离并在液氮下冷冻的PBMC被解冻并重新悬浮在培养基(X-Vivo-20)中。平底板接种4x105个细胞/孔。用相应的化合物浓度(从10μM到3nM的5倍稀释步骤)处理孔，每孔的最终DMSO浓度为0.1％。培养基+DMSO(0.1％)用作基线值。使用1000ng/mL aCD3+aCD28(1μg/mL)和DGKa参考化合物作为阳性对照。24小时后收集培养基并进行hIL-2或hIFN-γELISA。计算以下参数：EC50值，半最大效应浓度；所选DGKα参考化合物的最大增加百分比和相应浓度和归一化为最大浓度(10μM)的最大效应。
小鼠OT-I抗原特异性T细胞的体外活化
为了测试DGKα化合物在小鼠抗原特异性T细胞中的作用，收集OT-I小鼠的脾和淋巴结，并通过40μm细胞过滤器捣碎并在1mL ACK裂解缓冲液Gibco/脾中孵育1分钟。4x 106个细胞/mL在含有0.05ng/mL SIINFEKL的培养基中在50mL falcon中在37℃孵育30min。然后将细胞离心，并将4x 106个细胞/mL重悬于新鲜培养基(DMEM；10％FCS、1％Pen/Strep、0.1％β-巯基乙醇、1％HEPES)中。在96孔圆底板中每孔接种4x 105个细胞。用各自的化合物浓度(从10μM到3nM的5倍稀释步骤)处理孔，最终DMSO浓度为0.1％。培养基+DMSO(0.1％)用作基线值。作为阳性对照，使用4x SIINFEKL浓度(0.2ng/mL)和DGKa参考化合物孵育的细胞。在孵育前将板离心以减少T细胞和APC之间的距离。24小时后收集培养基并进行mIL-2或mIFN-γELISA。计算以下参数：EC50值，半最大效应浓度；所选DGKα参考化合物的最大增加百分比和相应浓度和归一化为最大浓度(10μM)的最大效应。
DGKα表面等离子共振相互作用测定
本发明中记载的化合物与DGKα结合的能力可以使用表面等离子共振(SPR)来确定。这允许根据平衡解离常数(KD[M])以及缔合和解离速率常数(分别为kon[1/Ms]并且koff[1/s])对结合定量。可以使用
Figure BDA0003759639340003001
T200、
Figure BDA0003759639340003002
S200或
Figure BDA0003759639340003003
8K(GEHealthcare)进行测量。
本节中记载的所有缓冲液均使用10x HBS-P+缓冲液(GE Healthcare，#BR100671)制备，并添加了如下所示的额外缓冲液成分、二硫苏糖醇(来自Sigma的DTT，#D0632-25G)、5’-三磷酸腺苷(ATP来自Sigma，#A26209-10G)、MgCl2(Sigma，#M1028-100ML)、二甲基亚砜(来自Biomol的DMSO，#54686.500)。
对于SPR测量，重组和生物素化的人DGKα(DGKa_hu_1Avi)通过链霉亲和素-生物素相互作用固定在S系列传感器芯片SA(GE Healthcare，#BR-1005-31)上。简而言之，将DGKα在固定缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、0.05％v/v表面活性剂P20、2mM MgCl2、1mM DTT、pH 7.4)中稀释至19μg/mL的浓度，并在10℃的温度下以10μL/min的流速在SA芯片表面捕获50秒。通常达到大约8000-10000RU的固定水平。参考表面由不含固定蛋白的链霉亲和素表面组成。将化合物从10mM DMSO储备溶液稀释到运行缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、0.05％v/v表面活性剂P20、2mM MgCl2、1mM DTT、0.2mM ATP和1％v/v DMSO，pH 7.4)。对于SPR结合测量，在固定化蛋白质上注射连续稀释液(通常1:3稀释产生8种浓度，最高可达2μM或20μM)。在18℃和100μL/min的流速下测量结合亲和力和动力学。
对于缓慢解离的化合物的再生，额外的再生步骤被包括在以30μL/min的流速注入不含ATP的再生缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、0.05％v/v表面活性P20、1mM DTT和1％v/v DMSO，pH 7.4)200秒。
双参考传感图适合于如在
Figure BDA0003759639340003011
T200、S200和8K评估软件(Biacore T200评估软件版本2.0、Biacore S200评估软件版本1.0、Biacore 8K评估软件v 1.1.1.7442,GE医疗)中进行的简单的可逆Langmuir 1:1反应机制。
使用杆状病毒系统在昆虫细胞中表达DGKα
表达构建体(constructs)：
将编码人DGKα全长序列的cDNA(Uniprot P23743)针对在真核细胞中的表达进行优化，并由Life Technologies的GeneArt Technology合成。
DNA序列编码以下序列：
构建体DGKa_hu氨基酸M1至S735
此外，表达构建体编码：用于翻译起始的Kozak DNA序列(GCCACC)，在C末端的Flag(DYKDDDDK)序列，随后两个终止密码子，以及另外用于Gateway克隆的5’和3’att-DNA序列。
使用Gateway技术将DGKa构建体亚克隆到目标载体pD-INS中。载体pD-INS是一种能够表达DGK-Flag蛋白的杆状病毒转移载体(基于载体pVL1393，Pharmingen)。相应的蛋白质被命名为DNA_hu_1。
此外，具有C末端Flag标签的DNA构建体DGKa_hu也被亚克隆到目标载体pD-INSA中。该杆状病毒转移载体旨在将His6标签+Avi标签蛋白序列融合到DGKa_hu-Flag蛋白的N末端。完整编码的蛋白质被命名为DGKa_hu_1Avi。Avi-tag序列能够对DGKα蛋白进行位点特异性的体外生物素化。
重组杆状病毒的产生
在单独的方法中，使用Fugene HD(Roche)将两种DGK转移载体中的每一种与杆状病毒DNA(Flashbac Gold DNA,Oxford Expression Technologies)共转染到Sf9细胞中。5天后，将含有编码各种DGK蛋白的重组杆状病毒的转染细胞的上清液用于进一步感染Sf9细胞以进行病毒扩增，由此使用qPCR监测病毒滴度。
使用生物反应器在Sf9细胞中表达DGK
在带有一次性培养袋的Wave生物反应器中培养的Sf9细胞(Insect-xpress培养基，Lonza，27℃)用一种重组杆状病毒储备液以1的感染复数以106个细胞/mL的细胞密度进行感染并孵育72小时。随后通过离心(800×g)收集细胞并将细胞沉淀在-80℃下冷冻。
为了产生生物素化的DGKa_hu_1Avi，生物反应器中的Sf9细胞与编码DGKa_hu_1Avi的杆状病毒以及编码生物素化酶BirA的杆状病毒共同感染。
DGK-Flag蛋白的纯化：
DGK-Flag蛋白的纯化通过如下两步色谱法步骤实现。
将沉淀的细胞(来自8L细胞培养物)重悬于Lysis-Buffer(50mM Tris HCl 7.4；150mM NaCl；10mM MgCl2；1μM CaCl2；1mM DTT；0.1％NP-40；0.1％NP-40；完全蛋白酶抑制剂混合物-(Roche))，并通过冻融循环裂解，然后在冰上孵育60分钟。将裂解物以63.000×g在4℃离心30分钟。然后将可溶性上清液与25mL抗Flag M2琼脂糖(Sigma)在旋转的塑料烧瓶中在4℃下孵育16小时以结合DGK-Flag蛋白，随后用10×25mL洗涤缓冲液(50mM Tris HCl7.4；150mM NaCl；10mM MgCl2；1μM CaCl2；1mM DTT)冲洗，最后使用洗脱缓冲液(含300μg/mLFLAG-Peptide的洗涤缓冲液，在4℃孵育30分钟，3×15mL)洗脱结合的蛋白质。
将亲和色谱法的洗脱级分浓缩(使用Amicon Ultra 15，离心过滤器，30kDa MW截留值；Millipore#UFC903024)至10mL，并应用于尺寸排阻色谱柱(S200 prepgrade 26/60，GE Healthcare)并收集所得的单体峰级分，合并并再次浓缩。洗涤缓冲液用于尺寸排阻色谱和最终浓缩样品。最终蛋白质样品浓度为5-10mg/mL，收率为每L细胞培养物1-2mg最终蛋白质。
对于DGKa_hu_1Avi，质谱法证明了生物素化水平为100％。
小鼠抗原特异性OT1 T细胞的体内活化
化合物的口服给药增强体内抗原特异性T细胞活化。
体内抗原特异性T细胞增殖的直接检测在技术上具有挑战性，因为它需要对同源抗原特异的T细胞的存在以及细胞增殖的特定测量步骤。这两个要求都在OT-I转移模型中得到满足，该模型利用转基因CD8 T细胞的直接转移，所述CD8 T细胞对识别卵清蛋白衍生肽作为抗原的T细胞受体转基因。在转移之前，这些细胞用荧光染料CFSE进行标记，每次细胞分裂都会稀释这些荧光染料，因此可以检测细胞增殖。在转移CFSE标记的T细胞后，给小鼠接种卵清蛋白抗原OVA-30。只有转移的OT-I细胞能够识别APC呈递的OVA抗原，只有这些转移的T细胞才会被激活。OT-I细胞中CFSE水平的流式细胞术分析可以与CD69、CD25和PD1等多种激活标志物的测量相结合。
特别是，小鼠接受2×10×6CFSE标记的OT-I T细胞，并在一天后通过静脉注射2.5μg OVA-30进行疫苗接种。然后将小鼠分成仅接受载体、单独化合物或与其他免疫调节剂组合的组。处理小鼠2至20天，并通过FACS分析脾、血液和淋巴结的T细胞组成(包括转移的OT-1细胞)。
体内同系肿瘤模型
动物在6-8周龄时被分配到研究中。畜牧业、饲养和健康状况符合动物福利准则。用合适的培养基培养同系肿瘤细胞系，并在接种前至少分裂3次。根据模型，雌性小鼠在皮下、静脉内或腹膜内接种在培养基或培养基/基质胶混合物中的适量肿瘤细胞。4-10天后，动物被随机分组，当肿瘤达到大约40-70mm2时开始治疗。
使用卡尺测量肿瘤大小，确定长度(a)和宽度(b)。肿瘤体积根据以下公式计算：
v＝(a×b^2)/2
通过双因素方差分析确定，相对于对照组计算单一疗法和联合治疗的显著性。
序列表
<110> 拜耳公司
拜耳医药股份有限公司
德国癌症研究中心
<120> 取代的氨基喹诺酮类作为免疫激活的DGKALPHA抑制剂
<130> BHC193046FC
<160> 5
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 743
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> 人DGKa M1至S735加上C-末端Flag-Tag
<400> 1
Met Ala Lys Glu Arg Gly Leu Ile Ser Pro Ser Asp Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Gln Lys Tyr Met Glu Tyr Ser Thr Lys Lys Val Ser Asp Val Leu Lys
20 25 30
Leu Phe Glu Asp Gly Glu Met Ala Lys Tyr Val Gln Gly Asp Ala Ile
35 40 45
Gly Tyr Glu Gly Phe Gln Gln Phe Leu Lys Ile Tyr Leu Glu Val Asp
50 55 60
Asn Val Pro Arg His Leu Ser Leu Ala Leu Phe Gln Ser Phe Glu Thr
65 70 75 80
Gly His Cys Leu Asn Glu Thr Asn Val Thr Lys Asp Val Val Cys Leu
85 90 95
Asn Asp Val Ser Cys Tyr Phe Ser Leu Leu Glu Gly Gly Arg Pro Glu
100 105 110
Asp Lys Leu Glu Phe Thr Phe Lys Leu Tyr Asp Thr Asp Arg Asn Gly
115 120 125
Ile Leu Asp Ser Ser Glu Val Asp Lys Ile Ile Leu Gln Met Met Arg
130 135 140
Val Ala Glu Tyr Leu Asp Trp Asp Val Ser Glu Leu Arg Pro Ile Leu
145 150 155 160
Gln Glu Met Met Lys Glu Ile Asp Tyr Asp Gly Ser Gly Ser Val Ser
165 170 175
Gln Ala Glu Trp Val Arg Ala Gly Ala Thr Thr Val Pro Leu Leu Val
180 185 190
Leu Leu Gly Leu Glu Met Thr Leu Lys Asp Asp Gly Gln His Met Trp
195 200 205
Arg Pro Lys Arg Phe Pro Arg Pro Val Tyr Cys Asn Leu Cys Glu Ser
210 215 220
Ser Ile Gly Leu Gly Lys Gln Gly Leu Ser Cys Asn Leu Cys Lys Tyr
225 230 235 240
Thr Val His Asp Gln Cys Ala Met Lys Ala Leu Pro Cys Glu Val Ser
245 250 255
Thr Tyr Ala Lys Ser Arg Lys Asp Ile Gly Val Gln Ser His Val Trp
260 265 270
Val Arg Gly Gly Cys Glu Ser Gly Arg Cys Asp Arg Cys Gln Lys Lys
275 280 285
Ile Arg Ile Tyr His Ser Leu Thr Gly Leu His Cys Val Trp Cys His
290 295 300
Leu Glu Ile His Asp Asp Cys Leu Gln Ala Val Gly His Glu Cys Asp
305 310 315 320
Cys Gly Leu Leu Arg Asp His Ile Leu Pro Pro Ser Ser Ile Tyr Pro
325 330 335
Ser Val Leu Ala Ser Gly Pro Asp Arg Lys Asn Ser Lys Thr Ser Gln
340 345 350
Lys Thr Met Asp Asp Leu Asn Leu Ser Thr Ser Glu Ala Leu Arg Ile
355 360 365
Asp Pro Val Pro Asn Thr His Pro Leu Leu Val Phe Val Asn Pro Lys
370 375 380
Ser Gly Gly Lys Gln Gly Gln Arg Val Leu Trp Lys Phe Gln Tyr Ile
385 390 395 400
Leu Asn Pro Arg Gln Val Phe Asn Leu Leu Lys Asp Gly Pro Glu Ile
405 410 415
Gly Leu Arg Leu Phe Lys Asp Val Pro Asp Ser Arg Ile Leu Val Cys
420 425 430
Gly Gly Asp Gly Thr Val Gly Trp Ile Leu Glu Thr Ile Asp Lys Ala
435 440 445
Asn Leu Pro Val Leu Pro Pro Val Ala Val Leu Pro Leu Gly Thr Gly
450 455 460
Asn Asp Leu Ala Arg Cys Leu Arg Trp Gly Gly Gly Tyr Glu Gly Gln
465 470 475 480
Asn Leu Ala Lys Ile Leu Lys Asp Leu Glu Met Ser Lys Val Val His
485 490 495
Met Asp Arg Trp Ser Val Glu Val Ile Pro Gln Gln Thr Glu Glu Lys
500 505 510
Ser Asp Pro Val Pro Phe Gln Ile Ile Asn Asn Tyr Phe Ser Ile Gly
515 520 525
Val Asp Ala Ser Ile Ala His Arg Phe His Ile Met Arg Glu Lys Tyr
530 535 540
Pro Glu Lys Phe Asn Ser Arg Met Lys Asn Lys Leu Trp Tyr Phe Glu
545 550 555 560
Phe Ala Thr Ser Glu Ser Ile Phe Ser Thr Cys Lys Lys Leu Glu Glu
565 570 575
Ser Leu Thr Val Glu Ile Cys Gly Lys Pro Leu Asp Leu Ser Asn Leu
580 585 590
Ser Leu Glu Gly Ile Ala Val Leu Asn Ile Pro Ser Met His Gly Gly
595 600 605
Ser Asn Leu Trp Gly Asp Thr Arg Arg Pro His Gly Asp Ile Tyr Gly
610 615 620
Ile Asn Gln Ala Leu Gly Ala Thr Ala Lys Val Ile Thr Asp Pro Asp
625 630 635 640
Ile Leu Lys Thr Cys Val Pro Asp Leu Ser Asp Lys Arg Leu Glu Val
645 650 655
Val Gly Leu Glu Gly Ala Ile Glu Met Gly Gln Ile Tyr Thr Lys Leu
660 665 670
Lys Asn Ala Gly Arg Arg Leu Ala Lys Cys Ser Glu Ile Thr Phe His
675 680 685
Thr Thr Lys Thr Leu Pro Met Gln Ile Asp Gly Glu Pro Trp Met Gln
690 695 700
Thr Pro Cys Thr Ile Lys Ile Thr His Lys Asn Gln Met Pro Met Leu
705 710 715 720
Met Gly Pro Pro Pro Arg Ser Thr Asn Phe Phe Gly Phe Leu Ser Asp
725 730 735
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
740
<210> 2
<211> 793
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> 人DGKa M1至S735加上N-末端Avi-Tag和C-末端Flag-Tag, DGKa_hu_1Avi
<400> 2
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Gly
1 5 10 15
Ile Glu Gly Arg Gly Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile
20 25 30
Glu Trp His Glu Gly Ser Arg Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser
35 40 45
Ala Thr Met Ala Lys Glu Arg Gly Leu Ile Ser Pro Ser Asp Phe Ala
50 55 60
Gln Leu Gln Lys Tyr Met Glu Tyr Ser Thr Lys Lys Val Ser Asp Val
65 70 75 80
Leu Lys Leu Phe Glu Asp Gly Glu Met Ala Lys Tyr Val Gln Gly Asp
85 90 95
Ala Ile Gly Tyr Glu Gly Phe Gln Gln Phe Leu Lys Ile Tyr Leu Glu
100 105 110
Val Asp Asn Val Pro Arg His Leu Ser Leu Ala Leu Phe Gln Ser Phe
115 120 125
Glu Thr Gly His Cys Leu Asn Glu Thr Asn Val Thr Lys Asp Val Val
130 135 140
Cys Leu Asn Asp Val Ser Cys Tyr Phe Ser Leu Leu Glu Gly Gly Arg
145 150 155 160
Pro Glu Asp Lys Leu Glu Phe Thr Phe Lys Leu Tyr Asp Thr Asp Arg
165 170 175
Asn Gly Ile Leu Asp Ser Ser Glu Val Asp Lys Ile Ile Leu Gln Met
180 185 190
Met Arg Val Ala Glu Tyr Leu Asp Trp Asp Val Ser Glu Leu Arg Pro
195 200 205
Ile Leu Gln Glu Met Met Lys Glu Ile Asp Tyr Asp Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Val Ser Gln Ala Glu Trp Val Arg Ala Gly Ala Thr Thr Val Pro Leu
225 230 235 240
Leu Val Leu Leu Gly Leu Glu Met Thr Leu Lys Asp Asp Gly Gln His
245 250 255
Met Trp Arg Pro Lys Arg Phe Pro Arg Pro Val Tyr Cys Asn Leu Cys
260 265 270
Glu Ser Ser Ile Gly Leu Gly Lys Gln Gly Leu Ser Cys Asn Leu Cys
275 280 285
Lys Tyr Thr Val His Asp Gln Cys Ala Met Lys Ala Leu Pro Cys Glu
290 295 300
Val Ser Thr Tyr Ala Lys Ser Arg Lys Asp Ile Gly Val Gln Ser His
305 310 315 320
Val Trp Val Arg Gly Gly Cys Glu Ser Gly Arg Cys Asp Arg Cys Gln
325 330 335
Lys Lys Ile Arg Ile Tyr His Ser Leu Thr Gly Leu His Cys Val Trp
340 345 350
Cys His Leu Glu Ile His Asp Asp Cys Leu Gln Ala Val Gly His Glu
355 360 365
Cys Asp Cys Gly Leu Leu Arg Asp His Ile Leu Pro Pro Ser Ser Ile
370 375 380
Tyr Pro Ser Val Leu Ala Ser Gly Pro Asp Arg Lys Asn Ser Lys Thr
385 390 395 400
Ser Gln Lys Thr Met Asp Asp Leu Asn Leu Ser Thr Ser Glu Ala Leu
405 410 415
Arg Ile Asp Pro Val Pro Asn Thr His Pro Leu Leu Val Phe Val Asn
420 425 430
Pro Lys Ser Gly Gly Lys Gln Gly Gln Arg Val Leu Trp Lys Phe Gln
435 440 445
Tyr Ile Leu Asn Pro Arg Gln Val Phe Asn Leu Leu Lys Asp Gly Pro
450 455 460
Glu Ile Gly Leu Arg Leu Phe Lys Asp Val Pro Asp Ser Arg Ile Leu
465 470 475 480
Val Cys Gly Gly Asp Gly Thr Val Gly Trp Ile Leu Glu Thr Ile Asp
485 490 495
Lys Ala Asn Leu Pro Val Leu Pro Pro Val Ala Val Leu Pro Leu Gly
500 505 510
Thr Gly Asn Asp Leu Ala Arg Cys Leu Arg Trp Gly Gly Gly Tyr Glu
515 520 525
Gly Gln Asn Leu Ala Lys Ile Leu Lys Asp Leu Glu Met Ser Lys Val
530 535 540
Val His Met Asp Arg Trp Ser Val Glu Val Ile Pro Gln Gln Thr Glu
545 550 555 560
Glu Lys Ser Asp Pro Val Pro Phe Gln Ile Ile Asn Asn Tyr Phe Ser
565 570 575
Ile Gly Val Asp Ala Ser Ile Ala His Arg Phe His Ile Met Arg Glu
580 585 590
Lys Tyr Pro Glu Lys Phe Asn Ser Arg Met Lys Asn Lys Leu Trp Tyr
595 600 605
Phe Glu Phe Ala Thr Ser Glu Ser Ile Phe Ser Thr Cys Lys Lys Leu
610 615 620
Glu Glu Ser Leu Thr Val Glu Ile Cys Gly Lys Pro Leu Asp Leu Ser
625 630 635 640
Asn Leu Ser Leu Glu Gly Ile Ala Val Leu Asn Ile Pro Ser Met His
645 650 655
Gly Gly Ser Asn Leu Trp Gly Asp Thr Arg Arg Pro His Gly Asp Ile
660 665 670
Tyr Gly Ile Asn Gln Ala Leu Gly Ala Thr Ala Lys Val Ile Thr Asp
675 680 685
Pro Asp Ile Leu Lys Thr Cys Val Pro Asp Leu Ser Asp Lys Arg Leu
690 695 700
Glu Val Val Gly Leu Glu Gly Ala Ile Glu Met Gly Gln Ile Tyr Thr
705 710 715 720
Lys Leu Lys Asn Ala Gly Arg Arg Leu Ala Lys Cys Ser Glu Ile Thr
725 730 735
Phe His Thr Thr Lys Thr Leu Pro Met Gln Ile Asp Gly Glu Pro Trp
740 745 750
Met Gln Thr Pro Cys Thr Ile Lys Ile Thr His Lys Asn Gln Met Pro
755 760 765
Met Leu Met Gly Pro Pro Pro Arg Ser Thr Asn Phe Phe Gly Phe Leu
770 775 780
Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
785 790
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> SIINFEKL氨基酸序列
<400> 3
Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> Flag-Tag序列
<400> 4
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> OVA-30肽序列
<400> 5
Ser Met Leu Val Leu Leu Pro Asp Glu Val Ser Gly Leu Glu Gln Leu
1 5 10 15
Glu Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu Thr Glu Trp Thr Ser
20 25 30

Claims (15)

1.通式(I)的化合物，或立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，
Figure RE-FDA0003844818410000011
其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#、*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#、
Figure RE-FDA0003844818410000012
的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C6-环烯基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C6-烷氧基)、-C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基和C1-C6-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C6-环烷基和C4-C6-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R6表示氢原子或氟原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基的基团，
R7表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氰基的基团，
R8表示选自甲基和乙基的基团，
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基的基团，或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次、三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基，或者
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基，
R11表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R12表示氢原子或C1-C4烷基，
R13表示氢原子或选自C1-C6-烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R14表示选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基的基团，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R15表示氢原子或C1-C4烷基，
R16彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
R17彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2- 卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基和羟基，
R18表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示选自1或2的整数，
并且
p表示选自0和1的整数。
2.根据权利要求1的化合物，或立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#、*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#、
Figure RE-FDA0003844818410000091
的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-C(＝O)2R15、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-O-CH2-O-和-O-(CH2)2-O-，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2- 烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7- 元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4- 炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C5-环烷基、C4-C5-环烯基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)、-C1-C4-卤代烷氧基、C3-C5-环烷氧基、苯氧基、-SR14、-S(＝O)R14、S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)R11、-N(R12)C(＝O)R13、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝NH)(R14)2、-N＝S(＝O)(R14)2、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基、(4-至7-元杂环烷基)氧基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基通过所述4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烯基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中所述C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-烷氧基任选地被选自C3-C4环烷基、苯基和4-至7-元杂环烷基的基团取代，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
并且
其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4环烷基和-N(R9)(R10)，
并且
其中C3-C4-环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，
并且
其中所述C3-C5-环烷基和C4-C5-环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1-C4烷基，
并且
其中所述苯基、苯氧基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R6表示氢原子或氟原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
R7表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氰基，
R8表示选自甲基和乙基的基团，
R9和R10各自独立表示氢原子或选自C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基，或者
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基，
R11表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R12表示氢原子或C1-C4烷基，
R13表示氢原子或选自C1-C4-烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R14表示选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C5-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R15表示氢原子或C1-C4烷基，
R16彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，
R17彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基和羟基，
R18表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基和C2-C4-卤代烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示选自1或2的整数，
并且
p表示选自0和1的整数。
3.根据权利要求1或2的化合物，或立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#、*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#、
Figure RE-FDA0003844818410000171
的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14，-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-P(＝O)(R14)2、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N(R12)S(＝O)2R14、-N＝S(＝O)(R14)2、-S(＝O)(＝NR14)R13、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、-S(＝O)2R14、氰基、羟基、-N(R9)(R10)和-P(＝O)(R14)2，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、-N(R9)(R10)和氧代基，
R5表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4- 烷氧基、S(＝O)2R14、氰基、-N(R9)(R10)、-N＝S(＝O)(R14)2和-P(＝O)(R14)2，
R6表示氢原子或选自C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、羟基和氧代基，
R7表示氢原子或C1-C4烷基，
R8表示选自甲基和乙基的基团，
R9和R10各自独立表示氢原子或C1-C4-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、羟基和氧代基，或者
连接到所述含氮的4-至7-元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基和氧代基，
R12表示氢原子或C1-C4烷基，
R13表示氢原子或选自C1-C4-烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R14表示C1-C4-烷基，
R15表示氢原子或C1-C4烷基，
R16彼此独立地表示氢原子或C1-C2烷基，
R17表示羟基，
R18表示氢原子或C1-C4烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被C1-C4烷基取代一次或两次，
并且
其中所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示选自1或2的整数，
并且
p表示选自0和1的整数。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，或立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#和*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基通过所述5-至10-元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、氰基、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基和-N(R9)(R10)，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-烷氧基、氰基和羟基，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
R5表示氢原子或卤素原子或选自S(＝O)2R14、氰基、-N(R9)(R10)、-N＝S(＝O)(R14)2和-P(＝O)(R14)2，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子或C1-C4烷基，
R8表示甲基，
R9和R10各自独立表示氢原子或C1-C4烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或者5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基和氧代基，
R14表示C1-C4-烷基，
R15表示C1-C4-烷基，
R16独立地表示氢原子或甲基，
R17表示羟基，
R18表示氢原子或C1-C4烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基任选地被C1-C4烷基取代一次或两次，
并且
所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示1的整数，
并且
P表示0的整数。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，或立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、*-(C(R16)(R17))o-#、*-O-C(R16)2-(C(R16)(R17))p-#和*-(C(R16)(R17))p-C(R16)2-O-#的基团，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OR15的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5-至10-元杂芳基的基团，
其中5-至10-元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、1,2-苯并噁噁唑基、1,3-苯并噁唑基和1,3-苯并噻唑基，
并且
其中苯基、萘基和5-至10-元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C2-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C1-C4-卤代烷氧基、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、硝基、氰基、羟基、-N(R9)(R10)、-C(＝O)N(R9)(R10)、-C(＝O)2R15、-N＝S(＝O)(R14)2和5-或6-元杂芳基，
其中所述5-或6-元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C2-烷基，
R3表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C4-烷氧基、氰基和羟基，
R4表示氢原子或卤素原子或选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C1-C4-烷氧基、(C1-C2烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)-、C3-C5-环烷氧基、羟基、-N(R9)(R10)、-N(R18)(R19)、-P(＝O)(R14)2、4-至7-元杂环烷基和(4-至7-元杂环烷基)氧基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过所述4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
R5表示氢原子或卤素原子或选自S(＝O)2R14、氰基、-N(R9)(R10)、-N＝S(＝O)(R14)2和-P(＝O)(R14)2，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子或C1-C4烷基，
R8表示甲基，
R9和R10各自独立表示氢原子或C1-C4烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的氮一起表示含氮的4-至7-元杂环烷基或者5-至7-元杂环烯基，
其中所述含氮的4-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1-C4-烷基和氧代基，
R14表示C1-C4-烷基，
R15表示C1-C4-烷基，
R16独立地表示氢原子或甲基，
R17表示羟基，
R18表示氢原子或C1-C4烷基，
R19表示4-至7-元杂环烷基，
其中所述4-至7-元杂环烷基通过4-至7-元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
o表示1的整数，
并且
P表示0的整数。
6.根据权利要求1、2、3、4或5的化合物，或立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：
n表示选自1、2和3的整数，
X表示选自-O-、-S-、-CH2-、-CH(OH)-、*-OCH2-#、*-CH2O-#和*-CH(CH3)O-#，
其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷-、哌啶-和氮杂环庚烷基团的连接点，
R1表示选自氰基和-C(＝O)NH2的基团，
R2表示选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并噁唑-4-基和1,3-苯并噻唑-2-基的基团，
其中所述基团任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、硝基、氰基、氨基、二甲基氨基、氮杂环丁-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-甲基-2-氧代-2,3二氢-1H-咪唑-1-基、2-氧代哌啶-1-基、4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基、[二甲基(氧化)-λ6-硫代]氨基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基和1H-1,2,4-三唑-1-基，
R3表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、甲氧基、氰基和羟基，
R4表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲基、环丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、环丙氧基、羟基、2-氧代吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲基(四氢呋喃-3-基)氨基、二甲基磷酰基、氧杂环丁烷-3-基、(氧杂环丁烷-3-基)氧基、四氢呋喃基-3-氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基和(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基，
R5表示氢原子或氟原子、氯原子或溴原子或选自甲磺酰基、氰基、2-氧代吡咯烷-1-基、[二甲基(氧化)-λ6-硫代]氨基和二甲基磷酰基，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子或甲基，
并且
R8表示甲基。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物，所述化合物选自：
1-甲基-4-[4-(4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-[4-(3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸乙酯、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-{4-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-{4-[4-(3-甲基-2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-{4-[4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-{4-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-{4-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}-N,N二甲基苯甲酰胺、
4-{4-[(1,3-苯并噁唑-4-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(1,2-苯并噁唑-6-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-{[二甲基(氧代)-λ6-硫代]氨基}苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{[1-(3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-环丙基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-[4-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氨基苯氧基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-溴苯氧基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[4-(二甲基氨基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-(4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]苯氧基}哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-{[1-(3-氨基甲酰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸乙酯、
4-{4-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-溴-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-溴-4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-溴-4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-羟基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-氟-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-氯-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1,7-二甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-环丙基-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-丁氧基-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-(环丙基氧基)-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-(二甲基磷酰基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-(二甲基磷酰基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-环丙基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1,7-二甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-腈、
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-(4-苄基哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(4-氰基苯基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
7-氯-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
7-氟-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
(rac)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{(4S)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{(4R)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
(rac)-4-[4-(4-溴苯氧基)氮杂环庚烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
(rac)-4-{4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
(rac)-1-甲基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-{4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-{4-[(3-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(4-氟苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(2-氟苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
(rac)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[1-苯基乙氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(3-氟苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-4-{4-[(2-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(4-氯苯氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(2-甲氧基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(3-氯苯氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-{4-[(2-氯苯氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
1-甲基-4-{4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
1-甲基-4-{4-[(3-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
1-甲基-4-{4-[(2-甲基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-{4-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-{4-[(2-氟苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-{4-[(4-氟苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-{4-[(3-氟苯基)甲氧基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
8-氟-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
8-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
8-氯-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3,8-二腈、
1-甲基-2-氧代-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
8-{[二甲基(氧代)-λ6-硫代]氨基}-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
8-(二甲基磷酰基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
8-(甲磺酰基)-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
6-溴-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
6-溴-4-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
6-溴-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
6-溴-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1,6-二甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1,6-二甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3,6-二腈、
1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3,6-二腈、
4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3,6-二腈、
6-环丙基-1-甲基-2-氧代-4-[4-(苯硫基)哌啶-1-基]-1,2-二氢喹啉-3-腈、
6-环丙基-4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1,6-二甲基-4-[4-(3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1,6-二甲基-4-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
4-[4-(2-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈、
6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
6-氯-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
1,6-二甲基-4-[4-(3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
1,6-二甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-[4-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-[4-(2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
4-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
8-氯-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
6-氟-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、
6-氟-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
6-羟基-1-甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈、
8-溴-1,6-二甲基-2-氧代-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,2-二氢喹啉-3-腈，和
8-溴-4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-腈，
或其立体异构体、互变异构体、N氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物，用于治疗或预防疾病。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物和一种或多种在药学上可接受的赋形剂。
10.药物组合，包括：
一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物，和
一种或多种其他活性成分，特别是免疫检查点抑制剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂是aPD-1/-L1轴拮抗剂。
12.根据权利要求10所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂是DGKζ抑制剂。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求8、13或14的用途，其中所述疾病是癌症或免疫反应失调的病症或与异常DGKα信号传导相关的障碍，例如液体和实体瘤。
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