KR20210136104A - 포스포디에스테라제 저해제의 용도 - Google Patents

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KR20210136104A
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Abstract

심부전 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서, 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물의 용도가 개시된다. 이 화합물이 심부전을 갖는 쥐의 심장 기능을 개선시키고, 심부전에 의해 유발된 심근 리모델링을 역전시키며 경색의 가장자리 영역에서 섬유증을 감소시킬 수 있음이 실험에 의해 입증된다.
[화학식 I]
Figure pct00173

Description

포스포디에스테라제 저해제의 용도
본 발명은 의약 기술분야에 속한 것으로, 구체적으로 포유동물에서 심부전 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물의 용도에 관한 것이다.
심부전은, 비정상적인 심장 구조 및/또는 기능으로 인해 심박출량에서의 감소 및/또는 휴식시 또는 스트레스 하에서 심장내 압력에서의 증가에 의해 유발되는, 호흡곤란, 발목 부종, 피로, 및 증가된 경정맥압, 폐 수포음(pulmonary rales) 및 말초부종과 같은 징후가 수반될 수도 있는 기타 병리학적 및 생리학적 병태에 의해 특징지어지는 임상적 증후군이다. 좌심박출계수(LVEF), 나트륨이뇨 펩타이드(natriuretic peptide) 수준, 및 비정상적 심장 기능의 측정과 같은 지표에 따라, 심부전은 보존된 박출계수(heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF, LVEF > 50%)를 갖는 심부전, 중간 박출계수(heart failure with median ejection fraction: HFmrEF, 40% 내지 49%의 LVEF)를 갖는 심부전 및 감소된 박출계수(heart failure with reduced ejection fraction,: HFrEF, LVEF < 40%)를 갖는 심부전으로 나누어진다. 심부전의 시간 경과 또는 중증도에 따라, 심부전은 추가로, 급성 심부전, 만성 심부전, 대상부전(decompensated) 심부전, 예비-심부전(pre-heart failure), 임상전 심부전(pre-clinical heart failure), 임상 심부전 및 불응성 말기 심부전(refractory end-stage heart failure)으로 나누어지며; 심장 기능에 따라, 뉴욕 심장학회(New York Heart Association; NYHA)에 의해 등급 I, 등급 II, 등급 III, 및 등급 IV 심부전으로 분류된다. 심부전의 발병은, 비정상 부하(고혈압, 판막 및 심근 구조의 결함, 심막 및 심장내막 심근증, 높은 박출 상태, 용적 과부하, 폐질환), 심근증(허혈성 심질환, 독성 손상, 면역 매개 및 염증성 손상, 심근 침윤성 병변, 내분비성 및 대사성 질환, 유전성 또는 스트레스-유도 심근증 등), 및 부정맥 (빈맥, 느린맥)에 관련되며, 감염, 빈혈, 임신, 출산, 부정맥, 폐 색전증, 당뇨병, 및 심장 기능을 저해하는 약물 섭취는 심부전을 악화시킬 수 있다. 선진국에서, 심부전 발생률은 성인 인구의 약 1% 내지 2%이며, 70세 초과의 사람들에서는 10% 초과로 올라간다. 55세에서 심부전의 전생애 위험도(lifetime risk)는 남성의 경우 33%이고, 여성의 경우 28%이다.
연구에 따르면, 신경내분비계의 활성화에 의해 유발된 심근 리모델링(myocardial remodeling)(예컨대, 심근 비대, 심장 확장증, 심장벽의 얇아짐 등)은 심부전의 발생 및 발달을 유발하는 주요 인자이다. 초기에, 심근 리모델링은 심장 기능을 부분적으로 보상할 수 있지만, 심근 리모델링의 증가와 함께, 심장 기능은 천천히 보상에서 대상부전(decompensation)으로 변화되어, 보다 명백한 증상 및 징후를 유발한다. 따라서, 심근 리모델링을 방지 또는 역전하는 방법은 만성 심부전의 주요 치료 목적 중 하나가 되어 왔다(Heart Failure Group of Chinese Society of Cardiology, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology, Heart Failure Professional Committee of Chinese Medical Doctor Association. Chinese Heart Failure Diagnosis and Treatment Guidelines 2018 [J]. Chinese Journal of Cardiology, 2018, 46 (10): 760-789. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.10.004).
현재, 질환 증상을 완화시키기 위해 심부전의 치료의 대부분에 의약이 사용되지만, 심장 기능을 현저히 개선시킬 수 없다. 동시에, 기존 치료 의약의 대부분은 특정 부작용을 갖는다. 한편, 많은 기존 치료는 HFpEF를 갖는 환자의 예후를 개선시키는 데 실패하였으며, 이들이 사망율을 감소시키지도 않았다. HFpEF 유형 심부전은 총 심부전의 약 50%를 차지한다.
포스포디에스테라제(phosphodiesterase, PDE)는 중요한 2차 전달자인 cGMP(cyclic guanosine monophosphate, 시클릭 구아노신 1인산염) 및 cAMP(cyclic adenosine monophosphate, 시클릭 아데노신 1인산염)을 신체에서 선택적으로 분해할 수 있는 프로테아제의 유형이며, 이에 따라 대사, 신경 전달, 세포 성장 및 분화와 같은 생리학적 과정에 참여한다. 유전자의 서열 상동성 및 cGMP 또는 cAMP에 대한 선택성에 따라, PDE는 11개의 구성원(PDE1 내지 PDE11)으로 나누어질 수 있다. PDE9는 PDE 패밀리의 중요한 구성원이며, 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 및 췌장에서 광범위하게 발현된다. 최근 몇 년간의 연구 작업의 진전으로, PDE9 저해제가 중추 신경계 장애에 의해 유발된 인지 손상에 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 정신분열증, 및 뇌의 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있음을, 많은 문헌 보고 및 임상 데이터가 입증하였다.
문헌 연구에 따르면, 심근 세포에서, cGMP의 증가는 단백질 키나아제 G(protein kinase G, PKG)를 활성화할 수 있고, 이러한 단백질은 심근 보호에 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 이러한 경로는 심부전 치료시 중요한 신호전달 경로이다. PDE9는 cGMP를 선택적으로 가수분해할 수 있으며, 이에 따라 PKG의 심장보호 효과를 감소시킨다. 동시에, PDE9의 발현은 심부전, 구체적으로 HFpEF에서 현저히 증가되어, 심장보호능이 크게 약화된다. 따라서, 심부전 환자에서 PDE9의 저해는 심장을 보호할 수 있다. 본 발명자들은, 심부전 치료에서 PDE9의 용도를 탐구하고자, PDE9의 생물학적 기능에 대한 추가의 연구를 하였다.
본 발명은 심부전 분야에서 PDE9 저해제의 용도를 연구하며, 본 발명의 PDE9 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물이 심부전의 치료에 현저한 효과를 갖는다는 것이 본 연구에서 발견된다. 따라서, 본 발명의 목적은 심부전의 치료에서 PDE9 저해제의 새로운 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용된 기술적 해결수단은 다음과 같다:
포유동물에서 심부전 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물의 용도로서,
[화학식 I]
Figure pct00001
식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 CR3 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고, N 헤테로원자는
Figure pct00002
로 선택적으로 산화될 수 있고;
각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카르보닐옥시, C3-6 시클로알킬, C2-8 알키닐, 할로 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, 할로 C1-6 알콕시, 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
선택적으로 치환기로 치환된 상기 언급된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴의 치환기는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
L은 결합 및 -NH-(CH2)t-이고, t는 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 12원 시클로알킬, 및 3 내지 12원 시클로알케닐이며, 여기서 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고, C 원자는 C(O)로 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는
Figure pct00003
로 선택적으로 산화될 수 있고, 5 내지 10원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니다.
또 다른 구현예에서, 포유동물에서 심부전 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물의 용도가 제공되며,
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3, 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
여기서, 각각의 경우에, R3는 수소, 중수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 히드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, C1-4 알킬카르보닐옥시, 및 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴이고, 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고;
각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 히드록실로 치환 또는 비치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일 구현예에서, A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로시클릴이다.
일 구현예에서, A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 바람직하게는 7 내지 12원 스피로헤테로시클릴이다.
또 다른 구현예에서, 포유동물에서 심부전 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물의 용도가 제공되며,
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 및 X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
각각의 경우에서, R3은 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, 시클로프로필, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 히드록실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
L은 결합이고;
고리 A는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
, 및
Figure pct00006
이고;
각각의 R1은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
또 다른 구현예에서, 포유동물에서 심부전 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물의 용도가 제공되며,
식에서 X1, X2, X3, 및 X4는 각각 CR3 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 시아노, 아미노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, 및 C1-4 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
L은 결합이고;
고리 A는
Figure pct00007
,
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로부터 선택되고;
m은 0이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
포유동물에서 심부전 질환 치료에서의 이용을 위한 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물로서,
식에서, X1, X2, X3 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, N 헤테로원자는
Figure pct00010
로 선택적으로 산화될 수 있고;
각각의 경우에서, R3은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시,
C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카르보닐옥시, C3-6 시클로알킬, C2-8 알키닐, 할로 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, 할로 C1-6 알콕시, 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
선택적으로 치환기로 치환된 상기 언급된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴의 치환기는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
L은 결합 및 -NH-(CH2)t-이고, t는 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 12원 시클로알킬, 및 3 내지 12원 시클로알케닐이고, 여기서 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고, C 원자는 C(O)로 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는
Figure pct00011
로 선택적으로 산화될 수 있고, 5 내지 10원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니다.
또 다른 구현예에서, 포유동물에서 심부전 질환 치료에서의 이용을 위한, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물이 제공되며,
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
여기서, 각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 히드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, C1-4 알킬카르보닐옥시, 및 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴이고, 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고;
각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 히드록실로 치환 또는 비치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일 구현예에서, A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로시클릴이다.
일 구현예에서, A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 바람직하게는 7 내지 12원 스피로헤테로시클릴이다.
또 다른 구현예에서, 포유동물에서 심부전 질환 치료에서의 이용을 위한, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물이 제공되며,
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, 시클로프로필, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 히드록실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
L은 결합이고;
고리 A는
Figure pct00012
,
Figure pct00013
, 및
Figure pct00014
이고;
각각의 R1은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
또 다른 구현예에서, 포유동물에서 심부전 질환 치료에서의 이용을 위한, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물이 제공되며,
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3, 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
각각의 경우에서, R3은 수소, 중수소, 시아노, 아미노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, 및 C1-4 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
L은 결합이고;
고리 A는
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
로부터 선택되고;
m은 0이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 질환의 치료 방법으로서,
식에서 X1, X2, X3 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, N 헤테로원자는
Figure pct00018
로 선택적으로 산화될 수 있고;
각각의 경우에서, R3은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카르보닐옥시, C3-6 시클로알킬, C2-8 알키닐, 할로 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, 할로 C1-6 알콕시, 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
선택적으로 치환기로 치환된 상기 언급된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴의 치환기는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
L은 결합 및 -NH-(CH2)t-이고, t는 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 12원 시클로알킬, 및 3 내지 12원 시클로알케닐이고, 여기서 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고, C 원자는 C(O)로 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는
Figure pct00019
로 선택적으로 산화될 수 있고, 5 내지 10원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고:
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, 및 X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니다.
또 다른 구현예에서, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 질환의 치료 방법이 제공되며,
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
식에서, 각각의 경우에 R3은 수소, 중수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 히드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, C1-4 알킬카르보닐옥시, 및 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴이고, 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고;
각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 히드록실로 치환 또는 비치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일 구현예에서, A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로시클릴이다.
일 구현예에서, A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 바람직하게는 7 내지 12원 스피로헤테로시클릴이다.
또 다른 구현예에서, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 질환의 치료 방법이 제공되며,
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, 시클로프로필, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 히드록실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
L은 결합이고;
고리 A는
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 및
Figure pct00022
이고;
각각의 R1은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, 및 X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
또 다른 구현예에서, 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 질환의 치료 방법이 제공되며,
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3, 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 시아노, 아미노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, 및 C1-4 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
L은 결합이고;
고리 A는
Figure pct00023
,
Figure pct00024
및
Figure pct00025
로부터 선택되고;
m은 0이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
포유동물에서 심부전 질환 치료에서의 이용을 위한, (a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물을 포함하는, 약학 조성물.
(a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물 및 (b) 포유동물에서 심부전 질환 치료에 있어서 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이성질체, 또는 중수소화 화합물의 용도의 의약 지시사항을 포함하는, 키트.
약학 조성물 및 키트를 포함하는 일 구현예에서, 다음 일반 화학식 I이 제공된다:
식에서, X1, X2, X3 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, N 헤테로원자는
Figure pct00026
로 선택적으로 산화될 수 있고;
각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카르보닐옥시, C3-6 시클로알킬, C2-8 알키닐, 할로 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, 할로 C1-6 알콕시, 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
선택적으로 치환기로 치환된 상기 언급된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴의 치환기는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
L은 결합 및 -NH-(CH2)t-이고, t는 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 12원 시클로알킬, 및 3 내지 12원 시클로알케닐이며, 여기서 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고, C 원자는 C(O)로 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는
Figure pct00027
로 선택적으로 산화될 수 있고, 5 내지 10원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 심부전 질환 치료에서의 이용을 위한, (a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, (a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물 및 (b) 포유동물에서 심부전 질환 치료에 있어서 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이성질체, 또는 중수소화 화합물의 용도의 의약 지시사항을 포함하는, 키트가 제공된다.
약학 조성물 및 키트를 포함하는 일 구현예에서, 다음 일반 화학식 I이 제공된다:
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3, 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
식에서 각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 히드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, C1-4 알킬카르보닐옥시, 및 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴이며, 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고;
각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 히드록실로 치환 또는 비치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소, C1-6 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
일 구현예에서, A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로시클릴이다.
일 구현예에서, A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 바람직하게는 7 내지 12원 스피로헤테로시클릴이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 심부전 질환 치료에서의 이용을 위한, (a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, (a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물 및 (b) 포유동물에서 심부전 질환 치료에 있어서 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이성질체, 또는 중수소화 화합물의 용도의 의약 지시사항을 포함하는, 키트가 제공된다.
약학 조성물 및 키트를 포함하는 일 구현예에서, 다음 일반 화학식 I이 제공된다:
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, 시클로프로필, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 히드록실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
L은 결합이고;
고리 A는
Figure pct00028
,
Figure pct00029
, 및
Figure pct00030
이고;
각각의 R1은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, 및 X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 심부전 질환 치료에서의 이용을 위한, (a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, (a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물 및 (b) 포유동물에서 심부전 질환 치료에 있어서 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이성질체, 또는 중수소화 화합물의 용도의 의약 지시사항을 포함하는, 키트가 제공된다.
약학 조성물 및 키트를 포함하는 일 구현예에서, 다음 일반 화학식 I이 제공된다:
식에서, X1, X2, X3, 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3, 및 X4는 동시에 CR3이 아니고;
각각의 경우에서, R3은 수소, 중수소, 시아노, 아미노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬아미노카르보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐은 히드록실, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, 및 C1-4 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
L은 결합이고;
고리 A는
Figure pct00031
,
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로부터 선택되고;
m은 0이다.
일 구현예에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 CH이고, X2는 N이고, 및 X3은 CR3이다.
일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH이고, X3은 CR3이고, X4는 N이다.
또 다른 구현예에서, 이성질체는 입체이성질체(stereoisomer) 및 호변이성질체(tautomer)를 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 일반 화학식 I 중 R 2 가 수소인 경우, 이성질체는 화학식 I'로 나타낸 호변이성질체이다.
Figure pct00034
(화학식 I)의 호변이성질체는
Figure pct00035
(화학식 I')이다.
본 발명의 일 구현예에서, 일반 화학식 I로 표시되는 화합물의 중수소화 화합물의 구조식 내 수소 원자는 임의로 하나 이상의 중수소 원자에 의해 중수소화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 포유동물은 인간 및 동물이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물은 표 1에 나타낸 구조식들로부터 선택된다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물은 다음 구조식들로부터 선택된다:
Figure pct00046
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물은 다음 구조식들로부터 선택된다:
Figure pct00047
.
심부전이 있는 포유동물은, 그 포유동물이 심부전을 겪고 있거나, 겪었던 적이 있거나, 그 포유동물이 심부전에 걸리기 쉬운 포유동물임을 의미한다. 심부전의 유형 및 병인학은 본 발명에서 언급된 임의의 하나 이상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 심부전 질환은, 상이한 분류 기준 하에 각종 심부전이 있으며, 이는 좌심부전, 우심부전, 및 전체 심부전; 급성 심부전, 만성 심부전, 및 대상부전 심부전; 수축기 및 확장기 심부전; 예비-심부전, 임상전 심부전, 임상 심부전 및 불응성 말기 심부전; 심장 기능에 따라, 뉴욕 심장학회(NYHA)에 의해 등급 I, 등급 II, 등급 III, 및 등급 IV 심부전; 및 감소된 좌심실박출계수를 갖는 심부전(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction), 중간 좌심실박출계수를 갖는 심부전(heart failure with median left ventricular ejection fraction), 및 보존된 좌심실박출계수를 갖는 심부전(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 심부전 질환은, 허혈성 심질환에 의해 유발된 심부전, 독성 손상에 의해 유발된 심부전, 면역-매개 심부전 및 염증성 손상에 의해 유발된 심부전, 침윤성 병변에 의해 유발된 심부전, 대사성 장애에 의해 유발된 심부전, 유전자 이상에 의해 유발된 심부전, 비정상 부하에 의해 유발된 심부전, 및 부정맥에 의해 유발된 심부전으로부터 선택되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 심부전 질환은 허혈성 심질환(ischemic heart disease)에 의해 유발된 심부전이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 심부전 질환은 수축기 심부전 및 확장기 심부전으로부터 선택된다.
수축기 심부전(systolic heart failure)은 이로 한정되지는 않지만, 감소된 심근 수축기능; 감소된 좌심실박출계수; 심실 또는 심장의 증가된 수축 및/또는 확장 말기 용적; 시험에 의해 나타나는 바와 같은 심근 섬유증; 심실벽의 두꺼워짐에 이어 얇아짐(예컨대, 확장된 비대성 심근증) 및 기타 특징들 중 적어도 하나를 갖는 것을 포함한다.
확장기 심부전(diastolic heart failure)은 이로 한정되지는 않지만, 감소된 심근 확장 기능; 감소된 좌심실박출계수; 보존된 좌심실박출계수; 중간 좌심실박출계수; 증가된 심장 질량 또는 심장 비대; 무질서한 또는 무질서하게 배열된 심장 근육 세포 및 기타 특징들 중 적어도 하나를 갖는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물은 PDE9의 활성을 저해하고, 시클릭 구아노신 1인산염의 수준을 증가시킴으로써 심부전을 치료하는 효과를 발휘한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물은 심부전을 갖는 환자 또는 대상체의 심장 기능을 개선시키고 심부전을 갖는 환자 또는 대상체의 심근 리모델링을 역전(reverse)시킴으로써 심부전을 치료하는 효과를 발휘한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 심부전 질환 치료용 의약은 제2 또는 그 이상의 치료제(들)를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 심부전 질환 치료용 의약은 약학 담체를 갖는 임의의 약학적으로 허용가능한 약학 제제로 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 담체는 인간에게 적합한 하나 이상의 고체 또는 액체 부형제일 수 있다. 약학 담체는 바람직하게는 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 갖고, 유효 성분의 효능을 현저히 감소시키지 않으면서 본 발명의 유효 성분과 상용가능하다. 예를 들어, 약학 담체는 충전제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 수성 용매 또는 비수성 용매 등일 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 임의의 약학적으로 허용가능한 제형으로 제조될 수 있고, 임의의 적합한 투여 방법, 예컨대 경구, 비경구, 경피, 직장, 비강, 폐, 이식, 및 국소 투여를 통해, 그러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여된다. 경구 투여용으로 사용된 경우, 약학 제제는 정제, 캡슐, 알약, 과립, 에멀션, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 비경구 투여용으로 사용된 경우, 약학 제제는 주사, 주사용 멸균 분말, 겔, 좌약 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 제제는 바람직하게는 단위 제형(unit dosage form)이다. 이 형태에서, 제제는 유효 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 제형은 포장된 정제, 포장된 캡슐, 또는 바이알 또는 앰플 내 분말과 같이 제제 중 분리량을 함유하는 포장 형태로 포장될 수 있다.
의약의 투여 투약량은, 환자의 연령, 몸무게 및 상태, 및 투여 경로를 포함한 각종 인자에 따라 달라진다. 투여되는 정확한 용량은 담당의의 판단에 따라 결정된다. 보통, 활성 화합물을 투여하기 위한 투약량은, 예를 들어 1일 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg일 수 있다. 바람직한 투약량 또한 사용된 특정 화합물, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 몸무게 및 건강 상태, 및 담당의의 판단에 따라 달라진다. 아마도 용량은, 용량 선택을 뒷받침하는 데이타가 존재하는 한, 특정 경우들에서 소정의 용량 범위를 초과한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 의약은 경구, 비경구, 경피, 직장, 비강, 폐, 이식, 및 국소 투여를 통해, 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여된다.
PDE9 효소의 활성을 저해함으로써, 본 발명의 PDE9 저해제 화합물은 cGMP의 분해를 효과적으로 저해하고, cGMP의 수준을 증가시키고, 그 후 단백질 키나아제 G(PKG)를 활성화하고, 이에 따라 심부전 치료 효과를 발휘한다. 본 발명의 화합물은 PDE9 효소에 대해 효과적으로 작용하여, 심장근육세포에서 cGMP 함량을 증가시키고, 동물 모델에서 심장 기능을 효과적으로 개선시키며, 심근 리모델링을 역전시킬 수 있어서, 이에 따라 심부전 치료에 효과를 발휘한다는 것이 연구로 나타났다.
임상적으로, 비-급성으로 의심되는 심부전 환자에 대해, 심부전을 배제 또는 진단하는 것은 주로 환자의 임상 이력, 증상, 신체 검사, 심전도 탐지, 나트륨이뇨 펩타이드의 수준, 및 심초음파도를 기초로 한다. 구체적으로, 심초음파도는 심실 용적, 확장 기능, 심실벽 두께, 판막 기능 및 폐 고혈압의 즉각적인 정보를 제공할 수 있으며, 따라서 심부전 의심 환자의 탐지에 널리 사용된다. 임상적으로, 급성 심부전을 갖는 환자의 초기 진단을 위해, 심초음파도가 또한 상태를 추가로 확인하기 위하여 사용될 것이다.
동물 모델에서, 동물에서의 심부전은 감소된 활동, 무기력, 감식, 가속된 호흡, 잘빠지는 털(loose fur), 청색증, 복수, 하지 부종, 간 울혈 및 혈종 등에 의해 종종 특징지어진다. 평가 지수는, 심전도, 심초음파도와 심장 카테터의 검사를 통한, 그리고 심근 생검과 같은 생리학적 분석 등을 이용하여, 좌심실 말기 용적(left ventricular end-stage volume)(EDV/ESV), 좌심실 수축기 혈압(left ventricular systolic pressure, LVSP), 좌심실 확장 말기 혈압(left ventricular end diastolic pressure, LVEDP), 좌심실박출 작업량(left ventricular stroke work)(SW), 박출량(stroke volume, SV), 좌심실로부터의 압력 변화 속도(± dp/dtmax), 심박출량(cardiac outout, CO), 좌심실박출계수(left ventricular ejection fraction, LVEF), 좌심실 질량/부피 비 등의 측정이다. 흔히 사용되는 모델은 압력 과부하 HF 모델, 용적 과부하 HF 모델, 약화된 심근 수축능 HF 모델, 시험관 내 HF 모델, 및 유전자 조작 HF 모델이다. 심근 경색에 의해 유발된 심부전 모델은 약화된 심근 수축능을 갖는 심부전 모델에 속한다. 동시에, 이 동물 모델은 임상 심근 경색에 의해 유발된 심부전을 갖는 환자와 비교적 높은 유사성을 갖고, 이러한 유형의 환자가 심부전 인구 중 대표적이다.
도 1은 인간 PDE9A2 및 나트륨이뇨 펩타이드 단백질 수용체 1(NPR1)로 이중 형질감염된 HEK293T 세포에서 cGMP 함량에 대한, 화합물 102의 상향 조절 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 심방 나트륨이뇨인자에 의해 자극된 신생 쥐의 주요 심장근육세포에서 cGMP에 대한 화합물 102의 효과를 나타낸 것이다.
도 3는 심부전을 갖는 쥐에서 좌심실박출계수에 대한 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 심부전을 갖는 쥐에서 분획 단축(fractional shortening)에 대한 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 심부전을 갖는 쥐에서 좌심실 수축기말 용적에 대한 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
도 6는 심부전을 갖는 쥐에서 좌심실 확장기 용적에 대한 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 심부전을 갖는 쥐에서 HR에 대한 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 다양한 그룹에서 쥐의 심장의 경색 주위 영역의 섬유증 염색을 나타낸 것이다.
본 발명의 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 등을 지칭하며, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
본 발명의 "할로"는 치환기 내 임의의 수소 원자가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환될 수 있음을 의미한다. "할로겐"은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 "C1-6 알킬"은, 그로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 직선형 또는 분지형의 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 2-메틸부틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 및 1-메틸-2-메틸프로필을 지칭한다. "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기-언급된 실시예를 지칭한다.
본 발명의 "C2-8 알케닐"은, 그로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 8개의 탄소 원자의 알켄 모이어티로부터 유도된 직선형 또는 분지형 또는 고리형의 알킬렌, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 및 1,4-헥사디에닐을 지칭한다.
본 발명의 "C2-8 알키닐"은, 그로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는 2 내지 8개의 탄소 원자의 알킨 모이어티로부터 유도된 직선형 또는 분지형의 알키닐, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헥시닐, 및 3-헥시닐을 지칭한다.
본 발명의 "C1-6 알콕시"는, 상기 정의된 "C1-6 알킬"을 산소 원자를 통해 부모 분자와 연결함으로써 형성된 기, 즉 "C1-6 알킬-O-" 기로, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시 및 n-헥실옥시를 지칭한다. "C1-4 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 언급된 예, 즉 "C1-4 알킬-O-" 기를 지칭한다.
본 발명의 "C1-6 알킬아미노", "(C1-6 알킬)2 아미노", "C1-6 알킬카르보닐아미노", "C1-6 알킬설포닐아미노", "C1-6 알킬아미노카르보닐", "(C1-6 알킬)2 아미노-카르보닐", "C1-6 알콕시-카르보닐", "C1-6 알킬설포닐", "C1-6 알킬티오", 및 "C1-6 알킬카르보닐"은 C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)N-, C1-6 알킬-C(O)-NH-, C1-6 알킬-S(O)2-NH2-, C1-6 알킬-NH-C(O)-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)N-C(O)-, C1-6 알킬-O-C(O)-, C1-6 알킬-S(O)2-, C1-6 알킬-S-, 및 C1-6 알킬-C(O)-를 각각 지칭한다. "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 "C1-4 알킬"이다.
본 발명의 "융합 고리(fused ring)"는 오르토-융합(ortho-fused) 방식으로 2개 이상의 고리 구조를 연결함으로써, 또는 스피로 또는 브릿지 연결에 의해 형성된 폴리시클릭 구조를 지칭한다. 오르토-융합 고리는 두 개의 인접한 고리 원자를 공유하는(즉, 결합을 공유하는), 둘 이상의 고리 구조에 의해 형성된 융합 고리 구조를 지칭한다. 브릿지된 고리는 두 개의 비인접 고리 원자를 공유하는 둘 이상의 고리 구조에 의해 형성된 융합 고리 구조를 지칭한다. 스피로 고리는 하나의 고리 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 융합 고리 구조를 지칭한다.
본 발명의 "3 내지 12원 시클로알케닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 모노시클릭 및 융합 고리의 모든 가능한 경우(오르토-융합 방식으로의 융합, 또는 스피로 또는 브릿지 연결에 의한 융합을 포함함), 예컨대 3 내지 8원 모노시클릭 올레핀, 7 내지 11원 스피로시클릭 올레핀, 7 내지 11원 오르토-융합 고리 올레핀, 및 6 내지 11원 브릿지된 시클릭 올레핀을 포함한다.
본 발명의 시클로알킬은 모노시클릭 및 융합 고리의 모든 가능한 경우들(오르토-융합 방식으로의 융합, 또는 스피로 또는 브릿지 연결에 의한 융합을 포함함)을 포함하고; 예를 들어, "3 내지 12원 시클로알킬"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬계(융합 고리계로도 지칭됨)일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모노시클릭 고리계는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기이다. 3 내지 8원 시클로알킬의 예는 이로 한정되지 않지만, 시클로프로파닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 융합-고리 시클로알킬은 오르토-융합 고리 시클로알킬, 브릿지된 시클로알킬, 및 스피로시클로알킬을 포함한다. 오르토-융합 고리 시클로알킬은 6 내지 11원 오르토-융합 고리 시클로알킬, 및 7 내지 10원 오르토-융합 고리 시클로알킬일 수 있고, 이의 대표적인 예는 이로 한정되지 않지만, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난, 비시클로[3.3.1]노난 및 비시클로[4.2.1]노난을 포함한다. 스피로시클릴은 7 내지 12원 스피로시클릴 또는 7 내지 11원 스피로시클릴일 수 있고, 스피로시클릴의 예는, 이로 한정되지 않지만,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
및
Figure pct00054
을 포함한다. 브릿지된 시클릴은 6 내지 11원 브릿지된 시클릴, 및 7 내지 10원 브릿지된 시클릴일 수 있고, 브릿지된 시클릴의 예는, 이로 한정되지 않지만,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
및
Figure pct00060
을 포함한다.
본 발명의 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 O, S, 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 치환되고, 산화될 수 있는 탄소 원자, 질소 원자 및 황 원자를 추가로 포함하는 3 내지 12원 비방향족 시클릭 기를 지칭한다.
"3 내지 12원 헤테로시클릴"은, 모노시클릭 헤테로시클릴 계, 비시클릭 헤테로시클릴 계 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴 계(융합 고리계로도 지칭됨)를 지칭하며, 포화 및 부분 포화 헤테로시클릴을 포함하지만, 방향족 고리는 포함하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, "3 내지 12원 헤테로시클릴"은 모노시클릭 고리, 융합 고리의 모든 가능한 경우들(오르토-융합 방식으로의 융합, 또는 스피로 또는 브릿지 연결에 의한 융합을 포함함), 포화 및 부분 포화 고리를 포함한다.
모노-헤테로시클릴은 3 내지 8원 헤테로시클릴, 3 내지 8원 포화 헤테로시클릴, 3-6 원 헤테로시클릴, 4 내지 7원 헤테로시클릴, 5 내지 7원 헤테로시클릴, 5 내지 6원 헤테로시클릴, 5 내지 6원 산소-함유 헤테로시클릴, 3 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릴, 5 내지 6원 질소-함유 헤테로시클릴, 5 내지 6원 포화 헤테로시클릴 등일 수 있다. "3 내지 8"원 포화 헤테로시클릴의 예는, 이로 한정되지 않지만, 아지리딘 기, 옥사시클로프로판 기, 티아시클로프로판 기, 아제티디닐, 옥세타닐, 티아시클로부탄 기, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,2-티아졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 및 1,4-옥사티안 기를 포함한다. "3-8"원의 부분적으로 포화된 헤테로시클릴의 예는, 이로 한정되지 않지만, 4,5-디하이드로이속사졸릴, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 2,5-디하이드로옥사졸릴, 2,3-디하이드로옥사졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-피라졸릴, 4,5-디하이드로-3H-피라졸릴, 4,5-디하이드로티아졸릴, 2,5-디하이드로티아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-티오피라닐, 4H-티오피라닐, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딜, 1,2-이속사지닐, 1,4-이속사지닐 또는 6H-1,3-옥사지닐 등을 포함한다. 융합 헤테로시클릭 고리는, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 그러나 방향족은 아닌, 오르토-융합 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 및 브릿지된 헤테로시클릴을 포함한다. 융합 헤테로시클릴은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴 고리, 5 내지 6원 모노시클릭 시클로알킬, 5 내지 6원 모노시클릭 시클로알케닐, 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 오르토-융합 헤테로시클릴은 6 내지 12원 오르토-융합 시클릴, 7 내지 10원 오르토-융합 시클릴, 6 내지 10원 오르토-융합 시클릴, 6 내지 12원 포화 오르토-융합 시클릴일 수 있고, 대표적인 예는, 이로 한정되지 않지만, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵타닐, 3,8-디아자비시클로[4.2.0]옥틸, 3,7-디아자비시클로[4.2.0]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딜, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-3-일, 디하이드로인돌린-1-일, 디하이드로인돌린-2-일, 디하이드로인돌린 3-일, 2,3-디하이드로벤조티오펜-2-일, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 및 옥타하이드로벤조푸라닐을 포함한다. 스피로헤테로시클릴은 6 내지 12원 스피로헤테로시클릴, 7 내지 11원 스피로헤테로시클릴, 6 내지 12원 포화 스피로시클릴일 수 있고, 스피로헤테로시클릴의 예는, 이로 한정되지 않지만,
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,
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,
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, 및
Figure pct00079
을 포함한다.
브릿지된 헤테로시클릴은 6 내지 12원 브릿지된 헤테로시클릴, 7 내지 11원 브릿지된 헤테로시클릴, 및 6 내지 12원 포화 브릿지된 시클릴일 수 있고, 브릿지된 헤테로시클릴의 예는, 이로 한정되지 않지만,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
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Figure pct00083
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Figure pct00087
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Figure pct00088
,
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,
Figure pct00090
및
Figure pct00091
을 포함한다.
본 발명의 "아릴"은, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기를 지칭하며, 페닐, 나프탈렌, 페난트렌 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로아릴은 모든 가능한 모노시클릭-고리, 융합-고리, 모든 방향족, 및 형성될 수 있는 부분적으로 방향족인 경우를 포함한다. 예를 들어, "5 내지 10원 헤테로아릴"은, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 O, S, 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 치환된 방향족 시클릭 기를 지칭하며, 탄소 원자 및 황 원자가 동시에 산화된 경우를 포함하고, 예를 들어 탄소 원자는 C(O)에 의해 치환되고, 황 원자는 S(O) 및 S(O)2에 의해 치환되고, 질소 원자(
Figure pct00092
)는
Figure pct00093
에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 모노헤테로아릴 및 융합 헤테로아릴을 포함하고; 달리 명시되지 않는 한, 모노헤테로아릴은 5 내지 7원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴일 수 있고; 모노헤테로아릴의 예는, 이로 한정되지 않지만, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 특정 구현예에서, 융합 헤테로아릴은 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 페닐, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴에 융합함으로써 형성된 기를 지칭하며, 융합된 헤테로아릴은 8 내지 12원 오르토-융합 헤테로아릴 및 9 내지 10원 오르토-융합 헤테로아릴일 수 있고, 예로는, 이로 한정되지 않지만, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 5,6-디하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-디하이드로이소퀴놀린-1-일, 푸로피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일, 티에노피리딜, 4,5,6,7-테트라하이드로[c][1,2,5]옥사디아졸릴 및 6,7-디하이드로[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H)케토를 포함한다.
본 발명의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 산 및 염기의 부가염 또는 이의 용매화물을 지칭한다. 그러한 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 및 알칸산(예컨대, 아세트산 및 HOOC-(CH2)n-COOH(식에서, n은 0 내지 4임))같은 산의 염을 포함한다. 그러한 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 및 암모늄염과 같은 염기의 염을 포함한다. 당업자는 비독성인 다양한 약학적으로 허용가능한 부가염을 알고 있다.
본 발명의 "이성질체"는 입체이성질체 및 호변이성질체를 지칭한다.
입체이성질체(stereoisomer)는, 화합물이 비대칭 원자를 갖는 경우 거울상이성질체(enantiomer)가 생성될 수 있고; 화합물이 이중 결합 또는 고리형 구조를 갖고 있는 경우 시스-트랜스 이성질체가 생성될 수 있음을 의미하고, 화학식 I의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 기하 이성질체, 에피머 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
"호변이성질체(tautomer)"는 분자 내 2개의 위치에서 원자의 신속한 이동에 의해 생성되는 관능기 이성질체를 지칭하며, 호변이성질체는 특수 관능기 이성질체이다. 예를 들어, α-H를 함유하는 카르보닐 화합물의 호변이성질체는 구체적으로 다음과 같다:
Figure pct00094
및
Figure pct00095
. 기타 양성자 이동 호변이성질체, 예컨대 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 및 이민-엔아민 호변이성질체가 있다.
T, T1, 및 T2는 각각 독립적으로 화합물의 결합 원리에 순응하는 임의의 기이다.
본 발명의 화합물은 락탐 구조체를 함유하고,
Figure pct00096
호변이성질체를 갖는다. 본 발명의 화합물을 지칭할 때, 화합물의 호변이성질체 또한 동시에 언급됨을 의미한다. 본 발명의 합성 구현예는 임의의 유형의 호변이성질체를 합성하며, 이는 또 다른 호변이성질체 구조가 동시에 수득됨을 의미하고, 이들 둘 모두 서로 신속하게 전환될 수 있고, 동적 평형 상태에 있다.
본 발명의 "C 원자"는 C(O)에 의해 치환될 수 있고; "S 원자"는 S(O) 및 S(O)2에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 용어 "중수소화"는 화합물 또는 기에서 하나 이상의 수소의 중수소로의 치환을 지칭한다.
본 발명의 "포유동물"은 폐로 공기 호흡하고, 젖샘을 통해 그의 유생이 젖을 먹게 하는 척추동물의 포유강 중 온혈 척추동물 종류를 지칭하고, 인간과 동물로 나누어질 수 있다. 포유동물의 동물의 예는, 이로 한정되지 않지만, 호랑이, 표범, 늑대, 사슴, 기린, 밍크, 원숭이, 오랑우탄, 테이퍼, 여우, 나무늘보, 곰, 코알라 베어(koala bear), 북극곰, 코끼리, 사향소, 코뿔소, 매너티, 사자, 레드 판다(red pandas), 판다, 혹멧돼지, 앤틸로프, 코알라, 스라소니, 천산갑, 개미핥기, 수달, 돌고래, 바다사자, 물개, 고래, 오리너구리, 고슴도치, 캥거루, 하마, 족제비, 오소리, 삵쾡이, 말, 소, 양, 노새, 당나귀, 개, 쥐, 고양이 및 토끼를 포함한다.
본 발명의 뛰어난 효과
PDE9 효소의 활성을 저해함으로써, 본 발명의 PDE9 저해제 화합물은 cGMP의 분해를 효과적으로 저해하고, cGMP의 수준을 증가시키고, 그 후 단백질 키나아제 G(PKG)를 활성화하고, 이에 따라 심부전 치료 효과를 발휘한다. 본 발명의 화합물은 PDE9 효소에 대해 효과적으로 작용하여, 심장근육세포에서 cGMP 함량을 증가시키고, 동물 모델에서 심장 기능을 효과적으로 개선시키며, 심근 리모델링을 역전시킬 수 있어서, 이에 따라 심부전 치료에 효과를 발휘한다는 것이 연구로 나타났다.
임상적으로, 비-급성으로 의심되는 심부전 환자에 대해, 심부전을 배제 또는 진단하는 것은 주로 환자의 임상 이력, 증상, 신체 검사, 심전도 탐지, 나트륨이뇨 펩타이드의 수준, 및 심초음파도를 기초로 한다. 구체적으로, 심초음파도는 심실 용적, 확장 기능, 심실벽 두께, 판막 기능 및 폐 고혈압의 즉각적인 정보를 제공할 수 있으며, 따라서 심부전 의심 환자의 탐지에 널리 사용된다. 임상적으로, 급성 심부전을 갖는 환자의 초기 진단을 위해, 심초음파도가 또한 상태를 추가로 확인하기 위하여 사용될 것이다.
동물 모델에서, 동물에서의 심부전은 감소된 활동, 무기력, 감식, 가속된 호흡, 잘빠지는 털(loose fur), 청색증, 복수, 하지 부종, 간 울혈 및 혈종 등에 의해 종종 특징지어진다. 평가 지수는, 심전도, 심초음파도와 심장 카테터의 검사를 통한, 그리고 심근 생검과 같은 생리학적 분석 등을 이용하여, 좌심실 말기 용적(left ventricular end-stage volume)(EDV/ESV), 좌심실 수축기 혈압(left ventricular systolic pressure, LVSP), 좌심실 확장 말기 혈압(left ventricular end diastolic pressure, LVEDP), 좌심실박출 작업량(left ventricular stroke work)(SW), 박출량(stroke volume, SV), 좌심실로부터의 압력 변화 속도(± dp/dtmax), 심박출량(cardiac outout, CO), 좌심실박출계수(left ventricular ejection fraction, LVEF), 좌심실 질량/부피 비 등의 측정이다. 흔히 사용되는 모델은 압력 과부하 HF 모델, 용적 과부하 HF 모델, 약화된 심근 수축능 HF 모델, 시험관 내 HF 모델, 및 유전자 조작 HF 모델이다. 심근 경색에 의해 유발된 심부전 모델은 약화된 심근 수축능을 갖는 심부전 모델에 속한다. 동시에, 이 동물 모델은 임상 심근 경색에 의해 유발된 심부전을 갖는 환자와 비교적 높은 유사성을 갖고, 이러한 유형의 환자가 심부전 인구 중 대표적이다.
실시형태의 상세한 설명
본 발명은 구현예와 함께 아래에 설명될 것이다. 그러나, 이들 구현예는 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 한정하고자 하지 않는다.
본 명세서에 사용된 약어, "DMF"는 디메틸포름아미드를 지칭하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "EA"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "PE"는 석유 에테르를 지칭하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "AD-믹스-β"는 0.0016 mol의 (DHQD)2PHAL(하이드로퀴니딘 1,4-(2,3-디아자나프탈렌)디에테르), 0.4988 mol의 탄산칼륨 분말 및 0.4988 mol의 페리시안화칼륨 및 0.0007 mol의 2수화 오스민산 칼륨을 함유하는 혼합물을 지칭하고; "EDCI"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염을 지칭하고; "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 지칭하고; "AIBN"은 아조디이소부티로니트릴을 지칭하고; "TEA"는 트리에틸아민을 지칭한다.
제조예 1: 중간체 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
단계 1: 6-클로로-2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
Figure pct00097
5-아미노-2-클로로이소니코틴산(30 g, 0.1738 mol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(300 mL)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸(48 g, 0.2955 mol, 1.7 당량)을 0℃에서 회분식으로 첨가하고, 반응 용액을 밤새 천천히 실온까지 가온하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 반응물을 실온까지 냉각하고, 처리 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2: 6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00098
상기 언급된 반응 용액에, 150℃에서 3시간 동안 반응을 위해 트리에틸아민(35.182 g, 0.3478 mol, 2 당량) 및 에틸 시아노아세테이트(19.665 g, 0.1738 mol)를 첨가하였다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축시켰다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 염산(1 mol/L)을 이용하여 pH 값을 1로 조정하였다. 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 흡인 여과하였다. 여과박을 EA로 2회 세척하고, 40℃에서 건조시켜 연한 적벽돌색 고체로서 생성물을 수득하였다(25.655 g, 수율: 66%).
단계 3: 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00099
6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(5.0 g, 0.0226 mol, 1 당량) 및 옥시염화인(15 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크를, 약 6분 동안 반응을 위해 이미 100℃까지 가열된 오일조(oil bath) 내에 넣었다. 이 고체는 천천히 용해되기 시작했고, 색상은 연황색에서 천천히 짙어졌다. TLC 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 반응물을 실온까지 냉각하였다. 적절한 양의 DCM을 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 빙수(100 mL) 내에 부어 넣고, 10분 동안 교반하고, 흡인 여과하였다. 여과박을 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 배수하고, 40℃에서 진공 중에서 건조시켜 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 재료를 5개 회분으로 공급하고, 총 25.655 g(0.1157 mol)의 6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴을 공급하여 19.486 g의 생성물을 수득하였다(수율: 70.1%).
제조예 2: 중간체 6-에틸-4 클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴 및 2,4-디클로로-6-에틸-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
단계 1: 메틸 6-에틸-3-(시아노아세트아미도)-1-피리딘-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00100
중간체 메틸 6-에틸-3-아미노-1-피리딘-4-카르복실레이트(131 g, 727.13 mmol, 1.0 당량)를 디클로로메탄(1.31 L)에 용해시켰다. 시아노아세트산(74.22 g, 872.56 mmol, 1.2 당량)을 얼음조 조건 하에서 첨가하였다. EDCI(209.07 g, 1090.70 mmol, 1.5 당량)를 반응을 위해 25℃에서 2시간 동안 회분식으로 첨가하였다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. H2O(1.5 L)를 반응 용액에 첨가하였다. 액체를 분리하였다. H2O(2Х800 mL)를 이용하여 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 흡인 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(500 mL) 상에서 슬러리화하여 생성물을 수득하였다(165 g, 수율: 91.78%).
단계 2: 6-에틸-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00101
중간체 메틸 6-에틸-3-(시아노 아세트아미도)-1-피리딘-4-카르복실레이트(165 g, 667.34 mmol, 1.0 당량)를 에탄올(1.65 L)에 용해시켰다. 나트륨 에톡사이드(136.24 g, 2002.62 mmol, 3.0 당량)를 얼음조 조건 하에서 회분식으로 첨가하고, 첨가 후 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 농축시키고, H2O(1.5 L)를 첨가하였다. pH 값을 진한 염산을 이용하여 얼음조 조건 하에서 4 이하로 조정하였다. 다량의 연황색 고체가 침전되었다. 반응 용액을 흡인 여과하였다. 여과박을 건조시켜 생성물을 수득하였다(138 g, 수율: 96.09%).
단계 3: 6-에틸-4 클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴 및 2,4-디클로로-6-에틸-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00102
중간체 6-에틸-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(605 g, 2.81 mol, 1.0 당량)을 아세토니트릴(3 L)에 용해시키고, 옥시염화인(1723 g, 11.24 mol, 4.0 당량)을 얼음조 하에 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각 및 농축시켰다. 아세토니트릴(1 L)을 분산제로서 첨가하였다. 생성된 액체를 빙수 내에 부어 넣었다. 포화 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 값을 약 5 내지 6으로 조정하였다. 다량의 황색 고체가 침전되었다. 남은 용액을 흡인 여과하고, 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(3 L/0.6 L)로 슬러리화하였다. 혼합물을 흡인 여과하여 6-에틸-4 클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴을 수득하였다(510 g, 수율: 78%).
여과액을 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10 : 1) 상에서 정제하여 2,4-디클로로-6-에틸-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴을 수득하였다(50 g, 수율: 7%).
실시예 1: 6-이소프로필-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 91)의 합성
단계 1: 6-클로로-2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
Figure pct00103
5-아미노-2-클로로이소니코틴산(30 g, 0.1738 mol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(300 mL)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸(48 g, 0.2955 mol, 1.7 당량)을 0℃에서 회분식으로 첨가하고, 반응 용액을 밤새 천천히 실온까지 가온하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 반응물을 실온까지 냉각하고, 처리 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2: 6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00104
상기 언급된 반응 용액에, 150℃에서 3시간 동안 반응을 위해 트리에틸아민(35.182 g, 0.3478 mol, 2 당량) 및 에틸 시아노아세테이트(19.665 g, 0.1738 mol)를 첨가하였다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축시켰다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 염산(1 mol/L)을 이용하여 pH 값을 1로 조정하였다. 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 흡인 여과하였다. 여과박을 EA로 2회 세척하고, 40℃에서 건조시켜 연한 적벽돌색 고체로서 생성물을 수득하였다(25.655 g, 수율: 66%).
단계 3: 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00105
6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(5.0 g, 0.0226 mol, 1 당량) 및 옥시염화인(15 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크를 약 6분 동안 반응을 위해 100℃까지 미리 가열된 오일조 내에 부어 넣었다. 이 고체는 천천히 용해되기 시작했고, 색상은 연황색에서 천천히 짙어졌다. TLC 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 반응물을 실온까지 냉각하였다. 적절한 양의 DCM을 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 빙수(100 mL) 내에 부어 넣고, 10분 동안 교반하고, 흡인 여과하였다. 여과박을 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 배수하고, 40℃에서 진공 중에서 건조시켜 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 재료를 5개 회분으로 공급하고, 총 25.655 g(0.1157 mol)의 6-클로로-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴을 공급하여 19.486 g의 생성물을 수득하였다(수율: 70.1%).
단계 4: 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00106
중간체 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(2.0 g, 8.33 mmol, 1.0 당량)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(6.45 g, 50 mmol, 6.0 당량) 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘 트리플루오로아세테이트(2.2 g, 9.16 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(10 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 물로 세척하고(10 mLХ3), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(2.7 g 조생성물).
단계 5: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-(프로프-1-엔-2-일)-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00107
중간체 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(500 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로 (프로프-1-엔-2-일) 붕산칼륨(668 mg, 4.5 mmol, 3.0 당량) 및 탄산세슘(1.466 g, 4.5 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]이염화팔라듐(110 mg, 0.15 mmol, 0.1 당량)을 질소 보호 하에 첨가하고, 12시간 동안 100℃에서 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL Х 3)를 사용하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조, 및 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 50 : 1) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(390 mg, 수율: 76.9%).
단계 6: 6-이소프로필-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00108
화합물 91
중간체 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-(프로프-1-엔-2-일)-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(390 mg, 1.15 mmol, 1.0 당량)을 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. Pd/C(100 mg)를 첨가하고, 12시간 동안 수소 하에 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 흡인 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화하였다. 생성된 용액을 흡인 여과하였다. 조생성물을 이후 분취 박막 크로마토그래피(DCM : MeOH = 15 : 1) 상에서 분리하여 생성물을 수득하였다(100 mg, 수율: 25.6%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.60-3.61 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.06-3.13 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.75-1.82 (d, 2H), 1.26 (s,9H).
분자식: C19H24N4O2 분자량: 340.43 LC-MS (Pos, m/z) = 341.19[M+H]+.
실시예 2: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 70)의 합성
Figure pct00109
화합물 70
중간체 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(20.1 g, 60.40 mmol, 1.0 당량)을 1,4-디옥산(600 mL) 및 H2O(150 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로(비닐)붕산칼륨(12.14 g, 90.6 mmol, 1.5 당량), 탄산세슘(58 g, 181.2 mmol, 3.0 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(4.4 g, 6.04 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 질소 보호 하에서 8시간 동안 100℃에서 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄(30 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 물로 세척하고(10 mLХ3), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 50 : 1) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(14.63 g, 수율: 74%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.03 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 5.39-5.42 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.77-1.93 (m, 4H), 1.21 (s, 3H).
분자식: C18H20N4O2 분자량: 324.38 LC-MS (Pos, m/z) = 325.16 [M+H]+.
실시예 3: 6-(1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 63)의 합성
단계 1: 6-(1,2-디히드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00110
중간체 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(500 mg, 1.542 mmol, 1.0 당량)을 삼차 부탄올(10 mL) 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 메탄설폰아미드(147 mg, 1.542 mmol, 1.0 당량) 및 AD-믹스-β(6.0 g)를 첨가하고, 12시간 동안 정상 온도에서 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄(30 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켜 생성물을 수득하였다(552 mg, 수율: 100%).
단계 2: 6-포르밀-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00111
중간체 6-(1,2-디히드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(552 mg, 1.542 mmol, 1.0 당량)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(2 mL)에 용해시켰다. 과요오드산나트륨(650 mg, 3.084 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 4시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mLХ3)를 사용하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 60 : 1) 상에서 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(160 g, 2 단계 수율: 32%).
단계 3: 6-(1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00112
화합물 63
중간체 6-포르밀-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(160 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량)을 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 염화 메틸마그네슘(1 mL)을 0℃에서 적가하고, 1시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mLХ3)를 사용하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 40 : 1) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(108 mg, 수율: 64%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.48-5.49 (d, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.38-1.40 (d, 3H), 1.23 (s, 3H).
분자식: C18H22N4O3 분자량: 342.40 LC-MS (Pos, m/z) = 343.17 [M+H]+.
0.3925 g의 화합물 63을 메탄올에 용해시켜 2 mg/ml 농도의 용액을 형성하였고, 시마즈(Shimadzu) LC-20AD를 이용하여 거울상이성질체 분리를 위한 액체 상을 제조하였다. 분리 조건은 다음과 같았다: 6분 및 12분대에 해당하는 성분으로부터 수득된 화합물을 각각 수집하였다. 6분 대에 해당하는 성분으로부터 수득된 화합물은 화합물 A였으며, 12분 대에 해당하는 성분으로부터 수득된 화합물은 화합물 B였다. 회전 증발기로 용매를 제거하여 0.1814 g의 화합물 A 및 0.1984 g의 화합물 B를 각각 수득하였다. 화합물 A 및 화합물 B는 거울상이성질체이며, 이의 구조식은 다음과 같고, 화합물 A가 이들 구조식 중 하나인 경우, 화합물 B는 다른 하나이다:
Figure pct00113
및
Figure pct00114
.
실시예 4: 6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 64)의 합성
단계 1: 6-아세틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00115
중간체 6-(1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(187 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량)을 건조 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-martin periodinane)(463.5 mg, 1.10 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 자연스럽게 실온까지 가온되도록 하고 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. TLC를 이용하여 반응 완료를 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 100 내지 1 : 50) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(185.8 mg, 수율: 100%).
단계 2: 6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00116
화합물 64
중간체 6-아세틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(185.8 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸아세트아미드(3 mL)에 용해시키고, -10℃내지 0℃까지 냉각시켰다. 3 mol/L의 염화 메틸마그네슘 테트라하이드로푸란 용액(0.6 mL, 3.0 당량)을 질소 보호 하에 적가하고, 자연적으로 실온까지 가온시키고, 첨가 후 밤새 교반하였다. TCL 탐지는 다량의 원료가 잔류하였음을 나타내었다. 3 mol/L의 염화 메틸마그네슘 테트라하이드로푸란 용액(0.6 mL, 3.0 당량)을 추가로 첨가하고, 3시간 동안 반응시키고, 이후 3 mol/L의 염화 메틸마그네슘 테트라하이드로푸란 용액(0.6 mL, 3.0 당량)을 다시 첨가하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 0℃ 내지 10℃까지 냉각시켰다. 아세트산을 이용하여 pH 값을 5 내지 6으로 조정하였다. 반응물을 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 100 내지 1 : 70) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(63.9 mg, 수율: 32.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.23 (s, 3H).
분자식: C19H24N4O3 분자량: 356.43 LC-MS (Pos, m/z) = 357.25 [M+H]+.
실시예 5: 6-(시클로프로필(히드록실)메틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 68)의 합성
Figure pct00117
화합물 68
중간체 6-포르밀-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(500 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량)을 건조 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -10℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(4.6 mL, 4.60 mmol, 3 당량) 중 시클로프로필 브롬화마그네슘 1 mol/L 용액을 적가하고, 첨가 후 3시간 동안 0℃에서 반응시켰다. LC-MS 탐지는, 20%의 원료가 잔류하였음을 나타내었다. 이후 테트라하이드로푸란 중 시클로프로필 브롬화마그네슘 1 mol/L 용액(3 mL, 3 mmol, 2 당량)을 적가하고 2 내지 3시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 10% 원료가 잔류하였음을 나타내었다. pH 약 5 내지 6까지 아세트산을 첨가하였다. 감압 하에 농축을 수행하였다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 100 내지 1 : 40) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(225.7 mg, 수율: 40.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.42-5.40 (d, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 0.42 (m, 4H).
분자식: C20H24N4O3 분자량: 368.44 LC-MS (Pos, m/z) = 369.40 [M+H]+.
실시예 6: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)- N-메틸- 2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복스아미드(화합물 69)의 합성
단계 1: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산의 합성
Figure pct00118
중간체 6-포르밀-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(681 mg, 2.09 mmol, 1.0 당량)을 포름산(5 mL)에 용해시키고 -5℃내지 0℃까지 냉각시켰다. 30%의 과산화수소(1.32 mL, 10.44 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 첨가 후 12시간 동안 0℃에서 반응시키고, 그후 30% 과산화수소(1.32 mL, 10.44 mmol, 5 당량)를 추가로 첨가하고, 2 내지 3시간 동안 실온에서 반응시켰다. TLC를 사용하여 반응 완료를 모니터링하였다. 반응 용액을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL) 용액에 부어 넣었다. 연황색 고체가 침전되었고, 생성된 반응 용액을 여과하였다. 여과박을 건조시켜 생성물을 수득하였다(300 mg, 수율: 42.0%).
단계 2: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복스아미드의 합성
Figure pct00119
화합물 69
중간체 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산(300 mg, 0.88 mmol, 1.0 당량)을 무수 N,N-디메틸아세트아미드(3 mL)에 용해시켰다. DIPEA(565.8 mg, 4.38 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 첨가 완료 후 0℃까지 냉각시켰다. HATU(499.7 mg, 1.31 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 0.5 내지 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 메틸아민 염산염(118.2 mg, 1.75 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 고체가 침전되었다. TLC를 사용하여 반응 완료를 모니터링하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하였다. 여과박을 물을 적가하여 세척하고, 에틸 아세테이트(10 mL)에 첨가하고, 1시간 동안 환류 가열하였다. 용액이 여전히 따뜻한 동안 여과를 수행하고, 여과박을 건조시켜 생성물을 수득하였다(199 mg, 수율: 63.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.21 (s, 1H), 8.74-8.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.84-2.83 (d, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
분자식: C18H21N5O3 분자량: 355.40 LC-MS (Pos, m/z) = 356.26 [M+H]+.
실시예 7: N -(2-아미노에틸)-3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복스아미드(화합물 74) 염산염의 합성
단계 1: (2-(3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복스아미도) 에틸) tert-부틸 카바메이트의 합성
Figure pct00120
중간체 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량), HATU(333 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(376 mg, 1.76 mmol, 3.0 당량)를 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 정상 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 (2-아미노에틸) tert-부틸 카바메이트(281 mg, 1.76 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 정상 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄(10 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 물(10 mLХ3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30 : 1) 상에서 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(220 mg, 수율: 78.3%).
단계 2: N-(2-아미노에틸)-3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복스아미드 염산염의 합성
Figure pct00121
화합물 74의 염산염
중간체 (2-(3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복스아미도) 에틸) tert-부틸 카바메이트(220 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)를 메탄올(3 mL)에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액(25%, 2 mL)을 첨가하고, 정상 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 고체가 침전되었다. 생성된 용액을 여과하였다. 여과박을 건조시켜 생성물을 수득하였다(150 mg, 수율: 79%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.28 (s, 1H), 9.01-9.03 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.00-3.02 (m, 2H), 1.94-1.97 (d, 2H), 1.73-1.80 (d, 2H), 1.24 (s, 3H).
분자식: C19H24N6O3 분자량: 384.44 LC-MS (Pos, m/z) = 385.19 [M+H]+.
실시예 8: 3-시아노- N -(2-(디메틸아미노) 에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복스아미드(화합물 75)의 합성
Figure pct00122
화합물 75
중간체 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량), HATU(333 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(226 mg, 1.76 mmol, 3.0 당량)를 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 정상 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸 에틸렌 디아민(103 mg, 1.16 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 정상 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄(10 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 물(10 mLХ3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20 : 1) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(86 mg, 수율: 36%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.62-3.64 (d, 4H), 3.50-3.51 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.94-1.97 (d, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
분자식: C21H28N6O3 분자량: 412.49 LC-MS (Pos, m/z) = 413.22 [M+H]+.
실시예 9: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소- N -(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복스아미드(화합물 76)의 합성
Figure pct00123
화합물 76
중간체 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량), HATU(333 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(226 mg, 1.76 mmol, 3.0 당량)를 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 정상 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민(134 mg, 1.16 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 정상 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄(10 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 물(10 mLХ3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20 : 1) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(106 mg, 수율: 41%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.26 (s, 1H), 9.08-9.11 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.63-3.64 (d, 8H), 3.06-3.20 (m, 6H), 1.73-1.98 (m, 9H), 1.25 (s, 3H).
분자식: C23H30N6O3 분자량: 438.53 LC-MS (Pos, m/z) = 439.24[M+H]+.
실시예 10: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)- N -((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복스아미드(화합물 77) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00124
화합물 77의 트리플루오로아세테이트
중간체 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량)을 무수 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해시켰다. DIPEA(226.3 mg, 1.75 mmol, 3.0 당량) 및 HATU(333.1 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. (1-메틸피페리딘-4-일)메틸아민(150 mg, 1.17 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 원료가 잔류하였음을 나타내었다. (1-메틸피페리딘-4-일)메틸아민(150 mg, 1.17 mmol, 2.0 당량)을 추가로 첨가하고, 반응을 2시간 동안 지속하였다. 조생성물을 분취 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 : 아세토니트릴 = 70 : 30) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(68.8 mg, 수율: 20.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.22 (s, 1H), 9.00-8.99 (s, 1H), 8.95-8.94 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.75-2.74 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 3H), 1.24 (s, 3H).
분자식: C24H32N6O3 분자량: 452.56 LC-MS (Pos, m/z) = 453.45 [M+H]+.
실시예 11: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)- N -(1-메틸 아제티딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복스아미드(화합물 78) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00125
화합물 78의 트리플루오로아세테이트
중간체 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량)을 무수 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해시켰다. DIPEA(226.3 mg, 1.75 mmol, 3.0 당량) 및 HATU(333.1 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 1-메틸 아제티딘-3-아민(100.6 mg, 1.17 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 조생성물을 분취 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 : 아세토니트릴 = 70 : 30) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(113.13 mg, 수율: 37.1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.27 (s, 1H), 9.59-9.53 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
분자식: C21H26N6O3 분자량: 410.48 LC-MS (Pos, m/z) = 411.40 [M+H]+.
실시예 12: 3-시아노- N -(2,3-디히드록시프로필)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복스아미드(화합물 80)의 합성
Figure pct00126
화합물 80
중간체 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량)을 무수 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해시켰다. DIPEA(226.3 mg, 1.75 mmol, 3.0 당량) 및 HATU(333.1 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 3-아미노프로판-1,2-디올(106.4 mg, 1.17 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 조생성물을 분취 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 : 아세토니트릴 = 70 : 30) 상에서 정제하고, 동결건조시켜 생성물(93.79 mg)을 수득하였다. 샘플을 물에 용해시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH를 8로 조정하였다. 추출을 위해 N-부틸 알코올(20 mLХ5)을 사용하고, 유기상을 농축시켜 생성물을 수득하였다(47.2 mg, 수율: 19.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.42-8.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 6H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.23 (s, 3H).
분자식: C20H25N5O5 분자량: 415.45 LC-MS (Neg, m/z) = 414.34 [M-H]-.
실시예 13: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)- N,N -디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카르복스아미드(화합물 90)의 합성
Figure pct00127
화합물 90
중간체 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-6-카르복실산(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량), HATU(333 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(376 mg, 1.76 mmol, 3.0 당량)을 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 정상 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸아민 염산염(95 mg, 1.16 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 정상 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄(10 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 물(10 mLХ3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 50 : 1) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(120 mg, 수율: 55 %).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.03-3.05 (d, 6H), 1.90-1.93 (d, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).
분자식: C19H23N5O3 분자량: 369.18 LC-MS (Pos, m/z) = 370.43 [M+H]+.
실시예 14: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 81)의 합성
단계 1: 메틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로이소니코티네이트의 합성
Figure pct00128
원료 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(3.5 g, 46.17 mmol, 1.0 당량)를 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하였다. 수소화나트륨(3.7 g, 92.34 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 1시간 동안 반응시키고, 그 후 메틸 2-클로로-5-니트로이소니코티네이트(10.0 g, 46.17 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. TLC(PE : EA = 5 : 1) 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 빙수(100 mL)에 부어 넣고 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트(100 mLХ2)로 수성상을 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5 : 1) 상에서 정제하여 연황색 오일로서 생성물을 수득하였다(1.8 g, 수율: 15%).
단계 2: 메틸 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)이소니코티네이트의 합성
Figure pct00129
중간체 메틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로이소니코티네이트(1.8 g, 7.02 mmol, 1.0 당량)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(500 mg)을 첨가하고, 수소를 도입하고 밤새 실온에서 반응시켰다. TLC(PE : EA = 3 : 1) 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5 : 1) 상에서 정제하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다(1.2 g, 수율: 75%).
단계 3: 메틸 5-(2-시아노아세트아미노)-2-(2-메톡시에톡시)이소니코티네이트의 합성
Figure pct00130
중간체 메틸 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)이소니코티네이트(1.2 g, 5.3 mmol, 1.0 당량) 및 시아노아세트산(901 mg, 10.6 mmol, 2.0 당량)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. EDCI(3.04 g, 15.9 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 빙수(30 mL)에 부어 넣고 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(30 mLХ2)으로 수성상을 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 상에서 슬러리화하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다(1.2 g, 수율: 77%).
단계 4: 4-히드록실-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00131
중간체 메틸 5-(2-시아노아세트아미노)-2-(2-메톡시에톡시)이소니코티네이트(1.2 g, 4.09 mmol, 1.0 당량)를 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨(327 mg, 8.18 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 80℃까지 가온하고, 4시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 약 0℃까지 냉각시켰다. 2 mol/L 염산 수용액을 이용하여 pH를 2로 조절하였다. 고체가 침전되었다. 생성된 용액을 여과하였다. 여과박을 50℃에서 주위 압력 하에 건조시켜 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(800 mg, 수율: 75%).
단계 5: 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00132
중간체 4-히드록실-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(800 mg, 3.06 mmol, 1.0 당량)을 옥시염화인(8 mL)에 용해시키고, 100℃까지 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 빙수(20 mL)에 부어 넣고 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(30 mLХ3)을 이용하여 수성상을 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 상에서 슬러리화하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다(180 mg, 수율: 21%).
단계 6: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00133
화합물 81
중간체 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(180 mg, 0.64 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중에서 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(332 mg, 2.58 mmol, 4.0 당량) 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘(110 mg, 0.97 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 80℃까지 가온하고, 2시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 빙수(20 mL)에 부어 넣고 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(30 mLХ3)으로 수성상을 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 15 : 1) 상에서 정제하여 연황색 오일로서 생성물을 수득하였다(60 mg, 수율: 25%).
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
분자식: C19H24N4O4 분자량: 372.43 LC-MS (Pos, m/z) = 373.3[M+H].
실시예 15: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 87)의 합성
Figure pct00134
화합물 87
중간체 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(1.3 g, 3.91 mmol, 1.0 당량), 탄산세슘(3.8 g, 11.73 mmol, 3.0 당량) 및 트리메틸보록신(THF 용액 중 50%, 3.9 g, 15.62 mmol, 4.0 당량)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시켰다. 첨가 후, 혼합물을 질소로 3회 치환시켰다. 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]이염화팔라듐(286 mg, 0.39 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 질소로 3회 치환시키고, 가열하여 12시간 동안 환류시켰다. TLC 탐지는, 원료가 잔류하였음을 나타내었다. 그 후, 트리메틸보록신(THF 용액 중 50%, 3.9 g, 15.62 mmol, 4.0 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(286 mg, 0.39 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 4시간 동안 환류를 지속하였다. TLC 탐지는 원료가 없었음을 나타내었다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 물(50 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었고, 이를 여과하였다. 여과박을 디클로로메탄을 적가하여 세척하였다. 액체를 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄(100 mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 100 내지 1 : 50) 상에서 정제하여 먼저 생성물을 수득하였다(309.9 mg, 수율: 25.4%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).
분자식: C17H20N4O2 분자량: 312.37 LC-MS (Pos, m/z) = 313.25 [M+H]+.
실시예 16: 6-시클로프로필-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 92)의 합성
단계 1: 에틸 2-클로로-5-니트로 이소니코티네이트의 합성
Figure pct00135
2-클로로-5-니트로 이소니코틴산(20.0 g, 98.74 mmol, 1.0 당량)을 트리에틸 오르토포르메이트(43.9 g, 296.20 mmol, 3.0 당량)에 용해시키고, 3시간 동안 120℃에서 반응시켰다. TLC 탐지는 원료가 있음을 나타내었다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 황색 오일성 액체를 수득하였다. 석유 에테르(150 mL)를 첨가하고, 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과박을 실온에서 건조시키고 생성물을 수득하였다(11.0 g, 수율: 51.6%).
단계 2: 에틸 2-시클로프로필-5-니트로 이소니코티네이트의 합성
Figure pct00136
에틸 2-클로로-5-니트로 이소니코티네이트(11.0 g, 47.70 mmol, 1.0 당량), 시클로프로필 보론산(10.2g, 119.25 mmol, 2.5 당량) 및 인산칼륨(35.4 g, 166.95 mmol, 3.5 당량)을 물(27.5 mL) 및 톨루엔(275 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(2.5 g, 9.54 mmol, 0.2 당량) 및 팔라듐 아세테이트(1.1 g, 4.77 mmol, 0.1 당량)를 질소 보호 하에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 치환시키고, 24시간 동안 환류 하에 반응시켰다. TLC 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA : PE = 1 : 30) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다(6.18 g, 수율: 55%).
단계 3: 에틸 5-아미노-2-시클로프로필 이소니코티네이트의 합성
Figure pct00137
중간체 에틸 2-시클로프로필-5-니트로 이소니코티네이트(6.18 g, 26.16 mmol, 1.0 당량)를 무수 에탄올(60 mL)에 용해시켰다. 철 분말(5.86 g, 104.64 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 가온하여 환류시켰다. 아세트산(9.4 g, 156.96 mmol, 6.0 당량)을 적가하고, 3시간 동안 환류 하에 반응시켰다. TLC 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 용액이 여전히 따뜻한 동안 여과를 수행하였다. 여과박을 에틸 아세테이트를 적가하여 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 빙수 조 내에서 냉각시켰다. 중탄산나트륨 고체를 첨가하여 pH 값을 약 8로 조정하였다. 액체를 분리하였다. 에틸 아세테이트(50 mLХ3)를 이용하여 수성상을 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 다음, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 생성물을 수득하였다(4.77 g, 수율: 90%).
단계 4: 에틸 5-(2-시아노 아세트아미도)-2-시클로프로필 이소니코티네이트의 합성
Figure pct00138
중간체 에틸 5-아미노-2-시클로프로필 이소니코티네이트(4.77 g, 23.13 mmol, 1.0 당량)를 디클로로메탄(60 mL)에 용해시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(8.7 g, 46.25 mmol, 2.0 당량) 및 시아노아세트산(3 g, 34.69 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링은 원료가 없음을 나타내었다. 디클로로메탄(40 mL)을 첨가하고, 물로 세척하였다(50 mLХ2). 유기상을 포화 탄산나트륨 수용액(50 mL)을 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하고(5.6 g, 수율: 100%), 이는 이론 양에 따라 다음 단계에 투입하였다.
단계 4: 6-시클로프로필-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00139
중간체 에틸 5-(2-시아노 아세트아미도)-2-시클로프로필 이소니코티네이트(5.6 g, 20.51 mmol, 1.0 당량)를 무수 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 나트륨 에톡사이드(4.7 g, 69.39 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 탐지는 원료가 잔류함을 나타내었다. 나트륨 에톡사이드(4.7 g, 69.39 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 탐지는 원료가 없었음을 나타내었다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 물(200 mL)을 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르(100 mLХ2)를 이용하여 추출하였다. 빙수를 이용하여 수상을 냉각시켰다. 농축 염산을 이용하여 pH 값을 1 내지 2로 조정하였다. 고체가 침전되었다. 생성된 용액을 여과하였다. 여과박을 물을 적가하여 세척하고, 건조시켜 생성물을 수득하였다(3.95 g, 수율: 84.84%).
단계 5: 2,4-디클로로-6-시클로프로필-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00140
중간체 6-시클로프로필-4-히드록실-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(1 g, 4.4 mmol, 1.0 당량)을 무수 아세토니트릴(15 mL)에 용해시켰다. 옥시염화인(1.35 g, 8.8 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 80℃까지 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. TLC 탐지는 대부분의 원료가 잔류하였음을 나타내었다. 옥시염화인(1.35 g, 8.8 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 90℃까지 가열하였다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하고, 빙수로 냉각시켰다. 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 값을 8 내지 9로 조정하였다. 황색 고체가 침전되었다. 생성된 용액을 여과하였다. 여과박을 물을 적가하여 세척하여 생성물을 수득하고(1.5 g 조생성물), 이를 이론 양에 따라 다음 단계로 투입하였다.
단계 6: 4-클로로-6-시클로프로필-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00141
중간체 2,4-디클로로-6-시클로프로필-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(1.16 g 조생성물, 4.40 mmol, 1.0 당량)을 트리플루오로아세트산(10 mL) 및 물(2.5 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 60℃까지 가열하고, 18시간 동안 반응시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 수산화나트륨 고체를 이용하여 pH 값을 8 내지 9로 조정하였다. 황색 고체가 침전되었다. 생성된 용액을 여과하였다. 여과박을 물을 적가하여 세척하고, 건조시켰다. 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하고, 60℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 용액이 여전히 따뜻한 동안 여과를 수행하였다. 여과박을 건조시켜 생성물을 수득하였다(660 mg, 2-단계 수율: 61%).
단계 7: 2-클로로-6-시클로프로필-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00142
화합물 92
중간체 4-클로로-6-시클로프로필-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(200 mg, 0.81 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해시켰다. DIPEA(420.5 mg, 3.26 mmol, 4.0 당량) 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘 염산염(188.8 mg, 1.14 mmol, 1.4 당량)을 첨가하고, 80℃까지 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. TLC 탐지는 원료가 있음을 나타내었다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 빙수(20 mL)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mLХ3). 유기상을 합하고, 물로 세척하고(50 mLХ2), 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 1시간 동안 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL)로 슬러리화하고, 생성된 용액을 흡인 여과하였다. 여과박을 건조시켜 생성물을 수득하였다(182 mg, 수율: 66%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.85 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.61-3.60 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
분자식: C19H22N4O2 분자량: 338.17 LC-MS (Pos, m/z) = 339.13 [M+H]+.
실시예 17: 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 102)의 합성
단계 1: 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00143
화합물 84
중간체 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(2.0 g, 8.33 mmol, 1.0 당량)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(6.45 g, 50 mmol, 6.0 당량) 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘 트리플루오로아세테이트(2.2 g, 9.16 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(10 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 물(10 mLХ3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(2.7 g 조생성물).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.18 (s, 3H),1.91-1.88 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
분자식: C16H17N4O2Cl 분자량: 332.79 LC-MS (Pos, m/z) = 333.7 [M+H]+
단계 2: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00144
중간체 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(2.7 g 조생성물, 8.11 mmol, 1.0 당량)을 1,4-디옥산(20 mL) 및 H2O(5 mL)에 용해시켰다. 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(1.63 g, 12.17 mmol, 1.5 당량), 탄산세슘(3.965 g, 12.17 mmol, 1.5 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(297 mg, 0.41 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 100℃에서 질소 보호 하에 8시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 디클로로메탄(30 mLХ3)을 사용하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 70 : 1) 상에서 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(1.15 g, 수율: 43%).
단계 3: 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00145
화합물 102
중간체 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(150 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)을 메탄올(5 mL)에 용해시켰다. Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 치환시키고, 수소 분위기 하에 1시간 동안 반응시켰다. LC-MS 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 생성된 용액을 흡인 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다(120 mg, 수율: 80%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.60-3.62 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 6H).
분자식: C18H22N4O2 분자량: 326.40 LC-MS (Pos, m/z) = 327.26 [M+H]+.
실시예 18: 6-아세틸-2-히드록실-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 114의 호변이성질체)의 합성
단계 1: 6-(1-브로모에틸)-2,4-디클로로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00146
사염화탄소(600.00 mL), 2,4-디클로로-6-에틸-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(30.00 g, 119.00 mmol, 1 당량), NBS(42.36 g, 238.00 mmol, 2 당량) 및 AIBN(15.00 g)을 1 L 단일-목 플라스크 내로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 반응시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 흡인 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 건조시키고, PE 및 EA로 재결정화하여 생성물 6-(1-브로모에틸)-2,4-디클로로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(35 g)을 수득하였다.
단계 2: 6-(1-브로모에틸)-2-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00147
1 L 단일-목 플라스크 내로, 에탄올(400.00 mL), 6-(1-브로모에틸)-2,4-디클로로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(20.00 g, 60.40 mmol, 1 당량), 4-메톡시-4-메틸피페리딘 염산염(11.00 g, 66.44 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민(13.45 g, 132.88 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 반응시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 400 mL 물을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과하였다. 에탄올로 여과박을 재결정화하여 생성물 6-(1-브로모에틸)-2-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(20 g)을 수득하였다.
단계 3: 2-히드록실-6-(1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00148
250 mL 단일-목 플라스크 내로, 아세트 산(60.00 mL), 물(30.00 mL) 및 6-(1-브로모에틸)-2-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(15.00 g)을 첨가하고, 100℃에서 6시간 동안 반응시켰다. LC-MS는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 물 100 mL를 첨가하였다. pH를 7 내지 8로 조정하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트를 사용하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 흡인 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 가열하면서 조생성물을 먼저 EA로 슬러리화하고, 그 후 에탄올을 이용하여 재결정화하여 생성물 2-히드록실-6-(1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(6 g)을 수득하였다.
단계 4: 6-아세틸-2-히드록실-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00149
화합물 114의 호변이성질체
250 mL 단일-목 플라스크 내로, DCM(90.00 mL), 2-히드록실-6-(1-히드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(4.50 g, 13.15 mmol, 1 당량), 및 데스-마틴 퍼아이오디난(6.14 g, 1.1 당량, 14.47 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 60 mL 물 및 30 mL 포화 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 액체를 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 흡인 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 건조시켜서 조생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 6-아세틸-2-히드록실-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(0.7 g)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.62-3.64 (d, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.92-1.96 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
분자식: C18H20N4O3, 분자량: 340.38, LC-MS (Pos, m/z) = 341.21 [M+H+].
실시예 19: 6-에틸-2-히드록실-4-(4-(메톡시- d 3 )-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(화합물 115의 호변이성질체)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-히드록실-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00150
원료 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 25 mmol, 1.0 당량)를 테트라하이드로푸란(25 mL)에 용해시켰다. 염화 메틸마그네슘 시약(9 mL, 27 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 질소 보호 하에 첨가하였다. 2시간의 반응 후, TLC 탐지는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 희석 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 그 후 물(30 mL)을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(30 mLХ3)를 사용하였다. 유기상을 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5 : 1) 상에서 정제하여 생성물(5.2 g, 수율: 96%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(메톡시-d 3)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00151
100 mL 단일-목 플라스크 내로, 질소를 치환시켰다. Tert-부틸 4-히드록실-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(2.70 g, 12.55 mmol, 1 당량), 및 THF(27.00 mL)를 첨가하였다. 수소화나트륨(60%, 0.76 g, 1.5 당량)을 회분식으로 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. CD3I(4.00 g, 27.62 mmol, 2.2 당량)를 적가하고, 첨가 후 30℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 100 mL의 EA를 첨가하였다. 액체를 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 흡인 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜서 건조시켜 생성물 tert-부틸 4-(메톡시-d 3)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4.3 g)를 수득하였다.
단계 3: 4-(메톡시-d 3)-4-메틸피페리딘 염산염의 합성
Figure pct00152
500 mL 단일-목 플라스크 내로, 질소를 치환시켰다. Tert-부틸 4-(메톡시-d 3)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4.30 g)를 첨가하고, 염화수소 에탄올(8.60 mL) 및 에탄올(8.60 mL)을 첨가하였다. 반응을 30℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 30 mL의 EA를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 흡인 여과하여 생성물 4-(메톡시-d 3)-4-메틸피페리딘 염산염(1.20 g)을 수득하였다.
단계 4: 6-에틸-2-히드록실-4-(4-(메톡시-d 3)-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00153
화합물 115의 호변이성질체
100 mL 단일-목 플라스크 내로, 4-클로로-6-에틸-2-히드록실-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(1.50 g, 6.47 mmol, 1 당량), 4-(메톡시 -d 3)-4-메틸피페리딘 염산염(1.20 g, 7.12 mmol, 1.1 당량), 에탄올(15.00 mL) 및 TEA(1.44 g, 14.23 mmol, 2.2 당량)를 첨가하고, 1시간 동안 90℃에서 반응시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 냉각시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 흡인 여과하여 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 에탄올을 이용하여 재결정화하여 생성물 6-에틸-2-히드록실-4-(4-(메톡시-d 3)-4-메틸피페리딘-1-일)-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(2.03)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.60-3.61 (d, 4H), 2.78-2.84 (q, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
분자식: C18H19D3N4O2, 분자량: 329.42, LC-MS (Pos, m/z) = 330.21 [M+H+].
아래 실험예에 따라, 본 발명을 더 잘 이해할 수 있다. 그러나, 당업자는 실험예에 기재된 내용이 본 발명을 단지 예시하기 위해 사용된 것이지, 청구범위에 상세히 기재된 본 발명을 한정하지 않으며, 한정하지 않을 것임을 쉽게 이해할 수 있다.
실험예 1: 효소적 방법에 의한 PDE9의 평가
시험 성분: 본 발명의 화합물이 본 발명에 상응하는 구현예로부터 제조된다.
1. 실험 재료 및 기기
PDE9A2 효소(BPS, 카탈로그 번호 60090)
384-웰 플레이트(Perkin Elmer(퍼킨엘머), 카탈로그 번호 6007279)
2. 시험 단계
화합물의 제조: DMSO를 사용하여 화합물을 장기 저장용 화합물의 10 mM 스톡 용액으로 조제하였다. DMSO를 100배 희석하여 본 화합물의 100 μM 작업 용액을 수득하였고, 그 후 화합물의 작업 용액을 DMSO로 3회 희석하여, 화합물의 총 8 내지 10개 농도 구배의 희석 용액(100Х)을 수득하였다.
처리 및 인큐베이션: 화합물의 희석 용액을, 매우 소량의 액체 피펫팅용 시스템인 에코(Echo)를 이용하여 384-웰 플레이트로 피펫팅하고; 200 nL의 화합물 희석 용액 및 10 μL의 PDE9A2 효소 용액을 각각의 화합물 웰에 첨가하고, 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리한 후, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이후 10 μL의 기질 혼합물을 첨가하고, 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리한 후, 30분 동안 실온에서 진탕하며 인큐베이션하였다. 마지막으로, 중단 용액을 첨가하여 반응계를 종료시키고, 이를 60분 동안 실온에서 진탕하며 인큐베이션하였다. 최대 판독 홀에서(Max), 화합물을 용매로 치환하였고; 최소 판독 홀에서(Min), 화합물 및 효소 용액을 용매로 치환하였다.
탐지: 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 480 nm/535 nm에서 형광 판독 (F)을 탐지하였다.
계산: 아래 식에 따라 저해율을 계산하였고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0을 이용하여 IC50을 맞추었다:
Figure pct00154
3. 시험 결과는 아래 표 2에 나타낸 바와 같다:
Figure pct00155
본 발명의 화합물은 매우 양호한 PDE9 효소 저해 활성을 갖고, 잠재적인 임상 적용 가치를 갖는다는 것을 표 2로부터 알 수 있다.
실험예 2: 일시적으로 형질감염된 HEK293T 세포에서의 cGMP 함량에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 시험
시험 성분: 본 발명에서 화합물 102의 구조에 대해, 본 명세서 표 1의 102번 화합물의 구조식을 참조한다.
약어:
FBS 소 태아 혈청
ANF 심방 나트륨이뇨인자
B0 최대 결합
cGMP 3,5-시클릭 구아노신 1인산염
ELISA 효소-결합 면역흡수 분석법
NPR1 나트륨이뇨 펩타이드 수용체 1
NSB 비특이적 결합
PDE9 포스포디에스테라제 9
WB 웨스턴 블롯팅
TA 총 활성
GAPDH 글리세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소
재료 및 기기
실험 기기 및 소모품
Figure pct00156
플라스미드
Figure pct00157
세포주
세포명: 인간 배아 신장 세포 HEK293T
실험 방법:
1. 세포 도말 및 형질감염
1.1 세포 도말
HEK293T 세포를 6-웰 플레이트에 2Х106개 세포/웰로 도말하고, 6시간 동안 배양하여 세포가 부착되게 하였다.
1.2 형질감염
각각의 웰의 배지를 1.5 mL DMEM 완전 배지로 변경하였다;
형질감염된 웰: 0.333 ㎍의 NPR1 및 0.333 ㎍의 PDE9 플라스미드를 각각 100 μL의 무-FBS DMEM 기아 배지에 첨가하고, 피펫을 이용하여 균일하게 블렌딩하고, 그 후 20 μL의 폴리펙트 형질감염 시약을 첨가하고, 피펫으로 균일하게 블렌딩하고, 10분 동안 정치한 후, 600 μL의 DMEM 완전 배지를 첨가하고 피펫으로 균일하게 블렌딩하였다. 700 μL의 혼합물을 웰 내로 천천히 적가하고, 18시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 형질감염된 웰에 대한 방법은 상기와 동일하다.
비-형질감염된 웰: 동일 부피의 DMEM 완전 배지(700 μL DMEM 완전 배지)을 비-형질감염된 웰에 첨가하였다.
2. 투여 자극
DMSO 중 화합물의 50 mM 용액을 취하여 완전 배지를 이용하여 3 mM, 1 mM, 333 μM, 111 μM, 37 μM, 및 12 μM(100Х 작업 용액)의 화합물의 일련의 농도 구배 용액으로 희석하였다. 형질감염된 배양 플레이트 내 배지를 1 mL DMEM 완전 배지로 치환하고, 그 후 상기 언급된 상이한 농도의 100Х 작업 용액 10 μL를 각각의 웰에 첨가하여 30 μM, 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM 및 0.12 μM (최종 농도)의 화합물의 일련의 농도 구배 용액을 수득하였다. 30분 동안 인큐베이터 내에서 인큐베이션한 후, 3 μL의 326 μM ANF를 각각의 웰에 첨가하여 최종 농도 1 μM로 하고, 그 후 30분 동안 의약과 함께 공동인큐베이션하였다.
3. cGMP 함량 탐지(작동을 위해 cGMP ELISA 키트 설명서 참조)
1.1 세포 수집
배지를 각각의 웰로부터 흡입하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 250 μL의 0.5 M 과염소산을 첨가하였다.
세포를 세포 스크래퍼를 이용하여 수집하고, 1.5 mL의 원심분리 관 내로 옮겼다. 와동기로 균질하게 혼합한 후, 세포를 4℃에서 20분 동안 6000 g에서 원심분리하였다. 200 μL의 상청액을 취하고, 4 M KOH를 이용하여 pH를 중성으로 조정하였다.
비-형질감염된 웰 내 세포 및 형질감염된 웰 내 세포를 추가로 취하였다. 프로테아제 저해제 및 포스파타제 저해제를 함유하는 RIPA 용해 버퍼를 첨가하였다. 형질감염 확인을 위한 WB 시험을 위해 세포를 수집하였다.
1.2 cGMP 함량 결정
30 내지 0.23 pmol/mL(2배 구배 희석)의 농도 범위 내에서 cGMP 표준을 조제한 후, 아래 표에 따라 샘플을 첨가하고, 4℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
Figure pct00158
플레이트를 5회 철저히 세척하고, 그 후 200 μL의 엘만 시약(Ellman's Reagent)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 어둠 속에서 진탕하고, 60분 동안 발색시키고, 그 후 412 nm에서의 흡수 값에 대해 탐지하였다.
1.3 cGMP 함량 결정
먼저, 비특이적 결합(각각의 웰의 판독값-NSB 웰의 판독값)을 빼고, 그 후 B/B0, 즉 최대 결합에 대한 샘플 또는 표준의 결합 비율을 계산하고, 다음 식에 따라 전환하고, 그 후 수득된 로짓(logit)(B/B0) 및 lg(화합물 농도)를 선형 회귀분석하여 표준 곡선을 수득하였다.
Figure pct00159
샘플의 B/B0 값을 로짓(B/B0) 값으로 전환시키고, 샘플 내 cGMP 함량을 표준 곡선에 따라 계산하였다.
2. 웨스턴 블롯팅(WB)을 이용한 형질감염의 확인
웨스턴 블롯팅 방법을 이용하여 플라스미드 플래그 태그 단백질의 발현을 탐지하였으며, 발현은 성공적인 형질감염을 의미한다. 시험 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서, 상부 왼쪽 도식은 웨스턴 블롯팅에 의한 형질 감염의 확인을 의미한다. 부호 N은 형질감염되지 않은 HEK293T 세포를 나타내고; T는 hNPR 및 hPDE9A로 공동-형질감염된 HEK293T 세포를 나타낸다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 인간 NPR1 및 PDE9로 공동-형질감염된 HEK293T 작제 세포에서, ANF는 세포내 cGMP의 발현을 현저히 유도할 수 있다. 본 발명의 화합물은 세포 수준에서 PDE9를 저해함으로써 ANF-매개된 cGMP 수준을 현저히 증가시킬 수 있으며, 심부전 치료에서 비교적 양호한 적용 가능성을 갖는다.
실험예 3. RNCM에서 cGMP 함량에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 시험
시험 성분: 본 발명에서 화합물 102의 구조에 대해, 본 명세서 표 1의 102번 화합물의 구조식을 참조한다.
약어:
ANF 심방 나트륨이뇨인자
cGMP 3,5-시클릭 구아노신 1인산염
ELISA 효소-결합 면역흡수 분석법
RNCM 신생 쥐의 주요 심장근육세포
시약 및 소모품
1. 실험 기기 및 시약
Figure pct00160
2. SD 신생 쥐의 주요 심장근육세포의 준비
2.1 시약 제조
2.1.1 1% 젤라틴 용액
신생 쥐의 주요 심장근육세포를 배양시, 1% 젤라틴을 사용하여 배양 접시를 코팅한다. 1 g의 젤라틴을 칭량하고, 100 mL의 탈이온수에 용해시키고, 사용 전 0.2%의 농도로 희석하였다;
2.1.2 유사분열 억제제
10 mM 노코다졸 DMSO 용액을 취하고, DMSO를 이용하여 1 mM으로 희석하여 20000Х 용액을 수득하였으며, 배양 배지를 이용하여, 사용시 1Х의 최종 농도로 희석하였다;
2.1.3 L-글루타민
2.92 g의 L-글루타민을 취하고, 100 mL의 탈이온수에 용해시켜 200 mM 용액을 수득하였다;
2.1.4 신생 쥐의 주요 심장근육세포 배양 용액
150 mL의 저당 DMEM 배지, 50 mL의 M199 배지, 10 mL의 깁코 소 태아 혈청, 20 mL의 말 혈청, 2 mL의 L-글루타민, 2.34 mL의 이중 항생제를 취하고, 조제 후 여과하였다;
2.1.5 10ХADS 버퍼
6.8 g의 NaCl, 120 mg의 Na2HPO4·2H2O, 400 mg의 KCl, 197 mg의 MgSO4·7H2O, 1 g의 글루코스, 및 4.8 g의 헤페스를 칭량하고, 90 mL의 탈이온수로 용해시켰다. pH를 7.4로 조정하고, 그 후 이후의 이용을 위하여 혼합물을 100 mL로 희석하고, 사용시 1 Х로 희석하였다.
2.2 신생 쥐의 주요 심장근육세포의 배양 및 추출
2.2.1 SD 쥐의 갓 태어난 신생 쥐(2 내지 5일)의 심장을 취하여 사전 냉각된 1ХADS 버퍼 내에 위치시켰다;
2.2.2 먼저 심방을 잘라내고, 그 후 심장 외부 혈관 조직을 벗겨내고, 최종적으로 심실을 부드럽게 잘라낸 후, 수 회 가위질하였다(sheared);
2.2.3 1.5 ml의 EP 관을 취하고, 900 μL의 1Х ADS 버퍼와 함께 첨가하였으며, 그 후 3 내지 5개의 신생 쥐 심실을 EP 관에 첨가하고, 그 후 10 μL의 100ХII 콜라게나제를 첨가하였다;
2.2.4 37℃에서 1100 rpm에서 15분 동안 자동 온도조절 진동자에서 분해를 수행하고, 분해 용액을 취하고, 그 후 1 mL의 심장근육세포 배양 용액을 첨가하였다;
2.2.5 중화 후, 1500 g에서 5분 동안 원심분리를 수행하고, 상청액을 버리고, 2 mL의 심장근육세포 배양 용액을 첨가하였다;
2.2.6 진탕, 분해 및 원심분리를 2회 반복하여 6 mL의 주요 심장근육세포 현탁액을 수득하였다(총 3회 분해됨);
2.2.7 6 mL의 주요 심장근육세포 현탁액을 50 mL 원심분리 관으로 옮기고, 그 후 세포 배양 용액을 첨가하고, 균질하게 혼합하였으며, 여기서 평균적으로, 10마리 신생 쥐의 심장에 대해 10 mL의 세포 배양 용액이 존재하였다;
2.2.8 10 mL의 주요 심장근육세포 현탁액을 배양 접시에 첨가하고, 정상 배양을 위해 세포 인큐베이터 내에 위치시켰다;
2.2.9 45분 후, 세포 배양 용액을 조심스럽게 취하여, 정상 배양을 위해 새로운 배양 접시에 첨가하였다;
2.2.10 45분 후, 세포 배양 용액을 조심스레 취하고, 5분 동안 1500 g에서 원심분리하여 주요 심장근육세포를 수득하였다;
2.2.11 배양 플레이트를 0.2% 젤라틴으로 코팅하고, 적어도 30분 동안 인큐베이터에 위치시켰다;
2.2.12 재현탁 후, 계수를 위해 트립판 블루 염색 방법을 사용하였으며, 1 Х 106개의 세포를 6-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 유사분열 억제제인 노코다졸을 1 : 20000의 비율로 첨가하였다;
2.2.13 0.2% 젤라틴으로 30분 동안 코팅된 배양 플레이트 상에 세포를 도말하고, 3시간 동안 배양하고, 그 후 정상 심장근육세포 배양 용액으로 치환하였다;
2.2.14 그리고 다음 날 세포를 관찰하였으며, 주요 심장근육세포가 리듬있는 박동을 나타내었음을 발견할 수 있었고, 이는 이후의 탐지를 위해 저장되었다.
실험 방법:
1. 화합물을 함유하는 배양 플레이트의 준비
DMSO 중 화합물 50 mM 용액을 취하고, 먼저 DMSO를 이용하여 30 mM, 10 mM, 3.3 mM, 1.1 mM 및 0.37 mM의 일련의 농도 구배 화합물 용액으로 희석하고, 그 후 배지를 이용하여 3 mM, 1 mM, 333 μM, 111 μM 및 37 μM(100Х 작업 용액)의 일련의 농도 구배 화합물 용액으로 희석하였다.
2. 실험 단계
상기 언급된 방법에 따라, SD 신생 쥐(RNCM)의 주요 심장근육세포를 추출하고 6-웰 플레이트에 도말하였다. RNCM이 벽에 부착되고, 신장 및 두드려진 후, RNCM을 24시간 동안 기아 상태로 하였다. 투여 전, 배지를 신선한 완전 배지(1 mL/웰)로 치환하였다. 상이한 농도의 화합물의 100Х작업 용액 10 μL를 각각의 웰에 첨가하여 30 μM, 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM 및 0.37 μM(최종 농도)의 화합물의 일련의 농도 구배 용액을 수득하였다. 30분 동안 투여 및 인큐베이션한 후, ANF를 최종 농도 1 μM로 첨가하였다. 30분 동안 추가로 공동인큐베이션한 후, 각각의 웰 내의 세포를 수집하였다.
3. cGMP 함량 탐지(조작을 위해 cGMP ELISA 키트 설명서 참조)
3.1 세포 수집
배지를 각각의 웰로부터 흡입하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 250 μL의 0.5 M 과염소산을 첨가하였다.
세포를 세포 스크래퍼를 이용하여 수집하고, 1.5 mL의 원심분리 관 내로 옮겼다. 와동기로 균질하게 혼합한 후, 세포를 4℃에서 20분 동안 6000 g에서 원심분리하였다. 200 μL의 상청액을 취하고, 4 M KOH를 이용하여 pH를 중성으로 조정하였다.
비-형질감염된 웰 내 세포 및 형질감염된 웰 내 세포를 추가로 취하였다. 프로테아제 저해제 및 포스파타제 저해제를 함유한 RIPA 용해 버퍼를 첨가하였다. 형질감염 확인을 위한 WB 시험을 위해 세포를 수집하였다.
3.2 cGMP 함량 결정
30 내지 0.23 pmol/mL(2배 구배 희석)의 농도 범위에서 cGMP 표준을 조제 후, 샘플을 아래 표에 따라 첨가하고, 18시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다.
Figure pct00161
플레이트를 5회 철저히 세척하고, 그 후 200 μL의 엘만 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 어둠 속에서 진탕하고, 60분 동안 발색시키고, 그 후 412 nm에서의 흡수 값에 대해 탐지하였다.
3.3 cGMP 함량 결정
먼저, 비특이적 결합(각각의 웰의 판독값-NSB 웰의 판독값)을 빼고, 그 후 B/B0, 즉 최대 결합에 대한 샘플 또는 표준의 결합 비율을 계산하고, 다음 식에 따라 전환하고, 그 후 수득된 로짓(logit)(B/B0) 및 lg(화합물 농도)를 선형 회귀분석하여 표준 곡선을 수득하였다.
Figure pct00162
샘플의 B/B0 값을 로짓(B/B0) 값으로 전환시키고, 샘플 내 cGMP 함량을 표준 곡선에 따라 계산하였다.
시험 결과는 도 2에 나타낸 바와 같다:
도 2에 나타낸 바와 같이, ANF는 신생 쥐의 주요 심장근육세포에서 cGMP의 발현을 현저히 유도할 수 있고, 본 발명의 화합물은 쥐의 주요 심장근육세포에서 PDE9를 저해함으로써 cGMP의 수준을 증가시킬 수 있다. 이는, 본 발명의 화합물이 심근 cGMP를 증가시키는 능력을 갖고, 심부전 치료에서 비교적 양호한 임상 적용능을 갖는다는 것을 나타낸다.
실험예 4: 관상동맥 결찰에 의해 쥐의 유도된 심부전 모델
본 명세서에 사용된 약어에서, "bid"는 1일 2회 투약을 지칭하고; "LVEF"는 좌심실 박출계수(left ventricular ejection fraction)를 지칭하고; "EDV"는 좌심실 확장 말기 용적(left ventricular end-diastolic volume)을 지칭하고; "ESV"는 좌심실 수축 말기 용적(left ventricular end-systolic volume)을 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 지칭하고; "MC"는 메틸 셀룰로오스를 지칭하고; "p.o"는 경구 투여를 지칭하고; "mpk"는 mg/kg을 지칭하고; "SD"는 스프라그-돌리 쥐를 지칭한다. "S.E.M"은 표준 편차를 지칭한다. "PEG400"은 폴리에틸렌 글리콜 400을 지칭한다; "캡티졸"은 설포부틸-베타 시클로덱스트린을 지칭한다. "FS"는 좌심실분획 단축을 지칭한다; "HR"은 심박수를 지칭한다.
기기
소형 동물 호흡기
파워랩(Powerlab) 8/35 신호 취득 공정 시스템;
밀라 카테터(Millar catheter)
베보(Vevo) 소형 동물 초음파 영상 시스템
분석 저울;
시험 의약
화합물 102, 30 mg/kg의 투여 투약량, 5% DMSO + 10% PEG400 + 85%(물 중 20% 캡티솔 + 0.5% MC)의 투여를 위한 비히클
실험 동물
스프라그 돌리 쥐(SD 쥐), 수컷, 모델링 동안 약 220 g 체중.
실험 방법
수술 전, 나트륨 펜토바르비탈 주사를 복강내 주사하여 동물을 마취시키고, 아트로핀을 복강내 주사하여 가래를 제거하였다. 쥐를 마취시키고 앙와위(supine position)로 고정한 후, 보조 호흡을 위해 호흡기를 사용하였으며, 3번째와 4번째 갈비뼈 사이에서 가슴을 열고, 좌측 전방 하강 관상 동맥을 5-0 봉합 바늘을 이용하여 결찰시켰다. 결찰이 완료된 후, 흉강을 닫고, 피부를 봉합하고, 회복을 위해 쥐를 절연 블랭킷에 두었다. 명주실 결찰 조작을 제외하고, 동일 수술을 모의 그룹 상에서 수행하였다. 수술 후, 쥐에, 통증 경감을 위해 멜록시캄의 근육내 주사, 감염 제거를 위해 황산 젠타마이신의 복강내 주사, 및 심실 섬유화를 방지하기 위해 리도카인의 복강내 주사를 하였다. 동물이 수술에서 회복된지 1주일 후, 모델 쥐를 모델 그룹과 치료 약물 그룹(화합물 102 그룹)으로 나누고, 비히클 및 화합물 102를 각각 위관 영양법에 의해, 1일 2회, 연속 4주 동안 투여하였다. 실험 동안, 동물의 살아있는 상태를 관찰하고, 비정상 상태를 기록하여 화합물의 안전성을 평가하였고; 28일 동안 투여를 수행하였다. 마지막 투여 후 이틀 째에, 나트륨 펜토바르비탈의 복강내 주사에 의해 동물을 마취시키고, 심초음파도 기록기 탐지 및 혈류 역학 탐지를 수행하여 이 화합물의 심장 수축 기능 및 및 심실 부피에 대한 효과를 평가하였다. 실험 종료 후, 종료 시점 치료를 수행하였고, cGMP 및 단백질 발현에 대한 이후의 관련 연구를 위한 재료 수집을 위해 심장을 취하였다.
수술로부터 동물이 회복된지 1주 후, 쥐들을 이소플루란으로 마취시키고, 소형 동물 초음파 영상 시스템 베보를 이용하여 모델 쥐의 좌심실 기능을 시험하였다. LVEF%가 30% 감소되었다면 모델은 성공적인 것으로 간주되었다. 모의 그룹 외에, 동물을 LVEF% 및 체중에 따라 2개의 그룹으로 무작위로 분류하였다. 각각의 그룹에서 동물의 수 및 투여 방법은 다음과 같았다:
Figure pct00163
시험 종료시, 쥐를 희생시키고, 경색 심장 조직을 4% 포름알데히드를 이용하여 고정하고, 탈수시키고, 파라핀 내에 포매시킨 다음, 절편화하였다. 콜라겐 침적 상태를 시리우스 레드 염색을 이용하여 현미경 하에서 관찰하였으며, 라이카 아페리오 디지털 슬라이스 스캐닝 시스템(Leica aperio digital slice scanning system)을 사용하여 스캐닝 분석하였다.
검출 지수
주요 평가 지수는 LVEF%(좌심실박출계수), FS(좌심실분획 단축), ESV(좌심실 수축말기 용량), EDV(좌심실 확장말기 용량), 및 심박수(HR)이다. 실험 종료시, 경색 주위 영역에서 시리우스 레드의 비를 정량화하여 콜라겐 침적 상태를 평가하였다.
데이터 통계
데이터는 평균± S.E.M에 의해 표시되고, 통계 매핑을 위해 그래프패드 프리즘 5.0을 사용하였다. 통계 분석은 T-검증을 이용하여 수행하였다. P < 0.05는 차이가 통계적으로 유의함을 나타낸다.
연구 결과:
하루 2회 30 mpk로 28일 연속 투여 후, 쥐들은 건강한 상태이다. 모의 그룹과 비교하여, 체중과 관련하여 비정상은 없으며, 화합물은 상대적으로 안전함을 나타낸다.
도 3 내지 도 4로부터, 모델 그룹 쥐의 LVEF 및 FS는 각각 36.0 ± 1.86% 및 18.3 ± 1.03%이며, 이는 모의 그룹의 값들인 각각 72.2 ± 1.40% 및 43.0 ± 1.29%에 비해 현저히 더 낮고, 이는 통계적으로 유의하다(P < 0.001)는 것을 알 수 있다. 도 5 내지 도 6으로부터, 모의 그룹 내 쥐와 비교시, 모델 그룹 쥐의 심장의 EDV 및 ESV는 현저히 증가되고, 이는 통계적으로 유의하다(P < 0.001)는 것을 알 수 있다. 따라서, 모델 그룹에서 좌심실 수축 기능은 현저히 감소되었으며, 심근 리모델링은 현저히 변화되었고, 이는 모델이 성공적으로 수립됨을 나타낸다. 화합물 102는 심부전을 갖는 쥐에서 LVEF 및 FS의 감소를 개선시킬 수 있고, 이는 모델 그룹과 비교하여 유의한 통계적 차이를 갖는다(P < 0.001). 동시에, 화합물 102는 심부전에 의해 유발된 심장병 EDV 및 ESV의 증가에 대한 현저한 개선 효과를 갖는다(p<0.05, p<0.01). 따라서, 화합물은 심부전을 갖는 쥐에서 수축 기능 및 심근 리모델링을 현저히 개선시킬 수 있다.
모의 그룹에서의 쥐와 비교시, 모델 그룹 및 화합물 투여 그룹에서 심박수 변화는 관찰되지 않음을 도 7로부터 알 수 있다.
Figure pct00164
도 8 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 모의 그룹에서 콜라겐 침적 퍼센트는 0.121 ± 0.017%인 한편, 모델 그룹 쥐의 좌심실의 경색 주위 영역에서 콜라겐 침적 퍼센트는 28.9 ± 1.35%이며, 이는 모의 그룹에서보다 현저히 더 높다. 통계 차이는 극히 유의하다(P < 0.001). 모델 그룹에서, 심근 경색은 경색 주위 영역에서 콜라겐 침적을 유도하여, 이에 따라 심장 섬유증을 야기하는 것을 볼 수 있다. 모델 그룹과 비교해, 화합물 102는 경색 주위 영역에서 콜라겐 침적을 현저히 감소시킬 수 있고(P < 0.001), 이에 따라 심부전 모델에 의해 유발된 심장 섬유증을 효과적으로 개선시킬 수 있다.
결론: 요약하면, 화합물 102는 심부전을 갖는 쥐의 심장 기능을 개선시키고, 심부전에 의해 유발된 심근 리모델링을 역전시키며, 경색 주변 영역에서의 섬유증을 감소시킬 수 있어서, 이에 의해 심부전의 치료에 있어서 뛰어난 임상 적용 능을 가질 수 있다.

Claims (12)

  1. 포유동물에서 심부전 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00165

    식에서, X1, X2, X3 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, N 헤테로원자는
    Figure pct00166
    로 선택적으로 산화될 수 있고;
    각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카르보닐옥시, C3-6 시클로알킬, C2-8 알키닐, 할로 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, 할로 C1-6 알콕시, 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
    선택적으로 치환기로 치환된 상기 언급된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴의 치환기는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
    L은 결합 및 -NH-(CH2)t-이고, t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 12원 시클로알킬, 및 3 내지 12원 시클로알케닐이며, 여기서 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고, C 원자는 C(O)로 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는
    Figure pct00167
    로 선택적으로 산화될 수 있고, 5 내지 10원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로 C1-6 알킬로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물은 다음 구조식들로부터 선택되는 것인, 용도:
    Figure pct00168

    Figure pct00169

  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 심부전 질환 치료용 의약은 제2 또는 그 이상의 치료제들을 추가로 포함하는 것인, 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 심부전 질환 치료용 의약은 약학 담체를 갖는 임의의 약학적으로 허용가능한 약학 제제로 제조될 수 있는 것인, 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 의약은 경구, 비경구, 경피, 직장, 비강, 폐, 이식, 및 국소 투여를 통해, 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여되는 것인, 용도.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 심부전 질환은 상이한 분류 기준 하의 각종 심부전이며, 이는 좌심부전, 우심부전, 및 전체 심부전; 급성 심부전, 만성 심부전, 및 대상부전 심부전; 수축기 및 확장기 심부전; 예비-심부전, 임상전 심부전, 임상 심부전 및 불응성 말기 심부전; 심장 기능에 따라, 뉴욕 심장학회(New York Heart Association: NYHA)에 의한 등급 I, 등급 II, 등급 III, 및 등급 IV 심부전; 및 감소된 좌심실박출계수를 갖는 심부전, 중간 좌심실박출계수를 갖는 심부전, 및 보존된 좌심실박출계수를 갖는 심부전을 포함하는 것인, 용도.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 심부전 질환은, 허혈성 심질환에 의해 유발된 심부전, 독성 손상에 의해 유발된 심부전, 면역-매개 심부전 및 염증성 손상에 의해 유발된 심부전, 침윤성 병변에 의해 유발된 심부전, 대사성 장애에 의해 유발된 심부전, 유전자 이상에 의해 유발된 심부전, 비정상 부하에 의해 유발된 심부전, 및 부정맥에 의해 유발된 심부전으로부터 선택되는 것인, 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 심부전 질환은 수축기 심부전 및 확장기 심부전으로부터 선택되는 것인, 용도.
  9. 제1항에 있어서, 상기 포유동물은 인간 및 동물인, 용도.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물은 PDE9의 활성을 저해시키고, 시클릭 구아노신 1인산염의 수준을 증가시킴으로써 심부전을 치료하는 효과를 발휘하는 것인, 용도.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 및 중수소화 화합물은 심부전을 갖는 환자 또는 대상체의 심장 기능을 개선시키고, 심부전을 갖는 환자 또는 대상체의 심근 리모델링을 역전함으로써 심부전을 치료하는 효과를 발휘하는 것인, 용도.
  12. (a) 일반 화학식 I로 표시되는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 저해제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 및 중수소화 화합물 및 (b) 포유동물에서 심부전 질환 치료에 있어서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체 또는 중수소화 화합물의 용도의 지시사항을 포함하는 키트:
    [화학식 I]
    Figure pct00170

    식에서, X1, X2, X3 및 X4는 CR3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, N 헤테로원자는
    Figure pct00171
    로 선택적으로 산화될 수 있고;
    각각의 경우에, R3은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 4 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴-옥시는, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카르보닐옥시, C3-6 시클로알킬, C2-8 알키닐, 할로 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, 할로 C1-6 알콕시, 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 비치환된 또는 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
    선택적으로 치환기로 치환된 상기 언급된 4 내지 6원 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴의 치환기는 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
    L은 결합 및 -NH-(CH2)t-이고, t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    고리 A는 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 12원 시클로알킬, 및 3 내지 12원 시클로알케닐이며, 여기서 3 내지 12원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화될 수 있고, C 원자는 C(O)로 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는
    Figure pct00172
    로 선택적으로 산화될 수 있고, 5 내지 10원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S 및 N 중 하나 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3 내지 12원 시클로알킬, 3 내지 12원 시클로알케닐, 3 내지 12원 헤테로시클릴, 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 히드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환 또는 비치환되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로 C1-6 알킬로부터 선택됨.
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