JP3373838B2

JP3373838B2 - ナフチリジン誘導体

Info

Publication number: JP3373838B2
Application number: JP2000323880A
Authority: JP
Inventors: 正洋岩田; 則征河野; 知文宅和; 良太白木; 幹小林; 誠竹内
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2003-02-04
Anticipated expiration: 2020-10-24
Also published as: JP2001192385A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特にIV型ホ
スホジエステラーゼ阻害剤として有用なナフチリジン誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】喘息は気道の収縮による喘鳴と発作を繰
り返す呼吸器疾患である。その患者数はこれまで増加の
一途をたどっており、今後もさらに増えることが予想さ
れる。喘息の治療には現在、気管支拡張薬としてアミノ
フィリンやテオフィリン等のキサンチン誘導体及びプロ
カテロール等のβ刺激薬が主に使用されている。これら
化合物の作用機序は、気道平滑筋において細胞内アデノ
シン3',5'-サイクリック一リン酸（cAMP）の産生酵素で
あるアデニル酸シクラーゼを活性化し、あるいはcAMPの
分解酵素であるホスホジエステラーゼ（PDE）を阻害す
ることにより細胞内のcAMP濃度を上昇させ、気道平滑筋
の収縮を緩解するものである。（内科 69, 207-214 (1
992)）。細胞内cAMP濃度の上昇は、気道平滑筋では収縮
の抑制を引き起こすことが知られており（Clin. Exp. A
llergy, 22, 337-344 (1992)、Drugs of the Future, 1
7, 799-807 (1992)）、喘息症状の改善に有効である。
しかしながら、キサンチン誘導体は血圧降下や強心作用
等の全身性副作用を発現すること（J. Cyclic Nucleoti
de and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564
(1985)、J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (19
91)）、また、β刺激薬は脱感作を生じやすく、使用量
が増加すると手指振戦、動悸等の副作用を生ずることが
知られている。

【０００３】一方、PDEは少なくともI〜V型の５つの異
なるタイプに分けられ、それぞれ分布又は機能に違いが
あることが解明されてきた（Pharmacol. Ther., 51, 13
-33(1991)）。特にIV型のPDEは、ヌクレオチドの中でも
グアノシン3',5'-サイクリック一リン酸（cGMP）に作用
することなく、cAMPを特異的に分解するものであり、気
道平滑筋及び浸潤細胞の両者でその存在が認められてい
る。また、IV型PDE阻害剤は、モルモットにおける抗原
及び血小板活性化因子による好酸球浸潤に対し、抑制作
用を示し（Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (199
4)）、好酸球からの障害性蛋白（ＭＢＰ、ＥＣＰ）の遊
離を抑制する（Br. J.Pharmacol., 115, 39-47(1995)）
ことが報告されている。さらに収縮物質（ヒスタミン、
メサコリン、ＬＴＤ₄）による気道平滑筋の収縮に対し
抑制作用を示すこと（Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1
431 (1994)）、喘息に深く関与すると言われているサイ
トカインであるＩＬ−４の産生を阻害すること（J. Inv
est. Dermatol., 100, 681-684 (1993)）、気道におけ
る血管透過性の亢進に対して抑制作用を発現すること
（Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249 (1992)）、
気道過敏症に対して抑制作用を示すこと（Eur. J. Phar
macol., 275, 75-82 (1995)）が報告されている。よっ
て、IV型PDE阻害剤は副作用の少ない喘息治療剤となり
得ることが期待されている。

【０００４】IV型PDE阻害活性を有する化合物としては
ナフチリジン誘導体を含め、多くの化合物が知られてい
る。本出願人は先に、下式で示される、４位（R⁶）にア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル基等の環状の
置換基を有し、３位（R⁵）が無置換又は低級アルキル基
を有するナフチリジン誘導体を報告し、該化合物がIV型
PDE阻害活性を有することを報告した（WO96/06843
号）。

【０００５】

【化２】（式中、Ｒ⁵は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁶は置換
基を有するアリール基、置換基を有するヘテロアリール
基、シクロアルキル基又はアダマンチル基をそれぞれ示
す。その他、詳細は当該公報参照。）

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、IV型PD
Eを良好かつ選択的に阻害し、副作用の少ない気管支喘
息等の呼吸器疾患の予防・治療に有用な新規化合物を提
供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供する
ことを目的として研究を行った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、IV型PDE
に対して阻害活性を有する化合物につき更に鋭意検討し
た。その結果、先に報告した化合物（WO96/06843号）の
３位に特定の置換基（-X-R⁶）を導入したナフチリジン
誘導体は新規であり、該化合物が強力なIV型PDE阻害作
用を有することを見出した。また、該化合物は経口吸収
性及び持続性に優れることも見出した。従って、該化合
物はIV型PDE阻害剤として極めて有用であることを知見
し、本発明を完成した。即ち、本発明は、下記一般式
（Ｉ）で示される新規なナフチリジン誘導体又はその製
薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として
含む医薬に関する。

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中の記号は以下の意味を示す。 R¹：−R⁰、−低級アルキレン−シクロアルキル又は−シ
クロアルキル、 R⁰：−低級アルキル、 R²、R³、R⁴：同一又は互いに異なって、−H、−R⁰、−
ハロゲン、−低級アルキレン−OH、−低級アルキレン−
SH、−低級アルキレン−O−R⁰、−低級アルキレン−S−
R⁰、−低級アルキレン−O−CO−R⁰、−低級アルキレン
−S−CO−R⁰、−OH、−O−R⁰、−S−R⁰、−SO−R⁰、−S
O₂−R⁰、−NH₂、−NHR⁰、−NR⁰ ₂、−シクロアルキル、
−CO−R⁰、又は−CH＝N−OR⁹、 R⁵：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
いてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘ
テロ環あるいは置換されていてもよいフェニル、 X：結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン、 R⁶：−OH、−OR⁷、−COOH、−COOR⁷、−CONH₂、−CONHR
⁷、−CON(R⁷)₂、−O−COR⁷、−O−COOR⁷、−CHO、−COR
⁷、−NH₂、−NHR⁷、−N(R⁷)₂、−NHCOR⁷、−N(R⁷)CO
R⁷、−NHSO₂R⁷、−N(R⁷)SO₂R⁷、−CN、−NHCOOR⁷、−N
(R⁷)COOR⁷、−C(NH)NH₂、−NHC(NH)NH₂又は−N(R⁷)C(N
H)NH₂、あるいは式−Y−R⁸で表される基、 R⁷：置換されていてもよい低級アルキル Y：結合、−O−、−CO₂−、−CONH−、−CON(R⁷)−、−
O−CO−、−O−CO₂−、−CO−、−NH−、−N(R⁷)−、−
NHCO−、−N(R⁷)CO−、−NHCOO−、−N(R⁷)COO−、−NH
SO₂−又は−N(R⁷)SO₂−、 R⁸：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
いてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環
基、 R⁹：−H、−R⁰又は−低級アルキレン−アリール。以下
同様。）また、本発明によれば、ナフチリジン誘導体又はその塩
を含有することを特徴とする医薬、殊にIV型PDE阻害剤
が提供される。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級」なる語は、炭素数１〜６個の直鎖
状又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、「低級アルキル」
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等が挙げら
れる。好ましくは炭素数１〜４個のアルキルであり、特
に好ましくはメチル及びエチルである。「低級アルキレ
ン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子１個を
除去してなる二価基を意味し、好ましくは炭素数１〜４
個のアルキレンであり、特に好ましくはメチレン、エチ
レン及びプロピレンである。「低級アルケニレン」は、
炭素数２以上の「低級アルキレン」の任意の位置に、１
個以上の二重結合を有する基を意味し、好ましくは炭素
数２〜４個のアルケニレンである。「シクロアルキル」
は、好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキルであ
り、特に好ましくはシクロプロピル及びシクロヘキシル
である。「シクロアルケニル」は、好ましくは炭素数５
〜８個のシクロアルケニルであり、特に好ましくはシク
ロヘキセニルである。「アリール」は、炭素数６〜14個
の芳香族炭化水素基を意味し、好ましくはフェニルであ
る。「ヘテロ環基」は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄
原子からなる群から選択された１乃至４個の異項原子を
有する単環〜三環式ヘテロ環基を示し、架橋環を形成し
ていてもよく、ベンゼン環と縮環していてもよい。該ヘ
テロ環は好ましくは５乃至７員飽和又は不飽和単環ヘテ
ロ環基であり、特に好ましくは、ピリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、チオフェン、チアゾール、イミダゾー
ル、テトラゾール、ピラジン、ピペラジンである。「ハ
ロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示す。

【００１１】「置換されていてもよい」とは、「無置
換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有して
いること」を示す。「置換されていてもよい低級アルキ
ル」における置換基は、医薬、殊にIV型PDE阻害剤にお
ける低級アルキル基に使用可能な置換基であり、−OH、
−フェニル、−ハロゲン、−OR⁰、−CO₂H、−CO₂R⁰、−
NH₂、−NHR⁰、−NR⁰ ₂、−NO₂、−CN又は−COR⁰である。
「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換され
ていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていても
よいヘテロ環」、「置換されていてもよいフェニル」及
び「置換されていてもよいアリール」における置換基
は、医薬、殊にIV型PDE阻害剤におけるこれらの環の置
換基として使用可能な置換基であり、−OH、−フェニ
ル、−ハロゲン、−OR⁰、−CO₂H、−CO₂R⁰、−NH₂、−N
HR⁰、−NR⁰ ₂、−NO₂、−CN又は−COR⁰あるいはこれらの
基で置換されていてもよい低級アルキル基である。

【００１２】ナフチリジンの３位の基（X−R⁶）として
は、同じ炭素数のアルキル基に比べ親水性の高い基が好
ましい。例えば、Xとしては結合又は低級アルキレンが
好ましく、R⁶としては−OH、−COOH、−COOR⁷、−O−CO
R⁷、−NH₂、−NHR⁷、−N(R⁷) ₂、−C(NH)NH₂、−NHC(NH)
NH₂又は−N(R⁷)C(NH)NH₂、あるいは式−Y−R⁸で表され
る基が好ましい。R⁸としてはアリール又はヘテロ環基が
好ましく、これらの基は−OH、−フェニル、−ハロゲ
ン、−OR⁰、−CO₂H、−CO₂R⁰、−NH₂、−NHR⁰、−N
R⁰ ₂、−NO₂、−CN又は−COR⁰から選択される基で置換さ
れていてもよい。ナフチリジンの４位の基（R⁵）として
は、好ましくは、シクロアルキル、３位に置換基を有す
るフェニル基等であり、該置換基としては、好ましく
は、ハロゲン、低級アルキル等である。ナフチリジンの
５位及び６位の基（R³，R⁴）としては、好ましくは、低
級アルキル又は水素原子であり、更に好ましくは水素原
子である。ナフチリジンの７位の基（R²）としては、好
ましくは、−低級アルキル、−ハロゲン、−低級アルキ
レン−OH又は式−CH＝N−OHで表される基等である。

【００１３】本発明化合物中、特に好ましい化合物は以
下の化合物である：3-(2-アミジノエチル)-4-(3-クロロ
フェニル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)
-オン、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(2-グアニジ
ノエチル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、4-
シクロヘキシル-1-エチル-7-メチル-3-[2-(1H-テトラゾ
ール-5-イル)エチル]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、4
-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-[3-(1H-テ
トラゾール-5-イル)プロピル]-1,8-ナフチリジン-2(1H)
-オン、4-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-[2
-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-1,8-ナフチリジン-
2(1H)-オン、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イ
ル]プロパン酸、3-(4-シクロヘキシル-1-エチル-7-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)
プロパン酸、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イ
ル]安息香酸、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-
(ヒドロキシイミノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8
-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸、3-[7-クロロ-4-(3-
クロロフェニル)-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8
-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸、3-[1-エチル-7-メ
チル-4-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,
8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸、4-(3-クロロフェ
ニル)-1-エチル-7-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オン及び1-{2-[4-(3-クロロフェニ
ル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナ
フチリジン-3-イル]エチル}ピペリジン-4-カルボン酸か
ら選択される化合物並びにその塩。

【００１４】本発明化合物は置換基の種類によっては幾
何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明
にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が
包含される。また、本発明化合物は不斉炭素原子を有す
る場合があり、これに基づく（R）体、（S）体の光学異
性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合
物や単離されたものを全て包含する。更に、本発明化合
物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれ
る。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分
解により又は生理学的条件下で本発明のNH₂、OH、CO₂H
等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグ
を形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (19
85)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻
分子設計163-198に記載の基が挙げられる。

【００１５】本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種
類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる
塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチル
アミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オ
ルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げ
られる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びそ
の塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも
包含する。

【００１６】（製造法）本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際、官能基の種類によって
は、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護
基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えて
おくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるの
ち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得る
ことができる。このような官能基としては例えば水酸基
やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護
基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wut
s）著、「Protective Groups in Organic Synthesis
（第２版）」に記載の保護基を挙げることができ、これ
らを反応条件に応じて適宜用いればよい。

【００１７】（１）第１製法

【化４】

【００１８】(式中、L¹は脱離基を示す。以下同様。) 本製法は、アミノピリジン誘導体（II）に一般式（II
I）で示されるアシル化剤を反応させアミド誘導体（I
V）とし、そのまま閉環反応に付し本発明化合物（Ｉa）
を製造する方法である。L¹が示す脱離基としては、好ま
しくは、ハロゲン、アシルオキシ、アルキルオキシカル
ボニルオキシ等の炭酸エステル、メタンスルホニルオキ
シ、p-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸残
基が挙げられる。また、XR⁶上の置換基とL¹が一体とな
って、一般式（III）が分子内又は分子間で酸無水物
（例えば、グルタル酸無水物等）を形成していても良
い。反応はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル
類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）等の反応に不活
性な有機溶媒中または無溶媒下、冷却下〜加熱下に行わ
れる。反応に際しては、アミノピリジン誘導体（II）と
アシル化剤（III）とを当量若しくは一方を過剰に用い
ることができ、有機塩基（好ましくは、トリエチルアミ
ン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン）、無
機塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム）又は金属塩基（水素化ナトリウム、メトキシナトリ
ウム、tert-ブトキシカリウム等）の存在下に反応させ
るのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ
る。本製法は、アミド誘導体（IV）の単離及び閉環反応
を段階的に行っても良い。その場合、各反応においては
前記と同様の溶媒、温度、塩基等の条件を適用すること
ができる。

【００１９】（２）第２製法

【化５】

【００２０】本製法は、カルボン酸エステル体である本
発明化合物（Ｉb）を加水分解することによってカルボ
キシル基を有する本発明化合物（Ｉc）を製造する方法
である。反応は加水分解の常法を用いることができ、例
えば、前述の「Protective Groups in Organic Synthes
is（第２版）」のカルボキシル基の脱保護反応等に記載
の方法を適用することができる。

【００２１】（３）第３製法

【化６】

【００２２】(式中、R^a及びR^bは同一又は互いに異なっ
て、H又はR⁷、あるいはR^aとR^bが結合する窒素原子と一
体となって置換されていてもよいヘテロ環を示す。以下
同様。) 本製法は、カルボキシル基を有する本発明化合物（Ｉ
c）よりアミド化反応により本発明化合物（Ｉd）を製造
する方法である。反応は、化合物（Ｉc）を縮合剤（例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイ
ソプロピルカルボジイミド（DIPC）、1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）、1,1'-
カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等）、場合に
よっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシン
イミド（HONSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（H
OBt）等）の存在下、アミン化合物（V）と縮合すること
により行うことができる。また、化合物（Ｉc）と上記
添加剤との活性エステル体を一旦単離後、アミン化合物
（V）と縮合してもよい。溶媒としては、例えば、芳香
族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DM
F、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、
又は２種以上混合して用いられる。

【００２３】（４）第４製法

【化７】

【００２４】本製法は、カルボキシル基を有する本発明
化合物（Ｉc）よりアミノ基を有する本発明化合物（Ｉ
f）を製造する方法である。製造中間体として得られる
カルバメート化合物（Ｉe）も本発明化合物である。本
発明化合物（Ｉe）は、化合物（Ｉc）より得られる酸無
水物等のカルボキシル基の反応性誘導体とアジ化ナトリ
ウム等のアジ化物塩との反応若しくはアジ化ジフェニル
ホスホリル（DPPA）法によって得られる酸アジドのCurt
ius転位、あるいは、前記第３製法に準じて化合物（Ｉ
c）より製造される一級アミドのHofmann転位等により得
られるイソシアネート体をアルコール化合物と反応する
ことにより製造できる。反応は、ハロゲン化炭化水素
類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF等の反応に不
活性な有機溶媒中又は無溶媒下、冷却下〜加熱下に行わ
れる。反応に際しては、化合物（Ｉc）に対してアルコ
ール化合物を当量若しくは過剰に用いることができる。
本発明化合物（Ｉf）は、本発明化合物（Ｉe）を、前述
の「Protective Groups in Organic Synthesis（第２
版）」に記載のアミノ基のカルバメート型保護基の除去
反応等により製造される。本反応は、化合物（Ｉe）を
単離せずに前記反応に続けて行っても良い。

【００２５】（５）第５製法

【化８】

【００２６】(式中、R^c及びR^dは同一又は互いに異なっ
てH、R⁷又はR⁸を示す。以下同様。) 本製法は、本発明化合物（Ｉg）をアルキル化して本発
明化合物（Ｉh）を製造する方法である。反応はアルキ
ル化の常法を用いることができ、例えば日本化学会編
「実験化学講座(第４版)」２０巻(１９９２年)（丸善）
等に記載の方法で行うことができる。

【００２７】（６）第６製法

【化９】

【００２８】本製法は、本発明化合物（Ｉg）をアシル
化またはスルホニル化することにより本発明化合物（Ｉ
i）または（Ｉj）を製造する方法である。反応はカルボ
ン酸又はスルホン酸の種々の反応性誘導体あるいは前記
第３製法に記載の縮合剤等を使用するアシル化の常法を
適用することができ、例えば日本化学会編「実験化学講
座(第４版)」２２巻(１９９２年)（丸善）等に記載の方
法が挙げられる。

【００２９】（７）第７製法

【化１０】

【００３０】(式中、R^eはヘテロ環基あるいはOR⁰、SR⁰
又はNHR⁰で表される基を示す。以下同様。) 本製法は、本発明化合物（Ｉb）の還元により本発明化
合物（Ｉk）を、更に水酸基の置換反応により本発明化
合物（Ｉl）を製造する方法である。本発明化合物（Ｉ
k）の製造は、エステルの還元の常法を用いることがで
き、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」２０
巻(１９９２年)（丸善）等に記載の方法が挙げられる。
本発明化合物（Ｉl）は、化合物（Ｉk）の塩化チオニル
等との反応で得られるアルキルクロリド誘導体あるいは
塩化メタンスルホニル又は塩化p-トルエンスルホニル等
との反応で得られる有機スルホン酸エステルと、求核試
薬である化合物（VI）との反応により製造される。ある
いは、化合物（Ｉk）を光延反応に付すことによっても
得られる。反応はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水
素類、エーテル類、DMF等の反応に不活性な有機溶媒中
または無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際
しては、化合物（Ｉk）と化合物（VI）とを当量若しく
は一方を過剰に用いることができ、有機塩基、無機塩基
又は金属塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。

【００３１】（８）第８製法化合物（Ｉ）のR⁸上にカルボキシル基を有する化合物
は、R⁸上のトリフルオロメチル基を加水分解することに
よって製造することができる。反応はハロゲン化炭化水
素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ＤＭＦ等の反応
に不活性な有機溶媒中又は無溶媒下、酸（塩酸、硫酸
等）又は塩基（水酸化ナトリウム、メトキシナトリウム
等）存在下、冷却下〜加熱下に行われる。

【００３２】（９）第９製法

【化１１】

【００３３】本製法は、本発明化合物（Ｉm）より本発
明化合物（Ｉn）、（Ｉo）、及び（Ｉp）を上記経路に
より製造する方法である。本発明化合物（Ｉn）は、本
発明化合物（Ｉm）を脱水することにより製造できる。
反応は脱水反応の常法を用いることができ、例えば、日
本化学会編「実験化学講座(第四版)」２０巻(１９９２
年)(丸善)等に記載の方法で行うことができる。本発明
化合物（Ｉo）は、本発明化合物（Ｉn）とアジ化ナトリ
ウム等のアジ化物塩との反応により製造することができ
る。反応はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、
エーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール
類、DMF、水等の反応に不活性な溶媒中、若しくは無溶
媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際しては化合
物（Ｉn）に対してアジ化物塩を当量若しくは過剰に用
いることができ、酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、トリエ
チルアミン塩酸塩、塩酸、塩化アルミニウム等）、又は
塩基（ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、メトキシナトリウム、tert-ブト
キシカリウム等）の存在下に反応させるのが、反応を円
滑に進行させる上で有利な場合がある。本発明化合物
（Ｉp）は、本発明化合物（Ｉn）とアンモニア、塩化ア
ンモニウム等のアンモニウム塩、ナトリウムアミド等の
金属アミド等との反応により製造することができる。ま
た、化合物（Ｉn）と塩化水素の反応により得られる塩
化イミドイルと塩化アンモニウム等のアンモニウム塩と
の反応によっても製造することができる。反応はハロゲ
ン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アル
コール類、DMF、水等の反応に不活性な溶媒中、若しく
は無溶媒下、冷却下〜加熱下、常圧〜加圧下に行われ
る。反応に際しては化合物（Ｉn）に対してアミノ化剤
を当量若しくは過剰に用いることができる。

【００３４】（１０）第１０製法

【化１２】

【００３５】本製法は、本発明化合物（Ｉg）のグアニ
ジノ化反応により本発明化合物（Ｉq）を製造する方法
である。反応は、グアニジノ化剤としてはシアナミド、
アミジノ硫酸、1-アミジノピラゾール、S-メチルイソチ
オウレア等を用いることができる。反応はハロゲン化炭
化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール
類、DMF、水等の反応に不活性な溶媒中、若しくは無溶
媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際しては化合
物（Ｉg）に対してグアニジノ化剤を当量若しくは過剰
に用いることができ、酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、塩
酸、硫酸等）、又は塩基（ピリジン、ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、メトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
リウム等）の存在下反応させるのが、反応を円滑に進行
させる上で有利な場合がある。

【００３６】（１１）第１１製法

【化１３】

【００３７】本製法は、本発明化合物（Ｉk）のアシル
化反応により本発明化合物（Ｉr）を製造する方法であ
る。反応は、前記第６製法のアシル化反応の条件を適用
することができる。

【００３８】（１２）第１２製法

【化１４】

【００３９】(式中、R^f及びR^gは同一または互いに異な
って、H、R⁷又はR⁸を示す。以下同様。) 本製法は、本発明化合物（Ｉs）よりチアゾール誘導体
（Ｉt）を製造する方法である。化合物（Ｉs）を臭素、
N-ブロモスクシンイミド、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムトリブロミド等のブロモ化剤と反応させて得られる
ブロモ体を一旦単離後或いは単離せずに、チオアミド
（VII）と反応を行い、製造することができる。溶媒と
しては、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エ
ーテル類、アルコール類、酢酸、DMF、水等の反応に不
活性な溶媒中、若しくは無溶媒下、冷却下〜加熱下に行
われる。反応に際しては化合物（Ｉs）とブロモ化剤、
又はブロモ体とチオアミド（VII）を当量若しくは一方
を過剰に用いることができ、酸又は塩基の存在下反応さ
せるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ
る。

【００４０】（１３）第１３製法

【化１５】

【００４１】本製法は、本発明化合物（Ｉu）のピリジ
ン環にクロロ基を導入する方法である。化合物（Ｉu）
をm-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等の酸化
剤と反応させることにより得られるピリジンオキシド体
を、一旦単離した後或いは単離せずに、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、塩化チオニル等のクロロ化剤と反応し
て、製造することができる。溶媒としては、ハロゲン化
炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコー
ル類、酢酸、DMF、水等の反応に不活性な溶媒中、若し
くは無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際し
ては化合物（Ｉu）と酸化剤、又はピリジンオキシド体
とクロロ化剤を当量若しくは一方を過剰に用いることが
でき、酸又は塩基の存在下に反応させるのが、反応を円
滑に進行させる上で有利な場合がある。尚、本製法で得
られた本発明化合物（Ｉv）を、WO97/19078公報等に記
載の通常のイプソ置換反応に付すことにより、クロロ基
を種々の置換基へと変換することができる。

【００４２】（１４）原料合成

【化１６】

【００４３】(式中、L²はL¹と同様の脱離基を、ＭはＨ
又は金属塩を示す。以下同様。) 原料化合物（II）の内、置換基R²とピリジン環とが炭素
−炭素結合している化合物、並びに、ピリジン環の２位
及び６位に脱離基を有する原料化合物（VIII）は、WO97
/19078公報19−21頁に記載の方法によって合成できる。
置換基R²とピリジン環とが炭素−炭素結合でない原料化
合物（II）は、原料化合物（VIII）にR¹基を有するアミ
ン化合物（IX）と求核試薬R²M（X）とを、順次、イプソ
置換反応を行うことにより合成できる。イプソ置換反応
を行う順番は導入される置換基（R¹NH及びR²）と脱離基
（L¹及びL²）を考慮し適宜決定される。反応は水、芳香
族炭化水素類、エーテル類、DMF等の反応に不活性な溶
媒中または無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。有機
塩基、無機塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム）又は金属塩基の存在下に反応させるのが、反
応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。上記各製
法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あ
るいは水和物など各種の溶媒和物として単離され、精製
される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造でき
る。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、
再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適
用して行われる。各種異性体は異性体間の物理化学的な
差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性
体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマ
トグラフィー等により分離できる。また、光学異性体
は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもで
きる。

【００４４】

【発明の効果】PDE阻害作用についてはこれまでに少な
くともＩ〜V型の５タイプが知られているが、本発明化
合物は、特にIV型PDEの阻害活性に優れており、IV型PDE
が関与する呼吸器疾患（例えば気管支喘息（アトピー性
喘息を含む）、慢性気管支炎、肺炎性疾患、成人呼吸窮
迫症候群（ARDS）等）の予防・治療剤として有用であ
る。特に気管支喘息の予防・治療薬として期待できる。

【００４５】更に、本発明化合物は、IV型PDEの関与が
知られているその他の疾患、例えばサイトカイン（ＩＬ
−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６及びＴＮＦ（腫瘍壊死因
子））等の関与する疾患（例えば、慢性関節リウマチ、
潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショッ
ク、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシ
ックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌及びウイ
ルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒
中）等）等の予防・治療薬としても有用である。また、
本発明化合物は肝ミクロソーム中に存在するP450薬物代
謝酵素によって代謝を受けにくいこと、良好な経口吸収
性及び持続性を示すことから、良好な体内動態を有する
持続性薬剤として有用である。

【００４６】本発明化合物の有用性は以下の試験により
確認した。試験例１．IV型PDE阻害活性１）IV 型PDEを含有する溶液は、以下の通りラット心室
筋より精製した。雄性ウイスターラットよりエーテル麻
酔下で摘出した心臓を生理食塩水で洗浄後、心室を分離
した。分離した心室をはさみで細かく切断し、これを1
％PROTEASE INHIBITOR COCKTAIL For Mammalian Cell E
xtracts (SIGMA)を含む緩衝液Ａ (20 mM Bis-Tris、50
mM 酢酸ナトリウム、2 mM EDTA、5 mM 2-メルカプトエ
タノール、2mM benzamidene、0.05 mM phenyl-methyl-s
ulfonyl-fluoride、pH 6.5)に懸濁後、ポリトロンによ
り細胞を破壊し、超遠心(100,000 G、60分間、4℃)する
ことにより可溶性画分を得た。２）緩衝液Ａで平衡化された2.6×10 cm Ｑセファロー
スカラムに、得られた可溶性画分を充填した。ついで該
カラムを緩衝液Ａ 1200 mlで洗浄し未結合蛋白を除去し
た。該カラムに結合した蛋白を0.05〜1.00 M酢酸ナトリ
ウムの線形勾配液を含有する緩衝液Ａ 750 mlを用いて
溶出し、7 ml分画110本を回収した。cGMP及びカルシウ
ム／カルモジュリン存在または非存在下で得られた各分
画のcAMP代謝PDE活性について検査した。各分画中のcAM
Pの代謝活性を有しかつcGMP又はカルシウム／カルモジ
ュリンの存在によりcAMP代謝活性が影響を受けない分画
をIV型PDE阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使
用した。３）試験化合物は所望の濃度を40 mM Tris-HCl(pH 8.
0)、5 mM 塩化マグネシウム、4 mM 2-メルカプトエタノ
ール、1μM cAMP、1 μCi/ml [³H]cAMP及びIV型PDE貯蔵
溶液の含有している反応混合液中で30℃で10分間反応さ
せた。反応液に半量の18 mM 硫酸亜鉛、5 μM 3-ISOBUT
YL-1-METHYLXANTHINE(IBMX)を含む20 mg/ml Polylysine
coated yttrium silicate SPA beads(Amersham)懸濁液
を加え反応を停止させ、放射活性を測定した。IC₅₀はIV
型PDEの代謝活性を50％阻害する試験化合物濃度とし
て、各化合物について算出した。上記試験法とWO97/190
78公報に記載の方法を応用して、Ｉ、II、III及びV型PD
E阻害活性を同様に測定した。上記阻害活性測定試験の
結果、実施例２、１６、２１、２８、３８、３９、４
０、４１、４３、４７、６１、７０、７７、７８、７
９、８０の化合物はIV型PDEに対し11 nM以下のIC₅₀値を
有することが確認された。中には、0.002 nMで強力な活
性を示す化合物も認められた。

【００４７】試験例２．肝ミクロソームを用いたin vit
ro薬物代謝試験１）ヒト及びラット肝ミクロソーム懸濁液（ヒトミクロ
ソーム：Xenotech社、ラットミクロソーム：チャールズ
リバー社）はタンパク量が0.5 mg/mlになるように100 m
M Na-Kリン酸緩衝液（pH 7.4）で希釈した。この懸濁液
100μlに、試験化合物溶液（10μg/mlアセトニトリル溶
液）2μl、200 mM Na-Kリン酸緩衝液（pH 7.4）500μ
l、1 mM EDTA-NaOH（pH 7.4）50μl及び精製水 200μl
を加えて基質溶液とした（反応溶液中での濃度：肝ミク
ロソーム(タンパク量) 0.05 mg/ml、試験化合物 20 ng/
ml、100 mM Na-Kリン酸緩衝液、0.1 mM EDTA-NaOH）。２）NADP 42 mg、100 mM グルコース-6-フォスファター
ゼ(G6P) 5 ml及び100 mMMgCl₂ 5 mlを混合し、G6P脱水
素酵素（約1750 U/5mg/ml）57μlを添加しNADPH生成系
を調製した。37℃で5分間加温した後、使用に供するま
で氷冷した。３）基質溶液900μlを37℃で5分間プレインキュベーシ
ョンした後、NADPH生成系100μlを加え、37℃で10、2
0、30分間反応させた。酢酸エチル 2 mlを加えて反応を
停止させた後、氷冷した。尚、コントロールサンプル
は、酢酸エチル2 mlを加えた後にNADPH生成系100μlを
加えることにより調製した（反応0分）。４）反応液に一定濃度の内部標準物質（アセトニトリル
溶液）100μl、0.5 Mリン酸 1 ml及び酢酸エチル 2 ml
を加えて10分間振とうした。2500 rpmで10分間遠心分離
した後、酢酸エチル層を分取し蒸発乾固させ、残査をHP
LCの移動相溶媒100μlに溶解した。下記条件で試験化合
物は約12分に、内部標準物質は約16分に溶出された。
（HPLC測定条件移動相：アセトニトリル／20 mM 酢酸
アンモニウム＝ 2：3（v/v）、カラム：Discovery RP A
mide C16，4.6 x 35 mm（SUPELCO社）、流速：0.8 ml/m
in、検出：UV 286 nm）５）コントロールにおける試験化合物のピーク高さ比
(内部標準物質とのピーク高さ比)に対する反応10、20、
30分後のピーク高さ比の割合(残存率)を算出した。上記
測定試験の結果、実施例２、２１、２８、４１、４３、
４７、７７、７９の化合物は、肝ミクロソーム中に存在
するP450薬物代謝酵素によって代謝を受けにくいことが
確認された。

【００４８】試験例３．IV型PDE阻害活性を指標とした
経口吸収性及び体内動態評価試験 IV型PDEを抑制する本発明化合物の経口吸収性及び体内
動態を評価するために以下に示すアッセイを行った。１）0.5%メチルセルロース精製水にて懸濁された試験化
合物を7週齢雄性フィッシャーラットに3mg/kgで経口投
与した。また対照群においては溶媒(0.5%メチルセルロ
ース精製水、3ml/kg)を同様に投与した。経口投与後、
経時的にエーテル麻酔を施したラットの尾静脈よりヘパ
リン存在下で採血を行い、常法に従って血漿を調製し
た。２）試験化合物または溶媒が投与されたラットから調製
された血漿を最終濃度が0.1%になるように上記試験例１
で示したIV型PDE測定系に添加し、IV型PDE阻害活性を測
定した。本試験の結果、実施例２、２１、２８、４１、４３、４
７、７７、７９の化合物は比較化合物に比べ、良好な経
口吸収性及び持続性を示すことが判明した。（比較化合
物：4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン）上記の１〜３試験結果より、本発明化合物はIV型PDE阻
害活性を有する事が確認され、IV型PDEの関与する疾患
の予防・治療薬として有用である事が明らかである。

【００４９】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いら
れる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され
る。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液
剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、
坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投
与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与
対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜
決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり
0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、
あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によっ
て静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.001
mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与
される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.
0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回
投与され、塗布の場合は0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範
囲で１日に１回乃至複数回投与される。本発明による経
口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒
剤等が用いられる。このような固体組成物においては、
一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活
性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊
剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は
必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング
剤で被膜してもよい。

【００５０】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例え
ば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶
剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、
甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又
は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤とし
ては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。
非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、
エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80
（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張
化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶
解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によっ
て無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸
濁して使用することもできる。

【００５１】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。また原料化合物の製法を参考例に示す。尚、3-(3-
クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-ジメトキシメチ
ルピリジンはWO97/19078号公報参考例４４、3-(3-クロ
ロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリジン及び3
-シクロヘキサンカルボニル-2-エチルアミノ-6-メチル
ピリジン等の3-置換-2-エチルアミノ-6-メチルピリジン
誘導体はWO97/19078号公報参考例４５、４８及び５１記
載の方法に従ってそれぞれ製造した。また、参考例及び
後記表中以下の略号を用いる。Ex：実施例番号、No：化
合物番号、Dat：物理化学的データ（MS：FAB-MS(M+
H)⁺、MP：融点（℃）、dec：分解、NMR1：CDCl₃中の¹HN
MRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、NMR2：DMSO-d₆中
の ¹HNMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)）、Sal：塩
及び含有溶媒（oxa：シュウ酸塩、fum：フマル酸塩、空
欄：フリー体、成分の前の数字は例えば1 HClは一塩酸
塩を示す）、Syn：製造法（数字は同様に製造した実施
例番号を示す）、Me：メチル、Et：エチル、cPr：シク
ロプロピル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、A
c：アセチル、Py2：ピリジン-2-イル、Py4：ピリジン-4
-イル。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、例
えば2-Cl-Py4は2-クロロピリジン-4-イルを、3-Cl-Phは
3-クロロフェニルを表す。

【００５２】参考例１ 3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリ
ジンのDMF溶液を60%水素化ナトリウムで処理後、塩化グ
ルタル酸モノエチルと加熱下反応させた。以下、常法に
より後処理、精製して、4-{N-[3-(3-クロロベンゾイル)
-6-メチルピリジン-2-イル]-N-エチルカルバモイル}ブ
タン酸エチルを得た。得られた化合物をエタノール中、
ナトリウムメトキシドとともに加熱下反応後、反応液に
濃硫酸を加え更に２日加熱下反応した。以下、常法によ
り後処理、精製して、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチ
ル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン
-3-イル]プロパン酸エチルを得た。MS：399。参考例２参考例１と同様にして、[4-(3-クロロフェニル)-1-エチ
ル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン
-3-イル]酢酸エチルを得た。NMR1：6.91 (1H,d, J=8.1
Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.43 (2H, s)。参考例３参考例１と同様にして、4-[4-(3-クロロフェニル)-1-エ
チル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジ
ン-3-イル]ブタン酸メチルを得た。NMR1：6.88(1H, d,
J=7.8 Hz), 4.67 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.27 (2H, t, J=
7.6 Hz)。

【００５３】参考例４ 3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリ
ジン及びイソクロマン-1,3-ジオン(75％)を加熱下反応
後、常法により後処理して得られた化合物を、２−ブタ
ノン中、炭酸カリウム存在下、ヨウ化メチルと反応し、
以下、常法により後処理、精製して、2-[4-(3-クロロフ
ェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,
8-ナフチリジン-3-イル]安息香酸メチルを黄色固体とし
て得た。MS：433。参考例５ 4-シアノブタン酸をメタノール中、ナトリウムメトキシ
ドで処理後、THF中、塩化ピバロイルと反応させた。得
られた化合物を、3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルア
ミノ-6-メチルピリジンと加熱下反応後、常法により後
処理して得られた化合物を、エタノール中、ナトリウム
メトキシド存在下、加熱下反応し、以下、常法により後
処理、精製して、4-(3-クロロフェニル)-3-(２-シアノ
エチル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-
オンを微黄色固体として得た。MS：352。

【００５４】参考例６ 3'-トリフルオロメチルフェニル酢酸をＴＨＦ中、トリ
エチルアミン存在下、塩化ピバロイルと反応して得られ
た化合物を、3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-
6-メチルピリジンを加え、150℃で15時間攪拌し、以
下、常法により後処理、精製して、4-(3-クロロフェニ
ル)-1-エチル-7-メチル-3-(3-トリフルオロメチルフェ
ニル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンを無色固体として
得た。MS：443。参考例７参考例６と同様にして、4-(3-クロロフェニル)-1-エチ
ル-7-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オンを得た。MS：443。参考例８ 2-(2-アミノチアゾール-4-イル)酢酸エチルをジクロロ
エタン中、トリエチルアミン存在下、塩化アセチルと反
応させ、以下、常法により後処理、精製して、2-(2-ア
セチルアミノチアゾール-4-イル)酢酸エチルを無色固体
として得た。MS：229。参考例９ 2-(2-アセチルアミノチアゾール-4-イル)酢酸エチルを
エタノール-1 M 水酸化ナトリウム水溶液(1：1)中、室
温下反応後、以下、常法により後処理、精製して、2-(2
-アセチルアミノチアゾール-4-イル)酢酸を無色固体と
して得た。MS：201。

【００５５】参考例１０ 2-(2-アセチルアミノチアゾール-4-イル)酢酸を用い、
参考例６と同様にして、N-{4-[4-(3-クロロフェニル)-1
-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチ
リジン-3-イル]チアゾール-2-イル}アセトアミドを得
た。MS：439。参考例１１イソニペコチン酸エチルをアセトニトリル中、炭酸セシ
ウム存在下、ブロモ酢酸ベンジルと反応し、以下、常法
により後処理、精製して1-(ベンジルオキシカルボニル
メチル)イソニペコチン酸エチルを無色油状物として得
た。MS：306。参考例１２ 1-(ベンジルオキシカルボニルメチル)イソニペコチン酸
エチルをエタノール中、10％パラジウム炭素存在下、１
気圧の水素雰囲気下に接触還元した。得られた化合物を
エタノール中、ナトリウムメトキシドで処理後、THF
中、塩化ピバロイルと反応させた。得られた化合物を、
3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリ
ジンと、加熱下反応し、更にエタノール中、ナトリウム
メトキシドで処理し、以下、常法により後処理、精製し
て、1-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジ
ン-4-カルボン酸エチルを黄色油状物として得た。MS：4
54。

【００５６】参考例１３ジイソプロピルアミンのTHF溶液を、1.6Mブチルリチウ
ム/ヘキサン溶液で処理後、2,6-ジクロロピリジンをTHF
とともに滴下し反応後、更に3-クロロベンズアルデヒド
を滴下した。常法により後処理し、得られた化合物をト
ルエン中、二酸化マンガンとともに加熱下反応し、常法
により後処理、精製して、3-(3-クロロベンゾイル)-2,6
-ジクロロピリジンを得た。MS：286。参考例１４ 2,6-ジクロロ-3-(3-クロロベンゾイル)ピリジンのTHF溶
液に、70%エチルアミン水溶液を加え室温下反応後、以
下常法により後処理、精製して、6-クロロ-3-(3-クロロ
ベンゾイル)-2-エチルアミノピリジンを得た。NMR1：8.
95 (1H, brs),6.48 (1H, d, J=7.8 Hz), 1.31 (3H, t,
J=7.1 Hz)。参考例１５ 6-クロロ-3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノピリ
ジンとグルタル酸無水物を、150℃加熱下反応後、常法
により後処理した。得られた化合物を2-ブタノン中、炭
酸カリウム存在下、ヨウ化メチルと、60℃で反応後、以
下常法により後処理、精製して、3-[7-クロロ-4-(3-ク
ロロフェニル)-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-
ナフチリジン-3-イル]プロパン酸メチルを無色固体とし
て得た。MS：405。

【００５７】参考例１６ 3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-ジメトキシ
メチルピリジンをＤＭＦ中、60%水素化ナトリウムで処
理後、塩化グルタル酸モノエチルと反応し、以下常法に
より後処理した。得られた化合物をエタノール中、ナト
リウムメトキシド存在下、加熱下反応した。常法による
後処理後、得られた化合物を6M塩酸水溶液−ジオキサン
(1：1)溶液中、加熱下反応後、常法により後処理した。
得られた化合物をDMF中、炭酸カリウム存在下、ヨウ化
メチルと反応し、以下常法により後処理、精製して、3-
[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-ホルミル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸メ
チルを得た。NMR1：10.11(1H, d, J=0.6 Hz), 2.45-2.9
5 (4H, m), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz)。参考例１７氷冷下3-(3-クロロベンゾイル)-2,6-ジクロロピリジン
のDMF溶液に15％ナトリウムチオメトキシド水溶液を滴
下し、反応後、常法により後処理、精製した。得られた
化合物を70％エチルアミン水溶液とともに封管中110℃
で加熱下反応後、以下常法により後処理、精製して、3-
(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルスルフ
ァニルピリジンを得た。NMR1：6.36 (1H, dd, J=8.2,
0.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz)。

【００５８】参考例１８ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(ピリジン
-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのジクロロメタ
ン溶液に、室温でm-クロロ過安息香酸を加え、そのまま
5時間攪拌した。以下、常法により後処理、精製して、4
-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(1-オキシ
ピリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンを無色
固体として得た。MS：３９２。参考例１９ 3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリ
ジンのDMF溶液に、塩化クロロアセチルとピリジンを加
え室温で反応させた。以下、常法により後処理、精製し
て、N-[3-(3-クロロベンゾイル)-6-メチルピリジン-2-
イル]-N-エチルクロロアセタミドを得た。この化合物の
アセトニトリル溶液に、N-tert-ブトキシカルボニルピ
ペラジンと炭酸カリウムを加え、加熱下反応させた。以
下、常法により後処理、精製して、2-[1-tert-ブトキシ
カルボニルピペラジン-4-イル]-N-[3-(3-クロロベンゾ
イル)-6-メチルピリジン-2-イル]-N-エチルアセタミド
を得た。得られた化合物をメタノール中、ナトリウムメ
トキシドとともに加熱下反応させた。以下、常法により
後処理、精製して、3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペ
ラジン-1-イル)-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メ
チル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンを得た。NMR1：4.73
(2H, q, J=7.3 Hz), 3.15-3.35 (2H, m), 1.38(9H,
s)。

【００５９】参考例２０ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3-ヒドロキシプロ
ピル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのTHF溶
液にトリエチルアミン、塩化メタンスルホニルを加え、
加熱下反応させた。以下、常法により後処理、精製し
て、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3-メタンスル
ホニルオキシプロピル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2
(1H)-オンを得た。NMR1：4.67 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.1
8 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.93 (3H, s)。参考例２１ 4-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]ブタン酸のTH
F溶液に塩化オキサリル及びDMF 1滴を加え、室温下攪拌
した。反応液を、氷冷した濃アンモニア水のTHF溶液に
滴下して加え、30分間攪拌した。以下、常法により後処
理、精製して、4-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イ
ル]ブタナミドを得た。得られた化合物のジクロロエタ
ン溶液にピリジン、オキシ塩化リン、DMF 1滴を加え室
温で攪拌した。以下、常法により後処理、精製して、4-
(3-クロロフェニル)-3-(3-シアノプロピル)-1-エチル-7
-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンを得た。NMR1：
6.90 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.67(2H, q, J=7.1 Hz), 1.7
0-2.10 (2H, m)。

【００６０】参考例２２マグネシウムのジエチルエーテル懸濁液に室温で2-ブロ
モチオフェンを滴下し反応させた。0℃に冷却後2-クロ
ロ-6-メチルニコチン酸を加え室温に昇温後12時間攪拌
した。以下、常法により後処理、精製して、2-クロロ-6
-メチル-3-(チオフェン-2-カルボニル)ピリジンを得
た。NMR1：7.79 (1H, dd, J=5.0, 1.1 Hz) 7.78 (1H,
d, J=7.7 Hz), 2.63 (3H, s)。参考例２３ 2-クロロ-6-メチル-3-(チオフェン-2-カルボニル)ピリ
ジンと70%エチルアミン水溶液を封管中加熱攪拌した。
以下、常法により後処理、精製して、2-エチルアミノ-6
-メチル-3-(チオフェン-2-カルボニル)ピリジンを得
た。NMR1：7.97 (1H,d, J=8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J=
5.0, 1.1 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz)。

【００６１】参考例２４ 3-(3-クロロベンゾイル)-6-ジメトキシメチル-2-エチル
アミノピリジンのDMF溶液を0℃で水素化ナトリウムで処
理後、塩化グルタル酸モノエチルを加えて80℃で過熱攪
拌した。以下常法にて処理した。得られた化合物をエタ
ノールに溶解し、0℃でナトリウムメトキシドを加え1時
間加熱還流した。0℃に冷却後濃硫酸を加え１時間加熱
還流した。以下常法にて処理した。得られた化合物をジ
オキサンに溶解し、0℃で6M塩酸を加え室温に昇温後3時
間攪拌した。以下常法にて処理し3-[4-(3-クロロフェニ
ル)-1-エチル-7-ホルミル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-
ナフチリジン-3-イル]プロパン酸を得た。NMR1：10.12
(1H, s), 7.70 (1H, d,J=8.1 Hz), 1.44 (3H, t, J=6.9
Hz)。参考例２５ 3-(3-クロロベンゾイル)-6-ジメトキシメチル-2-エチル
アミノピリジンのアセトン溶液に6M塩酸を加え、室温で
5時間反応した。溶媒を留去後、通常の分液処理により
得られた生成物をメチル-t-ブチルエーテル中、プロピ
レンオキシド、塩化クロロアセチルを加え、60℃で14時
間攪拌した。以下、常法により後処理、精製して、2-ク
ロロ-N-[3-(3-クロロベンゾイル)-6-ホルミルピリジン-
2-イル]-N-エチルアセトアミドを黄色油状物として得
た。NMR1：10.1 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.95 (2H, brs),
1.0-1.5 (3H, m)。

【００６２】参考例２６ 2-クロロ-N-[3-(3-クロロベンゾイル)-6-ホルミルピリ
ジン-2-イル]-N-エチルアセトアミドのアセトニトリル
溶液に、炭酸セシウム及びイソニペコチン酸エチルを加
え、60℃で3時間攪拌した。反応液から無機物を濾去し
溶媒を留去した後、得られた残渣をエタノールに溶解
し、ナトリウムメトキシドを加え、15分間加熱還流し
た。以下、常法により後処理、精製して、1-[4-(3-クロ
ロフェニル)-1-エチル-7-ホルミル-2-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボン
酸エチルを黄色油状物として得た。MS：468。参考例２７ 1-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-ホルミル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジン
-4-カルボン酸エチルのエタノール溶液に、氷冷下水素
化ホウ素ナトリウムを加え、15分間攪拌した。以下、常
法により後処理、精製して、1-[4-(3-クロロフェニル)-
1-エチル-7-ヒドロキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-
1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボン酸エ
チルを黄色油状物として得た。MS：470。

【００６３】参考例２８ (1-アセチルピペリジン-4-イル)酢酸のTHF溶液に、室温
下、トリエチルアミン、塩化ピバロイルを加え、室温で
1時間攪拌した。反応液を濾過、濃縮して得られた残渣
に3-シクロヘキサンカルボニル-2-エチルアミノ-6-メチ
ルピリジンを加え、150℃で14時間攪拌した。反応液を
後処理して得られた生成物に、エタノール、ナトリウム
メトキシドを加え、1時間加熱還流した。以下、常法に
より後処理、精製して、3-(1-アセチルピペリジン-4-イ
ル)-4-シクロヘキシル-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オンを無色固体として得た。MS：396。参考例２９ 3-(3-ブロモベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリ
ジンのジクロロエタン溶液に、塩化p-トルエンスルホニ
ル、(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル)酢酸及
び4-ジメチルアミノピリジンを加え、80℃で12時間攪拌
した。反応液を後処理して得られた生成物にエタノール
及びナトリウムメトキシドを加え、1時間加熱還流し
た。以下、常法により後処理、精製して、4-(3-ブロモ
フェニル)-3-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イ
ル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
を微褐色固体として得た。MS：498。

【００６４】参考例３０参考例５と同様の方法により、4-(3-ブロモフェニル)-3
-(２-シアノエチル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オンを合成した。MS：396。参考例３１参考例５と同様の方法により、4-シクロヘキシル-3-(２
-シアノエチル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-
2(1H)-オンを合成した。MS：324。参考例３２後記実施例１６と同様の方法により、4-(3-クロロフェ
ニル)-1-エチル-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-1,8
-ナフチリジン-2(1H)-オンを得た。NMR1：6.92(1H, d,
J=8.2 Hz), 4.67 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J=
5.8 Hz)。参考例３３後記実施例６と同様の方法により5-(3-クロロフェニル)
-8-エチル-6-[3-(モルホリン-4-イル)-3-オキソプロピ
ル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-カル
ボアルデヒドを合成した。NMR1：7.69 (1H, d, J=8.1 H
z), 3.51-3.67 (8H, m), 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz)。

【００６５】実施例１ 3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリ
ジン 7.5 gのジクロロエタン 50 ml溶液に塩化マロン酸
モノエチル 5 mlと4-ジメチルアミノピリジン6.5 gを加
えた。室温で30分間攪拌した後、油浴温度80℃でさらに
30分間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、1M塩酸
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル〜クロロ
ホルム-酢酸エチル)で精製し、4-(3-クロロフェニル)-1
-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチ
リジン-3-カルボン酸エチル 7.10 gを無色結晶として得
た。実施例２ 3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸エ
チル 2.70 gのTHF-メタノール(1：1) 15 ml溶液に1M水
酸化ナトリウム水溶液 15 mlを加え、油浴温度80℃で2
時間加熱下攪拌した。室温まで冷却後、1M塩酸水溶液で
pH3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）で精製
し、さらにジイソプロピルエーテル-酢酸エチルより再
結晶して、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]
プロパン酸 1.27 gを無色結晶として得た。

【００６６】実施例３ 3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリ
ジン 1.00 g及び2,2-ジメチルグルタル酸無水物 5.17 g
の混合物を、200℃で1.5日間攪拌した。反応液を室温ま
で冷却し、0.5M塩酸水溶液を加え、2時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した
後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢
酸エチル)で精製後、エタノール-水より再結晶して、3-
[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-
1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]-2,2-ジメチル
プロパン酸 198 mgを橙色結晶として得た。実施例４ 4-(3-クロロフェニル)-3-シアノ-1-エチル-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン 320mgにポリリン酸 10 mlを加え、
油浴温度130℃で2時間加熱下攪拌した。反応溶液を氷水
に加えた後、1M水酸化ナトリウム水溶液でpH約6とし、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル)で精製
後、エタノールより再結晶して、4-(3-クロロフェニル)
-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフ
チリジン-3-カルボキサミド 180 mgを無色結晶として得
た。

【００６７】実施例５ 3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸
1.00 gのTHF 20 ml溶液に塩化オキサリル 0.3 ml及びDM
F 1滴を加え、室温下30分間攪拌した。反応液を、氷冷
したモルホリン 1.0 mlのTHF 10 ml溶液に滴下して加
え、さらに30分間攪拌した。反応溶液に 1M塩酸水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で
精製後、ジイソプロピルエーテル-酢酸エチルより再結
晶して、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-
[3-(モルホリン-4-イル)-3-オキソプロピル]-1,8-ナフ
チリジン-2(1H)-オン 780 mgを無色結晶として得た。実施例６ 3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸 7
00 mgのDMF 10 ml溶液に氷冷下、WSC塩酸塩 630 mg、ジ
メチルアミン塩酸塩 154 mg及びトリエチルアミン 0.53
mlを順次加えた。反応溶液を室温まで昇温し、2時間攪
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸
エチル）で精製後、ジイソプロピルエーテルより再結晶
して、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-
オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]-N,N-
ジメチルプロパナミド 262 mgを無色結晶として得た。

【００６８】実施例７ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,
2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸 500 mg の
THF 30 ml溶液に、塩化オキサリル 0.14 ml及びDMF 1滴
を加え、室温下30分間攪拌した。THFを留去後トルエン
10 mlを加え、再び留去した。THF 10 mlを加え、0℃に
冷却下、グリシンメチルエステル塩酸塩202 mg及びトリ
エチルアミン 0.45 mlをTHF 10 mlとともに滴下した。
反応液を室温まで昇温し、2時間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製
した。得られた化合物364mgの内の300 mgを使用し、以
下実施例２と同様にして、{[4-(3-クロロフェニル)-1-
エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリ
ジン-3-カルボニル]アミノ}酢酸 0.5水和物 70 mgを無
色結晶として得た。実施例８ 3-アミノ-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-1,
8-ナフチリジン-2(1H)-オン 280 mg、ブロモ酢酸エチル
0.12 ml、炭酸カリウム 130 mg及びDMF 10 ml混合物
を、油浴温度80℃で2時間加熱下攪拌した。さらにブロ
モ酢酸エチル 0.15ml及び炭酸カリウム 130 mgを加え、
油浴温度120℃で一昼夜加熱攪拌した。反応溶液を室温
まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチ
ル)で精製した。得られた化合物を、以下実施例２と同
様にして、{カルボキシメチル-[4-(3-クロロフェニル)-
1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチ
リジン-3-イル]アミノ)}酢酸 104 mgを無色結晶として
得た。

【００６９】実施例９ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,
2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸 1.00 gの
トルエン 10 ml溶液に、DPPA 900 mgとトリエチルアミ
ン 0.5 mlを加え、油浴温度100℃で1時間加熱下攪拌
し、次いで、エタノール10mlを加えさらに30分間加熱下
攪拌した。室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(トルエン-酢酸エチル)で精製後、酢酸エチルより再結
晶して、N-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カル
バミン酸エチル 590 mgを無色結晶として得た。実施例１０ N-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルバミン酸
エチル 720 mgをエタノール-3M水酸化ナトリウム水溶液
(1：1) 40 ml中、油浴温度100℃で4時間加熱下攪拌し
た。室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ト
ルエン-酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテル
-酢酸エチルより再結晶して、3-アミノ-4-(3-クロロフ
ェニル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-
オン 298 mgを無色結晶として得た。

【００７０】実施例１１ [4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-
1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]酢酸 700 mgよ
り実施例９と同様にして得られた化合物を、エタノール
-6M水酸化ナトリウム水溶液(1：1)中、実施例１０と同
様の反応後、造塩して、3-アミノメチル-4-（3-クロロ
フェニル）-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2（1
H）-オン 1.1塩酸塩 0.5水和物 120 mgを微黄色結晶と
して得た。実施例１２ 3-(2-アミノエチル)-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7
-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 1.38 gのジクロ
ロエタン 15 ml溶液に0℃に冷却下、37％ホルマリン水
溶液 720 mg、酢酸 0.55 mlを加え、30分間攪拌した。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 2.05 gを加え
室温に昇温し、2時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、
1M水酸化ナトリウム水溶液でpH約8とし、クロロホルム
で抽出した。有機層を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロホルム-メタノール)で精
製した。得られた油状物質をメタノール 5 ml中、シュ
ウ酸194 mgを加え、溶媒を留去した。得られた粗結晶を
アセトニトリルより再結晶して、4-(3-クロロフェニル)
-3-(2-ジメチルアミノエチル)-1-エチル-7-メチルナフ
チリジン-2(1H)-オン一シュウ酸塩 0.5水和物 300 mg
を無色結晶として得た。

【００７１】実施例１３ 3-アミノ-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-1,
8-ナフチリジン-2(1H)-オン 1.00 gのDMF 5 ml溶液に60
％水素化ナトリウム 191 mgを加え60℃に昇温した。反
応液に、N-(2-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩 551
mg及びトリエチルアミン 1.08 mlをDMF 5 mlとともに
加えて1時間攪拌した。反応液を0℃に冷却後水 5 mlを
加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、
得られた油状物質にメタノール 5 ml中、シュウ酸 83 m
gを加え、溶媒を留去した。得られた粗結晶をメタノー
ルより再結晶して、4-(3-クロロフェニル)-3-(2-ジメチ
ルアミノエチルアミノ)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチ
リジン-2（1H）-オン一シュウ酸塩 0.5水和物 93 mgを
無色結晶として得た。実施例１４ 3-(3-アミノプロピル)-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル
-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 630 mgのジク
ロロエタン 10 ml溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニ
ル 243 mg及びトリエチルアミン 0.30 mlを加え、室温
まで昇温しながら1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル
を加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層
を溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製後、エタノ
ール-水より再結晶して、N-{3-[4-(3-クロロフェニル)-
1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチ
リジン-3-イル]プロピル}メタンスルホンアミド 204 mg
を無色結晶として得た。

【００７２】実施例１５ 3-(3-アミノプロピル)-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル
-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 500 mgのTHF
10 ml溶液に、塩化アセチルを用い、実施例１４と同様
に処理して、N-{3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-
メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イ
ル]プロピル}アセトアミド 291 mgを無色結晶として得
た。実施例１６ 3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸
1.00 g、メタノール 20 ml及び濃硫酸 0.5 ml混合物
を、一昼夜加熱還流した。室温まで冷却後、飽和重曹水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食
塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し
て得られた化合物を、THF 20 mlに溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム 500 mgを加えた。加熱還流下メタノール
3 mlを滴下し、さらに3時間加熱還流した。室温まで冷
却後、1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン-酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテル
より再結晶して、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3
-ヒドロキシプロピル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン 497 mgを無色結晶として得た。

【００７３】実施例１７ 5-ケトヘキサン酸 5.08 gのTHF 80 ml溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン 5.60 ml及び塩化ピバロイル 4.90 ml
を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒
留去して得られた残渣に、3-(3-クロロベンゾイル)-2-
エチルアミノ-6-メチルピリジン 2.00 gを加え、150℃
で2日間加熱下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢
酸エチルを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄した。有機層を溶媒留去後得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチ
ル)で精製し、エタノールより再結晶して、4-(3-クロロ
フェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(3-オキソブチル)-1,8
-ナフチリジン-2(1H)-オン 774 mgを黄色結晶として得
た。実施例１８ 4-(3-クロロフェニル)-3-(2-シアノエチル)-1-エチル-7
-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 700 mg、アジ化
ナトリウム 388 mg、トリエチルアミン塩酸塩411 mg及
び1-メチルピロリジン-2-オン 10 mlの混合物を、130℃
で20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、1M塩酸水
溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エ
チル)で精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルよ
り再結晶して、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチ
ル-3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン 130 mgを微黄色結晶として得た。

【００７４】実施例１９ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3-ヒドロキシプロ
ピル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 500 mg
のTHF 10 ml溶液に塩化ｐ-トルエンスルホニル 300 m
g、トリエチルアミン 0.15 ml及び触媒量の4-ジメチル
アミノピリジンを加え、2時間加熱還流した。さらに塩
化ｐ-トルエンスルホニル 300 mg、トリエチルアミン
0.15 ml及び触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加
え、2時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、得られ
た化合物を、イミダゾール 300 mg、炭酸カリウム 250
mg及びDMF 10 mlとともに、80℃油浴上2時間加熱下攪拌
した。ヨウ化カリウム 300 mgを加え、更に80℃油浴上2
時間加熱下攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール-アンモ
ニア水)で精製後、酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素-酢
酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をアセ
トニトリル-酢酸エチルより再結晶して、4-(3-クロロフ
ェニル)-1-エチル-3-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピ
ル]-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン一塩酸塩
0.2水和物447 mgを無色結晶性固体として得た。実施例２０ 2-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]安息香酸メチ
ル 1.40 gをメタノール 20 ml及び1M水酸化ナトリウム
水溶液 10 ml中、60℃で15時間攪拌した。反応液を室温
まで冷却し、1M塩酸水溶液 10 mlを加えて析出した沈殿
物を濾取し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルより
再結晶して、2-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メ
チル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イ
ル]安息香酸 0.6水和物 540 mgを無色結晶性固体として
得た。

【００７５】実施例２１ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(3-トリフ
ルオロメチルフェニル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
700 mg及び濃硫酸 5 ml混合物を、120℃で2時間攪拌し
た。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒留去後、得られた
粗結晶をアセトニトリルより再結晶して、3-[4-(3-クロ
ロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]安息香酸 459 mgを微黄色
結晶として得た。実施例２２ 3-(4-メトキシカルボニルフェニル)プロパン酸 3.45 g
のメタノール 40 ml溶液に、氷冷下、ナトリウムメトキ
シド 897 mgを加え、30分間攪拌した。反応液を濃縮
し、得られた残渣にTHF 50 mlを加え、氷冷下、塩化ピ
バロイル 3.07 mlを加え、室温下1時間攪拌した。反応
液を濾過後濃縮して得られた残渣に、3-(3-クロロベン
ゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリジン 800 mgを加
え、150℃で14時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
後、酢酸エチルを加えて、1M水酸化ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄した。有機層を溶媒留去し、得られ
た残渣にメタノール 50 ml及びナトリウムメトキシド 9
00 mgを加え、3時間加熱還流した、次いで、1M水酸化ナ
トリウム水溶液 40 mlを加えて60℃で16時間攪拌した。
反応液に1M塩酸水溶液 50 mlを加え、減圧濃縮し得られ
た残渣に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水及び飽和食塩
水で洗浄した。溶媒を留去後、得られた粗結晶をエタノ
ールより再結晶して、4-{[4-(3-クロロフェニル)-1-エ
チル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジ
ン-3-イル]メチル}安息香酸 764 mgを微黄色結晶として
得た。

【００７６】実施例２３ 3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]安息香酸 783
mgのジオキサン 20 ml溶液に、DPPA 0.48 ml、トリエ
チルアミン 0.31 ml、t-ブタノール 0.89 mlを加え、18
時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮
後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-
酢酸エチル)で精製した。得られた化合物 680 mgの内の
680 mgを用い、酢酸エチル 5 ml中、氷冷下、4M塩化水
素-酢酸エチル溶液 5 mlを加え、室温下2時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、得られた粗結晶をエタノール-酢
酸エチルより再結晶して、3-(3-アミノフェニル)-4-(3-
クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン
-2(1H)-オン一塩酸塩 486 mgを微褐色結晶として得
た。実施例２４ 4-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]安息香酸 471
mgを実施例９と同様にして、エトキシカルボニル体を
得、次いで実施例１０と同様にして、3-(4-アミノフェ
ニル)-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オン 0.9塩酸塩 0.5水和物 149 mg
を緑色結晶性固体として得た。

【００７７】実施例２５ 60％水素化ナトリウム 436 mg及びTHF 20 mlの混合物に
氷冷下、3-ピリジル酢酸塩酸塩 1.89 gを加え、室温で2
時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン 1.5
2 ml及び塩化ピバロイル 1.34 mlを加え、以下実施例１
７と同様に処理して、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-
7-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン 266 mgを微黄色結晶として得た。実施例２６ 4-ピリジル酢酸一塩酸塩 3.16 gのメタノール 50 ml溶
液に氷冷下、ナトリウムメトキシド 1.97 gを加え、そ
のまま1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にTHF 50
mlを加え、氷冷下、塩化ピバロイル 2.24 mlを加え、以
下実施例１７と同様に処理後、造塩処理して、4-(3-ク
ロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(ピリジン-4-イ
ル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン一塩酸塩 98 mgを微
黄色結晶として得た。

【００７８】実施例２７ (1-アセチルピペリジン-4-イル)酢酸エチル 5.85 g、エ
タノール 100 ml及び1M水酸化ナトリウム水溶液 50 ml
混合液を、室温下4時間攪拌した。反応液に1M塩酸水溶
液 50 mlを加え、完全に乾固するまで濃縮した。残渣に
エタノールを加え、濾過後濃縮して得られた残渣に、メ
タノール 50 ml及びナトリウムメトキシド1.48 gを加
え、室温下1時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた
残渣にTHF 50mlを加え、氷冷下、塩化ピバロイル 3.40
mlを加え、室温で2時間攪拌した。以下、実施例２２と
同様に処理して、3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-
(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オン 926 mgを微黄色結晶として得た。実施例２８ 3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-(3-クロロフェニ
ル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
400 mg、エタノール 5 ml及び6M塩酸水溶液 5 ml混合液
を、15時間加熱還流した。反応液を濃縮し、飽和重曹水
を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール-ア
ンモニア水)で精製し、得られた黄色油状物をメタノー
ル 5 mlに溶解し、フマル酸 45 mgのメタノール 1 ml溶
液を加えた。溶媒を留去して得られた残渣をエタノール
-酢酸エチルより再結晶して、4-(3-クロロフェニル)-1-
エチル-7-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オン一フマル酸塩 187 mgを微黄色結晶と
して得た。

【００７９】実施例２９ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3-オキソブチル)-7
-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 510 mgのクロロ
ホルム 20 ml溶液に氷冷下、臭素 1.03 mlを滴下した。
滴下終了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して得られた化合物をエタノール 10 mlに溶解
し、チオアセトアミド 104 mgを加え、70℃で2時間攪拌
した。反応液の溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホ
ルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。有機層の溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキ
サン)で精製し、アセトニトリルから再結晶を行い、4-
(3-クロロフェニル)-3-[(2,4-ジメチルチアゾール-5-イ
ル)メチル]-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン 301 mgを無色結晶として得た。実施例３０ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(1-オキシ
ピリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 670 m
gにオキシ塩化リン 1.6 ml及びトリエチルアミン 2.4 m
lを加え、60℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し得られた
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、エタノール
−水から再結晶を行い4-(3-クロロフェニル)-3-(2-クロ
ロピリジン-4-イル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オン 175 mgを無色結晶として得た。

【００８０】実施例３１ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(ピペリジ
ン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンを用い、実施
例１２と同様にして、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-
7-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン一フマル酸塩 152 mgを無色結晶と
して得た。実施例３２ 3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-4-イル)-4-
(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オン 570 mgの酢酸エチル10 ml溶液に4M塩
化水素−酢酸エチル溶液 10 mlを加え、室温で1時間攪
拌した。水を加え、１M水酸化ナトリウム水溶液で中和
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア水)で精製した後、
ジイソプロピルエーテルより再結晶して、4-(3-クロロ
フェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)-
1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン115 mgを淡黄色結晶とし
て得た。

【００８１】実施例３３ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3-ヒドロキシプロ
ピル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンを用い、
実施例１４と同様にして、酢酸3-[4-(3-クロロフェニ
ル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナ
フチリジン-3-イル]プロピル 173 mgを無色結晶として
得た。実施例３４ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3-ヒドロキシプロ
ピル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 500 mg
のDMF 10 ml溶液に炭酸カリウム 500 mg、ヨウ化メチル
0.5 mlを加え、油浴温度80℃で2時間加熱攪拌した後、
さらに炭酸カリウム 1.0 g、ヨウ化メチル 1.0 mlを加
え油浴温度80℃で一昼夜加熱攪拌した。室温まで冷却
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製した後、ヘキサン−
ジイソプロピルエーテルより再結晶して、4-(3-クロロ
フェニル)-1-エチル-3-[3-(メトキシカルボニルオキシ)
プロピル]-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 160
mgを無色結晶として得た。

【００８２】実施例３５ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3-ヒドロキシプロ
ピル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 500 mg
のtert-ブタノール 10 ml溶液にtert-ブトキシナトリウ
ム 300 mgを加え、ヨウ化メチル 0.2 mlを加え油浴温度
60℃で2時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、水及
び1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製した後、ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶して、4-(3-クロロフェニル)-1-
エチル-3-(3-メトキシプロピル)-7-メチル-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン 180 mgを無色結晶として得た。実施例３６ (8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)酢
酸エチル 3.54 gのエタノール 60 ml溶液に1M水酸化ナ
トリウム水溶液 30 mlを加え、室温で14時間攪拌した
後、反応液に1M塩酸 30 mlを加え溶媒を留去した。得ら
れた残渣にエタノールを加え、不溶物を濾去後再度溶媒
を留去し、3.55 gの粗製物を得た。この化合物 3.50 g
をメタノール 40 mlに溶解し、ナトリウムメトキシド 8
37 mgを加えナトリウム塩とした。メタノールを留去後
得られた残渣を THF 40 mlに懸濁させ、塩化ピバロイル
2.87 mlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液にジエ
チルエーテルを加え、沈殿した不溶物を濾去後溶媒を留
去し、得られた残渣に3-(3-ブロモベンゾイル)-2-エチ
ルアミノ-6-メチルピリジン 800 mgを加え150℃で14時
間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1M水酸化ナト
リウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒留去し得られた残渣にエタ
ノール 50 ml及びナトリウムメトキシド 837 mgを加
え、1時間加熱還流した。溶媒を留去後、酢酸エチルを
加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−
２９％アンモニア水）で精製し、150 mgの生成物を得
た。この化合物を4M塩化水素−酢酸エチルを用いて塩酸
塩とし、エタノール−酢酸エチルから再結晶を行って、
4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(8-メチル
-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル）-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン一塩酸塩 69 mgを無色結晶として得
た。

【００８３】実施例３７ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(3-メタンスルホニ
ルオキシプロピル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-
オン 700 mgのTHF 10 ml溶液にピロリジン 0.5ml、ヨウ
化カリウム 300 mgを加え、油浴温度60℃で1.5時間加熱
攪拌した。室温まで冷却後、水及び1M塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム−メタノール−アンモニア水)で精製した。得られた
化合物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル
溶液を加えた後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エ
チル−アセトニトリルより再結晶し、4-(3-クロロフェ
ニル)-1-エチル-6-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プ
ロピル)]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン一塩酸塩 133
mgを無色結晶として得た。実施例３８ 4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(2-ヒドロキシエチ
ル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 2.00 g、
トリエチルアミン 1.0 ml及びTHF 20 ml混合物に、氷冷
下、塩化メタンスルホニル0.5mlを滴下し、室温下30分
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を1M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得
られた残渣のTHF 20 ml溶液にトリエチルアミン1.0ml、
イソニペコチン酸エチル1.0ml、ヨウ化カリウム500mgを
加え、油浴温度60℃で一昼夜加熱攪拌した。室温まで冷
却した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して、
エステル体 1.70 gを得た。以下実施例２と同様にし
て、1-{2-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-2
-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]エチ
ル}ピペリジン-4-カルボン酸 593 mgを無色結晶として
得た。

【００８４】実施例３９ 3-(2-アミノエチル)-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7
-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン314 mgの1,4-ジ
オキサン 15 ml溶液に、1-アミジノピラゾール一塩酸塩
404 mg、ジイソプロピルエチルアミン 0.48 mlを加
え、122時間攪拌した。反応液を留去し、得られた固体
を濾去し、固体を更にクロロホルムで洗浄した。合わせ
たろ液と洗液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロホルム−メタノール−アンモニア水)
で精製した。得られた油状物質をエタノール 5 ml中、4
M塩化水素−酢酸エチル 0.5 mlを加え、更にアセトニト
リルを加え留去して、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-
3-(2-グアニジノエチル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2
(1H)-オン一塩酸塩一水和物 347 mgを無色固体として
得た。実施例４０ 4-(3-クロロフェニル)-3-(2-シアノエチル)-1-エチル-7
-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 461 mgのエタノ
ール−クロロホルム(1:1) 20 ml溶液に、−78℃にて塩
化水素ガスを30分間吹き込み、5℃にて18時間撹拌し、
反応液を留去した。得られた固体に、エタノール 15 ml
及び酢酸アンモニア 505 mgを加え、90時間撹拌した。
反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロホルム−メタノール−アンモニア水)で精製
した。得られた油状物質をエタノール 5 ml中、4M塩化
水素−酢酸エチル 0.4 mlを加えた。溶媒留去後得られ
た残渣をエタノール−酢酸エチルより再結晶して、3-(2
-アミジノエチル)-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-
メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン一塩酸塩 268mg
を無色結晶として得た。

【００８５】実施例４１ 3-[7-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸メ
チルを用い、実施例２０と同様にして、3-[7-クロロ-4-
(3-クロロフェニル)-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-
1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸 868 mgを無色結
晶として得た。実施例４２ 3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-ホルミル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸
メチル 300 mgのTHF-エタノール(5：2) 7 ml溶液に氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム 9 mgを加えた。1時間攪拌
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製
し、得られた化合物 210 mgの中の 200 mgを用い、以下
実施例２と同様にして、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エ
チル-7-ヒドロキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-
ナフチリジン-3-イル]プロパン酸 130 mgを微黄色結晶
として得た。

【００８６】実施例４３ 3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-ホルミル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]プロパン酸
メチル 1.50 gのメタノール-ピリジン(10：1)33 ml溶液
に氷冷下、ヒドロキシルアミン塩酸塩 300 mgを加え
た。1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣を用い、以下実施例２と同様にして、
3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-ヒドロキシイミ
ノメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-
イル]プロパン酸 72 mgを無色結晶として得た。実施例４４ 6-クロロ-3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノピリ
ジン 4.4 g、THF 5 ml及び40％メチルアミン水溶液 10
mlを封管中、油浴温度100℃で2時間加熱下攪拌した。室
温まで冷却後、クロロホルムを加えた。有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣に塩化ベン
ゾイル 2 ml、4-ジメチルアミノピリジン 2 g及びジク
ロロエタン 100 mlを加え、油浴温度80℃で2時間加熱下
攪拌した。塩化ベンゾイル 1 ml及び4-ジメチルアミノ
ピリジン 1 gを加え、油浴温度100℃で更に1時間加熱下
攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで
抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン−酢酸エチル)で精製した。得られた化合物の
DMF 50 ml溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム 700 m
gを加え、30分間攪拌した。塩化グルタル酸モノエチル
2.7 mlを加え、油浴温度80℃で1時間加熱下攪拌した。
塩化グルタル酸モノエチル 2.7 mlを加え、油浴温度80
℃で更に1時間加熱下攪拌した。反応液を室温まで冷却
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精
製した。得られた化合物を、ナトリウムメトキシド 1.5
g及びエタノール 50 mlとともに1時間加熱還流した。
反応液を室温まで冷却後、濃硫酸 2 mlを加え一昼夜加
熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製した。得られた
化合物を、THF-メタノール(1：1) 10 ml及び1M水酸化ナ
トリウム水溶液 20 ml中、油浴温度80℃で1時間加熱下
攪拌した。室温まで冷却後、1M塩酸水溶液でpH約2と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリルよ
り再結晶して、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-
メチルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジ
ン-3-イル]プロパン酸 1.43 gを微黄色結晶として得
た。

【００８７】実施例４５ 3-(3-クロロベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルスル
ファニルピリジン 1.50 gのDMF 15 ml溶液に氷冷下、60
%水素化ナトリウム 215 mgを加え室温で20分間攪拌し
た。塩化グルタル酸モノエチル 0.92 mlを加え、油浴温
度80℃でさらに2時間加熱下攪拌した。反応液を室温ま
で冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製した。
得られた化合物をエタノール 20 ml及びナトリウムメト
キシド 264 mgとともに1時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却後、濃硫酸1ml加え1時間加熱還流した。反応
液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得
られた化合物 1.08 gの中の 500 mgを用い、以下実施例
２と同様にして、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7
-メチルスルファニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフ
チリジン-3-イル]プロパン酸 209 mgを微黄色結晶とし
て得た。実施例４６ 3-(3-ブロモベンゾイル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリ
ジン 1.2 g及び無水グルタル酸 2.1 gの混合物を150℃
で15時間加熱下攪拌した。室温に冷却後、1M塩酸水溶液
10mlを加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を留去した。残渣にエタノール50 ml及び濃硫
酸 0.5 mlを加えて1時間加熱還流した。室温に冷却後、
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム)で精製した。以下実施
例２と同様にして、3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-エチル
-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3
-イル]プロパン酸 1.00 gを微黄色結晶として得た。

【００８８】実施例４７ 3-シクロヘキサンカルボニル-2-エチルアミノ-6-メチル
ピリジン2.34gのTHF 20 ml溶液に塩化グルタル酸モノエ
チル 3 ml、2,6-ルチジン 2.8 mlを加え油浴温度60℃で
1時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を3M塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し得られた残渣のエタノール20ml溶液にナトリ
ウムメトキシド1.00gを加え、1時間加熱還流した。反応
溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液20ml加えさらに1時間
加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え、1M塩酸で中
和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をエタノール−水から再結晶して、3-(4-
シクロヘキシル-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)プロパン酸 764 mgを無
色結晶として得た。実施例４８ 3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-ヒドロキシイミ
ノメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-
イル]プロパン酸を用い、実施例６と同様にして、5-(3-
クロロフェニル)-8-エチル-6-[3-(モルホリン-4-イル)-
3-オキソプロピル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,8-ナフチ
リジン-2-カルボアルデヒドオキシム 80mgを無色結晶と
して得た。

【００８９】実施例４９ 5-(3-クロロフェニル)-8-エチル-6-[3-(モルホリン-4-
イル)-3-オキソプロピル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,8-
ナフチリジン-2-カルボアルデヒドを用い、実施例４２
の前半部分と同様にして、4-(3-クロロフェニル)-1-エ
チル-7-ヒドロキシメチル-3-[3-(モルホリン-4-イル)-3
-オキソプロピル]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 105 m
gを無色結晶として得た。実施例５０ 1-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-ヒドロキシメチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]
ピペリジン-4-カルボン酸エチルを用い、実施例２０と
同様にして、1-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-ヒ
ドロキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリ
ジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボン酸 162mgを黄色結
晶として得た。

【００９０】実施例５１ 3-ピリジル酢酸塩酸塩 2.73 gのメタノール 50 ml溶液
に、室温でナトリウムメトキシド 1.70 gを加えそのま
ま15分攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣にTHF 30 m
l及び塩化ピバロイル 2.0 mlを加え、室温で2時間攪拌
した。以下、実施例１７と同様にして、4-(3-ブロモフ
ェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オン一塩酸塩 298 mgを無色結晶
として得た。実施例５２ {4-[4-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジン
-1-イル}酢酸エチル 370 mgに6M塩酸 5 mlを加え、100
℃で15時間攪拌した。溶媒を留去後得られた粗結晶をエ
タノール−アセトニトリルから再結晶し、{4-[4-(3-ブ
ロモフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジン-1-イル}酢
酸一塩酸塩 185 mgを無色結晶として得た。

【００９１】実施例５３ 2-(2-メチルピリジン-4-イル)酢酸メチル 8.55 gのエタ
ノール 100 ml溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液 100 ml
を加え室温で１持間攪拌した。1M塩酸 50 mlを加え、溶
媒を留去した。エタノール 100 mlを加え、不溶物を濾
去後、溶媒を減圧留去し得られた残渣にTHF 150 mlを加
え、氷冷下、塩化ピバロイル 8.0 mlを加え、以下実施
例１７と同様に処理して、4-(3-ブロモフェニル)-1-エ
チル-7-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,8-ナフ
チリジン-2(1H)-オン 100 mgを無色結晶として得た。実施例５４ 3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)プロパン酸 6.50 gの
メタノール 50 ml溶液にナトリウムメトキシド 1.80 g
を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、得ら
れた残渣をTHF 50 mlに溶解し、氷冷下、塩化ピバロイ
ル 4.0 mlを加え、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去
後、溶媒を留去し、得られた残渣に3-(3-ブロモベンゾ
イル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリジン 1.50 gを加え
150℃で2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後酢酸エチル
に溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣
をメタノール 50 mlに溶解し、ナトリウムメトキシド
1.80 gを加え1時間加熱攪拌した。室温まで冷却後酢酸
エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−
メタノール)で精製し、N-アセチル体 1.65 gを得た。以
下、実施例２８と同様にして、4-(3-ブロモフェニル)-1
-エチル-7-メチル-3-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-1,8
-ナフチリジン-2(1H)-オン一フマル酸塩 0.5水和物 13
5 mgを無色結晶として得た。

【００９２】実施例５５ 4-(3-ブロモフェニル)-3-(1-エトキシカルボニルピペリ
ジン-4-イル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2
(1H)-オン 1.28 gに濃塩酸 20 mlを加え、100℃で3時間
攪拌した。溶媒を留去し、濃アンモニア水を加えアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を留
去して得られた粗結晶をアセトニトリルから再結晶し、
次いでエタノール−水から再結晶して、4-(3-ブロモフ
ェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1,
8-ナフチリジン-2(1H)-オン 357 mgを無色結晶として得
た。実施例５６イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル酢酸 2.56 gのメタノ
ール 30 ml溶液にナトリウムメトキシド 783 mgを加え
室温で30分間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣に
N-メチルピロリドン 15 ml及び塩化ピバロイル 2.15 ml
を加え室温で2時間攪拌し、次いで3-(3-ブロモベンゾイ
ル)-2-エチルアミノ-6-メチルピリジン900 mgを加え、1
50℃で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム−メタノール)で精製後、アセトニトリルから再結晶
して、4-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-3-(イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-3-イル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン 240 mgを黄色結晶として得た。

【００９３】実施例５７ 4-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-(ピペリジ
ン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン 400 mgのア
セトニトリル 5 ml溶液に、ブロモ酢酸エチル0.11 ml及
びトリエチルアミン 0.13 mlを加え、室温で13時間攪拌
した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有
機層の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製後、
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、
{4-[4-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-7-メチル-2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジン
-1-イル}酢酸エチル 120mgを無色結晶として得た。上記
実施例の方法と同様にして、後記表３〜６に示す実施例
５８〜８１の化合物をそれぞれ得た。実施例１〜８１の
化合物の構造及び物理化学的データを表１〜６に示す。
また、表７及び８に本発明の別の化合物の構造を示す。
これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業
者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いる
ことにより、容易に合成することができる。

【００９４】

【表１】

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】

【表４】

【００９８】

【表５】

【００９９】

【表６】

【０１００】

【表７】

【０１０１】

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ (72)発明者白木良太茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者小林幹茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者竹内誠茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (56)参考文献特開平７−10875（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−159382（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−194887（ＪＰ，Ａ) 特開昭49−47389（ＪＰ，Ａ) 特表平４−506357（ＪＰ，Ａ) 米国特許3993656（ＵＳ，Ａ) 国際公開96／6843（ＷＯ，Ａ１) ＡｋｉｈｉｒｏＭａｔｓｕｄａ，ｅｔａｌ．，Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−２（１Ｈ）−ｏｎｅｓａｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＩＶｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．17，Ｎｏ．４，ｐ．498 −503，1994 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/4875 - 31/80 A61P 11/00 C07D 519/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で示されるナフチリジン誘
導体又はその製薬学的に許容される塩。【化１】（式中の記号は以下の意味を示す。 R¹：−R⁰、−低級アルキレン−シクロアルキル又は−シ
クロアルキル、 R⁰：−低級アルキル、 R²、R³、R⁴：同一又は互いに異なって、−H、−R⁰、−
ハロゲン、−低級アルキレン−OH、−低級アルキレン−
SH、−低級アルキレン−O−R⁰、−低級アルキレン−S−
R⁰、−低級アルキレン−O−CO−R⁰、−低級アルキレン
−S−CO−R⁰、−OH、−O−R⁰、−S−R⁰、−SO−R⁰、−S
O₂−R⁰、−NH₂、−NHR⁰、−NR⁰ ₂、−シクロアルキル、
−CO−R⁰、又は−CH＝N−OR⁹、 R⁵：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
いてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘ
テロ環あるいは置換されていてもよいフェニル、 X：結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン、 R⁶：−OH、−OR⁷、−COOH、−COOR⁷、−CONH₂、−CONHR
⁷、−CON(R⁷)₂、−O−COR⁷、−O−COOR⁷、−CHO、−COR
⁷、−NH₂、−NHR⁷、−N(R⁷)₂、−NHCOR⁷、−N(R⁷)CO
R⁷、−NHSO₂R⁷、−N(R⁷)SO₂R⁷、−CN、−NHCOOR⁷、−N
(R⁷)COOR⁷、−C(NH)NH₂、−NHC(NH)NH₂又は−N(R⁷)C(N
H)NH₂、あるいは式−Y−R⁸で表される基、 R⁷：置換されていてもよい低級アルキル Y：結合、−O−、−COO−、−CONH−、−CON(R⁷)−、−
O−CO−、−O−COO−、−CO−、−NH−、−N(R⁷)−、−
NHCO−、−N(R⁷)CO−、−NHCOO−、−N(R⁷)COO−、−NH
SO₂−又は−N(R⁷)SO₂−、 R⁸：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
いてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環
基、 R⁹：−H、−R⁰又は−低級アルキレン−アリール。但し、Xが結合のとき、R ⁶ は−Y−R ⁸ を示し、しかもY
は結合を、R ⁸ はフタルイミド以外の基を示す。Xが低
級アルキレンのとき、R ⁵ はモルホリノ基、ピペリジノ基
又は3-チアゾリジニル基以外の基を示す。）
【請求項２】 Xが結合又は低級アルキレンであり、R⁶
が−OH、−COOH、−COOR⁷、−O−COR⁷、−NH₂、−NH
R⁷、−N(R⁷)₂、−C(NH)NH₂、−NHC(NH)NH₂又は−N(R⁷)C
(NH)NH₂、あるいは式−Y−R⁸で表される基である請求項
１記載のナフチリジン誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩。
【請求項３】 R⁵がシクロへキシル又はハロゲンで置換
されたフェニルである請求項１記載のナフチリジン誘導
体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】 3-(2-アミジノエチル)-4-(3-クロロフェ
ニル)-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オ
ン、4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-3-(2-グアニジノ
エチル)-7-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、4-シ
クロヘキシル-1-エチル-7-メチル-3-[2-(1H-テトラゾー
ル-5-イル)エチル]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、4-
(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-[3-(1H-テト
ラゾール-5-イル)プロピル]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-
オン、4-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-7-メチル-3-[2-
(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-1,8-ナフチリジン-2
(1H)-オン、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]
プロパン酸、3-(4-シクロヘキシル-1-エチル-7-メチル-
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)プロ
パン酸、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-メチル-
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]安息
香酸、3-[4-(3-クロロフェニル)-1-エチル-7-(ヒドロキ
シイミノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリ
ジン-3-イル]プロパン酸、3-[7-クロロ-4-(3-クロロフ
ェニル)-1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチ
リジン-3-イル]プロパン酸、3-[1-エチル-7-メチル-4-
(3-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフ
チリジン-3-イル]プロパン酸、4-(3-クロロフェニル)-1
-エチル-7-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン及び1-{2-[4-(3-クロロフェニル)-1-
エチル-7-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリ
ジン-3-イル]エチル}ピペリジン-4-カルボン酸からなる
群から選択される請求項１記載のナフチリジン誘導体又
はその製薬学的に許容される塩。