KR102650565B1 - Pde9 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약 분야에 속하는 기술로서 특히 일반식(I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체인 PDE9 억제제 화합물에 관한 것이며, 또한 상기 화합물의 약제학적 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. X1, X2, X3, X4, R1, R2, 고리 A, L 및 m은 발명의 상세한 설명에 정의되어 있다. 상기 화합물은 PDE9로 매개되는 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하는 데에 이용될 수 있다.

Description

PDE9 억제제 및 이의 용도
본 출원은 2017년 9월 28일 중국 특허청에 출원된 중국 특허출원 제 201710900197.8호“PDE9 억제제 및 이의 용도”", 2018년 3월 13일에 중국 특허청에 출원된 중국 특허출원 제201810203538.0호“PDE9 억제제 및 이의 용도", 2018년 8월 2일 중국 특허청에 출원된 중국 특허출원 제201810871998.0호“PDE9 억제제 및 이의 용도”에 대한 우선권 주장 출원이며, 이들은 본 명세서에 참조로서 전문이 삽입되어 있다.
본 발명은 의약 분야에 속하며, 일반식 (I)로 표시되는 포스포디에스터라제(phosphodiesterase) 9 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는입체이성질체와 이들의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스터라제(PDE)는 체내 중요한 2차 전달자인 cGMP(cyclic guanosine monophosphate) 및 cAMP(cyclic adenosine monophosphate)를 선택적으로 분해하여 중요한 생리적 과정에 참여하는 프로테아제이다. PDE는 유전자의 서열 상동성 및 cGMP 또는 cAMP에 대한 선택성을 기반으로 11개 멤버(PDE1-PDE11)로 나뉜다. 이 중, PDE9A는 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 및 췌장에서 광범위하게 발현되는 PDE 패밀리의 중요한 멤버이다. 최근 심층 연구 결과, PDE9A 억제제가 알츠하이머병이나 정신분열증 및 뇌 신경퇴행성 질환병과 같은 인지기능 장애 관련 질환에 사용될 수 있음이 보고되었다.
뉴클레오타이드 cAMP 및 cGMP는 모두 세포 신호전달에서 중추적 역할을 하는 주요 2차 메신저이다. 이들은 우선적으로 단백질 카이네이즈를 활성화시키는데, cAMP에 의해 활성화되는 것은 단백질 카이네이즈 A(PKA)로, cGMP에 의해 활성화되는 것은 단백질 카이네이즈 G(PKG)로 불린다. 활성화된 PKA 및 PKG는 이온 채널, G-단백질 연결 수용체, 구조 단백질 및 변환 인자와 같은 세포 내 많은 작동(effector) 단백질을 인산화할 수 있다. 따라서, cAMP 및 cGMP는 이런 식으로 많은 장기에서 대부분의 생리적 과정을 조절할 수 있다. 동시에, cAMP 및 CGMP는 작동 단백질에 직접적으로 작용함으로써 동일한 역할을 수행할 수 있다. cGMP는 이온 수용자에 직접적으로 작용하여 세포 내 이온 농도에 영향을 미침이 알려졌다. 포스포디에스터라제(PDE)는 사이클릭 모노포스페이트인 cAMP 및 CGMP를 가수분해하여 불활성화된 모노포스페이트 AMP 및 GMP로 전환한다.
인간 PDE9는 1998년 최초로 클로닝되고 서열이 분석되었으며, 현재까지 cGMP에 대한 선택성이 가장 높은 PDE로 보고되었다. PDE9의 cGMP에 대한 결합상수(Km)는 170 nM이고, PDE9의 cAMP에 대한 결합상수는 230,000 nM이며, 선택성은 1000배가 넘는다. PDE9는 cGMP에 대한 결합 영역은 가지지 않으므로, PDE2A 및 PDE5A에 비해 PDE9의 촉매 활성은 cGMP에 의해 증진되지 못한다. 따라서, PDE9 억제제는 cGMP 기저 농도를 증가시킬 수 있다.
통상적인 PDE 억제제는 인간 PDE9를 억제하지 못하므로, IBMX, 디피리다몰, SKF94120, 롤리프람 및 빈포세틴과 같은 의약은 PDE9 억제 활성이 없거나 매우 낮다.
현재 상용화된 PDE9 억제제 의약은 존재하지 않으며, 화이자의 PF-04447943와 BI의 BI-409306와 같은 일부 약물이 임상개발 단계에 있다. 현재 이들 두 가지 약물은 임상 I상 및 Ⅱ상이 진행 중이다.
본 발명의 목적은 PDE9 프로테아제 억제제로서 유용하며 우수한 PDE9 프로테아제 억제활성, 선택성 및 약물성(예를 들어 간 마이크로솜에서의 우수한 약동학적 특성과 높은 안정성)을 가져 PDE9 매개 질환을 예방 또는 치료할 수 있고 중추신경계 질환에 의한 인지기능 장애 관련 질환의 치료에 중요한 역할을 하는 화합물 군 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체를 제공하는 데에 있다.
본 방명의 기술적 해결수단은 다음과 같다.
본 발명은 다음의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다:
(I)
상기 일반식(I)에서, X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3가 아니며;
R3는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, c1-6 알킬티오, C3-6사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, 4-6원고리 헤테로사이클일카보닐 및 5-6원고리 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, c1-6 알킬티오, C3-6사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, 4-6원고리 헤테로사이클일카보닐 및 5-6원고리 헤테로아릴-옥시는 비치환되거나 또는 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알킬카보닐아미노, c1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, C3-6사이클로알킬, C2-8알키닐, 할로겐화된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, 할로겐화된 C1-6알콕시, 비치환되거나 또는 선택적으로 치환기로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일 및 비치환되거나 또는 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
상기 선택적으로 치환기로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일 및 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴의 치환기는 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
L은 결합, -NH-(CH2)t- 이고 t는 0, 1, 2 또는 3이며;
고리 A는 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴, 5-10원고리 헤테로아릴, 3-12원고리 사이클로알킬 및 3-12원고리 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 3-12원고리 헤테로사이클일은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 가지며, 상기 S 원자는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 상기 5-10원고리 헤테로아릴은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 가지며;
각 R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, c1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 할로겐화된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X4는 N이고 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR3이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식(I)에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고, X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3가 아니며;
R3는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, c1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, 4-6원고리 헤테로사이클일카보닐 및 5-6원고리 헤테로아릴-옥시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, 4-6원고리 헤테로사이클일카보닐 및 5-6원고리 헤테로아릴-옥시는 비치환되거나 또는 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 할로겐화된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐 및 할로겐화된 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 선택적으로 치환기로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일 및 선택적으로 치환기로 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
L은 결합, -NH-(CH2)t- 이고 t는 0, 1, 2 또는 3이며;
고리 A는 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 3-12원고리 헤테로사이클일은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지며 상기 S 원자는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고 상기 5-10원고리 헤테로아릴은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지며;
각 R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6알콕시, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X4는 N이고 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR3이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
(I)
상기 일반식(I)에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3가 아니며;
L은 결합, -NH-(CH2)t- 이고 t는 0, 1, 2 또는 3이며;
R3는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, c1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, c1-6 알킬티오, C3-6사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐는 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, c3-6사이클로알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시 및 비치환되거나 또는 C1-6 알킬-치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
고리 A는 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴, 5-10원고리 헤테로아릴, 3-12원고리 사이클로알킬 및 3-12원고리 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 3-12원고리 헤테로사이클일은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지며 S 원자는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고 상기 5-10원고리 헤테로아릴은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지며;
각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 할로겐화된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X4는 N이고 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR3이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
（Ⅱ）
상기 일반식(Ⅱ)에서, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3가 아니며;
R3는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, c3-6사이클로알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, c1-6 알킬설포닐아미노, c1-6 알킬카보닐옥시 및 비치환되거나 또는 C1-6 알킬-치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
L은 결합, -NH-(CH2)t- 이고 t는 0, 1, 2 또는 3이며;
고리 A는 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴, 5-10원고리 헤테로아릴, 3-12원고리 사이클로알킬 및 3-12원고리 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 3-12원고리 헤테로사이클일은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지며 S 원자는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고 5-10원고리 헤테로아릴은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지며;
각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 할로겐화된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X4는 N이고 X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR3이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고 X2, X3 및 X4는 동시에 CR3가 아니며;
R3는, 각 경우에, 수소, 아미노, 카복실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, c1-6 알킬티오, C3-6사이클로알킬, 4-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6사이클로알킬, 4-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, C3-6 사이클로알킬 및 비치환되거나 또는 선택적으로 C1-6 알킬로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
L은 결합이고;
고리 A는 3-12원고리 헤테로사이클일이고 상기 3-12원고리 헤테로사이클일은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고 S 원자는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화되며;
각 R1은 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 5-6원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시 및 5-6원고리 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X4는 N이고 X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR3이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이며, 바람직하게는 CR3이고;
R3, 각 경우에, 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카복실, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, c2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4알킬설포닐, c1-4알킬티오, 아미노카보닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4알킬설포닐, c1-4알킬티오, 아미노카보닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필, C1-4알킬카보닐옥시 및 비치환되거나 선택적으로 C1-6 알킬로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
L은 결합이며;
고리 A는 4-12원고리 헤테로사이클일이고, 상기 4-12원고리 헤테로사이클일은 O, S 및 N 중 하나 또는 둘의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고 최소 하나의 N을 포함하며, 고리 A는 N 원자를 통해 L과 결합하고 S 원자는 선택적으로 S(O)2로 산화되며;
각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일은 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2는 N이고 X3는 CR3이며 X4는 CR3 또는 N이고, 바람직하게는 CR3이며;
R3는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카복실, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬티오, 아미노카보닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-4알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카보닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필, C1-4 알킬카보닐옥시 및 비치환되거나 선택적으로 C1-6 알킬로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
L은 결합이고;
고리 A는 4-12원고리 헤테로사이클일이고, 상기 4-12원고리 헤테로사이클일은 O, S 및 N 중 하나 또는 둘의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고 최소 하나의 N을 포함하며, 고리 A는 N 원자를 통해 L과 결합하고 S 원자는 선택적으로S(O)2로 산화되며;
각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-4알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일은 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되며;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2는 N이고 X3는 CR3이며 X4는 CR3 또는 N이고, 바람직하게는 CR3이며;
L은 결합이고;
고리 A는 4-12원고리 헤테로사이클일이고, 상기 4-12원고리 헤테로사이클일은 O, S 및 N 중 하나 또는 둘의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고 최소 하나의 N을 포함하며, 고리 A는 N 원자를 통해 L과 결합하고 S 원자는 선택적으로 S(O)2로 산화되며;
바람직하게는, 고리 A는 포화된 4-7원고리 질소-함유 모노헤테로사이클일이고, 보다 바람직하게는:
, , , , , 또는 이며, 보다 더 바람직하게는 , 또는 이고;
R3는 각 경우에, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모르폴리닐, C2-6알케닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4알킬, C1-4 알콕시, 모르폴리닐, C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, (C1-4알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, C1-4알콕시, 사이클로프로필, 아미노, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노 및 비치환되거나 C1-4알킬로 선택적으로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
각 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-4알킬, C1-4알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일은 비치환되거나 하이드록시로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 이며;
R3는, 각 경우에, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 및 비치환되거나 또는 C1-6 알킬로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
L은 결합이고;
고리 A는 이며;
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 이며;
R3는 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시로 치환되며;
L은 결합이고;
고리 A는 이며;
각 R1은 독립적으로 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, L은 결합이고;
X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이며, 바람직하게는 CR3이고; R3는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카복실, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4 알킬카보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4알킬)2아미노카보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C2-6 알케닐 및 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬카보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, c1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C2-6 알케닐 및 사이클로프로필은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필 및 C1-4 알킬카보닐옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
고리 A는 7-12원고리 스피로(spiro)헤테로사이클일이며, 상기 스피로헤테로사이클일은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지고 최소 하나의 N을 포함하며, 고리 A는 N 원자를 통해 L과 결합하고 S 원자는 선택적으로S(O)2로 산화되며; 바람직하게는, 상기 7-12원고리 스피로헤테로사이클일은 포화된 7-12원고리 질소-함유 스피로헤테로사이클일이고; 보다 바람직하게는, 상기 포화된 7-12원고리 질소-함유 스피로헤테로사이클일은 , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 고리 A는 , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이며;
R3, 각 경우에, 수소, 시아노, 아미노, 할로겐, 카복실, C1-4 알킬, C1-4알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필 및 C1-4 알킬카보닐옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
L은 결합이고;
고리 A는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택되며;
m은 0이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X4는 N이고 X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR3이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이며;
R3는 각 경우에, 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4 알킬설포닐, c1-4알킬티오, 아미노카보닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4알킬아미노, (C1-4 알킬)2아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카보닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필, C1-4 알킬카보닐옥시, 및 비치환되거나 또는 선택적으로 C1-6 알킬로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 되며;
L은 결합이고;
각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일은 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이며;
고리 A는 , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, 고리 A는 , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 X4는 N이고 X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR3이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이며;
L은 -NH-(CH2)t- 또는 결합이고 t는 0, 1 또는 2이며;
고리 A는 페닐이고;
R3는 각 경우에, 수소, 아미노, 카복실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, c2-8 알케닐, C2-6알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, c2-8 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설포닐, c1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐는 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, c1-6 알킬카보닐옥시, C3-6 사이클로알킬 및 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기C1-6 알킬 및 C1-6알콕시는 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 되며;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
상기 일반식에서, X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이며;
L은 결합이고;
R3는 각 경우에, 수소, 아미노, 카복실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C2-8 알케닐, C2-6알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C2-8 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6사이클로알킬, 4-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, C3-6 사이클로알킬 및 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
L은 결합이며;
고리 A는 5-10원고리 헤테로아릴이고 상기 5-10원고리 헤테로아릴은 O, S, N 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지며;
각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 및 5-6원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 및 5-6원고리 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
바람직하게는, 고리 A는 9-10원고리 헤테로아릴이다.
보다 바람직하게는, 고리 A는 9-10원고리 질소-함유 헤테로아릴이다.
가장 바람직하게는, 고리 A는 또는 이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성질체는 표 1에 나열하였다:
본 발명은 또한 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성질체와 하나 이상의 제2 치료적 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 조성물은“치료적 유효량”의 일반식(I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성질체와 하나 이상의 제2 치료적 활성 성분은 순차적 투여, 동시 투여, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체와 제2 치료적 활성 성분이 제형화된 화합물 제형의 투여에 의해 병용 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 입체이성질체를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 담체는 인체에 사용하기 적합한 하나 이상의 고형 또는 액상의 충진재 또는 겔 물질일 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 바람직하게는 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 가지고 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체에 적용하기에 적합하며 이들의 약리효과를 유의하게 감소시키지 않는다. 예를 들어, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 충진재, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 액상 용질 및 비-액상 용질 등일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 어떤 투약 형태로도 제형화될 수 있고 여하한 적합한 투여 수단, 예를 들어 경구, 비경구, 직장 또는 경폐 투여 등을 통해서도 환자 또는 대상체에 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해 의 경우, 태블릿, 캡슐, 환약, 과립 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 주사 용액, 주사용 멸균 분말 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체의 PDE9-매개 관련 질환의 치료 또는 예방용 의약을 생산하기 위한 용도를 제공한다. 구체적으로는, 상기 PDE9-매개 관련 질환은 중추신경계 질환으로 유발되는 인지기능 장애이다. 보다 구체적으로는, 상기 인지기능 장애는 인식장애, 주의력 결핍, 기억장애 및 학습장애를 포함하며, 알츠하이머병, 정신분열증, 연령-관련 기억상실, 혈관성 치매, 두개부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 치매, 외상후 치매, 일반적 주의력 장애, 학습 및 기억 장애 수반 아동 주의력 결핍, 알츠하이머병, 루이체 치매, 전두엽-치매, 피질기저핵 변성 치매, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 다발성경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야코프 치매, HIV 치매, 정신분열증, 코르사코프 정신질환 또는 우울증 또는 양극성 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체, 약제학적 제형 또는 약제학적 조성물의 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체, 약제학적 제형 또는 약제학적 조성물의 PDE9-매개 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도를 제공한다. 구체적으로, 상기 PDE9-매개 관련 질환은 중추신경계 질환으로 유발되는 인지기능 장애이다. 보다 구체적으로, 상기 인지기능 장애는 인식장애, 주의력 결핍, 기억장애 및 학습장애를 포함하며, 알츠하이머병, 정신분열증, 연령-관련 기억상실, 혈관성 치매, 두개부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 치매, 외상후 치매, 일반적 주의력 장애, 학습 및 기억 장애 수반 아동 주의력 결핍, 알츠하이머병, 루이체 치매, 전두엽-치매, 피질기저핵 변성 치매, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 다발성경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야코프 치매, HIV 치매, 정신분열증, 코르사코프 정신질환 또는 우울증 또는 양극성 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자에게 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체, 약제학적 제형 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 상기 PDE9-매개 관련 질환은 중추신경계 질환으로 유발되는 인지기능 장애이다. 보다 구체적으로, 상기 인지기능 장애는 인식장애, 주의력 결핍, 기억장애 및 학습장애를 포함하며, 알츠하이머병, 정신분열증, 연령-관련 기억상실, 혈관성 치매, 두개부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 치매, 외상후 치매, 일반적 주의력 장애, 학습 및 기억 장애 수반 아동 주의력 결핍, 알츠하이머병, 루이체 치매, 전두엽-치매, 피질기저핵 변성 치매, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 다발성경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야코프 치매, HIV 치매, 정신분열증, 코르사코프 정신질환 또는 우울증 또는 양극성 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어“할로겐”은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 의미하며, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
본 발명에서 용어“할로겐화된”은 치환기의 어떠한 수소 원자가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐원자로 치환되는 것을 의미하며, 여기서“할로겐”은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 사용된 용어“C1-6 알킬”은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 및 1-메틸-2-메틸프로필 등과 같이 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 탄화수소 부분에서 하나의 수소원자를 제거함으로써 생성된 선형이거나 측쇄를 가진 알킬기를 의미한다. “C1-4 알킬”은 위의 예 중 1 내지 4개 탄소 원자를 가진 경우를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어“C2-8 알케닐”은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 1,4-헥사디에닐 등과 같이 2 내지 8개 탄소 원자를 가지고 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 올레핀 부위에서 하나의 수소원자를 제거함으로써 생성된 선형, 측쇄 또는 고리형의 알케닐기를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어“C2-8 알키닐”은 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등과 같이 2 내지 8개 탄소 원자를 가지고 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 알킨기 부분에서 하나의 수소원자를 제거함으로써 생성된 선형이거나 측쇄를 가진 알키닐기를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어“C1-6 알콕시”는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시와 같이 상기 정의된 “C1-6 알킬”이 산소 원자를 경유하여 모체에 결합하는 작용기, 즉“C1-6 알킬-O-"를 의미한다. “C1-4 알콕시”는 위의 예 중 1 내지 4개 탄소 원자를 가진 경우, 즉“C1-4알킬-O-”기를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어“C1-6 알킬아미노”, “(C1-6 알킬)2아미노”, “C1-6 알킬카보닐아미노”, “C1-6 알킬설포닐아미노”, “C1-6 알킬아미노카보닐”,“(C1-6 알킬)2아미노카보닐”, “C1-6 알콕시카보닐”,“C1-6 알킬설포닐", “C1-6 알킬티오”, “C1-6 알킬카보닐”는 각각 C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)N-, C1-6 알킬-C(O)-NH-, C1-6 알킬-S(O)2-NH2-, C1-6 알킬-NH-C(O)-,(C1-6 알킬)(C1-6 알킬)N-C(O)-, C1-6 알킬-O-C(O)-,C1-6 알킬-S(O)2-, C1-6 알킬-S-, C1-6 알킬-C(O)-를 의미한다. 상기“C1-6 알킬”은 바람직하게는 “C1-4 알킬”이다.
본 발명에서 사용된 용어“융합 고리”는 둘 이상의 고리구조가 오쏘(ortho)-융합, 스피로 또는 브릿지 고리 형태로 연결된 다중고리구조를 의미한다. 오쏘-융합 고리는 2개의 인접한 고리 원자를 공유(즉, 하나의 결합을 공유)하는 둘 이상의 고리구조에 의해 형성된 융합 고리구조를 의미한다. 브릿지(bridged) 고리는 2개의 인접하지 않은 고리 원자를 공유하는 둘 이상의 고리구조에 의해 형성된 융합 고리구조를 의미한다. 스피로 고리는 하나의 고리 원자를 공유하는 둘 이상의 고리구조에 의해 형성된 융합 고리구조를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어“3-12원고리 사이클로알케닐”은 달리 언급되지 않는 한 3-8원고리 모노사이클로알케닐, 7-11원고리 스피로 사이클로알케닐, 7-11원고리 오쏘-융합된사이클로알케닐, 6-11원고리 브릿지 사이클로알케닐 등과 같이 모든 단일 고리 및 융합 고리(오쏘-융합된 고리, 스피로 고리, 브릿지 고리 형태로 융합된 고리를 포함)를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어“사이클로알킬”은 모든 단일 고리 및 융합 고리(오쏘-융합된 고리, 스피로 고리, 브릿지 고리 형태로 융합된 고리를 포함)를 포함한다. 예를 들어,“3-12원고리 사이클로알킬”은 단일고리, 두원고리 또는 다중고리 사이클로알킬 시스템(융합 고리 시스테이라고도 불림)일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 단일고리 시스템은 3 내지 8개 탄소 원자를 가지는 고리형 탄화수소기이다. 3-8원고리 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 융합된 사이클로알킬은 오쏘-융합된 사이클로알킬, 브릿지 사이클로알킬 및 스피로 사이클로알킬을 포함한다. 오쏘-융합된 사이클로알킬은 6-11원고리 오쏘-융합된 사이클로알킬 및 7-10원고리 오쏘-융합된 사이클로알킬일 수 있으며 이들의 대표적인 예는 비사이클로 [3.1.1] 헵탄, 비사이클로 [2.2.1] 헵탄, 비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 비사이클로 [3.2.2] 노난, 비사이클로 [3.3.1] 노난 및 비사이클로 [4.2.1] 노난을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 스피로 사이클로알킬은 7-12원고리 스피로 사이클로알킬 및 7-11원고리 스피로 사이클로알킬일 수 있으며 이들의 예는 , , , , , 및 를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 브릿지 사이클로알킬은 6-11 원고리 브릿지 사이클로알킬 및 7-10 원고리 브릿지 사이클로알킬일 수 있으며 이들의 예는 , , , , 및 를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어“헤테로사이클일”은 최소 하나의 고리 탄소원자가 O, S 및 N로부터 선택되는 헤테로원자, 바람직하게는 1-3개의 헤테로원자로 치환된 3-12원고리 비-방향성 고리를 의미하며, 탄소 원자, 질소 원자 및 황 원자는 산화될 수 있다.
“3-12원고리 헤테로사이클일”은 단일고리 헤테로사이클일, 두원고리 헤테로사이클일 또는 다중고리 헤테로사이클일 시스템(융합 고리 시스템으로도 불림)을 의미하며, 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로사이클일을 포함하나 방향성 고리가 아니다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 단일고리, 융합 고리(오쏘-융합, 스피로, 브릿지 형태 포함), 포화된 고리 및 부분적으로 포화된 고리를 포함한다.
모노헤테로사이클일은 3-8원고리 헤테로사이클일, 3-8원고리 포화된 헤테로사이클일, 3-6원고리 헤테로사이클일, 4-7원고리 헤테로사이클일, 5-7원고리 헤테로사이클일, 5-6원고리 헤테로사이클일, 5-6원고리 산소-함유 헤테로사이클일, 3-8원고리 질소-함유 헤테로사이클일, 5-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, 5-6원고리 포화된 헤테로사이클일 등일 수 있다. “3-8원고리 포화된 헤테로사이클일”의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,2-티아졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐,모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. “3-8원고리 부분적으로 포화된 헤테로사이클일”의 예는 4,5-디하이드로이소옥사졸일, 4,5-디하이드로옥사졸일, 2,5-디하이드로옥사졸일, 2,3-디하이드로옥사졸일, 3,4-디하이드로-2H-피롤일, 2,3-디하이드로-1H-피롤일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸일, 4,5-di수소-3H-피라졸일, 4,5-디하이드로티아졸일, 2,5-디하이드로티아졸일, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-티오피라닐, 4H-티오피라닐, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딜, 1,2-이소옥사진일, 1,4-이소옥사진일, 또는 6H-1,3-옥사진일 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 융합 헤테로고리는 오쏘-융합된 헤테로사이클일, 스피로헤테로사이클일, 브릿지 헤테로사이클일을 포함하며 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있으나 방향성이 아니다. 융합된 헤테로사이클일은 벤젠 고리에 융합된 5-6원 단일고리 헤테로고리, 5-6원 단일고리 사이클로알킬, 5-6원 단일고리 사이클로알케닐, 5-6원 단일고리 헤테로사이클일 또는 5-6원 단일고리 헤테로아릴이다. 오쏘-융합된 헤테로사이클일은 6-12원고리 오쏘-융합된 헤테로사이클일, 7-10원고리 오쏘-융합된 헤테로사이클일, 6-10원고리 오쏘-융합된 헤테로사이클일 및 6-12원고리 포화된 오쏘-융합된 헤테로사이클일일 수 있으며 대표적인 예는 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 3,8-디아자비사이클로[4.2.0]옥틸, 3,7-디아자비사이클로[4.2.0]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤일, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤일, 옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진일, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-2-일, 2,3-디하이드로벤조퓨란일-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 2,3-디하이드로벤조티오펜-2-일, 옥타하이드로-1H-인돌일, 옥타하이드로벤조퓨란일을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 스피로헤테로사이클일은 6-12원고리 스피로헤테로사이클일, 7-11원고리 스피로헤테로사이클일, 7-11원고리 포화된 스피로헤테로사이클일, 6-12원고리 포화된 스피로사이클일일 수 있으며 이들의 예는 , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다
브릿지 헤테로사이클일은 6-12원고리 브릿지 헤테로사이클일, 7-11원고리 브릿지 헤테로사이클일 및 6-12원고리 포화된 브릿지 헤테로사이클일일 수 있으며, 이들의 예는 , , , , , , , , , , 및 를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어 “아릴”은 페닐, 나프탈렌, 페난트렌 등을 포함하는 6 내지 14개 탄소 원자를 포함하는 고리형 방향성기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 헤테로아릴은 단일고리, 융합 고리 및 전 방향성, 부분적 방향성 시스템을 모두 포함한다. 예를 들어, “5-10원고리 헤테로아릴”은 적어도 하나의 고리 내 탄소원자가 O, S 및 N로부터 선택되는 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자로 치환되는 방향성 고리기를 의미하며 탄소 원자 또는 황 원자가 산화되는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 C(O)로 대체되거나 황 원자가 S(O) 또는 S(O)2로 대체되는 경우를 포함한다. 헤테로아릴은 단일고리 헤테로아릴 및 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 상기 단일고리 헤테로아릴은 5-7원고리 헤테로아릴 또는 5-6원고리 헤테로아릴일 수 있으며 단일고리 헤테로아릴의 예는 퓨란일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸일, 피롤일, 테트라졸일, 티아디아졸일, 티에닐, 트리아졸일 및 트리아지닐을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에 따르면, 상기 융합된 헤테로아릴은 상기 단일고리 헤테로아릴이 페닐, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일에 융합된 작용기를 의미한다. 상기 융합된 헤테로아릴은 8-12원고리 오쏘-융합된 헤테로아릴 또는 9-10원고리 오쏘-융합된 헤테로아릴일 수 있다. 융합된 헤테로아릴의 예는 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 벤조티에닐, 벤조옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 시놀리닐, 5,6-디하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-디하이드로이소퀴놀린-1-일, 퓨로피리디닐, 인다졸일, 인돌일, 이소인돌일, 이소퀴놀일, 나프티리디닐, 퓨리닐, 퀴놀일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀-1-일, 티에노피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[c][1,2,5]옥사디아졸일 및 6,7-디하이드로[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H) keto를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어 “약제학적으로 허용되는 염”은 약제학적으로 허용되는 첨가 염 및 산과 염기의 용매 화합물을 의미한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 브롬산, 황산, 아황산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타타르산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸산(아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH(n은 0 내지 4)와 같은) 등과 같은 산성의 염을 포함한다. 염기성 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄 등을 포함한다. 다양한 비 독성의 약제학적으로 허용되는 염 첨가물이 당업계에 알려져 있다.
본 발명의 일반식(I) 화합물의 “입체이성질체”는 일반식(I) 화합물이 비대칭 탄소 원자를 가지는 거울상 이성질체; 탄소-탄소 이중결합 또는 고리구조를 가지는 시스-트랜스 이성질체; 케톤 또는 옥사임을 가지는 토토머(tautomer)를 의미한다. 일반식(I) 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 토토머, 기하학적 이성질체, 에피머 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 “치료적 유효량”은 환자에게 투여되었을 때 최소한 환자의 증상을 경감시킬 수 있는 상술한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 조성물 또는 약제학적 제조물의 양을 의미한다. “치료적 유효량”을 포함하는 실제 용량은 여러 상황에 따라 다양할 수 있으며, 이러한 상황에는 질환의 상태, 질환의 중증도, 환자의 체격과 건강상태 및 투여 경로가 포함되나 이제 제한되는 것은 아니다. 통상의 기술을 가지는 의료진은 의료 분야에 공지된 방법을 이용하여 적정 용량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명에서 사용된 약어“DMF”는 디메틸포름아마이드;“CDI”는 N,N'-카보닐디이미다졸;“DIPEA”는 N,N-디이소프로필에틸아민;“EA”는 에틸 아세테이트;“PE”는 석유 에테르;“DIBAL-H”는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; “THF”는 테트라하이드로퓨란; “DCM”는 디클로로메탄; “TBAF”는 테트라부틸암모늄 플로라이드;“DMAP”는 4-디메틸아미노피리딘; “HATU”는 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트; “AD-mix-β”는 0.0016 mol (DHQD)2PHAL(수소화된 퀴니딘 1,4-(2,3-나프티리딘)디에테르), 0.4988 mol 포타슘 카보네이트 분말, 0.4988 mol 페리시안화철산 칼륨 및 0.0007 mol 오스뮴산칼륨 이수화물을 포함하는 혼합물; “DMAC”는 디메틸아세트아마이드; “MTBE”는 메틸 tert-부틸 에테르; “Boc”는 tert-부틸옥시카보닐; “TFA”는 트리플루오로아세트산; “Xphos”는 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐; “DAST”는 디에틸아미노설퍼 트리플로라이드; “LiHMDS”는 bis트리메틸실릴아민 리튬; “TMSCF3”는 트리플루오로메틸 트리메틸시알린을 각각 의미한다.
제조예 1 : 중간체인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
제조예 1 : 중간체인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
단계 1: 2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
출발물질인 3-아미노이소니코티닉 애시드(1000 mg, 7.240 mmol, 1.0 eq) 를 DMF (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 배치(batch)에 CDI(2000 mg, 12.334 mmol, 1.7 eq)를 첨가하였다. 시스템을 상온까지 천천히 덥히고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 상온으로 식히고 수득한 반응 용액을 추가적인 처리 없이 바로 다음 단계를 개시하였다.
단계 2: 4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
에틸 시아노아세테이트(819 mg, 7.240 mmol) 및 트리에틸아민(1581 mg, 14.480 mmol, 2 eq)을 전 단계에서 수득한 중간체인 2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(이론적 값은 1188 mg, 7.240 mmol, 1 eq)을 함유하는 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150℃로 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 약 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50℃로 냉각시키고 감압 하에서 건조될대까지 농축하여 적색의 반-고형 산물을 수득하였다. 상기 반-고형물을 10℃로 냉각시킨 뒤 물(5 mL)을 첨가하고 저어주었다. 염산(1 mol/L)을 첨가하여 반응 시스템의 pH를 1로 조정하였다. 혼합물을 15분간 저어주고 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 40 ℃감압 하에서 배수 및 건조시켜 4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(889 mg, 수율: 66%)을 수득하였다.
단계3 : 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (789 mg, 4.216 mmol, 1 eq), 포스포러스 옥시클로라이드(2908 mg, 18.970 mmol, 4.5 eq) 및 포스포러스 펜타클로라이드(1756 mg, 8.431 mmol, 2 eq)를 반응 플라스크에 충진하였다. 반응 시스템을 100℃로 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고, 다량의 고형물이 침전될 때까지 얼음에 조심스럽게 적상 첨가한 뒤 흡입 여과하였다. 필터 케이크는 물로 세척하고 40℃ 감압 하에서 건조하여 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (515 mg, 수율: 60.0%)을 수득하였다.
제조예 2: 중간체인 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
단계 1: 6-클로로-2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
5-아미노-2-클로로이소니코티닉 애시드(30g, 0.1738mol, 1.0eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(300 mL)에 용해시키고 0℃에서 N,N'-카보닐디이미다졸(48g, 0.2955mol, 1.7eq)을 배치에 첨가하였다. 시스템을 상온까지 천천히 덥히고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 상온으로 식히고 추가적인 처리 없이 바로 다음 단계를 개시하였다.
단계 2: 6-클로로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
트리에틸아민(35.182 g, 0.3478 mol, 2 eq) 및 에틸 시아노아세테이트(19.665 g, 0.1738 mol)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 시스템을 150℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 물(200 mL)을 첨가하고 염산(1 mol/L)을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 혼합물을 15분 간 저어주고 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 EA로 2회 세척 후 40℃에서 건조시켜 밝은 붉은 벽돌빛 고형물(25.655 g, 수율: 66%)을 수득하였다.
단계 3: 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
6-클로로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(5.0g, 0.0226 mol, 1 eq) 및 포스포러스 옥시클로라이드(15 mL)를 반응 플라스크에 충진하고 반응 플라스크를 오일 수조에 넣은 뒤 100℃로 가열한 다음 6분 간 반응시켰다. 고형물이 용해되기 시작하면서 색깔이 옅은 노란색에서 점점 진해졌다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 시스템을 상온으로 식히고 적정량의 DCM를 플라스크에 첨가하였다. 시스템에 얼음물(100 mL)을 붓고 10분 간 저어주었다. 혼합물을 흡입 여과하고 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척한 뒤, 40℃ 진공상태에서 배수 및 건조시켜 옅은 황색의 고형물을 수득하였다. 총 25.655g(0.1157 mol)의 6-클로로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴을 5개 배치에 충진하여 19.486g의 생성물을 수득하였다(수율: 70.1%).
실시예 1: 4-(아제판-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 3)의 합성
화합물 3
출발물질인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(19mg, 0.092 mmol, 1.0 eq)을 DMF(0.7 mL)에 용해시킨 다음, 아제판(17.4 mg, 0.204 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(48 mg, 0.370 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 고형물이 침전할때까지 상온으로 냉각하고 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 물(20 mL)로 세척하고, 배수 후 진공상태에서 건조하여 4-(아제판-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(10.02 mg, 27.0%)을 수득하였다.
실시예 2: 2-옥소-4-(피페리딘-1-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 4)의 합성
화합물 4
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(30mg, 0.146 mmol, 1.0 eq)를 DMF(1 mL)에 용해시키고 피페리딘(17.4 mg, 0.204 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(75.4 mg, 0.584 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 시스템을 100℃로 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 진공상태에서 건조하여 황색의 고형 생성물(10.02 mg, 수율: 27.0%)을 수득하였다.
실시예 3: 4-(벤질아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 10)의 합성
화합물 10
출발물질인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(30mg, 0.146 mmol, 1.0 eq)을 DMF(0.7 mL)에 용해시킨 후 벤질아민 (22 mg, 0.204 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(75.4 mg, 0.584 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 시스템을 100℃까지 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 1.5시간 도안 반응시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르(2 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 이후 물(2 mL)을 첨가하였다. 고형물이 침전할때까지 반응 용액을 저어준 뒤 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 진공상태에서 건조시켜 황색의 고형물인 4-(벤질아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(9 mg, 수율:22.3%)을 수득하였다.
실시예 4: 4-((4-클로로벤질)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 11)의 합성
화합물 11
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(30mg, 0.146 mmol, 1.0 eq)를 DMF(0.7 mL)에 용해시키고, (4-클로로페닐)메틸아민(29 mg, 0.204 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(75.4 mg, 0.584 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 시스템을 100℃까지 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 1.5시간 동안 반응시켰다. MTBE(2mL) 첨가 후 혼합물을 저어준 다음 물(2 mL)을 첨가하고 고형물이 침전할때까지 15분간 저어준 뒤 흡입 여과하였다. 필터 케익을 물로 세척하고 진공상태에서 건조하여 황색의 고형 생성물(19 mg, 수율: 41.9%)을 수득하였다.
실시예 5: 2-옥소-4-(2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 13)의 합성
화합물 13
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50mg, 0.234 mmol, 1.0 eq)을 DMF(1 mL)에 용해시키고, 2-아자스피로[3.5]노난 (43mg, 0.340 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(188 mg, 1.458 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 시스템을 80℃로 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각 후 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 진공상태에서 건조시켜 회백색의 고형 생성물(27.42 mg, 수율: 39.8%)을 수득하였다.
실시예 6: 2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 16)의 합성
화합물 16
출발물질인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50mg, 0.234 mmol, 1.0 eq)을 DMF(1 mL)에 용해시키고, followed by addition of 7-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(55mg, 0.340 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(188mg, 1.458 mmol, 6 eq)를 첨가하였다. 시스템을 80℃로 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 배수 및 감압 하에서 건조하여 옅은 황색의 고형물인 2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (23.24 mg, 33.7%)을 수득하였다.
실시예 7: 4-((4-클로로페닐)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 18)의 합성
화합물 18
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(200 mg, 0.973 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 mL)에 용해시키고, p-클로로아닐린(174 mg, 1.362 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(752 mg, 3.893 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 시스템을 80℃로 가열하고 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 물(10 mL)을 첨가한 뒤 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 감압 농축하였다. 소량의 DCM 및 메탄올 용액 소량의 EA를 첨가하여 미가공 산물을 용해시키고 고형물이 침전될 때까지 소량의 EA를 첨가한 다음 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 DCM으로 세척하고 황색의 고형 생성물(44 mg, 수율: 50.9%)을 수득하였다.
실시예 8: ( R )-4-(3-(1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 19)의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
(S)-피롤리딘-3-올(3.0g, 24.28 mmol, 1.0 eq)을 THF(54 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음 트리에틸아민(12.28 g, 121.38 mmol, 5 eq)을 적상 첨가하였다. (Boc)2O (5.83g, 26.70 mmol, 1.1 eq)를 저어주면서 천천히 적상 첨가하였다. 시스템을 상온으로 덥히고 2일간 서서히 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고 물을 첨가하여 저어준 뒤 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압 농축하여 황색의 오일인 tert-부틸(S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (4.42 g, 수율: 97.2%)를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸(S)-3-((메틸설포닐)옥시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Tert-부틸(S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(3.0g, 16.02 mmol, 1 eq)을 반응 플라스크에 충진하고 THF(30 mL)를 첨가하여 용해시켰다. 시스템을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(3.24g, 32.04 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(2.2 g, 19.23 mmol, 1.2 eq)를 천천히 적상 첨가하였다. 혼합물을 상온까지 천천히 덥히고 TLC로 반응 종료점을 모니터링하면서 3시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 흡입 여과하고 여과물을 감압 농축하여 옅은 황색 오일인 tert-부틸(S)-3-((메틸설포닐)옥시피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하고 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 (R)-3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
피라졸(1.2g, 17.62 mmol, 1.1 eq)을 DMAC(72 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 뒤, 소듐 하이드라이드(2051mg, 51.27 mmol, 3.2 eq, 함량 60%)을 첨가한 다음 질소 보호 하에 1시간 동안 반응시켰다. 소량의 DMAC를 반응용액에 적상 첨가함으로써 전 단계에서 수득한 Tert-부틸(S)-3-((메틸설포닐)옥시피롤리딘-1-카복실레이트를 용해시키고 100℃로 가열한 뒤 밤새 질소 보호 하에 반응시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 물을 첨가하여 희석한 다음 저어주면서 EA로 추출하였다. 액상을 분리한 뒤 유기상을 합치고 물로 세척 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 20:1)로 정제하여 무색의 오일인 tert-부틸 (R)-3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.83 g, 두 단계 종료 후 수율: 48.2%)을 수득하였다.
단계 4: (R)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸의 합성
Tert-부틸 (R)-3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.8428 mmol, 1.0 eq)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 뒤, 트리플루오로 아세틱애시드(2 mL)를 적상 첨가하고 반응 종료점을 TLC로 모니터링하면서 2-3시간 동안 반응시켰다. 이후 반응 시스템을 감압 농축하고 적정량의 DIPEA 첨가로 알칼리성을 만들어 (R)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 미가공 산물을 수득한 후 다음 반응을 수행하였다.
단계 5: (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 19
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(124 mg, 0.602 mmol, 1.0 eq)을 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 전 단계에서 수득한 미가공 산물인 (R)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸과 DIPEA(467 mg, 3.612 mmol, 6 eq)를 첨가하였다. 시스템을 80℃로 가열하고 LC-MS로 반응 종료점을 모니터링하면서 1.5시간 동안 반응시켰다. 물(10ml)을 첨가하여 반응 용액을 희석하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합치고 물(30 mL)로 세척한 뒤, 무수성 Na2SO4로 건조시킨 다음 감압 농축하여 황갈색의 고형물을 수득하였다. 소량의 DCM 및 EA를 첨가함으로써 상기 고형물을 슬러리화한 뒤 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 DCM으로 세척하고 진공상태에서 건조시켜 황갈색 고형물인 (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (35.96 mg, 두 단계 종료 후 수율: 13.9%)를 수득하였다.
실시예 9: 2-옥소-4-(페닐아미노)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 21)의 합성
화합물 21
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50.0 mg, 0.243 mmol, 1.0 eq) 및 아닐린(31.7 mg, 0.340 mmol, 1.4 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(1.0 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(125.8 mg, 0.973 mmol, 4.0 eq)을 첨가한 뒤, 80℃로 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 시스템을 상온으로 식히고 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 물(4.0 mL)로 30분간 세척하고, 흡입 여과한 뒤 60℃에서 건조하여 황색의 고형 생성물(10.0 mg, 수율: 20%)을 수득하였다.
실시예 10: ( R )-4-(3-(1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 23)의 합성
단계 1:(R)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 (R)-3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(13.8mg, 0.0583 mmol, 1.0 eq)을 에탄올(1.0 mL)에 용해시키고 0℃에서 염화수소 에탄올 용액(25%, 1.0 mL)을 첨가하였다. 시스템을 상온까지 천천히 덥히고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 1시간 동안 저어주었다. 반응 용액을 농축하고 미가공 산물을 이용하여 다음 단계를 진행하였다.
단계 2: (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 23
상기 미가공 산물을 N,N-디메틸포름아마이드(1.0 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(32.3mg, 0.250 mmol, 6.0eq) 및 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(10.0mg, 0.0416 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하여 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 박막 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1) 및 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1-40:1)로 순차적으로 정제하여 황색의 고형 생성물(6.49 mg, 수율:64.9%)을 수득하였다.
실시예 11: 2-옥소-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 24)의 합성
단계 1: 2-옥소-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 24
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50.0 mg, 0.243 mmol, 1.0 eq) 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 헤미옥살레이트(58.6 mg, 0.170 mmol, 0.7 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(1.0 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(188.4mg, 1.458 mmol, 6.0 eq)을 첨가하였다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 시스템을 80℃로 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 시스템을 상온으로 식히고 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 물(4.0 mL)로 30분간 세척하고, 흡입 여과한 뒤 60℃에서 건조시켜 황색의 고형 생성물(10.0 mg, 수율: 20%)을 수득하였다.
실시예 12: 2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 25)의 합성
화합물 25
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50.0 mg, 0.243 mmol, 1.0 eq) 및 6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드 (50.2 mg, 0.340 mmol, 1.4 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(1.0 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(188.4 mg, 1.458 mmol, 6.0 eq)을 첨가하였다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 시스템을 80℃로 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 30분 간 물(4.0 mL)로 세척하고 흡입 여과한 뒤 60℃에서 건조하여 황색의 고형 생성물(18.0 mg, 수율: 36%)을 수득하였다.
실시예 13: 4-(4-에틸페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 26)의 합성
화합물 26
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (300.0 mg, 1.459 mmol, 1.0 eq), (4-에틸페닐)보론산(262.6 mg, 1.751 mmol, 1.2 eq), 포타슘 포스페이트(619.4 mg, 2.918 mmol, 2.0 eq) 및 1, 1'-bis디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(47.5 mg, 0.0729 mmol, 0.05 eq)를 디옥산(9.0 mL) 및 물(4.5 mL)에 용해시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하면서, 질소 보호 하에 시스템을 115℃로 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 흡입 여과하고 및 여과물을 에틸 아세테이트(10.0 mL×3)로 추출한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 200:1 - 40:1) 로 정제하여 황색의 고형 산물(100.0 mg, 수율: 33.3%)을 수득하였다.
실시예 14 : 4-(3-(1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 27)의 합성
단계 1: 4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (180mg, 0.75 mmol, 1.0 eq) 및 1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸(303 mg, 1.28 mmol, 1.7 eq, 57.6%)을 DMF(5 mL)에 용해시키고 DIEA(387 mg, 3.0 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 시스템을 80℃에서 2시간 동안 저어주고 냉각하였다. 반응 용액을 역상 컬럼크로마토그래피(아세토니트릴: 물: 암모니아 용액 = 30: 100: 0.05%)로 정제하여 황색의 고형 생성물(200 mg, 수율: 78.4%)을 수득하였다.
단계 2: 4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물27
4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(112.0mg, 0.33 mmol, 1.0 eq), 트리메틸사이클로트리보록산(330.0mg, 1.30 mmol, 4.0 eq, 50%), 세슘 카보네이트 (322.0mg, 0.99 mmol, 3.0 eq), 포타슘 포스페이트(70.0mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) 및 Pd(dppf)2Cl2 (120mg, 0.16mmol, 0.5eq)를 1,4-디옥산(4mL)에 용해시켰다. 시스템을 105℃로 가열하고 밤새 질소 보호 하에 저어주었다. 반응 종료점은 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 H2O(10mL)를 첨가하여 퀀칭하고 30분간 저어준 뒤 상온으로 냉각한 후 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(10.0 mL x 3)로 추출하였다. 액상 분리 후 유기상 was washed with 포화된 브린(brine)(10.0mL x 2)으로 세척하고, 무수성 Na2SO4로 건조시킨 뒤 흡입 여과하고 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH = 80:1-60:1)로 정제하여 황색의 고형 산물(55.0 mg, 수율: 52.1%)을 수득하였다.
실시예 15: (4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 28)의 합성
화합물 28
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(60 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(1 mL)에 용해시켰다. 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(112 mg, 0.87 mmol, 3.0 eq) 및 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올(38 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 시스템을 80℃까지 가열하고 2시간 동안 반응시킨 후 고형물이 침전할 때까지 상온으로 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 석유 에테르(1 mL)로 순차적으로 세척하고 45℃에서 건조하여 황색의 고형 생성물(16 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
실시예 16: 6-(메틸티오)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 30)의 합성
단계 1: 2-브로모-5-니트로이소니코티닉 애시드의 합성
2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘(2.5 g, 11.58 mmol)을 농축된 황산(25 mL)에 용해시켰다. 시스템을 배치에서 0℃로 냉각시키고, 크롬 트리옥사이드(3.88 g, 38.8 mmol)를 첨가한 뒤 상온까지 천천히 덥히고 밤새 저어주었다. 반응 용액을 얼음물(75 mL)에 붓고 10분 간 저어준 뒤 흡입 여과하여 백색의 고형 생성물(2.5 g, 수율: 87.8%)을 수득하였다.
단계 2: 2-(메틸티오)-5-니트로이소니코티닉 애시드의 합성
2-브로모-5-니트로이소니코티닉 애시드(1.5 g, 6.1mmol)를 DMF(30 mL)에 용해시키고 시스템을 얼음 수조에서 0℃로 냉각한 뒤 소듐 티오메톡사이드(1.07 g, 15.25 mmol)를 첨가하고 상온까지 천천히 덥히고 LC-MS로 반응 종료점을 모니터링하면서 밤새 저어주었다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 물(8 mL)에 부은 뒤, 고형물이 침전할 때까지 1mol/L 염산으로 pH를 2로 조정하였다. 이후 흡입 여과하여 붉은 고형 생성물(1.0 g 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 3: 5-아미노-2-(메틸티오)이소니코티닉 애시드의 합성
2-(메틸티오)-5-니트로이소니코티닉 애시드(1.0 g 미가공 산물)를 를 에탄올(10 mL)에 용해시키고 포화된 액상의 암모늄 클로라이드 용액(5 mL) 및 철 분말(5.23 g, 93.5 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 70℃로 가열하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 70℃에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 흡입 여과하고 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 역상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물(400mg, 두 단계 종료 후 수율: 35.6%)을 수득하였다.
단계 4: 6-(메틸티오)-2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
5-아미노-2-(메틸티오)이소니코티닉 애시드(300.0 mg, 1.63 mmol)를 was dissolved in DMF(3 mL)에 용해시키고 얼음 수조에서 0℃로 냉각하였다. CDI(449.4 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 상온까지 천천히 덥히고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 밤새 저어주었다. 감압 농축하여 수득한 생성물을 정제 없이 바로 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 5: 4-하이드록시-6-메틸티오-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
6-(메틸티오)-2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (300.0 mg 미가공 산물)를 DMF(3 mL)에 용해시켰다. 에틸 시아노아세테이트(193.6 mg, 1.71 mmol) 및 트리에틸아민(329.9 mg, 3.26 mmol)을 첨가하고 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 시스템을 150℃에서 밤새 저어주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물(10 mL)을 첨가한 뒤 고형물이 침전할때까지 염산으로 pH를 1로 조정하고 흡입 여과하여 생성물(140.0 mg 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 6: 2,4-디클로로-6-메틸티오-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
4-하이드록시-6-메틸티오-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(130.0 mg 미가공 산물)을 포스포러스 옥시클로라이드(2 mL)에 용해시키고, 포스포러스 펜타클로라이드(168.7 mg, 1.1 mmol)를 첨가한 뒤 100℃로 가열하여 밤새 환류하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 얼음물(15 mL)에 붓고, 포화된 액상의 소듐 비카보네이트 용액을 첨가함으로써 pH를 1로 조정한 뒤 흡입 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하였다. 미가공 산물을 필터 케이크와 합치고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA=20:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물 (60.0 mg, 세 단계 종료 후의 수율: 13.7%)을 수득하였다.
단계 7: 4-클로로-6-메틸티오-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
2,4-디클로로-6-메틸티오-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50.0mg, 0.186 mmol)을 TFA(4 mL)와 물(1 mL)에 용해시켰다. TCL로 반응 종료점을 모니터링하면서 시스템을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 생성물(68.0 mg 미가공 산물)을 수득한 뒤, 정제 없이 다음 단계 반응에 바로 사용하였다.
단계 8: 6-메틸티오-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물30
4-클로로-6-메틸티오-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (60.0 mg 미가공 산물)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 7-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(54.12 mg, 0.336 mmol) 및 DIPEA(93.53 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 뒤 액체를 분리하였다. 액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합치고, 물과 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1, 60:1, 40:1)로 정저하여 생성물(50.0 mg, 두 단계 종료 후 수율: 79%)을 수득하였다.
실시예 17: 6-(메틸설포닐)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 31)의 합성
단계 1: 6-(메틸설포닐)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 31
6-메틸티오-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(40.0 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 m-클로로퍼옥시벤조익 애시드(59.2 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 뒤 및 상온까지 천천히 덥히면서 반응시켰다. 반응 종료점은 TLC 및 LC-MS로 모니터링하였다. 포화된 액상의 소듐 비카보네이트 용액(10 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하였다. 액체 분리 후, 액상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합친 뒤 물과 포화 식염수로 순차적으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 100 :1, 80:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(10.0mg, 수율: 20.4%)을 수득하였다.
실시예 18: 6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 32)의 합성
화합물 32
2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(700.2 mg, 2.285 mmol, 1.0 eq)를 tert-부탄올(30 mL)과 물(30mL)의 혼합물에 용해시켰다. 시스템을 얼음 수조에서 0℃로 냉각하고 메탄 설폰아마이드(217.4 mg, 2.285 mmol, 1.0 eq) 및 AD-mix-β(7.76g)를 첨가한 뒤 및 상온에서 밤새 강하게 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 흡입 여과하고 케이크를 물로 세척한 뒤(30mL x 3), 진공 하에서 건조하여 황색의 고형물(504.7 mg, 수율: 64.9%)을 수득하였다.
실시예 19: 6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 33)의 합성
단계 1: 2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(4.61g, 14.02 mmol, 1.0 eq), 포타슘트리플루오로비닐보레이트(3.05g, 22.77 mmol, 3.0 eq), 세슘카보네이트(13.70g, 42.06mmol, 3.0 eq), Pd(PPh3)4(810.1mg, 0.70mmol, 0.05eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (512.9mg, 0.70 mmol, 0.05 eq)를 1,4-디옥산(40mL)과 물(10mL)의 혼합물레 용해시켰다. 시스템을 105℃로 가열하고 밤새 질소 보호 하에 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. H2O(20mL)를 반응 용액에 첨가하고 시스템을 30분간 저어준 뒤 상온으로 냉각한 후 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 디클로로메탄으로 세척하고 및 여과물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합친 후, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수성 Na2SO4로 건조 후 흡입 여과한 다음 감압 농축하였다. 미가공 산물을 먼저 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH = 80:1 - 30:1)로 정제하고 이후 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하여 황색의 고형 생성물(2.3 g, 수율: 51.27%)을 수득하였다.
단계2: 6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물33
2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(2.3 g, 7.2 mmol, 1.0 eq)을 tert-부탄올(60 mL) 및 물(60 mL) 혼합물에 용해시켰다. 시스템을 얼음 수조에서 0℃로 냉각하고 메탄설폰아마이드(682.0mg, 7.2 mmol, 1.0 eq) 및 AD-mix-β(10g)를 서서히 첨가한 다음 상온에서 밤새 강하게 저어주었다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 흡입 여과하고 필터 케이크를 물로 세척한 뒤(30mL x 3) 진공 하에서 건조하여 황색의 고형 생성물(857.0 mg, 수율: 33.6%)을 수득하였다.
실시예 20: 4-(4-에틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 34)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-에틸-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, .038 mmol, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(10.0 mL)에 용해시키고, THF(10.0 mL)로 희석된 에틸 마그네슘 클로라이드 용액(10.04 mL, 20.075 mmol, 2.0 eq)을 0℃에서 질소 보호 하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 천천히 상온으로 덥히고 밤새 반응시켰다. TLC로 반응 완료를 확인하였으며, 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 10:1 to 1:1)로 정제하여 생성물(800.0 mg, 수율: 40%)을 수득하였다.
단계 2:tert-부틸 4-에틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Tert-부틸 4-에틸-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(800.0 mg, 3.488 mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고 피리딘(827.9 mg, 10.466 mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 디클로로설폭사이드(830.1 mg, 6.977 mmol, 2.0eq)를 0℃에서 질소 보호 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 천천히 덥히고 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료가 확인되면, 반응 용액을 찬물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염산(1 mol/L)으로 2회 세척하고, 무수성 Na2SO4로 건조한 뒤 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 20:1 - 5:1)로 정제하여 황색의 오일 생성물(450.0 mg, 수율: 56%)을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-에틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Tert-부틸 4-에틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(450.0 mg, 2.129 mmol, 1.0 eq)를 메탄올(10.0 mL)에 용해시키고 Pd/C(225.0 mg)를 첨가하였다. 시스템의 대기를 수소로 교체하고 반응을 4일간 수행하였다. TLC에 의해 반응 완료가 확인되면, 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물은 바로 다음 단계 반응에 사용되었다.
단계 4: 4-에틸피페리딘 하이드로클로라이드의 합성
상술한 미가공 산물을 에탄올(3.0 mL)에 용해시키고 에탄올(25%, 3.0 mL) 내 염화수소를 반응 용액에 적상 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료가 확인되면, 반응 용액을 감압 농축하고 미가공 산물(102.0 mg)을 바로 다음 단계 반응에 사용하였다
단계 5: 4-(4-에틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 34
이전단계에서 수득한 미가공 산물(102.0 mg, 0.681 mmol, 1.0 eq)을 N,N-디메틸포름아마이드(3.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(528.1 mg, 4.086 mmol, 6.0 eq)에서 용해시키고 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(140.0 mg, 0.681 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 시스템을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료가 확인되면, 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 슬러리화한 다음 에틸 아세테이트(1.5 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르(5.0 mL)로 세척 후 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하여 황색의 고형 생성물(100.0 mg, 수율: 52.1%)을 수득하였다.
실시예 21: 4-(4,4-bis(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 38)의 합성
화합물 38
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (200.0 mg, 0.973 mmol, 1.0 eq), 피페리딘-4,4-디일디메탄올(265.1 mg, 1.459 mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA(1005.8mg, 7.782 mmol, 8.0 eq)를 DMF(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 저어주고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물(10 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하여 3시간 동안 세척하고 및 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메탄올로 씻어내어 암적색 고형 생성물(55.0 mg, 수율: 18.0%)을 수득하였다.
실시예 22: ( R )-4-(3-(1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 39)의 합성
화합물 39
(R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(60.0mg, 0.176 mmol), 모르폴린 (36.85 mg, 0.423 mmol), Pd2(dba)3(6.7mg,0.007mmol), 소듐 tert-부톡사이드(47.54mg,0.493mmol) 및 Xphos(6.7mg, 0.014 mmol)를 1,4-디옥산(1mL) 및 DMA(0.2mL)에 용해시켰다. 시스템을 110℃의 극초단파 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물을 첨가한 후 액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합치고, 물과 포화 식염수로 순차 세척한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (DCM: MeOH = 80:1, 60:1, 40:1, 20:1)로 정제하여 붉은 고형 생성물(13.0 mg, 18.9%)을 수득하였다.
실시예 23: 4-(2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 40)의 합성
화합물 40
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50mg, 0.24 mmol, 1.0 eq)을 DMF에 용해시키고 7-아자스피로[3.5]노난-2-올 하이드로클로라이드(60.5mg, 0.34 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(188.5mg, 1.46 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 시스템을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰으며, 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. MTBE(2 mL) 및 H2O(2mL)를 첨가하였으며, 혼합물을 진동시키고 흡입 여과하여 생성물(37mg, 수율: 49.7%)을 수득하였다.
실시예 24: 4-(2-시아노-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 42)의 합성
화합물 42
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50mg, 0.24 mmol, 1.0 eq)을 DMF에 용해시키고 7-아자스피로[3.5]노난-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(51.2 mg, 0.34 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA (188.5 mg, 1.46 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 시스템을 80℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 흡입 여과하여 생성물(19 mg, 수율: 24.4%)을 수득하였다.
실시예 25: 4-(2,2-디플루오로-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 43)의 합성
단계 1: tert-부틸 2,2-디플루오로-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Tert-부틸 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(500.0 mg, 2.09 mmol)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시켰다. 시스템을 얼음 수조에서 0℃로 냉각하고, DAST(673.8 mg, 4.18 mmol)를 첨가한 뒤 상온으로 천천히 덥힌 다음 밤새 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 포화된 액상의 소듐 비카보네이트 용액에 첨가하였다. 액상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합친 뒤 물과 브린(brine)으로 순차 세척한 후 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA= 30:1, 25:1, 20:1)로 정제하여 생성물(170.0mg, 수율: 31.2%)을 얻었다.
단계 2: 2,2-디플루오로-7-아자스피로[3.5]노난의 합성
Tert-부틸 2,2-디플루오로-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (170.0 mg, 0.65 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 시스템을 얼음 수조에서 0℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 첨가한 뒤 상온으로 천천히 덥혔다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 생성물(115.0 mg 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 3: 4-(2,2-디플루오로-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 43
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(95.6 mg, 0.465 mmol) 및 2,2-디플루오로-7-아자스피로[3.5]노난(미가공 산물 104.72 mg)을 DMF(3 mL)에 용해시키고 DIPEA(181.2 mg, 1.395 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 반응 종료점을 TLC로 모니터링하면서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(10 mL)에 붓고, 흡입 여과 후 필터 케이크를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 세척하여 생성물(50.0 mg)을 수득하였다.
실시예 26: 6-아미노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 44)의 합성
화합물 44
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(30 mg, 0.095 mmol, 1.0 eq), THF 내의 LiHMDS(1 mol/L, 1 mL), Pd2(dba)3(9mg, 0.0095mmol, 0.1eq) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(7mg, 0.0191mmol, 0.2eq)을 극초단파 튜브에 넣고 100℃에서 극초단파로 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 1mol/L 염산(12 mL)을 첨가한 뒤 20분 간 저어주었다. 액상의 소듐 카보네이트 용액으로 시스템을 약알칼리성으로 조정하고 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 제조용 박막 크로마토그래피 플레이트(DCM:MeOH=30:1, 15:1)를 이용하여 2회 분리함으로써 생성물(1.03 mg, 수율: 3.7%)을 수득하였다.
실시예 27: 6-메틸아미노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 45)의 합성
화합물45
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50 mg, 0.159 mmol, 1.0 eq), THF 내의 메틸아민(1 mol/L, 0.8 mL, 0.794 mmol, 5 eq), Pd2(dba)3(6mg, 0.006mmol, 0.04eq), 소듐 tert-부톡사이드(46mg, 0.476mmol, 2.8eq) 및 Xphos(6mg, 0.013mmol, 0.08eq)를 1,4-디옥산(1mL) 및 DMAC(0.2mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 110℃에서 극초단파로 4시간 동안 가열하고 냉각시킨 다음, 물을 첨가한 뒤 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 100:1 - 50:1)로 정제하여 생성물(5.69 mg, 수율: 11.6%)을 수득하였다.
실시예 28: 6-디메틸아미노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 46)의 합성
화합물 46
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50 mg, 0.159 mmol, 1.0 eq), THF 내의 디메틸아민(2 mol/L, 0.4 mL, 0.794 mmol, 5 eq), Pd2(dba)3(6mg, 0.006mmol, 0.04eq), tert-부탄올소듐(43mg, 0.445mmol, 2.8eq) 및 Xphos(6mg, 0.013mmol, 0.08eq)를 1,4-디옥산(1mL) 및 DMAC(0.2mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 4시간 동안 110℃에서 극초단파로 가열하고, 냉각시킨 뒤, 물을 첨가하고 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 미가공 산물을 제조용 박막 크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물(26.63 mg, 수율: 51.8%)을 수득하였다.
실시예 29: 6-이소프로필-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 47)의 합성
화합물 47
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50 mg, 0.152 mmol, 1.0 eq), THF 내 디메틸아민(2 mol/L, 0.38 mL, 0.76 mmol, 5 eq), Pd2(dba)3(5.7mg, 0.006mmol, 0.04eq), 소듐 tert-부톡사이드(41.5mg, 0.43mmol, 2.8eq) 및 Xphos(5.72mg, 0.012mmol, 0.08eq)를 1,4-디옥산(1mL) 및 DMAC(0.2mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 4시간 동안 110℃에서 극초단파로 가열하고, 냉각시킨 뒤, 물을 첨가하고 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 미가공 산물을 제조용 박막 크로마토그래피(현상제: DCM:MeOH =20:1)로 분리하여 6-이소프로필-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (11.56 mg, 수율: 22.5%)을 수득하였다.
실시예 30: 6-((디메틸아미노)메틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 48)의 합성
화합물 48
6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(10 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq)을 1,2-디클로로에탄(1 mL)에 용해시키고 테트라하이드로퓨란 내 디메틸아민 용액(2 mol/L, 0.06 mL, 0.13 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 저어주고 얼음 수조 하에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(21 mg, 0.10 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 시스템을 상온에서 2시간 저어준 뒤, 물(1mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합치고 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 15:1)로 정제하여 회백색의 고형 생성물(1.6 mg, 수율: 14.8%)을 수득하였다.
실시예 31: 6-(아제티딘-1-일)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 49)의 합성
화합물 49
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50 mg, 0.159 mmol, 1.0 eq), 아제티딘 하이드로클로라이드(74 mg, 0.794 mmol, 5 eq), Pd2(dba)3(6mg, 0.006mmol, 0.04eq), 소듐tert-부톡사이드(119 mg, 1.239 mmol, 7.8eq) 및 Xphos(6mg, 0.013mmol, 0.08eq)를 1,4-디옥산(1mL) 및 DMAC(0.2 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 4시간 동안 극초단파로 110℃에서 가열하고, 냉각시킨 뒤, 물을 첨가한 다음 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 미가공 산물을 제조용 박막 크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물(1.25 mg, 수율: 2.4%)을 수득하였다.
실시예 32: 6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 50)의 합성
화합물 50
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(200 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(278 mg, 2.54 mmol, 4.0 eq)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 소듐 부톡사이드(478 mg, 4.96 mmol, 7.8 eq), 2-디사이클로헥실포스파인-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(24 mg, 0.051 mmol, 0.08 eq) 및 Pd2(dba)3 (24mg, 0.025mmol, 0.04eq)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호 하에 120℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제한 뒤 슬러리화한 다음 EA로 세척하고 흡입 여과하여 생성물(74 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.
실시예 33: 6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 51)의 합성
화합물 51
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(80 mg, 0.243 mmol, 1.0 eq) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(89 mg, 0.81 mmol, 3.3 eq)를 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시켰다. 소듐 부톡사이드(70 mg, 0.73 mmol, 3.0 eq), 2-디사이클로헥실포스파인-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(11 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq) 및 Pd2(dba)3(12 mg, 0.012 mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호 하에 120℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 여과하고 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM :MeOH = 10:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(9 mg, 수율: 10%)을 수득하였다.
실시예 34: 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 52)의 합성
단계 1: tert-부틸(1-(3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)아제티딘-3-일)카바메이트의 합성
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(300 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일 카바메이트(795.5 mg, 3.81 mmol, 4.0 eq)를 1,4-디옥산에 용해시키고, Pd2(dba)3(36.1mg, 0.04mmol, 0.04eq), t-BuONa(643.3mg, 6.67mmol, 7.0eq) 및 Xphos(36.3mg, 0.08mmol, 0.08eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 농축하고 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 50:1-20:1)로 정제하여 생성물(177 mg, 수율: 41.2%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 52
Tert-부틸(1-(3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)아제티딘-3-일)카바메이트(177 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)을 DCM에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 농축하고 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물(25.5 mg, 수율: 18.7%)을 수득하였다.
실시예 35: 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1, 7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 53)의 합성
단계 1: (1-(3-시아노-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)아제티딘-3-일)카바메이트의 합성
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(200mg, 0.61 mmol, 1.0eq) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일 카바메이트(105mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시키고, 소듐 tert-부톡사이드(175mg, 1.82 mmol, 3.0 eq), 2-디사이클로헥실포스파인-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(25mg, 0.061 mmol, 0.1 eq) 및 Pd2(dba)3 (30mg, 0.031mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 120℃로 가열하고 질소 보호 하에 시스템을 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 반응 용액을 여과 후 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH=20:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(140 mg, 수율: 49%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 53
(1-(3-시아노-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)아제티딘-3-일)카바메이트(140 mg, 0.30 mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(1 mL)를 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 고형물을 침전시키고 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 디클로로메탄(5 mL x 2)으로 세척한 다음 45℃에서 건조시켜 생성물(19 mg, 수율: 17%)을 수득하였다.
실시예 36: 6-(아제티딘-1-일)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 54)의 합성
화합물 54
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(150 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq) 및 아제티딘(130 mg, 2.28 mmol, 5.0 eq)을 테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 DMAC(1 mL)에 용해시키고, 소듐 tert-부톡사이드(343 mg, 3.56 mmol, 7.8 eq), 2-디사이클로헥실포스파인-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(17 mg, 0.036 mmol, 0.08 eq) 및 Pd2(dba)3(17 mg, 0.018 mmol, 0.04eq)를 첨가하였다. 온도를 110℃로 올리고 시스템을 질소 보호 하에 8시간 동안 반응시켰다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 반응 용액을 물에 붓고, EA로 추출하였다. 유기상을 건조 후 농축하였다. 미가공 산물을 제조용 박막 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물(61 mg, 수율:38%)을 수득하였다.
실시예 37: 6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 55)의 합성
화합물 55
4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (500.0mg, 2.08 mmol, 1.0 eq), 7-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드 (505.1mg, 3.12mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA(2153.6mg, 16.66 mmol, 8.0 eq)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 저어준 뒤 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료는 TLC로 검출하였다. 시스템을 감압 농축하고 물(10 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하여 슬러리화하고 3시간 동안 세척 후 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메탄올로 헹구어 암적색 고형 생성물(67.0mg, 수율: 9.8%)을 수득하였다.
실시예 38: 6-모르폴리노-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 56)의 합성
화합물56
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50.0 mg,0.152 mmol), 모르폴린(32.23 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3(5.7mg, 0.006mmol), 소듐 tert-부톡사이드(41.5mg, 0.43mmol) 및 Xphos(5.72mg, 0.012 mmol)를 1,4-디옥산(1mL) 및 DMA(0.2mL)에 용해시키고 질소 보호 하에 시스템을 110℃ 극초단파 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 시스템을 감압 농축하고, 물을 첨가한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합치고, 물로 세척한 다음, 다시 포화 식염수로 세척하고, 무수성 황산나트륨으로 건조 후 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 80:1 - 20:1)로 정제하여 생성물(15.0mg)을 수득하였다.
실시예 39: 6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 57)의 합성
화합물 57
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(80.0mg, 0.243 mmol, 1.0 eq), N-메틸피페라진(58.4 mg, 0.584 mmol, 2.4eq), 소듐 tert-부톡사이드(65.7mg, 0.681 mmol, 2.8 eq), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (9.2mg, 0.00972 mmol, 0.04 eq) 및 2-디사이클로헥실포스파인-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(9.3mg, 0.0194 mmol, 0.08 eq)을 1,4-디옥산(2.0 mL) 및 N,N-디메틸아세트아마이드(0.4 mL)에 용해시키고 120℃에서 밤새 질소 보호 하에 저어주었다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 물(5.0 mL)을 첨가한 뒤 에틸 아세테이트(5.0 mL)로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 80:1 - 20:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(20.0 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
실시예 40: 2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 58)의 합성
단계 1: 6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (4.00g, 16.66 mmol, 1.0 eq), 6-아자스피로[2.5]옥탄(2.22g, 20.00 mmol, 1.2 eq) 및 DIPEA(8.61g, 66.66 mmol, 4.0 eq)를 DMF(40 mL)에 용해시키고, 80℃에서 3시간 동안 저어주었다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하여 슬러리화하고 3시간 동안 세척 후 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메탄올로 헹구어 황색의 고형 생성물(3.63 g, 수율: 69.2%)을 수득하였다.
단계 2: 2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 58
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(4.63g, 14.71 mmol, 1.0 eq), 포타슘 트리플루오로비닐보레이트(5.91g, 44.13 mmol, 3.0 eq), 세슘 카보네이트(14.38g, 44.13 mmol, 3.0 eq), Pd(PPh3)4(849.9mg, 0.74 mmol, 0.05 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (538.1mg, 0.74mmol, 0.05eq)를 1,4-디옥산(40mL)과 물(10mL)의 혼합물에 용해시켰다. 105℃로 가열하고 시스템을 저어주면서 질소 보호 하에 밤새 반응시켰다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. H2O(20mL)를 첨가하고 30분간 저어준 다음 상온으로 냉각 후 흡입 여과하고 필터 케이크에 소량의 디클로로메탄을 첨가하였다. 여과물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화 식염수(20mL x 2)로 세척 후 무수성 Na2SO4로 건조시킨 다음 흡입 여과 및 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 80:1 - 30:1)로 정제하고 에틸 아세테이트(10mL)로 세척하여 황색의 고형 생성물(1.28g, 수율:28.4%)을 수득하였다.
실시예 41: 6-사이클로프로필-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 59)의 합성
화합물 59
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) 및 사이클로프로필보론산 (55 mg, 0.64 mmol, 4.0 eq)을 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고 세슘 카보네이트(155 mg, 0.48 mmol, 3.0 eq), 포타슘 포스페이트(34mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) 및 [1, 1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(12mg, 0.016 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 120℃로 가열한 뒤 질소 보호 하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 생성 혼합물을 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물(2.5 mg, 수율: 4.9%)을 수득하였다.
실시예 42: 6-사이클로프로필-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 60)의 합성
화합물 60
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 사이클로프로필보론산 (53mg, 0.61 mmol, 4.0 eq)을 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고, 세슘 카보네이트(149 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq), 포타슘 포스페이트(33 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 [1, 1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(11 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, 시스템을 120℃ 극초단파로 3시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 반응 용액을 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물(4 mg, 수율: 8%)을 수득하였다.
실시예 43: 6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 61)의 합성
화합물 61
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민(78mg, 0.76mmol, 5.0eq)을 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 DMAC (0.2 mL)에 용해시키고 소듐 tert-부톡사이드(114mg, 1.19mmol, 7.8eq), 2-디사이클로헥실포스파인-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(6mg, 0.012 mmol, 0.08 eq) 및 Pd2(dba)3(6mg, 0.006mmol, 0.04eq)를 첨가하였다. 120℃로 가열하고 시스템을 질소 보호 하에 8시간 동안 반응시켰다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 반응 용액을 물(10mL)에 붓고, EA로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축시켰다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물(14mg, 수율:23%)을 수득하였다.
실시예 44: 6-(하이드록시메틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 62)의 합성
소듐 페리오데이트 (634.3mg, 2.966 mmol, 1.0 eq)를 물(10mL)에 녹이고, 테트라하이드로퓨란(10mL)을 첨가한 후 얼음 수조에서 0℃로 냉각하고, 6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(504.7mg, 1.483 mmol, 0.5 eq)을 천천히 첨가하면서 저어주고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 혼합물을 디클로로메탄(10mL x 3)으로 추출하고, 유기상을 합친 뒤 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 흡입 여과하였다. 여과물 감압 농축하여 황색의 고형 생성물(350.0mg, 수율: 38.4%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(하이드록시메틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 62
6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(100.0mg, 0.324 mmol, 1.0 eq)을 메탄올 (15mL)에 용해시키고, 얼음 수조에서 0℃로 냉각한 뒤 소듐 트리아세틸보로하이드라이드 (206.2mg, 0.973 mmol, 3.0 eq)를 첨가하고 상온에서 밤새 저어주었다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. H2O(10mL)를 첨가하여 반응 용액을 퀀칭하고, 30분간 저어준 뒤 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (DCM: MeOH = 50:1 - 20:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(96.9mg, 수율: 96.4%)을 수득하였다.
실시예 45: 6-메틸-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 63)의 합성
화합물 63
6-클로로-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) 및 트리메틸사이클로트리보란(160 mg, 0.64 mmol, 4.0 eq, 50%)을 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고, 세슘 카보네이트(155 mg, 0.48 mmol, 3.0 eq), 포타슘 포스페이트 (34 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) 및 [1, 1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(12 mg, 0.016 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 120℃로 가열하고 시스템을 질소 보호 하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 반응용액을 여과 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 20: 1)로 정제하여 밝은 황색의 고형 생성물(10 mg, yield : 21%)을 얻었다.
실시예 46: 6-메톡시-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 64)의 합성
화합물 64
4-클로로-6-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (139.4 mg 미가공 산물)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(122.5 mg, 0.83 mmol) 및 DIPEA(231.1 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 80℃로 가열하고 및 시스템을 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 첨가 후, 물로 세척 후 다시 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 미가공 산물을 제조용 박막 크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물(2.28 mg, 수율: 1.23%)을 수득하였다.
실시예 47: 6-메틸-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 65)의 합성
화합물 65
6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 트리메틸사이클로트리보란(153mg, 0.61 mmol, 4.0 eq, 50%)을 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고, 세슘 카보네이트(148mg, 0.47 mmol, 3.0 eq), 포타슘 포스페이트(32 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(11mg, 0.015 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 120℃로 가열하고 시스템을 질소 보호 하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 반응 용액을 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 밝은 황색의 고형 생성물(15 mg, 수율: 32%)을 얻었다.
실시예 48: 6-메톡시-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 66)의 합성
단계 1: 6-메톡시-2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
5-아미노-2-메톡시이소니코티닉 애시드 (500.0 mg, 2.97 mmol)를 DMF (3.5 mL)에 용해시켰다. 온도를 얼음 수조에서 0℃로 냉각하고 CDI(819.7 mg, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 다시 온도를 상온까지 천천히 올리고 시스템을 밤새 저어주었다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 생성물(700.0 mg 미가공 산물)을 수득하고, 정제 없이 다음 단계 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: 4-하이드록시-6-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
6-메톡시-2H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(576.3 mg 미가공 산물)을 플라스크(50 mL)에 넣고, 에틸 시아노아세테이트(353.0mg, 3.12 mmol) 및 트리에틸아민(601.1 mg, 5.94 mmol)을 첨가한 뒤 150℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 물(10 mL)을 첨가한 뒤, 염산을 이용해 pH를 1로 조절하고 고형물을 침전시킨 후 흡입 여과하여 생성물(500.0 mg 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 3: 2,4-디클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
4-하이드록시-6-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(420.0 mg 미가공 산물)을 포스포러스 옥시클로라이드(1.34g, 8.73 mmol)에 용해시키고, 포스포펜테이트(807.9 mg, 3.88 mmol)를 첨가한 후 100℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 반응 용액을 얼음물(15 mL)에 붓고, 포화된 액상의 소듐 비카보네이트 용액으로 pH 1을 만든 다음 흡입 여과하여 생성물(260.0 mg 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 4: 4-클로로-6-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
2,4-디클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(100.0mg 미가공 산물)을 TFA(2 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고 100℃로 가열 후 2시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 반응 완료가 확인되지 않을 경우, TFA(2 mL)를 추가적으로 첨가하고 100℃에서 2시간 동안 반응을 진행하였다. TLC에 의해 반응 완료가 확인되면, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 생성물(50.0 mg 미가공 산물)을 수득하여, 정제 없이 다음 단계 반응에 바로 사용하였다.
단계 5: 6-메톡시-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물66
4-클로로-6-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (50.0 mg 미가공 산물)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 7-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(48.2 mg, 0.298 mmol) 및 DIPEA(83.0 mg, 0.639 mmol)를 첨가한 뒤, 80℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 80:1 - 40:1)로 정제하여 생성물(4.1 mg, 5단계 종료 후의 수율: 0.4%)을 수득하였다.
실시예 49: 6-에틸-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 76)의 합성
화합물 76
2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(50.0 mg, 0.163 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(10.0 mg)을 첨가 후 상온의 수소 대기 하에서 30분간 저어주었다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 흡입 여과하거 여과 잔여물은 소량의 메탄올로 세척 후 여과물을 감압 농축하여 생성물(48.9 mg, 수율: 97.2%)을 수득하였다.
실시예 50: 2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3,6-디카보니트릴 (화합물 77)의 합성
단계 1: 6-((하이드록시이미노)메틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
6-포르밀-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(200 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(66 mg, 0.93 mmol, 1.5 eq) 및 포타슘 카보네이트(112 mg, 0.8 mmol, 1.3 eq)를 메탄올(4.5 mL) 및 물(1.5 mL)에 용해시키고, 65℃에서 2시간 동안 저어준 뒤 냉각 후 여과하였다. 필터 케이크를 물(2 mL x 2)로 세척하여 백색의 고형 생성물(170 mg, 수율: 81.36%)을 수득하였다.
단계 2: 2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3,6-디니트릴의 합성
화합물 77
6-((하이드록시이미노)메틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(60mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)을 아세트산 무수물(3mL)에 용해시키고 120℃에서 2시간 동안 저어주었다. 반응 용액을 냉각 및 여과하여 황색의 고형 생성물(18 mg, 수율: 31.3%)을 얻었다.
실시예 51: 6-(아미노메틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(화합물 78)의 합성
화합물 78
6-포르밀-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(100 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) 및 테트라이소프로필 티타네이트(440.2 mg, 1.55 mmol, 5.0 eq)를 암모니아 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 상온에서 18시간 동안 저어준 뒤, 얼음 수조에서 0℃로 냉각한 다음, 소듐 보로하이드라이드(350 mg, 1.24 mmol, 4.0 eq)를 천천히 첨가하면서 상온에서 1시간 동안 저어주었다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 물(1mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 미가공 산물을 역상 컬럼크로마토그래피(아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산 = 30:100:0.05%)로 정제하여 황색의 고형 생성물(16.27 mg, 수율: 16.2%)을 수득하였다.
실시예 52: 6-(메틸티오)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 79)의 합성
단계 1: 4-클로로-6-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
2,4-디클로로-6-(메틸티오)-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(180.0mg, 0.666 mmol)을 트리플루오로아세테이트(4.0 mL) 및 물(1.0 mL) 혼합물에 용해시키고 100℃에서 1시간 동안 저어주었다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 암적색 고형물(180 mg 미가공 산물)을 수득하고 이를 다음단계 반응에 직접 이용하였다.
단계 2: 6-(메틸티오)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3- 카보니트릴의 합성
화합물 79
4-클로로-6-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(167.7 mg, 0.666 mmol, 1.0 eq), 6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(118.1 mg, 0.800 mmol, 1.2 eq) 및 DIPEA(688.9 mg, 5.331 mmol, 8.0 eq)을 DMF(5 mL)에 용해시키고 80℃에서 3시간 동안 저어주었다. 반응 종료는 TLC로 검출하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 DMF를 제거하고, 디클로로메탄(5 mL)으로 용해시킨 뒤 감압 농축하였다. 이와 같은 과정을 3회 반복하고, 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 100:1 - 60:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(21.0 mg, 수율:9.66%)을 수득하였다.
실시예 53: 2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 80)의 합성
단계 1: 2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
3-아미노피콜린산(460 mg, 3.3 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 용해시키고, N,N-카보닐디이미다졸(920 mg, 5.7 mmol, 1.7 eq)을 얼음 수조에 첨가한 후, 상온에서 24시간 동안 저어준 후 여과하였다. 여과물을 농축하여 황색의 고형 생성물(235 mg, 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 2: 4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
에틸 시아노아세테이트(172 mg, 1.5 mmol, 1.05 eq)를 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 용해시키고, 얼음 수조 하의 배치 상에서 소듐 하이드라이드(128 mg, 3.2 mmol, 2.2 eq)를 첨가한 뒤 30분간 환류하였다. 2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-2,4-(1H)-디온(235 mg, 1.43 mmol, 1.0 eq)을 환류 하에서 첨가하고 반응을 18시간 동안 지속하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 얼음배치에 부은 뒤 고형물이 침전할때까지 pH를 3 내지 4로 조정하고 여과하여 흑색의 고형 생성물(130 mg, 수율: 48.5%)을 수득하였다.
단계 3: 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-카보니트릴(130 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq)을 포스포러스 옥시클로라이드(3 mL)에 용해시키고 80℃에서 2시간 동안 저어주었다. 반응 용액을 냉각시키고, 흑색의 고형물이 침전할 때까지 얼음 수조에 부은 뒤 여과하여 흑색의 고형 생성물(60 mg, 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 4: 2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 80
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-카보니트릴(38 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) 및 6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.20 mmol, 1.1 eq)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(73 mg, 0.72 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 2시간 동안 저어주었다. 반응 용액을 냉각시키고 역상 컬럼크로마토그래피(아세토니트릴: 물: 암모니아 용액 = 30: 100: 0.05%)으로 정제하여 백색의 고형 생성물(15.1 mg, 수율: 30.0%)을 수득하였다.
실시예 54: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 81)의 합성
화합물 81
원료 물질인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(300mg, 1.46 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 mL) 및 DIPEA(1.13g, 8.76 mmol, 6.0 eq)에 용해시키고 4-메톡시-4-메틸피페리딘 트리플루오로아세테이트(496 mg, 2.04 mmol, 1.4 eq)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 수행하고 반응 종료점은 LC-MS로 검출하였다. 물(10 mL)과 디클로로메탄(10 mL x 3)을 첨가함으로써 반응 용액을 추출하였다. 유기상을 물(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물 (210 mg, 수율: 48%)을 수득하였다.
실시예 55: 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 82)의 합성
단계 1: 6-아세틸-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
6-(1-하이드록시에틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(220 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, Dess-Martin 산화제(552 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 저어주었다. 물(10 mL)과 디클로로메탄(30 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 포화된 브린으로 세척 후 건조 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 30:1)로 정제하여 생성물(170 mg, 수율:77.8%)을 수득하였다.
단계 2: 6-아세틸-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 82
6-아세틸-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(60 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 용해시켰다. 질소 보호 하에, 메틸마그네슘 클로라이드 (3.0 mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 0.12 mL, 0.37 mmol, 2.0 eq)을 -10℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃까지 덥힌 뒤 2시간 동안 저어준 다음 얼음 수조에서 포화된 액상의 암모늄 클로라이드(5 mL)로 퀀칭한 후 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 액상 분리 후, 유기상을 건조 후 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 60:1)로 정제하여 생성물(17.4 mg, 수율: 27.4%)을 수득하였다.
실시예 56: 3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드 (화합물 83)의 합성
화합물 83
6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(92.8 mg, 0.301 mmol, 1.0 eq)을 포름산(10 mL)에 용해시키고 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소(30%, 2.4 mL, 24.08 mmol, 80.0 eq)를 적상 첨가 후 밤새 얼음 수조에서 반응물을 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 여과하고 필터 케이크를 물로 세척한 뒤(3 mL x 3) 40℃에서 2시간 건조시켜 황색의 고형 생성물(46.6 mg, 수율: 47.7%)을 수득하였다.
실시예 57: 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 84)의 합성
화합물 84
6-아세틸-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(277.6mg, 0.86 mmol, 1.0 eq)을 무수성 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고 질소 보호 하에 -10℃로 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란 내 메틸마그네슘 클로라이드 용액(3 mol/L, 1.2 mL, 3.44 mmol, 4.0 eq)을 적상 첨가하였다. 적상 첨가 완료 후 혼합물을 얼음 수조(0℃)에서 4-5시간 동안 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 포화된 액상의 NH4Cl 용액(10mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 포화된 브린(10 mL x 2)으로 세척한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조하고 흡입 여과한 다음 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 40:1 - 15:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(257.4mg, 수율:88.3 %)을 수득하였다.
실시예 58: 6-(하이드록시메틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 85)의 합성
단계 1: 6-포르밀-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
소듐 페리오데이트(1.63g, 7.6 mmol, 1.0 eq)를 물(50 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란(50 mL)을 첨가한 뒤, 얼음 수조에서 0℃로 냉각시킨 후, 6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(2.7g, 7.6 mmol, 0.5 eq)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 포화된 브린(40 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 흡입 여과 후 감압 농축하여 생성물(857.0 mg, 수율: 34.89%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(하이드록시메틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 85
6-포르밀-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(100.0mg, 0.324 mmol, 1.0 eq)을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 얼음 수조에서 0℃로 냉각시킨 뒤, 소듐 보로하이드라이드(36.8mg, 0.973mmol, 3.0eq)를 첨가하고 상온에서 밤새 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하고 H2O(10mL)를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 반응 용액을 감압 농축하고 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 50:1 - 20:1)로 정제하여 생성물(96.9mg, 수율:96.3%)을 수득하였다.
실시예 59: 6-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 86)의 합성
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-에틸-2-(4-(메톡시카보닐)-5-니트로피리딘-2-일)말로네이트의 합성
출발물질인 tert-부틸 에틸 말로네이트(41.7g, 222 mmol, 1.2 eq)를 무수성 DMF(100 mL)에 용해시키고, 얼음 수조에서 0℃로 냉각시킨 뒤, 0.5시간 동안 저어주고 NaH(14.8g, 370 mmol, 2 eq)를 첨가한 뒤 다시 0.5시간 동안 저어주고, 메틸 2-클로로-5-니트로이소니코티네이트(40.0g, 185 mmol, 1.0 eq)를 천천히 첨가하고 상온에서 5시간 동안 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하고 0℃에서 H2O를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 반응 용액을 농축하고 EA로 추출하였다(3 x 500 mL). 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 뒤 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 10:1)로 정제하여 생성물(35g, 수율: 51.4%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-니트로이소니코티네이트의 합성
중간체인 1-(tert-부틸) 3-에틸-2-(4-(메톡시카보닐)-5-니트로피리딘-2-일)말로네이트(36.0g, 97.8 mmol, 1.0 eq)을 0℃에서 트리플루오로아세트산(55.7g, 0.5 mol, 5 eq)에 용해시키고 상온에서 0.5시간 동안 저어준 뒤 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 포화된 액상의 소듐 비카보네이트 용액을 0℃에서 적상 첨가하고 및 0.5시간 동안 저어준 뒤 EA로 추출하였다(3 x 500 mL). 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과 후 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 10:1)로 정제하여 생성물(23 g, 수율: 87.7%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 2-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-5-니트로이소니코티네이트의 합성
중간체인 메틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-니트로이소니코티네이트 (10.7g, 40.2 mmol, 1.0 eq)을 DMF(100 mL)에 용해시키고, 0.5시간 동안 0℃에서 저어준 뒤 NaH(1.1g, 44.2 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 상온까지 천천히 덥힌 다음에, 0.5시간 동안 저어주고, 0℃로 냉각 후, CH3I(6.2g, 44.2mmol, 1.1 eq)를 천천히 적상 첨가하고, 상온으로 덥힌 다음에 1시간 동안 저어주었다. 출발물질의 반응 완료는 TLC로 모니터링하고 온도를 0℃로 냉각시켰다. 이러한 과정을 반복하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 0℃에서 H2O를 첨가함으로써 반응을 퀀칭하였다. 반응 용액을 0.5시간 동안 저어주고 농축 후 EA(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 흡입 여과한 후 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 10:1)로 정제하여 생성물(5.3g, 수율: 44.5%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 5-아미노-2-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)이소니코티네이트의 합성
중간체인 메틸 2-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-5-니트로이소니코티네이트(5.0g, 16.9 mmol, 1.0 eq)를 메탄올(30 mL) 및 팔라듐에 용해시키고 탄소(500.0 mg)를 첨가하였다. 시스템의 대기를 수소로 교체하고 상온에서 반응을 수행하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고 여과물을 농축 후 에틸아세테이트(30mL)를 첨가하고, 무수성 황산나트륨으로 건조 후 흡입 여과한 뒤 여과물을 감압 농축하여 생성물(4.3g, 수율: 95.6%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 5-(2-시아노아세트아미도)-2-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)이소니코티네이트의 합성
중간체인 메틸 5-아미노-2-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)이소니코티네이트(4.0g, 15.0 mmol, 1.0eq) 및 시아노아세트산(2.6g, 30.0 mmol, 2.0 eq)를 DMF(20 mL)에 용해시키고, EDCI(8.6 g, 45.0 mmol, 3.0 eq)를 0℃에서 첨가한 뒤 상온에서 반응시켰다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 농축하고 물을 첨가한 뒤 EA(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 뒤 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 2:1)로 정제하여 생성물(3.4 g, 수율: 68.1%)을 수득하였다.
단계 6: 에틸 2-(3-시아노-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)-2-메틸프로피오네이트의 합성
중간체인 메틸 5-(2-시아노아세트아미도)-2-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)이소니코티네이트(4.0g, 12.0 mmol, 1.0 eq) 및 소듐 에톡사이드(1.8g, 26.4 mmol, 2.2 eq)를 0℃에서 에탄올(30 mL)에 순차적으로 첨가하고 상온에서 저어주었다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하였다. 상기 반응 용액을 얼음물(150 mL)에 적상 첨가하고, 대량의 고형물이 침전할 때까지 pH를 2로 조정한 후 여과하여 필터 케이크를 건조시켜 생셩물(3.4g, 수율: 94.1%)을 수득하였다.
단계 7: 에틸 2-(4-클로로-3-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7- 나프티리딘-6-일)-2- 메틸 프로피오네이트의 합성
중간체인 에틸 2-(3-시아노-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)-2-메틸프로피오네이트(2.0g, 6.6 mmol, 1.0 eq)을 0℃에서 포스포러스 옥시클로라이드(5 mL)에 용해시키고, 100℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하고 0℃로 냉각시켰다. 물을 천천히 첨가하여 반응 용액을 퀀칭하고 EA(3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과 및 농축하였다. 미가공 산물에 트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하고 가열하여 환류시켰다. 디클로로 치환된 생성물의 반응 완료는 LC-MS로 모니터링하였다. 온도를 0℃로 냉각하고, 물을 반응 용액에 천천히 적상 첨가하였다. 혼합물을 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨에 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 생성물(1.3g, 수율: 61.7%)을 수득하였다.
단계 8: 에틸 2-(3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)-2-메틸프로피오네이트의 합성
중간체인 에틸 2-(4-클로로-3-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)-2-메틸프로피오네이트(800.0mg , 2.5 mmol, 1.0 eq)를 DMF(5 mL)에 용히시키고 6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(404.2 mg, 2.75 mmol, 1.1 eq) 및 DIPEA(1.9g, 15.0 mmol, 6.0 eq)를 순차적으로 첨가한 뒤 80℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 농축하고, 물을 첨가 후 EA(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 3:2)로 정제하여 생성물(500.0 mg, 수율: 50.7%)을 수득하였다.
단계 9: 6-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 86
중간체인 에틸 2-(3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)-2-메틸프로피오네이트 (400.0 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq)를 무수성 2-메틸테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, -60℃에서 질소 보호 하에 DIBAL-H(1.5 mol/L 톨루엔 용액, 3.4 mL, 5.05 mmol, 5.0 eq)를 적상첨가한 뒤, 상온으로 점진적으로 덥혀 6시간 동안 저어준 뒤, 0℃에서 물을 적상첨가하여 퀀칭하고 농축 후 EA(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 3:2)로 정제하여 황색의 고형 생성물 (150.0 mg, 수율: 42.2%)을 수득하였다.
실시예 60: 6-(1-하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 87)의 합성
단계 1: 6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
소듐 페리오데이트(4.00 g, 18.70 mmol, 2.0 eq)를 물(10 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란(100 mL)을 첨가한 뒤, 얼음 수조에서 0℃로 냉각하고, 6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(3.18g, 9.35 mmol, 1.0 eq)을 천천히 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 저어주었다. 반응 종료점은 TLC로 모니터링하고 반응 용액은 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 포화된 브린(20 mL x 2)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 후 흡입 여과하였다. 이후, 여과물을 감압 농축하여 황색의 고형 생성물(1.5 g, 수율: 52.0%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(1-하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘- 3-카보니트릴의 합성
화합물 87
6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(1.00g, 3.24 mmol, 1.0 eq)을 무수성 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -10℃로 냉각시킨 다음 테트라하이드로퓨란 내 메틸 마그네슘 클로라이드 용액(3 mol/L, 4.3 mL, 12.97 mmol, 4.0 eq)을 적상 첨가하고 저어주면서 얼음수조에서 4-시간 반응시켰다. 반응 종료점은 TLC로 모니터링하였다. 포화된 액상의 NH4Cl 용액(20mL)을 첨가하여 반응 용액을 퀀칭하고, 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 포화된 브린(20mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 흡입 여과한 뒤 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 40:1 - 15:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(0.95g, 수율: 90.4%)을 수득하였다.
실시예 61: 6-(사이클로프로필 (하이드록시)메틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 90)의 합성
화합물 90
중간체인 6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(200.0mg, 0.65 mmol, 1.0eq)을 건조된 THF (5 mL)에 용해시키고 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(1.95 mL, 1.95 mmol, 3.0 eq)를 -10℃에서 질소 보호 하에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃까지 서서히 덥히고 1시간 동안 저어주었다. 반응 완료 후 포화된 액상의 암모늄 클로라이드 용액을 첨가함으로써 반응 용액을 퀀칭하고 농축한 뒤 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (DCE: MeOH = 100:1 - 75:1)로 정제하여 회백색의 고형 생성물(92 mg, 수율: 40.4%)을 수득하였다.
실시예 62: 중간체인 4-메톡시-4-메틸피페리딘 트리플루오로아세테이트의 합성
단계 1: tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
원료 물질인 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 25 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로퓨란(25 mL)에 용해시키고 메틸마그네슘 클로라이드 시약(9 mL, 27 mmol, 1.1 eq)을 0℃ 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 2시간 뒤, 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 희석된 염산을 첨가하여 반응 용액의 pH를 4로 조정하고, 물(30 mL)을 첨가한 뒤 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 뒤 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE : EA = 5:1)로 정제하여 생성물(5.2 g, 수율: 96%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
중간체인 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 수소 나트륨(186 mg, 4.64 mmol, 2.0 eq)을 첨가하여 1시간 동안 반응시킨 뒤 이오도메탄(659 mg, 4.64 mmol, 2.0 eq)을 첨가 후 8시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 물(10 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과 후 감압 농축한 다음 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (PE: EA = 20:1)로 정제하여 생성물(306 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.
단계 3: 4-메톡시-4-메틸피페리딘 트리플루오로아세테이트의 합성
중간체인 tert-부틸 4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.18 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가한 다음 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하고 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 생성물(530 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
실시예 63: 6-(1-하이드록시프??-2-인-1-일)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 91)의 합성
(화합물91)
중간체인 6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-아세토니트릴(200.0mg, 0.65 mmol, 1.0 eq)을 무수성 THF(5 mL)에 용해시키고 -10℃ 질소 보호 하에서 에티닐 마그네슘 브로마이드(6.48 mL, 3.25 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 천천히 덥히고 1시간 동안 저어주었다. 반응 완료 후, 포화된 액상의 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 용액을 퀀칭한 뒤 농축하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 정제 및 농축한 다음 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCE: MeOH = 100:1 - 75:1)로 정제하여 백색의 고형 생성물(40 mg, 수율: 18.4%)을 수득하였다.
실시예 64: 2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 92)의 합성
화합물 92
6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(300 mg, 0.973 mmol, 1.0 eq)를 무수성 N,N-디메틸아세트아마이드(20 mL)에 용해시키고, 질소 대기 하에 -10℃로 냉각시킨 뒤 TMSCF3(1.44mL, 9.730mmol, 10.0eq)를 첨가하고, 테트라하이드로퓨란 내의 무수성 TBAF(0.96mL, 0.96mmol)를 적상 첨가하여 -10℃에서 저어주면서 밤새 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 이후 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하고, 포화된 브린(20 mL x 2)과 물(20 mL x 4)로 세척 후 무수성 마그네슘 셀페이트로 건조시킨 다음에, 흡입 여과 후 감압 하에서 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCE: MeOH = 30:1 - 15:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(116 mg, 수율: 31.5%)을 수득하였다.
실시예 65: 에틸 1-(3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일) 아세테이트 (화합물 93)의 합성
화합물 93
6-(1-하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(100 mg, 0.308 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 얼음 수조에서 0℃로 냉각한 뒤 아세트산 무수물 (63 mg, 0.616 mmol, 2.0 eq), 트리에틸아민(125 mg, 1.233 mmol, 4.0 eq) 및 DMAP(19 mg, 0.154 mmol, 0.5 eq)를 첨가한 다음, 얼음수조(0℃)에서 저어주면서 5분간 반응시켰다. 이후 상온으로 덥힌 후 2시간 동안 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 포화된 액상의 NaHCO3 용액(10mL)을 첨가하여 반응 용액을 퀀칭하고, 디클로로메탄(10mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화된 브린(10mL x 2)으로 세척한 다음, 무수성 황산나트륨으로 건조시켜 흡입 여과한 후 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 제조용 박막 크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 오렌지-황색의 고형 생성물(98mg, 수율:86.8%)을 수득하였다.
실시예 66: 6-(1-하이드록시에틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 94)의 합성
화합물 94
6-포르밀-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(530.0 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 용해시키고, -10 ℃로 냉각시킨 뒤, 3 mol/L의 메틸 마그네슘 클로라이드(1.7 mL, 5.1 mmol, 3.0 eq)를 천천히 첨가하고, 2시간 동안 얼음수조에서 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 포화된 액상의 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)을 첨가하여 반응 용액을 퀀칭하고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합치고 감압 농축한 뒤 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 50:1 - 20:1)로 정제하여 생성물(56.1 mg, 수율: 10.1%)을 수득하였다.
실시예 67: 6-아세틸-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 95)의 합성
화합물 95
6-(1-하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(0.85g, 2.62 mmol, 1.0 eq)을 무수성 디클로로메탄(60 mL)에 용해시키고, 질소 대기 하에 0℃로 냉각시킨 뒤, Dess-Martin 산화제(2.22 g, 5.24 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고 상온에서 밤새 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 포화된 액상의 NaHCO3 용액(20mL)으로 퀀칭하고, 셀라이트로 흡입 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였다. 액체 분리 후, 유기상을 포화된 브린(20mL x 2)으로 세척하고, 무수성 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 흡입 여과한 후 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 80:1 - 50:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물을 수득하였다(0.35g, 수율:41.4%).
실시예 68: 3-시아노-N-메틸-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-포름아마이드 (화합물 96)의 합성
화합물 96
중간체인 3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(130 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(155 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq) 및 HATU(228 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 반응시키고 메탄올(0.5 mL)에 용해된 메틸아민을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 및 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 15: 1)로 정제하여 생성물(50 mg, 수율: 37%)을 수득하였다.
실시예 69: 3-시아노-N-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 97)의 합성
화합물 97
중간체인 3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(162 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(152 mg, 1.5 mmol, 3.0 eq) 및 HATU (285 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 반응시키고 에탄올아민(31 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 15: 1)로 정제하여 생성물(60 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.
실시예 70: 4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 106)의 합성
단계 1: 4-메틸피페리딘-4-올 트리플루오로아세테이트의 합성
원료 물질인 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (380 mg, 1.77 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 생성물(404 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 106
중간체인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (200 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq)를 DMF(3 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(753 mg, 5.87 mmol, 6.0 eq) 및 4-메틸피페리딘-4-올 트리플루오로아세테이트(312 mg, 1.36 mmol, 1.4 eq)를 첨가한 뒤 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 물에 적상 첨가하고 10분 간 저어준 뒤 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄(5 mL)으로 슬러리화하고 흡입 여과한 뒤 50℃에서 건조시켜 황색의 고형 생성물(136 mg, 수율: 49%)을 수득하였다.
실시예 71: 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 107)의 합성
단계 1: 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 151
중간체인 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(2.0g, 8.33 mmol, 1.0 eq)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, DIPEA(6.45 g, 50 mmol, 6.0 eq) 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘 트리플루오로아세테이트 (2.2 g, 9.16 mmol, 1.1 eq)을 첨가한 뒤 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액에 물(10 mL)을 첨가 후 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 물(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과 후 감압 농축하여 황색의 고형물(2.7 g, 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(2.7g 미가공 산물, 8.11 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(20mL) 및 H2O(5mL)에 용해시키고, 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(1.63g, 12.17mmol, 1.5eq), 세슘카보네이트(3.965g, 12.17mmol, 1.5eq) 및 [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(297mg, 0.41mmol, 0.05 eq)를 첨가한 뒤, 질소 보호 하에 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액에 물(20 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 농축한 다음 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 70:1)로 정제하여 황색의 고형물(1.15g, 수율: 43%)을 수득하였다.
단계 3: 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 107
중간체인 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(150 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 시스템의 대기를 수소로 3회 교체하고 수소 대기 하에서 반응을 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 흡입 여과하고 여과물을 감압 농축하여 생성물(120 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.
실시예 72: 6-(1-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 108)의 합성
단계 1: 6-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7- 나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(500 mg, 1.542 mmol, 1.0 eq)을 tert-부탄올(10 mL) 및 물(10 mL)에 용해시키고, 메탄설폰아마이드(147 mg, 1.542 mmol, 1.0 eq) 및 AD-mix-β(6.0 g)를 첨가한 뒤 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액에 물(10 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 생성물(552 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 2: 6-포르밀-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 6-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)- 2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(552 mg, 1.542 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 소듐 페리오데이트(650 mg, 3.084 mmol, 2.0 eq)를 첨가한 뒤 4시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액에 물(10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 농축한 뒤 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (DCM: MeOH=60:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(160 g, 두 단계 종료 후 수율: 32%)을 수득하였다.
단계 3: 6-(1-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 108
중간체인 6-포르밀-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(160 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 메틸마그네슘 클로라이드(1 mL)를 0℃에서 적상 첨가하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액에 물(10 mL)을 첨가하고 및 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 농축한 뒤 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 40:1)로 정제하여 생성물(108 mg, 수율: 64%)을 수득하였다.
실시예 73: 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 109)의 합성
단계 1: 6-아세틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 6-(1-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(187 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰다. 0-5℃까지 냉각시키고 Dess-Martin 산화제(463.5 mg, 1.10 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이후 온도를 자연적으로 상온까지 올리고 2시간 동안 반응시킨 뒤 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(MeOH: DCM = 1:100-1:50)로 정제하여 생성물(185.8 mg, 수율:100%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 109
중간체인 6-아세틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(185.8 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq)을 N,N-디메틸아세트아마이드(3 mL)에 용해시키고 -10~0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 내의 메틸마그네슘 클로라이드 용액(0.6 mL, 3.0 eq) 3 mol/L를 질소 보호 하에 적상 첨가하였다. 이후, 혼합물을 자연적으로 상온까지 올리고 밤새 저어주었다. TCL로 다량의 잔여 원료물질이 검출되었다. 반응 용액에 테트라하이드로퓨란 내 메틸마그네슘 클로라이드 용액(0.6 mL, 3.0 eq) 3 mol/L를 첨가하고 3시간 동안 반응시켰다. 이후, 테트라하이드로퓨란 내 메틸마그네슘 클로라이드 용액(0.6 mL, 3.0 eq) 3 mol/L를 첨가하고 3시간 동안 반응시킨 뒤 0-10℃로 냉각하고, 아세트산으로 pH 5-6으로 조절한 뒤 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (MeOH: DCM = 1:100-1:70)로 정제하여 생성물(63.9mg, 수율:32.8%)을 수득하였다.
실시예 74: ( S )-4-(3-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 112)의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
출발물질인 tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 eq)를 무수성 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고 1H-1,2,4-트리아졸(368 mg, 5.34 mmol, 1.0 eq) 및 트리페닐포스파인(2.8g, 10.68 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 이후, 0℃로 냉각시키고 디에틸 아조디카복실레이트(1.86g, 10.68 mmol, 2.0 eq)를 적상 첨가한 뒤 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(EA: PE = 1:15 - 1:2)로 정제하여 생성물(559 mg, 수율: 44%)을 수득하였다.
단계 2: (S)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸 하이드로클로라이드의 합성
중간체인 tert-부틸 (S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(559 mg, 2.34 mmol, 1.0 eq)를 무수성 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 에탄올 용액 내 30% 염화수소(5 mL)를 첨가 후 상온에서 2시간 동안 반응시켜 백색 고형물을 침전시켰다. 반응 종료점은 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 물(10 mL)을 첨가한 뒤 EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 액상을 동결건조하여 회백색의 고형 생성물(410 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 3: (S)-4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 112
중간체인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (346.2 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq)를 DMF(3 mL)에 용해시키고 (S)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸 하이드로클로라이드(410 mg, 2.34 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(1.1g, 8.4 mmol, 5.0 eq)을 첨가하였다. 이후 80℃로 가열하고 2시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하면서 온도를 상온까지 내렸다. 반응 용액을 역상 컬럼크로마토그래피(0.1% 액상의 염산 용액: 아세토니트릴 = 70:30)로 분리하여 생성물(226 mg, 수율:43.8%)을 수득하였다.
실시예 75: 2-옥소-4-(3-(티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 113)의 합성
단계 1: tert-부틸 3-(티아졸-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
출발물질인 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.0g, 3.39 mmol, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고 2-브로모티아졸(666.6 mg, 4.06 mmol, 1.2 eq), 무수성 소듐 카보네이트(897.5 mg, 8.47 mmol, 2.5 eq) 및 물(4 mL)을 첨가하였다. 반응 시스템의 대기를 질소로 3회 교체하고 [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(247.8 mg, 0.34 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 시스템의 대기를 질소로 3회 교체하고 80℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 온도를 상온 미만으로 떨어뜨린 후 물(10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 혼합물을 분리하고 유기상을 합친 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 모액을 감압 농축하고 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(EA: PE = 1:30 - 1:20)로 정제하여 옅은 황색의 오일 생성물(719 mg, 수율: 84.2%)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-(티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
중간체인 tert-부틸 3-(티아졸-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(719 mg, 2.84 mmol, 1.0 eq)를 무수성 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 탄소(0.5 g) 상에서 10% 팔라듐을 첨가하였다. 이후 시스템의 대기를 수소로 3회 교체하고 온도를 50℃까지 올려 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하고 온도를 감소시켰다. 반응 용액을 여과하고 필터 케이크를 에탄올로 헹군 뒤 모액을 감압 농축하여 옅은 황색의 오일 생성물(653 mg, 수율: 90.5%)을 수득하였다.
단계 3: 2-(피롤리딘-3-일)티아졸 하이드로클로라이드의 합성
중간체인 tert-부틸 3-(티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(653 mg, 2.57 mmol, 1.0 eq)를 무수성 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 에탄올 용액 내 30% 염화수소(5 mL)를 첨가한 뒤 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 생성물(880 mg 미가공 산물)을 얻은 뒤 정제 없이 바로 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 4: 2-옥소-4-(3-(티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 113
중간체인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (210 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq)를 DMF(2 mL)에 용해시키고 2-(피롤리딘-3-일)티아졸 하이드로클로라이드(195 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA(792.7 mg, 6.14 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 이후, 온도를 80℃로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서 온도를 상온까지 감소시켰다. 혼합물을 분취 HPLC(0.1% 액상의 트리플루오로아세트산 용액: 아세토니트릴 = 70:30)로 정제하고, 동결건조 후 물(1 mL)을 첨가하여 용해시킨 뒤, 포화된 액상의 소듐 카보네이트 용액 고형물이 침전할때까지 pH를 약 8로 조절하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물(92 mg, 수율: 27.8%)을 얻었다.
실시예 76: 2-(메틸티오)-6-옥소-8-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-5,6-디하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카보니트릴 (화합물 129)의 합성
단계 1: 6-(메틸티오)-2H-피리미도[5,4-d][1,3]옥사진-2,4-(1H)-디온의 합성
4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실릭 애시드(2.00 g, 10.80 mmol, 1.0 eq)를 무수성 테트라하이드로퓨란(100.0 mL)에 용해시키고, N,N'-카보닐디이미다졸(3.50 g, 21.60 mmol, 2.0 eq)을 얼음 수조에서 첨가한 뒤 상온에서 저어주면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 고형물을 여과하고 여과물을 바로 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 2: 8-하이드록시-2-(메틸티오)-6-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카보니트릴의 합성
소듐 하이드라이드(60%, 1.88 g, 46.96 mmol, 4.35 eq)를 무수성 테트라하이드로퓨란(100.0 mL)에 천천히 첨가하고, 10분간 저어준 뒤 에틸 시아노아세테이트(3.50 g, 30.95 mmol, 2.86 eq)를 얼음 수조에서 천천히 적상 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 질소 보호 하에 20분간 저어준 뒤, THF 내 6-(메틸티오)-2H-피리미도[5,4-d][1,3]옥사진-2,4-(1H)-디온을 천천히 적상 첨가하고 75℃에서 밤새 질소 보호 하에 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 얼음물(30 mL)을 첨가하고, 농축 염산으로 pH를 3-4로 조정한 뒤 흡입 여과하여 황색의 고형 생성물(880.0 mg, 두 단계 종료 후 수율: 34.8%)을 수득하였다.
단계 3: 8-클로로-2-(메틸티오)-6-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카보니트릴의 합성
8-하이드록시-2-(메틸티오)-6-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카보니트릴(705 mg, 3.01 mmol)을 POCl3(10mL) 및 1,2-디클로로에탄(20mL)의 혼합 용매에 첨가하고 75℃에서 저어주면서 질소 보호 하에 3-4시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 얼음수조에서 냉각시키고, 얼음물(10 mL)을 첨가한 뒤 저어주고 흡입 여과하여 생성물 (400.0 mg, 수율: 52.6%)을 수득하였다.
단계 4: 2-(메틸티오)-6-옥소-8-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-5,6-디하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카보니트릴의 합성
화합물 129
8-클로로-2-(메틸티오)-6-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카보니트릴(400 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq), 6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(280.5 mg, 1.90 mmol, 1.2 eq) 및 DIPEA(1636.7 mg, 12.66 mmol, 8.0 eq)를 DMF(20 mL)에 첨가하고 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응 종료가 확인되면, 혼합물을 감압 하에서 농축하고, EA(5 mL) 및 물(10 mL)을 첨가한 후 2시간 동안 저어주고 흡입 여과하였다. EA(5 mL)를 다시 1시간 동안 첨가하여 필터 케이크를 슬러리화하여 여과를 통해 생성물(59.0 mg, 수율: 11.4%)을 수득하였다.
실시예 77: 6-(사이클로프로필(하이드록시)메틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 130)의 합성
화합물 130
중간체인 6-포르밀-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(500 mg, 1.53 mmol, 1.0 eq)를 무수성 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고 질소 보호 하에 온도를 -10℃로 낮춘 뒤, 테트라하이드로퓨란 내 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(4.6 mL, 4.60 mmol, 3 eq) 1mol/L 용액을 적상 첨가하였다. 이후, 0℃에서 3시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS로 검출 결과 20%의 출발물질이 남아있을 때, 테트라하이드로퓨란 내 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(3 mL, 3 mmol, 2 eq) 1 mol/L 용액을 첨가하여 2-3시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 검출 결과 10%의 출발물질이 남아있을 때 아세트산을 첨가하여 pH를 5-6으로 조절하고 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(MeOH: DCM = 1:100 - 1:40)로 정제하여 생성물(225.7 mg, 수율: 40.0%)을 수득하였다.
실시예 78: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 131)의 합성
단계 1: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드의 합성
중간체인 6-포르밀-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘- 3-카보니트릴(681 mg, 2.09 mmol, 1.0 eq)을 포름산(5 mL)에 용해시키고 온도를 -5 내지 0℃까지 낮췄다. 30% 과산화수소(1.32 mL, 10.44 mmol, 5 eq)를 첨가한 뒤, 0℃에서 12시간 동안 반응시킨 다음 30% 과산화수소(1.32 mL, 10.44 mmol, 5 eq)를 첨가하여 상온에서 2-3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 메틸 t-부틸 에테르(50 mL)에 부어 옅은 황색의 고형 생성물을 침전시키고 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물(300 mg, 수율: 42.0%)을 수득하였다.
단계 2: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘- 6-카복사마이드의 합성
화합물 131
중간체인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘- 6-카복실릭 애시드(300 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq)을 무수성 N,N-디메틸아세트아마이드(3 mL)에 용해시키고, DIPEA(565.8 mg, 4.38 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 이후, 0℃까지 냉각시키고 HATU(499.7 mg, 1.31 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 다음 상온에서 0.5 내지 1시간 동안 저어준 후 메틸아민 하이드로클로라이드(118.2 mg, 1.75 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 반응시켜 고형물을 침전시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 5분간 저어준 뒤 여과하였다. 필터 케이크를 물로 헹구고 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가한 다음 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 필터 케이크가 뜨거워졌을 때 건조시켜 생성물(199 mg, 수율: 63.8%)을 수득하였다.
실시예 79: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 132)의 합성
화합물 132
중간체인 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(20.1 g, 60.40 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(600 mL) 및 H2O(150 mL)에 용해시키고, 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (12.14g, 90.6 mmol, 1.5 eq), 세슘 카보네이트(58g, 181.2 mmol, 3.0 eq) 및 [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드(4.4g, 6.04 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 뒤 질소 보호 하에 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 물(20 mL)를 첨가하고 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 물(10 mL x 3)로 세척 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 감압 농축하고 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 50:1)로 정제하여 생성물(14.63g, 수율: 74%)을 수득하였다.
실시예 80: 6-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7- 나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 134)의 합성
단계 1: 6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
소듐 페리오데이트(4.00g, 18.70 mmol, 2.0 eq)를 물(10 mL)에 용해시키고 테트라하이드로퓨란(100 mL)을 첨가한 뒤, 얼음수조에서 0℃로 냉각 후 6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(3.18g, 9.35 mmol, 1.0 eq)을 천천히 첨가하고 상온에서 3시간 동안 저어주었다. TLC로 반응 종료가 확인되면, 혼합물을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 포화된 브린(20 mL x 2)으로 세척한 뒤, 무수성 Na2SO4(0.8g)로 건조시킨 다음, 흡입 여과 후 감압 농축하여 황색의 고형물(1.50g, 수율: 52.0%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7- 나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 134
6-포르밀-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(968.0 mg, 3.14 mmol, 1.0 eq)을 정제된 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 드라이 아이스 에탄올 수조에서 -30℃로 냉각시킨 뒤 테트라하이드로퓨란 내 이소프로필마그네슘 클로라이드(2 mol/L, 7.85 mL, 15.70 mmol, 5.0 eq)를 신속하게 적상 첨가하였다. 이후 혼합물을 -30℃에서 저어주면서 30분간 반응시키고 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 포화된 액상의 NH4Cl(30mL)로 반응 용액을 퀀칭하고 디클로로메탄(30mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 포화된 브린(30mL x 2)으로 세척 후, 무수성 Na2SO4(0.8g)로 건조시킨 다음 흡입 여과 및 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH = 40:1-20:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(564.0mg, 수율: 50.9%)을 수득하였다.
실시예 81: N-(2-아미노에틸)-3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 138) 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: tert-부틸 (2-(3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘) -6-포르밀아미노)에틸)카바메이트의 합성
중간체인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq), HATU (333 mg, 0.88 mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA(376 mg, 1.76 mmol, 3.0 eq)를 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 상온에서 30분 동안 저어준 뒤, tert-부틸(2-아미노에틸)카바메이트(281 mg, 1.76 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액에 물(10 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 물(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과 및 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 30:1)로 정제하여 생성물(220 mg, 수율: 78.3%)을 수득하였다.
단계 2: N-(2-아미노에틸)-3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1, 7-나프티리딘-6-카복사마이드 하이드로클로라이드의 합성
화합물 138의 염화수소 염
중간체인 tert-부틸(2-(3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-포르밀아미노)에틸)카바메이트(220 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 에탄올 용액 내 염화수소(25%, 2 mL)를 첨가한 뒤 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 고형물을 침전시키고 혼합물을 여과한 뒤 필터 케이크를 건조시켜 생성물(150 mg, 수율: 79%)을 수득하였다.
실시예 82: 3-시아노-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드(화합물 139)의 합성
화합물 139
중간체인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소 -1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq), HATU (333 mg, 0.88 mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA(226 mg, 1.76 mmol, 3.0 eq)를 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 상온에서 30분간 저어준 뒤, N,N-디메틸에틸렌디아민(103 mg, 1.16 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 반응 용액을 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 물(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과 및 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물(86 mg, 수율: 36%)을 수득하였다.
실시예 83: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소- N -(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드(화합물 140)의 합성
화합물 140
중간체인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq), HATU (333 mg, 0.88 mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA(226 mg, 1.76 mmol, 3.0 eq)를 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 상온에서 30분간 저어준 뒤, 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민 (134 mg, 1.16 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액에 물(10 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 물(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과 및 감압 농축한 다음 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물(106 mg, 수율: 41%)을 수득하였다.
실시예 84: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)- N -((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 141) 트리플루오로아세테이트의 합성
화합물 141의 트리플루오로아세테이트 염
중간체인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소 -1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)를 무수성 N,N-디메틸아세트아마이드(2 mL)에 용해시키고, DIPEA(226.3 mg, 1.75 mmol, 3.0 eq) 및 HATU(333.1 mg, 0.88 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 뒤, 상온에서 0.5-1시간 동안 저어준 후, (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민(150 mg, 1.17 mmol, 2.0 eq)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. LC-M로 측정 결과 출발물질이 여전히 잔류하고 있을 때, (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민(150 mg, 1.17 mmol, 2.0 eq)을 첨가하여 2시간 동안 추가로 반응시켰다. 혼합물을 분취 HPLC(0.1% 액상의 트리플루오로아세트산:아세토니트릴 = 70:30)로 정제하여 생성물(68.8 mg, 수율: 20.7%)을 수득하였다.
실시예 85: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)- N -(1-메틸아제티딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 142) 트리플루오로아세테이트의 합성
화합물 142의 트리플루오로아세테이트 염
중간체인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘- 6-카복실릭 애시드(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)를 무수성 N,N-디메틸아세트아마이드(2 mL)에 용해시키고, DIPEA(226.3 mg, 1.75 mmol, 3.0 eq) 및 HATU(333.1 mg , 0.88 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 뒤 상온에서 0.5 내지 1시간 동안 저어준 후 1-메틸아제티딘-3-아민(100.6 mg, 1.17 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 미가공 산물을 분취 HPLC(0.1% 액상의 트리플루오로아세트산:아세토니트릴 = 70:30)로 정제하고 생성물(113.13 mg, 수율: 37.1%)을 수득하였다.
실시예 86: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2- 디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 143)의 합성
화합물 143
출발물질인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(226 mg, 1.75 mmol, 3.0 eq) 및 HATU(333 mg, 0.87 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 뒤, 상온에서 1시간 동안 반응시킨 다음 1-메틸피페리딘-4-아민(67 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 분취 HPLC (0.1% 액상의 트리플루오로아세트산: 아세토니트릴 = 70:30)로 정제하여 생성물(49 mg, 수율: 19%)을 수득하였다.
실시예 87: 3-시아노-N-(2,3-디하이드록시프로필)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 144)의 합성
화합물 144
중간체인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)를 무수성 N,N-디메틸아세트아마이드(2 mL)에 용해시키고, DIPEA(226.3 mg, 1.75 mmol, 3.0 eq) 및 HATU(333.1 mg , 0.88 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 뒤, 상온에서 0.5 내지 1시간 동안 저어주고 3-아미노프로판-1,2-디올(106.4 mg, 1.17 mmol, 2.0 eq)을 첨가한 다음 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 미가공 산물을 분취 HPLC(0.1% 액상의 트리플루오로아세트산 :아세토니트릴 = 70:30)로 정제하고 동결건조하여 시료(93.79 mg)를 수득하였다. 상기 시료를 물에 녹이고 액상의 소듐 비카보네이트 용액으로 pH를 8로 조정한 뒤 n-부탄올(20 mL x 5)로 추출하고 유기상을 농축하여 생성물(47.2 mg, 수율: 19.4%)을 수득하였다.
실시예 88: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 145)의 합성
단계 1: 메틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로이소니코티네이트의 합성
원료 물질인 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(3.5 g, 46.17 mmol, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 뒤, 소듐 하이드라이드(3.7g, 92.34 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 1시간 동안 반응시킨 뒤, 메틸 2-클로로-5-니트로이소니코티네이트(10.0g, 46.17 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 얼음물(100 mL)에 붓고 퀀칭하였다. 액상을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하고 유기상을 합친 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE: EA = 5:1)로 정제하여 옅은 황색의 오일 생성물(1.8 g, 수율: 15%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)이소니코티네이트의 합성
중간체인 메틸 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로이소니코티네이트(1.8g, 7.02 mmol, 1.0 eq)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 10% 팔라듐(500 mg)을 첨가한 뒤, 수소를 가하여 밤새 상온에서 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 여과 및 농축하고 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 5:1)로 정제하고 옅은 황색의 고형 생성물(1.2 g, 수율: 75%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-(2-시아노아세트아미도)-2-(2-메톡시에톡시)이소니코티네이트의 합성
중간체인 메틸 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)이소니코티네이트(1.2g, 5.3 mmol, 1.0 eq) 및 시아노아세트산(901 mg, 10.6 mmol, 2.0 eq)를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, EDCI(3.04g, 15.9 mmol, 3.0 eq)를 첨가한 뒤 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 얼음물(30 mL)에 붓고 퀀칭하였다. 액상을 디클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하고 유기상을 합친 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화하여 옅은 황색의 고형 생성물(1.2g, 수율: 77%)을 수득하였다.
단계 4: 4-하이드록시-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 메틸 5-(2-시아노아세트아미도)-2-(2-메톡시에톡시)이소니코티네이트(1.2 g, 4.09 mmol, 1.0 eq)를 THF(20 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(327 mg, 8.18 mmol, 2.0 eq)를 첨가한 뒤, 80℃로 가열하여 4시간 동안 가열하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각하고, 2 mol/L 염산 용액으로 고형물이 침전할 때까지 pH를 2로 조절한 뒤여과하였다. 정상 압력에서 필터 케이크를 50℃에서 건조시켜 황색의 고형물 (800 mg, 수율: 75%)을 수득하였다.
단계 5: 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 4-하이드록시-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (800 mg, 3.06 mmol, 1.0 eq)을 포스포러스 옥시클로라이드(8 mL)에 용해시키고, 100℃로 가열하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 얼음물(20 mL)에 붓고 퀀칭하였다. 액상을 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하고 유기상을 합친 뒤 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화하여 옅은 황색의 고형 생성물(180 mg, 수율: 21%)을 수득하였다.
단계 6: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 145
중간체인 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(180 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq)을 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(332 mg, 2.58 mmol, 4.0 eq) 및 4-메톡시-4 메틸피페리딘(110 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq)을 첨가한 뒤, 80℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 얼음물(20 mL)에 붓고 퀀칭하였다. 액상을 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하고 유기상을 합친 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 15:1)로 정제하여 옅은 황색의 오일 생성물(60 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
실시예 89: 3-시아노- N,N -디메틸-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 149)의 합성
화합물 149
3-시아노-2-옥소-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(256.4 mg, 0.790 mmol, 1.0 eq)를 DMF(20 mL)에 용해시키고, 얼음수조에서 0℃로 냉각시킨 뒤, HATU(450.8 mg, 1.186 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고 이후 DIPEA(613.0 mg, 4.743 mmol, 6.0 eq) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(193.3 mg, 2.371 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 상온에서 30분간 저어주었다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화된 브린(10 mL x 4)으로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 흡입 여과하고 감압 농축하였다. 이후 제조용 박막 크로마토그래피(DCM: MeOH = 8:1)로 정제하여 황색의 고형 생성물(91.0 mg, 수율: 32.8%)을 얻었다.
실시예 90: 4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 153)의 합성
화합물 153
중간체인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (60 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드(1 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(112 mg, 0.87 mmol, 3.0 eq)을 첨가한 후 다시 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올(38 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 80℃로 가열하고 2시간 동안 반응을 수행하였다. 고형물이 침전할때까지 혼합물을 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 THF(1 mL) 및 석유 에테르(1 mL)로 순차적으로 세척하고 45℃에서 건조하여 황색의 고형 생성물(16 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
실시예 91: ( R )-4-(3-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 154)의 합성
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
출발물질인 tert-부틸(S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 eq)를 무수성 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고1H-1,2,4-트리아졸(552.7mg, 8.01 mmol, 1.5 eq) 및 트리페닐포스파인(2.8 g, 10.68 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 첨가 후 온도를 0℃까지 감소시키고 디에틸 아조디카복실레이트(1.86 g, 10.68 mmol, 2.0 eq)를 적상 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상온에서 12시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 포화된 액상의 소듐 카보네이트 용액(10 mL)을 혼합 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출 및 분리하였다. 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과하고 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(EA: PE = 1: 10-1: 2)로 정제하여 생성물(1.05g, 수율: 83.3%)을 수득하였다.
단계 2: (R)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸 하이드로클로라이드의 합성
중간체인 tert-부틸 (R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.05 g, 4.41 mmol, 1.0 eq)를 무수성 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 에탄올 용액(10 mL) 내 30% 염화수소를 첨가한 뒤 상온에서 2시간 동안 반응시켜 흰색의 고형물을 침전시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 씻어낸 뒤 건조시켜 생성물(770 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
단계 3: (R)-4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 154
중간체인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(200mg, 0.97 mmol, 1.0 eq)를 DMF(2 mL)에 용해시키고 (R)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸 하이드로클로라이드(238 mg, 1.36 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(753.7mg, 5.84 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 이후 온도를 80℃까지 상승시키고 2시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 상온으로 식히고 분취 HPLC(0.1% 액상의 트리플루오로아세트산: 아세토니트릴 = 70:30)로 정제하여 생성물(98.6 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.
실시예 92: 4-( R )-3-(1 H -피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 156)의 합성
단계 1:(R)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 하이드로클로라이드의 합성
출발물질인 tert-부틸 (R)-3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.7g, 11.37 mmol)을 무수성 메탄올(4 mL)에 용해시키고 에탄올 용액 (10 mL) 내 30% 염화수소를 첨가하였다. 이후, 반응 종료점을 TLC로 모니터링하면서 상온에서 2시간 동안 반응을 수행하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 오일 성질의 생성물(3.29 g 미가공 산물)을 수득하였다.
단계 2: (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(2.27g, 9.46 mmol, 1.0eq)를 DMF(8mL)에 용해시키고 (R)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 하이드로클로라이드(3.29 g 미가공 산물) 및 DIPEA (7.3 g, 56.76 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 이후, 온도를 80℃까지 상승시키고 2시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였으며 온도는 상온까지 감소시켰다. 반응 용액을 물(50 mL)에 붓고, 0.5시간 동안 저어준 뒤 여과하였다. 필터 케이크를 물로 헹구어주고 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화시켜 여과한 뒤 필터 케이크를 건조시켜 생성물(2.35g, 두 단계 종료 후 수율: 73.4%)을 수득하였다.
단계 3: (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(2.3g, 6.75 mmol, 1.0 eq), 세슘 카보네이트(6.6g, 20.25 mmol, 3.0 eq) 및 비닐 포타슘 트리플루오로보레이트(1.3g, 10.12 mmol, 1.5 eq)를 1,4-디옥산(50 mL)과 물(50 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 시스템의 대기를 질소로 3회 교체하고 [1, 1'-bis(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐 디클로라이드(493 mg, 0.68 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 시스템의 대기를 질소로 3회 교체하고 혼합물을 가열하여 환류시킨 뒤 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하고 온도를 상온까지 낮추었다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하고 10분간 저어준 뒤 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고 액상을 분리한 뒤 액상을 디클로로메탄(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 여과하였다. 모액을 감압 농축하고 메틸 t-부틸 에테르로 슬러리화하여 옅은 황색의 고형물을 침전시킨 다음 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물(1.45g, 수율: 65.9%)을 수득하였다.
단계 4: 4-((R)-3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-(1,2-디하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(453mg, 1.36 mmol, 1.0 eq)을 tert-부탄올(7 mL)과 물(7 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 메탄설폰아마이드(129.5 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq) 및 AD-mix-β(5.4 g)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액은 직접 다음 단계 반응에서 사용하였다.
단계 5: (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-포르밀-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
소듐 페리오데이트(582.6 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)을 전 단계에서 수득한 반응 용액에 첨가하였다. 이후, 상온에서 4시간 동안 반응을 진행하고 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 물(20 mL)을 첨가한 뒤 액상을 분리하고 액상을 디클로로메탄(50 mL x 4)으로 추출한 후 유기상을 합친 다음 건조 및 여과하였다. 여과물을 감압 농축하여 옅은 황색의 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 메틸 tert-부틸 에테르로 슬러리화환 다음 여과 후 필터 케이크를 건조시켜 생성물(215 mg, 수율: 47.2%)을 수득하였다.
단계 6: 4-(R)-3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-1, 7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 156
중간체인 (R)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)-6-포르밀-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(215mg, 0.64 mmol, 1.0 eq)을 무수성 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -10~0℃까지 냉각시킨 후 테트라하이드로퓨란 내의 메틸마그네슘 클로라이드 용액(3 mol/L, 0.32 mL, 0.96 mmol, 1.5 eq)을 적상 첨가하였다. 이후, 상온에서 반응을 12시간 동안 수행하였다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액은 포화된 액상의 암모늄 클로라이드 용액를 적상 첨가함으로써 pH를 8로 조절하였으며 디클로로메탄(50mL x 4)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 건조 및 여과한 뒤 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100 ~ 1:40)로 정제하여 생성물(44.6 mg, 수율: 19.8%)을 수득하였다.
실시예 93: 4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴 (화합물 158)의 합성
화합물 158
중간체인 6-클로로-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(1.3g, 3.91 mmol, 1.0 eq), 세슘카보네이트(3.8g, 11.73 mmol, 3.0 eq) 및 트리메틸사이클로트리보란(THF 내에 50%, 3.9 g, 15.62 mmol, 4.0eq)를 1,4-디옥산(20mL)으로 용해시켰다. 이후, 반응 시스템의 대기를 질소로 3회 교체하고 [1, 1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(286mg, 0.39 mmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 이후, 반응 시스템의 대기를 질소로 3회 교체하고 혼합물을 가열하여 12시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링한 결과 출발물질이 여전히 남아있으면 추가적인 트리메틸사이클로트리보란(50% THF 용액, 3.9g, 15.62 mmol, 4.0eq) 및 [1, 1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(286mg, 0.39 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 4시간 동안 환류하였다. TLC 모니터링을 통해 잔류 출발물질이 없음이 확인되면, 시스테을 상온까지 냉각하고 물(50mL)과 디클로로메탄(100mL)을 첨가 후 5분간 저어주어 고형물을 침전시킨 뒤 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 액체를 분리하고 액상을 디클로로메탄(100mL x 3)으로 추출한 뒤 유기상을 결합하였다. 이후 무수성 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 모액(mother liquor)은 감압 농축하고 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100-1:50)로 정제하여 생성물(309.9 mg, 수율: 25.4%)을 수득하였다.
실시예 94: 6-(사이클로프로필(하이드록시)메틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 160)의 합성
단계 1: 6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(8.0g, 33.3 mmol, 1.0 eq) 을 DMF(100 mL)에 용해시키고, 출발물질인 7-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(6.5g, 40.0 mmol, 1.2eq) 및 DIPEA(17.2g, 133.2 mmol, 4.0 eq)를 순차적으로 첨가한 다음 80℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 농축하고, 물과 에틸 아세테이트(40 mL/40 mL)를 첨가 후 밤새 저어주고 여과하여 황색의 고형 생성물(10.0 g, 수율: 91.5%)을 수득하였다.
단계 2: 2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 6-클로로-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(5.0 g, 15.2 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(50 mL)에 용해시켰다. 출발물질인 비닐 포타슘 플루오로보레이트(6.1 g, 45.6 mmol, 3.0 eq), 세슘 카보네이트(14.8g, 45.6 mmol, 3.0 eq) 및 [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(1.1g, 15.2 mmol, 1.0 eq)를 물(10 mL)에 용해시키고 상기 반응용액에 첨가하였다. 밤새 질소 보호 하에 환류하면서 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 농축하고 EA(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 후 감압 농축하여 생성물(4.5 g, 수율: 92.5%)을 수득하였다.
단계 3: 6-포르밀-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
중간체인 2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-비닐-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(2.0g, 6.2 mmol, 1.0 eq)을 tert-부탄올 (50 mL) 및 물(40 mL)에 용해시키고, 0℃에서 ad-mix-β(20g, 10 eq)와 메탄설폰아마이드(1.2 g, 12.5 mmol, 2.0 eq)를 순차적으로 첨가한 다음 상온에서 48시간 동안 저어주었다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 소듐 페리오데이트(4.0g, 18.6 mmol, 3.0 eq)를 0℃에서 물(10 mL)에 녹이고 상기 반응 용액에 적상 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 12시간 동안 저어주었다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 흡입 여과한 뒤 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH = 40:1)로 정제하여 황색 고형물(1.0g, 수율: 50.4%)을 수득하였다.
단계 4: 6-(사이클로프로필(하이드록시)메틸)-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 160
중간체인 6-포르밀-2-옥소-4-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(500.0mg, 1.6 mmol, 1.0 eq)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, -20℃에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(7.5 mL, 7.75 mmol, 5 eq)을 질소 보호 하에 천천히 첨가하였다. 반응 종료점을 LC-MS로 모니터링하면서stirred at -10℃ for 12 h. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 0℃에서 포화된 액상의 암모늄 클로라이드 용액으로 퀀칭하고 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 흡입 여과하한 뒤 여과물을 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH = 30:1 - 20:1)로 정제하여 생성물(80.0 mg, 수율: 13.7%)을 수득하였다.
실시예 95: 6-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-3-카보니트릴(화합물 161)의 합성
단계 1: 에틸 2-(3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)-2-메틸프로피오네이트의 합성
중간체인 에틸 2-(4-클로로-3-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)-2-메틸프로피오네이트(600.0mg, 1.87 mmol, 1.0 eq)를 DMF (5 mL)에 용해시키고, 출발물질인 4-메틸-4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드(339.4mg, 2.05 mmol, 1.1 eq) 및 DIPEA(1.4 g, 11.2 mmol, 6.0 eq)를 순차적으로 첨가하여 80℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점을 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 농축하고 물을 첨가 후 EA(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 여과 후 압축한 다음 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 3:2)로 정제하여 생성물(300.0 mg, 수율: 38.9%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로 -1,7-나프티리딘-3-카보니트릴의 합성
화합물 161
중간체인 에틸 2-(3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-일)-2-메틸프로피오네이트(300.0mg, 0.73 mmol, 1.0 eq)를 무수성 2-메틸테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, -60℃에서 질소 보호 하에 DIBAL-H(1.5 mol/L toluene 용액, 2.4 mL, 3.65 mmol, 5.0 eq)를 적상 첨가한 다음 상온으로 덥히고 6시간 동안 저어주었다. 0℃에서 물을 적상 첨가하여 반응물을 퀀칭하고 농축한 뒤 EA (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (PE:EA=3:2)로 정제하여 생성물(60.0 mg, 수율: 22.2%)을 수득하였다.
실시예 96: 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복사마이드 (화합물 162)의 합성
화합물 162
중간체인 3-시아노-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실릭 애시드(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq), HATU(333 mg, 0.88 mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA(376 mg, 1.76 mmol, 3.0 eq)를 DMAC(2 mL)에 용해시키고, 상온에서 30분간 저어준 뒤, 디메틸아민 하이드로클로라이드(95 mg, 1.16 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료점은 LC-MS로 모니터링하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(10mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 물(10mL x 3)로 세척하고, 무수성 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 감압 농축하였다. 미가공 산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여 생성물(120 mg, 수율 : 55%)을 수득하였다.
그 밖의 화합물들은 상술한 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 본 발명의 일부 다른 화합물들의 특성은 하기 표 2에 정리하였다:
본 발명은 하기의 실험예를 통해 보다 잘 이해될 수 있다. 그러나, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 당업자는 이들 실험예의 내용이 단지 본 발명의 예시적인 구현예일 뿐 이에 의해 청구항 발명이 제한되지 않음을 용이하게 이해할 수 있다.
실험예 1: PDE9 효소학적 평가 방법
시험물질: 본 발명의 각 실시예에 따라 제조한 본 발명의 화합물.
1. 실험 재료 및 장비
PDE9A2 효소(BPS, Cat. No. 60090)
384-웰 플레이트(Perkin Elmer, Cat. No. 6007279)
2. 실험 방법
화합물 제작: 장기간 보존을 위해 화합물은 DMSO 내의 10mM 화합물 저장 용액에 제작되었다. 상기 화합물 저장 용액을 DMSO로 100배 희석하여 100μM의 화합물 작동 모(mother)용액을 제작하고 화합물 작동 모용액을 DMSO로 3회 희석하여 8-10 농도 구배를 가지는 희석된 화합물 모액(100 x)을 수득하였다.
화합물과 배양: 극소량의 액체 피펫팅 시스템인 Echo를 이용하여 희석된 화합물 모액을 384-웰 플레이트에 피펫팅하였다. 200 nL의 희석된 화합물 모액 및 10μL의 PDE9A2 효소 용액을 각 웰에 첨가하였다. 1000rpm에서 1분간 원심분리한 뒤, 혼합물을 15분간 상온에서 배양하였다. 이후 10μL의 기질 혼합물을 첨가하였다. 1000rpm에서 1분 간 원심분리한 뒤, 혼합물을 흔들면서 30분간 상온에서 배양하였다. 마지막으로, 정지액(stop solution)을 첨가하여 반응 시스템을 종료시켰다. 혼합물을 상온에서 흔들면서 60분간 배양하였다. 최대 리딩 홀(reading hole)(Max)에서 화합물을 용매로 교체하였다. 최소 리딩 홀에서(Min), 화합물 및 효소 용액을 용매로 교체하였다.
측정: 마이크로플레이트 리더를 이용하여 480nm/ 535nm에서의 형광값(F)을 검출하였다.
계산: 억제율(inhibitio rate)은 다음과 같이 계산하고 GraphPad Prism5.0을 이용하여 IC50을 도출하였다:
결과는 표 3에 나타냈다::
시험 화합물 PDE9A2 IC50 (nM)
화합물 16 46
화합물 19 28
화합물 23 13
화합물 24 14
화합물 25 29
화합물 26 10
화합물 27 12
화합물 30 8
화합물 32 22
화합물 33 10
화합물 39 25
화합물 44 71
화합물 45 37
화합물 46 18
화합물 47 12
화합물 49 9
화합물 50 19
화합물 51 5
화합물 52 36
화합물 53 15
화합물 54 22
화합물 58 44
화합물 59 57
화합물 60 43
화합물 62 19
화합물 63 9
화합물 64 14
화합물 65 13
화합물 66 21
화합물 76 16
화합물 77 33
화합물 78 33
화합물 79 12
화합물 80 20
화합물 81 42
화합물 82 29
화합물 83 8
화합물 84 78
화합물 85 8
화합물 87 13
화합물 90 17
화합물 91 47
화합물 92 83
화합물 93 86
화합물 94 12
화합물 95 91
화합물 96 11
화합물 97 27
화합물 107 15
화합물 108 4
화합물 109 38
화합물 129 11
화합물 130 3
화합물 131 11
화합물 132 24
화합물 134 21
화합물 138의 염산염 14
화합물 139 69
화합물 140 61
화합물 141의 트리플루오로아세트산염 52
화합물 142의 트리플루오로아세트산염 85
화합물 144 25
화합물 145 31
화합물 149 60
화합물 151 38
화합물 154 8
화합물 156 22
화합물 158 9
화합물 160 5
화합물 162 20
표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 매우 우수한 PDE9 효소 억제 활성을 가지며 이에 임상적 적용 가치가 높다.
실험예 2: 개(Canine)에서의 본 발명의 화합물의 약동학적 평가
시험 화합물: 본 발명의 각 실시예에 따라 제조한 본 발명의 화합물.
1. 동물 투여 및 시료 채취
실험을 위한 화합물 25를 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제작하였다. 화합물 25 용액을 2.0 mg/kg로 비글견에 위내 투여 후 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
화합물 25를 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제작하였다. 화합물 25 용액을 1 mg/kg로 비글견에 정맥 일시투여(bolus) 후 0분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
화합물 65를 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제작하였다. 화합물 65 용액을 2.0 mg/kg로 비글견에 위내 투여 후 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
화합물 65를 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제작하였다. 화합물 65 용액을 1 mg/kg로 비글견에 정맥 일시투여 후 0분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
화합물 107을 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제작하였다. 화합물 107 용액을 1.0 mg/kg로 비글견에 위내 투여 후 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
화합물 107을 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제작하였다. 화합물 107 용액을 1.0 mg/kg로 비글견에 정맥 일시투여 후 0분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
화합물 158을 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제작하였다. 화합물 158 용액을 1.0 mg/kg로 비글견에 위내 투여 후 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
화합물 158을 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제작하였다. 화합물 158 용액을 1.0 mg/kg로 비글견에 정맥 일시투여 후 0분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
상지정맥으로부터 약 1 mL의 혈액을 채취하였다. 채취된 혈액을 EDTA-K2가 함유된 항-응고 튜브에 넣고 혈액 시료를 4℃에서 1800g로 5분간 원심분리하여 혈장 시료를 수득하였다. 혈장 시료는 혈액 채취 30분 내조 제작하였으며 실험 전 -80℃ 냉동고에 보관하였다.
2. 시료 분석 방법
시험할 혈장시료는 -80℃ 냉동고에서 꺼내 상온에서 자연해동 후 5 분간 볼텍싱하였다. 20μL 혈장 시료를 1.5 mL 원심분리 튜브로 정확히 피펫팅하고, 100 ng/mL 농도의 200μL의 내부표준용액(메탄올에 용해된 톨부타마이드)을 첨가한 다음 혼합 후 5분간 볼텍싱한 뒤 12000 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 50μL 상등액을 웰당 150μL의 물이 채워져있는 96-웰 플레이트에 정확하게 피펫팅하고; 5분간 볼텍싱한 다음 LC-MS/MS를 측정하였다. 화합물 25, 화합물 65, 화합물 107, 화합물 158의 주입 부피는 각각 20, 20, 5, 10μL이다.
3. 데이터 처리방법
Microsoft Excel을 이용하여 평균, 표준편차, 변동계수 및 그 밖의 파라미터(Analyst 1.6.1로부터 직접적으로 도출되었으며 계산하지 않음)를 도출하였다. 약동학적 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.1 소프트웨어 NCA (Tmax는 중앙값)를 이용하여 계산하였다.
4. Results
실험 결과는 표 4에 나타내었다:
tz1/2 : 말단 소실 반감기, Cl_obs: 제거율, Vz_obs: 겉보기 분포 용적, Tmax: 혈중 약물 농도가 정점이 되는 시점, AUCinf: 약물 vs 시간 곡선의 곡선하 면적, 0-∞.
상기 표에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 약동학적 특성을 가진다.
실험예 3: 인간 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 안정성 평가
목적: 인간 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 안정성 평가.
시험 물질: 본 발명의 화합물 및 아래 구조식을 가지는 국제출원 WO2017019723A1의 화합물 I-8:
I-8
배양 시스템 성분은 표 5에 나타내었다:
실험방법:
(1) -80℃ 냉동기에서 간 마이크로솜(20 mg 단백질/mL)을 제거하고 배양 전 3분 동안 37℃ 수조 온도조절장치에 넣고 해동시켰다.
(2) 배양 시스템의 혼합 용액(화합물 및 β-NADPH이 없는)을 표 4의 조성비에 따라 제작하고 37℃ 수조 온도조절장치에서 2분간 사전 배양하였다.
(3) 대조군(β-NADPH 부재): 30μL 물과 30μL 화합물 작용(working) 용액(10μM, 용매: 1% DMSO 액상의 용액)을 단계 (2)의 배양 시스템의 240μL 혼합 용액에 첨가하고, 30초간 볼텍싱한 뒤 혼합하였으며, 반응의 총 용적은 300μL였다. 시료는 2배수 복제하였다. 혼합물은 37℃ 수조 온도조절장치에서 배양하고 및 시간 측정을 시작하였다. 시료 채취 시점은 0분 및 60분이다.
(4) 시료 그룹: 70μL β-NADPH 용액(10 mM) 및 70μL 화합물 작용 용액 (10μM)을 (2)의 배양 시스템의 560μL 혼합 용액에 첨가하였다. 반응 총 용적은 700μL이다. 혼합물을 30초간 볼텍싱하고 혼합한 뒤 웰을 2배수 복제하였다. 혼합물을 37℃ 수조 온도조절장치에서 배양하고 시간 측정을 시작하였다. 시료 채취 시점은 시간 측정 후 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 60분이다.
(5) 3분간 볼텍싱한 뒤, 시료를 12000 rpm으로 5분간 원심분리하였다.
(6) 50μL의 상등액을 취하고, 150μL의 물을 첨가한 뒤 볼텍싱하고 혼합하여 LC/MS/MS로 분석하였다.
데이버 분석:
반감기(t1/2) 및 제거율(Cl)을 다음의 1차 동력학 일반식을 이용하여 계산하였다:
Ct = C0 * e-kt
t1/2 = ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd * k
Vd = 1/간 마이크로솜 내 단백질 함량
k는 화합물 잔여량 대 시간의 로그 슬로프이고 Vd는 겉보기 분포 용적이다. 결과는 표 6에 표시하였다:
상기 결과를 통해, 본 발명의 화합물은 종래기술에 비해 인간 간 마이크로솜에서 낮은 제거율을 보임을 알 수 있다.
실험예 4: 랫트에서의 본 발명의 화합물의 약동학 평가
목적: SD 수컷 랫트(Beijing Vital River Animal Technology Co., Ltd.에서 구입)에서 본 발명 화합물의 인 비보 약동학적 파라미터를 평가하고 화합물의 생체이용도를 검사하였다.
동물 투여 및 시료 수집
실험 화합물 65, 90, 107, 158를 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물 65, 90, 107, 158의 용액을 5.0 mg/kg로 SD 랫트에 위내 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
실험 화합물 65, 90, 107, 158를 2% DMSO + 10% PEG400 + 88% (28% HP-β-CD) 생리식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물 65, 90, 107, 158의 용액을 1 mg/kg로 SD 랫트에 정맥 일시투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
실험 화합물 76을 30% DMF + 30% PEG400 + 40% 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물 76의 용액을 5.0 mg/kg로 SD 랫트에 위내 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
실험 화합물 76을 30% DMF + 30% PEG400 + 40% 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물 76의 용액을 1 mg/kg로 SD 랫트에 정맥 일시투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
실험 화합물 25를 5% DMSO + 20%（30% 솔루톨）+2% 1M NaOH +73% 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물 25의 용액을 5.0 mg/kg로 SD 랫트에 위내 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
실험 화합물 25를 5% DMSO + 20%（30% 솔루톨）+2% 1M NaOH +73% 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물 25의 용액을 1 mg/kg로 SD 랫트에 정맥 일시투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
실험 화합물 84 및 96을 5% DMSO + 10% PEG400 +85%(28% HP-β-CD) 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물 84 및 96의 용액을 5.0 mg/kg로 SD 랫트에 위내 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
실험 화합물 84 및 96을 5% DMSO + 10% PEG400 +85%(28% HP-β-CD) 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 화합물 84 및 96의 용액을 1 mg/kg로 SD 랫트에 정맥 일시투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 뒤에 혈액을 채취하였다.
동물을 고정하고 각 시점의 10분 전 꼬리를 물 수조에서 가열하였다. 꼬리 정맥에서 채취한 혈액 100μL를 EDTA-K2 함유 항-응고 튜브에 넣었다. 혈액 시료를 8000 rpm으로 4℃에서 6분간 원심분리하여 혈장 시료를 수득하였다. 혈액 채취 후 30분 내에 혈장 시료를 제작하고 사용 전 -80℃ 냉동고에 보관하였다.
시료 분석 방법
시험할 혈장시료는 -80℃ 냉동고에서 꺼내 상온에서 자연해동 후 5 분간 볼텍싱하였다. 20μL 혈장 시료를 1.5 mL 원심분리 튜브로 정확히 피펫팅하고, 100 ng/mL 농도의 200μL의 내부표준용액(메탄올에 용해된 톨부타마이드)을 첨가한 다음 혼합 후 5분간 볼텍싱한 뒤 12000 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 50μL의 상등액을 웰당 150μL의 물이 채워져있는 96-웰 플레이트에 정확하게 피펫팅하고; 5분간 볼텍싱한 다음 LC-MS/MS를 측정하였다. 화합물 25, 65, 76, 84, 90, 96, 107, 154 및 158의 주입 부피는 각각 20, 20, 5, 10μL이다.
데이터 처리방법
시험 시료의 농도는 AB SCIEX의 Analyst 1.6.1을 이용하여 도출하였다. Microsoft Excel을 이용하여 평균, 표준편차, 변동계수 및 그 밖의 파라미터(Analyst 1.6.1로부터 직접적으로 도출되었으며 계산하지 않음)를 도출하였다. 약동학적 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.1 소프트웨어 NCA (Tmax는 중앙값)를 이용하여 계산하였다.
결과는 표 7에 나타내었다:
tz1/2 : 말단 소실 반감기, Cl_obs: 제거율, Vz_obs: 겉보기 분포 용적, Tmax: 혈중 약물 농도가 정점이 되는 시점, AUCinf: 약물 vs 시간 곡선의 곡선하 면적, 0-∞, F%: 절대적 생체이용률, -: 시험되지 않음.
상기 표에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 약동학적 특성을 가진다.
실험예 5: PDE 효소학 평가 방법
시험물질: 본 발명의 해당 실시예를 통해 제조된 본 발명의 화합물
1. 실험재료 및 기구
PDE1A1 효소 (BPS, Cat. No.60010)
PDE3A 효소(BPS, Cat. No.60030)
PDE5A1 효소(BPS, Cat. No.60050)
PDE8A1 효소(BPS, Cat. No.60080)
384-웰 플레이트(Perkin Elmer, Cat. No. 6007279)
2. 실험방법
화합물의 제조: 화합물은 장기 보관을 위해 DMSO 내의 10 mM 화합물 저장 용액에 저장하였다. 수득한 화합물 저장 용액을 DMSO로 100배 희석하여 100μM의 화합물 모(mother) 용액을 수득하고, 이를 DMSO로 3배 희석하여 농도 구배를 가지는 10개의 희석된 화합물 모액(100 x)을 수득하였다.
화합물과 배양: 극소량의 액체 피펫팅 시스템인 Echo를 이용하여 희석된 화합물 모액을 384-웰 플레이트에 피펫팅하였다. 200 nL의 희석된 화합물 모액 및 10μL의 PDE1A1，PDE3A，PDE5A1 및 PDE8A1 효소 용액을 각 웰에 첨가하였다. 1000rpm에서 1분간 원심분리한 뒤, 혼합물을 15분간 상온에서 배양하였다. 이후 10μL의 기질 혼합물을 첨가하였다. 1000rpm에서 1분 간 원심분리한 뒤, 혼합물을 흔들면서 30분간 상온에서 배양하였다. 마지막으로, 정지액(stop solution)을 첨가하여 반응 시스템을 종료시켰다. 혼합물을 상온에서 흔들면서 60분간 배양하였다. 최대 리딩 홀(reading hole)(Max)에서 화합물을 용매로 교체하였다. 최소 리딩 홀에서(Min), 화합물 및 효소 용액을 용매로 교체하였다.
검출: 마이크로플레이트 리더를 이용하여 480nm/ 535nm에서의 형광값(F)을 검출하였다.
계산: 억제율(inhibitio rate)은 다음과 같이 계산하고 GraphPad Prism5.0을 이용하여 IC50을 도출하였다:
결과는 표 8에 나타냈다:
실험 결론: 본 발명의 화합물은 PDE1A1, PDE3A, PDE5A15 또는 PDE8A1 효소에 대한 유의한 억제 활성을 가지지 않으며, PDE9에 대해 상대적으로 높은 선택성을 가진다.
상기 각 실험예는 달리 언급되지 않는 한 당업계의 통상적인 방법으로 수행될 수 있으며 각 실험예의 수행은 제3자에 의해 수행될 수 있다; 예를 들어, 상기 실험예 1 및 5는 위임된 제3자에 의해 수행될 수 있다.
이상은 본 발명의 바람직한 구현예일 뿐 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 기술 사상 및 원리 하에서 만들어진 여하한 변형, 등가물, 개량물 등도 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (17)

  1. 다음의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체:
    （I）
    상기 일반식(I)에서, X1 및 X3는 CR3 이고, X2 및 X4 는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고, X2 및 X4는 동시에 CR3가 아니며;
    R3는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, 4-6원고리 헤테로사이클일카보닐 및 5-6원고리 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, 4-6원고리 헤테로사이클일카보닐 및 5-6원고리 헤테로아릴옥시는 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 할로겐화된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, 할로겐화된 C1-6 알콕시 및 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6알콕시 및 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    L은 결합, -NH-(CH2)t- 이고 t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    고리 A는 3-12원고리 헤테로사이클일, 5-10원고리 헤테로아릴, 3-12원고리 사이클로알킬 및 3-12원고리 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 3-12원고리 헤테로사이클일은 O, S, N 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고, S 원자는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화되며, 상기 5-10원고리 헤테로아릴은 O, S, N 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고;
    각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴는 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, c1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 할로겐화된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1 및 X3는 CR3 이고, X2 및 X4 는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고, X2 및 X4는 동시에 CR3가 아니며;
    R3는, 각 경우에, 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬카보닐옥시 및 비치환되거나 또는 C1-6 알킬-치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    L은 결합 또는 -NH-(CH2)t- 이며, t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    고리 A는 3-12원고리 헤테로사이클일, 5-10원고리 헤테로아릴, 3-12원고리 사이클로알킬 및 3-12원고리 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 3-12원고리 헤테로사이클일은 O, S, N 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고 S 원자는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화되며, 상기 5-10원고리 헤테로아릴은 O, S, N 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고;
    각 R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 3-12원고리 사이클로알킬, 3-12원고리 사이클로알케닐, 3-12원고리 헤테로사이클일, 아릴 및 5-10원고리 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알킬카보닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 할로겐화된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체:
    （Ⅱ）
    상기 일반식(Ⅱ)에서, X2, X3, X4, R1, R2, R3, 고리 A, L 및 m은 청구항 2에서 정의된 바와 같고, X2, X3 및 X4는 동시에 CR3가 아니다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 X3는 CR3 이고, X2 및 X4 는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고, X2 및 X4는 동시에 CR3가 아니며;
    R3는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 아미노, 카복실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, 4-6원고리 질소-함유 헤테로사이클일, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알킬카보닐옥시, C3-6 사이클로알킬 및 비치환되거나 또는 C1-6 알킬-치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    L은 결합이고;
    고리 A는 3-12원고리 헤테로사이클일이며, 상기 3-12원고리 헤테로사이클일은 O, S, N 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 가지고 S 원자는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화되며;
    각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시 및 5-6원고리 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 5-6원고리 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 X2는 N이고, X3는 CR3 이고, X4는 CR3 또는 N이며;
    R3는, 각 경우에, 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카보닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카보닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2 아미노, 사이클로프로필, C1-4알킬카보닐옥시 및 비치환되거나 또는 C1-4 알킬-치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    L은 결합이고;
    고리 A는 4-12원고리 헤테로사이클일이며, 상기 4-12원고리 헤테로사이클일은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지고 S 원자는 선택적으로 S(O)2로 산화되며;
    각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일은 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되며;
    m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 X2는 N이고 X3는 CR3이며 X4는 CR3 또는 N이며;
    R3는, 각 경우에, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모르폴리닐, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모르폴리닐, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4알킬)2아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노 및 비치환되거나 또는 C1-4 알킬로 치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    L은 결합이고;
    고리 A는 4-7원고리 모노헤테로사이클일이며, 상기 4-7원고리 모노헤테로사이클일은 O, S 및 N로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지고 최소 하나의 N을 포함하며, 고리 A는 N 원자를 통해 L과 결합하고 S 원자는 선택적으로 S(O)2로 산화되며;
    각 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일은 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 고리 A는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이며,
    R3는, 각 경우에, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카보닐 및 아미노카보닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2아미노 및 비치환되거나 또는 C1-4알킬-치환된 4-6원고리 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    L은 결합이고;
    고리 A는 이며;
    각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 X2는 N이고 X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3이며,
    R3는, 각 경우에, 수소, 할로겐, C1-4 알킬 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C 1-4알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시로 치환되며;
    L은 결합이고;
    고리 A는 이며;
    각 R1은 독립적으로 피라졸일, 티아졸일 및 트리아졸일로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  10. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 R3는, 각 경우에, 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카복실, C1-4알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬카보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-4 알킬)2아미노카보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2아미노, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C2-6 알케닐 및 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬카보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2아미노카보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C2-6 알케닐 및 사이클로프로필은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필 및 C1-4 알킬카보닐옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    L은 결합이고;
    고리 A는 7-12원고리 스피로헤테로사이클일이고, 상기 스피로헤테로사이클일은 O, S 및 N로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지며 최소 하나의 N을 포함하고, 고리 A는 N 원자를 통해 L과 결합하며 S 원자는 선택적으로 S(O)2로 산화되고;
    각 R1은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 비치환되거나 또는 하이드록시-치환된 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 고리 A는, , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 X2는 N이고, X3는 CR3 이고, X4는 CR3 또는 N이며,
    R3는, 각 경우에, 수소, 시아노, 아미노, 할로겐, 카복실, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카보닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬설포닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 선택적으로 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필 및 C1-4 알킬카보닐옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    L은 결합이고;
    고리 A는, , 및 로 구성된 군으로부터 선택되며; m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  13. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 L은 결합이고,
    X2는 N이고, X3는 CR3이고, X4는 CR3 또는 N이며,
    고리 A는 , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure 112023102391218-pct00446





    로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체 및 하나 이상의 제2 치료적 활성 성분을 포함하는 PDE9-매개 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로서, 상기 PDE9-매개 관련 질환은 중추신경계 질환으로 유발되는 인지기능 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체를 포함하는 PDE9-매개 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 제형으로서, 상기 PDE9-매개 관련 질환은 중추신경계 질환으로 유발되는 인지기능 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체로서, PDE9-매개 관련 질환의 치료 또는 예방용이고, 상기 PDE9-매개 관련 질환은 중추신경계 질환으로 유발되는 인지기능 장애인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체.
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